JP2014507415A - シタグリプチンの中間体の製造方法 - Google Patents
シタグリプチンの中間体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014507415A JP2014507415A JP2013550394A JP2013550394A JP2014507415A JP 2014507415 A JP2014507415 A JP 2014507415A JP 2013550394 A JP2013550394 A JP 2013550394A JP 2013550394 A JP2013550394 A JP 2013550394A JP 2014507415 A JP2014507415 A JP 2014507415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- producing
- present
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- WJPYOCIWVYDFDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F WJPYOCIWVYDFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 10
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 abstract 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- -1 triazolopiperazine compound Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AQCSCRYRCRORET-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCN2C(C(F)(F)F)=NN=C21 AQCSCRYRCRORET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGHXSEYSESHNTH-LESKNEHBSA-N (2r)-2-amino-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-3-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C([C@@H](N)C(O)=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F HGHXSEYSESHNTH-LESKNEHBSA-N 0.000 description 1
- FGBWBICGJITIBG-PVQCJRHBSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-4-phenylmethoxy-3-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C([C@@H](N)C(O)=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F FGBWBICGJITIBG-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、糖尿病の治療剤であるジャヌビア(Ｊａｎｕｖｉａ)の主要中間体である化学式２の化合物を簡単な方法で経済的で且つ高収率で製造する方法を提供する。
［前記式中、Ｒは、Ｂｏｃ[ｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｃｂｚ[ベンジルオキシカルボニル(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｆｍｏｃ[フルオレニルメチルオキシカルボニル(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、アセチル(ａｃｅｔｙｌ)またはベンゾイル(ｂｅｎｚｏｙｌ)である。］
【選択図】なし
［前記式中、Ｒは、Ｂｏｃ[ｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｃｂｚ[ベンジルオキシカルボニル(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｆｍｏｃ[フルオレニルメチルオキシカルボニル(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、アセチル(ａｃｅｔｙｌ)またはベンゾイル(ｂｅｎｚｏｙｌ)である。］
【選択図】なし
Description
本発明は、糖尿病の治療剤であるシタグリプチンの中間体の製造方法に関する。
シタグリプチン(ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)は、ベータアミノ酸構造を有するトリアゾロピペラジン化合物として、(２Ｒ)−４−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ブタン−２−アミンという化学名を有する。これはアメリカメルク社(Ｍｅｒｃｋ)により開発されたもので、２型糖尿病の治療のための最初のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、現在世界各国においてリン酸シタグリプチン一水和物の形態でジャヌビア(Ｊａｎｕｖｉａ)という商品名の糖尿病治療剤で市販されている。
シタグリプチンの中間体である「ｔ−ブチル(Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメート」(下記反応スキーム１において化合物２)は、下記反応スキーム１のように製造され、これはアメリカ特許第６６９９８７１号に記載されている。
シタグリプチンの中間体である「ｔ−ブチル(Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメート」(下記反応スキーム１において化合物２)は、下記反応スキーム１のように製造され、これはアメリカ特許第６６９９８７１号に記載されている。
しかし、上の方法において、反応試薬で使用する１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)は、高価であるだけではなく、生成物の収率が非常に低くて商業的大量生産に不適合であるという問題がある。
したがって、本発明は上述したような従来技術の問題点を解決するためになされたもので、その目的は、低価の試薬を用いて経済的で且つ優秀な収率を提供することで商業的大量生産に適合できる化学式２の化合物の製造方法を提供することにある。
前記目的を達成するための本発明は、有機溶媒の中で、下記化学式３の化合物を２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン及び第三級有機アミンの存在下で、下記３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩と反応させて下記化学式２の化合物を製造する方法を提供する。
前記化学式２及び化学式３において、Ｒは、Ｂｏｃ[ｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｃｂｚ[ベンジルオキシカルボニル(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｆｍｏｃ[フルオレニルメチルオキシカルボニル(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、アセチル(ａｃｅｔｙｌ)またはベンゾイル(ｂｅｎｚｏｙｌ)である。
好ましくは、本発明の化学式２及び化学式３において、Ｒは、ＢｏｃまたはＣｂｚである。
本発明において、出発物質で使用される化学式３の化合物は、市販されているものを使用することができ、また、アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報の第２３コラムに記載されたＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ３の製造方法により製造することができる。本発明の化学式３の化合物において、Ｒが、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、アセチルまたはベンゾイルの場合は、アメリカ特許登録公報第６,６９９,８７１号第２３コラムに記載されたＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ３の製造方法の中、Ｓｔｅｐ Ｂ.において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ)の代わりに、各々ベンジルクロロホルマート(ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ)、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ) )]、アセチルクロリド(ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)またはベンゾイルクロリド(ｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)を使用して製造することができる。
本発明において、下記化学式４の化合物である２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジンは、市販されているものを使用することができる。
また、本発明において、反応物質の下記化学式５の化合物である３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩は、市販されているものを購入して使用するか、アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報に記載された方法により製造することができ、その塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような塩の形態である。
本発明において、第三級有機アミンは、有機化学分野でアミド(ａｍｉｄｅ)結合を形成させる時よく使用する塩基を意味し、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、キノリンがある。
本発明において、化学式３の化合物と化学式５の化合物の反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：０.８〜１：３モル比、より好ましくは、１：１.１〜１：１.３モル比である。
本発明において、化学式３の化合物と化学式４の化合物の反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：１〜１：３モル比、より好ましくは、１：１.１〜１：１.４モル比である。
本発明において、化学式３の化合物とＮ−メチルモルホリンの反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：２〜１：５モル比、より好ましくは、１：２.５〜１：４.０モル比、一番好ましくは、１：３モル比である。
本発明において、有機溶媒は、有機化学分野でアミド(ａｍｉｄｅ)形成反応で使用する一般的な有機溶媒を使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びジクロロメタンからなる群より選択されたものを使用することが好ましい。
本発明の製造方法は、副反応を起こさない多様な温度で反応を実行することができるが、約０〜約３５℃、約０〜３０℃の反応温度で実行することが好ましい。より好ましくは、約０〜約１０℃、一層好ましくは、約０〜約５℃で、出発物質、反応物質などを全て混合した後、常温に昇温させて反応させる。本発明で常温は、約１５〜３０℃を意味する。
また、本発明は、エチルアセテート、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランの中で選択された１種以上の溶媒を利用して化学式２の化合物を結晶化させる段階をさらに含むことができる。
結晶化方法は、この技術分野に属する通常の技術者が通常的に使用する方法で実行することができる。
また、本発明は、本発明の化学式２の化合物を製造する方法を含むリン酸シタグリプチン一水和物の製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、シタグリプチンの主要中間体である化学式２の化合物をより経済的で且つ高収率で提供して大量生産に適用することができる効果がある。
以下、実施例を通じて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。
＜実施例１＞
ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＢｏｃである化学式２、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ (Ｒ)−４−(３-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＢｏｃである化学式２、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ (Ｒ)−４−(３-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
乾燥されたフラスコに、(Ｒ)−３−Ｂｏｃ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(３.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３０ｍｌ)を投入して溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン(２.９７ｍｌ、２７.０ｍｍｏｌ)を投入した。投入完了後、０〜５℃で冷却して２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(２.０５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ)を投入した。０〜５℃で一時間撹拌した後、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン塩酸塩(２.４７ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)を投入し、２０〜２５℃で昇温させながら撹拌させた。ＴＬＣで反応完結を確認した後、１０℃で冷却してジクロロメタン(３０.０ｍｌ)と水(３０.０ｍｌ)を投入して層を分離させた。飽和重曹水(３０.０ｍｌ)と食塩水(３０.０ｍｌ)で有機層を洗浄した後、有機層を、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させて、減圧濃縮した後、エチルアセテート(１２.０ｍｌ)とイソプロピルアルコール(６.０ｍｌ)で結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−４−（３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメート(４.２９ｇ、９４.０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ ７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)，
ｍｐ：１８３.０〜１８３.５℃(毛細管融点測定装置であるメトラーＦＰ９０を利用して、昇温速度２℃/ｍｉｎで測定)
１Ｈ ＮＭＲ δ ７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)，
ｍｐ：１８３.０〜１８３.５℃(毛細管融点測定装置であるメトラーＦＰ９０を利用して、昇温速度２℃/ｍｉｎで測定)
＜実施例２＞
ベンジル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＣｂｚである化学式２、ｂｅｎｚｙｌ (Ｒ)−４−(３−(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
ベンジル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＣｂｚである化学式２、ｂｅｎｚｙｌ (Ｒ)−４−(３−(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
乾燥されたフラスコに、(Ｒ)−３−Ｃｂｚ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(３.０ｇ、８.２ｍｍｏｌ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３０ｍｌ)を投入して溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン(２.７ｍｌ、２４.５ｍｍｏｌ)を投入した。投入完了後、０〜５℃に冷却して、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(１.８６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ)を投入した。０〜５℃で一時間撹拌した後、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン塩酸塩(２.０５ｇ、９.０ｍｍｏｌ)を投入して、常温(２０〜２５℃)に昇温させながら撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、１０℃に冷却してジクロロメタン(３０.０ｍｌ)と水(３０.０ｍｌ)を投入して層を分離させた。飽和重曹水(３０.０ｍｌ)と食塩水(３０.０ｍｌ)で有機層を洗浄した後、有機層を、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させて減圧濃縮した後、エチルアセテート(１２.０ｍｌ)とイソプロピルアルコール(６.０ｍｌ)で結晶化して、ベンジル−(Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]-トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た(収率３.９８ｇ、収率：９０％)。
[１Ｈ ＮＭＲ δ７.１０〜７.３４(ｍ，５Ｈ)，７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)]
[１Ｈ ＮＭＲ δ７.１０〜７.３４(ｍ，５Ｈ)，７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)]
＜比較例＞
アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報に記載された実施例７のＳＴＥＰ Ａ方法によるＲはＢｏｃである化学式２の製造
ジクロロメタン(２.５ｍｌ)に(Ｒ)−３−Ｂｏｃ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(５０.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を溶解して、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン(３９.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)を投入した後、０〜５℃を維持してＨＯＢＴ(１７.２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)添加して１０分間反応させた。以後、０℃でＥＤＣ(４８.３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を投入して、常温に昇温させて１４時間の間撹拌した。反応完了後、反応物を減圧真空で濃縮して１００％エチルアセテートでカラムクロマトグラフィーして目的する化合物を精製して、２９ｍｇの表題の化合物を固体で得た(収率：４７.５％)。
アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報に記載された実施例７のＳＴＥＰ Ａ方法によるＲはＢｏｃである化学式２の製造
ジクロロメタン(２.５ｍｌ)に(Ｒ)−３−Ｂｏｃ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(５０.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を溶解して、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン(３９.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)を投入した後、０〜５℃を維持してＨＯＢＴ(１７.２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)添加して１０分間反応させた。以後、０℃でＥＤＣ(４８.３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を投入して、常温に昇温させて１４時間の間撹拌した。反応完了後、反応物を減圧真空で濃縮して１００％エチルアセテートでカラムクロマトグラフィーして目的する化合物を精製して、２９ｍｇの表題の化合物を固体で得た(収率：４７.５％)。
Claims (8)
- 有機溶媒の中で、下記化学式３の化合物を２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン及び第三級有機アミンの存在下で、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩と反応させて下記化学式２の化合物を製造する方法。
- 化学式２及び化学式３において、Ｒが、ＢｏｃまたはＣｂｚであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
- 第三級有機アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン又はキノリンであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
- 第三級有機アミンが、Ｎ−メチルモルホリンであることを特徴とする請求項３に記載の化学式２の化合物の製造方法。
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びジクロロメタンからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
- 反応が、０〜３０℃の反応温度で実行されることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
- 化学式２の化合物をエチルアセテート及びイソプロピルアルコールを利用して結晶化させることを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化学式２の化合物を製造する方法。
- 請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化学式２の化合物を製造する方法を含むことを特徴とするリン酸シタグリプチン一水和物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2011-0006081 | 2011-01-20 | ||
| KR1020110006081A KR101290029B1 (ko) | 2011-01-20 | 2011-01-20 | 시타글립틴의 중간체 제조방법 |
| PCT/KR2012/000408 WO2012099381A2 (en) | 2011-01-20 | 2012-01-18 | Preparation method of intermediate of sitagliptin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014507415A true JP2014507415A (ja) | 2014-03-27 |
| JP5735659B2 JP5735659B2 (ja) | 2015-06-17 |
Family
ID=46516222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013550394A Expired - Fee Related JP5735659B2 (ja) | 2011-01-20 | 2012-01-18 | シタグリプチンの中間体の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9006436B2 (ja) |
| EP (1) | EP2665728B1 (ja) |
| JP (1) | JP5735659B2 (ja) |
| KR (1) | KR101290029B1 (ja) |
| CN (1) | CN103403008B (ja) |
| ES (1) | ES2550342T3 (ja) |
| PT (1) | PT2665728E (ja) |
| WO (1) | WO2012099381A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013542245A (ja) * | 2010-11-11 | 2013-11-21 | レッドエックス ファーマ リミテッド | 薬物誘導体 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8536201A1 (es) | 2000-12-29 | 2002-08-29 | Kenneth S Warren Inst Inc | Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina |
| DK1797183T3 (da) | 2004-09-02 | 2012-10-01 | Univ Yale | Regulering af onkogener med mikrornas |
| JP2014504184A (ja) | 2010-12-01 | 2014-02-20 | スパイナル・モデュレーション・インコーポレイテッド | 神経構造への薬剤の直接送達 |
| CZ306115B6 (cs) * | 2012-12-04 | 2016-08-10 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové |
| WO2015145333A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate |
| WO2016044271A2 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions to increase somatic cell nuclear transfer (scnt) efficiency by removing histone h3-lysine trimethylation |
| KR101772898B1 (ko) | 2015-06-11 | 2017-08-31 | 동방에프티엘(주) | 시타글립틴의 개선된 제조방법 |
| CN105330664B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-06-19 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种西格列汀杂质的合成方法 |
| CN106124667B (zh) * | 2016-08-29 | 2018-07-31 | 上海应用技术学院 | 一种分离测定西格列汀有关物质的方法 |
| KR20210057603A (ko) | 2019-11-12 | 2021-05-21 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 시타글립틴의 제조방법 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001300322A (ja) * | 2000-04-24 | 2001-10-30 | Tokuyama Corp | 縮合剤およびその保存方法 |
| JP2002053562A (ja) * | 2000-08-11 | 2002-02-19 | Tokuyama Corp | 四級アンモニウム塩 |
| JP2008214473A (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-18 | New Industry Research Organization | 塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用 |
| JP2009062290A (ja) * | 2007-09-04 | 2009-03-26 | Takeda Chem Ind Ltd | シクロプロパン化合物 |
| US20090192326A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-07-30 | Nurit Perlman | Preparation of sitagliptin intermediate |
| WO2009131127A1 (ja) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | 第一三共株式会社 | ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物 |
| JP2010202575A (ja) * | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| RU2419615C1 (ru) | 2007-04-19 | 2011-05-27 | Донг-А Фарм.Ко., Лтд. | Ингибитор dpp-iv, включающий бета-аминогруппу, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения диабета или ожирения |
| CN100569740C (zh) | 2007-06-16 | 2009-12-16 | 中国科学院昆明植物研究所 | N-or酰胺类化合物,其制备方法和其应用 |
| WO2009084024A2 (en) * | 2007-11-02 | 2009-07-09 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP5212183B2 (ja) | 2009-03-03 | 2013-06-19 | 株式会社リコー | 樹脂組成物及びこれを用いた成形品 |
| JP5475863B2 (ja) | 2009-03-30 | 2014-04-16 | ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 |
| CN101624379B (zh) * | 2009-07-29 | 2011-04-27 | 苏州永拓医药科技有限公司 | 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-20 KR KR1020110006081A patent/KR101290029B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-18 JP JP2013550394A patent/JP5735659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 ES ES12737171.4T patent/ES2550342T3/es active Active
- 2012-01-18 PT PT127371714T patent/PT2665728E/pt unknown
- 2012-01-18 EP EP12737171.4A patent/EP2665728B1/en not_active Not-in-force
- 2012-01-18 CN CN201280006060.3A patent/CN103403008B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 US US13/977,919 patent/US9006436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 WO PCT/KR2012/000408 patent/WO2012099381A2/en active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001300322A (ja) * | 2000-04-24 | 2001-10-30 | Tokuyama Corp | 縮合剤およびその保存方法 |
| JP2002053562A (ja) * | 2000-08-11 | 2002-02-19 | Tokuyama Corp | 四級アンモニウム塩 |
| JP2008214473A (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-18 | New Industry Research Organization | 塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用 |
| JP2009062290A (ja) * | 2007-09-04 | 2009-03-26 | Takeda Chem Ind Ltd | シクロプロパン化合物 |
| US20090192326A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-07-30 | Nurit Perlman | Preparation of sitagliptin intermediate |
| WO2009131127A1 (ja) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | 第一三共株式会社 | ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物 |
| WO2009131129A1 (ja) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | 第一三共株式会社 | ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物 |
| JP2010202575A (ja) * | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6014034609; Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６３（１３）, 1998, ｐｐ．４２４８〜４２５５ * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013542245A (ja) * | 2010-11-11 | 2013-11-21 | レッドエックス ファーマ リミテッド | 薬物誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2665728B1 (en) | 2015-07-22 |
| WO2012099381A3 (en) | 2012-12-06 |
| US20140005394A1 (en) | 2014-01-02 |
| JP5735659B2 (ja) | 2015-06-17 |
| ES2550342T3 (es) | 2015-11-06 |
| CN103403008A (zh) | 2013-11-20 |
| PT2665728E (pt) | 2015-11-03 |
| WO2012099381A2 (en) | 2012-07-26 |
| EP2665728A4 (en) | 2014-08-06 |
| KR101290029B1 (ko) | 2013-07-30 |
| US9006436B2 (en) | 2015-04-14 |
| KR20120084622A (ko) | 2012-07-30 |
| EP2665728A2 (en) | 2013-11-27 |
| CN103403008B (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5735659B2 (ja) | シタグリプチンの中間体の製造方法 | |
| AU2021261879B2 (en) | Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amines | |
| JP6921087B2 (ja) | ルキソリチニブの合成プロセス | |
| ES2877678T3 (es) | Método de preparación para un compuesto de pirrolopirimidina quiral | |
| CN114891004B (zh) | 一种西格列汀中间体化合物的制备方法 | |
| TWI771342B (zh) | 吡咯并六員雜芳環類衍生物的製備方法及中間體 | |
| JP6625142B2 (ja) | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の製造のための新規中間体、その製造方法、及びそれを用いたｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の製造方法 | |
| US11220489B2 (en) | Process for preparing indole carboxamide compounds | |
| TW201231466A (en) | New process for the manufacture of tiotropium salts | |
| TWI842342B (zh) | 一種dpp-iv抑制劑及其關鍵中間體的製備方法 | |
| CN109956865B (zh) | 一种西格列汀中间体的制备方法 | |
| KR102589305B1 (ko) | 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법 | |
| JP2021515018A (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬を調製するための方法 | |
| CN107108604B (zh) | 制备三环内酰胺化合物的方法 | |
| US10556887B2 (en) | Processes for the preparation of Veliparib and intermediates thereof | |
| KR102518994B1 (ko) | Azd5363의 제조 방법 및 그에 사용되는 신규 중간체 | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| KR101938955B1 (ko) | 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법 | |
| JPWO2008004416A1 (ja) | 光学活性３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造方法ならびに該化合物の使用 | |
| WO2022111447A1 (zh) | 一种btk降解剂的制备方法 | |
| TW201200500A (en) | Process for the preparation of benzimidazoles | |
| KR20090076081A (ko) | 트로스피움 클로라이드의 제조방법 | |
| KR20120107791A (ko) | 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 | |
| JP2014227362A (ja) | 抗菌活性化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140819 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141119 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141127 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150218 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150317 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150416 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5735659 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |