라민

Lamin
라미네인과 혼동하지 않기 위해서입니다.
대조군(a와 b) 및 HGPS(c와 d)를 사용한 피험자로부터 1차 배양액의 피부 섬유질 블라스트에 대한 공초점 현미경 분석. 라벨링은 항라민 A/C 항체로 수행되었다. 피험자의 많은 섬유질 속에 불규칙한 모양의 핵 봉투가 있다는 것을 주목하라.

핵 라민으로도 알려진 라민은 V형 중간 필라멘트의 섬유성 단백질로 세포핵에 구조기능과 전사적 조절을 제공한다. 핵 라민은 내부의 핵 막 단백질과 상호작용하여 핵 봉투 내부에 핵 라미나를 형성한다. 라민은 탄력적이고 기계적으로 민감하며 기계적 단서에 대한 피드백 반응에서 유전자 조절을 변경할 수 있다.[1] 라민은 모든 동물에 존재하지만 미생물, 식물 또는 곰팡이에서는 발견되지 않는다.[2][3] 라민 단백질은 유사시 핵 봉투의 분해와 개혁, 핵 모공의 위치, 프로그래밍된 세포 사망에 관여한다. 라민 유전자의 돌연변이는 여러 가지 유전적 라미노병증을 유발할 수 있으며, 이는 생명을 위협할 수 있다.

역사

라민은 전자 마이크로스코피를 사용하여 세포핵에서 처음으로 식별되었다. 그러나 그것들은 1975년까지 핵 구조 지원의 중요한 구성요소로 인식되지 않았다.[4] 이 기간 동안 쥐 간핵에 대한 조사 결과, 라민은 염색질 및 핵 모공과 건축적 관계가 있는 것으로 밝혀졌다.[5] 이후 1978년 면역아벨링 기법으로 내부 핵막 아래 핵 봉투에 라민이 국산화돼 있다는 사실이 밝혀졌다. 1986년이 되어서야 다양한 종에 걸친 라민 cDNA의 분석이 라민이 중간 필라멘트(IF) 단백질군에 속한다는 것을 뒷받침했다.[4] 추가 조사는 모든 IF 단백질이 공통의 라민 같은 조상으로부터 발생했다는 것을 뒷받침하는 증거를 발견했다. 이 이론은 IF 단백질을 함유한 유기체가 반드시 라민도 함유하고 있다는 관찰에 근거한다. 그러나 라민의 존재는 IF 단백질을 동시에 함유할 수 있는 요건은 아니다. 게다가, 라민과 IF 단백질 간의 시퀀스 비교는 라민의 특징인 아미노산 염기서열이 IF 단백질의 초기 형태에서 발견된다는 것을 뒷받침한다. 이 염기서열은 IF 단백질의 이후 형태에서 손실되며, 이는 후기 중간 필라멘트의 구조가 분산되었음을 시사한다.[6][7] 이 연구 후에, 라민에 대한 연구는 느려졌다. 라민에 대한 연구는 라민을 암호화하는 유전자의 돌연변이가 근위축성 근위축증, 심근경색증, 신경병 등과 관련될 수 있다는 사실이 1990년대에 밝혀지면서 더욱 유명해졌다.[8][9] 현재 연구는 앞서 언급한 라미네로병 치료법을 개발하고 노화 과정에서 라민이 어떤 역할을 하는지 조사하기 위해 진행되고 있다.

구조

라민의 구조는 중간 필라멘트 사이에 공통적인 3개의 단위로 구성된다. 즉 구상 N과 C-단자 영역으로 둘러싸인 헵타드 반복을 포함하는 중심 α-헬리컬 로드 영역이다. N단자는 짧고 상단(머리)에 위치하며, C단자는 더 길고 끝(꼬리)에 위치한다.[2][10] 라민은 헵타드 반복의 독특한 구조를 가지고 있는데, 이 구조는 자연에서 지속되며 추가로 6개의 헵타를 포함하고 있다.[11] 라민의 헤드 영역은 상당히 일치하지만, 꼬리 영역의 구성은 라민의 종류에 따라 다르다. 그러나 모든 C-단자 영역은 핵 국산화 시퀀스(NLS)를 포함한다. 다른 IF 단백질과 비슷하게, 라민은 더 복잡한 구조로 자가 조립된다. 이러한 구조물의 기본 단위는 코일형 코일형 조광기이다. 조광기들은 원형을 형성할 수 있도록 머리를 맞대고 정렬한다. 이 프로토필라멘트가 집적되면서 라미네이트 필라멘트를 형성한다. 척추동물과 같이 더 높은 수준의 유기체의 라민은 파라크리스탈린 배열로 계속 조립된다.[2] 이러한 복잡한 구조는 핵 라민이 유사시 및 사멸시 역할뿐만 아니라 핵의 형상을 유지하는 데 있어서 그들의 전문적 기능을 수행할 수 있도록 한다.

A형 및 B형

라민은 크게 A형과 B형으로 나뉜다. 이러한 세분화는 cDNA 시퀀스, 구조적 특징, 등전 포인트, 표현 경향의 유사성에 기초한다.[2][5]

A형 라민

A형 라민은 중성 등전점이 특징이며, 배아발달 후기에 주로 나타난다. 차별화된 세포로 표현된 A형 라민은 LMNA 유전자에서 유래한다.[12] 두 개의 등소 형태인 라민 A와 C는 대체 스플라이싱을 통해 이 유전자로부터 만들어질 수 있다. 이것은 등소형 사이에 많은 양의 동음이의어를 만들어낸다.[4] 라민 C와 달리 라민 A는 프레라민 A라는 전구체 형태로 생성된다. 프레라민 A와 라민 C는 카르복실-터미너스에서만 구조가 다르다. 여기에 프레라민A에는 라민C가 부족한 엑손 2개가 추가로 들어 있다. 게다가, 라민 C는 6개의 독특한 아미노산 잔류물을 함유하고 있는 반면, 프레라민 A는 다른 이소 형태에서 발견되지 않은 98개의 잔류물을 함유하고 있다.[9] CaX 모티브는 프레라민 A의 독특한 잔류물 안에서 발견된다. CaAX 모티브가 존재하기 때문에 프레라민 A는 성숙한 라민 A가 되기 위해 일련의 변환 후 수정을 거친다. 이러한 단계에는 카복실-단자 시스테인의 파네실화, 단자 아미노산의 내복제제 분출, 접근 가능한 파네실시스테인의 카복시메탈화, 아연 금속단백제에 의한 최종 15개 잔류물 제거 등이 포함된다. 프리라민 A의 페네실라화를 수반하는 최초의 수정은 성숙한 라민 A의 개발에 결정적이다. 이소폼 라민 C는 변환 후 수정을 거치지 않는다.[9][13] 일부 연구는 핵 라미나의 형성에 라민 A와 C가 필요하지 않다는 것을 증명했지만, LMNA 유전자의 붕괴는 신체적, 정신적 한계에 기여할 수 있다.[14]

B형 라민

B형 라민은 산성 등전점이 특징이며, 전형적으로 모든 세포에 표현된다.[12][15] A형 라민과 마찬가지로 B형 라민의 여러 가지 등소형태가 있는데, 가장 흔한 것은 라민 B1과 라민 B2이다. 그들은 LMNB1과 LMNB2라는 두 개의 분리된 유전자에서 생산된다.[9] 프레라민 A와 마찬가지로 B형 라민에도 카복실-터미네우스에서 CaAX 모티브가 들어 있다. 이 마커는 아연 메탈로프로테아제를 포함한 최종 분할 단계를 제외하고, 이전에 프리라민 A에 대해 설명한 것과 동일한 변환 후 수정 순서를 트리거한다.[9][13] 여러 종에 걸친 B형 라민에 대한 추가 조사는 B형 라민이 A형 라민 이전에 존재했다는 것을 뒷받침하는 증거를 발견했다. 이는 무척추동물과 척추동물 사이의 B형 라민 구조의 유사성에서 기인한다. 게다가, 하나의 라민만을 함유하고 있는 유기체들은 B형 라민을 함유하고 있다.[6] A형 라민과 B형 라민의 구조적 유사성과 차이를 조사한 다른 연구에서는 B형 라민의 인트론/엑손의 위치가 A형 라민에 보존되어 있으며, A형 라민의 편차가 더 크다는 것을 밝혀냈다. 이는 이들 라민 유형의 공통 조상이 B형 라민이었음을 시사한다.

함수

핵 형태 유지

IF 단백질의 한 종류로서의 특성 때문에, 라민은 핵의 모양을 유지하기 위한 지원을 제공한다. 그들은 또한 세포 내에서 연속적인 단위를 형성하면서 세포핵을 말단소체 망막에 고정시키는 간접적인 역할을 한다. 이는 외부 핵막의 단백질과 연결된 라미네이트와 라미네이트 상호작용 단백질(SUN1/SUN2)에 의해 이루어진다. 이 단백질들은 차례로 내소성 망막의 세포골격계 원소와 상호작용하여 기계적 스트레스를 견딜 수 있는 강한 콤플렉스를 형성한다.[6] 라민이 부족하거나 변형된 버전이 있는 핵은 기형적인 형태를 띠며 제 기능을 하지 못한다.[2]

유사분열

유사분열 시, 라민은 미토시스-촉진 인자(MPF)에 의해 인산염화되는데, 이는 라미나와 핵 봉투의 분해를 촉진한다. 이것은 크로마틴이 응축되고 DNA가 복제될 수 있게 해준다. 염색체 분리 후, 인산염에 의한 핵 라민의 탈인산화는 핵 봉투의 재조립을 촉진한다.

사멸

세포사멸은 프로그램된 세포사멸의 고도로 조직화된 과정이다. 라민은 염색질 및 핵 봉투와 밀접한 관련이 있기 때문에 이 과정의 중요한 목표물이다. 대상 라민을 캐스페이징하고 A형, B형 둘 다 클리브하는 세포 효소.[15] 이를 통해 염색질이 응축되기 위해 핵 라미나와 분리될 수 있다. 세포구조가 계속되면서 세포구조는 서서히 구획화된 "블럽"으로 축소된다. 마지막으로, 이러한 세포 사체는 포구세포에 의해 소화된다.[3] 캐스파이스에 의한 갈라짐에 내성이 있는 돌연변이 A-와 B형 라민이 포함된 세포사멸에 대한 연구는 DNA 응축 감소와 세포성 "블빙" 형성을 보여줌으로써 세포사멸에서 라민의 중요한 역할을 강조한다.[10]

임상적 유의성

주요기사 : 층병증

Lamins A와 C를 인코딩하는 LMNA 유전자의 돌연변이는 근육성 근위증, 신경병증, 심근경색증, 조기 노화증후군에 이르는 일련의 장애를 일으킬 수 있다. 이 질환들은 집단적으로 라미노병이라고 알려져 있다.

허친슨길포드프로게리아증후군

주요기사 : 프로게리아

특정 층병증 중 하나는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)으로 조기 노화가 특징이다. 이 질환에 걸린 사람은 태어날 때는 정상으로 보이지만 탈모, 묽음, 관절 이상, 발달할수록 운동능력 저하 등 조로증세를 보인다. 게다가, 아테롬성 동맥경화증이나 고혈압과 같은 노인들에게서 흔히 볼 수 있는 건강 문제는 훨씬 더 어린 나이에 발생한다. HGPS를 앓고 있는 사람들은 대개 심장마비나 뇌졸중을 겪은 후 10대 초반에 사망한다.[3][16]

HGPS는 라민 A를 암호화하는 LMNA 유전자의 점 돌연변이에 의해 발생한다. 유전자 변형은 대체 스플라이스를 만들어 훨씬 더 짧고 아연 금속단백제를 위한 갈라진 부위가 부족한 변종 형태의 프레라민 A를 만든다. 프리라민 A는 변환 후 수정 중에는 제대로 가공할 수 없기 때문에 지질 수정(파네실화)을 유지하며 내부 핵 막에 남아 있다. 이로 인해 핵의 기계적 안정성이 저하되어 세포사망률이 높아져 노화율이 높아진다.[3] 현재 연구에서는 HGPS 환자들을 치료하기 위해 프리라민 A의 전이후 수정 시 파네실 부착이 억제될 수 있는지 여부를 확인하기 위해 파네실-전달효소 억제제(FTI)의 효과를 조사하고 있다.[8]

라민 A/C 심장병

어떤 광합병들은 심장 근육에 영향을 미친다. 이러한 돌연변이는 뚜렷한 효과가 없는 것에서부터 심각한 확장 심근병증까지 다양한 심장질환을 유발하여 심부전을 초래한다. 라미네로페스는 부비동결절 기능장애, 심실차단 등 비정상적으로 느린 심장박동, 심실빈맥 등 비정상적으로 빠른 심장박동 등 질환 과정 초기에 심장박동 장애를 일으키는 경우가 많다. 그 결과 라민 A/C 심장질환이 있는 사람은 약물치료 외에 심박조율기나 이식성 제세동기로 치료하는 경우가 많다.[17]

참조

  1. ^ Dutta, S; Bhattacharyya, M; Sengupta, K (14 October 2016). "Implications and Assessment of the Elastic Behavior of Lamins in Laminopathies". Cells. 5 (4): 37. doi:10.3390/cells5040037. PMC 5187521. PMID 27754432.
  2. ^ a b c d e Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Taimen, Pekka; Shimi, Takeshi; Goldman, Robert D. (2016-11-24). "Nuclear Lamins". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (11): a000547. doi:10.1101/cshperspect.a000547. ISSN 1943-0264. PMC 2964183. PMID 20826548.
  3. ^ a b c d Hardin Jeff, and Bertoni Gregory (2016). Becker's World of the Cell, 9th Edition. Boston, MA: Pearson. ISBN 9780321934925.
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  5. ^ a b Eriksson, John E.; Dechat, Thomas; Grin, Boris; Helfand, Brian; Mendez, Melissa; Pallari, Hanna-Mari; Goldman, Robert D. (2009-07-01). "Introducing intermediate filaments: from discovery to disease". The Journal of Clinical Investigation. 119 (7): 1763–71. doi:10.1172/JCI38339. ISSN 0021-9738. PMC 2701876. PMID 19587451.
  6. ^ a b c Dittmer, Travis A; Misteli, Tom (2011-01-01). "The lamin protein family". Genome Biology. 12 (5): 222. doi:10.1186/gb-2011-12-5-222. ISSN 1465-6906. PMC 3219962. PMID 21639948.
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  12. ^ a b Stuurman, Nico; Heins, Susanne; Aebi, Ueli (1998-01-01). "Nuclear Lamins: Their Structure, Assembly, and Interactions". Journal of Structural Biology. 122 (1): 42–66. doi:10.1006/jsbi.1998.3987. PMID 9724605.
  13. ^ a b Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Goldman, Robert D. (2009-01-01). "Nuclear lamins and chromatin: When structure meets function". Advances in Enzyme Regulation. 49 (1): 157–166. doi:10.1016/j.advenzreg.2008.12.003. PMC 3253622. PMID 19154754.
  14. ^ Burke, Brian (2001-04-30). "Lamins and Apoptosis". The Journal of Cell Biology. 153 (3): f5–f7. doi:10.1083/jcb.153.3.f5. ISSN 0021-9525. PMC 2190563. PMID 11331313.
  15. ^ a b Gruenbaum, Yosef; Wilson, Katherine L.; Harel, Amnon; Goldberg, Michal; Cohen, Merav (2000-04-01). "Review: Nuclear Lamins—Structural Proteins with Fundamental Functions". Journal of Structural Biology. 129 (2): 313–323. doi:10.1006/jsbi.2000.4216. PMID 10806082.
  16. ^ Reference, Genetics Home. "Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Genetics Home Reference. Retrieved 2016-11-24.
  17. ^ Captur, Gabriella; Arbustini, Eloisa; Bonne, Gisèle; Syrris, Petros; Mills, Kevin; Wahbi, Karim; Mohiddin, Saidi A.; McKenna, William J.; Pettit, Stephen (2017-11-25). "Lamin and the heart". Heart. 104 (6): 468–479. doi:10.1136/heartjnl-2017-312338. ISSN 1468-201X. PMID 29175975. S2CID 3563474.

외부 링크