JP2019506379A

JP2019506379A - ルキソリチニブの合成プロセス

Info

Publication number: JP2019506379A
Application number: JP2018534102A
Authority: JP
Inventors: 喜全張; 愛明張; 舟周; 雷雷楊; 華東姚; シュエイェンチュー; 胡博王
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2019-03-07
Anticipated expiration: 2036-12-29
Also published as: EP3398952B1; EP3398952A4; CN111763209A; ES2882118T3; JP6921087B2; US10562904B2; WO2017114461A1; CN108699063B; CN111763209B; CN108699063A; US20190023712A1; EP3398952A1

Abstract

本発明は、医薬合成分野に属し、具体的には、ルキソリチニブの製造方法、用いられる中間体及び関連中間体の製造方法に関する。該方法は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得、その後、前記式ＩＩＩの化合物を、アシルハライド化反応、アミド化反応、アミド脱水によるシアノ基の生成、又は保護基の脱離反応に付してルキソリチニブを製造し得ることを含む。該方法は、プロセスが簡略し、立体選択性が高く、原子利用率が高く、反応条件が温和であり、後処理が簡便である利点を有し、高価な不斉触媒の使用を避け、工業生産に適している。
【化１】

【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１２月３１日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１５１１０２８７２４．８である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。

本発明は、医薬合成分野に属し、具体的には、ルキソリチニブの製造方法、それに用いられる中間体、及び関連中間体の製造方法に関する。

ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）は、Ｉｎｃｙｔｅ社とＮｏｖａｒｔｉｓ社とが共同開発した選択的なＪＡＫ１／ＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害剤である。最初の骨髄線維症の治療薬（商品名：Ｊａｋａｆｉ）としては、２０１１年１１月に、米国ＦＤＡ（米国食品医薬品局）により承認され、その適応症は、原発性骨髄線維症、二次性赤血球増加症骨髄線維症、原発性血小板血症骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症である。新規な適応症としては、セミカルバジドに対する応答不足又は不寛容である真性赤血球増加症が２０１４年１２月にＦＤＡにより承認された。２０１２年８月に欧州連合により市販（商品名：Ｊａｋａｖｉ）が承認され、２０１４年７月に日本国より市販が承認された。

ルキソリチニブの化学名称は、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリルであり、その構造式は式（Ｉ）で表されるものである。
ＷＯ２００７０７０５１４、ＷＯ２０１００３９９３９、ＷＯ２０１０１１６２８２、ＵＳ２００９０１８１９５９及び「ＯｒｇＬｅｔｔ，２００９，１０（９）：１９９９−２００２」には、それぞれ、ルキソリチニブ及び関連中間体の製造方法を開示し、「ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ（２０１０），３５（６），４５７−４６５」には、上記開示された方法の概観を記載しており、該概観に開示されている経路において、キラル分割が最終製品形成のステップに近く設けられ、原子利用率が比較的低く、コストが比較的高くなり、且つキラル触媒の構造が比較的に複雑し、触媒の使用量が比較的高い。キラル分割で得られた製品のｅｅ値は高くなく、キラル純度が約９０％のみに達しており、薬用価値のある製品を得るまでそれをさらに分割したり多段階の精製プロセスを行ったりする必要がある。

「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，７１４９-７１５３」では、ルキソリチニブの他の製造方法を開示し、該方法に使用されたロジウム触媒及びその金属配位子の使用量が比較的高く、反応条件が厳しく、コスト及び操作の観点から、大規模生産に不利になっている。

上記合成方法の欠点を解決するために、本発明は、ルキソリチニブの工業生産に適する新規な製造方法を提供することを目的とする。

一態様によれば、本発明は、
ステップ４：下記のように、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換するステップと、
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれ、ＸはＣｌ及びＢｒから選ばれる。）
ステップ５−１：ＲがＨである場合、下記のように、脱水剤の存在下で式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ５−２：Ｒがアミノ保護基である場合、下記のように、式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。

本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル基（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル基（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル基（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（ＴｃＢｏｃ）、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリス（Ｃ_１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）から選ばれ、好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、Ｎ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＩＩＩの化合物を式ＸＩ化合物に変換するために用いられる試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は複数種の組み合わせであり、好ましくは、塩化オキサリルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＩＩＩの化合物を式ＸＩ化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル，酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び上記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ＮＭＰ、ジクロロメタン、又はそれらの混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＸＩ化合物を式ＸＩＩ化合物に変換するために用いられるアミノ化剤は、アンモニア水、液体アンモニア及びアンモニアガスから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、アンモニア水である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＸＩ化合物を式ＸＩＩ化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−１に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｏｎｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−１に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、ＮＭＰ、又はそれらの混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−１における式ＸＩＩ化合物と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明において、ステップ５−２における式ＸＩＩのアミド基をシアノ基に変換する反応と、アミノ保護基Ｒを脱離する反応との順序を変換することができる。例えば、式ＸＩＩ化合物（Ｒ＝アミノ保護基）からルキソリチニブを製造する場合、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Ｒを脱離する反応を行ってもよく、或いは、まず保護基Ｒを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びキシレンから選ばれ、好ましくはジクロロメタン又はＮＭＰである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２における脱水剤の存在下でアミド基をシアノ基に変換し、その中でも式ＸＩＩ化合物（Ｒ＝アミノ保護基）と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応は、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。酸性又は塩基性条件下で、それぞれ適宜の触媒及び溶剤を選ばれて保護基Ｒを脱離する反応を行ってもよい。

本発明の一部の実施形態において、酸性条件下で、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。

本発明の一部の実施形態において、酸性条件下で、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ＮＭＰ、ＤＭＡ、及びＤＭＦから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はＮＭＰである。

本発明の一部の実施形態において、塩基性条件下で、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。

本発明の一部の実施形態において、塩基性条件下で、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。

本発明の一部の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法には、必要に応じて、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得るというステップ３をさらに含んでもよい。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明におけるステップ３で述べた式ＩＶの化合物は、遊離塩基、又はその塩であってもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記式ＩＶの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩（ａｃｈｉｒａｌｓａｌｔ）から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−トルオイル酒石酸である。

本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、Ｄ−酒石酸、Ｄ−ジアセチル酒石酸、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、及びＤ−ジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物又はその塩とのモル比は、１．０：１．０〜５．０であり、好ましくは１．０：１．０〜３．０、より好ましくは１．０：１．０〜１．５、さらに好ましくは１．０：１．０〜１．２である。

本発明におけるステップ３では、酸性条件、塩基性条件又は中性条件下で行われてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３に記載の反応は、酸性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記酸性条件は酸性試薬を加えて提供され、前記酸性試薬は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、アスコルビン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは酒石酸、酢酸又は塩酸である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３に記載の反応は塩基性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３の前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、ＤＢＵ、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。

本発明におけるステップ３に用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくは、水、酢酸、エタノール、又は上記３種の溶剤のうちの１種以上の混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法は、必要に応じて、ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップ２をさらに含んでもよい。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、ステップ２における前記塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルから選ばれる１種又は任意２種以上の混合物であり、好ましくはオキシ塩化リンである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ２において、式ＶＩの化合物と塩素化剤との物質量の比は、１．０：２．０〜６．０から選ばれ、好ましくは１．０：２．０〜４．０、より好ましくは１．０：２．５〜３．５である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ２に用いられる溶剤は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はこれらのうちの１種以上の混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法は、必要に応じて、触媒及びメチル剤の存在下で式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩの化合物を得るステップ１をさらに含んでもよい。
（式中、Ｒは上記の定義と同様である。）

本発明の一部の実施形態において、ステップ１におけるメチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ１に用いられる溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ１に用いられる触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２から選ばれ、好ましくはＰｄ（ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ１における式Ｖの化合物と触媒及びメチル剤とのモル比は１：０．００５〜０．０５：１．５〜４、好ましくは、１：０．００５〜０．０１５：２〜３である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における次式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップＣ−１：溶剤の存在下で次式Ｘの化合物とキラル酸とを反応させ、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップＣ−２：式ＩＶの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップＣ−３：必要に応じて、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を塩基で処理して式ＩＶの化合物を得るステップとを含む。

本発明の一部の実施形態において、ステップＣ−１で述べたキラル酸は、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−トルオイル酒石酸である。

本発明の一部の実施形態において、ステップＣ−１における前記式ＩＶの化合物のキラル塩の形成に用いられるキラル酸は、Ｄ−酒石酸、Ｄ−ジアセチル酒石酸、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、及びＤ−ジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップＣ−１に用いられる溶剤は、プロパノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくはプロパノンである。

本発明の一部の実施形態において、ステップＣ−１における式Ｘ化合物とキラル酸とのモル比は１．０：０．２〜１．０、好ましくは１．０：０．３〜０．７、より好ましくは１．０：０．４〜０．６である。

本発明の一部の実施形態において、必要に応じて、
ステップＡ：次のように、塩基の存在下で式ＶＩＩ化合物とマロン酸とを反応させて式ＶＩＩＩ化合物を得るステップと、
ステップＢ：次のように、前記式ＶＩＩＩの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Ｘの化合物を得るステップとをさらに含んでもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップＡに用いられる塩基は、ピペリジン、トリエチルアミン、プロリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジンから選ばれ、好ましくはピペリジンである。

本発明の一部の実施形態において、ステップＡに用いられる溶剤は、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、プロパノン、及び１，４−ジオキサンから選ばれ、好ましくはピリジンである。

本発明の一部の実施形態において、ステップＢに用いられる溶剤は、ヒドラジン水和物、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくはヒドラジン水和物である。

一態様によれば、本発明は、
ステップ２：ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換するステップと、
ステップ３：式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得るステップと、
ステップ４：前記式ＩＩＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換するステップと、
ステップ５−１：ＲがＨである場合、脱水剤の存在下で前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ５−２：Ｒがアミノ保護基である場合、前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれ、ＸはＣｌ及びＢｒから選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、ステップ２に用いられる溶剤は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は前記３種の溶剤のうちの１種以上の混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記式ＩＶの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−トルオイル酒石酸である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、Ｄ−酒石酸、Ｄ−ジアセチル酒石酸、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、及びＤ−ジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記式ＩＩの化合物と前記式ＩＶの化合物とのモル比は、１．０：１．０〜５．０であり、好ましくは１．０：１．０〜３．０、より好ましくは１．０：１．０〜１．５、さらに好ましくは１．０：１．０〜１．２である。

本明細書に記載の式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得る反応（すなわち、ステップ３における反応）は、酸性、塩基性、又は中性条件下で行われてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記反応は、酸性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記反応は、塩基性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３における前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、ＤＢＵ、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ３に用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくは、水、酢酸、エタノール、又は上記３種の溶剤のうちの１種以上の混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＩＩＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル，酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び上記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ＮＭＰ、ジクロロメタン、及びそれらの混合溶剤から選ばれる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ４における式ＸＩ化合物を式ＸＩＩ化合物に変換するために用いられるアミノ化剤は、アンモニア水、液体アンモニア、及びアンモニアガスから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−１に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−１における式ＸＩＩの化合物（Ｒ＝Ｈ）と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明において、本発明に係る方法を実現するために、当業者は、既存の実施形態に基づいてステップ５−２に対してステップの順序を変換してもよい。例えば、式ＸＩＩの化合物（Ｒ＝アミノ保護基）からルキソリチニブを製造する時に、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Ｒを脱離する反応を行ってもよく、まず保護基Ｒを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２におけるアミド基をシアノ基に変換する反応の中で、式ＸＩＩ化合物（Ｒ＝アミノ保護基）と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明の一部の実施形態において、テップ５−２におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ＮＭＰ、ＤＭＡ、及びＤＭＦから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はＮＭＰである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ５−２における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ１に記載のメチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。

他の一態様によれば、本発明は、式ＩＩ−１の化合物、式ＩＩ−２の化合物、式ＩＶの化合物、式ＩＶの化合物のＤ−酒石酸塩、式ＩＩＩ−１の化合物、式ＸＩ−１の化合物、式ＸＩ−２の化合物、及び式ＸＩＩ−１の化合物を提供する。

別の一態様によれば、本発明は、式ＩＩ−１の化合物、式ＩＩ−２の化合物、式ＩＶの化合物、式ＩＶの化合物のＤ−酒石酸塩、式ＩＩＩ−１の化合物、式ＸＩ−１の化合物、式ＸＩ−２の化合物、及び／又は式ＸＩＩ−１の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用を提供する。

本発明の一部の実施形態において、前記式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩の、ルキソリチニブの製造における使用は、式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩を用いてルキソリチニブにおけるピラゾール環構造を形成することを含む。

本発明の一部の実施形態において、前記式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩の、ルキソリチニブの製造における使用は、式ＩＶの化合物を用いてルキソリチニブのキラル炭素原子を導入することを含む。

他の一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得るステップを含む式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル基（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル基（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル基（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（ＴｃＢｏｃ）、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリス（Ｃ_１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）から選ばれ、好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、Ｎ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）である。

本発明の一部の実施形態において、前記式ＩＶの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、前記式ＩＩの化合物と前記式ＩＶの化合物とのモル比は、１．０：１．０〜５．０であり、好ましくは１．０：１．０〜３．０、より好ましくは１．０：１．０〜１．５、さらに好ましくは１．０：１．０〜１．２である。

本明細書に記載の式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得る反応は、酸性、塩基性、又は中性条件下で行われてもよい。

本発明の一部の実施形態において、前記反応は、酸性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、前記酸性条件は酸性試薬を加えて提供され、前記酸性試薬は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、アスコルビン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは酒石酸、酢酸又は塩酸である。

本発明の一部の実施形態において、前記反応は、塩基性条件下で行われる。

本発明の一部の実施形態において、前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、ＤＢＵ、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。

本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは水、酢酸、エタノール、又は前記３種の溶剤のうちの１種以上の混合溶剤である。

他の一態様によれば、本発明は、ＮＨ_３存在の条件下で式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＸＩＩの化合物を得るステップを含む式ＸＩＩの化合物の製造方法を提供する。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。

本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれ、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、及びジ−ｐ−トルオイル酒石酸から選ばれる。

本発明の一部の実施形態において、ＮＨ_３を供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。

本発明の一部の実施形態において、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＸＩＩの化合物を得る反応において、用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランである。

他の一態様によれば、本発明は、
ステップ（１）：ＮＨ_３の存在条件下で式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＸＩＩの化合物を得るステップと、
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
ステップ（２−１）：ＲがＨである場合、脱水剤の存在下で前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ（２−２）：Ｒがアミノ保護基である場合、前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、ステップ（１）における前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（１）及びステップ（２−２）における前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル基（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル基（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル基（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（ＴｃＢｏｃ）、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリス（Ｃ_１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）から選ばれ、好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、Ｎ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（１）における前記式ＩＶの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（１）におけるＮＨ_３を供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（１）に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−１）に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−１）に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の１種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、ＮＭＰ、又はそれらの混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−１）における式ＸＩＩの化合物（Ｒ＝Ｈ）と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明において、本発明に係る方法を実現するために、当業者は、既存の実施形態に基づいてステップ（２−２）に対してステップの順序を変換してもよい。例えば、式ＸＩＩの化合物（Ｒ＝アミノ保護基）からルキソリチニブを製造する時に、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Ｒを脱離する反応を行ってもよく、まず保護基Ｒを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びキシレンから選ばれ、好ましくはジクロロメタン又はＮＭＰである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）におけるアミド基をシアノ基に変換する反応の中で、式ＸＩＩ化合物（Ｒ＝アミノ保護基）と脱水剤とのモル比は１：１〜１０、好ましくは１：３〜８、より好ましくは１：４〜７、さらに好ましくは１：５〜７である。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）における保護基Ｒを脱離する反応は、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。酸性又は塩基性条件下で、それぞれ適宜の触媒及び溶剤を選ばれて保護基Ｒを脱離する反応を行ってもよい。

本発明の一部の実施形態において、テップ（２−２）におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ＮＭＰ、ＤＭＡ、及びＤＭＦから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はＮＭＰである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）におけるアミノ保護基Ｒを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。

本発明の一部の実施形態において、ステップ（２−２）における保護基Ｒを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。

他の一態様によれば、本発明は、次のように、ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップを含む式ＩＩの化合物の製造方法を提供する。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）

本発明の一部の実施形態において、前記塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルから選ばれる１種又は任意２種以上の混合物であり、好ましくはオキシ塩化リンである。

本発明の一部の実施形態において、式ＶＩの化合物と塩素化剤との物質量の比は、１．０：２．０〜６．０から選ばれ、好ましくは１．０：２．０〜４．０、より好ましくは１．０：２．５〜３．５である。

本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる１種又は２種以上の混合溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はこれらのうちの１種以上の混合溶剤である。

本発明の一部の実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物の製造方法は、必要に応じて、触媒及びメチル剤の存在下で式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩの化合物を得るステップをさらに含んでもよい。
（式中、Ｒは上記の定義と同様である。）

本発明の一部の実施形態において、前記メチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。

本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルである。

本発明の一部の実施形態において、用いられる触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２から選ばれ、好ましくはＰｄ（ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

本発明の一部の実施形態において、式Ｖの化合物と触媒及びメチル剤とのモル比は１：０．００５〜０．０５：１．５〜４、好ましくは、１：０．００５〜０．０１５：２〜３である。

また、他の一態様によれば、本発明は、
ステップＣ−１：溶剤の存在下で式Ｘ化合物とキラル酸とを反応させ、式ＩＶの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップＣ−２：前記式ＩＶの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップＣ−３：必要に応じて、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を塩基で処理して前記式ＩＶの化合物を得るステップとを含む、
前記ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法を提供する。

本発明の一部の実施形態において、式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、必要に応じて、
ステップＡ：塩基の存在下で式ＶＩＩ化合物とマロン酸とを反応させて式ＶＩＩＩ化合物を得るステップと、
ステップＢ：前記式ＶＩＩＩの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Ｘの化合物を得るステップとを含む。

定義部分
本明細書に記載のアミノ保護基は、『ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）』（第４版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）に記載されているアミノ保護基を含むが、これらに限定されなく、該文献は参照により本明細書に組み込まれている。本発明において、当業者は、アミノ保護基の特性に基づき既知の方法を用いて反応化合物に結合したり、反応化合物から除去したりすることができる。本明細書に記載のアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル基（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル基（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル基（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（ＴｃＢｏｃ）、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリス（Ｃ_１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）から選ばれてもよい。

本発明において、前記式ＩＩの化合物の構造的特徴に基づき、当業者はそのケト−エノール互変異性の性質に出合うことができ（『基礎有機化学』第３版、高等教育出版社、ＩＳＢＮ７−０４−０１６６３７−２、第６５４〜６５６頁）、式ＩＩの化合物のケト−エノール互変異性体でも、本発明の保護範囲内に含まれる。本明細書に記載の式ＩＩの化合物のケト−エノール互変異性体は、次の構造を含む。

本発明において、前記アミノ保護基とは、反応の過程において所望な反応を発生する特定の官能基以外、アミノ基を不活性基に可逆的に変換させる官能基を意味する。本明細書に記載の各ステップの反応において、アミノ保護基が必須とされておらず、当業者は各ステップの反応条件及び反応結果による必要に応じて、反応基質にアミノ保護基を導入し、又はアミノ保護基を導入しないことを選択的にすることができる。例えば、下記反応ステップにおいて、
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
実験者は、該反応条件が温和であり、反応が酸性条件、塩基性条件又は中性条件下で反応させることが可能であり、反応系において強酸化、強還元又は活性な触媒環境が存在しなく、ＲがＨ又はアミノ保護基から選ばれる場合、いずれも本明細書に記載の合成スキームを達成し得ることを見出した。

本明細書に記載の式ＩＶの化合物は、その遊離塩基形態又はその塩形態を用いることができる。前記塩形態は、キラル塩及びアキラル塩から選ばれてもよい。前記キラル塩は、不斉原子（例えば、炭素原子）を有する酸性化合物と、エナンチオマー過剰の対応するキラルな塩基性化合物とから形成される塩を意味する。前記キラル酸とは、不斉原子を有する酸（そのエナンチオマー過剰形態（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｅｘｃｅｓｓｆｏｒｍ）又はエナンチオマー過剰でない形態（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｎｏｎ−ｅｘｃｅｓｓｉｖｅｆｏｒｍ）を含む）を意味する。前記キラル塩は、マンデル酸塩、２−クロロマンデル酸塩、樟脳酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸塩、１０−カンファースルホン酸塩、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸塩、２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メチレンスルホン酸塩、並びに酒石酸塩及びそのアシル誘導体塩から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸塩、リンゴ酸塩、樟脳酸塩、１０−カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、ジアセチル酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩、ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸塩、又はジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸塩から選ばれる。

本明細書に記載のキラル塩は、そのエナンチオマー過剰形態から選ばれてもよく、例えば、酒石酸又はそのアシル誘導体の塩のエナンチオマー過剰形態は、Ｄ−酒石酸、Ｄ−ジアセチル酒石酸、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−クロロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−ニトロベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−アミノベンゾイル酒石酸、及びＤ−ジ−ｐ−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。

本明細書に記載の酒石酸及びそのアシル誘導体には、それらの水和物の形態をも含む。例えば、酒石酸は、酒石酸及び酒石酸一水和物を含み、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸はＤ−ジベンゾイル酒石酸及びＤ−ジベンゾイル酒石酸一水和物を含む。

本明細書に記載のアキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選ばれてもよい。
本明細書に記載のモル比と物質量の比とは、互いに同一視する。

本発明において、式（Ｖ）で表される化合物におけるＲがＨである場合には、市販されているものとして入手でき、式（Ｖ）で表される化合物におけるＲがアミノ保護基である場合には、前記式（Ｖ）で表される化合物（式中、ＲがＨである）を原料として用い、異なるアミノ保護基の特性に基づいて既知の方法で製造し得ることができる。例えば、式（Ｖ）で表される化合物は次式Ｖ−２の構造である場合には、
式Ｖ−２の化合物は、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを原料として用い、塩基性条件下で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドとを反応させて得ることができる。

本発明において、式ＶＩＩの化合物は、市販されているものとして入手できる。
本発明において、用語「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
本発明において、用語「ＮＭＰ」とは、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。
本発明において、用語「ＳＥＭ−」とは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を意味する。
本発明において、用語「ＤＭＡ」とは、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドを意味する。
本発明において、用語「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。

本発明において、前記メチル剤とは、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン、酸素又は硫黄の原子にメチル基を導入できる試薬を意味する。

本発明において、前記塩素化剤とは、塩素原子を供し、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン又は硫黄の原子に塩素原子を導入できる試薬を意味する。

本発明において、前記脱水剤とは、加熱や触媒の作用下で化合物の構造における水分子を除去できる試薬を意味する。

本発明において、前記アミノ化剤とは、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン、酸素又は硫黄の原子にアミノ基又は置換アミノ基を導入する試薬を意味する。

本発明において、いくつかの実施形態において、前記キラル化合物とは、エナンチオマー過剰なものを意味し、前記エナンチオマー過剰率は、その中のキラル異性体の含有量（物質量）が約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．１％以上、約９９．２％以上、約９９．３％以上、約９９．４％以上、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上、又は約９９．９９％以上である。

本発明において、前記式ＩＶの化合物のアキラル塩は、式ＩＶの化合物を溶剤中で対応のアキラル酸化合物と接触させることにより製造し得る。例えば、式ＩＶの化合物の塩酸塩は、式ＩＶの化合物及びＨＣｌにより製造し得る。

本発明において、ラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー（鏡像異性体）として純粋な化合物の図式的表示法は、「Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０」からとったものである。特に断りのない限り、１つの立体中心の絶対立体配置は、楔形結合及び点線結合で表される。本明細書に記載の前記化合物にオレフィン二重結合又は他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物及び他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体過剰又はジアステレオマー過剰の混合物である。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全て及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明において、前記反応は、必要に応じて溶剤において行ってもよく、本発明に用いられる溶剤は、いずれも市販のものであり、さらなる精製の必要がなく直接用いることが可能であり、反応は通常不活性窒素ガス雰囲気下で無水溶媒において行う。

化合物は、人工的に命名されたり、ＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアで命名されたりしており、市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。

本発明において、プロトン核磁気共鳴データはＢＲＵＫＥＲＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）分光器に記録され、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側の（ｐｐｍ）で示され、質量スペクトルはＷａｔｅｒｓＸＥＶＯｇ２ＱＴＯＦで測定される。質量分析計は、正又は負のモードで動作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備える。

本発明に係る製造方法は、プロセスが簡略し、立体選択性が高く、原子利用率が高く、反応条件が温和であり、後処理が簡便である利点を有し、高価な不斉触媒の使用を避け、工業生産に適している。

以下の実施形態では、本発明の技術案をさらに非限定的に詳細に説明する。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎない。本発明で用いられる溶剤、試薬及び原料等は、いずれも市販の化学的に又は分析的に純粋な製品である。

実施例１：（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩
ステップ１：３−シクロペンチルアクリル酸
シクロペンタンカルボアルデヒド６６０ｍＬ及びマロン酸５００ｇを、ピリジン１Ｌに加えてピペリジン１３．４ｍＬを滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させ、８０℃に昇温し、続けて撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、ピリジンを留去し、精製水２．６Ｌを加えて、濃塩酸でｐＨ２〜５に調整し、酢酸エチル（１．７Ｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、順次に、水１Ｌで洗浄し、飽和食塩水１Ｌで洗浄した。有機層に９％の水酸化ナトリウム４Ｌ（１．３Ｌ×３）を加えて撹拌し、水層を合わせて０〜５℃まで冷却し、濃塩酸を滴下してｐＨ２〜５に調整し、酢酸エチル２．６Ｌを加えて抽出し、水層を酢酸エチル（１．３Ｌ×２）で洗浄し、有機層を合わせ、精製水２．６Ｌで洗浄し、飽和食塩水２．６Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して３−シクロペンチルアクリル酸（６５０ｇ、９６．６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ＝１１．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：１４１．０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン
ヒドラジン水和物５８６ｇを、０〜５℃まで冷却し、撹拌しながら３−シクロペンチルアクリル酸６００ｇを加え、添加終了後７０〜７５℃に昇温して０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を油状物になるまで減圧濃縮させ、精製水１．２Ｌを加え、撹拌溶解し、０〜５℃まで冷却し、一晩撹拌して結晶化させた。混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキをイソプロピルエーテル１．５Ｌで濯ぎ洗い、４５℃で乾燥させて５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン（５０８ｇ、７７．０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．９２（ｂｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０〜１．０６（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：１５５．２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩
ラセミの５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン４０６ｇを、プロパノン４．１Ｌに加え、溶液が清澄になるまで撹拌し、Ｄ−酒石酸１９８ｇを加えて３０分間を撹拌した後、０〜５℃まで冷却して結晶化させ、ろ過し、ろ過ケーキをプロパノン１．５Ｌで濯ぎ洗いた。ろ過ケーキを４５℃で乾燥させて（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩（３２６ｇ、４０．７％）を得、ｅｅ値は９９．４％である。

ステップ４：（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン
水酸化ナトリウム（３Ｍ）溶液２２０ｍＬを（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩（６４ｇ）に徐々に滴下し、氷浴で０〜５℃まで冷却し、撹拌しながら濃塩酸を徐々に滴下し、得られた溶液が濁ってなった。さらに塩酸（３Ｍ）３０ｍＬで溶液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン５００ｍＬを３回に分けて加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を収集し、減圧濃縮して生成物（２４．７１ｇ、７６．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：１５５．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
ステップ１：４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１５０ｇ及びＰｄ（ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２５．７２ｇを、テトラヒドロフラン１．５Ｌに加え、室温で０．５時間撹拌し、その後０℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、エチルエーテルに溶解した）８５０ｍＬを徐々に滴下し、滴下終了後６０〜６５℃に昇温して２時間還流して反応させ、０℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水６５０ｍＬを加え、１５分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ６に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水４５５ｍＬで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル１．０５Ｌで３回抽出し、有機相を濃縮して４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０９．５ｇ、８４．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：１３４．０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン
４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９１．６ｇを、ＤＭＦ２３０ｍＬとジオキサン４６０ｍＬとの混合溶剤に加え、０℃以下まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン１９０ｍＬを滴下し、液温を２０℃未満に制御し、滴下終了後８０℃に昇温して３時間撹拌して反応させた。減圧濃縮してジオキサン及びＤＭＦを除去し、残渣にテトラヒドロフラン９２０ｍＬを加え、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０〜１２に調整し、添加終了後、６０℃に昇温して２時間撹拌して反応させた。その後、濃塩酸でｐＨ６〜７に調整し、冷却して撹拌しながら２時間結晶化させ、吸引ろ過してろ過ケーキを得、得られたろ過ケーキを６０℃で乾燥させて３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン（７８．３ｇ、６０．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１３．５１（ｂｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４６．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：１９０．０６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸
方法一：３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン５４ｇを、酢酸６４８ｍＬと精製水３２４ｍＬとの混合溶剤に加え、さらに（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩８７ｇを加え、得られた混合物を８時間加熱還流して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水５００ｍＬを加え、ｐＨ６．５〜７に調整し、そして酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。水相を３ＭＨＣｌで続けてｐＨ５〜５．５に調整し、吸引ろ過して（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（５５．８ｇ、６０．０％）を得た。

方法二：３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン５ｇを、水１００ｍＬに加え、さらに水酸化ナトリウム１．３ｇ、（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン４．１ｇを加え、得られた混合物を８時間加熱還流して反応させた。反応終了後、塩酸でｐＨ１〜２に調整し、減圧濃縮し、メタノール１００ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド１．４ｇを加え、０．５時間加熱還流し、濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルで２時間叩解（リファイン）し、吸引ろ過して（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸ナトリウム（６．７ｇ、７３．０％）を得た。

方法三：３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン１０．１ｇを取って無水エタノール２００ｍＬに加え、そして（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン８．２３ｇを加え、得られた混合物を３６時間加熱還流して反応させた。反応終了後、減圧濃縮し溶剤を留去し、残渣に２ＭＮａＯＨ溶液１２０ｇを加え、室温で５時間撹拌し、３ＭＨＣｌでｐＨ６〜７に調整し、酢酸エチル２００ｍＬを加えて３回洗浄し、水相を３ＭＨＣｌで続けてｐＨ５〜５．５に調整し、その後酢酸エチル４００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせ、濃縮乾固させて（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１１．３ｇ、６５．７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３〜０．８９（ｍ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３２６．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸４８ｇを、ジクロロメタン４８ｍＬとＮＭＰ８０ｍＬとの混合溶剤に加え、塩化オキサリル４８ｍＬを滴下し、この過程において、温度を５℃以下に制御し、滴下終了後、２０〜２５℃を維持して２．５時間反応させた。その後、上記反応液を適量のアンモニア水に滴下し、１時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２９．８ｇ、６２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４０．６，１３．１，８．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６〜１．２４（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３２５．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド１４．６ｇを、ジクロロメタン４８０ｍＬとＮＭＰ４０ｍＬとの混合溶剤に加え、オキシ塩化リン２８ｍＬを滴下し、室温条件下で反応させ、この過程において温度を３０℃以下に制御し、３時間反応させた。反応終了後、反応液に精製水６００ｍＬを加え、混合液がｐＨ７になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル（１０．６ｇ、７７．３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．０９（ｍ，７Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３０７．１７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３：４−クロロ−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４５０ｇを、ＤＭＦ３．６Ｌに加え、−１０℃〜−２０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％）１４４ｇをバッチで加えた。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド５８６．０ｇを徐々に滴下し、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、撹拌しながら冰酢酸３６ｇを滴下し反応をクエンチし、反応液を精製水１４．４Ｌに注入し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶剤を留去し、残渣を２００〜３００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０８．２ｇ、９７．２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：２８４．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
ステップ１：４−メチル−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０３．６ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロライド２．９６ｇを、テトラヒドロフラン１．１３Ｌに加え、−１５〜−５℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、エチルエーテルに溶解した）２００ｍＬを徐々に滴下し、滴下終了後、６０〜６５℃まで昇温し、２時間還流して反応させた。反応終了後、−１５〜−５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液４５５ｍＬを徐々に滴下して反応をクエンチし、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン４５５ｍＬで濯ぎ洗い、ろ過ケーキを捨て、ろ液を減圧濃縮し、残渣に精製水４５５ｍＬを加え、酢酸エチル１．１３Ｌを加えて２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水１５０ｇで洗浄し、有機相を減圧濃縮し、溶剤を留去して４−メチル−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０３．２ｇを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：２６４．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：３−ヒドロキシ−２−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン
４−メチル−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０３．２ｇを取って、ＤＭＦ４５３ｍＬに加え、−１５〜−５℃まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン１８４．２ｇを滴下し、温度を−５〜５℃に制御し、添加終了後、８０℃に昇温して３時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残渣にテトラヒドロフラン１．１３Ｌを加え、０〜５℃まで冷却し、ＮａＯＨ溶液を徐々に滴下し、液温が２０℃未満に制御し、滴下終了後６０℃まで昇温し、２時間撹拌反応させた。反応液を減圧濃縮し、３Ｍの塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル１．１３Ｌを加えて２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒色の粘着性残渣を得、無水エーテル４５３ｍＬを加え、材料溶液が清澄になるまで昇温し、０〜５℃まで徐々に冷却し、撹拌しながら４時間結晶化させ、ろ過し、エチルエーテル１１３ｍＬを２回に分けてろ過ケーキを濯ぎ洗い、ろ過ケーキを減圧乾燥して３−ヒドロキシ−２−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン（５３．２ｇ、４１．９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１５．７７（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３２０．１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオン酸
３−ヒドロキシ−２−７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン５１．２ｇを、無水エタノール２．０５Ｌに加え、材料溶液が清澄になった後、（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オンＤ−酒石酸塩５３．７ｇを加えて８０〜８５℃まで昇温し、９時間還流して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶剤を留去し、残渣に２ＭのＮａＯＨ溶液６４０ｇを加え、室温で１．０時間撹拌し、３ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチル２５６ｍＬを加えて２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を２００〜３００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオン酸（５８．４ｇ、７９．６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．０，６．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２〜１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３１〜１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：４５６．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオン酸４９．２ｇを、ジクロロメタン４８０ｍＬに加え、塩化オキサリル１６．５９ｍＬに滴下し、滴下終了後、ＤＭＦ０．１ｍＬを加え、２０〜２５℃で３時間反応させた。その後、反応液をアンモニア水４８０ｍＬに滴下して１時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル（４５０ｍＬ×３）で３回抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（４８ｇ、９７．５％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４６〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，１３．６，７．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：４５５．２６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド４２．６ｇに、ジクロロメタン２００ｍＬを加え、オキシ塩化リン５７ｍＬを滴下し、室温で２４時間反応させた。反応終了後、精製水３００ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、混合液がｐＨ７になるまで滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル（３８．４ｇ、９３．８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｑ，Ｊ＝９．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．１３（ｍ，７Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．１２４（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：４３７．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル３５ｇを取ってアセトニトリル７００ｍＬに加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル３１．５ｍＬを滴下し、滴下終了後６０〜７０℃まで昇温し、５時間反応させた。その後、アンモニア水２７０ｍＬ及び精製水５４０ｍＬを加えて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和塩化アンモニウム２００ｍＬを加え、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を減圧濃縮して（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル（２２．６１ｇ、９２．１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．０８（ｍ，７Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３０７．１７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５：（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド６．０ｇを、アセトニトリル１２０ｍＬに加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル６ｍＬを滴下し、滴下終了後、６０〜７０℃まで昇温して７時間反応させた。その後、アンモニア水６０ｍＬ及び精製水５４ｍＬを加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル６０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬを加え、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を減圧濃縮して（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（４．０８ｇ、９５．３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２〜２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４０．６，１３．１，８．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５〜１．２４（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３２５．１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６：（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド
３−ヒドロキシ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクロレイン（３０．１ｇ）を、テトラヒドロフラン１８０ｍＬ及びアンモニア水１８０ｍＬとの混合溶剤に加え、溶液が清澄になった後、（Ｒ）−５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン２９．４ｇを加え、滴下終了後、６０〜７０℃に維持して１０時間反応させた。水（１．２Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．８Ｌ×３）で抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して濃縮物（５０．４ｇ）を得た。該濃縮物をアセトニトリルにおいて加熱還流して１時間叩解（リファイン）し、０〜５℃まで徐々に冷却して１時間撹拌し、吸引ろ過して赤褐色固形物を得、収集して粗生成物（３３．２ｇ、収率６４．４％）を得た。粗生成物をイソプロパノール３００ｍＬにおいて加熱し、溶液が清澄になった後、冷却し、撹拌して結晶化させ、吸引ろ過して（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１５．３ｇ、４６．１％、純度≧９９．４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ＝１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１〜２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４０．６，１３．１，８．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４〜１．２２（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：３２５．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

本発明の一部の実施形態において、ステップ１に用いられる触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２から選ばれ、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

本発明の一部の実施形態において、用いられる触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２から選ばれ、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

実施例２：（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピオニトリル
ステップ１：４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１５０ｇ及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２５．７２ｇを、テトラヒドロフラン１．５Ｌに加え、室温で０．５時間撹拌し、その後０℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、エチルエーテルに溶解した）８５０ｍＬを徐々に滴下し、滴下終了後６０〜６５℃に昇温して２時間還流して反応させ、０℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水６５０ｍＬを加え、１５分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ６に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水４５５ｍＬで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル１．０５Ｌで３回抽出し、有機相を濃縮して４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０９．５ｇ、８４．２％）を得た。

Claims

式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ４：式ＩＩＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換するステップと、
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれ、ＸはＣｌ及びＢｒから選ばれる。）
ステップ５−１：ＲがＨである場合、脱水剤の存在下で前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ５−２：Ｒがアミノ保護基である場合、前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項１に記載の製造方法であって、
式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得るステップ３をさらに含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項２に記載の製造方法であって、ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップ２をさらに含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項３に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩの化合物を得るステップ１をさらに含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項２又は４に記載の製造方法であって、前記ステップ３における式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップＣ−１：溶剤の存在下で式Ｘ化合物とキラル酸とを反応させ、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップＣ−２：式ＩＶの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップＣ−３：必要に応じて、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を塩基で処理して式ＩＶの化合物を得るステップとを含む、製造方法。
請求項５に記載の製造方法であって、前記ステップ３における式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップＡ：塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物とマロン酸とを反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得るステップと、
ステップＢ：前記式ＶＩＩＩの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Ｘの化合物を得るステップとをさらに含む、製造方法。
式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ２：ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップと、
ステップ３：式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＩＩＩの化合物を得るステップと、
ステップ４：前記式ＩＩＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換するステップと、
ステップ５−１：ＲがＨである場合、脱水剤の存在下で前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ５−２：Ｒがアミノ保護基である場合、前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれ、ＸはＣｌ及びＢｒから選ばれる。）
請求項７に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩの化合物を得るステップ１をさらに含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
次の化合物から選ばれる化合物。
次式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩。
請求項９に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
請求項１０に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
請求項１２に記載の使用であって、式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩を用いてルキソリチニブにおけるピラゾール環構造を形成することを含む、使用。
請求項１２に記載の使用であって、式ＩＶの化合物又はそのＤ−酒石酸塩を用いてルキソリチニブのキラル炭素原子を導入することを含む、使用。
式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、
式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて前記式ＩＩＩの化合物を得るステップを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項１５に記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、
前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、２−アダマンチルカルボニル基、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリス（Ｃ１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。
請求項１５に記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、前記式ＩＶの化合物の塩はキラル塩及びアキラル塩から選ばれる、製造方法。
請求項１５に記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、前記式ＩＩの化合物と前記式ＩＶの化合物とのモル比は１．０：１．０〜５．０である、製造方法。
式Ｉの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ（１）：ＮＨ_３の存在条件下で式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて式ＸＩＩの化合物を得るステップと、
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
ステップ（２−１）：ＲがＨである場合、脱水剤の存在下で前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ（２−２）：Ｒがアミノ保護基である場合、前記式ＸＩＩにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Ｒを脱離し、前記式Ｉの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
式ＸＩＩの化合物の製造方法であって、ＮＨ_３存在の条件下で式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又はその塩とを反応させて前記式ＸＩＩの化合物を得るステップを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項２０に記載の式ＸＩＩの化合物の製造方法であって、
前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、２−アダマンチルカルボニル基、２，４−ジメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、２−クロロエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリス（Ｃ_１−４アルキル）シリル基、１，１−ジエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、及びＮ−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。
請求項２０に記載の式ＸＩＩの化合物の製造方法であって、
ＮＨ_３を供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる１種又は２種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である、製造方法。
式ＩＩの化合物の製造方法であって、
ＤＭＦ及び塩素化剤の存在下で式ＶＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップを含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
請求項２３に記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
触媒及びメチル剤の存在下で式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩの化合物を得るステップをさらに含む、製造方法。
（式中、ＲはＨ及びアミノ保護基から選ばれる。）
式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、

ステップＣ−１：溶剤の存在下で式Ｘ化合物とキラル酸とを反応させ、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップＣ−２：式ＩＶの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップＣ−３：必要に応じて、前記式ＩＶの化合物のキラル塩を塩基で処理して式ＩＶの化合物を得るステップとを含む、製造方法。
請求項２５に記載の式ＩＶの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、
ステップＡ：塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物とマロン酸とを反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得るステップと、
ステップＢ：前記式ＶＩＩＩの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Ｘの化合物を得るステップとをさらに含む、製造方法。