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ES2543643T3 - Proceso de reducción asimétrica - Google Patents

Proceso de reducción asimétrica Download PDF

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ES2543643T3
ES2543643T3 ES12709828.3T ES12709828T ES2543643T3 ES 2543643 T3 ES2543643 T3 ES 2543643T3 ES 12709828 T ES12709828 T ES 12709828T ES 2543643 T3 ES2543643 T3 ES 2543643T3
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Raffaella Volpicelli
Mauro Andretto
Livius Cotarca
Antonio Nardi
Massimo Verzini
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Abstract

Un proceso de reducción para obtener, de manera estereoselectiva, un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la cual X es S o SO2 y R4 es hidrógeno o SO2MH2; caracterizándose dicho proceso por hidrogenación de transferencia catalítica asimétrica de un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en la cual X y R4 son como se define arriba, utilizando ácido fórmico, una sal del mismo, tal como formiato de sodio, amonio o trietilamonio, o un alcohol C1-C3 como fuente de hidrógeno, trabajando en presencia de una base y de un catalizador de fórmula (III) o (IV)**Fórmula** en las cuales la línea curva de trazos representa un enlace simple opcional que existe cuando n no es cero; R es SO2C6H4-p-CH3, SO2CH3 o SO2C6F5; R1 está ausente, o es 1-CH3-4-CH(CH3)2, 1,3,5-(CH3)3 o 1,3,4,5,6-(CH3)6; R2 y R3 son ambos un grupo fenilo insustituido o R2 y R3, considerados juntos, son un grupo -(CH2)4; n es un número de cero a 3; y M es rodio (Rh) o iridio (Ir).

Description

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Conforme a la presente invención, la reducción asimétrica que permite obtener estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo, por ejemplo, por agitación de la cetona de fórmula (II) en una mezcla de ácido fórmico y TEA en presencia de los catalizadores de fórmula (III) o (IV), y posiblemente en presencia de un codisolvente seleccionado de THF, MeCN y EtOAc, preferiblemente MeCN, a temperaturas que pueden oscilar desde 0ºC a 100 ºC, preferiblemente desde 25 ºC a 50 ºC, durante periodos de tiempo seleccionados adecuadamente por una persona experta en la técnica, basados en la cantidad y tipología del catalizador seleccionado, basada en la concentración del sustrato, y basado en las cantidades relativas de ácido fórmico y base, por ejemplo TEA.
En un aspecto de la presente invención, la reducción asimétrica que permite obtener estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo, por ejemplo, por mezcladura de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) o (VII) en presencia de ácido fórmico y TEA, a una temperatura comprendida entre 25 ºC y 30 ºC, o como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-7563 o en J. Org. Chem., 1999, 64, 2186-2187, para dar un catalizador de fórmula (III) o (IV) respectivamente. Una cetona de fórmula (II) y posiblemente un codisolvente seleccionado de THF, MeCN y EtOAc, preferiblemente MeCN, se añade a la solución del catalizador de fórmula (III) o
(IV) preparado como se ha indicado arriba, y la mezcla se agita a una temperatura comprendida entre 28 ºC y 30 ºC, durante periodos de tiempo que pueden ser establecidos fácilmente por una persona experta en la técnica dependiendo de la cantidad y tipología del catalizador, de la concentración del sustrato, y de las cantidades relativas de ácido fórmico y TEA, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Conforme al proceso de la presente invención, la reducción asimétrica que permite obtener, estereoselectivamente, un compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo también por reacción del compuesto de fórmula (II) con una fuente de hidrógeno, tal como formiato de sodio, ácido fórmico o TEAF, en presencia de los catalizadores de fórmula (III) o (IV), en un sistema bifásico líquido/líquido (tal como diclorometano/agua) o sólido/líquido (tal como un catalizador heterogéneo en agua), opcionalmente en presencia de un agente de transferencia de fase, y por reacción de la mezcla a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100 ºC, durante periodos de tiempo que pueden ser establecidos fácilmente por una persona experta en la técnica dependiendo de la cantidad y tipología del catalizador, y del medio de reacción.
Un objeto adicional de la presente invención es preparar un compuesto de fórmula (I) en la cual X es SO2 y R4 es hidrógeno por oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la cual X es S y R4 es hidrógeno, como se ha obtenido arriba. La oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la cual X es S y R4 es hidrógeno para dar otro compuesto de fórmula (I) en la cual X es SO2 y R4 es hidrógeno se lleva a cabo por procedimientos conocidos para una persona experta en dicha técnica; por ejemplo, como se describe en Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58 1672-1679 o en EP 2128161.
En un aspecto adicional, la presente invención incluye un proceso para la preparación de dorzolamida, que incluye preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito arriba, y convertir el mismo en dorzolamida y opcionalmente en la sala hidrocloruro de la misma. Un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en dorzolamida por métodos conocidos en la técnica como se describen, por ejemplo, en Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 1672-1679 o en EP617037.
Los compuestos de partida de fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) están disponibles comercialmente y se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
La presente invención puede explicarse adicionalmente por medio de los ejemplos que siguen.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis de 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-7,7-dióxido, (4S-trans); compuesto de fórmula (I) donde R4 = H y X = SO2
Se agitaron dímero de (p-cimeno)-rutenio-cloruro (17,8 mg, 0,03 mmol) y (S,S)-TsDPEN (25,4 mg, 0,07 mmol) en una mezcla ácido fórmico: trietilamina (3,69 g, ratio molar 5:2) bajo nitrógeno a 28 ºC durante 20 min. Se añadió luego la cetona (6S)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona-7,7-dióxido (1,0 g, 4,6 mmol, ee 92) en forma sólida, y a mezcla se dejó en agitación durante 14 horas a 28 ºC. La mezcla de reacción se filtró luego sobre sílice y el panel se lavó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con más agua desmineralizada (24,6 mL) y se separó la fase acuosa. Las bases orgánicas reunidas se concentraron luego a vacío y se secaron por destilación azeotrópica con tolueno para producir 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-7,7-dióxido, (4S-trans) como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 92,6:7,4 (0,8 g, pureza 93,1%, rendimiento 74%, ee 99,8). δH(400 MHz; CDCl3) 7,6 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 4,9 (1H, m, C4-H), 3,8 (1H, m, C6-H), 2,6 (1H, m, C5-H), 2,4 (1H, m, C5-H), 2,1-1,9 (1H, b, OH), 1,5 (3H, d, C6-CH3).
Ejemplo 2: Síntesis de 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-7,7-dióxido, 4S-trans); compuesto de fórmula (I) donde R4 = H y X = SO2
El complejo RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN] (5,9 mg, 0,009 mmol) se agitó en una mezcla ácido fórmico: trietilamina (2,33 g, ratio molar 5:2) bajo nitrógeno a 28 ºC. Se añadió luego la cetona (6S) 5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno[2,3
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b]tiopiran-4-ona-7,7-dióxido (1,0 g, 4,6 mmol, ee 98,7) como un sólido, y la mezcla se dejó en agitación durante 2 días a 28 ºC. Se añadió a la mezcla agua desmineralizada (7,4 mL) y se dejó que la temperatura descendiera a 20 ºC. Después de 1,5 horas a 20 ºC, la mezcla heterogénea se filtró y el precipitado se lavó con agua desmineralizada (1,8 g) para obtener 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol-5,6-dihidro-6-metil-7,7-dióxido (4S-trans)-(9Cl) como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 99:1 (0,5 g, pureza 96,4%, ee 99,9). δH(400 MHz; CDCl3) 7,6 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 4,9 (1H, m, C4-H), 3,8 (1H, m, C6-H), 2,6 (1H, m, C5-H), 2,4 (1H, m, C5-H), 2,1-1,9 (1H, b, OH), 1,5 (3H, d, C6-CH3).
Ejemplo 3: Síntesis de 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-7,7-dióxido, 4S-trans); compuesto de fórmula (I) donde R4 = H y X = SO2
El catalizador RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN] (0,49 g, 0,78 mmol) y acetonitrilo (100,0 g) se añadieron a una mezcla de (6S)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona-7,7-dióxido (100,0 g , 96,5%, 146 mmol, 90,6 e e) en ácido fórmico: trietilamina (100,0 g, ratio molar 5:2) bajo nitrógeno a 28 ºC. Después de 18 horas de agitación y adición de carbono decolorante (4,0 g), la mezcla se agitó durante una hora y se filtró luego. La solución filtrada se añadió a agua desmineralizada (600 mL) a 20 ºC. La mezcla se concentró luego a vacío, se enfrió a 10 ºC y el precipitado se filtró luego y se lavó con agua desmineralizada (2 × 80 mL) para dar 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol-5,6-dihidro-6-metil-7,7dióxido (4S-trans) como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 99:1 (86,9 g, pureza 96,9%, rendimiento 86%, ee 99,9). δH(400 MHz; CDCl3) 7,6 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 4,9 (1H, m, C4-H), 3,8 (1H, m, C6-H), 2,6 (1H, m, C5-H), 2,4 (1H, m, C5-H), 2,1-1,9 (1H, b, OH), 1,5 (3H, d, C6-CH3).
Ejemplo 4: Síntesis de 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-, (4S,6S); compuesto de fórmula (I) donde R4 = H y X = SO2
Se agitaron dímero de (p-cimeno)-rutenio-cloruro (16,6 mg, 0,03 mmol) y (S,S)-TsDPEN (19,9 mg, 0,05 mmol) en una mezcla ácido fórmico/trietilamina (4,7 g, ratio molar 5:2) bajo nitrógeno a 28 ºC durante 20 min. Se añadió luego la cetona (6S)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona (1,0 g, 5,4 mmol, ee 97) como un sólido, y la mezcla se dejó en agitación durante 4 días a 28 ºC y durante 7 horas a 50 ºC. Se añadieron luego agua desmineralizada e IPAC y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo 2 veces con IPAC, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua desmineralizada. La fase orgánica (47,8 g) se concentró a vacío en un evaporador rotativo, para obtener 4H-tieno[2,3b]tiopiran-4-ol, 5,6-dihidro-6-metil-, (6S) como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 57,6:42,4 (0,98 g, pureza GC 74,3%, rendimiento 72%).
Ejemplo 5: Síntesis de (4S, 6S)-4-hidroxi-6-metil-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida; compuesto de fórmula (I) donde R4 = SO2NH2 y X = S
Una solución de catalizador RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Fs-DPEN] (27,4 mg, 0,0385 mmol) en TEAF (1,5 g, ratio molar 5:2) se añadió a una mezcla de (6S)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona-2-sulfonamida (1,0 g, 3,80 mmol) en ácido fórmico: trietilamina (2,16 g, ratio molar 5:) bajo nitrógeno a 28 ºC. Después de 16 horas, se añadió a la mezcla una solución compuesta de RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Fs-DPEN] (27,5 mg, 0,0386 mmol) en acetonitrilo (1,2 g). Después de 5 días de agitación a 28 ºC, se añadió agua desmineralizada (10,7 g) a la mezcla de reactivos y la temperatura se redujo a 10 ºC. Se filtró al sólido para obtener (6S)-4-hidroxi-6-metil-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 61,7:38,3 (0,32 g, rendimiento 32 %).
Ejemplo 6: Síntesis de 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida, 5,6-dihidro-4-hidroxi-3-metil-, 7,7-dióxido, 4Strans)-; compuesto de fórmula (I) donde R4 = SO2NH2 y X = SO2
El catalizador RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN] (22 mg, 0,0346 mmol) y acetonitrilo (0,7 g) se añadieron a una mezcla de (6S)-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida, 5,6-dihidro-6-metil-4-oxo, 7,7-dióxido (0,5 g, 1,69 mmol) en ácido fórmico: trietilamina (1,6 g, ratio molar 5:2) bajo nitrógeno a 28 ºC. La conversión completa en el producto de reducción se consiguió después de 4,5 horas. Se añadieron luego a la mezcla agua desmineralizada (2,67 g) y acetato de isopropilo (8,7 g) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo ulteriormente con diclorometano (10,7 g) y se separaron las fases. Las fases orgánicas reunidas se concentraron en un evaporador rotativo a vacío y se secaron por destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar 4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-metil-7,7dióxido, (4S-trans)-(9Cl) como una mezcla de diastereoisómeros trans: cis igual a 93:7 (0,41 g, rendimiento 81%, ee 100). ee 100).
4S-trans: δH (ppm) (400 MHz; DMSO) 8,0 (2H, bs, SO2NH2), 7,5 (1H, s, CH), 4,8 (1H, m, CH), 3,8 (1H, m, CH), 2,4 (1H, m, CH2) 2,3 (1H, m, CH2), 1,35 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 4S-cis: δH (ppm) (400 MHz, DMSO) 8,0 (2H, bs, SO2NH2), 7,5 (1H, s, CH), 6,1 (1H, bs, OH), 4,8 (1H, m, CH), 3,8 (1H, m, CH), 2,4 (1H, m, CH2) 2,1 (1H, m, CH2), 1,3 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
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