CN104341310A - (1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法,以3,4-二氟溴苯(化合物2)为原料,在路易斯酸及一定温度的条件下,与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应,得到化合物3,又经立体选择性还原,得到化合物4,再经环合,环丙烷化,水解,脱溴,得到化合物8,再成酰胺后,经霍夫曼消除得到目标化合物1。该方法改进了传统制备工艺,高效、简便地制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺,总收率较高,立体选择性较高,各步中间体易于纯化与储存。其反应式如下:
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法,更具体地涉及(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法。
背景技术
替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药,2010年12月获得欧盟批准,2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实,该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同,能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用,且口服起效快,能有效改善急性冠脉综合征(ACS)患者的症状,尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺是制备替卡格雷的关键中间体,中国专利ZL01810563.7报道的合成方法如下:
此方法用3,4-二氟苯甲醛为原料,与丙二酸反应得到3-(3,4-二氟苯)-2-丙烯酸,经氯化,与L-薄荷醇反应后,再环化、氯化、叠氮化后得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。其中3,4-二氟苯甲醛价格较高;环化的立体选择性差,叠氮化较危险。
中国专利申请CN101495444A和CN101495442A报道的合成方法如下:
此方法用1,2-二氟苯为原料,经傅-克酰基化,还原,环合,环丙烷化,水解,再成酰胺后,在次氯酸钠的作用下发生霍夫曼降解得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。该方法中还原,环合,环丙烷化的产物均为油状物,其中还原的立体选择性相对较低,ee(对映体过量,enantiomeric excess)值87.5%,环丙烷化的产率相对较低,最后一步采用了次氯酸钠作为反应试剂,污染严重,环保压力比较大而且计量困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法。该方法改进了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的传统制备工艺,高效、简便地制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺,总收率较高,立体选择性较高,各步中间体易于纯化与储存。
为解决上述技术问题,本发明的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备路线如下:
本发明以3,4-二氟溴苯(化合物2)为原料,在路易斯酸及一定温度的条件下,与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应,得到化合物3,又经立体选择性还原,得到化合物4,再经环合,环丙烷化,水解,脱溴,得到化合物8,再成酰胺后,经霍夫曼消除得到目标化合物1。
具体步骤包括:
(a)以3,4-二氟溴苯(化合物2)为原料,在路易斯酸及一定温度的条件下,与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应,得到化合物3。
所使用的路易斯酸为三氯化铝,氯化锌、或氯化锡,优选三氯化铝。
反应温度为0-80℃,较佳地为30-60℃。
(b)化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下,经立体选择性还原,得到化合物4。
所使用的惰性溶剂为:甲苯、氯苯、或二甲苯,优选甲苯。
反应温度为0-80℃,较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制,通常为0.5-24小时,较佳地为1-3小时。
(c)化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下,经环合,得到化合物5。
所使用的惰性溶剂为:甲苯、氯苯、或二甲苯,优选甲苯。
可使用的碱包括:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾,较佳地为氢氧化钠,氢氧化钾。
反应温度为0-80℃,较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制,通常为0.5-24小时,较佳地为1-4小时。
(d)化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下与磷酰乙酸三乙酯反应,环丙烷化,得到化合物6。
所使用的惰性溶剂为:甲苯、二甲苯、或氯苯,优选甲苯。
可使用的碱包括:叔丁醇钾,叔丁醇钠,氢化钠。
反应温度为20-100℃,较佳地为50-80℃。
反应时间没有特别限制,通常为4-40小时,较佳地为15-30小时。
(e)化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解,得到化合物7。
可使用的惰性溶剂为:乙醇,甲醇、异丙醇、叔丁醇,四氢呋喃,或乙酸异丙酯,优选乙醇。
可使用的碱包括:氢氧化钠,氢氧化钾。
反应温度为0-100℃,较佳地为30-50℃。
反应时间没有特别限制,通常为1-24小时,较佳地为3-6小时。
(f)化合物7在一定温度及惰性溶剂条件下脱溴,得到化合物8。
可使用的惰性溶剂为:甲醇,乙醇,异丙醇、叔丁醇,四氢呋喃,或乙酸异丙酯,优选甲醇。
反应温度为0-100℃,较佳地为20-40℃。
反应时间没有特别限制,通常为5-50小时,较佳地为20-30小时。
(g)化合物8在一定温度及惰性溶剂条件下,先与氯化亚砜反应,生成酰氯;然后,在一定温度及惰性溶剂条件下与氨水反应,生成酰胺,得到化合物9。
生成酰氯时所使用的惰性溶剂为:甲苯,或二氯甲烷,优选甲苯。生成酰胺时所使用的惰性溶剂为:乙酸乙酯、或二氯甲烷,优选乙酸乙酯。
生成酰氯时反应温度为0-100℃,较佳地为50-70℃,生成酰胺时反应温度为-20-50℃,较佳地为0-10℃。
(h)化合物9在一定温度及惰性溶剂、高价碘化合物作用下,经霍夫曼消除得到目标化合物1。
所使用的惰性溶剂为:水,乙腈、甲醇、或乙醇,优选乙腈。
所用的高价碘化合物为:二乙酰氧碘苯,DMP,或IBX,优选二乙酰氧碘苯。
反应温度为0-80℃,较佳地为10-50℃。
反应时间没有特别限制,通常为1-24小时,较佳地为2-20小时。
本发明方法的主要优点在于:
(a)所用原料和试剂工业上易得,价格低廉,步骤简单,操作方便,污染相对较小,环保压力小,易于工业上放大生产。
(b)化合物4的立体选择性高,ee值99%以上。
(c)中间体化合物5,7,8,9均为固体,易于纯化与储存。
(d)各步反应收率较高,总收率可达42.0%。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
所有实施例中,温度计未校正,收率都以摩尔收率表示;1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示;GC为岛津系统;质谱用Agilent6120LC-MS液质联用仪测定。
实施例1
2-氯-1-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酮(化合物3)的制备
将3,4-二氟溴苯(300g,1.554mol,化合物2)加入到1L的三口瓶中,氩气保护,加入三氯化铝(414.5g,3.109mol),机械搅拌,油浴升温至40℃,滴加氯乙酰氯(263.3g,2.331mol),滴毕,40℃下机械搅拌72h,HPLC(反相高效液相色谱法)监测反应完毕,将反应液缓慢倒入冰水(2L)中,搅拌,加入二氯甲烷(1.8L)萃取,有机相再用饱和碳酸氢钠(1.8L)洗,水(1.8L*2)洗,饱和食盐水(1.8L)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得418.6g油状物,减压蒸馏(200Pa,外温150℃),得339.3g无色油状物(即化合物3),收率:81.0%,HPLC:Purity=95.1%。
化合物3的MS:268.95(M+H+)
化合物3的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.49(m,1H);7.38(m,1H);4.64(s,2H)。
实施例2
2-氯-1-S-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙醇(化合物4)的制备
将S-二苯基脯氨醇(4.18g,0.0165mol)溶于甲苯(180mL)中,加入硼酸三甲酯(2.63mL,0.023mol),20~30℃搅拌90min,40℃下滴加硼烷二甲硫醚(20.1g,0.264mol),控温35~45℃,滴毕,40℃下搅拌60min,再滴加2-氯-1-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酮(89g,0.33mol,实施例1制得的化合物3)的甲苯(225mL)溶液,控温35~45℃,滴毕,40℃下搅拌60min。TCL(薄层色谱)监测(乙酸乙酯:石油醚=1:20),反应完毕,冰浴冷却至0~5℃,滴加甲醇(100mL),有气体放出,搅拌30min,40℃下旋除甲醇,再用油泵旋除甲苯,得99g油状物,加入二氯甲烷(300mL)溶解,用10%的乙酸水溶液(250mL*2)洗,再用水(250mL*3)洗,旋除二氯甲烷,得96.0g油状产物(即化合物4),HPLC:Purity=93.6%,ee值99%,产物直接用于下一步的反应。
对比实施例2
2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)乙醇(化合物4a)的制备
将S-二苯基脯氨醇(2.68g,0.01mol)溶于甲苯(80mL)中,加入硼酸三甲酯(1.6mL,0.013mol),20~30℃搅拌90min,40℃下滴加硼烷二甲硫醚(12.8g,0.168mol),控温35~45℃,滴毕,40℃下搅拌60min,再滴加2-氯-1-(4,5-二氟苯基)乙酮(40g,0.21mol,即化合物3a)的甲苯(100mL)溶液,控温35~45℃,滴毕,40℃下搅拌60min。TCL监测(乙酸乙酯:石油醚=1:10),反应完毕,冰浴冷却至0~5℃,滴加甲醇(50mL),有气体放出,搅拌30min,40℃下旋除甲醇,再用油泵旋除甲苯,得42g褐色油状物,加入二氯甲烷(100mL)溶解,用10%的乙酸水溶液(100mL*2)洗,再用水(100mL*3)洗,旋除二氯甲烷,得42.4g褐色油状产物(即化合物4a),HPLC:Purity=83.6%,ee值87.5%,产物直接用于下一步的反应。与上述实施例2相比,化合物4的立体选择性高,ee值99%明显高于该对比实施例2的87.5%,但是收率相当。
实施例3
(2S)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环氧乙烷(化合物5)的制备
将2-氯-1-S-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙醇(96g,0.354mol,实施例2制得的化合物4)溶于甲苯(300mL)中,加入氢氧化钠(21.2g,0.53mol)的水(200mL)溶液,40℃下搅拌1h,TCL监测(乙酸乙酯:石油醚=1:10),反应完毕,分液,留甲苯层,水(200mL*3)洗,旋除甲苯,得74.4g粗品,加入正庚烷使其溶解,快速冲柱(硅胶1倍量),无水硫酸钠干燥,旋除正庚烷,得67.2g白色固体(即化合物5),收率:86.6%(以化合物3计算),HPLC:Purity=94.1%。
化合物5的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.38(m,1H);7.07(m,1H);4.06(t,1H);3.18(m,1H);2.60(m,1H)。
对比实施例3
(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(化合物5a)的制备
将2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)乙醇(42.4g,0.22mol,由对比实施例2制得的化合物4a)溶于甲苯(160mL)中,加入氢氧化钠(13.2g,0.33mol)的水(110mL)溶液,40℃下搅拌1h,TCL监测(乙酸乙酯:石油醚=1:10),反应完毕,分液,留甲苯层,水(100mL*3)洗,旋除甲苯,得28.5g粗品,加入正庚烷使其溶解,快速冲柱(硅胶1倍量),无水硫酸钠干燥,旋除正庚烷,得24.8g褐色油状产物(即化合物5a),收率:75.7%(以化合物3a计算),HPLC:Purity=93.2%。与上述实施例3相比,化合物5收率86.6%明显高于该对比实施例3的75.7%,且化合物5是固体,易于纯化与储存。
实施例4
(1R,2R)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯(化合物6)的制备
氩气保护下,将叔丁醇钾(41.4g,0.369mol)加入到甲苯(600mL)中,加热至40℃,滴加磷酰乙酸三乙酯(85.8g,0.384mol),控温40~45℃,滴毕,溶液变澄清,搅拌20min,滴加(2S)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环氧乙烷(60g,0.255mol,实施例3制得的化合物5)的甲苯(150mL)溶液,滴毕,加热至70℃,机械搅拌24h,TCL监测(乙酸乙酯:石油醚=1:30),将反应液冰浴降温至0~5℃,加入水(450mL),搅拌5min,分液,水(450mL*3),洗,无水硫酸钠干燥,旋除溶剂,得78.2g油状物粗品(即化合物6),粗品直接用于下步反应。
化合物6的MS:305.0(M+H+)
化合物6的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.34(m,1H);6.86(m,1H);4.20(m,2H);2.61(m,1H);1.75(m,1H);1.63(m,1H);1.30(t,3H);1.24(m,1H)。
实施例5
(1R,2R)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环丙基甲酸(化合物7)的制备
将(1R,2R)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯(78.2g,0.256mol,实施例4制得的化合物6)加入到三口瓶中,加入乙醇(750mL),搅拌溶解,再加入氢氧化钠(20.5g,0.512mol)水(105mL)溶液,加热至46℃,搅拌5h,旋除乙醇,加入水(500mL)搅拌,再加入二氯甲烷(100mL)搅拌,分液,留水层,滴加盐酸调PH至1,析出固体,抽滤,干燥,得58.3g白色固体(即化合物7),收率:82.4%(以化合物5计算),HPLC:Purity=94.1%。
化合物7的MS:276.9(M+H+)
化合物7的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.35(m,1H);6.88(m,1H);2.70(m,1H);1.74(m,2H);1.37(m,1H)。
实施例6
(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸(化合物8)的制备
将(1R,2R)-2-(2-溴-4,5-二氟苯基)环丙基甲酸(16g,0.058mol,实施例5制得的化合物7)溶于甲醇(150mL)中,加入醋酸钠(7.11g,0.087mol),再加入钯碳(1.6g),通氢气,室温搅拌30h,液质监测,反应完毕,抽滤,旋除甲醇,得23g残余物,加水(100mL)和二氯甲烷(100mL),搅拌,分液,留有机层,再水(100mL*2)洗,无水硫酸钠干燥,旋除溶剂,得11.4g白色固体(即化合物8),收率:100%,HPLC:Purity=95.5%,直接用于下一步反应。
化合物8的MS:199.1(M+H+)
化合物8的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.07(m,1H);6.91(m,1H);6.86(m,1H);2.56(m,1H);1.85(m,1H);1.66(m,1H);1.35(m,1H)。
实施例7
(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(化合物9)的制备
将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸(11.4g,0.058mol,实施例6制得的化合物8)溶于甲苯(60mL)中,加入氯化亚砜(5.53mL,0.076mol),再滴加两滴吡啶,65℃下搅拌12h,TCL监测(乙酸乙酯:石油醚=1:10),反应完毕,旋除溶剂,得13.8g油状物,冰浴降温至0~5℃,加入乙酸乙酯(80mL),再滴加冷的氨水(14.2g)和水(35mL)的溶液,控温0~15℃,冰浴下搅拌2h,反应完毕,分液,饱和碳酸氢钠水溶液(50mL*2)洗,水(50mL*2)洗,无水硫酸钠干燥,旋除溶剂,得9.9g白色固体(即化合物9),收率:87.3%,HPLC:Purity=96.3%。
化合物9的MS:198.2(M+H+)
化合物9的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.06(m,1H);6.86(m,2H);6.02(s,2H);2.48(m,1H);1.64(m,2H);1.24(m,1H)。
实施例8
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物1)的制备
将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(6g,0.03mol,实施例7制得的化合物9)加入到三口瓶中,加入二乙酰氧碘苯(9.8g,0.03mol),15-25℃下搅拌12h,TCL监测(二氯甲烷:甲醇=20:1),反应完毕,旋除溶剂,残留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL),用2N HCl调pH2以下,收集水层(有机相中的碘苯类化合物可以回收),水层用2N NaOH调pH8以上,加入乙酸乙酯(50mL)萃取,收集乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩得4.29g黄色油状物(即化合物1),收率:83.3%,HPLC:Purity=97.9%。
化合物1的MS:170.2(M+H+)
化合物1的1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.02(m,1H);6.76(m,2H);2.49(m,1H);1.81(m,1H);1.72(s,2H);1.05(m,1H);0.90(m,1H)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明做各种改动和修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)以化合物2为原料,在路易斯酸及一定温度的条件下,与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应,得到化合物3;
(b)化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下,经立体选择性还原,得到化合物4;
(c)化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下,经环合,得到化合物5;
(d)化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下,与磷酰乙酸三乙酯反应,环丙烷化,得到化合物6;
(e)化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解,得到化合物7;
(f)化合物7在一定温度及惰性溶剂条件下脱溴,得到化合物8;
(g)化合物8在一定温度及惰性溶剂条件下,先与氯化亚砜反应,生成酰氯;然后在一定温度及惰性溶剂条件下与氨水反应,生成酰胺,得到化合物9;
(h)化合物9在一定温度及惰性溶剂、高价碘化合物作用下,经霍夫曼消除得到目标化合物1,即得(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺;
其反应式如下:
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中,所述路易斯酸为三氯化铝,氯化锌、或氯化锡;反应温度为0-80℃。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,所述惰性溶剂为:甲苯、氯苯、或二甲苯;反应温度为0-80℃。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(c)中,所述惰性溶剂为:甲苯、氯苯、或二甲苯;所述碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,或碳酸钾;反应温度为0-80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(d)中,所述惰性溶剂为:甲苯、二甲苯、或氯苯;所述碱为叔丁醇钾,叔丁醇钠,或氢化钠;反应温度为20-100℃。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(e)中,所述惰性溶剂为:乙醇,甲醇、异丙醇、叔丁醇,四氢呋喃,或乙酸异丙酯;所述碱为氢氧化钠,或氢氧化钾;反应温度为0-100℃。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(f)中,所述惰性溶剂为:甲醇,乙醇,异丙醇、叔丁醇,四氢呋喃,或乙酸异丙酯;反应温度为0-100℃。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(g)中,生成酰氯时所使用的惰性溶剂为:甲苯,或二氯甲烷,反应温度为0-100℃;生成酰胺时所使用的惰性溶剂为:乙酸乙酯、或二氯甲烷,反应温度为-20-50℃。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(h)中,所述惰性溶剂为:水,乙腈、甲醇、或乙醇;所述高价碘化合物为:二乙酰氧碘苯,DMP,或IBX;反应温度为0-80℃。
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