디스트로핀

Dystrophin
DMD
PBB Protein DMD image.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭DMD, BMD, CMD3B, DXS142, DXS164, DXS206, DXS230, DXS239, DXS268, DXS269, DXS270, DXS272, MRX85, dystrophin
외부 IDOMIM: 300377 MGI: 94909 HomoloGene: 20856 GeneCard: DMD
직교체
종인간마우스
엔트레스

1756

13405

앙상블

ENSG00000198947

ENSMUSG00000045103

유니프로트

P11532

P11531

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
위치(UCSC)Cr X: 31.1 – 33.34MbCr X: 82.95 – 85.21Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
인간에서 DMD 유전자는 위치 21.2와 21.1 사이에 있는 X 염색체의 짧은 (p) 팔에 위치한다.

디스트로핀은 막대 모양의 세포질 단백질로, 세포막을 통해 근섬유의 시토스켈레톤과 주변 세포외 매트릭스를 연결하는 단백질 복합체의 중요한 부분이다. 이 복합체는 코스타메레 또는 디스트로핀 관련 단백질 복합체(DAPC)로 다양하게 알려져 있다. α-디스트로브레빈, 싱코이린, 싱코이민, 석관리칸, 다이스트로글리칸, 석관스판과 같은 많은 근육 단백질은 코스타메레에서 디스트로핀과 함께 콜로칼라화한다. 분자량 427kDa이다.

Dystrophin은 로커스 XP21에서 2.4 메가베이스(인간 게놈의 0.08%)를 커버하는 가장 큰 인간 유전자인 DMD 유전자에 의해 코딩된다. 근육의 1차 성분은 약 2,100 킬로바이트를 측정하고 전사하는데 16시간이 걸린다;[7] 성숙한 mRNA는 14.0 킬로바이트를 측정한다.[8] 아미노산 잔류물 3685개의 단백질에 대한 79 엑손 근육 기록[9] 코드.[10]

다이스트로핀 유전자의 자발적 돌연변이나 유전적 돌연변이는 다른 형태의 근위축증을 유발할 수 있는데, 이는 진행성 근육 낭비로 특징지어지는 질병이다. 디스트로핀의 유전적 결함으로 인한 이러한 질환 중 가장 흔한 것은 듀케네 근위축증이다.

함수

디스트로핀(Dystrophin)은 근육섬유(myofiber) 내 근막의 사르코레마와 가장 바깥쪽 층 사이에 위치한 단백질이다. 응집성 단백질로서 액틴 필라멘트를 각 근육섬유의 혈장막(sarcolema) 내면에 존재하는 다른 지지 단백질과 연결시킨다. 이것들은 사르코레마 내부 표면의 단백질을 지원하는데, 차례로 두 개의 연속적인 단백질과 연결되어 총 세 개의 연결 단백질을 연결한다. 마지막 연결 단백질은 근육섬유의 섬유성 내막에 부착된다. 디스트로핀은 근섬유 강도를 지지하며, 디스트로핀이 없으면 근육 경직성이 감소하고, 사르코일 기형성이 증가하며, 코스트메임과 인근 근피릴과의 연결부의 기계적 안정성이 저하된다. 이것은 최근 연구에서 사르코일레마(Sarcolema)의 생체역학적 특성과 계약체(Contractile) 기구에 대한 원가연동을 통한 연계를 측정하고 근육섬유 손상을 예방하는 데 도움을 주는 것으로 나타났다.[11] 얇은 필라멘트(액틴)의 움직임은 세포외 결합조직에 당기는 힘을 만들어 결국 근육의 힘줄이 된다. 디스트로핀 관련 단백질 복합체는 또한 다양한 신호 전달 및 채널 단백질의 발판을 만드는 데 도움을 주며, DAPC가 신호 전달 과정 규제에 관여한다.[12]

병리학

디스트로핀 결핍은 근위축증이라고 총칭되는 근위축증의 일반계급의 근본 원인 중 하나로 확실하게 규명되었다. Dystropin DMD 유전자의 하나 또는 여러 exons의 삭제는 Duchenne과 Becker 근육 dystropies를 유발한다.[13] 큰 세포질 단백질은 1987년 루이 M에 의해 처음 확인되었다. Kunkel,[14] Kunkel과 Robert G의 동시 작업 후. 듀첸 근위축증을 일으키는 돌연변이 유전자를 특징짓는 워튼. 이 유전자에서 질병을 유발하는 돌연변이가 최소 9건 발견됐다.[15][16][17]

정상적인 골격근 조직지만 이들의 부재(또는 비정상적인 표현)증상을 더욱 쉽게 궁극적으로 pron을 양보하다 여러 일탈적인 세포 내 신호 경로에 의해 특징 지어지고 현재는 불치의 심각한 별자리의 개발로 이어지dystrophin(전체 근육 단백질의 약 0.002%)[14]의 단지 작은 양을 포함하고 있다.ounc근구경 괴사는 물론 진행성 근육 약화와 치사율. 대부분의 DMD 환자들은 일찍부터 휠체어에 의존하게 되고, 심한 심근 섬유증의 결과인 심장비대증의 점진적인 발육은 일반적으로 생후 20년 또는 30년 동안 조기 사망을 초래한다. DMD 유전자의 변형(혼합)은 너무 적거나 결함이 있으며, 내부적으로 짧아졌지만 부분적으로 기능하는 디스트로핀 단백질의 생성을 초래하며, 영향을 받은 환자에게 훨씬 더 가벼운 디스트로이드 표현형을 나타내며, 그 결과 베커의 근위축성(BMD)이라고 알려진 질병이 발생한다. 경우에 따라서는 환자의 표현형태가 전문가들로 하여금 DMD나 BMD로 진단해야 하는지에 대해 다르게 결정할 수도 있다. 변종이 DMD 또는 BMD 표현형을 초래할 것인지를 예측하기 위해 현재 가장 일반적으로 사용되는 이론은 판독 프레임 규칙이다.[18]

기도 매끄러운 근육에서 그것의 역할은 잘 확립되어 있지 않지만, 최근의 연구는 디스트로핀 당단백질 복합체의 다른 하위 단위와 함께 디스트로핀이 표현형 성숙과 관련이 있다는 것을 보여준다.[19]

리서치

DMD 유전자 결함에 대한 연구를 용이하게 하기 위해 많은 모델이 사용된다. 여기에는 mdx마우스, GRMD(골든 리트리버 근위축증)견, HFMD(hyperty feline) 근위축증(hypertymeric dystrophy)고양이 등이 포함된다.[20]

mdx 생쥐는 exon 23에 난센스 돌연변이를 포함하고 있어 디스트로핀 단백질을 단축시킨다.[21] 이 모델에서 디스트로핀의 수준은 0이 아니다: 다양한 돌연변이 알레르기는 디스트로핀 등소형에서 측정 가능한 수준으로 존재한다.[20] 근육 퇴화 병리학은 횡격막에서 가장 쉽게 볼 수 있다.[22] 일반적으로 임상적으로 관련되는 병리학은 오래된 mdx 생쥐를 통해 관찰된다.[22]

GRMD 도그는 실질적인 특성화가 수행된 곳에서 확인된 몇몇 현존하는 디스트로핀 결핍 도그 중 하나이다.[23] 임상적으로 관련되는 병리학은 생후 8주에 관찰할 수 있으며, 근육 기능의 점진적 저하가 지속된다.[24] 근육 조직학은 괴사, 섬유증, 재생성을 가진 인간에게 DMD의 임상적 발현과 가장 유사하다.[25]

HFMD 고양이는 DMD 유전자의 촉진자 지역에서 삭제되었다.[26] 근육 조직학은 괴사를 보이지만 섬유증은 없다.[27] 수명을 단축시킬 수 있다고 생각되는 광범위한 비대증이 관찰되었다.[28][27] 비대증 때문에 이 모델은 DMD 연구에 제한된 용도를 가질 수 있다.

치료용 마이크로디스트로핀

  • Delandistrogene Moxeparvovec - rAAVrh74를 사용한 전신 유전자 전이.MHCK7.마이크로디스트로핀.[29][30][31]

상호작용

Dystropin은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

네안데르탈 혼화제

X염색체에 있는 DMD 유전자의 변형인 B006은 네안데르탈인 현대적 인간 교미에서 나온 내성적인 것으로 보인다.[37]

참조

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추가 읽기

외부 링크