CN115850115B

CN115850115B - 鲁索利替尼中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN115850115B
Application number: CN202211494630.XA
Authority: CN
Inventors: 陈晓冬; 薛妹; 王跃辉; 简勇; 刘学军
Original assignee: Nanjing Yaotan Biotechnology Co ltd; Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Current assignee: Nanjing Yaotan Biotechnology Co ltd; Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date: 2022-11-25
Filing date: 2022-11-25
Publication date: 2023-08-01
Anticipated expiration: 2042-11-25
Also published as: CN115850115A

Abstract

本发明公开了一种鲁索利替尼中间体及其制备方法。本发明提供了一种如式VI所示的化合物、如式V所示的化合物或者二者的非对映异构体混合物，及其制备方法。通过该制备方法和相应的中间体高效地制备ee值98％以上的化合物I；所涉及的制备方法，收率高，相应中间体稳定、化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。

Description

鲁索利替尼中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种鲁索利替尼中间体及其制备方法。

背景技术

美国FDA于2011年正式批准鲁索利替尼(ruxolitinib,商品名Jakafi)为首个用于治疗骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)的药物，并授予其罕见病药物资格。适用于治疗中度或高危MF,包括原发性MF、真性红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症后MF。

具体结构如下：

目前，有关鲁索利替尼原料药的合成已有文献报道。主要有以下几种方案：

方法一：专利W02010083283通过Suzuki反应，将SM1和SM2对接，得到中间体A，在碱性条件下-NH-对烯基腈进行共轭加成得到中间体B，中间体B通过手性柱色谱分离得到中间体C，然后脱除SEM保护基，得到鲁索利替尼。该路线的不足之处是：通过手性柱色谱分离，成本太高，不适合工业化生产。

方法二：专利W02010083283同时也报道了上述中间体B，通过拆分的手段分离，使用的拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸。该路线的不足之处是：拆分试剂比较不常见，价格高；且拆分一次ee值不高，要经过多次的拆分方可得到手性纯度高的API(鲁索利替尼原料药)。因此，该拆分方式生产得到的API成本相当高，没有竞争优势。

方法三：专利IN202021005413通过将E手性还原至F，再用MsCl得G，G和H发生亲核取代反应得I，I和G偶联得到鲁索利替尼。该专利的不足之处在于E用R-CBS还原得F的手性纯度未能披露，且根据我们实际重复的结果，F的ee值最优为60％，远远不能满足合格(99％化学纯度，98％ee值)鲁索利替尼的要求。

方法四：专利CN107674026A公开了，化合物II通过R-CBS手性还原，制得化合物III后，再进行后续反应，该专利中记载化合物III的ee值不低于98％。我们重复了该专利中的所有实施例，结果化合物III的ee值最高不超过63％。

构型的选择对鲁索利替尼的合成至关重要。方法一和方法二中构型选择的关键步骤在于中间体B通过色谱柱分离或拆分，得到相应构型的中间体C。方法三和方法四中构型选择的关键步骤在于3-氧代-3-环戊基丙腈通过手性硼烷试剂R-CBS还原，立体选择(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈。经选择还原后ee值低，无法满足需求的描述；且产物为油状物，所得粗品为产物和其异构体的混合物，无法通过常规的纯化方式提高手性纯度。

综上所述，有必要通过一定的合成方法，合成出制备鲁索利替尼有效的、关键的、高ee值的手性中间体，从而提高鲁索利替尼的生产效率、降低生产成本，利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种鲁索利替尼中间体及其制备方法。本发明的目的在于，提供一种高效获得手性纯度高的鲁索利替尼中间体的方法和相应中间体，该方法通过温和的条件和相应中间体高效地制备ee值高达98％的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈；所涉及的制备方法，收率高，相应中间体稳定、化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。

本发明提供了一种如式VI所示化合物、如式V所示化合物或者二者的非对映异构体混合物：

本发明还提供了一种如式VI所示化合物或如式V所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示化合物或如式V所示化合物；

所述如式IV所示化合物为如式IV’所示化合物和如式IV”所示化合物的混合物；

所述的制备方法中，所述拆分剂A与所述如式IV所示化合物的摩尔比可参考本领域手性拆分时的常规用量，优选(0.9-1.5):1，例如1.2:1。

所述的制备方法中，所述溶剂可为本领域缩合反应的常规溶剂，优选非质子性溶剂，更优选二氯甲烷。

所述的制备方法中，所述溶剂与所述如式IV所示化合物的质量比可参考本领域手性拆分的常规用量，优选(1-20):1，例如5:1。

所述的制备方法中，所述缩合反应还可在缩合试剂存在下进行或无缩合剂存在下进行。

当缩合反应在缩合试剂存在下进行时，

所述缩合试剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(0.9-1.5):1，例如1.2:1。

所述缩合试剂可为本领域缩合反应的常规缩合试剂，优选DCC、CDI、EDCI、HATU或HBTU，例如EDCI。

所述的制备方法中，所述缩合反应还可在催化剂存在下进行或无催化剂存在下进行。

当缩合反应在催化剂存在下进行时，

所述催化剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(0.1-1.5):1，优选1.2:1。

所述催化剂可为本领域缩合反应的常规催化剂，优选HOBt或DMAP，例如DMAP。

所述的制备方法中，所述缩合反应还可在保护气氛围下进行，所述保护气优选为氮气。

所述的制备方法中，所述缩合反应的反应时间可为1-24h，优选2h。

所述缩合反应结束后还可包括后处理。

所述后处理还可包括重结晶，将所述的缩合反应结束后得到的产物在溶剂中进行重结晶，得重结晶固体和重结晶母液(其中，重结晶固体为如式VI所示的化合物，重结晶母液中含如式V所示的化合物)。

所述重结晶中，所述溶剂对所述如式VI所示化合物和如式V所示化合物的溶解性差异较大，利于分离；本发明优选为酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；进一步优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或甲基叔丁基醚，例如甲基叔丁基醚或二氯甲烷。

所述重结晶中，所述的缩合反应结束后得到的产物的质量与所述溶剂的质量比优选为1：(2-10)，例如1:6。

所述后处理中，所述重结晶前可进一步包括以下步骤：

(c)所述缩合反应结束后的反应液，用水淬灭，分离有机相；

(d)将所述步骤(c)中分离出的有机相依次通过稀盐酸、碳酸钠溶液和食盐水溶液洗涤；所述稀盐酸浓度为0.5mol/L，所述碳酸钠溶液的质量浓度为5％，所述食盐水溶液的质量浓度为20％；

上述质量浓度为溶质的质量占溶液质量的百分数；

(e)将所述步骤(d)中洗涤后有机相进行干燥和浓缩，得如式VI所示化合物或如式V所示化合物的粗品。

所述的制备方法中，所述的缩合反应可在所述缩合试剂和所述催化剂存在下发生。

所述的制备方法优选包括以下步骤：

(a)在所述溶剂中，将所述拆分剂A、所述缩合试剂和所述催化剂混合，得混合溶液；

(b)将所述如式IV所示化合物与所述步骤(a)所得混合溶液进行反应，得混合溶液。

步骤(a)的混合时间可为1-24h，优选1h。

步骤(b)中，所述步骤(a)所得混合溶液与所述如式IV所示化合物混合前的温度优选为-10-25℃，例如0℃。

步骤(b)反应完成后，所述混合溶液升温至25℃。

步骤(b)中，所述如式IV所示化合物以滴加的方式与所述步骤(a)中混合溶液混合。

本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示化合物；

(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述如式VI所示化合物进行水解反应；

步骤(1)中，所述如式VI所示化合物的制备方法，其条件和参数如本发明任一项所述。

步骤(2)中，所述碱可为本领域此类化合物水解的常规碱，优选无机碱，例如氢氧化钠。

步骤(2)中，所述碱优选以水溶液形式加入。

步骤(2)中，所述碱的质量浓度可为本领域此类水解反应的常规用量，优选5-30％，例如10％。

上述质量浓度为溶质的质量占溶液质量的百分比。

步骤(2)中，所述碱与所述如式VI所示化合物的物质的量的比值可为本领域此类化合物水解的常规用量，优选2-10，例如4.17。

步骤(2)中，所述溶剂可为本领域水解反应的常用溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。

步骤(2)中，所述反应时间可为本领域水解反应的常规反应时间，优选0.5-24h，例如5h。

步骤(2)中，所述水解反应后还可包括以下的后处理操作：分离有机相和水相、洗涤有机相并浓缩；所述分离有机相、洗涤和浓缩均可参照本领域常规操作方法。

所述如式I所示化合物的制备方法中，所述如式IV所示化合物的制备方法包括以下步骤：

在溶剂中，将如式III所示化合物和还原剂进行还原反应，即可。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述还原反应可在保护气氛围下进行，所述保护气优选氮气。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述还原剂可为本领域此类还原反应的常规还原剂，优选硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷，例如硼氢化钠。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述还原剂与如式III所示化合物的物质的量之比可为本领域此类还原反应的常规用量，优选(1-4):1，例如1:1。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述如式III所示化合物的物质的量与所述溶剂的体积的比值可为本领域此类还原反应的常规用量，优选(0.28-1.94)mol/L，例如1.30mol/L。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述溶剂可为本领域此类还原反应的常规溶剂，优选醇类或醚类，例如四氢呋喃、甲醇或乙醇。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述反应温度可为本领域此类还原反应的常规反应温度，优选0-40℃，例如10℃。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述反应时间可为本领域此类还原反应的常规反应时间，优选0.5-5h，例如3h。

所述如式IV所示化合物的制备方法中，所述还原反应后还可包括后处理，所述后处理包括依次用醇类淬灭反应，加饱和碳酸钾溶液升温回流，降至常温分离出有机相，旋干浓缩即得如式IV所示化合物；所述醇类优选甲醇。

所述如式I所示化合物的制备方法中，所述如式III所示化合物的制备方法包括以下方法一或方法二：

方法一包括下列步骤：在溶剂中，在氢化钠和乙腈的存在下，将如式II所示化合物进行取代反应，即可；

方法二包括下列步骤：

(i)在碱的存在下，将所述重结晶母液中的如式V所示的化合物进行水解反应，分离水相和有机相；

(ii)在溶剂中，将步骤(i)中所述有机相与氧化剂进行氧化反应，即可；

所述方法一中，所述如式II所示化合物与所述氢化钠的物质的量之比优选为1:(1.2-2.0)，更优选1:1.6。

所述方法一中，所述如式II所示化合物与所述乙腈的物质的量之比优选为1:(1.2-3)，更优选1:1.6。

所述方法一中，所述如式II所示化合物的物质的量与所述溶剂的体积的比值优选为(0.32-0.64)mol/L，更优选0.52mol/L。

所述方法一中，所述取代反应的温度优选为50-65℃，更优选65℃。

所述方法一中，所述取代反应的反应时间优选为10-24h，更优选15-18h。

所述方法一中，所述取代反应结束后还可包括后处理。

所述后处理还可包括以下步骤：

(1)所述取代反应结束后用异丙醇淬灭反应、浓缩；

(2)用水和叔丁基醚萃取产物、取水相；

(3)用浓盐酸调节水相pH至1-2；所述浓盐酸的质量浓度为37％；

(4)用二氯甲烷萃取产物，取有机相，浓缩，即可。

所述方法二中，所述碱优选为无机碱，更优选氢氧化钠。

所述方法二中，所述碱优选以水溶液形式加入。

所述方法二中，所述碱的质量浓度优选为5-15％，更优选10％。

所述方法二中，所述水解反应的反应温度优选为20-30℃，更优选25℃。

所述方法二中，所述水解反应的反应时间优选为0.5-3h，更优选1h。

所述方法二中，所述氧化剂可为双氧水或间氯过氧苯甲酸，更优选双氧水。

所述方法二中，所述氧化剂优选以水溶液形式加入。

所述方法二中，所述氧化剂的质量浓度优选为15-30％，更优选30％。

所述方法二中，所述氧化反应中，所用溶剂优选为氯代烃，更优选二氯甲烷。

所述方法二中，所述氧化反应的反应温度优选为-10-10℃，更优选0℃。

所述方法二中，所述氧化反应的反应时间优选为0.5-3.5h，更优选3h。

所述方法二中，所述氧化反应结束后优选用硫代硫酸钠淬灭，更优选用硫代硫酸钠水溶液淬灭；所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度优选5-15％，例如10％。

所述如式I所示化合物的制备方法中，所述如式II所示化合物的制备方法包括以下步骤：

在甲醇中，将环戊酸和氯化亚砜进行酯化反应，即可。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述环戊酸与所述甲醇的物质的量之比可为1：(1-2)，例如1:1.78。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述甲醇既是溶剂，又参与反应。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述环戊酸与所述氯化亚砜的物质的量的比值可为1:(0.01-1)，例如1:0.05。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述酯化反应的反应温度可为50-70℃，优选70℃。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述酯化反应的反应时间可为2-10h，优选6h。

所述如式II所示化合物的制备方法中，所述酯化反应后还可包括如下后处理：碳酸钠水溶液淬灭，分离有机层，即可。

所述如式I所示化合物的制备方法中，所述如式A所示拆分剂的制备方法，包括以下步骤：

在酸存在下，将所述如式I所示化合物的制备方法的步骤(2)的后处理操作中的所述水相、所述如式III所示化合物的制备方法的方法二步骤(i)中所述水相或者二者的混合液进行酸化反应，即可；

所述酸优选硫酸或盐酸，更优选盐酸。

所述酸化反应的反应温度优选，更优选25℃。

本发明中，以环戊酸为原料，制得如式I所示化合物，具体反应如下：

上述如式I～VI所示化合物的制备方法，其条件和参数如本发明任一项所述。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：提供了一种鲁索利替尼中间体化合物I的新的制备方法及相应中间体，通过该制备方法和相应中间体高效地制备ee值98％以上的化合物I；所涉及的制备方法，收率高，相应中间体稳定、化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。

附图说明

图1为(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈标准品通过GC测得的保留时间图；

图2为实施例4和实施例5所得化合物I通过GC测得的保留时间图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

检测方法：

1.化合物的核磁测试条件

仪器型号：Bruker 400M

频率：400MHz

溶液：CDCl₃。

2.化合物的GC测试条件如表1所示。

表1

3.化合物的HPLC测试条件如表2所示。

表2

4.化合物的质谱(MS)测试条件如表3所示

表3

实施例1

环戊酸甲酯(Ⅱ)的合成

3L三口瓶中加入环戊酸1.5kg(13.16mol)和甲醇0.75kg(23.44mol，0.94L)，开启机械搅拌，向瓶中缓慢滴加入氯化亚砜78g(0.66mol)，升温至70℃回流6h，反应液倒入到4.5kg饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，搅拌30min，静置分层即得产物，环戊酸甲酯(Ⅱ)得1.6kg，收率95％，纯度95.1％(GC)。

[M+H]⁺：129.1；

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):3.6(3H,s),2.70(1H,m),1.90(8H,m)。

实施例2

3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)的合成

氮气保护下，向10L三口瓶中加入四氢呋喃4.8kg(66.56mol,6L)，氢化钠(60％)200g(5.00mol)，升温至65℃，回流状态下，向反应瓶中滴加入环戊酸甲酯(Ⅱ)400g(3.125mol)和乙腈208g(5.07mol)的混合溶液，滴加完65℃保温15～18h，降温至15℃加入异丙醇200g淬灭反应，浓缩反应液，加入水2kg溶解，用甲基叔丁基醚1.2kg萃取杂质，水相用浓盐酸调pH至1～2，用二氯甲烷2kg萃取产物，旋干二氯甲烷相得3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)410g，收率96％，纯度97.2％(GC)。

[M+H]⁺：138.1；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):4.10(2H,s),3.00(1H,m),1.90(8H,m)。

实施例3

3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的合成

氮气保护下，向3L反应瓶中加入四氢呋喃1.8kg(2.25L)，3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)400g(2.92mol)，降温至10℃，分批加入硼氢化钠110g(2.94mol)，加完升温至25℃，保温3h，滴加入甲醇400g淬灭反应，搅拌30min，加入1.2kg饱和碳酸钾，升温回流1h，降温至25℃，静置分层，旋干有机相得3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)390g，收率97.5％，纯度97.5％(GC)。

[M+H]⁺：140.1；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):4.30(1H,brs),3.50(1H,m),2.70(2H,m),1.90(1H,m),1.85(8H,m)。

实施例4

3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)和拆分剂反应的通用方法如下：

氮气保护下，向三口瓶中加入二氯甲烷(质量是5倍的3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的质量)，拆分剂A(1.2eq)，EDCI(1.2eq)，DMAP(1.2eq)，25℃反应1h，反应降温至0℃滴加入3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)(1.0eq)，滴完升温至25℃反应2h，加入水(质量是3倍的3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的质量)，淬灭反应，静置分层，有机相用1N HCl水溶液(质量是3倍的3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的质量)洗涤一次，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(质量是3倍的3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的质量)洗涤一次，有机相用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥旋干得非对映异构体混合物，非对映异构体混合物通过重结晶得S构型的单一异构体。

当拆分剂A为N-乙酰-L-苯丙氨酸时，非对映异构体混合物为化合物V和化合物VI的非对映异构体混合物，非对映体过剩率(de值)为0％，化合物V和化合物VI的混合物在甲基叔丁基醚(质量是6倍的3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)的质量)中重结晶，得化合物VI，通过HPLC测得(S)-2-氰基-1-环戊基乙基乙酰基-L-苯丙氨酸(VI)的ee值为99.1，重结晶母液浓缩即得化合物V的粗品。

将化合物VI通过实施例5水解后的产物与(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈的标准品进行对照，通过GC测试，二者保留时间一致，如图1和2所示，由此确定重结晶所得物为如式VI所示化合物；将重结晶剩余母液浓缩后的粗品水解后的产物与(R)-3-环戊基-3-羟基丙腈标准品进行对照，确定重结晶剩余母液浓缩后的粗品的结构如式V所示。

化合物I的标准品和(R)-3-环戊基-3-羟基丙腈标准品通过专利IN202021005413中3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)采用R-CBS选择还原制得，根据该专利记载，化合物III经R-CBS还原后，主产物为化合物I，副产物主要为(R)-3-环戊基-3-羟基丙腈。

具体数据如表4所示：

表4不同拆分剂的拆分情况

化合物VI，[M+H]⁺：329.2；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.51(m,5H),5.22(m,1H),4.95(m,1H),3.50(1H,m),3.45(dd,1H),3.20(dd,1H),2.70(2H,m),2.15(s,3H),1.90(1H,m),1.85(8H,m)。

化合物V，[M+H]⁺：329.2；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.51(m,5H),5.22(m,1H),4.80(m,1H),3.50(1H,m),3.45(dd,1H),3.20(dd,1H),2.70(2H,m),2.15(s,3H),1.90(1H,m),1.85(8H,m)。

备注：ee值为最终水解所得(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)。

实施例5

(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)的合成

向1L三口瓶中加入2-甲基四氢呋喃500g，(S)-2-氰基-1-环戊基乙基乙酰基-L-苯丙氨酸(Ⅵ)100g(0.3mol)，开启搅拌，缓慢滴加入10％氢氧化钠水溶液500g(1.25mol)，25℃反应5h，静置分层有机相，用饱和盐水500g洗涤一次，有机相旋干得(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)39g，收率93％，纯度99.2％(GC)。

[M+H]⁺：140.1；

实施例6

(R)-2-氰基-1-环戊基乙基乙酰基-L-苯丙氨酸(Ⅴ)的氧化回收

向1L三口瓶中加入实施例4中重结晶后剩余的含有(R)-2-氰基-1-环戊基乙基乙酰基-L-苯丙氨酸(Ⅴ)和(S)-2-氰基-1-环戊基乙基乙酰基-L-苯丙氨酸(Ⅵ)的甲基叔丁基醚MTBE的母液500g，开启搅拌缓慢滴加入10％氢氧化钠水溶液500g，25℃反应5h，静置分层有机相用饱和盐水500g洗涤一次，有机相旋干得30g粗品3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)。

粗品3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅳ)用二氯甲烷500g溶解，降温至0℃，滴加入30％双氧水50g，反应3h，缓慢滴加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭，30min，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤1次，盐水洗涤1次，旋干得3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)回收品25g，收率83％，纯度95％(GC)。

[M+H]⁺：138.1；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):4.10(2H,s),3.00(1H,m),1.90(8H,m)。

实施例7

拆分剂的回收

将实施例5和实施例6的水解后的碱水相1kg合并，用浓盐酸调pH至1，水相中大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水打浆1次，鼓风干燥箱60℃烘干，即得拆分剂回收品45g，收率90％，纯度99％(HPLC)。

[M+H]⁺：208.1；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):12.60(1H,s),8.10(1H,d),7.30(5H,m),4.40(1H,m),3.00(1H,m),2.7(1H,m),1.70(3H,s)。

对比例1

(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)的合成，重复专利IN202021005413中example-1方案，具体步骤如下：

氮气保护下，将10g 3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)加入500mL三口瓶中加入30mL四氢呋喃，加入1.01g R-CBS催化剂，控制温度在20～30℃，缓慢滴加110mL 1M硼烷四氢呋喃络合物，保温30min，反应完加入50mL水，50mL乙酸乙酯，有机相再用30mL盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得8g，收率80％，ee值：47％(HPLC)。

对比例2

(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)的合成，重复专利CN107674026中实施例1方案，具体步骤如下：

氮气保护下，500mL三口瓶中加入150mL四氢呋喃，4.35mL 1M R-CBS甲苯溶液，44mL 2M硼烷二甲硫醚，反应温度冷却至0℃，缓慢滴加12g 3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)的50mL无水四氢呋喃溶液，滴加完毕，25℃反应10～12h，反应完冷却至0℃，加入50mL甲醇，搅拌30min，加入250mL甲苯，用3*100mL 0.2M硫酸水溶液洗涤3次，3*100mL水洗涤3次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得9.5g，收率79％，ee值：63％(HPLC)。

对比例3

(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(Ⅰ)的合成，重复专利CN107674026中实施例2方案，具体步骤如下：

氮气保护下，500mL三口瓶中加入150mL四氢呋喃，4.35mL 1M R-CBS甲苯溶液，33mL 2M硼烷二甲硫醚，反应温度冷却至0℃，缓慢滴加8.93g3-氧代-3-环戊基丙腈(Ⅲ)的50mL无水四氢呋喃溶液，滴加完毕，25℃反应10～12h，反应完冷却至0℃，加入50mL甲醇，搅拌30min，加入250mL甲苯，用3*100mL 0.2M硫酸水溶液洗涤3次，3*100mL水洗涤3次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得7.5g，收率83％，ee值：49％(HPLC)。

Claims

1.一种如式VI所示的化合物、如式V所示的化合物或者二者的非对映异构体混合物：

2.一种如式VI所示化合物或如式V所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示的化合物或如式V所示的化合物；

所述溶剂为非质子性溶剂，

所述缩合反应在缩合试剂和催化剂存在下进行，

所述缩合试剂为DCC、CDI、EDCI、HATU或HBTU，

所述催化剂为HOBt或DMAP，

所述缩合反应的温度为-10-25℃。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下一项或多项：

①所述拆分剂A与所述如式IV所示化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；

②所述溶剂为二氯甲烷；

③所述溶剂与所述如式IV所示化合物的质量比为(1-20):1；

④所述缩合试剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；

⑤所述缩合试剂为EDCI；

⑥所述催化剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；

⑦所述催化剂为DMAP；

⑧所述缩合反应在保护气氛围下进行；

⑨所述缩合反应的反应时间为1-24h；

⑩所述缩合反应结束后还包括后处理。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下一项或多项：

①所述拆分剂A与所述如式IV所示化合物的摩尔比为1.2:1；

②所述溶剂与所述如式IV所示化合物的质量比为5:1；

③所述缩合试剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比为1.2:1；

④所述催化剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比为1.2:1；

⑤所述保护气为氮气；

⑥所述缩合反应的反应时间为2h；

⑦所述后处理还包括重结晶，将所述的缩合反应结束后得到的产物在溶剂中进行重结晶，得重结晶固体和重结晶母液。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述后处理中，

所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或甲基叔丁基醚；

和/或，所述的缩合反应结束后得到的产物的质量与所述溶剂的质量比为1：(2-10)。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述后处理中，

所述溶剂为甲基叔丁基醚或二氯甲烷；

和/或，所述的缩合反应结束后得到的产物的质量与所述溶剂的质量比1:6。

7.如权利要求3所述的制备方法中，其特征在于，

所述的制备方法包括以下步骤：

(b)将所述如式IV所示化合物与步骤(a)所得混合溶液进行反应，即可。

8.如权利要求7所述的制备方法中，其特征在于，所述的制备方法满足以下一项或多项：

①所述步骤(a)的混合时间为1-24h；

②所述(b)中，所述步骤(a)所得混合溶液与所述如式IV所示化合物混合前的温度为-10-25℃；

③所述步骤(b)反应完成后升温至25℃；

④所述如式IV所示化合物以滴加的方式与所述步骤(a)中混合溶液混合。

9.如权利要求8所述的制备方法中，其特征在于，所述的制备方法满足以下一项或两项：

①所述步骤(a)的混合时间为1h；

②所述(b)中，所述步骤(a)所得混合溶液与所述如式IV所示化合物混合前的温度为0℃。

10.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示的化合物；

(2)在溶剂中，在碱的存在下，将所述如式VI所示化合物进行水解反应；

步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠；

所述溶剂为四氢呋喃；

所述反应的温度为25℃。

11.如权利要求10所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述如式VI所示化合物的制备方法，其条件和参数如权利要求1-9任一项所述；

步骤(2)中，所述水解反应满足以下一项或多项：

①所述碱的加入方式为水溶液；

②所述碱的质量浓度为5～30％；

③所述碱与所述如式VI所示化合物的物质的量的比值为2-10；

④所述水解反应的反应时间为0.5～24h；

⑤所述水解反应后还包括以下的后处理操作：分离有机相和水相、洗涤有机相并浓缩。

12.如权利要求11所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，

步骤(2)中，所述水解反应满足以下一项或多项：

①所述碱的质量浓度为10％；

②所述碱与所述如式VI所示化合物的物质的量的比值为4.17；

③所述水解反应的反应时间为5h。

13.如权利要求11所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式IV所示化合物的制备方法包括以下步骤：

在溶剂中，在还原剂的存在下，将如式III所示化合物进行还原反应，即可；

所述还原反应中，所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷；

所述溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇；

所述反应的温度为0-40℃。

14.如权利要求13所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式IV所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述还原反应在保护气氛围下进行；

②所述还原剂为硼氢化钠；

③所述还原剂与如式III所示化合物的物质的量的比值为(0.5-4):1；

④所述如式III所示化合物物质的量与所述溶剂的体积的比值为(0.28-1.94)mol/L；

⑤所述反应的温度为10℃；

⑥所述反应时间为0.5-5h。

15.如权利要求14所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式IV所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述保护气为氮气；

②所述还原剂与如式III所示化合物的物质的量的比值为1:1；

③所述如式III所示化合物物质的量与所述溶剂的体积的比值为1.30mol/L；

④所述反应时间为3h。

16.如权利要求13所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式III所示化合物的制备方法包括以下方法一或方法二：

所述取代反应的温度为50-65℃；

方法二包括下列步骤：

(i)在碱的存在下，将权利要求4中的所述重结晶母液中的如式V所示的化合物进行水解反应，分离水相和有机相；

所述碱为氢氧化钠；

所述水解反应的反应温度为20-30℃；

所述氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸；

所用溶剂为氯代烃；

所述氧化反应的反应温度为-10-10℃。

17.如权利要求16所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，

方法一中，所述如式III所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述如式II所示化合物与所述氢化钠的物质的量之比为1:(1.2-2.0)；

②所述如式II所示化合物与所述乙腈的物质的量之比为1:(1.2-3)；

③所述如式II所示化合物的物质的量与所述溶剂体积的比值为(0.32-0.64)mol/L；

④所述取代反应的温度为65℃；

⑤所述取代反应的反应时间为10-24h；

方法二中，所述的如式III所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述碱以水溶液形式加入；

②所述碱的质量浓度为5-15％；

③所述水解反应的反应温度为25℃；

④所述水解反应的反应时间为0.5-3h；

⑤所述氧化剂为双氧水；

⑥所述氧化剂以水溶液形式加入；

⑦所述氧化剂的质量浓度为15-30％；

⑧所述氧化反应中，所用溶剂为二氯甲烷；

⑨所述氧化反应的反应温度为0℃；

⑩所述氧化反应的反应时间为0.5-3.5h；

所述氧化反应结束后用硫代硫酸钠淬灭。

18.如权利要求17所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，

①所述如式II所示化合物与所述氢化钠的物质的量之比为1:1.6；

②所述如式II所示化合物与所述乙腈的物质的量之比为1:1.6；

③所述如式II所示化合物的物质的量与所述溶剂体积的比值为0.52mol/L；

④所述取代反应的反应时间为15-18h；

①所述碱的质量浓度为10％；

②所述水解反应的反应时间为1h；

③所述氧化剂的质量浓度为30％；

④所述氧化反应的反应时间为3h；

⑤所述氧化反应结束后用用硫代硫酸钠水溶液淬灭；所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为5-15％。

19.如权利要求18所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为10％。

20.如权利要求16所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示化合物的制备方法包括以下步骤：

在甲醇中，将环戊酸和氯化亚砜进行酯化反应，即可；

所述酯化反应的反应温度为50-70℃。

21.如权利要求20所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述环戊酸与所述甲醇的物质的量之比为1：(1-2)；

②所述环戊酸与所述氯化亚砜的物质的量之比为1:(0.01-1)；

③所述酯化反应的反应温度为70℃；

④所述酯化反应的反应时间为2-10h。

22.如权利要求21所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示化合物的制备方法满足以下一项或多项：

①所述环戊酸与所述甲醇的物质的量之比为1:1.78；

②所述环戊酸与所述氯化亚砜的物质的量之比为1:0.05；

③所述酯化反应的反应时间为6h。

23.如权利要求10-22任一项所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式A所示拆分剂的制备方法，包括以下步骤：

在酸存在下，将权利要求11中所述水相、权利要求16中所述水相或者二者的混合液进行酸化反应，即可；