CN116023319A - 制备布瓦西坦的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种新的制备布瓦西坦的方法。
背景技术
布瓦西坦是由比利时优时比(UCB)公司开发的第3代抗癫痫药物,是左乙拉西坦(Levetiracetam)的结构衍生物,是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体,可抑制神经元电压依懒性钠通道,起到抗癫痫作用。2016年初,相继在欧盟和美国获批上市。
布瓦西坦(Brivaracetam)的结构式如下式(I)所示,其化学名称为(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)-丁酰胺:
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到。现有技术中主要存在以下几种方法:
方法一:该方法以正戊醛为原料,先与乙醛酸环合,再与L-氨基丁酰胺反应,得到的产物氢化,生成一对对映异构体,再通过柱层析分离纯化得到产物布瓦西坦,如专利CN1208319C、CN1882535B所述。该方法最终产品需要柱层析分离,成本高而且不适合大量生产,限制了其应用。
方法二:专利CN101263113B公开了一种布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯乙酯为起始物料,经加成得到3-硝基甲基己酸乙酯,经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮,经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮,后再与2-溴丁酸甲酯反应,再经氨解得到消旋化的布瓦西坦,最终也通过制备色谱分离得到纯的布瓦西坦。
然而,该路线的中间体及终产品均需要手性制备分离纯化,生产成本高,工业可行性差。
方法三:该方法以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料,经过开环、酰氯化反应、最后与L-氨基丁酰胺反应生成消旋化的布瓦西坦,添加的四丁基溴化铵和杂质难以除去,最后需要经过硅胶柱分离纯化,及手性拆分才能得到目标分子。因此,该方法生产成本高,不适合放大生产(J.Med.Chem.,2004,47,530)。
方法四:该方法以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料,经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦(WO2018152950)。
然而,该方法需要在低温下使用非亲核强碱例如双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)才能发生关环反应以得到高手性纯度的产品。
因此,寻找一种对合成路线简单、无需手性拆分、后处理简单、纯度高、易于工业化生产布瓦西坦的合成路线是非常必要的。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明所要解决的技术问题是提供一种新的制备布瓦西坦的方法。本发明方法无需采用手性制备色谱分离步骤,可以直接得到高光学纯的布瓦西坦,更适合于工业化生产。新工艺路线具有起始物料易得,后处理简单、适合工业化生产的优点。
因此,本发明的目的在于提供一种制备布瓦西坦的方法,其以市购的(R)-4-正丙基吡咯烷酮为原料,通过开环、酰化和关环三步以及随后的成盐和游离两步合成HPLC纯度大于99.5%的布瓦西坦。
本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,
所述方法包括以下步骤:
1)将式II化合物(R)-4-正丙基吡咯烷酮与开环试剂反应,生成式III化合物,其中X为I、Br或Cl,
2)将所述式III化合物与酰化试剂反应,生成式IV化合物,
3)在无水条件下在碱存在下将所述式IV化合物与式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺反应,从而关环生成所述式(I)化合物。
上述三步骤所得的式(I)化合物为布瓦西坦粗品。为进一步纯化所述布瓦西坦粗品,本发明方法可以进一步包括以下步骤:
4)将所述式(I)化合物与D-酒石酸或D,L-酒石酸共晶成盐生成式VI化合物,
5)将所述式VI化合物在碱存在下游离,生成纯化的式(I)化合物。
上述步骤4)中,式(I)化合物可以与D-酒石酸或D,L-酒石酸共晶成盐生成式VI化合物。当采用D,L-酒石酸与式(I)化合物共晶成盐时,式(I)化合物仍与D,L-酒石酸中的D-酒石酸形成共晶。
本发明完整的五步法合成路线如下:
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤1)中所述开环试剂可以选自三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷,优选所述的开环试剂为三甲基碘硅烷。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤2)中所述酰化试剂可以选自三氯氧磷、五氯化磷、光气或氯化亚砜,优选所述酰化试剂为氯化亚砜。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中所述步骤1)和步骤2)可以在一种或多种选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中进行,优选所述步骤1)在二氯甲烷中进行,步骤2)在二氯甲烷中进行。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤3)中所述式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺可以为其酸式盐的形式或游离的形式。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤3)中所述无水条件可以通过加入干燥剂实现。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中所述干燥剂可以选自无水硫酸钠、无水硫酸镁和4A分子筛中的一种或多种,优选无水硫酸钠。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤3)中所述碱可以选自氢氧化钠或氢氧化钾,优选氢氧化钾。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中所述式IV化合物与所述干燥剂的重量比可以为1:1.0-5.0,优选1:1.0-3.0。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤3)中所述式IV化合物与所述碱的摩尔比可以为1:3.0-6.0,优选1:4.0-5.0。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中所述步骤3)可以在-20至10℃,优选-10至0℃的温度范围内进行。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中所述步骤4)可以在一种或多种选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮或乙腈的溶剂中进行。优选的溶剂为醋酸异丙酯或二氯甲烷。
根据另一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤4)中所述式(I)化合物与D-酒石酸的摩尔比可以为1:0.8-2.0,优选1:1.0-1.5。
根据一个优选的实施方案,本发明所述方法中步骤5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。优选的碱为氢氧化钠或碳酸钠。
在所述布瓦西坦的合成方法中,所述的反应进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC或HPLC)进行检测,一般原料消失时为反应的终点。
根据本发明方法制备得到的布瓦西坦的HPLC纯度大于99.5%。
本发明制备方法中所述的原料或者试剂除特别说明之外,均市售可得。
本发明的制备方法仅三步制备得到布瓦西坦,合成路线短,并且无需使用非亲核强碱例如双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS),因此本发明制备方法安全性高,更适合于工业化生产。而且,本发明制备方法在后处理的纯化步骤中,本发明通过D-酒石酸共晶成盐而不是通过多次重结晶纯化,可以使布瓦西坦的其他单杂小于0.1%,达到原料药(API)级别,更适合于工业化生产。
附图说明
图1是显示本申请实施例4所得纯化的式(I)化合物的纯度的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
色谱柱:Agilent ZDRBAX SB–C18,4.6×250mm,5μm;流动相:乙腈-0.1%磷酸水溶液,梯度洗脱(0-3min:乙腈5%;3-4min:乙腈5%-25%;4-20min:乙腈25%-40%;20-40min:乙腈40%-90%;40-45min:乙腈90%);柱温:35℃;波长:210nm;流速:1ml/min。
实施例1
制备式III化合物
先将式II化合物(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g,1.0mol)溶于甲苯(1.1L)中,加入三甲基碘硅烷(201g,1.0mol),室温反应,HPLC中控结束反应,减压浓缩溶剂至无液体滴下,得到棕色油状物式III化合物(350g),收率大于100%。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入甲苯(1.0L)溶解,滴加氯化亚砜(142.8g,1.2mol),保温25-35℃反应14h。减压蒸馏除去溶剂,得到棕红色油状物式IV化合物(290g),收率大于100%。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g,1.2mol)、无水硫酸钠(290g)加入到二氯甲烷(1.5L)中,氮气置换,控温-20至-10℃,加入氢氧化钾(288.6g,5.0mol),加入化合物IV(290g,1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液,HPLC中控结束反应,抽滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,用6M盐酸调pH至6.0-7.0,减压蒸馏除去二氯甲烷,得到式(I)化合物粗品,为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解,加入D-酒石酸(225g,1.5mol),30-40℃搅拌析出固体,降温至0-5℃保温2h,抽滤,用醋酸异丙酯洗涤滤饼,真空干燥,得到白色固体式VI化合物(360g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 360kg和水1L加入反应釜中,滴加氢氧化钠溶液至中性,加入醋酸异丙酯2.5L萃取分层,有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩溶剂,加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清,缓慢降温析晶,降温至0-5℃保温2h,抽滤,固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤,真空干燥,得到白色纯化的式(I)化合物129g,路线总收率61%,HPLC纯度99.93%。H1-NMR:(Bruker 400M)CDCl3:δ6.22(br,1H),5.38(br,1H),4.44(dd,12,8Hz,1H),3.50(dd,12,8Hz,1H),3.02(dd,12,8Hz,1H),2.59(dd,16,8HZ,1H),2.34(m,1H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.71(m,2H),1.39(m,2H),1.34(m,2H),0.94-0.89(m,6H)
实施例2
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g,1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中,加入三甲基碘硅烷(201g,1.0mol),室温反应,HPLC中控结束反应,减压浓缩溶剂至无液体滴下,得到棕色油状物式III化合物(343g),收率大于100%。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解,滴加氯化亚砜(237.8g,2.0mol),保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂,得到棕红色油状物式IV化合物(280g),收率大于100%。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g,1.2mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中,氮气置换,控温-5至5℃,加入氢氧化钾(224.4g,4.0mol),加入化合物IV(280g,1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液,HPLC中控结束反应,抽滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,用6M盐酸调pH至6.0-7.0,减压蒸馏除去二氯甲烷,得到式(I)化合物粗品,为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解,加入D-酒石酸(300g,2.0mol),30-40℃搅拌析出固体,降温至0-5℃保温2h,抽滤,用醋酸异丙酯洗涤滤饼,真空干燥,得到白色固体式VI化合物(423g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 423kg和水1L加入反应釜中,滴加碳酸钠溶液至中性,加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层,有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩溶剂,加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清,缓慢降温析晶,降温至0-5℃保温2h,抽滤,固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤,真空干燥,得到白色纯化的式(I)化合物120g,路线总收率57%,HPLC纯度99.96%。
实施例3
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g,1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中,加入三甲基溴硅烷(126g,1.2mol),室温反应,HPLC中控结束反应,减压浓缩溶剂至无液体滴下,得到棕色油状物式III化合物(270g),收率大于100%。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解,滴加氯化亚砜(237.8g,2.0mol),保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂,得到棕红色油状物式IV化合物(230g),收率大于100%。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(138g,1.0mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中,氮气置换,控温-5至5℃,加入氢氧化钾(336.7g,6.0mol),加入化合物IV(230g,1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液,HPLC中控结束反应,抽滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,用6M盐酸调pH至6.0-7.0,减压蒸馏除去二氯甲烷,得到式(I)化合物粗品,为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解,加入D-酒石酸(120g,0.8mol),30-40℃搅拌析出固体,降温至0-5℃保温2h,抽滤,用醋酸异丙酯洗涤滤饼,真空干燥,得到白色固体式VI化合物(405g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 405kg和水1L加入反应釜中,滴加碳酸氢钠溶液至中性,加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层,有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩溶剂,加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清,缓慢降温析晶,降温至0-5℃保温2h,抽滤,固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤,真空干燥,得到白色纯化的式(I)化合物120g,路线总收率57%,HPLC纯度99.93%。
实施例4
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(1.0kg,7.8mol)溶于二氯甲烷(10L)中,加入三甲基碘硅烷(2.34kg,11.7mol),室温反应,HPLC中控结束反应,减压浓缩溶剂至无液体滴下,得到棕色油状物式III化合物(2.6kg),收率100%。
制备式IV化合物
向式III化合物加入二氯甲烷(5.0L)溶解,滴加氯化亚砜(1.86kg,15.6mol),保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂,得到棕红色油状物式IV化合物(2.15kg),收率100%。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺(0.98kg,9.6mol)、无水硫酸钠(3.80kg)加入到二氯甲烷(3.86L)中,氮气置换,控温-10至0℃,加入氢氧化钾(1.85kg,32.9mol),加入化合物IV(2.6kg)和二氯甲烷(5.79L)溶液,HPLC中控结束反应,抽滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,用6M盐酸调pH至6.0-7.0,减压蒸馏除去二氯甲烷,得到式(I)化合物粗品。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯23L中搅拌溶解,加入D-酒石酸(1.17kg,7.8mol),30-40℃搅拌析出固体,降温至0-5℃保温2h,抽滤,用醋酸异丙酯洗涤滤饼,真空干燥,得到白色固体式VI化合物(2.1kg)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 2.1kg和水4.2L加入反应釜中,滴加氢氧化钠溶液至中性,加入醋酸异丙酯12.6L萃取分层,有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩溶剂,加入醋酸异丙酯2.0L和正庚烷4.5L加热溶清,缓慢降温析晶,降温至0-5℃保温2h,抽滤,固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤,真空干燥,得到白色纯化的式(I)化合物0.91kg,路线总收率55%,HPLC纯度99.93%(参见图1)。
实施例5
制备式III化合物
先将化合物II(R)-4-正丙基吡咯烷酮(128g,1.0mol)溶于二氯甲烷(1.1L)中,加入三甲基碘硅烷(201g,1.0mol),室温反应,HPLC中控结束反应,减压浓缩溶剂至无液体滴下,得到棕色油状物式III化合物(343g),收率大于100%。
制备式IV化合物
向上述得到的式III化合物加入二氯甲烷(1.0L)溶解,滴加氯化亚砜(237.8g,2.0mol),保温25-35℃反应10h。减压蒸馏除去溶剂,得到棕红色油状物式IV化合物(280g),收率大于100%。
制备式(I)化合物粗品
先将(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(166.3g,1.2mol)、无水硫酸钠(840g)加入到二氯甲烷(1.8L)中,氮气置换,控温-5至5℃,加入氢氧化钾(224.4g,4.0mol),加入化合物IV(280g,1.0mol)和二氯甲烷(0.7L)溶液,HPLC中控结束反应,抽滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,用6M盐酸调pH至6.0-7.0,减压蒸馏除去二氯甲烷,得到式(I)化合物粗品,为半固体装。
制备式VI化合物
将上一步得到式(I)化合物粗品加入醋酸异丙酯1.2L中搅拌溶解,加入D,L-酒石酸(600g,4.0mol),30-40℃搅拌析出固体,降温至0-5℃保温2h,抽滤,用醋酸异丙酯洗涤滤饼,真空干燥,得到白色固体式VI化合物(415g)。
制备纯化的式(I)化合物
将化合物VI 415kg和水1L加入反应釜中,滴加碳酸钠溶液至中性,加入醋酸异丙酯2.3L萃取分层,有机相加入1.0L氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩溶剂,加入醋酸异丙酯0.3L和正庚烷0.6L加热溶清,缓慢降温析晶,降温至0-5℃保温2h,抽滤,固体用混合溶剂0.9L(1v)洗涤,真空干燥,得到白色纯化的式(I)化合物115g,路线总收率54%,HPLC纯度99.92%。
Claims (16)
3.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1)中所述开环试剂选自三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述的方法,其中步骤2)中所述酰化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、光气或氯化亚砜。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述步骤1)和步骤2)在一种或多种选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的方法,其中步骤3)中所述式V化合物(S)-2-氨基丁酰胺为其酸式盐的形式或游离的形式。
7.根据权利要求1所述的方法,其中步骤3)中所述无水条件通过加入干燥剂实现。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁和4A分子筛中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法,其中步骤3)中所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1或7所述的方法,其中所述式IV化合物与所述干燥剂的重量比为1:1.0-5.0。
11.根据权利要求1所述的方法,其中步骤3)中所述式IV化合物与所述碱的摩尔比为1:3.0-6.0。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述步骤3)在-20至10℃的温度下进行。
13.根据权利要求2所述的方法,其中所述步骤4)在一种或多种选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮或乙腈的溶剂中进行。
14.根据权利要求2所述的方法,其中步骤4)中所述式(I)化合物与D-酒石酸的摩尔比为1:0.8-2.0。
15.根据权利要求2所述的方法,其中步骤5)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
16.根据权利要求2所述的方法,其中所述纯化的式(I)化合物的HPLC纯度大于99.5%。
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