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JP2019506379A - ルキソリチニブの合成プロセス - Google Patents

ルキソリチニブの合成プロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬合成分野に属し、具体的には、ルキソリチニブの製造方法、用いられる中間体及び関連中間体の製造方法に関する。該方法は、式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得、その後、前記式IIIの化合物を、アシルハライド化反応、アミド化反応、アミド脱水によるシアノ基の生成、又は保護基の脱離反応に付してルキソリチニブを製造し得ることを含む。該方法は、プロセスが簡略し、立体選択性が高く、原子利用率が高く、反応条件が温和であり、後処理が簡便である利点を有し、高価な不斉触媒の使用を避け、工業生産に適している。
【化1】

【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本願は、2015年12月31日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がCN201511028724.8である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。
本発明は、医薬合成分野に属し、具体的には、ルキソリチニブの製造方法、それに用いられる中間体、及び関連中間体の製造方法に関する。
ルキソリチニブ(Ruxolitinib)は、Incyte社とNovartis社とが共同開発した選択的なJAK1/JAK2チロシンキナーゼ阻害剤である。最初の骨髄線維症の治療薬(商品名:Jakafi)としては、2011年11月に、米国FDA(米国食品医薬品局)により承認され、その適応症は、原発性骨髄線維症、二次性赤血球増加症骨髄線維症、原発性血小板血症骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症である。新規な適応症としては、セミカルバジドに対する応答不足又は不寛容である真性赤血球増加症が2014年12月にFDAにより承認された。2012年8月に欧州連合により市販(商品名:Jakavi)が承認され、2014年7月に日本国より市販が承認された。
ルキソリチニブの化学名称は、(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリルであり、その構造式は式(I)で表されるものである。
WO2007070514、WO2010039939、WO2010116282、US20090181959及び「Org Lett, 2009, 10(9): 1999−2002」には、それぞれ、ルキソリチニブ及び関連中間体の製造方法を開示し、「Drugs of the Future (2010), 35(6), 457−465」には、上記開示された方法の概観を記載しており、該概観に開示されている経路において、キラル分割が最終製品形成のステップに近く設けられ、原子利用率が比較的低く、コストが比較的高くなり、且つキラル触媒の構造が比較的に複雑し、触媒の使用量が比較的高い。キラル分割で得られた製品のee値は高くなく、キラル純度が約90%のみに達しており、薬用価値のある製品を得るまでそれをさらに分割したり多段階の精製プロセスを行ったりする必要がある。
「Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7149-7153」では、ルキソリチニブの他の製造方法を開示し、該方法に使用されたロジウム触媒及びその金属配位子の使用量が比較的高く、反応条件が厳しく、コスト及び操作の観点から、大規模生産に不利になっている。
上記合成方法の欠点を解決するために、本発明は、ルキソリチニブの工業生産に適する新規な製造方法を提供することを目的とする。
一態様によれば、本発明は、
ステップ4: 下記のように、式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれ、XはCl及びBrから選ばれる。)
ステップ5−1: RがHである場合、下記のように、脱水剤の存在下で式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、下記のように、式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式IIIの化合物を式XI化合物に変換するために用いられる試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は複数種の組み合わせであり、好ましくは、塩化オキサリルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式IIIの化合物を式XI化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル,酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び上記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、NMP、ジクロロメタン、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式XI化合物を式XII化合物に変換するために用いられるアミノ化剤は、アンモニア水、液体アンモニア及びアンモニアガスから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、アンモニア水である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式XI化合物を式XII化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物(trifluoro sulfonic anhydride)、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、NMP、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1における式XII化合物と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明において、ステップ5−2における式XIIのアミド基をシアノ基に変換する反応と、アミノ保護基Rを脱離する反応との順序を変換することができる。例えば、式XII化合物(R=アミノ保護基)からルキソリチニブを製造する場合、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Rを脱離する反応を行ってもよく、或いは、まず保護基Rを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びキシレンから選ばれ、好ましくはジクロロメタン又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2における脱水剤の存在下でアミド基をシアノ基に変換し、その中でも式XII化合物(R=アミノ保護基)と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応は、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。酸性又は塩基性条件下で、それぞれ適宜の触媒及び溶剤を選ばれて保護基Rを脱離する反応を行ってもよい。
本発明の一部の実施形態において、酸性条件下で、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、酸性条件下で、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、NMP、DMA、及びDMFから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、塩基性条件下で、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。
本発明の一部の実施形態において、塩基性条件下で、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。
本発明の一部の実施形態において、本発明の式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法には、必要に応じて、式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るというステップ3をさらに含んでもよい。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明におけるステップ3で述べた式IVの化合物は、遊離塩基、又はその塩であってもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記式IVの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩(achiral salt)から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−p−トルオイル酒石酸である。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記式IIの化合物と式IVの化合物又はその塩とのモル比は、1.0:1.0〜5.0であり、好ましくは1.0:1.0〜3.0、より好ましくは1.0:1.0〜1.5、さらに好ましくは1.0:1.0〜1.2である。
本発明におけるステップ3では、酸性条件、塩基性条件又は中性条件下で行われてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3に記載の反応は、酸性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記酸性条件は酸性試薬を加えて提供され、前記酸性試薬は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、アスコルビン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは酒石酸、酢酸又は塩酸である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3に記載の反応は塩基性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3の前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、DBU、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
本発明におけるステップ3に用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、及びN,N‐ジメチルアセトアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくは、水、酢酸、エタノール、又は上記3種の溶剤のうちの1種以上の混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、本発明の式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法は、必要に応じて、DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップ2をさらに含んでもよい。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2における前記塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルから選ばれる1種又は任意2種以上の混合物であり、好ましくはオキシ塩化リンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2において、式VIの化合物と塩素化剤との物質量の比は、1.0:2.0〜6.0から選ばれ、好ましくは1.0:2.0〜4.0、より好ましくは1.0:2.5〜3.5である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2に用いられる溶剤は、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はこれらのうちの1種以上の混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、本発明の式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法は、必要に応じて、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含んでもよい。
(式中、Rは上記の定義と同様である。)
本発明の一部の実施形態において、ステップ1におけるメチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(bppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(bppf)Clである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1における式Vの化合物と触媒及びメチル剤とのモル比は1:0.005〜0.05:1.5〜4、好ましくは、1:0.005〜0.015:2〜3である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における次式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップC−1: 溶剤の存在下で次式Xの化合物とキラル酸とを反応させ、前記式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップC−2: 式IVの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1で述べたキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−p−トルオイル酒石酸である。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1における前記式IVの化合物のキラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1に用いられる溶剤は、プロパノン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはプロパノンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1における式X化合物とキラル酸とのモル比は1.0:0.2〜1.0、好ましくは1.0:0.3〜0.7、より好ましくは1.0:0.4〜0.6である。
本発明の一部の実施形態において、必要に応じて、
ステップA: 次のように、塩基の存在下で式VII化合物とマロン酸とを反応させて式VIII化合物を得るステップと、
ステップB: 次のように、前記式VIIIの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Xの化合物を得るステップとをさらに含んでもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップAに用いられる塩基は、ピペリジン、トリエチルアミン、プロリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピリジン、及び4−ジメチルアミノピリジンから選ばれ、好ましくはピペリジンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップAに用いられる溶剤は、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、プロパノン、及び1,4−ジオキサンから選ばれ、好ましくはピリジンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップBに用いられる溶剤は、ヒドラジン水和物、1,4−ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはヒドラジン水和物である。
一態様によれば、本発明は、
ステップ2: DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を式IIの化合物に変換するステップと、
ステップ3: 式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るステップと、
ステップ4: 前記式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
ステップ5−1: RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれ、XはCl及びBrから選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2における前記塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルから選ばれる1種又は任意2種以上の混合物であり、好ましくはオキシ塩化リンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2において、式VIの化合物と塩素化剤との物質量の比は、1.0:2.0〜6.0から選ばれ、好ましくは1.0:2.0〜4.0、より好ましくは1.0:2.5〜3.5である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ2に用いられる溶剤は、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は前記3種の溶剤のうちの1種以上の混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記式IVの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−p−トルオイル酒石酸である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記式IIの化合物と前記式IVの化合物とのモル比は、1.0:1.0〜5.0であり、好ましくは1.0:1.0〜3.0、より好ましくは1.0:1.0〜1.5、さらに好ましくは1.0:1.0〜1.2である。
本明細書に記載の式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得る反応(すなわち、ステップ3における反応)は、酸性、塩基性、又は中性条件下で行われてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記反応は、酸性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記酸性条件は酸性試薬を加えて提供され、前記酸性試薬は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、アスコルビン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは酒石酸、酢酸又は塩酸である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記反応は、塩基性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3における前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、DBU、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ3に用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、及びN,N‐ジメチルアセトアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくは、水、酢酸、エタノール、又は上記3種の溶剤のうちの1種以上の混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式IIIの化合物を式XI化合物に変換するために用いられる試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は複数種の組み合わせであり、好ましくは、塩化オキサリルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式IIIの化合物を式XIの化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル,酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び上記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、NMP、ジクロロメタン、及びそれらの混合溶剤から選ばれる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式XI化合物を式XII化合物に変換するために用いられるアミノ化剤は、アンモニア水、液体アンモニア、及びアンモニアガスから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ4における式XI化合物を式XII化合物に変換するために用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、NMP、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−1における式XIIの化合物(R=H)と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明において、本発明に係る方法を実現するために、当業者は、既存の実施形態に基づいてステップ5−2に対してステップの順序を変換してもよい。例えば、式XIIの化合物(R=アミノ保護基)からルキソリチニブを製造する時に、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Rを脱離する反応を行ってもよく、まず保護基Rを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びキシレンから選ばれ、好ましくはジクロロメタン又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミド基をシアノ基に変換する反応の中で、式XII化合物(R=アミノ保護基)と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応は、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。酸性又は塩基性条件下で、それぞれ適宜の触媒及び溶剤を選ばれて保護基Rを脱離する反応を行ってもよい。
本発明の一部の実施形態において、テップ5−2におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、NMP、DMA、及びDMFから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ5−2における保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。
本発明の一部の実施形態において、本発明の式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法は、必要に応じて、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含んでもよい。
(式中、Rは上記の定義と同様である。)
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に記載のメチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(bppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(bppf)Clである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1における式Vの化合物と触媒及びメチル剤とのモル比は1:0.005〜0.05:1.5〜4、好ましくは、1:0.005〜0.015:2〜3である。
他の一態様によれば、本発明は、式II−1の化合物、式II−2の化合物、式IVの化合物、式IVの化合物のD−酒石酸塩、式III−1の化合物、式XI−1の化合物、式XI−2の化合物、及び式XII−1の化合物を提供する。
別の一態様によれば、本発明は、式II−1の化合物、式II−2の化合物、式IVの化合物、式IVの化合物のD−酒石酸塩、式III−1の化合物、式XI−1の化合物、式XI−2の化合物、及び/又は式XII−1の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用を提供する。
本発明の一部の実施形態において、前記式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩の、ルキソリチニブの製造における使用は、式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩を用いてルキソリチニブにおけるピラゾール環構造を形成することを含む。
本発明の一部の実施形態において、前記式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩の、ルキソリチニブの製造における使用は、式IVの化合物を用いてルキソリチニブのキラル炭素原子を導入することを含む。
他の一態様によれば、本発明は、式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るステップを含む式IIIの化合物の製造方法を提供する。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、前記式IVの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−p−トルオイル酒石酸である。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。
本発明の一部の実施形態において、前記式IIの化合物と前記式IVの化合物とのモル比は、1.0:1.0〜5.0であり、好ましくは1.0:1.0〜3.0、より好ましくは1.0:1.0〜1.5、さらに好ましくは1.0:1.0〜1.2である。
本明細書に記載の式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得る反応は、酸性、塩基性、又は中性条件下で行われてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記反応は、酸性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、前記酸性条件は酸性試薬を加えて提供され、前記酸性試薬は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、アスコルビン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくは酒石酸、酢酸又は塩酸である。
本発明の一部の実施形態において、前記反応は、塩基性条件下で行われる。
本発明の一部の実施形態において、前記塩基性条件は、塩基性試薬を加えて提供され、前記塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプピルエチルアミン、DBU、及びそれらの混合物から選ばれ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、酢酸、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、水、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、及びN,N‐ジメチルアセトアミド、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは水、酢酸、エタノール、又は前記3種の溶剤のうちの1種以上の混合溶剤である。
他の一態様によれば、本発明は、NH存在の条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得るステップを含む式XIIの化合物の製造方法を提供する。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、前記式IVの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれ、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、及びジ−p−トルオイル酒石酸から選ばれる。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。
本発明の一部の実施形態において、NHを供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。
本発明の一部の実施形態において、式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得る反応において、用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランである。
他の一態様によれば、本発明は、
ステップ(1): NHの存在条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得るステップと、
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
ステップ(2−1): RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ(2−2): Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、ステップ(1)における前記アミノ保護基は、相応する反応ステップにおいて化合物から脱離していないことになる。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(1)及びステップ(2−2)における前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(1)における前記式IVの化合物の塩は、キラル塩又はアキラル塩から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれ、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、及びジ−p−トルオイル酒石酸から選ばれる。
本発明の一部の実施形態において、前記キラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、前記アキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれ、より好ましくは塩酸塩又は酢酸塩である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(1)におけるNHを供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(1)に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−1)に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−1)に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び前記溶剤の1種以上の混合溶剤から選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン、NMP、又はそれらの混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−1)における式XIIの化合物(R=H)と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明において、本発明に係る方法を実現するために、当業者は、既存の実施形態に基づいてステップ(2−2)に対してステップの順序を変換してもよい。例えば、式XIIの化合物(R=アミノ保護基)からルキソリチニブを製造する時に、まずアミド基をシアノ基に変換する反応を行い、次に保護基Rを脱離する反応を行ってもよく、まず保護基Rを脱離する反応を行い、次にアミド基をシアノ基に変換する反応を行ってもよく、いずれも本発明の保護範囲内にある。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、及び塩化オキサリルから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)におけるアミド基をシアノ基に変換する反応に用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びキシレンから選ばれ、好ましくはジクロロメタン又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)におけるアミド基をシアノ基に変換する反応の中で、式XII化合物(R=アミノ保護基)と脱水剤とのモル比は1:1〜10、好ましくは1:3〜8、より好ましくは1:4〜7、さらに好ましくは1:5〜7である。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)における保護基Rを脱離する反応は、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。酸性又は塩基性条件下で、それぞれ適宜の触媒及び溶剤を選ばれて保護基Rを脱離する反応を行ってもよい。
本発明の一部の実施形態において、テップ(2−2)におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、テトラフルオロホウ酸リチウム、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、NMP、DMA、及びDMFから選ばれ、好ましくはアセトニトリル又はNMPである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)におけるアミノ保護基Rを脱離する反応に用いられる触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、ヒドラジン水和物、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドから選ばれ、好ましくは水酸化リチウム又は炭酸カリウムである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ(2−2)における保護基Rを脱離する反応に用いられる溶剤は、エタノール、水、メタノール、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールから選ばれ、好ましくは水又はテトラヒドロフランである。
他の一態様によれば、本発明は、次のように、DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップを含む式IIの化合物の製造方法を提供する。
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
本発明の一部の実施形態において、前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれ、好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル基(POM)、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、又はベンジル基であり、より好ましくは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)である。
本発明の一部の実施形態において、前記塩素化剤は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルから選ばれる1種又は任意2種以上の混合物であり、好ましくはオキシ塩化リンである。
本発明の一部の実施形態において、式VIの化合物と塩素化剤との物質量の比は、1.0:2.0〜6.0から選ばれ、好ましくは1.0:2.0〜4.0、より好ましくは1.0:2.5〜3.5である。
本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はこれらのうちの1種以上の混合溶剤である。
本発明の一部の実施形態において、本発明の式IIの化合物の製造方法は、必要に応じて、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップをさらに含んでもよい。
(式中、Rは上記の定義と同様である。)
本発明の一部の実施形態において、前記メチル剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、及びトリメチルアルミニウムから選ばれ、好ましくはメチルマグネシウムブロマイドである。
本発明の一部の実施形態において、用いられる溶剤は、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルである。
本発明の一部の実施形態において、用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(bppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(bppf)Clである。
本発明の一部の実施形態において、式Vの化合物と触媒及びメチル剤とのモル比は1:0.005〜0.05:1.5〜4、好ましくは、1:0.005〜0.015:2〜3である。
また、他の一態様によれば、本発明は、
ステップC−1: 溶剤の存在下で式X化合物とキラル酸とを反応させ、式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップC−2: 前記式IVの化合物のキラル塩を分離するステップと、
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して前記式IVの化合物を得るステップとを含む、
前記IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法を提供する。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1で述べたキラル酸は、マンデル酸、2−クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸、及び酒石酸とそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、10−カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸であり、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、又はジ−p−トルオイル酒石酸である。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1における前記式IVの化合物のキラル塩の形成に用いられるキラル酸は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1に用いられる溶剤は、プロパノン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはプロパノンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップC−1における式X化合物とキラル酸とのモル比は1.0:0.2〜1.0、好ましくは1.0:0.3〜0.7、より好ましくは1.0:0.4〜0.6である。
本発明の一部の実施形態において、式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、必要に応じて、
ステップA: 塩基の存在下で式VII化合物とマロン酸とを反応させて式VIII化合物を得るステップと、
ステップB:前記式VIIIの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Xの化合物を得るステップとを含む。
本発明の一部の実施形態において、ステップAに用いられる塩基は、ピペリジン、トリエチルアミン、プロリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピリジン、及び4−ジメチルアミノピリジンから選ばれ、好ましくはピペリジンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップAに用いられる溶剤は、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、プロパノン、及び1,4−ジオキサンから選ばれ、好ましくはピリジンである。
本発明の一部の実施形態において、ステップBに用いられる溶剤は、ヒドラジン水和物、1,4−ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上の混合溶剤であり、好ましくはヒドラジン水和物である。
定義部分
本明細書に記載のアミノ保護基は、『Protectivegroups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)』(第4版、John Wiley & Sons: New Jersey)に記載されているアミノ保護基を含むが、これらに限定されなく、該文献は参照により本明細書に組み込まれている。本発明において、当業者は、アミノ保護基の特性に基づき既知の方法を用いて反応化合物に結合したり、反応化合物から除去したりすることができる。本明細書に記載のアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれてもよい。
本発明において、前記式IIの化合物の構造的特徴に基づき、当業者はそのケト−エノール互変異性の性質に出合うことができ(『基礎有機化学』第3版、高等教育出版社、ISBN 7−04−016637−2、第654〜656頁)、式IIの化合物のケト−エノール互変異性体でも、本発明の保護範囲内に含まれる。本明細書に記載の式IIの化合物のケト−エノール互変異性体は、次の構造を含む。
本発明において、前記アミノ保護基とは、反応の過程において所望な反応を発生する特定の官能基以外、アミノ基を不活性基に可逆的に変換させる官能基を意味する。本明細書に記載の各ステップの反応において、アミノ保護基が必須とされておらず、当業者は各ステップの反応条件及び反応結果による必要に応じて、反応基質にアミノ保護基を導入し、又はアミノ保護基を導入しないことを選択的にすることができる。例えば、下記反応ステップにおいて、
(式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
実験者は、該反応条件が温和であり、反応が酸性条件、塩基性条件又は中性条件下で反応させることが可能であり、反応系において強酸化、強還元又は活性な触媒環境が存在しなく、RがH又はアミノ保護基から選ばれる場合、いずれも本明細書に記載の合成スキームを達成し得ることを見出した。
本明細書に記載の式IVの化合物は、その遊離塩基形態又はその塩形態を用いることができる。前記塩形態は、キラル塩及びアキラル塩から選ばれてもよい。前記キラル塩は、不斉原子(例えば、炭素原子)を有する酸性化合物と、エナンチオマー過剰の対応するキラルな塩基性化合物とから形成される塩を意味する。前記キラル酸とは、不斉原子を有する酸(そのエナンチオマー過剰形態(enantiomeric excess form)又はエナンチオマー過剰でない形態(enantiomeric non−excessive form)を含む)を意味する。前記キラル塩は、マンデル酸塩、2−クロロマンデル酸塩、樟脳酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、3−ブロモカンファー−8−スルホン酸塩、3−ブロモカンファー−10−スルホン酸塩、10−カンファースルホン酸塩、2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸塩、2−アクリルアミド−7,7−ジメチルビシクロ[2,2,1]ヘプチル−1−メチレンスルホン酸塩、並びに酒石酸塩及びそのアシル誘導体塩から選ばれてもよく、好ましくは、乳酸塩、リンゴ酸塩、樟脳酸塩、10−カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、ジアセチル酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、ジ−p−アニソイル酒石酸塩、ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸塩、ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸塩、ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸塩、ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸塩、ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸塩、又はジ−p−シアノベンゾイル酒石酸塩から選ばれる。
本明細書に記載のキラル塩は、そのエナンチオマー過剰形態から選ばれてもよく、例えば、酒石酸又はそのアシル誘導体の塩のエナンチオマー過剰形態は、D−酒石酸、D−ジアセチル酒石酸、D−ジベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−トルオイル酒石酸、D−ジ−p−アニソイル酒石酸、D−ジ−p−クロロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ブロモベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−フルオロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−ニトロベンゾイル酒石酸、D−ジ−p−アミノベンゾイル酒石酸、及びD−ジ−p−シアノベンゾイル酒石酸から選ばれてもよい。
本明細書に記載の酒石酸及びそのアシル誘導体には、それらの水和物の形態をも含む。例えば、酒石酸は、酒石酸及び酒石酸一水和物を含み、D−ジベンゾイル酒石酸はD−ジベンゾイル酒石酸及びD−ジベンゾイル酒石酸一水和物を含む。
本明細書に記載のアキラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩から選ばれてもよい。
本明細書に記載のモル比と物質量の比とは、互いに同一視する。
本発明において、式(V)で表される化合物におけるRがHである場合には、市販されているものとして入手でき、式(V)で表される化合物におけるRがアミノ保護基である場合には、前記式(V)で表される化合物(式中、RがHである)を原料として用い、異なるアミノ保護基の特性に基づいて既知の方法で製造し得ることができる。例えば、式(V)で表される化合物は次式V−2の構造である場合には、
式V−2の化合物は、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジンを原料として用い、塩基性条件下で2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドとを反応させて得ることができる。
本発明において、式VIIの化合物は、市販されているものとして入手できる。
本発明において、用語「DMF」とは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
本発明において、用語「NMP」とは、N−メチルピロリドンを意味する。
本発明において、用語「SEM−」とは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基を意味する。
本発明において、用語「DMA」とは、N,N‐ジメチルアセトアミドを意味する。
本発明において、用語「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。
本発明において、前記メチル剤とは、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン、酸素又は硫黄の原子にメチル基を導入できる試薬を意味する。
本発明において、前記塩素化剤とは、塩素原子を供し、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン又は硫黄の原子に塩素原子を導入できる試薬を意味する。
本発明において、前記脱水剤とは、加熱や触媒の作用下で化合物の構造における水分子を除去できる試薬を意味する。
本発明において、前記アミノ化剤とは、基質分子における炭素、ケイ素、窒素、リン、酸素又は硫黄の原子にアミノ基又は置換アミノ基を導入する試薬を意味する。
本発明において、いくつかの実施形態において、前記キラル化合物とは、エナンチオマー過剰なものを意味し、前記エナンチオマー過剰率は、その中のキラル異性体の含有量(物質量)が約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.1%以上、約99.2%以上、約99.3%以上、約99.4%以上、約99.5%以上、約99.6%以上、約99.7%以上、約99.8%以上、約99.9%以上、又は約99.99%以上である。
本発明において、前記式IVの化合物のアキラル塩は、式IVの化合物を溶剤中で対応のアキラル酸化合物と接触させることにより製造し得る。例えば、式IVの化合物の塩酸塩は、式IVの化合物及びHClにより製造し得る。
本発明において、ラセミ体、アンビスケールミック(ambiscalemic)及びスケールミック(scalemic)又はエナンチオマー(鏡像異性体)として純粋な化合物の図式的表示法は、「Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114−120」からとったものである。特に断りのない限り、1つの立体中心の絶対立体配置は、楔形結合及び点線結合で表される。本明細書に記載の前記化合物にオレフィン二重結合又は他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはE、Z幾何異性体を含む。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シス及びトランス異性体、(−)−及び(+)−鏡像異性体、(R)−及び(S)−鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体と、それらのラセミ体混合物及び他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体過剰又はジアステレオマー過剰の混合物である。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全て及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明において、前記反応は、必要に応じて溶剤において行ってもよく、本発明に用いられる溶剤は、いずれも市販のものであり、さらなる精製の必要がなく直接用いることが可能であり、反応は通常不活性窒素ガス雰囲気下で無水溶媒において行う。
化合物は、人工的に命名されたり、ChemDraw(R)ソフトウェアで命名されたりしており、市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。
本発明において、プロトン核磁気共鳴データはBRUKER AV−500(500 MHz)分光器に記録され、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側の(ppm)で示され、質量スペクトルはWaters XEVOg2 QTOFで測定される。質量分析計は、正又は負のモードで動作されるエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備える。
本発明に係る製造方法は、プロセスが簡略し、立体選択性が高く、原子利用率が高く、反応条件が温和であり、後処理が簡便である利点を有し、高価な不斉触媒の使用を避け、工業生産に適している。
以下の実施形態では、本発明の技術案をさらに非限定的に詳細に説明する。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎない。本発明で用いられる溶剤、試薬及び原料等は、いずれも市販の化学的に又は分析的に純粋な製品である。
実施例1: (R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩
ステップ1: 3−シクロペンチルアクリル酸
シクロペンタンカルボアルデヒド660mL及びマロン酸500gを、ピリジン1Lに加えてピペリジン13.4mLを滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させ、80℃に昇温し、続けて撹拌しながら5時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、ピリジンを留去し、精製水2.6Lを加えて、濃塩酸でpH2〜5に調整し、酢酸エチル(1.7L×3)で抽出し、有機層を合わせ、順次に、水1Lで洗浄し、飽和食塩水1Lで洗浄した。有機層に9%の水酸化ナトリウム4L(1.3L×3)を加えて撹拌し、水層を合わせて0〜5℃まで冷却し、濃塩酸を滴下してpH2〜5に調整し、酢酸エチル2.6Lを加えて抽出し、水層を酢酸エチル(1.3L×2)で洗浄し、有機層を合わせ、精製水2.6Lで洗浄し、飽和食塩水2.6Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3−シクロペンチルアクリル酸(650g、96.6%)を得た。
H−NMR (500 MHz, CDCl):δ = 11.24 (bs, 1H), 7.08 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 15.5, 1.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 1.92〜1.81 (m, 2H), 1.71 (ddq, J = 12.5, 6.5, 2.9 Hz, 2H), 1.68〜1.58 (m, 2H), 1.48〜1.37 (m, 2H);
MS (ES):141.09 (M+H)。
ステップ2: 5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン
ヒドラジン水和物586gを、0〜5℃まで冷却し、撹拌しながら3−シクロペンチルアクリル酸600gを加え、添加終了後70〜75℃に昇温して0.5時間反応させた。反応終了後、反応液を油状物になるまで減圧濃縮させ、精製水1.2Lを加え、撹拌溶解し、0〜5℃まで冷却し、一晩撹拌して結晶化させた。混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキをイソプロピルエーテル1.5Lで濯ぎ洗い、45℃で乾燥させて5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン(508g、77.0%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.92 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H), 3.13 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.75〜1.62 (m, 2H), 1.60〜1.42 (m, 4H), 1.26 (dq, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 1.20〜1.06 (m, 1H);
MS (ES):155.21 (M+H)。
ステップ3: (R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩
ラセミの5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン406gを、プロパノン4.1Lに加え、溶液が清澄になるまで撹拌し、D−酒石酸198gを加えて30分間を撹拌した後、0〜5℃まで冷却して結晶化させ、ろ過し、ろ過ケーキをプロパノン1.5Lで濯ぎ洗いた。ろ過ケーキを45℃で乾燥させて(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩(326g、40.7%)を得、ee値は99.4%である。
ステップ4: (R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン
水酸化ナトリウム(3M)溶液220mLを(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩(64g)に徐々に滴下し、氷浴で0〜5℃まで冷却し、撹拌しながら濃塩酸を徐々に滴下し、得られた溶液が濁ってなった。さらに塩酸(3M)30mLで溶液のpHを中性に調整し、ジクロロメタン500mLを3回に分けて加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を収集し、減圧濃縮して生成物(24.71g、76.2%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.93 (bs, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.17 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74〜1.60 (m, 2H), 1.55(m,2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m , 1H), 1.14 (m, 1H);
MS (ES):155.12 (M+H)。
実施例2: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
ステップ1: 4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン150g及びPd(bppf)Cl 5.72gを、テトラヒドロフラン1.5Lに加え、室温で0.5時間撹拌し、その後0℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)850mLを徐々に滴下し、滴下終了後60〜65℃に昇温して2時間還流して反応させ、0℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水650mLを加え、15分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をNaHCOでpH6に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水455mLで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル1.05Lで3回抽出し、有機相を濃縮して4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(109.5g、84.2%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.00 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 1.6 Hz, 3H);
MS (ES): 134.07 (M+H)。
ステップ2: 3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン
4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン91.6gを、DMF 230mLとジオキサン460mLとの混合溶剤に加え、0℃以下まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン190mLを滴下し、液温を20℃未満に制御し、滴下終了後80℃に昇温して3時間撹拌して反応させた。減圧濃縮してジオキサン及びDMFを除去し、残渣にテトラヒドロフラン920mLを加え、25%NaOH水溶液でpH10〜12に調整し、添加終了後、60℃に昇温して2時間撹拌して反応させた。その後、濃塩酸でpH6〜7に調整し、冷却して撹拌しながら2時間結晶化させ、吸引ろ過してろ過ケーキを得、得られたろ過ケーキを60℃で乾燥させて3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン(78.3g、60.2%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 13.51 (bs, 1H), 12.04 (bs, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 46.2, 3.7 Hz, 2H);
MS (ES): 190.06 (M+H)。
ステップ3: (R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸
方法一: 3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン54gを、酢酸648mLと精製水324mLとの混合溶剤に加え、さらに(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩87gを加え、得られた混合物を8時間加熱還流して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水500mLを加え、pH6.5〜7に調整し、そして酢酸エチル300mLで2回洗浄した。水相を3M HClで続けてpH5〜5.5に調整し、吸引ろ過して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸(55.8g、60.0%)を得た。
方法二: 3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン5gを、水100mLに加え、さらに水酸化ナトリウム1.3g、(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン4.1gを加え、得られた混合物を8時間加熱還流して反応させた。反応終了後、塩酸でpH1〜2に調整し、減圧濃縮し、メタノール100mLに溶解し、ナトリウムメトキシド1.4gを加え、0.5時間加熱還流し、濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルで2時間叩解(リファイン)し、吸引ろ過して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸ナトリウム(6.7g、73.0%)を得た。
方法三: 3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン10.1gを取って無水エタノール200mLに加え、そして(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン8.23gを加え、得られた混合物を36時間加熱還流して反応させた。反応終了後、減圧濃縮し溶剤を留去し、残渣に2M NaOH溶液120gを加え、室温で5時間撹拌し、3M HClでpH6〜7に調整し、酢酸エチル200mLを加えて3回洗浄し、水相を3M HClで続けてpH5〜5.5に調整し、その後酢酸エチル400mLで3回抽出し、有機層を合わせ、濃縮乾固させて(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸(11.3g、65.7%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.12 (bs, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.68〜4.39 (m, 1H), 2.99 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.43〜0.89 (m, 10H);
MS (ES): 326.16 (M+H)。
ステップ4: (R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド
(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸48gを、ジクロロメタン48mLとNMP80mLとの混合溶剤に加え、塩化オキサリル48mLを滴下し、この過程において、温度を5℃以下に制御し、滴下終了後、20〜25℃を維持して2.5時間反応させた。その後、上記反応液を適量のアンモニア水に滴下し、1時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル(800mL×3)で抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド(29.8g、62%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.06 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.73〜2.62 (m, 2H), 1.84 (dddd, J = 40.6, 13.1, 8.0, 4.6 Hz, 2H), 1.56〜1.24 (m, 6H);
MS (ES): 325.18 (M+H)。
ステップ5: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド14.6gを、ジクロロメタン480mLとNMP 40mLとの混合溶剤に加え、オキシ塩化リン28mLを滴下し、室温条件下で反応させ、この過程において温度を30℃以下に制御し、3時間反応させた。反応終了後、反応液に精製水600mLを加え、混合液がpH7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(10.6g、77.3%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.13 (bs, 1H), 8.84 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 3.5Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.4, 3.4 Hz, 1H), 4.56(td, J = 19.5, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 17.3, 9.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.4, 4.3 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64〜1.09 (m, 7H);
MS (ES): 307.17 (M+H)。
実施例3: 4−クロロ−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン450gを、DMF 3.6Lに加え、−10℃〜−20℃まで冷却し、水素化ナトリウム(60%)144gをバッチで加えた。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド586.0gを徐々に滴下し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、撹拌しながら冰酢酸36gを滴下し反応をクエンチし、反応液を精製水14.4Lに注入し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶剤を留去し、残渣を200〜300メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−クロロ−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(808.2g、97.2%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.62 (s,2H), 3.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.23 (s, 9H);
MS (ES): 284.10 (M+H)。
実施例4: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
ステップ1: 4−メチル−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.6g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド2.96gを、テトラヒドロフラン1.13Lに加え、−15〜−5℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)200mLを徐々に滴下し、滴下終了後、60〜65℃まで昇温し、2時間還流して反応させた。反応終了後、−15〜−5℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液455mLを徐々に滴下して反応をクエンチし、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン455mLで濯ぎ洗い、ろ過ケーキを捨て、ろ液を減圧濃縮し、残渣に精製水455mLを加え、酢酸エチル1.13Lを加えて2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水150gで洗浄し、有機相を減圧濃縮し、溶剤を留去して4−メチル−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.2gを得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.54〜3.45 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.12 (s, 9H);
MS (ES): 264.15 (M+H)。
ステップ2: 3−ヒドロキシ−2−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン
4−メチル−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.2gを取って、DMF453mLに加え、−15〜−5℃まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン184.2gを滴下し、温度を−5〜5℃に制御し、添加終了後、80℃に昇温して3時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮してDMFを留去し、残渣にテトラヒドロフラン1.13Lを加え、0〜5℃まで冷却し、NaOH溶液を徐々に滴下し、液温が20℃未満に制御し、滴下終了後60℃まで昇温し、2時間撹拌反応させた。反応液を減圧濃縮し、3Mの塩酸でpH4に調整し、酢酸エチル1.13Lを加えて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒色の粘着性残渣を得、無水エーテル453mLを加え、材料溶液が清澄になるまで昇温し、0〜5℃まで徐々に冷却し、撹拌しながら4時間結晶化させ、ろ過し、エチルエーテル113mLを2回に分けてろ過ケーキを濯ぎ洗い、ろ過ケーキを減圧乾燥して3−ヒドロキシ−2−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン(53.2g、41.9%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 15.77 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.55〜3.48 (m, 2H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 9H);
MS (ES): 320.14 (M+H)。
ステップ3: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸
3−ヒドロキシ−2−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン51.2gを、無水エタノール2.05Lに加え、材料溶液が清澄になった後、(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩53.7gを加えて80〜85℃まで昇温し、9時間還流して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶剤を留去し、残渣に2MのNaOH溶液640gを加え、室温で1.0時間撹拌し、3MのHClでpH3〜4に調整し、酢酸エチル256mLを加えて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を200〜300メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸(58.4g、79.6%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 (td, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.4, 3.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.81 (dtd, J = 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.62〜1.47 (m, 3H), 1.31〜1.21 (m, 3H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 9H);
MS (ES): 456.24(M+H)。
ステップ4: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸49.2gを、ジクロロメタン480mLに加え、塩化オキサリル16.59mLに滴下し、滴下終了後、DMF 0.1mLを加え、20〜25℃で3時間反応させた。その後、反応液をアンモニア水480mLに滴下して1時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル(450mL×3)で3回抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド(48g、97.5%)得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (td, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 15.3, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.81 (dtd, J = 11.6, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62〜1.48 (m, 3H), 1.46〜1.37 (m, 1H), 1.26 (td, J = 14.9, 13.6, 7.9 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.10 (d, J = 1.7 Hz, 9H);
MS (ES): 455.26 (M+H)。
ステップ5: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド42.6gに、ジクロロメタン200mLを加え、オキシ塩化リン57mLを滴下し、室温で24時間反応させた。反応終了後、精製水300mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、混合液がpH7になるまで滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(38.4g、93.8%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.23 (dq, J = 9.3, 4.3 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66〜1.13 (m, 7H), 0.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.124 (s, 9H);
MS (ES): 437.25 (M+H)。
ステップ6: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル35gを取ってアセトニトリル700mLに加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル31.5mLを滴下し、滴下終了後60〜70℃まで昇温し、5時間反応させた。その後、アンモニア水270mL及び精製水540mLを加えて室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル200mL及び飽和塩化アンモニウム200mLを加え、水相を酢酸エチル(300mL×3)で3回抽出し、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(22.61g、92.1%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.10 (bs, 1H), 8.80 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 3.5Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.4, 3.4 Hz, 1H), 4.53(td, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 17.3, 9.9 Hz, 1H),3.19 (dd, J = 17.4, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.60〜1.08 (m, 7H);
MS (ES): 307.17 (M+H)。
実施例5: (R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド6.0gを、アセトニトリル120mLに加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル6mLを滴下し、滴下終了後、60〜70℃まで昇温して7時間反応させた。その後、アンモニア水60mL及び精製水54mLを加えて室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル60mL及び飽和食塩水50mLを加え、水相を酢酸エチル(60mL×3)で3回抽出し、有機相を減圧濃縮して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド(4.08g、95.3%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.06 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55(td, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.72〜2.62 (m, 2H), 1.84 (dddd, J = 40.6, 13.1, 8.0, 4.6 Hz, 2H), 1.55〜1.24 (m, 6H);
MS (ES): 325.11 (M+H)。
実施例6: (R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド
3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン(30.1g)を、テトラヒドロフラン180mL及びアンモニア水180mLとの混合溶剤に加え、溶液が清澄になった後、(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン29.4gを加え、滴下終了後、60〜70℃に維持して10時間反応させた。水(1.2L)を加え、酢酸エチル(1.8L×3)で抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して濃縮物(50.4g)を得た。該濃縮物をアセトニトリルにおいて加熱還流して1時間叩解(リファイン)し、0〜5℃まで徐々に冷却して1時間撹拌し、吸引ろ過して赤褐色固形物を得、収集して粗生成物(33.2g、収率64.4%)を得た。粗生成物をイソプロパノール300mLにおいて加熱し、溶液が清澄になった後、冷却し、撹拌して結晶化させ、吸引ろ過して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド(15.3g、46.1%、純度≧99.4%)を得た。
H−NMR (500 MHz, DMSO−d6):δ = 12.04 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.71〜2.63 (m, 2H), 1.82 (dddd, J = 40.6, 13.1, 8.0, 4.6 Hz, 2H), 1.54〜1.22 (m, 6H);
MS (ES):325.18 (M+H)。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(ppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(ppf)Clである。
本発明の一部の実施形態において、ステップ1に用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(ppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(ppf)Clである。
本発明の一部の実施形態において、用いられる触媒は、Pd(PPh、Pd(ppf)Cl、及びPd(dppf)Cl・CHClから選ばれ、好ましくはPd(ppf)Clである。
実施例2: (R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル
ステップ1: 4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン150g及びPd(ppf)Cl 5.72gを、テトラヒドロフラン1.5Lに加え、室温で0.5時間撹拌し、その後0℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)850mLを徐々に滴下し、滴下終了後60〜65℃に昇温して2時間還流して反応させ、0℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水650mLを加え、15分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をNaHCOでpH6に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水455mLで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル1.05Lで3回抽出し、有機相を濃縮して4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(109.5g、84.2%)を得た。

Claims (26)

  1. 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
    ステップ4: 式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれ、XはCl及びBrから選ばれる。)
    ステップ5−1: RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
    ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  2. 請求項1に記載の製造方法であって、
    式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るステップ3をさらに含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  3. 請求項2に記載の製造方法であって、DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップ2をさらに含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  4. 請求項3に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  5. 請求項2又は4に記載の製造方法であって、前記ステップ3における式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
    ステップC−1: 溶剤の存在下で式X化合物とキラル酸とを反応させ、前記式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
    ステップC−2: 式IVの化合物のキラル塩を分離するステップと、
    ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む、製造方法。
  6. 請求項5に記載の製造方法であって、前記ステップ3における式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
    ステップA: 塩基の存在下で式VIIの化合物とマロン酸とを反応させて式VIIIの化合物を得るステップと、
    ステップB: 前記式VIIIの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Xの化合物を得るステップとをさらに含む、製造方法。
  7. 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
    ステップ2: DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップと、
    ステップ3: 式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るステップと、
    ステップ4: 前記式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
    ステップ5−1: RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
    ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれ、XはCl及びBrから選ばれる。)
  8. 請求項7に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  9. 次の化合物から選ばれる化合物。
  10. 次式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩。
  11. 請求項9に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
  12. 請求項10に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
  13. 請求項12に記載の使用であって、式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩を用いてルキソリチニブにおけるピラゾール環構造を形成することを含む、使用。
  14. 請求項12に記載の使用であって、式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩を用いてルキソリチニブのキラル炭素原子を導入することを含む、使用。
  15. 式IIIの化合物の製造方法であって、
    式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて前記式IIIの化合物を得るステップを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  16. 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、
    前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、2−アダマンチルカルボニル基、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、及びN−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。
  17. 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、前記式IVの化合物の塩はキラル塩及びアキラル塩から選ばれる、製造方法。
  18. 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、前記式IIの化合物と前記式IVの化合物とのモル比は1.0:1.0〜5.0である、製造方法。
  19. 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
    ステップ(1): NHの存在条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得るステップと、
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
    ステップ(2−1): RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
    ステップ(2−2): Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  20. 式XIIの化合物の製造方法であって、NH存在の条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて前記式XIIの化合物を得るステップを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  21. 請求項20に記載の式XIIの化合物の製造方法であって、
    前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、2−アダマンチルカルボニル基、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、及びN−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。
  22. 請求項20に記載の式XIIの化合物の製造方法であって、
    NHを供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である、製造方法。
  23. 式IIの化合物の製造方法であって、
    DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップを含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  24. 請求項23に記載の式IIの化合物の製造方法であって、
    触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップをさらに含む、製造方法。
    (式中、RはH及びアミノ保護基から選ばれる。)
  25. 式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、

    ステップC−1: 溶剤の存在下で式X化合物とキラル酸とを反応させ、前記式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
    ステップC−2: 式IVの化合物のキラル塩を分離するステップと、
    ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む、製造方法。
  26. 請求項25に記載の式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、
    ステップA: 塩基の存在下で式VIIの化合物とマロン酸とを反応させて式VIIIの化合物を得るステップと、
    ステップB: 前記式VIIIの化合物とヒドラジン水和物とを反応させて式Xの化合物を得るステップとをさらに含む、製造方法。
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