ES2962961T3 - Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo - Google Patents
Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora selectiva contra las proteínas quinasas, especialmente contra las proteínas quinasas para los receptores del factor de crecimiento epidérmico mutantes. Y también, la presente invención proporciona nuevos intermedios útiles para dicho proceso y procesos para prepararlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-feniMh-pirazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a un proceso mejorado para preparar un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Y también, la presente invención se refiere a intermedios novedosos útiles para dicho proceso y procesos para preparar los mismos.
Fondo
[0002] El documento WO 2016/060443 ha divulgado un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora selectiva contra las proteínas quinasas, especialmente contra las proteínas quinasas para receptores mutantes del factor de crecimiento epidérmico. Dicho derivado de aminopirimidina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede proporcionar una terapia eficaz y segura contra los cánceres de pulmón de células no pequeñas. El documento WO 2016/060443 ha divulgado, como derivado de aminopirimidina, por ejemplo, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida de la siguiente Fórmula 1 y un procedimiento para preparar la misma.
<Fórmula 1>
[0003] El documento WO 2016/060443 también ha divulgado un proceso para preparar el derivado de aminopirimidina de Fórmula (I), por ejemplo un proceso según el siguiente Esquema de Reacción. En el siguiente Esquema de Reacción, R1 puede ser metoxi, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser morfolinilo, R4 puede ser hidrógeno, R5 puede ser fenilo, R6 puede ser hidró eno R7 puede ser dimetilamino.
[0004] Específicamente, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula (I) según el Esquema de Reacción anterior comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (a) con un compuesto de Fórmula (b) mediante el uso de hidruro de sodio para obtener un compuesto de Fórmula (c); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (c) con un compuesto de Fórmula (d) mediante el uso de hidruro de sodio para obtener un compuesto de Fórmula (e); realizar una aminación reductora del compuesto de Fórmula (e) para obtener un compuesto de Fórmula (f); reducir el compuesto de Fórmula (f) utilizando hierro y cloruro de amonio para obtener un compuesto de Fórmula (g); y hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (g) con cloruro de acriloilo para obtener un compuesto de Fórmula (I).
[0005] Dicho proceso incluye las reacciones utilizando hidruro de sodio, para preparar el compuesto de Fórmula (c) y el compuesto de Fórmula (e). Sin embargo, como el hidruro de sodio tiene una alta posibilidad de incendio y explosión, existe el problema de que es difícil utilizarlo en la producción industrial en serie.
[0006] Y también, dicho proceso incluye el uso de hierro en la etapa para reducir el grupo nitro del compuesto de Fórmula (f) al grupo amino del mismo. Sin embargo, el uso de hierro puede provocar corrosión y contaminación en un reactor, lo que dificulta su aplicación a la producción en masa. Además, durante la reducción utilizando hierro y cloruro de amonio para obtener el compuesto de la Fórmula (g), se producen alquitranes desconocidos y productos de degradación; y el producto (es decir, el compuesto de la Fórmula (g)) se obtiene de color negro. Por lo tanto, para obtener el producto final, el compuesto de fórmula (I), con una pureza adecuada, se requiere realizar el proceso de purificación mediante cromatografía en columna, que es difícil de aplicar a la producción en masa. Además, el rendimiento de la etapa de preparación del compuesto de Fórmula (g) es sólo del 60% aproximadamente.
[0007] Además, dado que el cloruro de acriloilo utilizado en la etapa final para preparar el compuesto de Fórmula (I) tiene baja estabilidad, es difícil de manipular en el lugar de producción. Y también, puesto que se producen varios productos de degradación durante la reacción del compuesto de fórmula (g) con cloruro de acriloilo, es difícil preparar el compuesto de Fórmula (I) que tenga una pureza adecuada.
[0008] El documento US 2010029610 A1 se refiere a compuestos que se dice que son útiles como inhibidores como proteínas quinasas, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos, y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
[0009] El documento CN 104788427 A se refiere a un compuesto de 3-(2-pirimidina amino) fenil amida acrílica con la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero o una molécula profármaco.
[0010] El documento WO 2011060295 A1 se refiere a un grupo de inhibidores de la proteína quinasa, derivados de pirropirimidina y pirazolopirimidina, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos proliferativos celulares como el cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedades cardiovasculares y enfermedades y trastornos neurodegenerativos.
[0011] El documento WO 2013014448 A1 se refiere a ciertos compuestos de 2-(2,4,5-sustituido-anilino) pirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se dice que son útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de ciertas formas mutadas del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Divulgación de la Invención
Problema Técnico
[0012] La presente invención proporciona un proceso mejorado que es adecuado para la producción industrial en masa y que es capaz de producir N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alta pureza y rendimiento.
[0013] Y también, la presente invención proporciona intermedios novedosos útiles para dicho proceso y procesos para preparar los mismos.
Solución al Problema
[0014] Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende a) hacer reaccionar N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (el compuesto de fórmula 3) con un compuesto de fórmula 4 para obtener un compuesto de fórmula 2 y (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con una base para obtener N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida:
<Fórmula 2>
en el que X es halógeno.
[0015] En una realización, la N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (compuesto de Fórmula 3) utilizado en la Etapa a) puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende i) hacer reaccionar 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolin o-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 6) con cloruro de estaño en presencia de ácido clorhídrico para obtener un complejo de Fórmula 5 y (ii) hacer reaccionar el complejo de Fórmula 5 con una base para obtener N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno- 1.,3-diamina:
<Fórmula 5>
[0016] En otra realización, el 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 6) utilizado en la Etapa (i) puede obtenerse haciendo reaccionar 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto de Fórmula 7) con dimetilamina o una sal de la misma.
[0017] En otra realización, el 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 9) con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 10). La 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 9) puede obtenerse haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (el compuesto de Fórmula 11) con 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (el compuesto de Fórmula 12). Y también, la N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (el compuesto de Fórmula 11) puede obtenerse realizando una formilación de 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 13). La 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (el compuesto de Fórmula 12) puede obtenerse realizando una oxidación de la 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (el compuesto de Fórmula 18). La 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 13) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 14) con morfolina (el compuesto de Fórmula 15).
[0018] En otra realización, el 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (compuesto de Fórmula 11) con 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto de Fórmula 16). El 1 -(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 16) puede obtenerse haciendo reaccionar 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 17) con un agente oxidante. El 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 17) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (el compuesto de Fórmula 18) con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 10).
[0019] Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula 2 o sal del mismo:
en el que X es halógeno.
Efectos Ventajosos de la Invención
[0020] El proceso de la presente invención evita el uso de cloruro de acriloilo en la etapa para convertir N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (el compuesto de Fórmula 3, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (g) en WO 2016/060443 ) a N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 1, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (I) en documento WO 2016/060443 ). Es decir, el proceso de la presente invención incluye hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 3 con cloruro de 3-halogenopropionilo para obtener un compuesto de Fórmula 2 (que es un intermedio novedoso) y hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con una base para obtener el compuesto de Fórmula 1, cuyo proceso minimiza la producción de productos de degradación, pudiendo así preparar el compuesto de Fórmula 1 en alta pureza y rendimiento. Y también, el proceso mejorado de la presente invención puede evitar el uso de hierro y cloruro de amonio en la etapa para convertir 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 6, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (f) en WO 2016/060443 ) a N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (el compuesto de Fórmula 3, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (g) en documento WO 2016/060443 ). Es decir, el proceso de la presente invención incluye hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 6 con cloruro de estaño en presencia de un ácido para obtener un complejo del compuesto de Fórmula 6 y cloruro de estaño; y hacer reaccionar el complejo con una base para obtener el compuesto de Fórmula 3, cuyo proceso permite preparar el compuesto de Fórmula 3 en alto rendimiento (por ejemplo, 75% o más) y en alta pureza. Y también, dicho proceso es capaz de resolver los problemas de corrosión y contaminación en un reactor que es causada por el uso de hierro. Además, dicho proceso puede evitar la producción de alquitranes y productos de degradación desconocidos; y por lo tanto evitar realizar el proceso de purificación por cromatografía en columna inadecuado para la producción industrial en masa.
[0021] Además, el proceso mejorado de la presente invención es capaz de excluir el uso de hidruro de sodio que tiene una alta posibilidad de incendio y explosión en las etapas para preparar los intermedios clave, es decir, 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 9, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (c) en WO 2016/060443 ) y 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 7, es decir, correspondiente al compuesto de Fórmula (e) en WO 2016/060443 ). Por lo tanto, el proceso de la presente invención es adecuado para la producción industrial en masa.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
[0022] La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1Hpirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4 -metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los esquemas de reacción globales del proceso de la presente invención se representan como los siguientes Esquemas de Reacción 1 o 2.
<E m R i n1 >
[0023] En lo sucesivo, el proceso de la presente invención se describirá en detalle con referencia a las etapas respectivas de los Esquemas de Reacción 1 y 2.
[0024] La presente invención proporciona un proceso para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4 -metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende (a) hacer reaccionar N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (el compuesto de Fórmula 3) con un compuesto de Fórmula 4 para obtener un compuesto de Fórmula 2 y (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con una base para obtener N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4 -metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida:
<Fórmula 2>
en el que X es halógeno.
[0025] En el proceso de la presente invención, X es preferiblemente cloro o bromo.
[0026] En el proceso de la presente invención, la reacción de la Etapa (a) puede llevarse a cabo en presencia de una o más base(s) seleccionada(s) del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico (incluidos fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico y fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede ser bicarbonato sódico. La base puede utilizarse en una cantidad que oscila entre 1.0 y 5.0 equivalentes, preferentemente entre 1.0 y 3.0 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 3. La reacción de la Etapa a) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, metiletilcetona, acetona, metilisobutilcetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C-i-Cs, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, agua y una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, diclorometano, agua y una mezcla de los mismos. Más preferentemente, el disolvente puede ser un disolvente mixto de acetonitrilo y agua, un disolvente mixto de metiletilcetona y agua o un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua. La reacción del compuesto de Fórmula 3 con el compuesto de Fórmula 4 puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferentemente entre 0 y 30°C. El compuesto de Fórmula 2 puede aislarse según métodos convencionales, como concentración (por ejemplo, concentración a presión reducida, etc.), filtración, secado, etc.
[0027] La base utilizada en la Etapa (b) puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato potásico (incluidos el fosfato potásico monobásico, el fosfato potásico dibásico y el fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos el fosfato sódico monobásico, el fosfato sódico dibásico y el fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, trietilamina y diisopropilamina. Más preferiblemente, la base puede ser trietilamina. La base puede utilizarse en una cantidad que oscila entre 1.0 y 20.0 equivalentes, preferentemente entre 5.0 y 10.0 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 2. La reacción de la Etapa b) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, metiletilcetona, acetona, metilisobutilcetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol Ci~Cs, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, agua y una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, diclorometano, agua y una mezcla de los mismos. Más preferentemente, el disolvente puede ser un disolvente mixto de acetonitrilo y agua, un disolvente mixto de metiletilcetona y agua o un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua. La reacción del compuesto de Fórmula 2 con la base puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 150°C, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 60 y 100°C, más preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. El compuesto de Fórmula 1 preparado a partir de dicha reacción puede aislarse en forma de base libre o en forma de sal orgánica o inorgánica (por ejemplo, en forma de sal mesilato) según métodos convencionales.
[0028] En una realización del proceso de la presente invención, la Etapa (a) y la Etapa (b) pueden llevarse a cabo en una reacción de una sola olla, sin aislar el compuesto de Fórmula 2. Por lo tanto, el proceso de la presente invención es adecuado para la producción industrial en masa.
[0029] En el procedimiento de la presente invención, la N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-13-diamina (compuesto de fórmula 3) utilizado en la etapa a) puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende i) hacer reaccionar 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 6) con cloruro de estaño en presencia de ácido clorhídrico para obtener un complejo de Fórmula 5 y (ii) hacer reaccionar el complejo de Fórmula 5 con una base para obtener N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno- 1.,3-diamina:
<Fórmula 5>
[0030] En la Etapa (i), dicho cloruro de estaño puede utilizarse en forma de anhídrido o hidrato (por ejemplo, dihidrato). El cloruro de estaño puede utilizarse en una cantidad que oscile entre 2,0 y 10,0 equivalentes, preferentemente entre 3,0 y 5,0 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 6. El ácido puede utilizarse en una cantidad comprendida entre 2,0 y 10,0 equivalentes por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 6. Además, la reacción de la Etapa (i) puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferentemente entre 40 y 85°C. Por lo tanto, la reacción puede llevarse a cabo en condiciones suaves; y así es adecuada para la producción industrial en masa. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en agua, alcohol C-<i>-C-<ic>(por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.), diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo. En una realización, el disolvente puede ser etanol o una mezcla de disolvente de etanol y diclorometano. El complejo de Fórmula 5 producido a partir de la Etapa (i) puede someterse a la etapa subsiguiente [es decir, la Etapa (ii)], sin aislarlo. Y también, el complejo de Fórmula 5 producido a partir de la Etapa (i) puede aislarse de la mezcla de reacciónper seo aislarse por cristalización con un antisolvente. El antisolvente puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, acetato de etilo, alcohol C-i-Cs (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.), acetona, acetonitrilo, metiletilcetona, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, acetato de etilo, dimetoxietano y tolueno. Preferiblemente, el antisolvente puede ser diclorometano. Aunque la cantidad de antisolvente a utilizar no está particularmente limitada, el antisolvente puede utilizarse en una proporción en peso que oscile entre 2 y 20 veces, preferentemente entre 3 y 10 veces, en base al complejo de Fórmula 5. La cristalización también puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 40°C, preferentemente entre 0 y 25°C.
[0031] La Etapa (ii) proporciona la N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (el compuesto de Fórmula 3) haciendo reaccionar el complejo de Fórmula 5 con una base. La base puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio (incluyendo fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio tribásico) y fosfato de sodio (incluyendo fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio tribásico). Preferiblemente, la base puede ser hidróxido de sodio.
[0032] En el procedimiento de la presente invención, el 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 6) usado en el Paso (i) puede obtenerse haciendo reaccionar 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-2-amina (el compuesto de Fórmula 6) usado en la Etapa (i).(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-feniMH-pirazol-4-carbaldehído (compuesto de Fórmula 7) con dimetilamina o una sal de la misma. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más agentes reductores seleccionados del grupo formado por triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y borohidruro sódico, preferentemente en presencia de triacetoxiborohidruro sódico. El agente reductor puede utilizarse en una cantidad que oscila entre 1.0 y 5.0 equivalentes, preferentemente entre 1.0 y 2.0 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 7, aunque la cantidad del mismo puede variar en función de los agentes reductores. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo formado por diisopropiletilamina y trietilamina. Además, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo formado por alcohol C-i~C10 (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.), dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferentemente entre 20 y 30°C. Por lo tanto, la reacción puede llevarse a cabo en condiciones suaves; y así es adecuada para la producción industrial en masa. El compuesto de Fórmula 6 producido a partir de dicha reacción puede aislarse de la mezcla de reacciónper seo aislarse por cristalización con un antisolvente. El antisolvente puede ser alcohol C-i-C5 (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, etcétera), agua o una mezcla de los mismos, preferentemente agua. Aunque la cantidad de antisolvente a utilizar no está particularmente limitada, el antisolvente puede utilizarse en una proporción en peso que oscile entre 2 y 20 veces, preferiblemente entre 3 y 10 veces, en base al complejo de Fórmula 7. La cristalización también puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 40°C, preferiblemente entre 20 y 30°C.
[0033] En una realización, el 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-feniMH-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 9) con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 10) (véase el Esquema de Reacción 1). La reacción del compuesto de Fórmula 9 con el compuesto de Fórmula 10 puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato potásico, fosfato potásico (incluidos fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico y fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio y fosfato de potasio. Y también, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1- C 5, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo y tolueno. Preferentemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por diclorometano, dimetilformamida y dimetilacetamida. Más preferiblemente, el disolvente puede ser dimetilformamida. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 40 y 60°C.
[0034] En el proceso de la presente invención, la 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (el compuesto de Fórmula 9) puede obtenerse haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (el compuesto de Fórmula 11) con 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (el compuesto de Fórmula 12) (véase el Esquema de Reacción 1). La reacción del compuesto de Fórmula 11 con el compuesto de Fórmula 12 puede llevarse a cabo en presencia de una o más base(s) seleccionada(s) del grupo que consiste en alcóxido de sodio C1-C 6, alcóxido de potasio C-i-Ca, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trietilamina. Preferentemente, la base puede ser alcóxido de sodio C1- C 6 o alcóxido de potasio C1-C 6. Y también, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C1- C 5, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferentemente, el disolvente puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 0 y 10°C.
[0035] En el proceso de la presente invención, la N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (el compuesto de Fórmula 11) puede obtenerse realizando una formilación de 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 13) (véase el Esquema de Reacción 1). La formilación puede llevarse a cabo con una mezcla de ácido acético (por ejemplo, ácido acético anhidro) y ácido fórmico. Cada cantidad de ácido acético y ácido fórmico a utilizar puede oscilar entre 2 y 5 moles, preferiblemente entre 2,5 y 3,5 moles, por 1 mol del compuesto de Fórmula 13. Y también, la formilación puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C1 - C 5, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferentemente, el disolvente puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 70°C, preferiblemente entre 20 y 50°C.
[0036] En el proceso de la presente invención, la 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (el compuesto de Fórmula 12) puede obtenerse realizando una oxidación de la 4-doro-2-(metiltio)pirimidina (el compuesto de Fórmula 18). La oxidación puede llevarse a cabo con uno o más agentes oxidantes seleccionados del grupo formado por permanganato potásico, ácido crómico, oxígeno, peróxido de hidrógeno y ácido 3-cloroperbenzoico. Preferiblemente, el agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno. La cantidad de agente oxidante a utilizar puede oscilar entre 1,8 y 10,0 moles, preferentemente entre 2,0 y 5,0 moles, por 1 mol del compuesto de Fórmula 18. Además, la velocidad de reacción puede aumentarse realizando la oxidación en presencia de un catalizador como el molibdato de amonio tetrahidratado. Además, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcohol C1- C 5, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclohexano, éter de petróleo, queroseno, tolueno, xileno, mesitileno y benceno. Preferiblemente, el disolvente puede ser alcohol C1-C 5.
[0037] En el proceso de la presente invención, la 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 13) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 14) con morfolina (el compuesto de Fórmula 15). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en alcóxido de sodio C-i-Ca, alcóxido de potasio C-i-Ca, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede ser trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C1-C 5, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferiblemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilacetamida. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 70 y 80°C.
[0038] En otra realización, el 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (el compuesto de Fórmula 11) con 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 16) (véase el Esquema de Reacción 2). La reacción del compuesto de Fórmula 11 con el compuesto de Fórmula 16 puede llevarse a cabo en presencia de una o más base(s) seleccionada(s) del grupo que consiste en alcóxido de sodio C1-C 6 , alcóxido de potasio C1-C 6 , carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trietilamina. Preferentemente, la base puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en alcóxido de sodio C1—Ca, alcóxido de potasio C1—Ca, carbonato de sodio, carbonato de potasio y fosfato de potasio. Si el compuesto de Fórmula 7 se prepara según el Esquema de Reacción 2, es posible evitar el uso de hidruro sódico. Y también, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C1-C 5, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferentemente, el disolvente puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 0 y 10°C.
[0039] En el proceso de la presente invención, el 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 16) puede obtenerse haciendo reaccionar 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 17) con un agente oxidante (véase el Esquema de Reacción 2). La oxidación puede llevarse a cabo con uno o más agentes oxidantes seleccionados del grupo formado por permanganato potásico, ácido crómico, oxígeno, peróxido de hidrógeno y ácido 3-cloroperbenzoico. Preferiblemente, el agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno. La cantidad del agente oxidante a utilizar puede oscilar entre 1,8 y 10,0 moles, preferentemente entre 2,0 y 5,0 moles, por 1 mol del compuesto de Fórmula 17. Además, la velocidad de reacción puede aumentarse realizando la oxidación en presencia de un catalizador como el molibdato de amonio tetrahidratado. Además, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcohol C1- C 5, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclohexano, éter de petróleo, queroseno, tolueno, xileno, mesitileno y benceno.
[0040] En el proceso de la presente invención, el 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 17) puede obtenerse haciendo reaccionar 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (el compuesto de Fórmula 18) con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 10). La reacción del compuesto de Fórmula 18 con el compuesto de Fórmula 10 puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato potásico, fosfato potásico (incluidos fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico y fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede seleccionarse del grupo formado por carbonato sódico, carbonato potásico y fosfato potásico. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C-i-Cs, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo y tolueno. Preferentemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por diclorometano, dimetilformamida y dimetilacetamida. Más preferiblemente, el disolvente puede ser dimetilformamida. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 40 y 60°C.
[0041] La presente invención incluye, dentro de su alcance, intermedios novedosos útiles para dichos procesos novedosos.
[0042] Es decir, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 2 o sal del mismo:
en el que X es halógeno.
[0043] Los siguientes ejemplos se ofrecen únicamente a título ilustrativo.
Ejemplo 1. Preparación de 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (Compuesto 13)
[0044] Una mezcla de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), acetonitrilo (600,0 mL), diisopropiletilamina (83,3 g, 0,645 mol) y morfolina (84,2 g, 0,967 mol) se sometió a reflujo con agitación durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua purificada (1,8 L). El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 78,0 g del compuesto base. (Rendimiento: 95,5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 87.21(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.69(t, 4H), 2.92(t, 4H)
Ejemplo 2. Preparación de N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (Compuesto 11)
[0045] Una mezcla de ácido acético anhidro (254,0 g, 2,487 mol) y ácido fórmico (137,4 g, 2,984 mol) se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se añadieron 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina (210,0 g, 0,829 mol) y tetrahidrofurano (219,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a 20-25°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió metil tert-butil éter (2,1 L). El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 211,0 g del compuesto base. (Rendimiento: 90,5%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.88(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.29(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.99(s, 1H), 3.72-3.74(t, 4H), 3.03-3.05(t, 4H)
Ejemplo 3. Preparación de 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirim idina (Compuesto 12)
[0046] Se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (90,7 g, 0,933 mol) y molibdato de amonio tetrahidratado (11,5 g, 0,01 mol) a una solución de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (50,0 g, 0,311 mol) en etanol (250,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se extrajo con diclorometano (200,0 mL) y agua purificada (250,0 mL). La capa orgánica separada se lavó con una solución de sulfito sódico al 10% y agua purificada y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó añadiéndole alcohol isopropílico. El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 51,2 g del compuesto base. (Rendimiento: 85,4%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.05(d, 1H), 8.06(d, 1H), 3.42(s, 3H)
Ejemplo 4. Preparación de 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Compuesto 9)
[0047] Se enfrió a 0-5°C una mezcla de N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (15,0 g, 0,05 mol), tetrahidrofurano (40,0 mL) y dimetilacetamida (60,0 mL). Se añadieron terc-butóxido sódico (5,6 g, 0,06 mol) y 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (11,3 g, 0,06 mol) a la mezcla, que se agitó a 0-10°C durante 1 hora. Se añadió una solución de 2N NaOH (75,0 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua purificada (150,0 mL). El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 16,1 g del compuesto base. (Rendimiento: 82,6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 88.94(s, 1H), 8.38-8.40(t, 2H), 6.95(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06-3.08(t, 4H)
Ejemplo 5. Preparación de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il )-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Compuesto 17)
[0048] Una mezcla de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (102,6 g, 0,639 mol), 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (100,0 g, 0,581 mol), carbonato potásico (160,5 g, 1,162 mol) y dimetilformamida (700,0 mL) se agitó a 40-50°C durante 2 horas. Se añadió lentamente agua purificada (1,6 L) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 154,0 g del compuesto base. (Rendimiento: 81,4%) 1H-NMR(400MHz, CDCh) 810.10(s, 1H), 9.20(s,1H), 8.65(d, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.67-7.71(m, 3H), 2.65(s, 3H)
Ejemplo 6. Preparación de 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Compuesto 16)
[0049] Se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (3,4 g, 30,3 mmol) y molibdato de amonio tetrahidratado (0,4 g, 0,3 mmol) a una solución de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (3,0 g, 10,1 mmol) en etanol (21,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se extrajo con diclorometano (30,0 mL) y agua purificada (30,0 mL). La capa orgánica separada se lavó con una solución de sulfito sódico al 10% (21,0 mL) y agua purificada y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó añadiéndole alcohol isopropílico. El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 2,8 g del compuesto base. (Rendimiento: 84,3%) 1H-NMR(400MHz, CDCla) 810.12(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.00(d, 1H), 8.27(d, 2H), 7.87-7.93(m, 2H), 7.48-7.54(m, 3H), 3.44(s, 3H)
Ejemplo 7. Preparación de 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino- 5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Compuesto 7)
[0050] Una mezcla de 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (3,2 g, 0,009 mol), dimetilformamida (22,4 mL), carbonato potásico (2,4 g, 0,017 mol) y 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,7 g, 0,010 mol) se agitó a 40-50°C durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua purificada (32,0 mL). El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 4,3 g del compuesto base. (Rendimiento: 98,0%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 8.94(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.38(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06- 3.09(t, 4H)
Ejemplo 8. Preparación de 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino- 5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Compuesto 7)
[0051] Una mezcla de N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (0,4 g, 1,4 mmol), tetrahidrofurano (2,6 mL), dimetilacetamida (1,8 mL) y terc-butóxido sódico (0,2 g, 2,0 mmol) se agitó a 10°C durante 2 horas. Tras ajustar la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0,5 g, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de NaOH 2N (2,1 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante aproximadamente 1 hora. El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 0,67 g del compuesto base. (Rendimiento: 93,9%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 8.94(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.38(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06- 3.09(t, 4H)
Ejemplo 9. Preparación de 4-(4-((dimetilamino )metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirim idin-2-amina (Compuesto 6)
[0052] Se añadieron clorhidrato de dimetilamina (39,0 g, 0,479 mol) y trietilamina (161,4 g, 1,595 mol) a una solución de 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (160,0 g, 0,319 mol) en dimetilformamida (1,120 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (121,7 g, 0,574 mol) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua purificada (2,240 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 164,0 g del compuesto base. (Rendimiento: 96,9%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 88.92(s, 1H), 8.57-8.61(q, 3H), 7.98(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.75-3.77(t, 4H), 3.41(s, 2H), 3.07-3.10(t, 4H), 2.24(s, 6H)
Ejemplo 10. Preparación del complejo de estaño N1-(4-(4-((dimetilamino )metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (Compuesto 5)
[0053] Una mezcla de 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolin o-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (10 g, 0.019 mol), cloruro de estaño dihidratado (21,3 g, 0,094 mol), etanol (200,0 mL) y una solución de ácido clorhídrico al 35% (13,1 mL, 0,151 mol) se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C. Se añadió lentamente diclorometano (100,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 21,6 g del compuesto base.
1H-NMR(400MHz, DMSO) 8 10.07(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.24(s, 1H), 8.62-8.63(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.737.74(d, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.39-7.40(d, 1H), 7.13(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.91(s, 4H), 2.70(s, 6H) Ejemplo 11. Preparación del complejo de estaño N1-(4-(4-((dimetilamino )metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (Compuesto 5)
[0054] Se agitó durante 30 minutos una mezcla de 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (20 g, 0,038 mol), etanol (400,0 mL), diclorometano (200,0 mL) y una solución de ácido clorhídrico al 35% (26,2 mL, 0,302 mol). Se añadió cloruro de estaño dihidratado (42,5 g, 0,189 mol) a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo bajo agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 40,6 g del compuesto base. (Rendimiento del contenido: 82,1%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 8 10.07(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.24(s, 1H), 8.62-8.63(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.73-7.74(d, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.39-7.40(d, 1H), 7.13(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.91(s, 4H), 2.70(s, 6H)
Ejemplo 12. Preparación de N1-(4-(4-((dimetilamino )metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (Compuesto 3)
[0055] Una mezcla de complejo de estaño N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (40,6 g), diclorometano (200,0 mL) y una solución de NaOH 2N (200,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. Después de dejar reposar el filtrado resultante, la capa orgánica separada se trató con carbón activado y, a continuación, se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (100,0 mL) a la mezcla, que se agitó. El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 14,2 g del compuesto base. (Rendimiento: 75,2%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 88.57(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.41-7.49(m, 4H), 7.28(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.53(s, 2H), 3.75-3.77(t, 7H), 3.42(s, 2H), 2.83(t, 3H), 2.22(s, 6H)
Ejemplo 13. Preparación de 3-cloro-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidi n-2-N)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)propanamida (Compuesto 2, X = Cl)
[0056] Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,16 g, 1,30 mmol) a una mezcla de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (0.5 g, 0,99 mmol), bicarbonato sódico (0,25 g, 2,99 mmol) y acetonitrilo (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 3 horas. Se añadió agua purificada (5,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora y después se filtró a presión reducida. El sólido resultante se secóinvacuo para obtener 0,50 g del compuesto base. (Rendimiento: 85,0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.09(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.50-8.51(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.45-7.48(t, 2H), 7.39-7.42(t, 1H), 7.31(d, 1H), 6.89(s, 1H), 3.98-3.99(t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.78-3.80(t, 4H), 3.43(s, 2H), 2.85-2.86(t, 4H), 2.21(s, 6H)
Ejemplo 14. Preparación de 3-bromo-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidi n-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)propanamida (Compuesto 2, X = Br)
[0057] Se añadió lentamente cloruro de 3-bromopropionilo (0,13 mL, 1,297 mmol) a una mezcla de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (0.5 g, 0,998 mmol), bicarbonato sódico (0,25 g, 3,00 mmol) y acetonitrilo (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 3 horas. Se añadió agua purificada (5,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora y después se filtró a presión reducida. El sólido resultante se secóinvacuo para obtener 0,52 g del compuesto base. (Rendimiento: 81,9%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.08(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.45-7.48(t, 2H), 7.39-7.42(t, 1H), 7.31(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.83-3.85(t, 2H), 3.79-3.81(t, 4H), 3.43(s, 2H), 3.09-3.12(t, 2H), 2.85-2.87(t, 4H), 2.19(s, 6H)
Ejemplo 15. Preparación de N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilam ida (Compuesto 1)
[0058] Una mezcla de 3-bromo-N-(5-((4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)propanamida (10,0 g, 16,9 mmol), acetonitrilo (200,0 mL) y trietilamina (17,1 g, 169,2 mmol) se sometió a reflujo con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Se añadieron diclorometano (100,0 mL) y agua purificada (100,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y luego se añadió n-propanol (200,0 mL), seguido de reflujo bajo agitación. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 20-30°C y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 8,0 g del compuesto base. (Rendimiento: 85,0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H), 6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Ejemplo 16. Preparación de N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilam ida (Compuesto 1)
[0059] Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,3 g, 2,60 mmol) a una mezcla de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), acetonitrilo (20,0 mL) y bicarbonato sódico (0,5 g, 5,99 mmol).0 g, 1,99 mmol), acetonitrilo (20,0 mL) y bicarbonato sódico (0,5 g, 5,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 2 horas. Se añadió trietilamina (2,0 g, 19,9 mmol) a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo bajo agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Se añadieron diclorometano (15,0 mL) y agua purificada (10,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y luego se añadió n-propanol (20,0 mL) a la misma, seguido de reflujo bajo agitación. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 20-30°C y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 0,83 g del compuesto base. (Rendimiento: 75,0%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34- 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Ejemplo 17. Preparación de N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilam ida (Compuesto 1)
[0060] Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,3 g, 2,60 mmol) a una mezcla de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), tetrahidrofurano (17,0 mL), agua purificada (1,7 mL) y bicarbonato sódico (1,1 g, 5,99 mmol).0 g, 1,99 mmol), tetrahidrofurano (17,0 mL), agua purificada (1,7 mL) y bicarbonato sódico (1,1 g, 5,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 2 horas. Se añadió trietilamina (2,0 g, 19,9 mmol) a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo bajo agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Se añadieron diclorometano (10,0 mL) y agua purificada (10,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y luego se añadió n-propanol (20,0 mL) a la misma, seguido de reflujo bajo agitación. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 20-30°C y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 0,88 g del compuesto base. (Rendimiento: 79,5%) 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34- 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Ejemplo 18. Preparación de N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilam ida (Compuesto 1)
[0061] Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (6,6 g, 0,052 mol) a una mezcla de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-meto xi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina (20.0 g, 0,039 mol), metiletilcetona (160,0 mL) y bicarbonato sódico (10,1 g, 0,120 mol). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 2 horas. Se añadieron diclorometano (10,0 mL) y agua purificada (10,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y a continuación se añadieron metiletilcetona (300,0 mL) y trietilamina (40,4 g, 0,400 mol), y a continuación se sometió a reflujo con agitación durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se secóinvacuo para obtener 17,7 g del compuesto base. (Rendimiento: 79,9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34- 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprendiendo (a) hacer reaccionar N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina:con un compuesto de Fórmula 4 para obtener un compuesto de Fórmula 2; y (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con una base para obtener N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida: <Fórmula 2>en el que X es halógeno.
- 2. El proceso según la reivindicación 1: (i) en la que la reacción de la Etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidruro sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico, fosfato sódico, 1,8-diazabiciclo[5 .4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina; o (ii) en la que la reacción de la Etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, metiletilcetona, acetona, metilisobutilcetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1-C 5, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, agua y una mezcla de los mismos, opcionalmente en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, diclorometano, agua y una mezcla de los mismos; o (iii) en la que la base utilizada en la Etapa (b) es una o varias seleccionadas del grupo que consiste en tercbutóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina, opcionalmente donde la base es una o más seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, trietilamina y diisopropilamina; o (iv) en el que la reacción de la Etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, metiletilcetona, acetona, metilisobutilcetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1-C 5, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, agua y una mezcla de los mismos, opcionalmente en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, diclorometano, agua y una mezcla de los mismos; o (v) en la que la Etapa (a) y la Etapa (b) se llevan a cabo en una reacción de una sola vez.
- 3. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina de la Etapa (a) se obtiene mediante un procedimiento que comprende (i) hacer reaccionar 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina:con cloruro de estaño en presencia de ácido clorhídrico para obtener un complejo de Fórmula 5 y (ii) hacer reaccionar el complejo de Fórmula 5 con una base para obtener N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina: <Fórmula 5>
- 4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la reacción de la Etapa (i) se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en agua, alcohol C1- C 10, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo.
- 5. El proceso según la reivindicación 3, en el que la base utilizada en la Etapa (ii) es una o más seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio y fosfato de sodio.
- 6. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina se obtiene haciendo reaccionar 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído:con dimetilamina o una sal de la misma.
- 7. El proceso según la reivindicación 6: (i) en la que la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más agentes reductores seleccionados del grupo formado por triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y borohidruro sódico; o (ii) en la que el 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina:con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído:
- 8. El procedimiento según la reivindicación 7(ii), en el que la 4-cloro-N-(2-metoxi-4-<iT i>orfolino-5-nitrofenil)pi<n iT i>idin-2-amina se obtiene haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida:con 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina: N[I" "J1 . s '”" n " " ci o b> opcionalmente: a. en la que la N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida se obtiene realizando una formilación de 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina:o b. en la que la N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida se obtiene realizando una formilación de 2-metoxi-4-morfolino-5-nitroanilina, y en la que la formilación se lleva a cabo con una mezcla de ácido acético y ácido fórmico; o c. en la que la 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina se obtiene realizando una oxidación de la 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina:o d. en el que la 4-doro-2-(metilsulfonil)pirimidina se obtiene realizando una oxidación de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina, y en el que la oxidación se lleva a cabo con uno o más agente(s) oxidante(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en permanganato potásico, ácido crómico, oxígeno, peróxido de hidrógeno y ácido 3-cloroperbenzoico.
- 9. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida con 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído:opcionalmente: a. en la que la reacción se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en alcóxido de sodio C-i~C6, alcóxido de potasio C-i~C6, carbonato de sodio, carbonato de potasio y fosfato de potasio; o bien b. en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo consistente en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C -i-C s, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona; o c. en el que el 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído:con un agente oxidante.
- 10. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida con 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído, y en el que el 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído con un agente oxidante: (i) en el que el agente oxidante es uno o más seleccionados del grupo que consiste en permanganato potásico, ácido crómico, oxígeno, peróxido de hidrógeno y ácido 3-cloroperbenzoico; o (ii) en la que la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcohol C i-C 5, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclohexano, éter de petróleo, queroseno, tolueno, xileno, mesitileno y benceno; o (iii) en la que el 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído se obtiene haciendo reaccionar 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído.
- 11. El proceso según la reivindicación 10(iii): (i) en la que la reacción se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina; o (ii) en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1-C 5, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo y tolueno.
- 12. Un compuesto de Fórmula 2 o una sal del mismo:en el que X es halógeno.
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