ES2882118T3

ES2882118T3 - Procedimiento de síntesis de ruxolitinib

Info

Publication number: ES2882118T3
Application number: ES16881250T
Authority: ES
Inventors: Xiquan Zhang; Aiming Zhang; Zhou Zhou; Leilei Yang; Huadong Yao; Xueyan Zhu; Hubo Wang
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2021-12-01
Anticipated expiration: 2036-12-29
Also published as: WO2017114461A1; CN111763209A; CN108699063A; EP3398952B1; JP6921087B2; US10562904B2; CN108699063B; EP3398952A1; CN111763209B; US20190023712A1; EP3398952A4; JP2019506379A

Abstract

Un procedimiento para la preparación de ruxolitinib, un compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas siguientes: etapa 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III, **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino; etapa 4: convertir un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula XI, y después convertir el compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII en presencia de un agente aminante, **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y X se selecciona de entre Cl y Br, y etapa 5-1: donde R es H, convertir el grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, o etapa 5-2: donde R es un grupo protector de amino, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano y eliminación del grupo protector de amino R a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de síntesis de ruxolitinib

Campo técnico

La presente solicitud se refiere al campo de la síntesis farmacéutica. Específicamente, la presente solicitud se refiere a un método para la preparación de ruxolitinib, a intermediarios utilizados en la preparación, y a métodos para la preparación de intermediarios relacionados.

Antecedentes

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa JAK1/JAK2 desarrollado en cooperación por Incyte Corporation y Novartis Corporation. Es el primer fármaco (nombre comercial: Jakafi) autorizado por la FDA estadounidense, en noviembre de 2011, para el tratamiento de la mielofibrosis, y las indicaciones del mismo son la mielofibrosis de riesgo intermedio o elevado, incluyendo la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis secundaria a policitemia y la mielofibrosis post-trombocitemia esencial. Las nuevas indicaciones autorizadas por la FDA en diciembre de 2014 son la policitemia vera con respuesta inadecuada o intolerancia a la semicarbazida. En agosto de 2012 la Unión Europea autorizó su comercialización (nombre comercial: Jakavi) y en julio de 2014, su comercialización fue autorizada en Japón.

El nombre químico del ruxolitinib es (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanonitrilo, y se muestra su fórmula estructural en la fórmula I:

Los documentos n2 WO2007070514, n2 WO2010039939, n2 WO2010116282, n2 US20090181959 y Org Lett, 10(9): 1999-2002, 2009, respectivamente, describen métodos para la preparación de ruxolitinib e intermediarios relacionados, y Drugs of the Future 35(6), 457-465, (2010), proporciona una revisión de los métodos descritos con anterioridad. En la ruta descrita en la revisión, la resolución quiral se configura próxima a la etapa de formación del producto final, y la tasa de utilización atómica es relativamente baja, mientras que los costes son relativamente altos. Además, la estructura del catalizador quiral es relativamente compleja y la cantidad de catalizador utilizada en la misma es relativamente alta. El valor ee del producto obtenido mediante resolución quiral no es elevado; la pureza quiral solo puede alcanzar aproximadamente 90% y el producto todavía necesita resolverse o someterse a un procedimiento de refinado multietapa para obtener un producto con valor medicinal.

Angew. Chem. Int. Ed., 54, 7149-7153, 2015, describe otro método para preparar ruxolitinib, en el que las cantidades de catalizador de rodio y su ligando metálico, utilizado con en el primero, son relativamente altas y las condiciones de reacción son rigurosas. Dicho método no se presta a la producción a gran escala en vista de los costes y el mecanismo.

Con el fin de superar las desventajas de los procedimientos de síntesis indicados anteriormente, la presente solicitud tiene el objetivo de proporcionar un nuevo método para la preparación de ruxolitinib, que resulte adecuado para la producción industrial.

Compendio de la invención

En un aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento para la preparación de ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, que comprende las etapas siguientes:

etapa 3: reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino;

etapa 4: conversión de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula XI, y después conversión del compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII en presencia de un agente aminante,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y X se selecciona de entre Cl y Br, y etapa 5-1: donde R es H, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, o

etapa 5-2: donde R es un grupo protector de amino, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano y eliminación del grupo protector de amino R a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el grupo protector de amino se selecciona de entre benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonilo (Tsc), terc-butoxicarbonilo (Boc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2-adamantilcarbonilo (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo (Doc), ciclohexiloxicarbonilo (Hoc), 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (TcBoc), vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, difenil-4-piridilmetilo, N',N'-dimetilhidrazino, metoximetilo, terc-butoximetilo (Bum), benciloximetilo (Bom), 2-tetrahidropiranilo (THP), tri(alquil C1-4)sililo, 1,1-dietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y N-pivaloiloximetilo (POM), preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), N-pivaloiloximetilo (POM), p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo o bencilo, y más preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el reactivo utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula III en el compuesto de fórmula XI en la etapa 4 se selecciona de uno o más de entre tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, preferentemente cloruro de oxalilo.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula III en el compuesto de fórmula XI en la etapa 4 se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente NMP o diclorometano, o un solvente mixto de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente aminante utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula XI en el compuesto de fórmula XII en la etapa 4 se selecciona de uno o más de entre amonio acuoso, amonio líquido y gas amoníaco, preferentemente amonio acuoso.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula XI en el compuesto de fórmula XII en la etapa 4 se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano, o un solvente mixto de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente deshidratante utilizado en la etapa 5-1 se selecciona de uno o más de entre oxicloruro de fósforo, cloruro cianúrico, pentaóxido de fósforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorosulfónico y cloruro de oxalilo, preferentemente oxicloruro de fósforo o cloruro cianúrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 5-1 se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, DMSO, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente diclorometano o NMP, o un solvente mixto de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar de compuesto de fórmula XII a agente deshidratante en la etapa 5-1 es 1:1 ~10, preferentemente 1:3~8, más preferentemente 1:4~7, y todavía más preferentemente 1:5~7.

En la presente solicitud, el orden de la reacción de conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano y la reacción de eliminación del grupo protector de amino R en la etapa 5-2 pueden estar cambiados. Por ejemplo, durante la preparación de ruxolitinib a partir del compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino), en primer lugar puede llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano y después llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R, o puede llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R en primer lugar y después llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano, y ambas se encuentran comprendidas dentro del alcance de protección de la presente solicitud.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente deshidratante utilizado en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa 5-2 se selecciona de uno o más de entre oxicloruro de fósforo, cloruro cianúrico, pentaóxido de fósforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorosulfónico y cloruro de oxalilo, preferentemente oxicloruro de fósforo o cloruro cianúrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa 5-2 se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, DMSO, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno y xileno, preferentemente diclorometano o NMP.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el grupo acilamino se convierte en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante en la etapa 5-2, en donde la proporción molar de compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino) a agente deshidratante es de 1:1 ~10, preferentemente de 1:3~8, más preferentemente de 1:4~7, y todavía más preferentemente de 1:5~7.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas o básicas. Bajo condiciones ácidas o básicas, la reacción de eliminación del grupo protector R puede llevarse a cabo mediante selección de un catalizador y solvente apropiados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, bajo condiciones ácidas, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 se selecciona de entre ácido trifluoroacético, anhídrido trifluoroacético, tetrafluoroborato de litio y trifluoruro de boro-eterato de dietilo, preferentemente ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro-eterato de dietilo.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, bajo condiciones ácidas, el solvente utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 se selecciona de entre diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, agua, NMP, DMA y d Mf , preferentemente acetonitrilo o NMP.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, bajo condiciones básicas, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 se selecciona de entre carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidrato de hidrazina y fluoruro de tetrabutilamonio, preferentemente hidróxido de litio o carbonato potásico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, bajo condiciones básicas, el solvente utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 se selecciona de entre etanol, agua, metanol, tetrahidrofurano e isopropanol, preferentemente agua o tetrahidrofurano.

El compuesto de fórmula IV en la etapa 3 de la presente solicitud puede ser una base libre o una sal de la misma.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal del compuesto de fórmula IV en la etapa 3 puede seleccionarse de entre una sal quiral o una sal aquiral.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral puede seleccionarse de entre los ácidos siguientes o una forma en exceso enantiomérico de los mismos: ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido canfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfonico, ácido 10-canforsulfónico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, o ácido tartárico y derivados acilo de los mismos, preferentemente ácido láctico, ácido málico, ácido canfórico, ácido 10-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido di-p-toluoíl-tartárico, ácido di-p-anisoíl-tartárico, ácido di-p-clorobenzoíltartárico, ácido di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido dip-aminobenzoíl-tartárico o ácido di-p-cianobenzoíl-tartárico, y más preferentemente, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoíl-tartárico o ácido di-p-toluoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral puede seleccionarse de entre ácido D-tartárico, ácido D-diacetil-tartárico, ácido D-dibenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-toluoíl-tartárico, ácido D-di-p-anisoíl-tartárico, ácido D-di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido D-di-pfluorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-aminobenzoíl-tartárico y ácido D-di-pcianobenzoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal aquiral se selecciona de entre hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, succinato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-tolueno-sulfonato, preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, metanosulfonato o p-tolueno-sulfonato, y más preferentemente, hidrocloruro o acetato.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula IV o una sal del mismo en la etapa 3 es de 1,0:1,0~5,0, preferentemente de 1,0:1,0~3,0, más preferentemente de 1,0:1,0~1,5, y todavía más preferentemente de 1,0:1,0~1,2.

La etapa 3 de la presente solicitud puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción en la etapa 3 se lleva a cabo bajo condiciones ácidas.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, las condiciones ácidas de la etapa 3 se proporcionan mediante la adición de un reactivo ácido seleccionado de entre ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y una mezcla de los mismos, preferentemente ácido tartárico, ácido acético o ácido clorhídrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción en la etapa 3 se lleva a cabo bajo condiciones básicas.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, las condiciones básicas de la etapa 3 se proporcionan mediante la adición de un reactivo alcalino seleccionado de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU y una mezcla de los mismos, preferentemente trietilamina, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

El solvente utilizado en la etapa 3 de la presente solicitud se selecciona de entre ácido acético, etanol, metanol, monometil-éter de etilenglicol, dimetil-éter de etilenglicol, agua, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente agua, ácido acético, etanol o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento para la preparación de ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, según la presente solicitud opcionalmente comprende además la etapa 2: conversión de un compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula II en presencia de DMF y un agente clorante.

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente clorante en la etapa 2 se selecciona de entre cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y una mezcla de dos o más cualesquiera de los agentes anteriormente indicados, preferentemente oxicloruro de fósforo.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula VI al agente clorante en la etapa 2 se selecciona de 1,0:2,0~6,0, preferentemente de 1,0:2,0~4,0, y más preferentemente de 1,0:2,5~3,5. En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 2 se selecciona de entre 1,4-dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento para la preparación de ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, según la presente solicitud opcionalmente comprende además la etapa 1: reacción de un compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador y un agente metilante a fin de obtener el compuesto de fórmula VI,

en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente metilante en la etapa 1 se selecciona de entre bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesio y trimetil-aluminio, preferentemente bromuro de metilmagnesio.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 1 se selecciona de entre tolueno, diclorometano, éte rdietílico y tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano o éter dietílico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la etapa 1 se selecciona de entre Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl²y Pd(dppf)Cl²-CH²Cl², preferentemente Pd(dppf)Cl².

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula V al catalizador y el agente metilante en la etapa 1 es de 1:0,005~0,05:1,5~4, preferentemente de 1:0,005~0,015:2~3.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV o una sal quiral del mismo en la etapa 3 comprende las etapas siguientes:

IV

etapa C-1: reacción de un compuesto de fórmula X con un ácido quiral en presencia de un solvente para formar una sal quiral del compuesto de fórmula IV;

etapa C-2: separación de la sal quiral del compuesto de fórmula IV, y

etapa C-3: opcionalmente, tratamiento de la sal quiral del compuesto de fórmula IV con una base a fin de obtener el compuesto de fórmula IV.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral en la etapa C-1 puede seleccionarse de entre los ácidos siguientes o una forma en exceso enantiomérico de los mismos: ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido canfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfonico, ácido 10-canforsulfónico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, o ácido tartárico y derivados acilo de los mismos, preferentemente ácido láctico, ácido málico, ácido canfórico, ácido 10-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido di-p-toluoíl-tartárico, ácido di-p-anisoíl-tartárico, ácido di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido di-pbromobenzoíl-tartárico, ácido di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido di-p-aminobenzoíltartárico o ácido di-p-cianobenzoíl-tartárico, y más preferentemente, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico o ácido di-p-toluoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral del compuesto de fórmula IV en la etapa C-1 puede seleccionarse de entre ácido D-tartárico, ácido D-diacetil-tartárico, ácido D-dibenzoíltartárico, ácido D-di-p-toluoíl-tartárico, ácido D-di-p-anisoíl-tartárico, ácido D-di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-pbromobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido D-di-paminobenzoíl-tartárico y ácido D-di-p-cianobenzoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa C-1 se selecciona de entre acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente acetona.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula X al ácido quiral en la etapa C-1 es de 1,0:0,2~1,0, preferentemente de 1,0:0,3~0,7, y más preferentemente de 1,0:0,4~0,6.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento opcionalmente comprende además las etapas siguientes:

etapa A: reacción de un compuesto de fórmula VII con ácido malónico en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula VIII

Vil VIII

' y

etapa B: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con hidrato de hidrazina para obtener el compuesto de fórmula X.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la base utilizada en la etapa A se selecciona de entre piperidina, trietilamina, prolina, N,N-diisopropiletilamina, tetrahidropirrol, piridina y 4-dimetilaminopiridina, preferentemente piperidina.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa A se selecciona de entre piridina, acetonitrilo, etanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetona y 1,4-dioxano, preferentemente piridina.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa B se selecciona de entre hidrato de hidrazina, 1,4-dioxano, etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente hidrato de hidrazina. En algunas realizaciones, el procedimiento para la preparación de ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, que comprende las etapas siguientes:

etapa 2: conversión de un compuesto de fórmula VI en un compuesto de fórmula II en presencia de DMF y un agente clorante;

etapa 3: reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III;

etapa 4: conversión de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula XI, seguido de la conversión del compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII en presencia de un agente aminante,

etapa 5-1: donde R es H, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, o

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y X se selecciona de entre Cl y Br.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula VI al agente clorante en la etapa 2 se selecciona de 1,0:2,0~6,0, preferentemente de 1,0:2,0~4,0, y más preferentemente de 1,0:2,5~3,5.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 2 se selecciona de entre 1,4-dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral en la etapa 3 puede seleccionarse de entre los ácidos siguientes o una forma en exceso enantiomérico de los mismos: ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido canfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfonico, ácido 10-canforsulfónico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, o ácido tartárico y derivados acilo de los mismos, preferentemente ácido láctico, ácido málico, ácido canfórico, ácido 10-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido di-p-toluoíl-tartárico, ácido di-p-anisoíl-tartárico, ácido di-pclorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-nitrobenzoíltartárico, ácido di-p-aminobenzoíl-tartárico o ácido di-p-cianobenzoíl-tartárico, y más preferentemente, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico o ácido di-p-toluoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral en la etapa 3 puede seleccionarse de entre ácido D-tartárico, ácido D-diacetil-tartárico, ácido D-dibenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-toluoíltartárico, ácido D-di-p-anisoíl-tartárico, ácido D-di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-aminobenzoíl-tartárico y ácido D-di-pcianobenzoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal aquiral en la etapa 3 se selecciona de entre hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, succinato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-tolueno-sulfonato, preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, metanosulfonato o p-tolueno-sulfonato, y más preferentemente, hidrocloruro o acetato.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula IV en la etapa 3 es de 1,0:1,0~5,0, preferentemente de 1,0:1,0~3,0, más preferentemente de 1,0:1,0~1,5, y todavía más preferentemente de 1,0:1,0~1,2.

La reacción del compuesto de fórmula li con el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III (es decir, la reacción en la etapa 3) puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, las condiciones básicas de la etapa 3 se proporcionan mediante la adición de un reactivo alcalino seleccionado de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU y una mezcla de los mismos, preferentemente trietilamina, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 3 se selecciona de entre ácido acético, etanol, metanol, monometil-éter de etilenglicol, dimetil-éter de etilenglicol, agua, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente agua, ácido acético, etanol o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula III en el compuesto de fórmula XI en la etapa 4 se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente NMP, diclorometano, o un solvente mixto de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar de compuesto de fórmula XII (R=H) a agente deshidratante en la etapa 5-1 es de 1:1 ~10, preferentemente de 1:3~8, más preferentemente de 1:4~7, y todavía más preferentemente de 1:5~7.

En la presente solicitud, a fin de implementar el procedimiento según la presente solicitud, el experto en la materia puede cambiar el orden de las etapas en la etapa 5-2 basándose en las realizaciones existentes. Por ejemplo, durante la preparación de ruxolitinib a partir del compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino), en primer lugar puede llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano y después llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R, o puede llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R en primer lugar y después llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano, y ambas se encuentran comprendidas dentro del alcance de protección de la presente solicitud.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar de compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino) a agente deshidratante en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa 5-2 es de 1:1~10, preferentemente de 1:3~8, más preferentemente de 1:4~7, y todavía más preferentemente de 1:5~7.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas o básicas. Bajo condiciones ácidas o básicas, la reacción de eliminación del grupo protector R puede llevarse a cabo mediante selección de un catalizador y solvente apropiados, respectivamente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector de amino R en la etapa 5-2 se selecciona de entre ácido trifluoroacético, anhídrido trifluoroacético, tetrafluoroborato de litio y trifluoruro de boro-eterato de dietilo, preferentemente ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro-eterato de dietilo.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector de amino R en la etapa 5-2 se selecciona de entre diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, agua, NMP, DMA y DMF, preferentemente acetonitrilo o NMP.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa 5-2 se selecciona de entre carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidrato de hidrazina y fluoruro de tetrabutilamonio, preferentemente hidróxido de litio o carbonato potásico.

en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa 1 se selecciona de entre tolueno, diclorometano, éter dietílico y tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano o éter dietílico.

En un aspecto adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula II-1 y un compuesto de fórmula II-2. En la presente memoria se da a conocer además un compuesto de fórmula IV, sal D-tartrato del compuesto de fórmula IV, un compuesto de fórmula III-1, un compuesto de fórmula XI-1, un compuesto de fórmula XI-2 y un compuesto de fórmula XII-1.

En la presente memoria se da a conocer además un compuesto de fórmula II-1, el compuesto de fórmula II-2, el compuesto de fórmula IV, la sal D-tartrato del compuesto de fórmula IV, un compuesto de fórmula III-1, un compuesto de fórmula XI-1, el compuesto de fórmula XI-2 y/o el compuesto de fórmula XII-1, en la preparación de ruxolitinib. La utilización del compuesto de fórmula IV o la sal de ácido D-tartárico del mismo en la preparación de ruxolitinib puede comprender la utilización del compuesto de fórmula IV o la sal de ácido D-tartárico del mismo para formar la estructura de anillo pirazol en el ruxolitinib.

La utilización del compuesto de fórmula IV o la sal de ácido D-tartárico del mismo en la preparación de ruxolitinib puede comprender la utilización del compuesto de fórmula IV para introducir el átomo de carbono quiral del ruxolitinib. En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener un compuesto de fórmula III,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el grupo protector de amino no se elimina del compuesto en la etapa de reacción correspondiente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal del compuesto de fórmula IV puede seleccionarse de entre una sal quiral o una sal aquiral.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, un ácido quiral utilizado para formar la sal quiral puede seleccionarse de entre los ácidos siguientes o una forma en exceso enantiomérico de los mismos: ácido mandélico, ácido ²-cloromandélico, ácido canfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfonico, ácido 10-canforsulfónico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, o ácido tartárico y derivados acilo de los mismos, preferentemente ácido láctico, ácido málico, ácido canfórico, ácido ^{1 0}-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido di-p-toluoíl-tartárico, ácido di-p-anisoíl-tartárico, ácido di-p-clorobenzoíltartárico, ácido di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido dip-aminobenzoíl-tartárico o ácido di-p-cianobenzoíl-tartárico, y más preferentemente, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoíl-tartárico o ácido di-p-toluoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal aquiral se selecciona de entre hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, succinato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-tolueno-sulfonato, preferentemente se selecciona de entre hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, metanosulfonato y p-tolueno-sulfonato, y más preferentemente se selecciona de entre hidrocloruro y acetato.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula IV es de 1,0:1,0—5,0, preferentemente de 1,0:1,0—3,0, más preferentemente de 1,0:1,0—1,5, y todavía más preferentemente de ¹,⁰:¹,⁰—¹,².

La reacción del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III según la presente solicitud puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras. En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, las condiciones ácidas se proporcionan mediante la adición de un reactivo ácido seleccionado de entre ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y una mezcla de los mismos, preferentemente ácido tartárico, ácido acético o ácido clorhídrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones básicas.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, las condiciones básicas se proporcionan mediante la adición de un reactivo alcalino seleccionado de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU y una mezcla de los mismos, preferentemente trietilamina, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente se selecciona de entre ácido acético, etanol, metanol, monometil-éter de etilenglicol, dimetil-éter de etilenglicol, agua, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente agua, ácido acético, etanol o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula XII que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo en presencia de NH³a fin de obtener un compuesto de fórmula XII,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el reactivo que proporciona NH³se selecciona de uno o más de entre amonio acuoso, aminometanol, gas amonio y amoníaco líquido, preferentemente amoníaco acuoso.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula XII se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente tetrahidrofurano.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento para la preparación de ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, que comprende las etapas siguientes:

etapa (1): reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo en presencia de NH³a fin de obtener el compuesto de fórmula XII,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y

etapa (2-1): donde R es H, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, o

etapa (2-2): donde R es un grupo protector de amino, conversión del grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano y eliminación del grupo protector de amino R a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el grupo protector de amino en la etapa (1) no se elimina del compuesto en la etapa de reacción correspondiente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el grupo protector de amino en la etapa (1) y en la etapa (2-2) se selecciona de entre benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonilo (Tsc), terc-butoxicarbonilo (Boc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2-adamantilcarbonilo (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo (Doc), ciclohexiloxicarbonilo (Hoc), 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (TcBoc), vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, difenil-4-piridilmetilo, N',N'-dimetilhidrazino, metoximetilo, terc-butoximetilo (Bum), benciloximetilo (Bom), 2-tetrahidropiranilo (THP), tri(alquil C1-4)sililo, 1,1-dietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y N-pivaloiloximetilo (POM), preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), N-pivaloiloximetilo (POM), p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo o bencilo, y más preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la sal del compuesto de fórmula IV en la etapa (1) puede seleccionarse de entre una sal quiral o una sal aquiral.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el reactivo que proporciona NH³en la etapa (1) se selecciona de uno o más de entre amonio acuoso, aminometanol, gas amoníaco y amoníaco líquido, preferentemente amoníaco acuoso.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa (1) se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente tetrahidrofurano.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente deshidratante utilizado en la etapa (2-1) se selecciona de uno o más de entre oxicloruro de fósforo, cloruro cianúrico, pentaóxido de fósforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorosulfónico y cloruro de oxalilo, preferentemente oxicloruro de fósforo o cloruro cianúrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa (2-1) se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, DMSO, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente diclorometano, NMP, o un solvente mixto de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar de compuesto de fórmula XII (R=H) a agente deshidratante en la etapa (2-1) es de 1:1~10, preferentemente de 1:3~8, más preferentemente de 1:4~7, y todavía más preferentemente de 1:5~7.

En la presente solicitud, a fin de implementar el procedimiento según la presente solicitud, el experto en la materia puede cambiar el orden de las etapas en la etapa (2-2) basándose en las realizaciones existentes. Por ejemplo, durante la preparación de ruxolitinib a partir del compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino), en primer lugar puede llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano y después llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R, o puede llevarse a cabo la reacción de eliminación del grupo protector R en primer lugar y después llevarse a cabo la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano, y ambas se encuentran comprendidas dentro del alcance de protección de la presente solicitud.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente deshidratante utilizado en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa (2-2) se selecciona de uno o más de entre oxicloruro de fósforo, cloruro cianúrico, pentaóxido de fósforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido trifluorosulfónico y cloruro de oxalilo, preferentemente oxicloruro de fósforo o cloruro cianúrico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa (2-2) se selecciona de entre tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, clorobenceno, acetonitrilo, DMA, NMP, DMSO, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno y xileno, preferentemente diclorometano o NMP.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar de compuesto de fórmula XII (R=grupo protector de amino) a agente deshidratante en la reacción de conversión del grupo acilamino en un grupo ciano en la etapa (2 2) es de 1:1 ~ 10, preferentemente de 1:3~8, más preferentemente de 1:4~7, y todavía más preferentemente de 1:5~7.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa (2-2) puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas o básicas. Bajo condiciones ácidas o básicas, la reacción de eliminación del grupo protector R puede llevarse a cabo mediante selección de un catalizador y solvente apropiados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector de amino R en la etapa (2-2) se selecciona de entre ácido trifluoroacético, anhídrido trifluoroacético, tetrafluoroborato de litio y trifluoruro de boro-eterato de dietilo, preferentemente ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro-eterato de dietilo.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector de amino R en la etapa (2-2) se selecciona de entre diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, agua, NMP, DMA y DMF, preferentemente acetonitrilo o NMP.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa (2-2) se selecciona de entre carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidrato de hidrazina y fluoruro de tetrabutilamonio, preferentemente hidróxido de litio o carbonato potásico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la reacción de eliminación del grupo protector R en la etapa (2-2) se selecciona de entre etanol, agua, metanol, tetrahidrofurano e isopropanol, preferentemente agua o tetrahidrofurano.

En la presente memoria se describe además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II, que comprende las etapas siguientes: conversión de un compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula II en presencia de DMF y un agente clorante.

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula VI al agente clorante se selecciona de 1,0:2,0~6,0, preferentemente de 1,0:2,0~4,0, y más preferentemente de 1,0:2,5~3,5.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente se selecciona de entre 1,4-dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o un solvente mixto de más de uno de los tres solventes anteriormente indicados.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula II según la presente solicitud opcionalmente comprende, además: la reacción de un compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador y un agente metilante a fin de obtener el compuesto de fórmula VI,

en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el agente metilante se selecciona de entre bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesio y trimetil-aluminio, preferentemente bromuro de metilmagnesio.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en el mismo se selecciona de entre tolueno, diclorometano, éter dietílico y tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano o éter dietílico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el catalizador utilizado en la misma se selecciona de entre Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl²y Pd(dppf)Cl²-CH²Cl², preferentemente Pd(dppf)Cl².

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la proporción molar del compuesto de fórmula V al catalizador y el agente metilante es de 1:0,005~0,05:1,5~4, preferentemente de 1:0,005~0,015:2~3.

En la presente memoria se da a conocer además un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV o una sal quiral del mismo, que comprende las etapas siguientes:

etapa C-2: separación de la sal quiral del compuesto de fórmula IV, y

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el ácido quiral en la etapa C-1 puede seleccionarse de entre los ácidos siguientes o una forma en exceso enantiomérico de los mismos: ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido canfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfonico, ácido 10-canforsulfónico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfónico, o ácido tartárico y derivados acilo de los mismos, preferentemente ácido láctico, ácido málico, ácido canfórico, ácido 10-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido di-p-toluoíl-tartárico, ácido di-p-anisoíl-tartárico, ácido di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido di-pbromobenzoíl-tartárico, ácido di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido di-p-aminobenzoíltartárico o ácido di-p-cianobenzoíl-tartárico, y más preferentemente, ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico o ácido di-p-toluoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el ácido quiral utilizado para formar la sal quiral del compuesto de fórmula IV en la etapa C-1 puede seleccionarse de entre ácido D-tartárico, ácido D-diacetil-tartárico, ácido D-dibenzoíltartárico, ácido D-di-p-toluoíl-tartárico, ácido D-di-p-anisoíl-tartárico, ácido D-di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-pbromobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-fluorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido D-di-paminobenzoíl-tartárico y ácido D-di-p-cianobenzoíl-tartárico.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV o una sal quiral del mismo comprende además las etapas siguientes:

y

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el solvente utilizado en la etapa B se selecciona de entre hidrato de hidrazina, 1,4-dioxano, etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y un solvente mixto de más de uno de los solventes anteriormente indicados, preferentemente hidrato de hidrazina.

Definiciones

El grupo protector de amino indicado en la presente memoria incluye, aunque sin limitación, los listados en "Protective Groups in Organic Synthesis" (4a edición, John Wiley & Sons: New Jersey). En la presente solicitud, el experto en la materia puede utilizar métodos conocidos para unir un grupo protector de amino o eliminarlo del compuesto de reacción de acuerdo con las características del grupo protector de amino.

El grupo protector de amino indicado en la presente memoria puede seleccionarse de entre benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonilo (Tsc), terc-butoxicarbonilo (Boc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2-adamantilcarbonilo (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo (Doc), ciclohexiloxicarbonilo (Hoc), 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (TcBoc), vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenisulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencil-difenil-4-piridilmetilo, N',N'-dimetilhidrazino, metoximetilo, terc-butoximetilo (Bum), benciloximetilo (Bom), 2-tetrahidropiranilo (THP), tri(alquil C1-4)sililo, 1,1 -dietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y N-pivaloiloximetilo (POM).

En la presente solicitud, según las características estructurales del compuesto de fórmula II, el experto en la materia puede predecir que presenta una propiedad de tautomerismo ceto-enol (Fundamentals of Organic Chemistry, 3a edición, Higher Education Press, ISBN 7-04-016637-2, páginas 654 a 656), y los tautómeros ceto-enol del compuesto de fórmula II también se encuentran comprendidos dentro del alcance de protección de la presente solicitud. Los tautómeros ceto-enol del compuesto de fórmula II indicados en la presente memoria incluyen las estructuras siguientes:

En la presente solicitud, el grupo protector de amino se refiere a un grupo funcional que convierte reversiblemente un grupo amino en un grupo inerte excepto para un grupo funcional específico en que se produce una reacción deseada durante el proceso de la reacción. En la reacción de cada etapa descrita en la presente solicitud, el grupo protector de amino no resulta esencial, y el experto en la materia puede introducir o no introducir opcionalmente un grupo protector de amino en el sustrato de reacción según las condiciones de reacción de cada etapa y los requisitos para el resultado de reacción. Por ejemplo, en la etapa de reacción siguiente,

R se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo protector de amino.

El experimentador encontrará que las condiciones de reacción son suaves; la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras; no se produce una oxidación fuerte, una reducción fuerte o un medio catalítico activo en el sistema de reacción, y donde R se selecciona de H o un grupo protector de amino, puede conseguirse el esquema sintético descrito en la presente solicitud.

El compuesto de fórmula IV indicado en la presente solicitud puede utilizarse en su forma de base libre o su forma de sal. La forma de sal puede seleccionarse de entre una sal quiral o una sal aquiral. La sal quiral se refiere a una sal formada a partir de un compuesto ácido que presenta un átomo asimétrico (p.ej., un átomo de carbono) y un exceso enantiomérico del compuesto de base quiral correspondiente. El ácido quiral se refiere a un ácido que presenta un átomo asimétrico, que incluyen la forma en exceso enantiomérico o la forma no en exceso enantiomérico del mismo. La sal quiral puede seleccionarse de entre mandelato, 2-cloromandelato, canforato, lactato, malato, 3-bromocanfor-8-sulfonato, 3-bormocanfor-10-sulfonato, 10-canforsulfonato, 2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1 -metilénsulfonato, 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptán-1-metilén-sulfonato y una sal de ácido tartárico o un derivado acilo del mismo; preferentemente se selecciona de entre lactato, malato, canforato, 10-canforsulfonato, tartrato, tartrato de diacetilo, tartrato de dibenzoílo, tartrato de di-p-toluoílo, tartrato de di-p-anisoílo, tartrato de di-p-clorobenzoílo, tartrato de di-p-bromobenzoílo, tartrato de di-p-fluorobenzoílo, tartrato de di-p-nitrobenzoílo, tartrato de di-paminobenzoílo y tartrato de di-p-cianobenzoílo.

La sal quiral indicada en la presente solicitud puede seleccionarse de una forma en exceso enantiomérico de la misma. Por ejemplo, la forma en exceso enantiomérico de una sal de ácido tartárico o un derivado acilo del mismo puede seleccionarse de entre ácido D-tartárico, ácido D-diacetil-tartárico, ácido D-dibenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-toluoíltartárico, ácido D-di-p-anisoíl-tartárico, ácido D-di-p-clorobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-bromobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-fluorebenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-nitrobenzoíl-tartárico, ácido D-di-p-aminobenzoíl-tartárico y ácido D-di-pcianobenzoíl-tartárico.

El ácido tartárico y un derivado acilo del mismo indicados en la presente solicitud incluyen además una forma hidrato de los mismos. Por ejemplo, el ácido tartárico incluye ácido tartárico y monohidrato de ácido tartárico, y ácido D-dibenzoíltartárico incluye ácido D-dibenzoíltartárico y monohidrato de ácido D-dibenzoíltartárico.

La sal aquiral indicada en la presente solicitud puede seleccionarse de entre hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, succinato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-tolueno-sulfonato.

La proporción molar y la proporción en moles indicados en la presente solicitud son equivalentes entre sí.

En la presente solicitud, el compuesto representado por la fórmula V en la que R es H puede encontrarse disponible comercialmente, y el compuesto representado por la fórmula V en la que R es un grupo protector de amino puede prepararse mediante un método conocido mediante la utilización del compuesto representado por la fórmula V en la que R es H como material de partida de acuerdo con las características de diferentes grupos protectores de amino. Por ejemplo, en el caso de que el compuesto representado por la fórmula V presente la estructura de la fórmula V-2 a continuación.

El compuesto de fórmula V-2 puede obtenerse mediante la utilización de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina como material de partida y haciendo que reaccione con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo bajo condiciones básicas.

En la presente solicitud, el compuesto de fórmula VII puede encontrarse disponible comercialmente.

En la presente solicitud, el término "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida.

En la presente solicitud, el término "NMP" se refiere a N-metilpirrolidona.

En la presente solicitud, el término "SEM" se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo.

En la presente solicitud, el término "DMA" se refiere a N,N-dimetilacetamida.

En la presente solicitud, el término "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido.

En la presente solicitud, el agente metilante se refiere a un agente capaz de introducir un grupo metilo en lugar de un átomo de carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre en una molécula de sustrato.

En la presente solicitud, el agente clorante se refiere a un agente capaz de proporcionar un átomo de cloro e introducirlo en un átomo de carbono, silicio, nitrógeno, fósforo o azufre en una molécula de sustrato.

En la presente solicitud, el agente deshidratante se refiere a un agente capaz de eliminar moléculas de agua en la estructura de un compuesto bajo calentamiento o en presencia de un catalizador.

En la presente solicitud, el agente aminante se refiere a un agente capaz de introducir un grupo amino o un grupo amino sustituido en un átomo de carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre en una molécula de sustrato. En algunas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto quiral se encuentra en un exceso enantiomérico y el exceso enantiomérico se refiere a que el contenido (moles) del isómero quiral en el mismo es igual o superior a aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,1%, aproximadamente 99,2%, aproximadamente 99,3%, aproximadamente 99,4%, aproximadamente 99,5%, aproximadamente 99,6%, aproximadamente 99,7%, aproximadamente 99,8%, aproximadamente 99,9%, o aproximadamente 99.99%.

En la presente solicitud, la sal aquiral del compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante la puesta en contacto del compuesto de fórmula IV con el compuesto ácido aquiral correspondiente en un solvente. Por ejemplo, el hidrocloruro del compuesto de fórmula IV puede prepararse a partir del compuesto de fórmula IV y HCl.

En la presente solicitud, las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros son de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. A menos que se indique lo contrario, se utilizan enlaces en cuña o discontinuos para denotar la configuración absoluta de un centro estereogénico. A menos que se indique lo contrario, en el caso de que los compuestos indicados en la presente memoria contengan un doble enlace olefínico o cualquier otro centro de asimetría geométrica, incluyen isómeros geométricos E y Z. De manera similar, todas las formas tautoméricas se encuentran incluidas en el alcance de la presente solicitud.

En la presente solicitud, los compuestos pueden presentar formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente solicitud contempla la totalidad de dichos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, isómeros (D), isómeros (L) y mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, mezclas enriquecidas en enantiómeros o diastereoisómeros, la totalidad de los cuales se encuentra comprendida dentro del alcance de la presente solicitud. Los sustituyentes, tales como alquilo, etc., pueden presentar átomos de carbono asimétrico adicionales. La totalidad de dichos isómeros y mezclas de los mismos se encuentran incluidos dentro del alcance de la presente solicitud.

En la presente solicitud, las reacciones se llevan a cabo opcionalmente en un solvente. Todos los solventes utilizados en la presente solicitud se encuentran disponibles comercialmente y pueden utilizarse sin purificación adicional. Las reacciones generalmente se llevan a cabo bajo nitrógeno inerte en un solvente anhidro.

Los compuestos se nombran manualmente o con el software ChemDraw® y los compuestos disponibles comercialmente utilizan los nombres en el catálogo proporcionado por los proveedores.

En la presente solicitud, los datos de resonancia magnética nuclear de los protones se registraron en un espectrómetro BRUKER AV-500 (500 MHz), representando los desplazamientos químicos en (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Se determinaron los espectros de masas en un Waters XEVO G2 QTOF. El espectrómetro de masas se dotó de una fuente de iones de electropulverización (ESI, por sus siglas en inglés) que operaba en modo positivo o negativo.

Los métodos de preparación según la presente solicitud presentan la ventaja de que las etapas son cortas, la estereoselectividad es elevada, la tasa de utilización atómica es elevada, las condiciones de reacción son suaves y el tratamiento posterior es simple, y evitan la utilización de caros catalizadores de reacción asimétrica y resultan adecuados para la producción industrial.

Realizaciones específicas

Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo, no limitativo adicional de las soluciones técnicas de la presente solicitud. No deberían interpretarse como limitativos del alcance de la presente solicitud, sino meramente como ilustrativos y típicamente representativos de la presente solicitud. Todos los solventes, reactivos y materias primas utilizados en la presente solicitud son productos disponibles comercialmente, químicamente puros o analíticamente puros.

Ejemplo 1: D-tartrato de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona

Etapa 1: ácido 3-ciclopentil acrílico

Se añadieron 660 ml de ciclopentanocarbaldehído y 500 g de ácido malónico a 1 l de piridina y se añadieron 13,4 ml de piperidina gota a gota a lo anterior, y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente para la reacción durante 1 hora. A continuación, la temperatura se elevó a 802C y se continuó la agitación durante 5 horas. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar por destilación la piridina y después se añadieron a lo anterior 2,6 l de agua purificada y se ajustó el pH a 2~5 con ácido clorhídrico concentrado. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1,7 l x 3) y se agruparon las capas orgánicas y se lavaron secuencialmente con 1 l de agua y 1 l de solución hipersalina saturada. A las capas orgánicas agrupadas se añadieron 4 l de hidróxido sódico al 9% (1,3 l x 3) y se sometieron a agitación, y las capas acuosas se agruparon y se enfriaron a 0~5°C, y después se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado a lo anterior para ajustar el pH a 2~5 y la mezcla resultante se extrajo mediante la adición de 2,6 l de acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (1,3 l x 2) y se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con 2,6 l de agua purificada y después con 2,6 l de solución hipersalina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, obteniendo ácido 3-ciclopentil-acrílico (650 g, 96,6%).

RMN-1H (500 MHz, CDCla): 5=11,24 (bs, 1H), 7,08 (dd, J=15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J=15,5, 1,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=8,1,7,6 Hz, 1H), 1,92~1,81 (m, 2H), 1,71 (ddq, J=12,5, 6,5, 2,9 Hz, 2H), 1,68~1,58 (m, 2H), 1,48~1,37 (m, 2H);

EM (ES):141,09 (M+H+).

Etapa 2: 5-ciclopentilpirazolidín-3-ona

Se enfriaron 586 g de hidrato de hidrazina a 0~5°C, y se añadieron a lo anterior 600 g de ácido 3-ciclopentil acrílico bajo agitación. Tras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 70~75°C para la reacción durante 0,5 horas. Tras completar la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida en un aceite y se añadieron 1,2 l de agua purificada para disolver el aceite bajo agitación y después la mezcla resultante se enfrió a 0~5°C, se sometió a agitación y se cristalizó durante la noche. La mezcla resultante se filtró por succión y la torta de filtración se enjuagó con 1,5 l de éter isopropílico y se secó a 45°C, obteniendo 5-ciclopentilpirazolidín-3-ona (508 g, 77,0%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-ds): 5=8,92 (bs, 1H), 5,17 (bs, 1H), 3,13 (q, J=8,3 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=15,8, 7,3 Hz, 1H), 2,03 (dd, J=15,9, 8,4 Hz, 1H), 1,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,60-1,42 (m, 4H), 1,26 (dq, J=12,4, 7,6 Hz, 1H), 1,20-1,06 (m, 1H);

EM (ES):155,21 (M+H+).

Etapa 3: D-tartrato de (fí)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona

Se añadieron 406 g de 5-ciclopentilpirazolidín-3-ona racémica a 4,1 l de acetona, se sometieron a agitación y se disolvieron, obteniendo una solución transparente y después se añadieron a lo anterior 198 g de ácido D-tartárico. Tras someter a agitación la mezcla resultante durante 30 minutos, la temperatura se redujo a 0-5°C para cristalizarla. T ras la filtración, la torta de filtración se enjuagó con 1,5 l de acetona y después se secó a 45°C, obteniendo D-tartrato de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona (326 g, 40,7%) con un valor de ee de 99,4%.

Etapa 4: (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona

Se añadieron lentamente 220 ml de solución de hidróxido sódico (3 M) en D-tartrato de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona (64 g) y se enfrió en un baño de hielo a 0-5°C, y después se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico concentrado a lo anterior bajo agitación hasta enturbiarse la solución. A continuación, se ajustó el pH de la solución a neutro con 30 ml de ácido clorhídrico 3 M, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con un total de 500 ml de diclorometano. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y el filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida, obteniendo el producto (24,71 g, 76,2%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-ds): 5=8,93 (bs, 1H), 5,15 (bs, 1H), 3,17 (q, J=7,9 Hz, 1H), 2,30 (dd, J=16,0, 7,3 Hz, 1H), 2,01 (dd, J=16,0, 8,4 Hz, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,55(m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 1,14 (m, 1H);

EM (ES):155,12 (M+H+).

Ejemplo 2: (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H -pirazol-1 -il)propionitrilo

Etapa 1: 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron 150 g de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 5,72 g de Pd(dppf)Cl²a 1,5 l de tetrahidrofurano, se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se enfriaron a una temperatura inferior a 0°C. A la mezcla resultante se añadieron lentamente, gota a gota, 850 ml de bromuro de metilmagnesio (3 M disueltos en éter). Tras completar la adición, la temperatura se elevó a 60~65°C, y la mezcla resultante se hizo reaccionar bajo reflujo durante 2 horas. A continuación, la temperatura se redujo a menos de 0°C y la reacción se desactivó mediante la adición lenta, gota a gota, de ácido clorhídrico concentrado. T ras completar la adición, se añadieron 650 ml de agua purificada a la mezcla resultante y se sometió a agitación durante 15 minutos; se separaron las fases y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se ajustó a pH 6 con NaHCÜ3 y después se filtró por succión; la torta de filtración se lavó con 455 ml de agua purificada y se recogió el filtrado y se extrajo tres veces con 1,05 l de acetato de etilo y después se concentró la fase orgánica, obteniendo 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (109,5 g, 84,2%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 5=12,00 (bs, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,47 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J=1,6 Hz, 3H);

EM (ES): 134,07 (M+H+).

Etapa 2: 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)acrilaldehído

Se añadieron 91,6 g de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina a un solvente mixto de 230 ml de DMF y 460 ml de dioxano y se enfriaron a una temperatura inferior a 0°C y después se añadieron gota a gota a lo anterior 190 ml de oxicloruro de fósforo bajo agitación, y la temperatura de la solución se mantuvo en un valor inferior a 20°C. Tras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 80°C y se sometió a agitación para reaccionar durante 3 horas y después se concentró bajo presión reducida para eliminar el dioxano y el DMF. Al residuo se añadieron 920 ml de tetrahidrofurano y se ajustó el pH a 10~12 con solución acuosa de NaOH al 25%. T ras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 60°C y se sometió a agitación para reaccionar durante 2 horas. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 6-7 con ácido clorhídrico concentrado, se enfrió, se sometió a agitación y se cristalizó durante 2 horas, y después se filtró por succión, obteniendo una torta de filtración. La torta de filtración se secó a 60°C, obteniendo 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d[pirimidín-4-il)acrilaldehído (78,3 g,60,2%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-ds): 5=13,51 (bs, 1H), 12,04 (bs, 1H), 9,49 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,47 (dd, J=46,2, 3,7 Hz, 2H);

EM (ES): 190,06 (M+H+).

Etapa 3: ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropiónico

Método I: Se añadieron 54 g de 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)acrilaldehído a un solvente mixto de 648 ml de ácido acético y 324 ml de agua purificada y después se añadieron a lo anterior 87 g de D-tartrato de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo para reaccionar durante 8 horas. Tras completar la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo se añadieron 500 ml de agua; se ajustó el pH a 6,5~7, y después la solución resultante se lavó dos veces con 300 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó adicionalmente a pH 5-5 ,5 con HCl 3 M y se filtró por succión, obteniendo ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropiónico (55,8 g, 60,0%).

Método II: se añadieron 5 g de 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)acrilaldehído a 100 ml de agua y después se añadieron a lo anterior 1,3 g de hidróxido sódico y 4,1 g de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo para reaccionar durante 8 horas. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se ajustó a pH 1 -2 con ácido clorhídrico, se concentró bajo presión reducida y después se disolvió en 100 ml de metanol. A continuación, se añadieron 1,4 g de metóxido sódico a la mezcla resultante, se calentó bajo reflujo durante 0,5 h y se concentró a sequedad, y el residuo se refinó con acetato de etilo durante 2 h y después se filtró por succión, obteniendo (fí)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropionato sódico (6,7 g, 73,0%).

Método III: se añadieron 10,1 g de 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il) acrilaldehído a 200 ml de etanol anhidro y después se añadieron 8,23 g de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona a lo anterior. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo para reaccionar durante 36 horas. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar por destilación el solvente y después se añadieron 120 g de solución de NaOH 2 M al residuo y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 5 h y se ajustó el pH a 6 -7 con HCl 3 M. A continuación, se añadieron 200 ml de acetato de etilo para lavar la mezcla resultante tres veces, y la fase acuosa se ajustó adicionalmente a pH 5-5 ,5 con HCl 3 M y después se extrajo tres veces con 400 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se agruparon y se concentraron a sequedad, obteniendo ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropiónico (11,3 g, 65,7%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=12,12 (bs, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,68-4,39 (m, 1H), 2,99 (t, J=13,0 Hz, 1 H), 2,84 (d, J=16,6 Hz, 1 H), 2,43-0,89 (m, 10H);

EM (ES): 326,16 (M+H+).

Etapa 4: (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropionamida

Se añadieron 48 g de ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropiónico a un solvente mixto de 48 ml de diclorometano y 80 ml de NMP y después se añadieron gota a gota a lo anterior 48 ml de cloruro de oxalilo y la temperatura durante dicho proceso se mantuvo en un nivel no superior a 5°C. T ras completar la adición, la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 2,5 horas a una temperatura mantenida a 20-25°C. La solución de reacción anterior seguidamente se añadió a una cantidad apropiada de amoníaco acuoso y se hizo reaccionar durante 1 hora. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar el diclorometano, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (800 ml x 3) y la fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar el acetato de etilo, obteniendo (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropionamida (29,8 g, 62%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=12,06 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,59 (td, J=9,7, 3,9 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=15,3, 10,0 Hz, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 1,84 (dddd, J=40,6, 13,1,8,0, 4,6 Hz, 2H), 1,56-1,24 (m, 6H);

EM (ES): 325,18 (M+H+).

Etapa 5: (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol -1-il)propionitrilo

Se añadieron 14,6 g de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3 -ciclopentilpropionamida a un solvente mixto de 480 ml de diclorometano y 40 ml de NMP y después se añadieron gota a gota a lo anterior 28 ml de oxicloruro de fósforo. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente; la temperatura durante este proceso se mantuvo en un valor no superior a 30°C la reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Tras completar la reacción, a la solución de reacción se añadieron 600 ml de agua purificada y después se añadió gota a gota una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH de la solución de mezcla alcanzó un valor de 7. La solución de mezcla se separó en capas y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida, obteniendo (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propionitrilo (10,6 g, 77,3%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=12,13 (bs, 1H), 8,84 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,3, 3,5Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=1,4, 3,4 Hz, 1H), 4,56 (td, J=19,5, 4,6 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=17,3, 9,9 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=17,4, 4,3 Hz, 1H), 2,43 (m, 1 H), 1,83 (m, 1H), 1,64-1,09 (m, 7H);

EM (ES): 307,17 (M+H+).

Ejemplo 3: 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron 450 g de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina a 3,6 l de DMF y la temperatura se redujo a -10°C~20°C, y después se añadieron por lotes 144 g de hidruro sódico (al 60%). Se añadieron lentamente, gota a gota, 586,0 g de cloruro de 2-(trimetilsilil )etoximet i lo a la mezcla resultante y se sometió a agitación para que reaccionase durante 2 horas. Tras completar la reacción, la reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de 36 g de ácido acético glacial bajo agitación. A continuación, la solución de reacción se vertió en 14,4 l de agua purificada y se extrajo con acetato de etilo y después se lavó la capa orgánica con solución hipersalina saturada. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente y el residuo se purificó mediante la utilización de cromatografía en columna de gel de sílice de malla 200-300, obteniendo 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (808,2 g, 97,2%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 5=8,69 (s, 1H), 7,85 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,62 (s,2H), 3,53 (t, J=7,9 Hz, 2H), 0,81 (t, J=8,1 Hz, 2H), 0,23 (s, 9H);

EM (ES): 284,10 (M+H+).

Ejemplo 4: (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propionitrilo

Etapa 1: 4-metil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Se añadieron 103,6 g de 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 2,96 g de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocén]dicloropaladio a 1,13 l de tetrahidrofurano, y se enfriaron a -15—5°C, y después se añadieron lentamente, gota a gota, 200 ml de bromuro de metilmagnesio (3 M disueltos en éter). Tras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 60~65°C y se hizo reaccionar bajo reflujo durante 2 horas. Tras completar la reacción, la temperatura se redujo a -15—5°C, y después la reacción se desactivó mediante la adición lenta, gota a gota, de 455 ml de solución saturada de cloruro amónico. Se filtró la mezcla resultante, la torta de filtración se enjuagó con 455 ml de tetrahidrofurano y después se descartó la torta de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 455 ml de agua purificada y se añadieron 1,13 l de acetato de etilo para extraer la mezcla resultante dos veces. Se agruparon las fases orgánicas y se lavaron con 150 g de solución hipersalina saturada. A continuación, la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para eliminar por estilación el solvente, obteniendo 103,2 g de 4-metil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

RMN-1H (500 MHz, DMSO-ds): 5=8,67 (s, 1H), 7,63 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 0,81 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 0,12 (s, 9H);

EM (ES): 264,15 (M+H+).

Etapa 2: 3-hidroxi-2-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidín-4-il)acrilaldehído

Se añadieron 103,2 g de 4-metil-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina a 453 ml de DMF y se enfriaron a -15—5°C, y después se añadieron gota a gota a lo anterior 184,2 g de oxicloruro de fósforo, bajo agitación, y la temperatura se mantuvo a -5~5°C. T ras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 80°C y se sometió a agitación para reaccionar durante 3 horas. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar por destilación el DMF; al residuo se añadieron 1,13 l de tetrahidrofurano y la temperatura se redujo a 0-5°C. Se añadió lentamente gota a gota solución de NaOH a la mezcla resultante y la temperatura de la solución se mantuvo en un valor inferior a 20°C. T ras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 60°C y se sometió a reacción para reaccionar durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se ajustó el pH a 4 con ácido clorhídrico 3 M y después se extrajo dos veces con 1,13 l de acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con solución hipersalina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se decoloraron con carbón activo. A continuación, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniendo un residuo pegajoso negro. Se añadieron 453 ml de éter anhidro al residuo pegajoso negro y la temperatura se elevó hasta obtener una solución transparente, y después la solución resultante se enfrió lentamente a 0-5°C, y se cristalizó bajo agitación durante 4 horas. Se filtró la mezcla resultante y la torta de filtración se enjuagó dos veces con un total de 113 ml de éter y después se secó bajo presión reducida, obteniendo 3-hidroxi-2-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il) acrilaldehído (53,2 g, 41,9%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-ds): 5=15,77 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,70 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 0,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 0,10 (s, 9H);

EM (ES): 320,14 (M+H+).

Etapa 3: ácido (fí)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H -pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propiónico

Se añadieron 51,2 g de 3-hidroxi-2-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)acrilaldehído a 2,05 l de etanol anhidro. Después de tornarse transparente la solución, se añadieron 53,7 g de D-tartrato de (R)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona a la misma y la mezcla resultante se calentó a 80-85°C y se hizo reaccionar bajo reflujo durante 9 horas. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente por destilación y al residuo se añadieron 640 g de solución de NaOH 2 M. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,0 hora, se ajustó a pH 3 -4 con HCl 3 M y después se extrajo dos veces mediante la adición de 256 ml de acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas y se lavaron con solución hipersalina saturada. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la utilización de cromatografía en columna de gel de sílice de malla 200-300, obteniendo ácido R)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propiónico (58,4 g, 79,6%).

RMN-'H (500 MHz, DMSO-d6): 5=12,22 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,74 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,55 (td, J=9,9, 3,7 Hz, 1H), 3,52 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,04 (dd, J=16,5, 10,3 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=16,4, 3,7 Hz, 1H), 2,35 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,81 (dtd, J=11,0,6,9,3,7 Hz, 1H), 1,62-1,47 (m, 3H), 1,31-1,21 (m, 3H), 0,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 0,10 (s, 9H);

EM (ES): 456,24 (M+H+).

Etapa 4: (fí)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propionamida

Se añadieron 49,2 g de ácido (fí)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H -pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propiónico a 480 ml de diclorometano y después se añadieron gota a gota a lo anterior 16,59 ml de cloruro de oxalilo. Tras completar la adición, se añadió 0,1 ml de DMF a la mezcla resultante y se hizo reaccionar a 20-25°C durante 3 horas. A continuación, la solución de reacción se introdujo en 480 ml de amoníaco acuoso y se hizo reaccionar durante 1 hora. Tras completar la reacción, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar el diclorometano. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (450 mlx3) y la fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar el acetato de etilo, obteniendo (R)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propionamida (48 g, 97,5%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 5=8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,59 (td, J=9,7, 3,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,89 (dd, J=15,3, 10,0 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=15,3, 3,9 Hz, 1H), 2,36 (q, J=8,4 Hz, 1H), 1,81 (dtd, J=11,6, 7,1, 3,7 Hz, 1H), 1,62-1,48 (m, 3H), 1,46-1,37 (m, 1H), 1,26 (td, J=14,9, 13,6, 7,9 Hz, 3H), 0,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 0,10 (d, J=1.7 Hz, 9H);

EM (ES): 455,26 (M+H+).

Etapa 5: (fi)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propionitrilo Se añadieron 200 ml de diclorometano a 42,6 g de (fi)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propionamida y después se añadieron gota a gota a lo anterior 57 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras completar la reacción, a la mezcla resultante se añadieron 300 ml de agua purificada y después se añadió gota a gota una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH de la solución de mezcla alcanzó un valor de 7. La solución de mezcla se separó en capas y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida, obteniendo (fi)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propionitrilo (38,4 g, 93,8%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, J=9,4, 4,0 Hz, 1H), 3,51 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,23 (dq, J=9,3, 4,3 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1 H), 1,66-1,13 (m, 7H), 0,81 (t, J=8,2 Hz, 2H), 0,124 (s, 9H);

EM (ES): 437,25 (M+H+).

Etapa 6: (fi)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H -pirazol-1 -il)propionitrilo

Se añadieron 35 g de (H)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propionitrilo a 700 ml de acetonitrilo y después se añadieron gota a gota a lo anterior 31,5 ml de trifluoruro de boroéter etílico. T ras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 60-70°C y se hizo reaccionar durante 5 horas, y después se añadieron a lo anterior 270 ml de amoníaco acuoso y 540 ml de agua purificada y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras completar la reacción, a la solución de reacción se añadieron 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de cloruro amónico saturado; la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml x3) y la fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, obteniendo (H)-3-ciclopentil-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il) propionitrilo (22,61 g, 92,1%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=12,10 (bs, 1H), 8,80 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (dd, J=2,3, 3,5Hz, 1H), 6,99 (dd, J=1,4, 3,4 Hz, 1H), 4,53 (td, J=9,5, 4,3 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=17,3, 9,9 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=17,4, 4,3 Hz, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 1,82 (m, 1H), 1,60-1,08 (m, 7H);

EM (ES): 307,17 (M+H+).

Ejemplo 5: (fi)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropionamida

Se añadieron 6,0 g de (H)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propionamida a 120 ml de acetonitrilo y después se añadieron gota a gota a lo anterior 6 ml de trifluoruro de boroéter etílico. Tras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 60-70°C y se hizo reaccionar durante 7 horas, y después se añadieron a lo anterior 60 ml de amoníaco acuoso y 54 ml de agua purificada y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras completar la reacción, a la solución de reacción se añadieron 60 ml de acetato de etilo y 50 ml de cloruro sódico saturado; la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (60 ml x3) y la fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, obteniendo (fi)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropionamida (4,08 g, 95,3%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 5=12,06 (bs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,55 (td, J=9,7, 3,9 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=15,3, 10,0 Hz, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 1,84 (dddd, J= 40,6, 13,1,8,0, 4,6 Hz, 2H), 1,55-1,24 (m, 6H);

EM (ES): 325,11 (M+H+).

Ejemplo 6: (H)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 Hpirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropionamida

Se añadió 3-hidroxi-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)acrilaldehído (30,1 g) a un solvente mixto de 180 ml de tetrahidrofurano y 180 ml de amoníaco acuoso a fin de obtener una solución transparente y después se añadieron a lo anterior 29,4 g de (H)-5-ciclopentilpirazolidín-3-ona. Tras completar la adición, la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 10 horas a una temperatura mantenida a 60~70°C, y después se añadió agua (1,2 l) a lo anterior y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1,8 l x3). A continuación, el acetato de etilo se eliminó mediante concentración bajo presión reducida, obteniendo un concentrado (50,4 g). El concentrado se calentó bajo reflujo y se refinó durante 1 h en acetonitrilo; se enfrió lentamente y se sometió a agitación a 0~5°C durante 1 h. La mezcla resultante se filtró por succión, obteniendo un sólido rojo-marrón y se obtuvo un producto en bruto (33,2 g) mediante la recolección, con un rendimiento de 64,4%. El producto en bruto se calentó en 300 ml de isopropanol y se disolvió para obtener una solución transparente. A continuación, la solución resultante se enfrió, se sometió a agitación y se cristalizó, y después se filtró por succión, obteniendo (H)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropionamida (15,3 g, 46,1%, pureza>99,4%).

RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 5=12,04 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,57 (td, J=9,7, 3,9 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=15,3, 10,0 Hz, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 1,82 (dddd, J=40,6, 13,1,8,0, 4,6 Hz, 2H), 1,54-1,22 (m, 6H);

EM (ES): 325,18 (M+H+).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de ruxolitinib, un compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas siguientes:

etapa 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo a fin de obtener el compuesto de fórmula III,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino;

etapa 4: convertir un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula XI, y después convertir el compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII en presencia de un agente aminante,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y X se selecciona de entre Cl y Br, y etapa 5-1: donde R es H, convertir el grupo acilamino en la fórmula XII en un grupo ciano en presencia de un agente deshidratante a fin de obtener ruxolitinib, el compuesto de fórmula I, o

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa 2: conversión de un compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula II en presencia de DMF y un agente clorante,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV o una sal quiral del mismo en la etapa 3 comprende las etapas siguientes:

etapa C-2: separación de la sal quiral del compuesto de fórmula IV, y

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV o una sal quiral del mismo en la etapa 3 comprende además las etapas siguientes:

etapa A: reacción de un compuesto de fórmula VII con ácido malónico en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula VIII:

y

5. Un compuesto seleccionado de entre los compuestos siguientes:

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo, obteniendo el compuesto de fórmula III,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

7. El procedimiento según la reivindicación 1 o 6, en el que la proporción molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula IV es de 1,0:1,0~5,0, preferentemente de 1,0:1,0~3,0, más preferentemente de 1,0:1,0~1,5, y todavía más preferentemente de 1,0:1,0~1,2.

8. Un procedimiento para la preparación de ruxolitinib, un compuesto de fórmula I, que comprende las etapas siguientes:

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino, y

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula XII, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo en presencia de NH³, obteniendo el compuesto de fórmula XII,

en la que R se selecciona de entre H y un grupo protector de amino.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el reactivo que proporciona NH³se selecciona de uno o más de entre amoníaco acuoso, aminometanol, gas amoníaco y amoníaco líquido, preferentemente amoníaco acuoso.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 8 y 9, en el que el grupo protector de amino se selecciona de entre benciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantilcarbonilo, 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, difenil-4-piridilmetilo, N',N'-dimetilhidrazino, metoximetilo, terc-butoximetilo, benciloximetilo, 2-tetrahidropiranilo, tri(alquil C¹-⁴)sililo, 1,1 -dietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y N-pivaloiloximetilo; preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo, N-pivaloiloximetilo, p-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metanosulfonilo o bencilo; más preferentemente 2-(trimetilsilil)etoximetilo.

12. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que las condiciones ácidas se proporcionan mediante la adición de un reactivo ácido seleccionado de entre ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y una mezcla de los mismos, preferentemente ácido tartárico, ácido acético o ácido clorhídrico.

14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que las condiciones básicas se proporcionan mediante la adición de un reactivo alcalino seleccionado de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU y una mezcla de los mismos, preferentemente trietilamina, hidróxido sódico o hidróxido potásico.