KIF1A

KIF1A
KIF1A
PDB 1i6i EBI.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭KIF1A, ATSV, C2orf20, HSN2C, MRD9, SPG30, UNC104, 키네신 가족 구성원 1A
외부 IDOMIM: 601255 MGI: 108391 HomoloGene: 99729 GeneCard: KIF1A
직교체
종인간마우스
엔트레스

547

16560

앙상블

ENSG00000130294

ENSMUSG00000014602

유니프로트

Q12756

P3373

RefSeq(mRNA)

NM_001244008
NM_004321
NM_001320705
NM_001330289
NM_001330290

NM_001110315
NM_001294149
NM_001294150
NM_008440
NM_001368847

RefSeq(단백질)

NP_001230937
NP_001307634
NP_001317218
NP_001317219
NP_004312

n/a

위치(UCSC)Chr 2: 240.71 – 240.82MbChr 1: 93.02 – 93.1Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Kinesin 유사 단백질 KIF1A는 시냅스 vesicles 또는 마이크로튜브 기반의 모터 KIF1A의 축 트랜스포터로 알려져 있으며, 인체에서 KIF1A 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]

KIF1A는 키네신-3 계열의 뉴런 특유한 구성원으로, 소포와 오르가넬의 원거리 이동, 원거리 이동에 관여하는 미세관(microtubule+end-director motor prote)이다. 다른 키네신 단백질과 마찬가지로 KIF1A는 아데노신 트리인산염(ATP) 가수분해로부터 방출된 화학적 에너지를 활용하여 기계적 힘을 만들어 미세관 필라멘트를 따라 '걸어 다닐' 수 있게 하여 뉴런 세포체에서 주변부로 화물을 운반한다. 뇌에서 중요한 역할을 하는 KIF1A 기능은 신경 생존, 높은 뇌 기능 등 생리학적 과정에 필수적이다.[8]

역사

KIF1A는 원래 1991년 UNC-104로 C.엘레건에서 신경계의 모터 역할을 하는 새로운 키네신 파라로그로 발견되었다.[9] 1995년, 인간 KIF1A는 최초로 당시 가장 빠른 앤터러그레이드 운동 활동을 보이는 단층 구상성 운동 단백질로 확인되었다. 또한 KIF1A는 뉴런에서 풍부하게 표현되어 축 이송 모터로서의 축에서 그 역할을 시사하는 것으로 밝혀졌다.[10] KIF1A의 기능을 더욱 명확히 하기 위해 생쥐를 대상으로 생체내 연구를 실시했다. KIF1A 녹아웃 생쥐는 시냅스 vesicle transport의 결핍과 출생 직후 조기 사망을 보였으며, 뉴런의 생존성과 시냅스 vesicle 전구체의 이송에 KIF1A의 중요한 역할을 시사했다.[11]

1999년에 KIF1A 운동성에 관한 새로운 모델은 널리 받아들여진 조광체, 두 개의 머리를 가진 "걷는 모델"과는 반대로 KIF1A가 단일 분자 실험에서 단량체로서 미세관 위에서 공정하게 움직일 수 있다는 것을 보여주었다.[12] KIF1A가 모노머나 조광기로 기능했는가에 대한 논란이 이어지자 크라이오-EM 분야의 추가 연구는 KIF1A의 구조를 해결하고 KIF1A의 마이크로튜브 친화력을 증가시키기 위해 L12 부위에 12-아미노산 삽입물인 K-루프를 확인했다.[13] 그 밖에 중요한 KIF1A 구조물의 기능을 파악하기 위한 노력에서, KIF1A의 지질에 대한 플렉스트린 호몰로지(PH) 영역의 결합(PtdIns(4,5)P2)이 필요하며, 방수체의 결합 및 운반에 충분한 것으로 보고되었다. PtdIns (4,5)P2 지질 하위 도메인이 KIF1A vesicle 전송을 어떻게 촉진하는지에 대한 추가 조사는 이 막 하위 도메인이 KIF1A 단층계를 군집화하거나 조광화하여 모터 활동을 활성화시킬 수 있다는 생각으로 이어졌다.[14] KIF1A의 모노머 대 조광기 논쟁을 계속하면서, KIF1A가 모노메릭 모터로 기능한다는 명제는 기존의 키네신에서 발견되는 것과 유사한 메커니즘으로 도전받았다. 이어서 KIF1A는 두 개의 헤드 모터로 작동하도록 조광할 수 있으며, 모터 조광화에 의해 운동성이 조절될 수 있어 KIF1A가 비활성 상태에서는 단음체, 활성 상태에서는 조광체라는 결론을 도출할 수 있다고 제안하였다.[15] 현재 토론의 위치에 대해, 보다 최근의 연구는 KIF1A가 활동 및 비활동 상태에서 모두 희미하며, 대신에 자동차 금지법에 의해 모터 활동이 규제된다는 것을 보여주었다.[16]

함수

KIF1A는 키네신-3 서브패밀리에 속하며 다른 키네신 패밀리에 비해 미세관 결합률이 매우 높고 마이크로튜브를 따라 더 멀고 빠르게 이동하는 것이 특징이다.[17] KIF1A는 10 um의 순서에 따라, 특성이 잘 맞는 키네신-1 모터의 순서에 비해 거의 10배나 긴 다양한 종류의 화물을 운반하며, 적절한 뉴런의 기능과 생존 가능성을 보장하기 위해 정확한 주피템포럴 방식으로 전달되어야 한다.[17] KIF1A는 주로 심장, 고환, 췌장, 부신, 뇌하수체의 조직에서 낮은 수치로 관찰되는 뇌의 뉴런으로 표현되기 때문에 화물의 차축(세포 몸체 대 차축 단자)과 덴드리틱(세포 몸 대 덴드리이트) 수송에 중요한 역할을 한다.[18][19]

KIF1A의 주요 기능은 뉴런의 유지와 생존가능성에 필수적인 시냅스(SVP)와 촘촘한 코어 vesicle(DCV) 등 멤브레인 화물의 장거리 수송이다.[9][20] KIF1A는 축전지 화물 운송을 통해 세포 내 유기체의 이동을 돕는 많은 모터 중 하나로, SV 생물 발생과 멤브레인 융해에 필수적인 시냅토피신, 시냅토타그민, Rab3A 등 SV 단백질을 함유한 화물을 운반하는 것으로 나타났다.[9] KIF1A의 또 다른 주요 역할은 DCV를 적절한 아세포 부위로 축전송하는 것인데, 이는 세포 본체에서 합성된 후 KIF1A에 의해 시냅스 이전 및 후 방출 부지로 운송된다. DCV는 뉴런 발달, 생존, 학습 및 기억력 등 여러 생물학적 과정을 중재하는 신경펩타이드 카르고의 운반, 처리 및 분비를 돕는 데 중요하며, 정상적인 뉴런 기능에 있어 DCV에 관한 KIF1A의 역할을 절대적으로 필수적이다.[20] 또한 통증 감각의 역할을 하는 NGF/TrkA/Ras/PI3K 신호 경로에 비판적으로 관여하는 TrkA 신경트로핀 수용체를 운반하여 감각 신경 기능 및 생존에 KIF1A가 중요하다.[21]

구조

H. 사피엔스에서 KIF1A는 1,791개의 아미노산으로 구성된 운동단백질이다. KIF1A의 구조는 다른 키네신과 비슷하게 목, 꼬리, 모터 영역으로 구성되어 있다. N-terminus에는 넥 코일(NC)이 뒤따르는 모터 영역이 있다. 일련의 코일(CC) 및 포크헤드 관련(FHA) 도메인이 뒤따르며, 순서는 CC1, FHA 도메인, CC2, CC3이다. 그리고 나서 C-terminus는 화물과 관련된 PH(플록크스트린 호몰로지) 영역으로 끝난다. KIF1A만의 독특한 점은 목 부분의 조직인 K-루프와 꼬리에 위치한 FHA 도메인이다.[16]

모터 도메인

구면 촉매 코어와 목 링커로 구성된 모터 영역은 분자의 N단자에 위치하며 미세관 결합과 ATPase 활성을 결합하여 마이크로관 끝의 플러스 단부를 따라 동력을 공급한다.[22][23] 촉매 코어는 ATPase 반응 중심과 미세관 결합 표면을 포함하고 목 링커는 촉매 코어를 나머지 분자에 연결하는 기능을 한다.[23] 모터 영역 내에 β-시트 층이 α­-helices의 두 층 사이에 자리잡고 있다. 촉매 코어의 N단자 절반에는 ATP 가수 분해 촉매 중심과 촉매 코어의 상단에 뉴클레오티드 결합 주머니를 형성하는 인산염 결합 루프(P-루프)가 있다.[23] 촉매 코어의 C-단자 끝에 위치하는 5개의 구조 요소(루프 L11, α4나선, 루프 L12, α5나선, 루프 L13)는 마이크로튜브 결합 표면 형성을 담당하는 스위치 II라고 불리는 영역을 구성한다.[23] 스위치 II와 넥링커의 기능이 결합되어 기계적인 작업을 생산한다. P-루프와 스위치 II의 링크인 스위치 I는 ATP 가수분해를 촉진하는 작용을 하며 뉴클레오티드 결합 포켓의 뉴클레오티드 상태에 따라 순응을 변화시키는 작용을 한다.[23] 스위치 I과 스위치 II 사이의 소금 브리지 재배치는 이러한 순응적 변화에 수반하며, 이는 스위치 II의 대규모 위치 조정 및 순응적 변화를 이끈다.[23] 전체적으로 스위치 I는 반응 중심 화학 상태를 스위치 II의 미세관 결합 표면에 연결한다.[23]

KIF1A는 모터와 목 영역 내의 순응적 변화와 결합되는 ATP 가수분해 주기를 사용하여 화학적 에너지를 기계적인 작업으로 전환하여 모터의 전방 방향 이동을 허용한다. 사이클 전체에 걸친 ATP 교체로 인해 모터 도메인의 미세관절 결합 친화력이 변화하여 대부분의 키네신 운동성에 보존된 "핸드 오버 핸드" 보행 움직임이 허용된다.[22]

꼬리 및 목 도메인

꼬리 부위에는 화물과 규제 기관의 결합을 돕는 여러 개의 짧은 코일 및 단백질-지질 상호작용 영역이 있다. 이러한 코일 코일은 조정 기능을 하며 때로는 모터 조광에 방해가 된다.[22] 목 부분의 조직에 관해서는 나선과 β-시트로 구성된다. α-헬리컬 영역인 목 코일은 모터 영역을 조광하는 데 도움이 되며 스스로 효과적으로 조광할 수 있는 것으로 나타났다.[22][24] 넥링커는 모터 도메인을 화물과 키네신 파트너 헤드에 연결하는 데 사용된다.[23] 이러한 요소들은 목 코일이 ATP 가수 분해에 의해 규제되는 모터 영역의 순응적 변화를 목 링커에 결합하면서 함께 작용하며, 목 링커는 KIF1A의 핸드 오버핸드 워킹 메커니즘을 구동한다.[24]

케이루프

KIF1A는 또한 KIF1A의 특징적 행동, 특히 운동성과 규제의 대부분을 담당하는 모터 영역의 루프 12에 위치한 K-루프라고 알려진 12개의 리신 잔류물을 가지고 있다.[22] β-tubulin의 양전하 리신이 풍부한 표면과 음전하 글루탐산염(E 후크) C-단자 꼬리 사이의 상호작용이 KIF1A의 미세관 친화력을 높이는 것으로 나타났다.[12][22] 미세관 친화력이 증가하지만, KIF1A 공정성의 증가는 K-루프 탓으로 직접 귀속되지는 않는다. 오히려 K-루프에 의해 마이크로튜브 결합률이 높아져 KIF1A(루프 L2, L7, L8, L11, L12, α4 및 α6 헬리코스의 resides)의 복수 부지가 마이크로튜브 표면과 상호작용할 수 있게 된다.[22] 이러한 상호작용은 친화력을 증가시켜 조광 KIF1A의 공정성을 증가시킨다. 또한 K-루프는 셉틴-9, MAP9와 같은 여러 미세관류 관련 단백질(MAP)이 KIF1A에 그 효과를 발휘하기 위해 필요하다.[19][25] 또한 K-루프는 양전하를 띤 리신 부위와 뉴런 튜불린의 음전하를 띤 폴리글루타밀레이트 C-단자 꼬리 사이의 KIF1A의 상호작용을 촉진한다.[19]

PH 및 FHA 도메인

꼬리 부분에 위치한 KIF1A의 플렉스트린 호몰로지(PH) 영역은 인산염 4,5-비스인산염(PtdIns(4,5)P2)과의 상호작용을 통해 화물용 베시클을 묶는 기능을 한다.[22] 꼬리 영역의 코일 사이에 위치한 작은 단백질 모듈인 포크헤드 관련(FHA) 영역은 단백질-단백질 상호작용과 인산염 상피 인식을 통해 특정 화물 상호작용을 중재하는 구조적 역할과 기능을 수행한다.[22]

규정

KIF1A는 활성화, 비활성화, 에너지 절약 및 방향 모터 활동의 특정 제어를 규제하기 위한 많은 메커니즘을 가지고 있다. 이러한 메커니즘은 자동 금지, 화물 결합, Rab GTPases, 단백질 상호작용을 포함한다.

자동 금지

KIF1A는 확장 활성 상태와 접힌 비활성 상태의 두 가지 형태로 존재한다. 미사용 상태에서 꼬리가 접힌 컴팩트한 형태를 채택해 미세관 혼잡과 불필요한 에너지 낭비를 방지하고, 이후 활동 상태에서 연장할 수 있다.[22] 비록 KIF1A 자동금지법의 원인과 규제의 기초가 되는 세부사항들은 추가적인 조사가 필요하지만, 이 과정을 설명하는 현재 두 가지 모델이 있다. 모노머-디머 스위치 모델은 목과 꼬리 부위에 대한 분자 내 상호작용이 키네신-3 모터를 비활성, 모노메릭 상태로 유지한다고 명시한다.[22] 그러면 모터는 꼬리 코일 영역과 목 코일 영역 사이의 상호작용으로 조광된다. 또는, 테일 블록 모델에서 모터는 안정된 조광기 역할을 하며 모터 또는 목 영역과 상호 작용하는 테일 영역에 의해 비활성화된다. KIF1A의 자동적 금지 상태는 CC2와 FHA 도메인을 포함하며, CC2는 다시 접혀 FHA 도메인과 상호작용하며 모터 활동에 지장을 초래한다고 제안되었다.[22] 이러한 자동 억제 상태는 화물 결합, 인산화 또는 기타 규제 메커니즘에 의해 역전된다.[16] 최근 연구에서 KIF1A가 활성 상태와 비활성 상태 모두에서 조광성이라는 것이 밝혀졌듯이 자동침입의 과정을 설명하기 위해 테일 블록 모델을 보다 쉽게 수용하고 있다. 이러한 제안된 모델을 통해 자동 금지 메커니즘을 보다 잘 이해할 수 있지만, KIF1A에서 이 프로세스의 세부사항을 확인하고 파악하기 위해서는 추가 조사가 필요하다.

화물 바인딩

자동 금지 또는 비활성 KIF1A는 화물 바인딩에서 모터로 직접 작동할 수 있다. 종종, 카고 어댑터 단백질은 모터 활성화와 카고 채용을 중재하기 위해 사용된다.[22] In UNC-104, the C. elegans homolog for KIF1A, the binding of adapter proteins such as, UNC-16 (JIP3), DNC-1 (DCTN-1/Glued), and SYD-2 (Liprin-α) to UNC-104 lead to the translocation of the motor to different subcellular regions in neuronal cells.[22] 이러한 관찰 결과는 어댑터가 UNC-104/KIF1A를 화물에 모집하고 운송을 탐색할 수 있음을 시사한다.[22] 또한 LIN-2(CASK)와 SID-2는 속도를 높여 UNC-104를 긍정적으로 규제한다는 연구결과도 있다. LIN-2는 또한 실행 길이를 증가시키며 UNC-104의 활성제로 제안된다.[22]

Rab GTPases

랍 GTPases는 자신의 뉴클레오티드 상태(GTP 또는 GDP)를 바꾸는 GEF와 GAP의 규제로부터 베시클의 국산화(localize)를 중재하는 것으로 알려져 있다.[22] KIF1A는 랍3코팅된 베시클을 액손에 운반하는 것으로 알려져 있다. 랍3는 시냅스 vesicle의 전구체를 제어하는 시냅스 vesicle 단백질의 기능을 한다.[22] 연구 결과, Rab3용 GEF, DENN/MAD는 Rab3와 KIF1A의 꼬리 영역에 결합하여 모터의 축단단말기로의 수송을 중재하는 것으로 나타났다.[22]

기타 단백질 상호작용

마이크로튜브 관련 단백질(MAP)은 마이크로튜브의 조립 및 분해 운동학을 중재하고 마이크로튜브와 모터의 상호작용을 조절한다.[22] 몇몇 MAP는 KIF1A-규제기로 알려져 있다. 타우, MAP2, MAP7 모두 KIF1A의 일반적인 억제제 역할을 하여 미세관 격자에 접근하지 못하게 한다.[25] 덴드라이트 내에서 국소화하는 3가지 MAP, 더블코틴(DCX), 더블코틴 유사키나제1(DCLK1) 및 MAP9는 미세관 필라멘트에 대한 게이트 접근으로 모터 단백질 활동을 보다 광범위하게 규제한다. 구체적으로 DCX, DCLK1, MAP9는 KIF1A의 미세관 접근을 허용하여 뉴런에 키네신 조절의 'MAP 코드'를 제공한다.[25] DCLK1은 KIF1A의 덴드라이트 내 미세관 결합 DCV 수송을 중재하는 것으로 보인다.[22] MAP9는 KIF1A의 번역을 용이하게 하는 것으로 알려져 있다.[25] 또한 덴드라이트에 특별히 국소화하는 미세관 셉틴(SEP9)은 K-Loop의 인식을 통해 키네신-3 운동성을 뉴런 덴드라이트로 더욱 향상시키는 것으로 나타났다.[19]

투불린 후 변환 수정

또 다른 형태의 KIF1A 규제는 보통 미세관 트랙의 C-단자 꼬리에서 발생하는 Tubulin 후 변환 수정(PTM)을 통해 수행된다.[26] 이러한 분자 "교통 신호"는 C-단자 꼬리 폴리글루타밀화를 포함하며, KIF1A의 K-루프와 마이크로튜브의 C-단자 꼬리 사이의 상호작용을 통해 KIF1A 모터 화물 전달을 지시할 수 있도록 돕는다. 연구 결과, 투불린 C-단자 꼬리의 폴리글루타밀화는 KIF1A 일시정지 및 실행길이를 줄임으로써 KIF1A를 조절하는 것으로 나타나 KIF1A 거동과 운동성을 매개하는 메커니즘을 제안하고 있다.[26] 또한 α-tubulin polyglutamylation은 모터를 적절한 목적지로 유도하여 KIF1A 화물 운송을 위한 분자 교통표지판으로서 기능하고 있어 지속적인 시냅스 전송을 매개하는 것으로 보고되었다.[27]

병리학

KIF1A 매개 변압 축전송은 신경계의 개발과 유지보수를 위해 매우 중요하다. KIF1A가 뉴런을 따라 시냅스 전구체(SVP)와 촘촘한 코어 Vesicle(DCV)을 운반하는 기능을 하는 상황에서 이 모터 단백질의 결함은 화물의 부적절한 전달을 초래하고 병리학으로 이어질 수 있는 신경세포의 열화를 초래할 수 있다. UNC-104로 수행된 연구에서는 기능상실 UNC-104 돌연변이가 SVP를 시냅스로 제대로 이송하지 못해 세포 본체와 덴드라이트에 SV가 비정상적으로 축적되는 결과를 초래했다는 것이 밝혀졌다.[28] 다른 연구에서는 KIF1A 매개 수송에 차질을 빚는 생쥐의 낮은 수준의 SVP가 개발과 생존에 해롭다는 것을 보여주었다. KIF1A의 균질 불활성화 생쥐는 심각한 운동 및 감각 장애를 보였으며, 대부분은 생후 24시간 이내에 사망하고 모두 72시간 내에 사망하였다.[11] 또한 동질 생쥐는 SVP의 감소된 수치와 상당한 신경퇴행과 사망을 보였다.[11] DCV는 생존에 필수적인 BDNF와 같은 단백질을 포함하고 있기 때문에 적절한 뉴런 기능을 위해서도 필요하다.[20] BDNF는 KIF1A와 밀접하게 연결되어 있으며 KIF1A 녹다운 표현형의 임상적 표시에 대한 설명을 제공할 수 있다.[29] KIF1A 매개 BDNF 전송의 상실은 시냅트 발생 감소와 학습 향상으로 이어지는 반면, KIF1A의 상향 조정은 사전 시냅스 버튼 형성으로 이어진다.[30]

2011년, KIF1A의 첫 번째 질병은 하퇴부의 비정상적인 보행과 경련성이 특징인 장애인 유전성 척추측만증(HSP)과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[31] 전체 exome 시퀀싱과 동질성 매핑의 사용으로, 조사 결과 KIF1A의 모터 영역에서 HSP의 동작 특성을 유도하는 원인 돌연변이가 발견되었다.[31] 추가 연구에서는 de novo가 KIF1A에서 돌연변이를 잘못 인식하여 세포 배양 시스템의 단백질 기능에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌는데, 이는 병원성을 시사한다. 이와 같은 돌연변이는 지적장애와 자폐증 환자들에게도 보고되었으며, 이는 이질적 KIF1A의 교란이 NID(Nonyndromic Intelligent Disability)에 관련될 수 있음을 시사한다.[32] 말초신경 퇴화로 특징지어지는 희귀한 자가면역반응 장애인 세습감각 및 자율신경병증 타입 II(HSAN II)에 관한 연구결과, 대안으로 분열된 엑손의 KIF1A 돌연변이가 HSAN II의 희귀한 원인인 것으로 나타났다.[33] 집합적으로, 2011년에 발표된 이 조사들은 KIF1A와 유전적 인간 질병의 관계에 대해 보고한다. 기능 동작의 상실과 전위 축전송의 감소를 초래하는 KIF1A 돌연변이에 대한 보고와 대조적으로, 최근의 연구는 일부 KIF1A 돌연변이가 KIF1A 모터의 과잉활동과 SVP의 축전송 증가로 이어지며, 이는 또한 병리학적일 수 있다는 것을 보여주었다.[28] 또한 대부분의 최근 연구 결과에서 KIF1A 변형은 모터 영역에 위치하며 미세관 결합 감소, 속도 및 공정성 감소, 비운동성 경직성 미세관 결합 증가와 같은 단백질 전달 결함을 초래한다.[34]

임상적 유의성

KIF1A 관련 신경장애(KAND), 유전성 척추측만증, 아탁시아 등 다양한 질병과 질환이 KIF1A와 연관되어 있다. 이러한 장애들은 주로 신경계에 영향을 미치고 다양한 임상적 발현을 한다.

KIF1A 관련 신경 장애

KAND은 신경 퇴행성 장애는 신경 발달 지연, 지적 장애 자폐증, 소두증, 진보적인 경직 하반신 마비, 주변 신경병증, 시신경 위축증, 소뇌 대뇌 위축 와 발작과 같은 증상의 스펙트럼을로 발전할 수 있는 KIF1A 유전자에서 하나의 이상 변화(돌연변이)으로 인해 발생했다.[34][35] KAND는 유전자 검사의 진보가 최근에야 더 쉽게 접근할 수 있게 되었다는 가능성 때문에 전 세계 200명이 넘는 환자들에게서 진단을 받았다. 현재 확인된 변종은 119종이나 여러 변종이 있을 것으로 보인다.[35] KAND 환자들은 발생하는 변동의 종류와 유전자 내 위치에 따라 다양한 증상, 진행, 중증도를 경험한다.[35] KAND는 자가 열성 또는 지배적인 패턴으로 유전될 수 있으며 경증부터 생명까지 다양한 증상이 나타나는 스펙트럼 장애로 특징지어진다.[35] KAND를 유발하는 돌연변이가 KIF1A 모터 영역에서 주로 이질성 오식 변이가 발생하기 때문에 이 질환에 대한 진단이 복잡하다.[34] 연구진은 KIF1A 변종의 표현 스펙트럼에 대한 이해를 넓히기 위한 노력의 일환으로 KAND와 중복되는 임상적 특징을 공유하는 레트 증후군(RT) 환자들의 참신한 de novo KIF1A 변종을 발견했다.[36] 이들은 마이크로튜브 글라이딩 어세이 및 뉴런 팁 축적 어세이에서 이러한 새로운 KIF1A 변형이 KIF1A 속도 및 마이크로튜브 결합을 감소시키고 KIF1A의 운동영역이 뉴런을 따라 축적되는 능력을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 본 연구의 결과는 RTT 개인에서도 공통 임상 특성이 관찰되었기 때문에 운동 영역에 KIF1A 변종이 있는 KAND 개인에서 볼 수 있는 표현형 특성을 확대하였다.[36] 또한, KAND에 대한 첫 번째 질병 심각도 점수가 최근에 개발되었으며, 질병 심각도는 ATP 및 미세관절 결합과 관련된 단백질 영역에서 발생하는 변종, 보다 구체적으로 P-Loop, 스위치 I, 스위치 II와 관련이 있다.[34] 가장 심각한 KAND 프레젠테이션은 일반적으로 de novo가 발생하는 KIF1A의 모터 영역에서 돌연변이를 관찰하며, 덜 심한 변화는 KIF1A의 스토크 영역에서 관찰되며 대개 유전된다.[34]

최근의 연구에서 KIF1A 변형은 미세관(MT) 결합 감소, 속도 및 공정성 감소, 비운동성 엄격성 MT 결합 증가와 같은 결함을 보이는 것으로 나타났으며, 이는 모두 KAND 환자에게서 나타나는 징후와 증상에 기여할 수 있다.[35] 현재 진행 중인 자연사 연구와 KAND에 대한 경험적 발견적 심각성 점수로 인해, 장애의 원인을 규명하기 위한 연구 노력이 진전되고 있으며, 치료법을 찾기 위해 노력하고 있다. KAND는 유전자 검사를 통해서만 정확한 진단을 받을 수 있고, 뇌성마비(CP)와 증상이 유사하기 때문에 초기에 오진하는 환자도 많다. CP와 KAND의 중첩은 엄청난 유전자 검사 비용과 함께 대부분의 KAND 환자들이 아직 정확하게 진단되지 않았다는 믿음으로 이어져 보고된 환자 수가 현저히 부족하게 된다.

사회와 문화

KAND로 피해를 입은 사람들을 돕고 치료법을 찾기 위한 연구에 자금을 대는 비영리 단체인 아마존닷컴은 루크 로젠과 샐리 잭슨이 설립했다.[37] KIF1A.org은 2020년 챈 주커버그 이니셔티브(CZI)가 시작한 레어 애즈원 프로젝트에 참여하기 위해 선정되었다.[38] KAND의 치료법을 찾기 위한 이러한 임상 전 조사 활동의 선봉은 닥터다. 컬럼비아대에서 KIF1A 프로그램을 이끌고 있는 웬디 청 MD 박사가 KIF1A 자연사 연구를 관리하고 KAND 커뮤니티와 조직을 지원하는 데 엄청난 역할을 하고 있다.

2020년 4월 7일, The Gene의 1부: '친밀한 역사'는 싯다르타 무케르지의 동명 책을 원작으로 한 켄 번즈의 다큐멘터리인 PBS에서 초연되었다.[37] 이 다큐멘터리는 KAND 환자들을 위한 치료법을 찾기 위한 로젠과 잭슨, KIF1A.org과 연구원들의 노력을 집중시킨다.[37]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000130294 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000014602 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.