CN116023319A - 制备布瓦西坦的方法 - Google Patents
制备布瓦西坦的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116023319A CN116023319A CN202111238338.7A CN202111238338A CN116023319A CN 116023319 A CN116023319 A CN 116023319A CN 202111238338 A CN202111238338 A CN 202111238338A CN 116023319 A CN116023319 A CN 116023319A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- preparation
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 title description 17
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- NCBVCRLVTCSQAG-ZCFIWIBFSA-N (4r)-4-propylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@H]1CNC(=O)C1 NCBVCRLVTCSQAG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 25
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 23
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical class CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- NCBVCRLVTCSQAG-UHFFFAOYSA-N 4-propylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCC1CNC(=O)C1 NCBVCRLVTCSQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 101710084141 Synaptic vesicle glycoprotein 2A Proteins 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CRUVGEHKMFFRSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(nitromethyl)hexanoate Chemical compound CCCC(C[N+]([O-])=O)CC(=O)OCC CRUVGEHKMFFRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：1)将式II化合物(R)‑4‑正丙基吡咯烷酮与开环试剂反应，生成式III化合物，其中X为I、Br或Cl，
2)将所述式III化合物与酰化试剂反应，生成式IV化合物，
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种新的制备布瓦西坦的方法。
背景技术
布瓦西坦是由比利时优时比(UCB)公司开发的第3代抗癫痫药物，是左乙拉西坦(Levetiracetam)的结构衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依懒性钠通道，起到抗癫痫作用。2016年初，相继在欧盟和美国获批上市。
布瓦西坦(Brivaracetam)的结构式如下式(I)所示，其化学名称为(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)-丁酰胺：
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到。现有技术中主要存在以下几种方法：
方法一：该方法以正戊醛为原料，先与乙醛酸环合，再与L-氨基丁酰胺反应，得到的产物氢化，生成一对对映异构体，再通过柱层析分离纯化得到产物布瓦西坦，如专利CN1208319C、CN1882535B所述。该方法最终产品需要柱层析分离，成本高而且不适合大量生产，限制了其应用。
方法二：专利CN101263113B公开了一种布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯乙酯为起始物料，经加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应，再经氨解得到消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到纯的布瓦西坦。
然而，该路线的中间体及终产品均需要手性制备分离纯化，生产成本高，工业可行性差。
方法三：该方法以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、酰氯化反应、最后与L-氨基丁酰胺反应生成消旋化的布瓦西坦，添加的四丁基溴化铵和杂质难以除去，最后需要经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分才能得到目标分子。因此，该方法生产成本高，不适合放大生产(J.Med.Chem.,2004,47,530)。
方法四：该方法以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦(WO2018152950)。
然而，该方法需要在低温下使用非亲核强碱例如双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)才能发生关环反应以得到高手性纯度的产品。
因此，寻找一种对合成路线简单、无需手性拆分、后处理简单、纯度高、易于工业化生产布瓦西坦的合成路线是非常必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种新的制备布瓦西坦的方法。本发明方法无需采用手性制备色谱分离步骤，可以直接得到高光学纯的布瓦西坦，更适合于工业化生产。新工艺路线具有起始物料易得，后处理简单、适合工业化生产的优点。
因此，本发明的目的在于提供一种制备布瓦西坦的方法，其以市购的(R)-4-正丙基吡咯烷酮为原料，通过开环、酰化和关环三步以及随后的成盐和游离两步合成HPLC纯度大于99.5％的布瓦西坦。
本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
1)将式II化合物(R)-4-正丙基吡咯烷酮与开环试剂反应，生成式III化合物，其中X为I、Br或Cl，
2)将所述式III化合物与酰化试剂反应，生成式IV化合物，
3)在无水条件下在碱存在下将所述式IV化合物与式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺反应，从而关环生成所述式(I)化合物。
上述三步骤所得的式(I)化合物为布瓦西坦粗品。为进一步纯化所述布瓦西坦粗品，本发明方法可以进一步包括以下步骤：
4)将所述式(I)化合物与D-酒石酸或D,L-酒石酸共晶成盐生成式VI化合物，
5)将所述式VI化合物在碱存在下游离，生成纯化的式(I)化合物。
上述步骤4)中，式(I)化合物可以与D-酒石酸或D,L-酒石酸共晶成盐生成式VI化合物。当采用D,L-酒石酸与式(I)化合物共晶成盐时，式(I)化合物仍与D,L-酒石酸中的D-酒石酸形成共晶。
本发明完整的五步法合成路线如下：
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤1)中所述开环试剂可以选自三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷，优选所述的开环试剂为三甲基碘硅烷。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤2)中所述酰化试剂可以选自三氯氧磷、五氯化磷、光气或氯化亚砜，优选所述酰化试剂为氯化亚砜。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中所述步骤1)和步骤2)可以在一种或多种选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中进行，优选所述步骤1)在二氯甲烷中进行，步骤2)在二氯甲烷中进行。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤3)中所述式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺可以为其酸式盐的形式或游离的形式。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤3)中所述无水条件可以通过加入干燥剂实现。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中所述干燥剂可以选自无水硫酸钠、无水硫酸镁和4A分子筛中的一种或多种，优选无水硫酸钠。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤3)中所述碱可以选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中所述式IV化合物与所述干燥剂的重量比可以为1:1.0-5.0，优选1:1.0-3.0。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤3)中所述式IV化合物与所述碱的摩尔比可以为1:3.0-6.0，优选1:4.0-5.0。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中所述步骤3)可以在-20至10℃，优选-10至0℃的温度范围内进行。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中所述步骤4)可以在一种或多种选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮或乙腈的溶剂中进行。优选的溶剂为醋酸异丙酯或二氯甲烷。
根据另一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤4)中所述式(I)化合物与D-酒石酸的摩尔比可以为1:0.8-2.0，优选1:1.0-1.5。
根据一个优选的实施方案，本发明所述方法中步骤5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。优选的碱为氢氧化钠或碳酸钠。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC或HPLC)进行检测，一般原料消失时为反应的终点。
根据本发明方法制备得到的布瓦西坦的HPLC纯度大于99.5％。
本发明制备方法中所述的原料或者试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法仅三步制备得到布瓦西坦，合成路线短，并且无需使用非亲核强碱例如双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)，因此本发明制备方法安全性高，更适合于工业化生产。而且，本发明制备方法在后处理的纯化步骤中，本发明通过D-酒石酸共晶成盐而不是通过多次重结晶纯化，可以使布瓦西坦的其他单杂小于0.1％，达到原料药(API)级别，更适合于工业化生产。
附图说明
图1是显示本申请实施例4所得纯化的式(I)化合物的纯度的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
色谱柱：Agilent ZDRBAX SB–C18,4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈-0.1％磷酸水溶液，梯度洗脱(0-3min：乙腈5％；3-4min：乙腈5％-25％；4-20min：乙腈25％-40％；20-40min：乙腈40％-90％；40-45min：乙腈90％)；柱温：35℃；波长：210nm；流速：1ml/min。
实施例1
制备式III化合物
先将式II化合物(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g，1.0mol)溶于甲苯(1.1L)中，加入三甲基碘硅烷(201g，1.0mol)，室温反应，HPLC中控结束反应，减压浓缩溶剂至无液体滴下，得到棕色油状物式III化合物(350g)，收率大于100％。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入甲苯(1.0L)溶解，滴加氯化亚砜(142.8g，1.2mol)，保温25-35℃反应14h。减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物式IV化合物(290g)，收率大于100％。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g，1.2mol)、无水硫酸钠(290g)加入到二氯甲烷(1.5L)中，氮气置换，控温-20至-10℃，加入氢氧化钾(288.6g，5.0mol)，加入化合物IV(290g，1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液，HPLC中控结束反应，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用6M盐酸调pH至6.0-7.0，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到式(I)化合物粗品，为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解，加入D-酒石酸(225g，1.5mol)，30-40℃搅拌析出固体，降温至0-5℃保温2h，抽滤，用醋酸异丙酯洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体式VI化合物(360g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 360kg和水1L加入反应釜中，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入醋酸异丙酯2.5L萃取分层，有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩溶剂，加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清，缓慢降温析晶，降温至0-5℃保温2h，抽滤，固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤，真空干燥，得到白色纯化的式(I)化合物129g，路线总收率61％，HPLC纯度99.93％。H1-NMR：(Bruker 400M)CDCl3：δ6.22(br，1H)，5.38(br，1H)，4.44(dd，12，8Hz，1H)，3.50(dd，12，8Hz，1H)，3.02(dd，12,8Hz，1H)，2.59(dd，16，8HZ，1H)，2.34(m，1H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.71(m，2H)，1.39(m，2H)，1.34(m，2H)，0.94-0.89(m，6H)
实施例2
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g，1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中，加入三甲基碘硅烷(201g，1.0mol)，室温反应，HPLC中控结束反应，减压浓缩溶剂至无液体滴下，得到棕色油状物式III化合物(343g)，收率大于100％。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解，滴加氯化亚砜(237.8g，2.0mol)，保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物式IV化合物(280g)，收率大于100％。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g，1.2mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中，氮气置换，控温-5至5℃，加入氢氧化钾(224.4g，4.0mol)，加入化合物IV(280g，1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液，HPLC中控结束反应，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用6M盐酸调pH至6.0-7.0，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到式(I)化合物粗品，为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解，加入D-酒石酸(300g，2.0mol)，30-40℃搅拌析出固体，降温至0-5℃保温2h，抽滤，用醋酸异丙酯洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体式VI化合物(423g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 423kg和水1L加入反应釜中，滴加碳酸钠溶液至中性，加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层，有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩溶剂，加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清，缓慢降温析晶，降温至0-5℃保温2h，抽滤，固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤，真空干燥，得到白色纯化的式(I)化合物120g，路线总收率57％，HPLC纯度99.96％。
实施例3
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g，1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中，加入三甲基溴硅烷(126g，1.2mol)，室温反应，HPLC中控结束反应，减压浓缩溶剂至无液体滴下，得到棕色油状物式III化合物(270g)，收率大于100％。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解，滴加氯化亚砜(237.8g，2.0mol)，保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物式IV化合物(230g)，收率大于100％。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(138g，1.0mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中，氮气置换，控温-5至5℃，加入氢氧化钾(336.7g，6.0mol)，加入化合物IV(230g，1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液，HPLC中控结束反应，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用6M盐酸调pH至6.0-7.0，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到式(I)化合物粗品，为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解，加入D-酒石酸(120g，0.8mol)，30-40℃搅拌析出固体，降温至0-5℃保温2h，抽滤，用醋酸异丙酯洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体式VI化合物(405g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 405kg和水1L加入反应釜中，滴加碳酸氢钠溶液至中性，加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层，有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩溶剂，加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清，缓慢降温析晶，降温至0-5℃保温2h，抽滤，固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤，真空干燥，得到白色纯化的式(I)化合物120g，路线总收率57％，HPLC纯度99.93％。
实施例4
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(1.0kg，7.8mol)溶于二氯甲烷(10L)中，加入三甲基碘硅烷(2.34kg，11.7mol)，室温反应，HPLC中控结束反应，减压浓缩溶剂至无液体滴下，得到棕色油状物式III化合物(2.6kg)，收率100％。
制备式IV化合物
向式III化合物加入二氯甲烷(5.0L)溶解，滴加氯化亚砜(1.86kg，15.6mol)，保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物式IV化合物(2.15kg)，收率100％。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺(0.98kg，9.6mol)、无水硫酸钠(3.80kg)加入到二氯甲烷(3.86L)中，氮气置换，控温-10至0℃，加入氢氧化钾(1.85kg，32.9mol)，加入化合物IV(2.6kg)和二氯甲烷(5.79L)溶液，HPLC中控结束反应，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用6M盐酸调pH至6.0-7.0，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到式(I)化合物粗品。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯23L中搅拌溶解，加入D-酒石酸(1.17kg，7.8mol)，30-40℃搅拌析出固体，降温至0-5℃保温2h，抽滤，用醋酸异丙酯洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体式VI化合物(2.1kg)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 2.1kg和水4.2L加入反应釜中，滴加氢氧化钠溶液至中性，加入醋酸异丙酯12.6L萃取分层，有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩溶剂，加入醋酸异丙酯2.0L和正庚烷4.5L加热溶清，缓慢降温析晶，降温至0-5℃保温2h，抽滤，固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤，真空干燥，得到白色纯化的式(I)化合物0.91kg，路线总收率55％，HPLC纯度99.93％(参见图1)。
实施例5
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g，1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中，加入三甲基碘硅烷(201g，1.0mol)，室温反应，HPLC中控结束反应，减压浓缩溶剂至无液体滴下，得到棕色油状物式III化合物(343g)，收率大于100％。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解，滴加氯化亚砜(237.8g，2.0mol)，保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂，得到棕红色油状物式IV化合物(280g)，收率大于100％。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g，1.2mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中，氮气置换，控温-5至5℃，加入氢氧化钾(224.4g，4.0mol)，加入化合物IV(280g，1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液，HPLC中控结束反应，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用6M盐酸调pH至6.0-7.0，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到式(I)化合物粗品，为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解，加入D,L-酒石酸(600g，4.0mol)，30-40℃搅拌析出固体，降温至0-5℃保温2h，抽滤，用醋酸异丙酯洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体式VI化合物(415g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 415kg和水1L加入反应釜中，滴加碳酸钠溶液至中性，加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层，有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩溶剂，加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清，缓慢降温析晶，降温至0-5℃保温2h，抽滤，固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤，真空干燥，得到白色纯化的式(I)化合物115g，路线总收率54％，HPLC纯度99.92％。
Claims (16)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
1)将式II化合物(R)-4-正丙基吡咯烷酮与开环试剂反应，生成式III化合物，其中X为I、Br或Cl，
2)将所述式III化合物与酰化试剂反应，生成式IV化合物，
3)在无水条件下在碱存在下将所述式IV化合物与式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺反应，从而关环生成所述式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：
4)将所述式(I)化合物与D-酒石酸或D,L-酒石酸共晶成盐生成式VI化合物，
5)将所述式VI化合物在碱存在下游离，生成纯化的式(I)化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中所述开环试剂选自三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述酰化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、光气或氯化亚砜。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1)和步骤2)在一种或多种选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3)中所述式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺为其酸式盐的形式或游离的形式。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3)中所述无水条件通过加入干燥剂实现。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁和4A分子筛中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3)中所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述式IV化合物与所述干燥剂的重量比为1:1.0-5.0。
11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3)中所述式IV化合物与所述碱的摩尔比为1:3.0-6.0。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤3)在-20至10℃的温度下进行。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述步骤4)在一种或多种选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮或乙腈的溶剂中进行。
14.根据权利要求2所述的方法，其中步骤4)中所述式(I)化合物与D-酒石酸的摩尔比为1:0.8-2.0。
15.根据权利要求2所述的方法，其中步骤5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
16.根据权利要求2所述的方法，其中所述纯化的式(I)化合物的HPLC纯度大于99.5％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111238338.7A CN116023319A (zh) | 2021-10-25 | 2021-10-25 | 制备布瓦西坦的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111238338.7A CN116023319A (zh) | 2021-10-25 | 2021-10-25 | 制备布瓦西坦的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116023319A true CN116023319A (zh) | 2023-04-28 |
Family
ID=86076342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111238338.7A Pending CN116023319A (zh) | 2021-10-25 | 2021-10-25 | 制备布瓦西坦的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116023319A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093280A (zh) * | 2010-12-13 | 2011-06-15 | 浙江华义医药有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| EP2671858A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-11 | Université Catholique De Louvain | Process for chiral resolution of etiracetam |
| CN110869021A (zh) * | 2017-07-10 | 2020-03-06 | 细胞基因公司 | 抗增殖化合物及其使用方法 |
| CN111763209A (zh) * | 2015-12-31 | 2020-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种芦可替尼的合成工艺 |
| CN113234004A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-10 | 河北唯达生物医药产业技术研究有限公司 | 一种布瓦西坦的新型制备工艺 |
-
2021
- 2021-10-25 CN CN202111238338.7A patent/CN116023319A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093280A (zh) * | 2010-12-13 | 2011-06-15 | 浙江华义医药有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| EP2671858A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-11 | Université Catholique De Louvain | Process for chiral resolution of etiracetam |
| CN111763209A (zh) * | 2015-12-31 | 2020-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种芦可替尼的合成工艺 |
| CN110869021A (zh) * | 2017-07-10 | 2020-03-06 | 细胞基因公司 | 抗增殖化合物及其使用方法 |
| CN113234004A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-10 | 河北唯达生物医药产业技术研究有限公司 | 一种布瓦西坦的新型制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5306817A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
| WO2018152950A1 (zh) | 一种布瓦西坦的新的制备方法 | |
| JPH06321900A (ja) | ３ｒ，５ｓ−（＋）−エリスロ−（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフエニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方法 | |
| AU2006250977A1 (en) | A process for the dynamic resolution of (substituted) (R) - or (S) -mandelic acid | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN112154140A (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN111170881B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN116023319A (zh) | 制备布瓦西坦的方法 | |
| CN111675643B (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN112521325A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| CN112939900B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| WO2002092570A1 (en) | Process for producing (3r,5s)-7-substituted-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| CN114773378A (zh) | 一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法 | |
| CN111793017B (zh) | 一种内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| WO2001079208A1 (fr) | Nouveau derive d'azetidine et procede de preparation de celui-ci | |
| CN113214123A (zh) | 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 | |
| EP0787718A1 (en) | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| KR100538475B1 (ko) | 개선된 암로디핀 중간체의 제조방법 | |
| CN108821992A (zh) | 一种左乙拉西坦杂质以及合成方法 | |
| CN109503451B (zh) | 一种阿尼西坦的制备方法 | |
| KR100654963B1 (ko) | 아미드 화합물의 제조방법 | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| EP1300391A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| CN117700344A (zh) | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |