JP2019506379A - ルキソリチニブの合成プロセス - Google Patents
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Abstract
【化1】
【選択図】なし
Description
本願は、2015年12月31日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がCN201511028724.8である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。
ステップ4: 下記のように、式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
ステップ5−1: RがHである場合、下記のように、脱水剤の存在下で式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、下記のように、式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む。
ステップA: 次のように、塩基の存在下で式VII化合物とマロン酸とを反応させて式VIII化合物を得るステップと、
ステップ2: DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を式IIの化合物に変換するステップと、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
ステップ(1): NH3の存在条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得るステップと、
ステップ(2−1): RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ(2−2): Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、
式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法を提供する。
ステップC−1: 溶剤の存在下で式X化合物とキラル酸とを反応させ、式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して前記式IVの化合物を得るステップとを含む、
前記IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法を提供する。
ステップA: 塩基の存在下で式VII化合物とマロン酸とを反応させて式VIII化合物を得るステップと、
本明細書に記載のアミノ保護基は、『Protectivegroups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)』(第4版、John Wiley & Sons: New Jersey)に記載されているアミノ保護基を含むが、これらに限定されなく、該文献は参照により本明細書に組み込まれている。本発明において、当業者は、アミノ保護基の特性に基づき既知の方法を用いて反応化合物に結合したり、反応化合物から除去したりすることができる。本明細書に記載のアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基(Tsc)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、1−アダマンチルオキシカルボニル基(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル基(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル基(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(TcBoc)、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基(Bum)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、2−テトラヒドロピラニル基(THP)、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基(SEM)、及びN−ピバロイルオキシメチル基(POM)から選ばれてもよい。
実験者は、該反応条件が温和であり、反応が酸性条件、塩基性条件又は中性条件下で反応させることが可能であり、反応系において強酸化、強還元又は活性な触媒環境が存在しなく、RがH又はアミノ保護基から選ばれる場合、いずれも本明細書に記載の合成スキームを達成し得ることを見出した。
本明細書に記載のモル比と物質量の比とは、互いに同一視する。
本発明において、用語「DMF」とは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
本発明において、用語「NMP」とは、N−メチルピロリドンを意味する。
本発明において、用語「SEM−」とは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基を意味する。
本発明において、用語「DMA」とは、N,N‐ジメチルアセトアミドを意味する。
本発明において、用語「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。
シクロペンタンカルボアルデヒド660mL及びマロン酸500gを、ピリジン1Lに加えてピペリジン13.4mLを滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させ、80℃に昇温し、続けて撹拌しながら5時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、ピリジンを留去し、精製水2.6Lを加えて、濃塩酸でpH2〜5に調整し、酢酸エチル(1.7L×3)で抽出し、有機層を合わせ、順次に、水1Lで洗浄し、飽和食塩水1Lで洗浄した。有機層に9%の水酸化ナトリウム4L(1.3L×3)を加えて撹拌し、水層を合わせて0〜5℃まで冷却し、濃塩酸を滴下してpH2〜5に調整し、酢酸エチル2.6Lを加えて抽出し、水層を酢酸エチル(1.3L×2)で洗浄し、有機層を合わせ、精製水2.6Lで洗浄し、飽和食塩水2.6Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3−シクロペンチルアクリル酸(650g、96.6%)を得た。
MS (ES):141.09 (M+H+)。
ヒドラジン水和物586gを、0〜5℃まで冷却し、撹拌しながら3−シクロペンチルアクリル酸600gを加え、添加終了後70〜75℃に昇温して0.5時間反応させた。反応終了後、反応液を油状物になるまで減圧濃縮させ、精製水1.2Lを加え、撹拌溶解し、0〜5℃まで冷却し、一晩撹拌して結晶化させた。混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキをイソプロピルエーテル1.5Lで濯ぎ洗い、45℃で乾燥させて5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン(508g、77.0%)を得た。
MS (ES):155.21 (M+H+)。
ラセミの5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン406gを、プロパノン4.1Lに加え、溶液が清澄になるまで撹拌し、D−酒石酸198gを加えて30分間を撹拌した後、0〜5℃まで冷却して結晶化させ、ろ過し、ろ過ケーキをプロパノン1.5Lで濯ぎ洗いた。ろ過ケーキを45℃で乾燥させて(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩(326g、40.7%)を得、ee値は99.4%である。
水酸化ナトリウム(3M)溶液220mLを(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩(64g)に徐々に滴下し、氷浴で0〜5℃まで冷却し、撹拌しながら濃塩酸を徐々に滴下し、得られた溶液が濁ってなった。さらに塩酸(3M)30mLで溶液のpHを中性に調整し、ジクロロメタン500mLを3回に分けて加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を収集し、減圧濃縮して生成物(24.71g、76.2%)を得た。
MS (ES):155.12 (M+H+)。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン150g及びPd(bppf)Cl2 5.72gを、テトラヒドロフラン1.5Lに加え、室温で0.5時間撹拌し、その後0℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)850mLを徐々に滴下し、滴下終了後60〜65℃に昇温して2時間還流して反応させ、0℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水650mLを加え、15分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をNaHCO3でpH6に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水455mLで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル1.05Lで3回抽出し、有機相を濃縮して4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(109.5g、84.2%)を得た。
MS (ES): 134.07 (M+H+)。
4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン91.6gを、DMF 230mLとジオキサン460mLとの混合溶剤に加え、0℃以下まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン190mLを滴下し、液温を20℃未満に制御し、滴下終了後80℃に昇温して3時間撹拌して反応させた。減圧濃縮してジオキサン及びDMFを除去し、残渣にテトラヒドロフラン920mLを加え、25%NaOH水溶液でpH10〜12に調整し、添加終了後、60℃に昇温して2時間撹拌して反応させた。その後、濃塩酸でpH6〜7に調整し、冷却して撹拌しながら2時間結晶化させ、吸引ろ過してろ過ケーキを得、得られたろ過ケーキを60℃で乾燥させて3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン(78.3g、60.2%)を得た。
MS (ES): 190.06 (M+H+)。
方法一: 3−ヒドロキシ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン54gを、酢酸648mLと精製水324mLとの混合溶剤に加え、さらに(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩87gを加え、得られた混合物を8時間加熱還流して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水500mLを加え、pH6.5〜7に調整し、そして酢酸エチル300mLで2回洗浄した。水相を3M HClで続けてpH5〜5.5に調整し、吸引ろ過して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸(55.8g、60.0%)を得た。
MS (ES): 326.16 (M+H+)。
(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオン酸48gを、ジクロロメタン48mLとNMP80mLとの混合溶剤に加え、塩化オキサリル48mLを滴下し、この過程において、温度を5℃以下に制御し、滴下終了後、20〜25℃を維持して2.5時間反応させた。その後、上記反応液を適量のアンモニア水に滴下し、1時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル(800mL×3)で抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド(29.8g、62%)を得た。
MS (ES): 325.18 (M+H+)。
(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロピオンアミド14.6gを、ジクロロメタン480mLとNMP 40mLとの混合溶剤に加え、オキシ塩化リン28mLを滴下し、室温条件下で反応させ、この過程において温度を30℃以下に制御し、3時間反応させた。反応終了後、反応液に精製水600mLを加え、混合液がpH7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(10.6g、77.3%)を得た。
MS (ES): 307.17 (M+H+)。
MS (ES): 284.10 (M+H+)。
4−クロロ−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.6g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロライド2.96gを、テトラヒドロフラン1.13Lに加え、−15〜−5℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)200mLを徐々に滴下し、滴下終了後、60〜65℃まで昇温し、2時間還流して反応させた。反応終了後、−15〜−5℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液455mLを徐々に滴下して反応をクエンチし、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン455mLで濯ぎ洗い、ろ過ケーキを捨て、ろ液を減圧濃縮し、残渣に精製水455mLを加え、酢酸エチル1.13Lを加えて2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水150gで洗浄し、有機相を減圧濃縮し、溶剤を留去して4−メチル−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.2gを得た。
MS (ES): 264.15 (M+H+)。
4−メチル−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン103.2gを取って、DMF453mLに加え、−15〜−5℃まで冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン184.2gを滴下し、温度を−5〜5℃に制御し、添加終了後、80℃に昇温して3時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮してDMFを留去し、残渣にテトラヒドロフラン1.13Lを加え、0〜5℃まで冷却し、NaOH溶液を徐々に滴下し、液温が20℃未満に制御し、滴下終了後60℃まで昇温し、2時間撹拌反応させた。反応液を減圧濃縮し、3Mの塩酸でpH4に調整し、酢酸エチル1.13Lを加えて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒色の粘着性残渣を得、無水エーテル453mLを加え、材料溶液が清澄になるまで昇温し、0〜5℃まで徐々に冷却し、撹拌しながら4時間結晶化させ、ろ過し、エチルエーテル113mLを2回に分けてろ過ケーキを濯ぎ洗い、ろ過ケーキを減圧乾燥して3−ヒドロキシ−2−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン(53.2g、41.9%)を得た。
MS (ES): 320.14 (M+H+)。
3−ヒドロキシ−2−7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アクロレイン51.2gを、無水エタノール2.05Lに加え、材料溶液が清澄になった後、(R)−5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オンD−酒石酸塩53.7gを加えて80〜85℃まで昇温し、9時間還流して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶剤を留去し、残渣に2MのNaOH溶液640gを加え、室温で1.0時間撹拌し、3MのHClでpH3〜4に調整し、酢酸エチル256mLを加えて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を200〜300メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸(58.4g、79.6%)を得た。
MS (ES): 456.24(M+H+)。
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸49.2gを、ジクロロメタン480mLに加え、塩化オキサリル16.59mLに滴下し、滴下終了後、DMF 0.1mLを加え、20〜25℃で3時間反応させた。その後、反応液をアンモニア水480mLに滴下して1時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、水相を酢酸エチル(450mL×3)で3回抽出し、減圧濃縮して酢酸エチルを除去して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド(48g、97.5%)得た。
MS (ES): 455.26 (M+H+)。
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド42.6gに、ジクロロメタン200mLを加え、オキシ塩化リン57mLを滴下し、室温で24時間反応させた。反応終了後、精製水300mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、混合液がpH7になるまで滴下し、混合液が層分けし、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(38.4g、93.8%)を得た。
MS (ES): 437.25 (M+H+)。
(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル35gを取ってアセトニトリル700mLに加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル31.5mLを滴下し、滴下終了後60〜70℃まで昇温し、5時間反応させた。その後、アンモニア水270mL及び精製水540mLを加えて室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル200mL及び飽和塩化アンモニウム200mLを加え、水相を酢酸エチル(300mL×3)で3回抽出し、有機相を減圧濃縮して(R)−3−シクロペンチル−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオニトリル(22.61g、92.1%)を得た。
MS (ES): 307.17 (M+H+)。
MS (ES): 325.11 (M+H+)。
MS (ES):325.18 (M+H+)。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン150g及びPd(dppf)Cl2 5.72gを、テトラヒドロフラン1.5Lに加え、室温で0.5時間撹拌し、その後0℃以下まで冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、エチルエーテルに溶解した)850mLを徐々に滴下し、滴下終了後60〜65℃に昇温して2時間還流して反応させ、0℃以下まで冷却し、濃塩酸を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後さらに精製水650mLを加え、15分間撹拌し、分液し、有機相を捨てる。水相をNaHCO3でpH6に調整し、そして吸引ろ過し、ろ過ケーキを精製水455mLで洗浄し、ろ液を収集し、酢酸エチル1.05Lで3回抽出し、有機相を濃縮して4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(109.5g、84.2%)を得た。
Claims (26)
- 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ4: 式IIIの化合物を式XIの化合物に変換し、そしてアミノ化剤の存在下で前記式XIの化合物を式XIIの化合物に変換するステップと、
ステップ5−1: RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法であって、
式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式IIIの化合物を得るステップ3をさらに含む、製造方法。
- 請求項2に記載の製造方法であって、DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップ2をさらに含む、製造方法。
- 請求項3に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含む、製造方法。
- 請求項2又は4に記載の製造方法であって、前記ステップ3における式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む、製造方法。 - 請求項5に記載の製造方法であって、前記ステップ3における式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法は、
ステップA: 塩基の存在下で式VIIの化合物とマロン酸とを反応させて式VIIIの化合物を得るステップと、
- 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ2: DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップと、
ステップ5−2: Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
- 請求項7に記載の製造方法であって、触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップ1をさらに含む、製造方法。
- 次の化合物から選ばれる化合物。
- 次式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩。
- 請求項9に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
- 請求項10に記載の化合物の、ルキソリチニブの製造における使用。
- 請求項12に記載の使用であって、式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩を用いてルキソリチニブにおけるピラゾール環構造を形成することを含む、使用。
- 請求項12に記載の使用であって、式IVの化合物又はそのD−酒石酸塩を用いてルキソリチニブのキラル炭素原子を導入することを含む、使用。
- 式IIIの化合物の製造方法であって、
式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて前記式IIIの化合物を得るステップを含む、製造方法。
- 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、
前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、2−アダマンチルカルボニル基、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、及びN−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。 - 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、前記式IVの化合物の塩はキラル塩及びアキラル塩から選ばれる、製造方法。
- 請求項15に記載の式IIIの化合物の製造方法であって、前記式IIの化合物と前記式IVの化合物とのモル比は1.0:1.0〜5.0である、製造方法。
- 式Iの化合物ルキソリチニブの製造方法であって、
ステップ(1): NH3の存在条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて式XIIの化合物を得るステップと、
ステップ(2−1): RがHである場合、脱水剤の存在下で前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップ、或いは、
ステップ(2−2): Rがアミノ保護基である場合、前記式XIIにおけるアミド基をシアノ基に変換し、且つアミノ保護基Rを脱離し、前記式Iの化合物のルキソリチニブを得るステップとを含む、製造方法。
- 式XIIの化合物の製造方法であって、NH3存在の条件下で式IIの化合物と、式IVの化合物又はその塩とを反応させて前記式XIIの化合物を得るステップを含む、製造方法。
- 請求項20に記載の式XIIの化合物の製造方法であって、
前記アミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、2−アダマンチルカルボニル基、2,4−ジメチルペンタン−3−イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、2−クロロエチル基、2−ベンゼンスルホニルエチル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、フェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、アリル基、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、ジフェニル−4−ピリジルメチル基、N’,N’−ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、トリス(C1−4アルキル)シリル基、1,1−ジエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、及びN−ピバロイルオキシメチル基から選ばれる、製造方法。 - 請求項20に記載の式XIIの化合物の製造方法であって、
NH3を供する試薬は、アンモニア水、アミノメタノール、アンモニアガス、及び液体アンモニアから選ばれる1種又は2種以上の組み合せであり、好ましくはアンモニア水である、製造方法。 - 式IIの化合物の製造方法であって、
DMF及び塩素化剤の存在下で式VIの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップを含む、製造方法。
- 請求項23に記載の式IIの化合物の製造方法であって、
触媒及びメチル剤の存在下で式Vの化合物を反応させて式VIの化合物を得るステップをさらに含む、製造方法。
- 式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、
ステップC−1: 溶剤の存在下で式X化合物とキラル酸とを反応させ、前記式IVの化合物のキラル塩を形成するステップと、
ステップC−3: 必要に応じて、前記式IVの化合物のキラル塩を塩基で処理して式IVの化合物を得るステップとを含む、製造方法。 - 請求項25に記載の式IVの化合物又はそのキラル塩の製造方法であって、
ステップA: 塩基の存在下で式VIIの化合物とマロン酸とを反応させて式VIIIの化合物を得るステップと、
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