CN114456181A - 一种芦可替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芦可替尼的制备方法。该制备方法以环戊基丙烯腈为起始原料，经过若干步反应即可得到芦可替尼，芦可替尼的结构式如式I所示。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于商业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种芦可替尼的制备方法。
背景技术
芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司合作开发的一种选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，2011年11月被美国FDA批准为首个用于治疗骨髓纤维化的药物，适应症为中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化，商品名为Jakafi。芦可替尼目前已在50多个国家和地区上市，2020年全球销售额达到32.76亿美元，位列全球畅销药第36位。
芦可替尼的化学名称为(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，其化学结构如下所示:
目前，芦可替尼主要有以下几条合成路线：
专利WO2007070514A1报道了一条以环戊基甲醛和氰甲基磷酸二乙酯为起始物料的合成芦可替尼的路线。该路线为芦可替尼化合物专利，但由于关键中间体(R)-2需用通过手性制备柱制备，效率低，原子经济性差，综合成本高，实际应用价值偏低。其反应路线如下：
专利WO2010083283A2同时报道了D-(+)-二苯甲酰酒石酸化学拆分、手性金属催化剂作用下不对称氢化以及手性小分子催化的不对称合成芦可替尼的路线。其中，化学拆分并多次重结晶，收率低；不对称氢化的起始物料不易制备，手性催化剂制备较为困难；手性小分子催化剂非商业化产品，制备成本高，同时反应的立体选择性不高。
专利CN108699063B报道了一条以环戊基甲醛为起始物料合成芦可替尼的路线。反应的关键步骤之一是外消旋化合物(rac)-5通过酒石酸拆分为手性片段(R)-5。总体而言，该合成路线较长，有些步骤反应条件较为苛刻，综合成本较高。其反应路线如下：
综上所述，目前芦可替尼合成仍较为复杂繁琐，成本高昂。因此本领域仍有待开发一种路线简洁且、成本低廉且适合工业化生产的芦可替尼的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的芦可替尼的制备方法。
本发明包括以下步骤：
1)化合物II(环戊基丙烯腈)在手性催化剂作用下与化合物III(硼片那醇酯)反应，得到中间体IV；中间体IV在氧化剂作用下，生成化合物V；
2)化合物V与烷基/芳基磺酰氯反应，得到的磺酸酯中间体VI；磺酸酯中间体VI在碱的作用下与化合物VII反应，得到化合物VIII；
3)化合物VIII在脱SEM试剂作用下脱去保护基，再重结晶得到化合物I。
本发明的合成路线如下:
在步骤1)所述手性催化剂的中心金属选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物中的一种；手性催化剂的手性配体为(S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂铁乙基二环己基磷、(S)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)膦中的一种。
进一步地，在步骤1)中所述手性催化剂与化合物II的摩尔比为1:100～1:1000，反应的温度为0℃～50℃。
进一步地，在步骤1)中反应生成的中间体IV可以不经纯化直接与氧化剂反应，也可以先经纯化，再与氧化剂反应。优先为不经过纯化直接与氧化剂反应。
进一步地，在步骤1)中所述氧化剂为过硼酸钠、Oxone中的一种，氧化剂与中间体IV的摩尔比为1:1～10:1，氧化反应的温度为0℃～80℃。
在步骤2)中所述烷基/芳基磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种；
进一步地，在步骤2)中所述磺酰氯与化合物V的摩尔比为1:1～2.0:1，反应温度为0℃～80℃。
进一步地，在步骤2)中生成的磺酸酯中间体VI可以不经过纯化，直接与化合物VII反应；也可以先纯化，再与化合物VII反应。优先为不经过纯化直接与化合物VII反应。
进一步地，在步骤2)中所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
进一步地，在步骤2)中所述碱与中间体VI的摩尔比为1:1～10:1，反应温度为0℃～80℃。
在步骤3)中所述脱SEM试剂为三氟化硼乙醚络合物、氟硼酸锂、氟化氢铵等其中的一种；
进一步地，在步骤3)中所述脱SEM试剂与化合物VIII的摩尔比为1:1～10:1，反应温度为0℃～80℃。
进一步地，在步骤3)中所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：
1)本发明采用了不对称催化的方式实现了化合物V的高立体选择性合成，避免了原研工艺需要手性色谱柱拆分或者手性拆分试剂进行化学拆分的缺点。而且化合物I的纯度达99％以上，完全满足API生产的要求；
2)本发明反应条件温和，没有危险工艺和特殊设备要求，适合商业化生产；
3)与现有技术相比，本发明的综合成本低，极具市场竞争力。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。尽管已经尽力确保关于数值(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些误差和偏差。除非另外说明，否则温度是以℃为单位或者在环境温度下，且压力是在大气压下或附近。下列实施例方法仅是示例性的，温度、催化剂、浓度、反应物组成、以及其它工艺条件均可在本发明限定的范围内进行选取和调整，因此以下实施例向本领域普通技术人员提供如何制造和评价本发明。
实施例1
化合物V的制备
氮气氛下将0.19g碘化亚铜，0.60g的(S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂铁乙基二环己基磷以及0.17g叔丁醇钾加入2L三颈圆底烧瓶，再加入800mL甲醇。室温下搅拌30分钟，加入137.5g硼片那醇酯和121g环戊基丙烯腈。室温搅拌至反应完全，减压浓干。得到的中间体IV溶解于2L四氢呋喃和2L水的混合溶剂中，分批次加入462g过硼酸钠，室温搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，滤液减压除去四氢呋喃，水相用2L乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓干，得到122.5g中间体化合物V，收率88％，纯度98.5％,ee值98.2％。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ3.77-3.64(m,1H),3.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,4.1Hz,1H),2.50(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),2.02(h,J＝8.2Hz,1H)1.90-1.79(m,1H),1.77-1.51(m,5H),1.46-1.34(m,1H),1.25-1.11(m,1H)；
13CNMR(CDCl3,101MHz)δ118.35,71.56,45.53,29.09,28.68,25.61,25.43,25.28；HRMS(ESI):m/z calcd for C8H13NO[M+H]+140.1070,found:140.1067.
实施例2
化合物V的制备
氮气氛下将0.13g醋酸亚铜，0.60g的(S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂铁乙基二环己基磷以及0.17g叔丁醇钾加入2L三颈圆底烧瓶，再加入800mL甲醇。室温下搅拌30分钟，加入137.5g硼片那醇酯和121g环戊基丙烯腈。室温搅拌至反应完全，减压浓干。得到的中间体IV溶解于2L四氢呋喃和2L水的混合溶剂中，分批次加入462g过硼酸钠，室温搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，滤液减压除去四氢呋喃，水相用2L乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓干，得到120g中间体化合物V，收率86％，纯度97％,ee值94.3％。
实施例3
化合物V的制备
氮气氛下将0.52g三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物，0.60g的(S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂铁乙基二环己基磷以及0.17g叔丁醇钾加入2L三颈圆底烧瓶，再加入800mL甲醇。室温下搅拌30分钟，加入137.5g硼片那醇酯和121g环戊基丙烯腈。室温搅拌至反应完全，减压浓干。得到的中间体IV溶解于2L四氢呋喃和2L水的混合溶剂中，分批次加入462g过硼酸钠，室温搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，滤液减压除去四氢呋喃，水相用2L乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓干，得到127g中间体化合物V，收率91％，纯度97.5％,ee值97.1％。
实施例4
化合物V的制备
氮气氛下将0.19g醋酸亚铜，0.57g的(S)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)膦以及0.17g叔丁醇钾加入2L三颈圆底烧瓶，再加入800mL甲醇。室温下搅拌30分钟，加入137.5g硼片那醇酯和121g环戊基丙烯腈。室温搅拌至反应完全，减压浓干。得到的中间体IV溶解于2L四氢呋喃和2L水的混合溶剂中，分批次加入462g过硼酸钠，室温搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，滤液减压除去四氢呋喃，水相用2L乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓干，得到125g中间体化合物V，收率90％，纯度98.8％,ee值98.8％。
实施例5
化合物V的制备
氮气氛下将0.19g碘化亚铜，0.57g的(S)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)膦以及0.17g叔丁醇钾加入2L三颈圆底烧瓶，再加入800mL甲醇。室温下搅拌30分钟，加入137.5g硼片那醇酯和121g环戊基丙烯腈。室温搅拌至反应完全，减压浓干。得到的中间体IV溶解于4L四氢呋喃和4L水的混合溶剂中，分批次加入1850g的oxone，室温搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，滤液减压除去四氢呋喃，水相用2L乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓干，得到116g中间体化合物V，收率83％，纯度98.2％,ee值98.7％。
实施例6
化合物VIII的制备
将139.2克化合物V和122g三乙胺溶解于1L二氯甲烷，冰浴搅拌20分钟后滴加126克甲基磺酰氯。反应结束后加入200mL水，萃取分液，水相再次用200mL二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干即得到甲磺酸酯中间体化合物VI。
将60g的60％氢化钠溶于1.5L无水四氢呋喃，冰浴下分批加入315g化合物VII。室温搅拌30分钟后加入甲磺酸酯中间体VI(溶解于500mL四氢呋喃)。室温搅拌至反应结束，缓慢加入200mL饱和氯化铵淬灭，萃取分液。水相再用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓干，得到406克化合物VIII(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率93％，HPLC纯度98.1％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(s,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),5.66(s,2H),4.25(td,J＝9.4,4.0Hz,1H),3.52(t,J＝8.1Hz,2H),3.12(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),2.95(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.65-2.55(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.71-1.53(m,6H),1.31-1.21(m,2H),0.90(t,J＝5.6Hz,2H),-0.07(s,9H)；
13CNMR(CDCl3,101MHz)δ152.29,151.94,150.96,140.15,130.09,128.49,121.66,116.89,114.32,100.98,72.88,66.63,64.38,44.51,30.27,30.12,25.53,24.89,23.71,17.83,-1.35；
HRMS(ESI):m/z calcd for C23H33N6OSi[M+H]+437.2480,found:437.2483.
实施例7
化合物VIII的制备
将139.2克化合物V和122g三乙胺溶解于1L二氯甲烷，冰浴搅拌20分钟后滴加141克乙基磺酰氯。反应结束后加入200mL水，萃取分液，水相再次用200mL二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干即得到乙磺酸酯中间体化合物VI。
将84g叔丁醇钾溶于1.5L无水四氢呋喃，冰浴下分批加入315g化合物VII。室温搅拌30分钟后加入乙磺酸酯中间体VI(溶解于500mL四氢呋喃)。室温搅拌至反应结束，缓慢加入200mL饱和氯化铵淬灭，萃取分液。水相再用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓干，得到384克化合物VIII(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率88％，HPLC纯度97.2％。
实施例8
化合物VIII的制备
将139.2克化合物V和122g三乙胺溶解于1L二氯甲烷，冰浴搅拌20分钟后滴加126克甲基磺酰氯。反应结束后加入200mL水，萃取分液，水相再次用200mL二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干。得到的油状物溶解于2L丙酮，加入489g碳酸铯和315g化合物VII，室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩至干，得到406克化合物VIII(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率93％，HPLC纯度96.7％。
实施例9
化合物VIII的制备
将139.2克化合物V和122g三乙胺溶解于1L二氯甲烷，冰浴搅拌20分钟后滴加233克对硝基苯甲磺酰氯。反应结束后加入200mL水，萃取分液，水相再次用200mL二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干。得到的油状物溶解于2L丙酮，加入489g碳酸铯和315g化合物VII，室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩至干，得到372克化合物VIII(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率85％，HPLC纯度92.4％。
实施例10
化合物I的制备
将218克化合物VIII溶解于1.5L乙腈，冰浴下滴加142g三氟化硼乙醚络合物。滴加结束后升温至50℃反应至化合物VII消失(TLC)，冷却至室温后加入20％氨水(100mL)，室温搅拌过夜。减压除去乙腈，水相用1L乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干。油状物加入300mL乙酸乙酯，加热回流30分钟后加入500mL正庚烷，缓慢降至室温，保温1小时后抽滤，真空干燥，135克化合物I，收率88％，ee值99.6％，HPLC纯度99.5％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.12(s,1H),8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),7.59(dd,1H,J＝2.3,3.5Hz),6.98(dd,1H,J＝1.4,3.4Hz),4.53(td,1H,J＝19.5,4.6Hz),3.26(dd,1H,J＝9.8,17.2Hz),3.18(dd,1H,J＝4.3,17.3Hz),2.50-2.40(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.60-1.59(m,1H),1.54-1.50(m,2H),1.44-1.42(m,1H),1.33-1.27(m,2H),1.21-1.18(m,1H)；
13CNMR(DMSO-d6,101MHz)δ152.13,150.89,149.87,139.27,131.05,126.79,120.49,118.19,99.82,62.53,44.35,29.12,29.09,24.97,24.35,22.54；
HRMS(ESI):m/z calcd for C17H19N6[M+H]+307.1671,found:307.1667.
实施例11
化合物I的制备
将380g氟硼酸锂加入218克化合物VIII的乙腈溶液(2L)，加热回流至化合物VII消失(TLC)，冷却至室温后加入20％氨水(100mL)，室温搅拌过夜。减压除去乙腈，水相用1L乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干。油状物加入300mL乙酸异丙酯，加热回流30分钟后加入500mL正庚烷，缓慢降至室温，保温1小时后抽滤，真空干燥，132克化合物I，收率86％，ee值99.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例12
化合物I的制备
将57g氟化氢铵加入218克化合物VIII的乙腈溶液(1.5L)，加热回流至化合物VII消失(TLC)，冷却至室温后加入20％氨水(100mL)，室温搅拌过夜。减压除去乙腈，水相用1L乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓干。油状物加入300mL乙酸乙酯，加热回流30分钟后加入500mL正己烷，缓慢降至室温，保温1小时后抽滤，真空干燥，138克化合物I，收率90％，ee值99.7％，HPLC纯度99.4％。
Claims (9)
1.芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)化合物II在手性催化剂作用下与化合物III反应，得到中间体化合物IV；化合物IV在氧化剂作用下，生成化合物V：
2)化合物V与烷基/芳基磺酰氯反应，得到磺酸酯中间体VI；磺酸酯中间体VI在碱的作用下与化合物VII反应，得到化合物VIII：
3)化合物VIII在脱SEM试剂作用下脱去保护基，再重结晶得到化合物I：
2.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述手性催化剂的中心金属选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物中的一种；手性催化剂的手性配体为(S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂铁乙基二环己基磷、(S)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)膦中的一种。
3.如权利要求1所述JAK抑制剂芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述手性催化剂与化合物II的摩尔比为1:100～1:1000，反应的温度为0℃-50℃。
4.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应生成的中间体IV可以不经纯化直接与氧化剂反应；也可以先经纯化，再与氧化剂反应。
5.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述氧化剂为过硼酸钠、Oxone中的一种，氧化剂与化合物IV的摩尔比为1:1～10:1，氧化反应的温度为0℃～80℃。
6.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述烷基/芳基磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种；磺酰氯与化合物V的摩尔比为1:1～2.0:1，反应温度为0℃～80℃；反应生成的磺酸酯中间体VI可以不经纯化直接与化合物VII反应，也可以先纯化得到磺酸酯中间体VI，再与化合物VII反应。
7.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种；碱与化合物VI的摩尔比为1:1～10:1，反应温度为0℃～50℃。
8.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤3)中，所述脱SEM试剂为三氟化硼乙醚络合物、氟硼酸锂、氟化氢铵中的一种；脱SEM试剂与化合物VIII的摩尔比为为1:1～10:1，反应温度为0℃～80℃。
9.如权利要求1所述芦可替尼(化合物I)的制备方法，其特征在于步骤3)中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220510 |
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