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JP2012523405A - 4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール化合物およびその薬学的使用 - Google Patents

4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール化合物およびその薬学的使用 Download PDF

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JP2012523405A JP2012504103A JP2012504103A JP2012523405A JP 2012523405 A JP2012523405 A JP 2012523405A JP 2012504103 A JP2012504103 A JP 2012504103A JP 2012504103 A JP2012504103 A JP 2012504103A JP 2012523405 A JP2012523405 A JP 2012523405A
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Abstract

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRa)、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、ならびに、ヒトを含めた哺乳動物において、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための、そのような阻害剤の使用。

Description

本発明は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRa)である化合物、前記拮抗薬を含有する医薬組成物、ならびに、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための前記阻害剤の使用に関する。
先進諸国では、成人人口の約20%が高血圧に罹患している。60才以上の成人人口では、このパーセンテージは、約60%〜70%まで増大する。高血圧は、発作、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、および腎機能障害を含めた他の生理学的合併症のリスクの増大にも関連している。種々の薬理学的分類のいくつかの降圧薬が利用可能であるが、そうした薬物の有効性および安全性は、患者によって異なる可能性がある。高血圧と関連付けられている様々な生理学的状態があり、一例となる状態は、糖尿病性腎症である。
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧および/または関連した生理学的合併症の治療に使用することのできる薬物の一群である(Jewell,C.W.ら、Cardiovascular&Hematological Agents in Medicinal Chemistry(2006)第4巻、129〜153ページ)。アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与している。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす可能性がある。2種のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、スピロノラクトン(ALDACTONE(商標))およびエプレレノン(INSPRA(商標))は、現在利用可能であり、高血圧および心不全を治療適応症とする(Baxter,J.D.、Molecular and Cellular Endocrinology(2004)第217巻、151〜165ページ)。WO2008/053300は、ある種のピラゾリン化合物をミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として記載している。
WO03/079973は、ある種の4,5−ジヒドロピラゾール誘導体を有糸分裂キネシンとして記載している。
本発明は、非ステロイド化合物であるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を特に対象とする。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の使用は、たとえば、性ホルモン受容体に対する選択性のさらなる向上、より単純で安価な化学合成などを含めて、ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に優る特定の利点を潜在的に提供する。
MRa活性を有し、本明細書に記載の疾患の治療、予防、またはその発現徴候の軽減に有用である薬剤が引き続き求められている。
本発明は、式Iの化合物
Figure 2012523405
そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を対象とし、
Xは、NまたはCであり、
Aは、
Figure 2012523405
であり、
は、H、ハロ、シアノ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシ、または(C〜C)アルキルであり、前記(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシ、または(C〜C)アルキルは、1個〜9個のフルオロで置換されていてもよく、
は、シクロ(C〜C)アルキルであり、前記シクロ(C〜C)アルキルは、1個〜4個のフルオロで置換されていてもよく、
は、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキル、シクロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルアミノ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノ、(C〜C)アルキルカルバモイルオキシ、モノ−N−もしくはジ−N−,N−(C〜C)アルキルアミノスルホニル、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルカルボニルアミノであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、
は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキル、シクロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルアミノ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノ、(C〜C)アルキルカルバモイルオキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノスルホニル、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、(C〜C)アルキルカルボニルアミノ、シアノ、テトラゾリルカルバモイル、(C〜C)アルコキシカルボニル(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、前記モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、シアノ、またはカルボキシによって、前記(C〜C)アルキルが一置換されていてもよく、
は、H、ハロ、または(C〜C)アルキルであり、
Yは、炭素が、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の1〜3員炭素直鎖であることにより5〜7員環を形成しており、
3aまたはR3bは、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
少なくともXがNであるか、またはA置換基が環窒素を含有している。
本発明のさらに別の態様は、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物(男性または女性のヒトを含める)において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法を対象とする。好ましい方法は、糖尿病性腎症を治療するものである。
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の1種または複数の化合物と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または賦形剤とを含む組成物も提供される。
本発明は、
式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物、
降圧剤である第二の化合物、および/または、場合により
医薬用ビヒクル、希釈剤、もしくは担体
を含む治療有効量の組成物からなる組合せ医薬組成物も対象とする。
第二の化合物は、ループ利尿薬であることが好ましく、トルセミドであることが特に好ましい。
本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。
本発明の他の特徴および利点は、本発明について述べる本明細書および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリルのX線結晶構造を示す図である。 実施例4の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(A形態)の結晶形態を示す特徴的な粉末X線回折パターンの図である(縦軸:強度(CPS)、横軸:2θ(度))。 実施例4の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(B形態)の結晶形態を示す特徴的な粉末X線回折パターンの図である(縦軸:強度(CPS)、横軸:2θ(度))。 実施例4の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸の非晶質形態を示す特徴的な粉末X線回折パターンの図である(縦軸:強度(CPS)、横軸:2θ(度))。
Aグループと称する好ましい化合物群は、
XがCまたはNであり、
Aが
Figure 2012523405
であり、
が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
ピラゾリンCが、(R)であり、
が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。
Bグループと称する、Aグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
XがCであり、
Figure 2012523405
の位置にあり、
Figure 2012523405
の位置にある化合物を包含する。
Cグループと称する、Bグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
がシクロペンチルであり、
が(C〜C)アルコキシであり、
がカルボキシである化合物を包含する。
Dグループと称する、Bグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
がシクロペンチルであり、
が(C〜C)アルコキシであり、
が(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Eグループと称する、Bグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
がシクロペンチルであり、
が(C〜C)アルコキシであり、
がモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Fグループと称する好ましい化合物群は、
XがNであり、
Aが
Figure 2012523405
であり、
が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
ピラゾリンCが、(R)であり、
が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。
Gグループと称する、Fグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
がシクロペンチルであり、
が(C〜C)アルコキシであり、
が、カルボキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Hグループと称する、好ましい化合物群は、
XがNであり、
Aが、
Figure 2012523405
であり、
3aまたはR3bが、Hまたはアルキルであり、
が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
ピラゾリンCが、(R)であり、
が、シクロ(C〜C)アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。
Iグループと称する、好ましい化合物群は、
XがNであり、
Aが
Figure 2012523405
であり、
が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
ピラゾリンCは、(R)であり、
が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。
Jグループと称する、Iグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
がシクロペンチルであり、
が(C〜C)アルコキシであり、
が、カルボキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
式Iを有する特に好ましい化合物は、
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸;
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸;
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシ安息香酸;
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチン酸;
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド;または
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド
の化合物である。
特に好ましい化合物は、6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸である。
特に好ましい化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸または薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましい化合物は、式IIの化合物である。
Figure 2012523405
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、1個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。そのような溶媒分子は、薬学の分野で一般的に使用される、受容者に無害であることがわかっているもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。メタノール、メチルt−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)−プロピレングリコール、(R)−プロピレングリコール、1,4−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間体溶媒和物として使用することができる。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物としては、水和物および他の溶媒和物が挙げられ、結晶化の溶媒は、同位体置換されているもの、たとえば、DO、d−アセトン、d−DMSOでもよい。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および/または水和物は、結晶の形で存在することが好ましい。
本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
本発明の化合物には、上で規定した式Iの化合物、以下で定義するその多形体および異性体(光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める)、ならびに同位体標識された式Iの化合物が含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい式Iの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。[プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)、および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche、米国薬剤師会編)で見ることができる。]
プロドラッグは、たとえば、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばH Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているように、当業者に「pro−部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。
そのようなプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
i 式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、水素が(C〜C)アルキルで置き換えられたもの、
ii 式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素が(C〜C)アルカノイルオキシメチルで置き換えられたもの、および
iii 式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NHまたは−NHR、R≠H)を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、1つまたは両方の水素が(C〜C10)アルカノイルで置き換えられたもの。
加えて、特定の式Iの化合物は、それ自体が他の式Iの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
不斉炭素原子を含んでいる式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。式Iの化合物がアルケニル基、アルケニレン基、またはシクロアルキル基を含んでいる場合、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性(「互変異性」)が存在し得る。これは、単一化合物が、1種類に留まらない異性を示し得るということである。
本発明の特許請求対象の化合物の範囲内には、1種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその1種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、D−乳酸もしくはL−リシン、またはラセミ体、たとえば、DL−酒石酸もしくはDL−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
本発明は、1個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式(I)の化合物を包含する。
本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、HやHなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。
特定の同位体標識された式(I)の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式(I)の化合物は、薬物および/または基質の組織分布調査において有用である。放射性の同位体のトリチウム、すなわちH、およびカーボン14、すなわち14Cは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわちHなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、in vivo半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。
11C、18F、15O、13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用となり得る。
同位体標識された式(I)の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療を包含する。
本明細書では、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互に作用しない溶媒またはその混合物を指す。
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および/または塩が、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって無害でなければならないことを意味する。
用語「薬学的有効量」とは、本明細書では、本明細書に記載の適応症を治療し、その発症を予防し、またはその症状および生理的発現徴候を遅らせるかもしくは軽減するのに十分な式Iの化合物の量を指す。
用語「室温」とは、18〜25℃の間の温度を意味し、「HPLC」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「MPLC」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「MS」は、質量スペクトルを指し、「NMR」は、核磁気共鳴分光法を指し、「DCM」は、ジクロロメタンを指し、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを指し、「DME」は、ジメトキシエタンを指し、「EtOAc」は、酢酸エチル指し、「MeOH」は、メタノールを指し、「Ph」は、フェニル基を指し、「Pr」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ACN」は、アセトニトリルを指し、「DEAD」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「DIAD」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。
文言「少なくともXがNであるか、またはA置換基が環窒素を含有している」(下線により強調表示)は、XがNであるとともにA置換基が環窒素を含有していることも包含する。
本明細書で論じる、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分としては、たとえば、メチル、メトキシ、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、および2−メチルブチル基を含めて、表示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の基が挙げられる。ハロまたはハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIを指す。
炭素環式部分またはヘテロ環式部分が、特定の結合点の指定なしに、様々な環原子を介して基質に化学結合し、または別な形で結合し得る場合、炭素原子を介そうが、またはたとえば3価の窒素原子を介そうが、考えられるすべての点が企図されることを理解されたい。たとえば、用語「ピリジル」は、2−、3−、または4−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、2−または3−チエニルを意味する等である。
一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法と類似した方法を含む方法によって、特に、本明細書に収載されている記述に照らして、生成することができる。本発明の化合物の特定の製造方法を、本発明の別の特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法については、実験の部に記載する場合もある。
式Iの化合物を調製する特定の合成スキームの概略を以下で述べる。
まず始めに、式Iの化合物の調製において、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部では、遠位官能基(たとえば、式Iの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護が必要となる場合もあることを留意されたい。そのような保護の必要は、遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。そうした保護の必要は、当業者によって容易に決定される。そのような保護/脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用に関する総説については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、ニューヨーク、1991を参照されたい。
たとえば、特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位での反応を妨げかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基として、ペプチド合成で一般に使用される保護基(たとえば、アミンにはN−t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル)が挙げられるが、これらは一般に、記載する反応条件下では化学的に反応性でなく、また通常は、式Iの化合物中の他の官能基を化学的に変化させずに除去することができる。
Figure 2012523405
スキーム1によれば、X、R、R、RおよびRが上で規定したとおりであり、YがCまたはNである式XVI化合物は、式X化合物から、環化、後続の塩化物への変換、および適切な式XV化合物(式中、RおよびRは上で規定したとおりであり、YはCHまたはNである)との鈴木カップリングによって調製することができる。
すなわち、RおよびRが上で規定したとおりである式XII化合物を、適切な式Xおよび式XI化合物(Rは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、RおよびRは、所望の式XII化合物を得るのに適したものである)から、環化によって調製することができる。
たとえば、式XI化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを、約−20℃〜約20℃、通常は0℃未満の温度で、約10分〜約2時間一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式XI化合物を得るのに適したRカルボキサルデヒド(たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド)を約30分〜約3時間かけて加えた後、約10〜約20時間かけて周囲温度に温めて、所望の式XI化合物を調製する。
式XII化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムt−ブトキシドなどの強塩基の存在下、得られる式XI化合物と適切な式X化合物を、約25℃〜約100℃の温度、通常は還流温度程度で約1時間〜約6時間一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化リンを用い、約25℃〜約100℃、通常は約80℃の温度で約2〜約24時間かけて、式XII化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式XIII化合物が得られる。
およびRが上で規定したとおりであり、YがCHまたはNであり、RがHもしくはアルキルであるか、または他のR基と一緒になってヘテロシクロアルキル誘導体、たとえばピナコレート誘導体を形成している所望の式XV化合物は、適切な式XIV化合物(RおよびRは上で規定したとおりであり、YはCHまたはNであり、Aはブロモまたはクロロである)から、パラジウムを触媒とするボロニル化(boronylation)、またはメタル化/ボロニル化の後、酸加水分解することにより調製する。
たとえば、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物などの触媒、酢酸カリウムなどの塩基、およびビス(ピナコレート)ジボランなどのボロニル化試薬からなる混合物で式XIV化合物を処理する。不活性雰囲気中にて、約40℃〜約120℃、大体において80℃の高めの温度で、約2〜約12時間化合物を一緒にしておくと、所望の式XV化合物が得られる。
所望の式XVI化合物は、適切な式XV化合物と式XIII化合物の鈴木カップリングによって調製する。
たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン(DME)などの非プロトン性溶媒中にて、過剰の炭酸ナトリウムの存在下、約80℃〜約100℃の高めの温度、通常は還流温度で、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を用い、約2〜約12時間かけて、式XV化合物と式XIII化合物を結合させる。
加えて、RおよびR置換基を有する単環式の環が、その代わりとして二環式部分(すなわち、本明細書で上述した二環式のA部分)になっている所望の式XVI化合物は、直前または直後に記載の方法と似たようにして調製することができる。
別法として、式XIII化合物は、Rが上で規定したとおりである適切な式XVIII化合物と、Rが上で規定したとおりである式XIX化合物を合わせることにより調製してもよい。
たとえば、不活性雰囲気中、酢酸エチルなどの溶媒中にて、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、式XVIII化合物を、約15℃〜約35℃の周囲温度で、約10時間〜約2日間、適切な式XIXのビニル化合物およびN−クロロスクシンイミドと一緒にしておいた後、約50℃〜約100℃の高めの温度で約3時間〜約12時間加熱する。
が上で規定したとおりである式XVIII化合物は、不活性雰囲気中、水などの極性溶媒中にて、約15℃〜約35℃の周囲温度で、約10時間〜約2日間、グリオキシル酸と適切な置換ヒドラジン化合物Xを一緒にしておくことにより調製できる。
別法として、また特に、XがNである式XII化合物を、適切な式XIA化合物とXIB化合物の芳香族求核置換反応によって調製することもできる。
たとえば、水などの極性溶媒中で式XIA化合物と式XIB化合物を合わせ、不活性雰囲気中にて約10分〜約1時間、約125℃〜約175℃の温度に加熱する。
が上で規定したとおりである式XIA化合物は、不活性雰囲気中、エタノールなどの極性溶媒中にて、Rが上で規定したとおりである適切な式XI化合物を、約15℃〜約35℃の周囲温度で約30分〜約2時間、続いて不活性雰囲気中、約70℃〜約100℃の高めの温度、通常は還流温度で約12時間〜約48時間、ヒドラジン水和物と一緒にしておくことにより調製できる。
Figure 2012523405
スキーム2によれば、X、R、R、RおよびRが上で規定したとおりであり、YがCまたはNである式XXIV化合物は、α,β不飽和ケトンを生成するアルドール反応、および後続の、置換ヒドラジン誘導体を用いた環化によって調製することができる。
すなわち、R、RおよびRが上で規定したとおりであり、YがCまたはNである式XXII化合物を、適切な式XXおよび式XXIアルデヒドから、アルドール反応によって調製することができる。たとえば、メタノールなどのプロトン性溶媒中にて式XX化合物を式XXIアルデヒドと合わせ、不活性雰囲気中、約−20℃〜約20℃、通常は約0℃の温度で、約1分〜約3時間かけて、ピロリジンなどのアミン塩基を加える。反応液を周囲温度に温め、約10分〜約6時間撹拌する。
得られる式XXII化合物は、不活性雰囲気中、エタノールなどのプロトン性溶媒中にて、強塩基(たとえば、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド)の存在下、約40℃〜約120℃、通常は約80℃の温度で、約1時間〜約6時間かけて、式XXIII化合物と結合させる。反応液を周囲温度に冷ますと、所望の式XXIV化合物ピラゾリンが得られる。
Figure 2012523405
スキーム3によれば、X、R、RおよびRが上で規定したとおりであり、Rが4−カルボキシであり、YがCまたはNである式XXXVII化合物は、環化、後続の塩化物への変換、それに続く鈴木カップリングおよび加水分解によって調製することができる。すなわち、RおよびRが上で規定したとおりである式XXXII化合物を、適切な式XXXおよび式XXXI化合物(Rは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、RおよびRは、所望の式XII化合物を得るのに適したものである)から、環化によって調製することができる。
たとえば、式XXXI化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、約−20℃〜約20℃、通常は0℃未満の温度で約10分〜約2時間、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式XXXI化合物を得るのに適したRカルボキサルデヒド(たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド)を約30分〜約3時間かけて加えた後、約10〜約20時間かけて周囲温度に温めて、所望の式XXXI化合物を調製する。
式XXXII化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムt−ブトキシドなどの強塩基の存在下、約25℃〜約100℃の温度、通常は還流温度程度で約1時間〜約6時間、得られる式XXXI化合物と適切な式XXX化合物を一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化物リンを用い、約25℃〜約100℃、通常は約80℃の温度で約2〜約24時間かけて、式XXXII化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式XXXIII化合物が得られる。
およびRが上で規定したとおりであり、YがCHまたはNであり、RがHもしくはアルキルであるか、または他のR基と一緒になってヘテロシクロアルキル誘導体、たとえばピナコレート誘導体を形成している所望の式XXXV化合物は、適切な式XXXIV化合物(RおよびRは上で規定したとおりであり、YはCHまたはNであり、Aはブロモまたはクロロである)から、パラジウムを触媒とするボロニル化、またはメタル化/ボロニル化の後、酸加水分解することにより調製する。
たとえば、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物などの触媒、酢酸カリウムなどの塩基、およびビス(ピナコレート)ジボランなどのボロニル化試薬からなる混合物で式XXXIV化合物を処理する。不活性雰囲気中にて、約40℃〜約120℃、大体において80℃の高めの温度で、約2〜約12時間化合物を一緒にしておくと、所望の式XXXV化合物が得られる。
式XXXVIエステルは、適切な式XXXIII化合物と式XXXV化合物の鈴木カップリングによって調製する。たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン(DME)、トルエン、またはDMFなどの非プロトン性溶媒中にて、過剰の炭酸ナトリウムの存在下、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を用い、約80℃〜約100℃の高めの温度、通常は還流温度で約2〜約12時間かけて、式XXXIII化合物と式XXXV化合物を結合させる。
得られる式XXXVIエステルは、対応する式XXXVIIの酸に単純加水分解することができる。たとえば、エステルをテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒に溶解させ、水酸化リチウムなどの強塩基を加えた後、不活性雰囲気中にて約30℃〜約60℃の高めの温度、通常は約40℃で約2〜12時間加熱する。
Figure 2012523405
スキーム4によれば、X、R、R、RおよびRが上で規定したとおりであり、YがCまたはNである式XXXXVI化合物は、式XXXX化合物から、環化、後続の塩化物への変換、およびスティルカップリングによって調製することができる。
すなわち、RおよびRが上で規定したとおりである式XXXXII化合物は、適切な式XXXXおよび式XXXXI化合物(Rは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、RおよびRは、所望の式XXXXII化合物を得るのに適したものである)から、環化によって調製することができる。
たとえば、式XXXXI化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、約−20℃〜約20℃、通常は0℃未満の温度で約10分〜約2時間、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式XXXXI化合物を得るのに適したRカルボキサルデヒド(たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド)を約30分〜約3時間時間かけて加えた後、約10〜約20時間かけて周囲温度に温めて、所望の式XXXXI化合物を調製する。
式XXXXII化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムt−ブトキシドなどの強塩基の存在下、約25℃〜約100℃の温度、通常は還流温度程度で約1時間〜約6時間、得られる式XXXXI化合物と適切な式XXXX化合物を一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化リンを用い、約25℃〜約100℃、通常は約80℃の温度で約2〜約24時間かけて、式XXXXII化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式XXXXIII化合物が得られる。
およびRが上で規定したとおりであり、YがCHまたはNであり、SnRがトリアルキル基、通常はトリブチル基である所望の式XXXXV化合物は、適切な式XXXXIV化合物(RおよびRは上で規定したとおりであり、YはCHまたはNであり、Aはブロモまたはクロロである)から、パラジウムを触媒とするスタンニル化(stannylation)によって調製する。
たとえば、不活性雰囲気、たとえばアルゴン中、無水ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて、式XXXIV化合物を、約60℃〜約140℃、大体において100℃の高めの温度で、約2〜約12時間かけて、ビス(トリブチルスズ)などの有機スズ試薬とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物などの触媒からなる混合物で処理する。必要に応じて、完了するまで反応液を加熱する。
式XXXXVIエステルは、適切な式XXXXIII化合物と式XXXXV化合物のスティルカップリングによって調製する。たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン(DME)、トルエン、またはDMFなどの非プロトン性溶媒中にて、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物および塩化リチウムを用い、約60℃〜約140℃、通常は約100℃の高めの温度で、約2〜約12時間かけて、式XXXXIII化合物と式XXXXV化合物を結合させる。
上述の式Iの化合物用の出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または従来の有機合成方法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが高い化合物に関連しているか、またはそれから得られるものであり、したがって多くのそうした化合物は、市販されており、または文献に報告されており、または他の一般的に入手可能な物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえばクロマトグラフィーや分別結晶によって、分離することができる。
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる[たとえば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、ニューヨーク、1994)を参照されたい]。
個々の鏡像異性体を調製/単離する従来技術として、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成が挙げられる。
別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式(I)の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な(1つまたは複数の)鏡像異性体に変換することができる。
キラルな本発明の化合物(およびそのキラルな前駆体)は、不斉固定相と、0〜50%、通常は2〜20%のイソプロパノール、および0〜5%のアルキルアミン、通常は0.1%のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、樹脂でのクロマトグラフィー、通常はHPLCを使用して、鏡像異性体が富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の3通りの方法の1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)所望の酸または塩基を使用して、式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
3通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患/状態を治療する他の薬剤(たとえば、降圧薬および抗糖尿病薬)と共に使用することもできる。
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、その降圧活性は、当業者の手で、標準のアッセイ(たとえば血圧測定)に従って容易に判定される。例となる降圧薬として、レニン阻害剤(たとえば、アリスキレン)、アルドステロン合成阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB拮抗薬)、β−アドレナリン受容体遮断薬(ベータまたはβ遮断薬)、α−アドレナリン受容体遮断薬(アルファまたはα遮断薬)、脳血管拡張薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬などの血管拡張薬、および利尿薬が挙げられる。
一実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、1種または複数の利尿薬と共に投与することができる。適切な利尿薬の例として、(a)ループ利尿薬、たとえば、フロセミド(LASIX(商標)など)、トルセミド(DEMADEX(商標)など)、ベメタミド(bemetanide)(BUMEX(商標)など)、およびエタクリン酸(EDECRIN(商標)など)、(b)チアジド系利尿薬、たとえば、クロロチアジド(DIURIL(商標)、ESIDRIX(商標)、またはHYDRODIURIL(商標)など)、ヒドロクロロチアジド(MICROZIDE(商標)やORETIC(商標)など)、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド(SALURON(商標)など)、ベンドロフルメチアジド、メチクロロチアジド(methychlorthiazide)、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド(LOZOL(商標)など)、(c)フタルイミジン系利尿薬、たとえば、クロルタリドン(HYGROTON(商標)など)およびメトラゾン(ZAROXOLYN(商標)など)、(d)キナゾリン系利尿薬、たとえばキネタゾン、ならびに(e)カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン(DYRENIUM(商標)など)およびアミロライド(MIDAMOR(商標)やMODURETIC(商標)など)が挙げられる。
別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、ループ利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、フロセミドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、場合により制御放出形態のトルセミドでもよいトルセミドと共に投与することができる。
別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、チアジド系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、クロロチアジドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共に投与することができる。
別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、フタルイミジン系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができ、その抗糖尿病活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。そうした抗糖尿病薬の例として、アセチル−CoAカルボキシラーゼ2(ACC−2)阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、スルホニル尿素(たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤(たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(たとえば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害剤(たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンQ、およびサルボスタチン(salbostatin))、PPARγ作動薬(たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(たとえば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、およびSB−219994)、ビグアナイド(たとえば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)作動薬(たとえば、エキセンディン3およびエキセンディン4、エクセナチド(Byetta ))、タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤(たとえば、トロダスケミン(trodusquemine)、ヒルチオサール抽出物(hyrtiosal extract)、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)で開示されている化合物)、SIRT−1阻害剤(たとえば、レセルバトロール(reservatrol))、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2拮抗薬、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体作動薬、11ベータHSD、ならびにグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)作動薬(Byetta)、およびDPP−IV阻害剤(たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン)である。
本発明の化合物は、コレステロール調節薬(コレステロール低下薬を含める)、たとえば、リパーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HMG−CoA合成酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素遺伝子発現阻害剤、HMG−CoA合成酵素遺伝子発現阻害剤、MTP/ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。その抗肥満活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。適切な抗肥満薬として、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、βアドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質B分泌/ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(apo−B/MTP)阻害剤、MCR−4作動薬、コレシストキニンA(CCK−A)作動薬、モノアミン再取込み阻害剤(たとえば、シブトラミン)、交感神経様作動薬、セロトニン作用薬(serotoninergic agent)、カンナビノイド受容体(CB−1)拮抗薬(たとえば、米国特許第5,624,941号に記載のリモナバント(SR−141,716A)、米国特許公開第2004/0092520号に記載の化合物などのプリン化合物;2004年1月21日出願の米国非仮出願特許出願第10/763105号に記載の化合物などのピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン化合物;ならびに2003年11月7日出願の米国仮出願第60/518280号に記載の化合物などの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物)、ドーパミン作動薬(たとえば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤(たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット)、ボンベシン作動薬、食欲抑制薬(たとえば、ボンベシン作動薬)、ニューロペプチドY拮抗薬、チロキシン、甲状腺模倣薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、毛様体神経栄養因子(たとえば、Axokine(商標))、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン3受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンU受容体作動薬などが挙げられる。
本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリドへの代謝切断(たとえば、EL、HLなど)を阻害する化合物である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化型セリン部分のアシル化が関与する、2ステップの過程を経て起こる。この過程では、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が生成され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを遊離させる。さらなる脱アシル化の後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断されると、遊離リパーゼ、グリセリド、および脂肪酸が生じる。これにより生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、腸において、胆汁酸−リン脂質ミセルに取り込まれ、引き続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にはカイロミクロンとして末梢循環に入る。そのリパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される(たとえば、Methods Enzymol.286:190〜231)。
膵リパーゼは、トリグリセリドからの1−および3−炭素位での脂肪酸の代謝切断を媒介する。摂取された脂肪の、膵リパーゼによる主な代謝部位は、十二指腸および近位空腸にあり、膵リパーゼは、小腸上部において、脂肪の分解に必要な量の莫大な超過量で通常は分泌される。膵リパーゼは、食事トリグリセリドの吸収に必要となる第一の酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連状態の治療において有用である。その膵リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される(たとえば、Methods Enzymol.286:190〜231)。
胃リパーゼは、食事脂肪の消化のおよそ10〜40%を担う、免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食事の存在に反応して、または交感神経作動薬によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性の誘発に必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また膵臓の機能不全に関連する様々な生理学的および病理学的状態では、脂肪吸収にとっても重要である。たとえば、C.K.Abramsら、Gastroenterology、92、125(1987)を参照されたい。その胃リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される(たとえば、Methods Enzymol.286:190〜231)。
様々な胃および/または膵リパーゼ阻害剤が、当業者に知られている。
併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物(たとえば、男性または女性のヒト)に投与する。
本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてミネラルコルチコイド受容体(MR)の媒介となる薬剤として、すべてが治療用途に適合する。たとえば、これら化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRa)として作用し、したがってそのような作用が関係している種々の状態(たとえば、本明細書に記載の状態)の治療に有用である。
アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与していると考えられている。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす場合がある。したがって、MR拮抗薬は、高血圧および関連する生理学的影響の軽減に役立つ。
ミネラルコルチコイド受容体の活性化と心血管性および関連する疾患/状態の発症との間の正の相関を考えると、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、高血圧およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および/または後退させるのに有用である。それらの疾患状態として、心血管障害(たとえば、狭心症、心虚血、および心筋梗塞)ならびに他の関連する合併症、たとえば糖尿病性腎症が挙げられる。
本発明に従って治療することのできる疾患/状態には、限定はしないが、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管の状態、炎症性の状態、疼痛、網膜症、神経障害(末梢神経障害など)、異常インスリン症、浮腫、内皮障害、圧受容器機能不全などが含まれる。
心血管の状態としては、限定はしないが、高血圧、心不全(うっ血性心不全など)、拡張機能障害(左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害など)、収縮不全(収縮期心不全など)、不整脈、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率の低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、発作などが挙げられる。
腎臓の状態としては、限定はしないが、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流の減少、糸球体濾過率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿、腎臓動脈疾患、虚血性病変、血栓性病変、全線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所血栓症、毛細管内(内皮および糸球体間質)および/または毛細管外細胞(半月体)の腫脹および増殖、著しい細胞過形成を伴うかまたは伴わない網目状糸球体間質マトリックスの拡大、悪性腎硬化症(虚血性退縮、毛細血管房の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、糸球体および微小血管を冒す血栓性微小血管症性病変など)などが挙げられる。
肝臓の状態としては、限定はしないが、肝硬変、肝臓腹水、肝臓うっ血などが挙げられる。
血管の状態としては、限定はしないが、血栓性血管疾患(壁在性線維素様壊死、赤血球の血管外漏出および破砕、管腔および/または壁在血栓症など)、増殖性動脈症(粘液性の細胞外マトリックスに囲まれた筋内膜細胞(myointimal cell)の腫大や、小結節の肥厚など)、アテローム性動脈硬化症、血管伸展性の低下(硬直、心室伸展性の低下、および血管伸展性の低下など)、内皮障害などが挙げられる。
炎症性の状態としては、限定はしないが、関節炎(たとえば骨関節炎)、炎症性気道疾患(たとえば慢性閉塞性肺疾患(COPD))などが挙げられる。
疼痛には、限定はしないが、急性痛、慢性痛(たとえば関節痛)などが挙げられる。
浮腫には、限定はしないが、末梢組織浮腫、肝臓うっ血、脾臓うっ血、肝臓腹水、呼吸器または肺のうっ血などが挙げられる。
異常インスリン症としては、限定はしないが、インスリン抵抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、シンドロームXなどが挙げられる。
一実施形態では、状態は、心血管の状態、腎臓の状態、および肝臓の状態からなる群から選択される。
別の実施形態では、状態は、心血管の状態である。
別の実施形態では、状態は、高血圧、心不全(特に、心筋梗塞後心不全)、左室肥大、および発作からなる群から選択される心血管の状態である。
別の実施形態では、状態は高血圧である。
別の実施形態では、状態は心不全である。
別の実施形態では、状態は左室肥大である。
別の実施形態では、状態は発作である。
別の実施形態では、状態は腎臓の状態である。
別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
別の実施形態では、状態はII型糖尿病である。
式Iの化合物は、溶解性、ならびにプロゲステロン、アンドロゲン、およびグルココルチコイドを含めて、関連した核内ホルモン受容体に対する選択性の向上を示し得る。
哺乳動物(たとえば、男性または女性のヒト)における上述の疾患/状態の治療の際の、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の医薬としての有用性は、以下に記載する従来のin vitroおよびin vivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。(当業界の技量の範囲内で適切な変更を加えた)in vivoアッセイを使用して、他の薬剤ならびに本発明の化合物の活性を判定することができる。そのようなアッセイは、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩(または本明細書に記載の他の薬剤)の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することのできる手段も提供する。そうした比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者の手で変化を添えてもよい。
放射リガンド結合アッセイ
本発明における試験化合物のMRに対する親和性、したがって、MR活性をモジュレートする能力を有するかを測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。試験化合物の親和性は、[H]アルドステロン結合を50%減少させるのに必要となる試験化合物濃度と定義される、IC50値として示した。
MR結合アッセイは、1nMのMR(GST−LBD融合、SF9昆虫細胞中に発現させたもの)および1nMの[H]アルドステロン(PerkinElmer、NET419)に加え、様々な濃度の試験化合物または媒体を含有する50μLの最終体積で実施した。
簡潔に述べると、アッセイは、1μlの試験化合物DMSO溶液(または媒体としてのDMSO)を含有する384ウェルプレート(Costar、3657)において4℃で準備した。結合−洗浄緩衝液(50mMのHEPES(pH7.5)、50mMのKCl、2mMのEDTA、10%のグリセロール、および5mMのDTT)において、2nMの[H]アルドステロン24μLに続いて、2nMのGST−MR 25μLを加えることにより、アッセイを開始した。
混合物を4℃で4時間インキュベートし、次いで、0.5%のPEIで予め処理された384ウェルガラスファイバー濾過プレート(Millipore、MZFCN0W50)に移した。混合物を真空によって吸引乾燥し、直ちに4℃の結合−洗浄緩衝液100μLで3回洗浄した。プレートを室温で終夜風乾し、7μLのReady Safe Liquid Scintillant(Beckman、141349)を各ウェルに加え、1450 Microbeta Trilux(Wallac)を使用する液体シンチレーション計数によって、受容体−リガンド複合体の量を求めた。
プロゲステロン受容体(PR)についての放射リガンド結合濾過式アッセイは、MRの代わりに4nM(最終濃度)の全長PR(Invitrogen、P2835)を用い、放射標識されたアルドステロンの代わりに1nM(最終濃度)の[H]プロゲステロン(PerkinElmer、NET381)を用いたことを除き、MRについて記載したのと全く同じようにして実施した。
細胞主体のレポーターアッセイ
本発明における試験化合物がMRの活性をモジュレート(刺激、拮抗、部分的に刺激、部分的に拮抗)する能力を測定するために、バイオアッセイを実施し、このバイオアッセイによって、MRのLBDに融合したGaI4 DNA結合ドメイン(DBD)を含んでいるプラスミドと、ルシフェラーゼレポーター遺伝子をドライブするGal4の反応エレメントを含んでいるプラスミドとを一過性にトランスフェクトした細胞におけるターゲット遺伝子発現のモジュレーションを測定した。受容体の作動薬は、受容体LBD GAI4 DBD融合物に結合し、これを活性化することができ、ルシフェラーゼレポーター遺伝子が活性化される。拮抗薬は、受容体LBDに結合しようと競合し、レポーター遺伝子の転写活性を低下させることができる。ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬単独または作動薬と拮抗薬の組合せの存在下でのレポーター転写が定量的に求められる。
簡潔に述べると、FuGENE(商標)6トランスフェクション試薬を製造者の指示に従って使用し、ヒト肝細胞(Huh7)をトランスフェクトした(Roche Molecular Biochemicals、11814443001)。トランスフェクトしてからおよそ24時間後、10%のチャコール−デキストラン処理血清(HyClone、SH30068.03)を含有するフェノールレッド非添加RPMI1640培地に細胞を回収し、CulturPlate(商標)384−マイクロプレート(Perkin Elmer、6007688)にウェルあたり7,500細胞で45μlを蒔いた。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ2時間インキュベートし、作動薬であるEC80(MRの完全な活性化の80%に必要となる濃度)のアルドステロンと試験化合物5μLで処理した。試験サンプルの調製については、試験化合物をDMSOに溶解させ、DMSOで種々の保存濃度に、また10倍EC80のアルドステロンを含有するフェノールレッド非添加培地プラス10%チャコール−デキストラン処理血清で10倍の最終濃度にさらに希釈した。試験プレート中のDMSOの最終濃度は、0.25%とした。化合物と共に終夜インキュベートした後、ルシフェラーゼ基質を含有するSteady−Glow(商標)溶解緩衝液(Promega Corporation、E2550)25μLを細胞に直接加えた。30分間インキュベートして細胞を完全に溶解させた後、Envision(商標)Multilabel Reader(Perkin Elmer)において単一光子計数モードでマイクロプレートをカウントした。拮抗薬モードでは、化合物の有効性は、EC80アルドステロンシグナルを50%減少させるのに必要となる試験化合物の濃度と定義される、IC50値として示した。実施例3、6、12および13は、上述の形式と似たようにして(小さな変更を加えて)試験した。(表1を参照されたい)
試験化合物がPRの活性をモジュレートする能力を測定する細胞主体のレポーターアッセイは、MRでなくPRのLBDに融合したGal4のDNA結合ドメインをコードするプラスミドを細胞にトランスフェクトしたこと、およびプロゲステロンを作動薬として使用したことを除き、MRについて記載したのと全く同じようにして実施した。
グルココルチコイドおよびアンドロゲン受容体アッセイは、適切なGal4−LBDを使用したこと、各ウェルに100μLの体積で30,000細胞を加えることにより、アッセイを96ウェル密度(Corning、3596)で実施したこと、試験化合物および作動薬(それぞれ、デキサメタゾンおよびジヒドロテストステロン)を、3倍濃縮ストックにして50μL体積で加えたこと、およびSteady−Glow(商標)溶解緩衝液を50μL体積で加えたことを除き、MRと同様にして実施した。
略語
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
DTT ジチオスレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
GST グルタチオンS−トランスフェラーゼ
LBD リガンド結合ドメイン
PEI ポリエチレンイミン
Figure 2012523405
Figure 2012523405
結腸ENaCγ発現アッセイ
試験化合物の効果は、ミネラルコルチコイド受容体活性化の代用タンパク質マーカーのin vivo発現を試験化合物によりブロックする機能アッセイによって、潜在的な治療適用分野についても評価することができる。このアッセイでは、アルドステロンによって誘発される結腸ENaCγの発現を測定する。雄のSprague−Dawleyラット(225〜250g)(Harlan Sprague−Dawley Industries、インディアナ州インディアナポリス)をこのアッセイで使用した。すべての動物を、12時間の明/暗サイクルで22±1℃の周囲温度の部屋に収容した。動物は、1週間順化させ、研究の開始まで制限なく、Teklad 22/5げっ歯類固形飼料(Harlan Teklad、ウィスコンシン州マディソン)および水道水を自由に接取できるようにした。
最初に、VMS麻酔機器(Matrix Medical,Inc.、ニューヨーク州Orchard Park)を使用して、100%O2(USP Medical Grade、Airgas−Mid America、ケンタッキー州Bowling Green)を送達媒体とした5%のイソフルラン(AErrane、Baxter,Inc.、イリノイ州ディアフィールド)でラットを麻酔にかけた。一度麻酔にかかったら、1〜2%のイソフルランを使用して麻酔を維持した。手術部位を剃り、Dial 4%CHG外科用スクラブ(Dial Corp.、アリゾナ州フェニックス)でこすり洗いし、Betadine Aerosol局所消毒/殺菌スプレー(Perdue Frederick Co.、コネティカット州スタムフォード)をスプレーし、背側進入路から両側副腎摘出(ADX)を実施した。筋肉層を4−0バイクリル(vicryl)で閉じ、皮膚創傷を外科用ステープルで閉じた。鎮痛薬Marcaine(0.25%)(Abbot Laboratories、イリノイ州シカゴ)を切開部位に注射した(0.1mL、皮下)。手術後のケアとして、胸臥位をとり敏捷になるまでの麻酔から回復する間、動物を発熱性の加温パッドに乗せ、モニタリングすることを含めた。手術部位の苦痛および感染の徴候がないか、動物を毎日視診した。ADXラットには、ADXによって誘発されるナトリウム不足を埋め合わせるために、0.9%NaClを含有する飲用水を与えた。
手術から回復して3日後、一晩絶食させてから、ラットを、処置群3、対照群1、および媒体群1を含めた5群(n=5〜9)に、ランダムに割り振った。媒体群および対照群には溶液媒体(10%EtOH、70%PEG 400、20%PBS)を与え、処置群のラットには、溶液媒体に溶解させた1mg/kgの試験化合物を経口投与した。投与後30分の時点で、すべての処置群および対照群にアルドステロン(5ug/kg、Sigma、ミズーリ州セントルイス)を与えた。投与後2時間の時点で、血液および遠位結腸を採取した。ラットをCO2で屠殺し、心臓に挿入した18ゲージの針を使用して、動物を失血させた。遠位結腸を摘出し、直ちに液体N2中に入れて後のENaCγレベル測定に備えた。血液を4℃で15分間、3000rpmで遠心分離し、血清を収集し、別の分析まで−80℃で凍結させた。
凍結した遠位結腸を粉末化し、クロロホルムを加えたQiagen RLT緩衝液に溶解させ、水層を70%エタノールと合わせ、Qiagen 96−well RNeasyシステム(Qiagen Inc、カリフォルニア州Valencia)にかけて精製した。Bioimaek 2000およびFx機器を用いて5ulの反応液を調製し、Qiagenの1ステップ試薬を使用してQ−RT−PCRを行った。熱サイクル管理およびデータ収集は、ABI 7900(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)で行った。ミネラルコルチコイド受容体ターゲット遺伝子の相対発現の定量には、比較CT(閾値サイクル)算出法を使用し、発現の正規化にはシクロフィリンを使用した。
Dahl SSラット血圧アッセイ
試験化合物が全身血圧および微量アルブミン尿(尿アルブミンクレアチニン比)に与える効果は、高血圧の塩分依存性動物モデルを使用して、in vivoで評価することができる。このアッセイでは雄のDahl食塩感受性ラット(225〜250g)を使用する。動物は、上記結腸ENaCγアッセイで述べた同じ条件下で収容し、順化させる。
意識下での拘束のないSBP測定のために、遠隔測定ユニット(Data Sciences Inc.、ミネソタ州セントポール)をすべての動物に備え付ける。100%O2を送達媒体としたイソフルランでラットに麻酔をかけ、無菌的技術を使用して、正中切開によって開腹を行う。遠隔測定プローブ−フローカテーテルを腎動脈と腸骨動脈分岐部の間の腹部大動脈に挿入し、腰筋に固定する。閉じた後、送信機を筋肉層に縫い込む。ラットに鎮痛薬を与え、手術後のケアを施す。
手術から回復して5〜7日後、ベースラインSBPを測定し、次いですべての動物を種々の処置群にランダム化し、化合物を21日間続けた。すべての動物をTeklad 92034 4%NaClげっ歯類固形飼料(Harlan Teklad)に乗せ、これを21日間維持する。すべての化合物を適切な媒体に溶解させる。媒体群には媒体を与え、化合物処置群には、強制栄養によって種々の濃度で化合物を毎日投与する。処置群への化合物の投与には、4%NaClげっ歯類固形飼料に種々の濃度で混ぜた混和物も使用する(Research Diets,Inc.、ニュージャージー州New Brunswick)。
遠隔測定による動脈SBPは、DATAQUEST A.R.T.Version3.0−Goldソフトウェア(Data Sciences International、ミネソタ州セントポール)で測定する。値は、24時間(午前6:00〜翌日午前6:00)にわたり毎分各動物から収集したすべてのデータポイントの平均である。SBPデータは、全研究過程(1〜21日)の間継続的に収集する。
研究を終了する24時間前に、動物を代謝ケージに入れ、24時間の時点で尿を採取する。動物は24時間絶食させない。処置してから21日後、動物をMettler PM6000秤(Mettler−Toledo,Inc.、ニュージャージー州Hightstown)で秤量し、麻酔する。動物を失血させ、サンプルを採取する。標準手順に従って、血漿および尿化学(たとえば、アルブミン、クレアチニン、および電解質)を分析する。
SHR血圧アッセイ
試験化合物が全身血圧に与える効果は、高血圧の塩分依存性動物モデルを使用して、in vivoで評価することができる。このアッセイでは、Charles River Laboratories(マサチューセッツ州Wilmington)の自然発症高血圧ラット(SHR)(250〜270g)を使用した。動物は、上記Dahl食塩感受性ラットで述べた同じ条件下で収容し、順化させた。ラットは、12時間の明/暗サイクルのもと、水および通常のPurinaラット固形飼料(Purina Mills、インディアナ州リッチモンド)を自由に接取できる状態で、つがいで収容した。
意識下での拘束のないSBP測定のために、SHRラットにも、上記Dahl食塩感受性ラットでの技術と同じ無菌手術法を使用して、遠隔測定ユニット(Data Sciences Inc.、ミネソタ州セントポール)を埋め込んだ。手術から回復して5〜7日後、ベースラインSBPを24時間測定し、次いですべての動物を種々の媒体群および処置群にランダム化した。すべての動物は、血圧を継続的にモニターする間、意識下にあり、通常のげっ歯類固形飼料および水に制限なく接触できた。化合物はすべて、適切な媒体に溶解させた。媒体群には媒体を与え、化合物処置群には、強制栄養によって種々の濃度および頻度で14日間毎日化合物を投与した。
遠隔測定による動脈SBPは、DATAQUEST A.R.T.Version3.0−Goldソフトウェア(Data Sciences International、ミネソタ州セントポール)で測定した。値は、24時間(午前6:00〜翌日午前6:00)にわたり毎分各動物から収集したすべてのデータポイントの平均である。SBPデータは、全研究過程(1〜21日)の間継続的に収集する。
研究を終了する24時間前、かつ処置から14日後に、動物をMettler PM6000秤(Mettler−Toledo,Inc.、ニュージャージー州Hightstown)で秤量し、麻酔した。次いで動物を失血させ、血漿サンプルを収集した。標準手順に従って、血漿化学(たとえば、アルドステロンおよび電解質)を分析した。
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身および/または局所に送達するどんな方法によるものでもよい。それらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などが含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに対して不適当である場合、または患者が薬物を摂取できない場合では、非経口投与(たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内)を利用することもできる。
ヒト患者への投与について、本明細書における化合物の経口日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、1mg〜500mgの範囲でよい。3mg〜250mgの範囲にある経口日用量を使用することができる。別の経口日用量は、5mg〜180mgの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す通常の範囲の範囲外になる場合もある。
便宜上、本発明の化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、1日あたり複数の用量の単位剤形を使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250または500mgの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。一実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.01mg〜約500mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.05mg〜約250mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.1mg〜約200mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.5mg〜約150mg含有する。
これら化合物は、たとえば、上で詳述した適応症に対して、ヒト以外の動物に投与することもできる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病態のタイプ、動物の年齢、ならびに(1種または複数の)投与経路を含めた、幾種類もの要素に応じて様々となる。
式Iの化合物と共に使用される組合せ医薬は、治療する適応症に対して有効である投与量を使用する。そのような投与量は、上で参照文献として引用したものや本明細書で示すものなどの標準のアッセイによって決定することができる。組合せ薬剤は、任意の順序で同時にまたは逐次投与することができる。
これらの投与量は、体重が約60kg〜70kgである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
投薬計画は、所望の最適な応答が得られるように調整することができる。たとえば、単一の巨丸剤を投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による指示に応じて用量を増減してもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象用の単位式投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、(a)化学療法薬の独特な特徴および実現すべき特定の治療または予防効果、ならびに(b)個体において感受性を治療するために当該活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、また直接左右される。
したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法(dosing regimen)が、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることがわかるはずである。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらすために各薬剤を投与する一時的な要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するものの、それらの例は、本発明を実践する際に患者に提供してよい用量および投与計画を決して限定しない。
投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度により様々に変えてよく、また単一または複数の用量を包含し得ることを留意されたい。任意の特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調整すべきであること、また本明細書で述べた投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲にある組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そうしたパラメータとして、毒作用および/または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量の漸増を包含する。化学療法薬を投与するための適切な投与量および計画の決定については、関連分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されるものと理解することとする。
本発明は、(単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの)医薬として使用するための式IまたはIIの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療方法について論じた上記の部で予め明らかにした状態の1つまたは複数を治療する(単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの)医薬を製造するための、式IまたはIIの化合物の使用を含む。一実施形態では、状態は高血圧である。別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
本発明の医薬組成物は、1つの単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、包装、または一括販売することができる。本明細書では、「単位用量」とは、予め決められた量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与することになる活性成分の投与量、またはたとえば、そうした投与量の2分の1もしくは3分の1などの、そうした投与量の好都合な分数と一般に等しい。
本明細書に記載の化合物は、薬学的有効量の式Iの化合物を、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で含む製剤として投与することができる。用語「担体」または「賦形剤」とは、本明細書では、治療薬を対象に送達するために希釈剤、アジュバント、もしくはビヒクルとして使用され、あるいはその取扱適性または貯蔵性を向上させ、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形または経口、非経口、皮内、皮下、または局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の製剤を可能にするか、または円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例として、また限定でなしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、不快な味または臭いを隠すかまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、ならびに組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容される賦形剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、たとえば、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステル、低融点ろう、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール、ならびに他の許容される医薬材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版(Lippincott Williams&Wilkins、2000)で見ることができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素によるところが大きい。
本明細書における化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口(たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下)、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形で製剤することができる。本発明の化合物は、持効性送達用に製剤することもできる。
特定の量の活性成分を含有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者には知られており、またはこの開示に照らして明らかとなろう。医薬組成物の調製方法の例については、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版(Lippincott Williams&Wilkins、2000)を参照されたい。
本発明による医薬組成物は、(1種または複数の)本発明の化合物を0.1%〜95%、好ましくは1%〜70%含有してよい。いかなる場合でも、投与される組成物または製剤は、本発明による(1種または複数の)化合物を、治療を受ける対象の疾患/状態、たとえばアテローム性動脈硬化症を治療するのに十分な量で含有する。
本発明は、本明細書に記載の疾患/状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関連した側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、2種の別個の医薬組成物、すなわち、式Iの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述のような第二の化合物とを含む。キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイル製袋などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成要素を異なる剤形(たとえば、経口と非経口)にして投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の構成要素の漸増を処方する医師が所望するときに特に有利である。
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界でよく知られており、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、透明であることが好ましいプラスチック材料の箔で覆われた一枚の比較的堅い材料からなる。包装過程の間、プラスチック箔に凹みが形成される。凹みは、パックする錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みに載せ、比較的堅い材料のシートを、プラスチック箔の、凹みが形成された方向と反対の箔表面に当ててシールする。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間の凹みに密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部を形成することにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことのできる程度であることが好ましい。次いで、前記開口部から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
たとえば、錠剤またはカプセル剤と隣り合う番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである投薬計画の期日と一致する形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに印刷されたカレンダー、たとえば、「第1週、月曜日、火曜日・・・第2週、月曜日、火曜日・・・」などのようなものである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明らかとなろう。「日用量」は、所与の1日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合がある。また、式Iの化合物の日用量が1個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量がいくつかの錠剤またはカプセルからなる場合もあり、逆もまた同じである。メモリーエイドには、これが反映されるべきである。
本発明の別の詳細な実施形態では、その目的の使用の順序で1回ずつ日用量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、投薬計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドを備え付けることが好ましい。そのようなメモリーエイドの例は、投薬された日用量の数を表示する機械式の計数器である。そのようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、最後の日用量を服用した日付を読み出し、かつ/または次の用量を服用すべきときに人に思い出させる、液晶表示装置につながれた電池式のマイクロチップメモリ、または聞き取り可能な注意喚起信号である。
単独または互いにもしくは他の化合物との組合せにした本発明の化合物は、好都合な製剤にして投与される。以下の製剤例は、例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の製剤において、「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
一般実験手順
化学物質、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁気分光法(1H−NMR)は、400および500MHzのVarian 分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へ百万分率で表示する。ピーク形状は、次のように表示する。すなわち、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線。質量分析(MS)は、大気圧化学イオン化(APCI)または電子拡散(ES)イオン化源によって実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、BiotageおよびISCOを含めた様々な市販品販売者によって予め同梱されたカラムを用いる中圧のBiotageまたはISCOシステムを主に使用して実施した。調製段階での分離は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して実施した。微量分析は、Quantitative Technologies Inc.が行い、計算値の0.4%の範囲内であった。用語「濃縮した」および「蒸発にかけた」とは、ロータリーエバポレーターにおいて、浴温度を60℃未満として、減圧下で溶媒を除去することである。略語「min」および「h」は、それぞれ「分」および「時間」である。
調製例1:エチル 3−シクロペンチルアクリレート
ホスホノ酢酸トリエチル(343g、1.5mol)を2−メチルテトラヒドロフラン(3.1L)に溶かした0℃の溶液に、21wt%のナトリウムエトキシドエタノール溶液(600mL、1.6mol)を1時間かけて滴下添加した。反応液を30分間撹拌し、シクロペンタンカルボキサルデヒド(163mL、1.5mol)を1時間かけて滴下添加した。次いで反応液を16時間室温に温めた。反応混合物をセライトで濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を水(750mL)で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(750mL)で3回、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の油状物を、5%の酢酸エチルヘプタン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(218.6g、83%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (1 H, d, J=5.9 Hz), 1.21 (1 H, m), 1.20 (2 H, t, J=7.0
Hz), 1.34 (1 H, ddd, J=12.3, 5.9, 2.1 Hz), 1.56 (1 H, dt, J=7.3, 3.6 Hz), 1.64
(1 H, ddd, J=8.8, 4.7, 4.5 Hz), 1.80 (2 H, m), 1.93 (1 H, m), 2.60 (1 H, m,
J=8.0, 8.0, 8.0, 8.0, 7.8 Hz), 3.31 (1 H, s), 4.10 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.82 (1
H, d, J=15.6 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=15.6, 7.8 Hz)
調製例2:4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
ステップ1:4−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
エチル3−シクロペンチルアクリレート(調製例1、150.0g、0.89mol)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(WO2008/053300より、157.5g、1.07mol)をテトラヒドロフラン(20L)に溶かした溶液に、カリウムt−ブトキシド(208.4g、1.78mol)を加え、次いで反応液を3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、1N HCl(1.2L、pH=2まで)を加えて失活させた。混合物を2時間撹拌し、相分離させた。水相を酢酸エチル(500mL)で2回抽出した。有機層を合わせて、pHが中性(約7)になるまで水(500mL)で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮して固体とした。材料をメチルtert−ブチルエーテル/ヘプタンの2:1溶液に希釈し、加熱還流することにより摩砕した。スラリーを2時間室温に冷却した。固体を濾過して表題化合物(190.3g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1 H) 1.35 - 1.82 (m, 7
H) 2.02 (d, J=16.80 Hz, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.82 (dd,
J=16.51, 8.30 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=8.11 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 6.93
(s, 1 H) 7.60 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
ステップ2:4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
4−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(250g、0.84mol)をアセトニトリル(11L)に混ぜた混合物を塩化ホスホリル(85mL、0.92mol)で処理し、2時間80℃に加熱した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して濃褐色の固体とし、これをジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮した。残渣を、5%〜40%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(214g、89%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 2 H) 1.48 - 1.72 (m, 5 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H)
2.43 - 2.58 (m, 4 H) 2.87 (dd, J=17.98, 4.69 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=17.98, 11.53
Hz, 1 H) 4.60 (dt, J=11.48, 4.42 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.60, 2.34 Hz, 1 H) 6.94
(d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
調製例3:(R)−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例2)から、キラルSFC、すなわち、カラム:AD−H30×250mmカラム、10/90イソプロパノール/二酸化炭素、70mL/分、二番目の溶出ピーク:キラルHPLC t=1.8分(Chiralpak AD−H30×250mmカラム、20/80イソプロパノール/二酸化炭素)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (1 H, m), 1.15 (1 H, d, J=9.8 Hz), 1.40 (1 H, dd, J=17.2,
9.4 Hz), 1.41 (1 H, m), 1.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 1.59 (2 H, dd, J=8.8, 3.3 Hz),
1.55 (1 H, m), 1.71 (1 H, dd, J=8.0, 4.1 Hz), 2.43 (3 H, m), 2.95 (1 H, dd,
J=18.4, 4.3 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.3 Hz), 4.78 (1 H, dt,
J=11.3, 4.3 Hz),7.00 (1 H, d), 7.52 (1 H, d).
上記化合物の絶対立体化学は、調製例3の中間体と類似した中間体である調製例7中間体の、以下で決定するような(単結晶X線分析)絶対立体化学を評価することにより一部決定した。
調製例4:2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル
ステップ1:2−クロロ−4−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル
エチル3−シクロペンチルアクリレート(調製例1、10.0g、59.4mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(WO2008/053300より、9.96g、59.4mmol)をエタノール(120mL)に溶かした溶液に、21%のナトリウムエトキシドエタノール溶液(55.5mL)を滴下添加し、混合物を終夜85℃に加熱した。反応液を15℃に冷却し、1N HCl(約20mL、pH約4〜5まで)を加えて失活させ、これにより黄色の沈殿が得られた。混合物を水(500mL)で希釈し、固体を濾過によって収集した。固体を水でさらにすすぎ、単離し、真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物(9.0g、52.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (1 H, d, J=9.0 Hz), 1.38 (1 H, br. s.), 1.54 (2 H, td,
J=7.4, 3.5 Hz), 1.66 (1 H, t, J=7.4 Hz), 1.65 (1 H, br. s.), 1.75 (2 H, dd,
J=11.5, 7.2 Hz), 2.08 (1 H, d, J=16.8 Hz), 2.92 (1 H, dd, J=16.6, 8.4 Hz), 3.32
(1 H, s), 4.24 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.09 (1 H, d,
J=2.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.6 Hz), 10.46 (1 H, s).
ステップ2:2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、2−クロロ−4−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル(9.0g、31.1mmol)から、調製例2、ステップ2で使用した方法によって調製した。8.50gを固体として単離した(88.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (2 H, m), 1.42 (2 H, m), 1.57 (2 H, m), 1.71 (1 H, dt,
J=11.6, 7.7 Hz), 2.39 (1 H, td, J=6.9, 3.7 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=18.4, 3.9 Hz),
3.34 (1 H, br. s.), 3.51 (1 H, dd, J=18.4, 11.3 Hz), 4.85 (1 H, dt, J=11.3, 4.3
Hz), 7.03 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 7.18 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.70 (1 H, m).
調製例5:(R)−2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、調製例4で調製した2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)ベンゾニトリルから、キラルSFC、すなわち、カラム:AD−H 50×250mm、20%のメタノール/二酸化炭素、220mL/分、二番目の溶出ピーク:キラルHPLC t=3.88分(Chiralpak AD−H30×250mmカラム、20%のメタノール/二酸化炭素)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.22 (m, 2 H) 1.33 - 1.65 (m, 5 H) 1.66 - 1.78 (m, 1 H)
2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=18.53, 4.03 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=18.26, 11.28
Hz, 1 H) 4.85 (dt, J=11.41, 4.16, 4.03 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.86, 2.42 Hz, 1 H)
7.18 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
調製例6:4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾニトリル
ステップ1:2−(2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)酢酸
グリオキシル酸(1.22g、13.3mmol)の水(200mL)溶液に、4−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾニトリル(WO2008/053300、2.50g、13.3mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、2回分の水で洗浄し、48時間風乾燥して、2.74g(100%)の表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (dd, J=8.46, 1.75 Hz, 1H), 6.85
(d, J=1.61 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H).
ステップ2:4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾニトリル
2−(2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)酢酸(2.74g、12.5mmol)、N−クロロスクシンイミド(3.44g、25.8mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.16g、25.7mmol)、ビニルシクロペンタン(3.0g、31mmol)、および酢酸エチル(150mL)を一緒にし、16時間撹拌した。反応液を7時間80℃に加熱し、次いで周囲温度に冷ました。反応液に水(150mL)を加えた。相を切り離し、有機相を濃縮した。残渣を、0%〜25%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.0g、26%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 -
1.88 (m, 6 H) 2.44 - 2.61 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=17.99, 4.30 Hz, 1 H) 3.33 (dd,
J=17.99, 11.55 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H)
6.37 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H).
調製例7:(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
ステップ1:5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン
エチル3−シクロペンチルアクリレート(調製例1、450g、2.67mol)をエタノール(8.78L)に溶解させ、ヒドラジン水和物(129mL、133g、2.67mol)のエタノール(8.78L)溶液に滴下添加した。溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで48時間加熱還流した。次いで反応液を濃縮して黄色のゴム質固体を得、これをヘキサン(1L)で希釈し、室温で16時間撹拌した。得られるスラリーをジエチルエーテル(1L)で希釈し、室温で1時間撹拌した。固体を濾別して、表題化合物(260.9g、63%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.41 - 1.60 (m, 4 H)
1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 (td, J=16.38, 8.06 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.84, 8.32
Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=15.84, 7.25 Hz, 1 H) 3.15 (ddd, J=16.58, 8.59, 8.39 Hz, 1
H) 5.08 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 8.91 (br. s., 1 H).
ステップ2:6−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
マイクロ波反応容器において、5−シクロペンチルピラゾリジン−3−オン(11g、72.1mmol)、6−クロロ−2−メチルニコチノニトリル(10g、65.4mmol)、および水(35mL)を合わせた。混合物をマイクロ波反応器で30分間150℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、得られる固体を真空濾過によって単離し、水(75mL)ですすぎ、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体(15.0g、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (dd, J=12.30, 7.23 Hz, 1 H) 1.38 - 1.65 (m, 6 H) 1.65 -
1.76 (m, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.89 (dd, J=16.80, 8.98 Hz, 1
H) 4.74 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H)
10.61 (br. s., 1 H).
ステップ3:6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
表題化合物は、6−(5−シクロペンチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(140g、518mmol)から、調製例2、ステップ2で使用した方法によって調製した。131.4gの表題化合物をバラ色の固体として単離した(79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (2 H, m), 1.51 (1 H, m), 1.45 (2 H, dd, J=10.7, 6.8 Hz),
1.57 (1 H, m), 1.60 (2 H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.69 (1 H, ddd,
J=4.9, 2.3, 2.1 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=18.4, 4.7 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.4,
11.7 Hz), 4.93 (1 H, ddd, J=11.5, 4.9, 4.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.82
(1 H, d, J=8.6 Hz).
ステップ4:(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリルから、キラルSFC(Chiralpak AD−H30×250mmカラム、10%のイソプロパノール/二酸化炭素、70mL/分、第一の溶出ピーク:キラルHPLCt=1.76(Chiralpak AD−H、20%のイソプロパノール/二酸化炭素)を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.26 (m, 2 H) 1.35 - 1.67 (m, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 2.60 -
2.72 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=18.44, 4.78 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=18.44, 11.41 Hz, 1
H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(図1)の単結晶X線分析:代表的な結晶を精査し、Bruker APEX II/R回折計で1Åデータセット(最大sinΘ/λ=0.5)を収集した。絶対立体配置の決定を容易にするために、フリーデル対を収集した。原子散乱因子は、International Tables for Crystallography、C巻、219ページ、500、Kluwer Academic Publishers、1992から採用した。結晶学的計算はすべて、SHELXTL(Version 5.1、Bruker AXS、1997)システムによって円滑にした。回折計データはすべて、室温で収集した。該当する結晶、データ収集、および精密化を表2に要約する。
初期構造は、直接法によって得た。この初期構造を常法に従って精密化した。可能であれば必ず水素位置を算出した。差フーリエ技術によってメチル水素を配置し、次いで理想化した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化は行わなかった。最小二乗精密化の最終サイクルで算出されたずれはすべて、対応する標準偏差が0.1未満であった。最終R指数は3.56%であった。最終差フーリエによって、欠落または電子密度の配置ミスがないことが明らかになった。
SHELXTLプロッティングパッケージを使用して、精密化した構造をプロットした(図1)。絶対立体配置は、Flackの方法(Acta Crystallogr.、A39、876、1983)によって決定した。座標、異方性温度因子、距離、および角度は、補足資料として利用可能である(表2〜6)。
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
調製例8:メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート
ステップ1:メチル 6−アセチル−2−メトキシニコチネート
6−アセチル−2−ヒドロキシニコチン酸(Tetrahedron(1990)、46(23)、7693;2.00g、11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶かした撹拌した溶液に、炭酸セシウム(10.80g、33.1mmol)に続いてヨードメタン(3.46g、24.3mmol)を加えた。次いで、得られる混合物を窒素中にて室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、5%〜25%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.2g、52%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (1 H,
t, J=7.2 Hz), 1.57 (4 H, s), 2.71 (2 H, s), 3.94 (2 H, s), 4.12 (2 H, s).
ステップ2:メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート
メチル6−アセチル−2−メトキシニコチネート(1.2g、5.74mmol)およびシクロペンタンカルボキサルデヒド(1.22mL、11.5mmol)をメタノール(30mL)に溶かした、窒素中の0℃の溶液に、ピロリジン(0.580mL、6.88mmol)を加えた。10分後、反応液を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、0%〜20%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体(0.38g、69%)として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (1 H,
t, J=7.1 Hz), 1.50 (1 H, m), 1.51 (1 H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 1.58 (3 H, s), 1.67
(1 H, td, J=7.6, 3.2 Hz), 1.75 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 2.77 (1 H, m, J= 8.1
Hz), 3.94 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J=15.6, 8.3 Hz), 7.48 (1 H,
m), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.28 (1 H, d, J=7.6 Hz).
調製例9:メチル 6−(3−シクロペンチルアクリロイル)ニコチネート
表題化合物は、メチル6−アセチルニコチネート(WO2008/053300、781mg、4.36mmol)およびシクロペンタンカルボキサルデヒド(449mg、4.58mmol)から、調製例8、ステップ2で使用した方法によって調製した。240mgの表題化合物を固体として単離した(21%)。
調製例10:メチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート
ステップ1:メチル2,6−ジクロロニコチネート
2,6−ジクロロニコチン酸(130g、0.67mol)のメタノール(907mL)溶液に硫酸(18.76M、22g、0.22mol)を加え、混合物を20時間還流させた。反応液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム(42g、0.5mol)の水(1L)溶液中にゆっくりと注いだ。混合物を濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(500mL)で抽出した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄した。有機層を濃縮して油状物とした。ヘプタン(150mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣にヘプタン(580mL)を加え、混合物を70℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、2時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色淡黄色の固体(105g、75%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (1 H, d, J=1.8 Hz), 3.89 (3 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.0
Hz).
ステップ2:メチル6−クロロ−2−メトキシニコチネート
2,6−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル(105g、0.5mol)をジクロロメタン(523mL)に溶かした−5℃の溶液に、ナトリウムメトキシド(34.25g、0.63mol)を1回で加えた。反応液を4時間かけて室温に温めた。追加のナトリウムメトキシド(5.48g、0.10mol)を加え、混合物を12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、水(400mL)、およびジクロロメタン(300mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)で洗浄した。有機層を合わせて水(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物とし、これが凝固すると、表題化合物(95g、94%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.21 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.18 (1
H, d, J=7.8 Hz).
ステップ3:メチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネートの調製
メチル6−クロロ−2−メトキシニコチネート(94g、0.47mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(130g、0.51mol)、酢酸カリウム(137g、1.4mol)、および1,2−ジメトキシエタン(705mL)からなる混合物を、急速な窒素バブリングによって30分間スパージした。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(19g、23.3mmol)を加え、混合物を窒素中で12時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、濃縮乾燥した。残渣に、酢酸エチル(750mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、および水(200mL)を加えた。層を分離し、有機層を水(500mL)で洗浄し、濃縮した。残渣にヘプタン(250mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣をヘプタン(750mL)中にて78℃で15分間撹拌した。液体をデカントし、セライトで濾過した。残渣にヘプタン(500mL)を加え、混合物を78℃で30分間撹拌した。液体をデカントし、セライトで濾過した。濾液を合わせて室温に冷却しながら撹拌し、その間固体が沈殿した。混合物を30分間0℃に冷却した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(95g、70%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (11 H, s), 2.52 (1 H, m), 3.32 (1 H, s), 3.81 (3 H, s),
3.93 (3 H, s), 7.46 (1 H, s).
調製例11:メチル6−クロロ−4−メトキシニコチネート
tert−ブタノール(10mL)と(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.05g、9.16mmol)のヘキサン(4.6mL)溶液を混ぜた窒素中の0℃の混合物に、6−クロロ−4−ヒドロキシ−ニコチン酸(0.53g、3.05mmol)を加えた。5分後、得られる混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。追加の(トリメチルシリル)ジアゾメタンのヘキサン溶液(3.1mL)を加え、撹拌を16時間続けた。2.0Mの(トリメチルシリル)ジアゾメタンエーテル溶液(4.6mL)およびtert−ブタノール(50mL)を混合物に加え、撹拌を16時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、5%〜30%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.324g、52.6%)とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.37 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H).
調製例12:3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン
ステップ1:6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(250g、1.25mol)とN−メチルホルムアミド(1.3L)の混合物を鋼製ボンベ反応器中で6.5時間還流させ、室温に冷却した。混合物を砕いた氷上に注ぎ、2時間撹拌し、濾過して、6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(180g、63%)を褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.36 (1 H, m), 3.58 (3 H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1 H, dd,
J=8.7, 2.3 Hz), 8.30 (1 H, m).
ステップ2:3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン
6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(2g、8.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.43g、9.57mmol)、ジクロロ[1,1,’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.35g、0.11mmol)、1,1,’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.09g、0.16mmol)、酢酸カリウム(2.5g、25.5mmol)、およびN,N−ジメチルスルホキシド(30mL)からなる混合物を、窒素雰囲気中にて110℃で7時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水(15mL)を加え、層を分離した。有機層を水(15mL)で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して黒色の固体を得た。固体をヘキサン/ジエチルエーテル混合物中で撹拌して、表題化合物(2.2g、93%)を微細な灰色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 8.77 (d, 1 H, J=1.0 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=8.2, 1.6 Hz), 8.04
(s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=8.2, 0.4 Hz), 3.57 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
調製例13:3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルボロン酸
ステップ1:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
6−ブロモ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(100mg、0.439mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](123mg、0.483mmol)、酢酸カリウム(159mg、1.54mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(12.2mg、0.022mmol)をジオキサン(4mL)に混ぜた混合物。混合物を約20分間窒素で脱気した。[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18.0mg、0.220mmol)を加えた後、さらに5分間脱気した。混合物を16時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、25%〜50%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が白色の固体(66mg、55%)として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.33 (12 H, s), 4.60 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.36
(1 H, d, J=7.9 Hz).
ステップ2:3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルボロン酸
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(500mg、1.82mmol)、ポリマーを担体としたフェニルボロン酸(2200mg、6.4mmol)、1M塩酸水溶液(132mg、3.63mmol)をアセトニトリル(12mL)に混ぜた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を固体(232mg、66%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 4.79 (2 H, s), 6.94 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.27 (1 H,
dd, J=8.0, 1.4 Hz).
調製例14:2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
ジクロロ[1,1,’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(2.12g、2.55mmol)、酢酸カリウム(7.66g、76.5mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(7.12g、28.1mmol)からなる混合物を窒素でフラッシュした。1,2−ジメトキシエタン(130mL)および4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(5.00g、25.5mmol)を加えた。反応液を80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。未精製材料を、0%〜45%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.07g、82%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 2.45 (s,
3H), 1.26 (s, 12H).
調製例15:2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
ステップ1:4−ブロモ−2−メチルベンズアミド
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(3.00g、15.3mmol)のエタノール(9mL)溶液に、10%水酸化カリウム水溶液(8.60mL、15.3mmol)を加えた。反応液を16時間80℃に加熱した。反応液を4℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を白色の固体(2.45g、75%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (bs, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (d,
1H), 2.31 (s, 3H).
ステップ2:2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
表題化合物は、4−ブロモ−2−メチルベンズアミド(1.00g、4.671mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。904mgの表題化合物を黄褐色の固体(75%)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (s,
1H), 7.34 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
調製例16:2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
ステップ1:4−ブロモ−2−メトキシベンゾニトリル
4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5.00g、25mmol)、メタノール(10.0mL、240mmol)、および炭酸カリウム(10.6g、75.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に混ぜた混合物を、窒素中にて55℃で16時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体(5.03g、95%)とした。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm7.68 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d,
1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ2:2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、4−ブロモ−2−メトキシベンゾニトリル(1.00g、4.716mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。888mgの表題化合物を白色の固体(73%)として単離した。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
調製例17:2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
ステップ1:4−ブロモ−2−メトキシベンズアミド
4−ブロモ−2−メトキシベンゾニトリル(調製例16、ステップ1、2.00g、9.43mmol)のエタノール(6mL)溶液に、10%水酸化カリウム水溶液(5.30mL、943mmol)を加えた。反応液を16時間80℃に加熱した。反応液に追加の量の10%水酸化カリウム水溶液(5.30mL)を加え、混合物を80℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却すると、固体が沈殿した。混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体4(658mg、30%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.54 (s,
1H), 7.22 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ2:2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
表題化合物は、4−ブロモ−2−メトキシベンズアミド(600mg、2.61mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。549mgの表題化合物を黄褐色の固体(76%)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.53 (bs,
1H), 7.26 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
調製例18:メチル2−エトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
ステップ1:メチル2−エトキシ−4−ヨードベンゾエート
4−ヨードサリチル酸メチル(5.00g、18.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(55mL)に溶解させ、0℃に冷却した。炭酸セシウム(11.7g、36.0mmol)およびヨウ化エチル(1.91mL、23.9mmol)を加えた。反応液を撹拌しながら16時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0%〜20%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物(5.40g、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.10 (q,
2H), 3.76 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
ステップ2:メチル2−エトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
表題化合物は、メチル2−エトキシ−4−ヨードベンゾエート(1.90g、6.21mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。1.45gの表題化合物を無色の液体(76%)として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.10 (q,
2H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (m, 15H).
調製例19:メチル3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン−パラジウム二塩化物(157mg、0.204mmol)、メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート(1000mg、4.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1140mg、4.49mmol)、酢酸カリウム(843mg、8.16mmol)、およびジオキサン(3mL)をマイクロ波バイアルの中で合わせ、5分間窒素バブルした。バイアルを密封し、マイクロ波反応器で60分間100℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル(10mL)と水(10mL)とに分配した。相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体を、0%〜50%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(600mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H) 3.78 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.41 (d, J=1.37 Hz,
1 H) 7.50 (dd, J=7.61, 1.37 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.61 Hz, 1 H).
調製例20:メチル2−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
ステップ1:メチル5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾエート
メチル5−ブロモ−2−(メチルチオ)ベンゾエート(1.44g、5.53mmol)を、0℃に冷却したメタノール(50mL)に溶解させた。これに、ペルオキシ一硫酸カリウム(10.4g、16.6mmol)を水(50mL)に混ぜた混合物を加えた。反応液を16時間かけて室温に温めた。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物(2.5g、51.4%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.36 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 7.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1
H, m), 8.03 (1 H, t, J=2.2 Hz).
ステップ2:メチル2−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
メチル5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾエート(400mg、1.36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(416mg、1.64mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に混ぜた混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン−パラジウム二塩化物(55.5mg、0.068mmol)および酢酸カリウム(402mg、4.10mmol)を加えた。反応混合物を2時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、0%〜100%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.200g、43.1%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (12
H, s), 3.35 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 8.09 (1 H, m), 8.11 (2 H, d, J=4.4 Hz).
調製例21:2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
ステップ1:6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチン酸
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.766g、5.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、窒素中で−78℃に冷却した。2.5Mのn−ブチルリチウムヘキサン溶液(2.34mL、0.375g、5.85mmol)および混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に、2−ブロモ−6−メトキシプリジン(1.00g、5.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下添加した。反応液を−78℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物に過剰のドライアイスを加え、反応液を3時間室温に温めた。混合物に水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層をpH4に酸性化した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体(0.530g、42.9%)とした。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (2 H, br. s.), 3.32 (1 H, br. s.), 3.92 (1 H, m), 3.90 (1
H, d, J=2.9 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz).
ステップ2:6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
炭酸カリウム(1.34g、9.48mmol)の入ったN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に、6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチン酸(1.10g、4.74mmol)およびヨウ化メチル(0.895g、6.31mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回洗浄した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、5%〜10%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物(0.459g、40%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1
H, d, J=7.8 Hz).
ステップ3:6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチンアミド
6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(0.45g、183mmol)と水酸化アンモニウム(5mL)を封管中で合わせ、3時間70℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、水ですすいで、表題化合物を白色の固体(0.278g、66%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (3 H, s), 7.35 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, br. s.),
7.76 (1 H, br. s.), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz).
ステップ4:2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
表題化合物は、6−ブロモ−2−メトキシ−ニコチンアミド(0.270g、1.17mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。0.325gの表題化合物を褐色の液体(100%)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (12 H, s), 3.98 (3 H, s), 7.51 (2 H, br. s.), 7.63 (1 H,
d, J=7.3 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.3 Hz).
調製例22:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
表題化合物の混合物は、6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(500mg、2.21mmol)から、調製例19で使用した方法によって調製した。316mgの表題化合物を固体として単離した(52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 12 H) 2.44 (dd, J=8.78, 6.44 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=7.51
Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 10.23 (s, 1 H).
調製例23:7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
表題化合物は、7−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(250mg、1.11mmol)から、調製例19で使用した方法によって調製した。291mgの表題化合物を固体として単離した(95.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 12 H) 4.57 (s, 2 H) 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.13 (s,
1 H) 7.26 (dd, J=7.71, 1.27 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)
調製例24:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン
ステップ1:2−(アミノメチル)−4−ブロモアニリン
2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(10g、0.102mol)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に、窒素中にて0℃でボランジメチルスルフィド錯体の溶液(10M、10.2ml)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(15mL)を滴下添加した。混合物を30分間撹拌した。塩酸水溶液(2M、20mL)を加えた。得られたこの混合物を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル(50mL×3)で3回摩砕して固体を得、これを乾燥させて表題化合物(4.6g、44.8%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
ステップ2:6−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン
トリホスゲン(0.445g、1.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素中にて0℃でトリエチルアミン(0.454g、4.5mmol)を滴下添加した。30分間撹拌した後、2−(アミノメチル)−4−ブロモアニリン(0.201g、1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物のpHを、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から再結晶させることにより精製して、表題化合物(0.13g、57.5%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.29 (S, 1 H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s,
1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H).
ステップ3:6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン
表題化合物は、6−ブロモ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(250mg、1.10mmol)から、調製例19で使用した方法によって調製した。244mgの表題化合物を固体として単離した(80.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H) 4.32 (s, 2 H) 6.74 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 6.87 (s,
1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H).
調製例25:4,4−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン
表題化合物は、6−ブロモ−4,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン(490mg、1.91mmol)から、調製例19で使用した方法によって調製した。481mgの表題化合物を固体として単離した(83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.40 -
7.46 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=7.90, 1.27 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
調製例26:2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)酢酸
ステップ1:2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルの調製
カリウムtert−ブトキシド(1.12g、9.76mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)スラリーを、窒素中で−40℃に冷却した。トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.37g、6.98mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)溶液を20分間かけて滴下添加した。混合物を−40℃で10分間撹拌した。4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(1.50g、6.98mmol)を加え、混合物を−40℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、メタノール(20mL)を加えた。反応混合物を1時間還流させ、室温に冷却し、濃縮して褐色の半固体残渣を得た。水(50mL)および酢酸(1.5mL)を加えて中性の溶液を生成した。酢酸エチル(200mL)を加え、層を分離した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。油状物を、0%〜100%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(873mg、55%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.57 (s, 2
H) 3.80 (s, 3 H) 6.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.01
Hz, 1 H).
ステップ2:2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)酢酸の調製
2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アセトニトリル(873mg、3.86mmol)、水(5mL)、水酸化ナトリウム(463mg、11.6mmol)、およびメタノール(20mL)からなる混合物を、80℃で16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮して、オフホワイトの粉末を得た。粉末を水(100mL)に懸濁させて乳白色の(milky)溶液を得、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。次いで水相を1N塩酸水溶液でpH1に酸性化し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(440mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.52 (s, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 3 H) 6.94 - 7.11 (m, 3 H).
調製例27:N−(6−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
2,6−ジクロロピリジン(300mg、2.03mmol)、アセトアミド(145mg、2.43mmol)、炭酸セシウム(674mg、2.03mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(52.7mg、0.091mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(63.1mg、0.061mmol)を1,4−ジオキサン(2.0mL)に混ぜた混合物を、1分間窒素パージした。反応液を密封し、16時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルと水で分配し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜70%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(224mg、65%)として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 10.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.08
(s, 3H).
調製例28:2−クロロ−6−イソプロポキシピリジン
6−クロロピリジン−2−オール(500mg、0.386mmol)および2−ブロモプロパン(0.435mL、4.63mmol)をトルエン(62mL)に混ぜた混合物に、炭酸銀(1340mg、4.63mmol)を加えた。懸濁液を窒素で2分間フラッシュした。反応容器を密封し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、表題化合物を無色の油状物(504mg、76%)として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.72 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d,
1H), 5.15 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
調製例29:メチル4−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシベンゾエート
ステップ1:メチル4−(1−エトキシビニル)−2−メトキシベンゾエート
メチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(5.0g、20mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタナン(8.10g、22.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII塩化物(0.438g、0.612mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)からなる溶液を、窒素中にて80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、10%フッ化カリウム水溶液(50mL)で処理した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水(80mL)で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、30%の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.38g、70%)を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.80 (3 H, s) 3.91 (2
H, q), 4.30 (1 H, d, J=2.9 Hz), 4.74 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.24 (2 H, m), 7.79 (1
H, d, J=8.4 Hz).
ステップ2:メチル4−アセチル−2−メトキシベンゾエート
メチル4−(1−エトキシビニル)−2−メトキシベンゾエート(3.38g、14.3mmol)をアセトン(35.8mL)に溶解させ、1N塩酸水溶液(8.7mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、透明な油状物としての表題化合物(2.7g、91%)とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.58 (s, 1 H),
7.60 (1 H, d), 7.78 ( d, 1 H).
ステップ3:メチル4−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシベンゾエート
表題化合物は、メチル4−アセチル−2−メトキシベンゾエート(36.5g、175mmol)およびシクロペンタンカルバルデヒド(36mL、337mmol)から、調製例8、ステップ2で使用した方法によって調製した。23.6gの表題化合物を固体として単離した(47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (2 H, ddd, J=8.2, 6.2, 6.0 Hz), 1.60 (2 H, td, J=7.5, 3.1
Hz), 1.68 (1 H, td, J=7.4, 3.2 Hz), 1.85 (1 H, td, J=5.7, 4.2 Hz), 2.24 (1 H,
m), 2.76 (1 H, m, J=8.0, 8.0, 8.0, 8.0, 8.0 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.90 (3 H, s),
6.95 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.10 (1 H, m), 7.59 (2 H, m),
7.74 (1 H, d, J=7.8 Hz).
調製例30:エチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート
ステップ1:エチル2,6−ジクロロニコチネート
2,6−ジクロロニコチン酸(10g、52.08mmol)のエタノール(50mL)溶液に濃硫酸(1.0mL)を加え、混合物を16時間加熱還流した。反応液を濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(7.38g、65%)を淡橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.35 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.72 (d,
J=8.05 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
ステップ2:エチル6−クロロ−2−エトキシニコチネート
エチル2,6−ジクロロニコチネート(5.0g、22.72mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶かした0℃の溶液に、ナトリウムエトキシド(2.12g、29.5mmol)をゆっくりと加えた。反応液を0℃で3時間撹拌し、次いで16時間かけて周囲温度に温めた。反応液をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン(20mL)でもう1回抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(4.38g、84%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 6 H) 4.27 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.37 (q, J=7.03
Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.00 Hz, 1 H).
ステップ3:エチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート
表題化合物は、エチル6−クロロ−2−エトキシニコチネート(400mg、1.74mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。559mgを単離した(100%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 12 H) 1.24 - 1.36 (m, 6 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H)
4.39 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
調製例31:メチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート
ステップ1:メチル6−クロロ−2−エトキシニコチネート
メチル2,6−ジクロロニコチネート(調製例10、ステップ1、5.0g、24.3mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶かした0℃の溶液に、ナトリウムエトキシド(2.26g、31.6mmol)をゆっくりと加えた。反応液を0℃で3時間撹拌した。反応液を水(25mL)で希釈し、相を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、0%〜5%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.55g、49%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.09 Hz, 2 H)
7.21 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.00 Hz, 1 H).
ステップ2:メチル2−エトキシ−6−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)ニコチネート
表題化合物は、メチル6−クロロ−2−エトキシニコチネート(2.50g、9.3mmol)から、調製例14で使用した方法によって調製した。2.8gを単離した(100%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.38 (m, 14 H) 3.93 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 3 H)
7.45 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
調製例32:4−(3−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
ステップ1:エチル3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アクリレート
エチル3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(1.94g、11.82mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶かした−78℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(13mLの1.0Mヘキサン溶液、13.0mmol)を加えた。反応液を−78℃で45分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。二相性の混合物をセライトで濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキサルデヒドを得、これをそれ以上精製せずに直ちに使用した。
水素化ナトリウムの60wt%鉱油分散液(487mg、12mmol)をテトラヒドロフランに懸濁させた0℃の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(2.4mL、12.0mmol)を滴下添加した。加え終えた後、混合物を室温に温め、懸濁液が澄むまで(約10分)撹拌した。3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキサルデヒドをテトラヒドロフラン溶液(10mL)として加えた。得られる溶液を室温で4時間撹拌した。ジエチルエーテル(40mL)を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えて反応液を失活させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣を、0%〜5%の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アクリレート(498mg、22%)を黄色の油状物として得た。1H NMR ( 400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (3 H,
t, J=7.1 Hz), 2.49 (2 H, m), 2.83 (2 H, m), 2.94 (1 H, m), 4.21 (1H, q, J=7.2
Hz), 5.85 (1 H, dd, J=15.5, 1.3 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=15.5, 7.3 Hz).
ステップ2:4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
エチル3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アクリレート(500mg、2.63mmol)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル(471mg、3.20mmol)をエタノール(8mL)に溶かした溶液に、ナトリウムエトキシド(2.0mLの21wt%EtOH溶液、5.4mmol)を加えた。混合物を還流温度で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。1M塩酸水溶液を加えて混合物のpHを約2に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の固体を得た。未精製の固体を、50%〜100%の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(174mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (1 H, d, J=16.8 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.41 (2 H, m) 2.52 (1
H, m), 2.67 (2 H, m), 2.86 (1 H, dd, J=16.8, 8.4 Hz), 4.28 (1 H, t, J=8 Hz),
6.92 (1 H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.01 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.6
Hz), 10.36 (1 H, s).
ステップ3:4−(3−クロロ−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(174mg、0.60mmol)から、調製例2、ステップ2で使用した方法によって調製した。131mgを赤色の油状物として単離した(71%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (2 H,
m), 2.50 (3 H, s), 2.67 (2 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=17.9, 4.1 Hz), 4.60 (1 H,
m), 6.79 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.8
Hz).
(実施例1)
メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
方法1:4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例2、83g、288mmol)およびメチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例10、89g、303mmol)を1,2−ジメトキシエタン(1.25L)に溶かした溶液に、1M炭酸ナトリウム(723mL、692mmol)を加えた。反応混合物を急速な窒素バブリングによって30分間スパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.1g、8.65mmol)を加え、反応混合物を窒素中にて12時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に酢酸エチル(500mL)を加え、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル(2L)および5%炭酸ナトリウム水溶液(1L)を加え、混合物を50℃に加熱した。層を分離し、有機層をブライン(500mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、15%〜70%の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た。固体にヘプタン(500mL)を加え、混合物を濾過して黄色の固体を得、これを真空中で3時間乾燥させて、表題化合物(82g、68%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (1H, m), 1.30 (1 H, dd, J=8.4, 3.0 Hz), 1.40 (1 H, m),
1.49 (2 H, m), 1.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 1.77 (1 H, dd, J=11.8, 4.3 Hz), 2.44 (3
H, s), 2.53 ( 1 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz), 3.33 (1 H, m), 3.48 (1
H, dd, J=18.3, 11.7 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, dt, J=11.7,
4.1 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.60 (1 H, d,
J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.8 Hz).
(実施例2)
((R)−メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
方法1:表題化合物は、メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例1)から、キラルSFCを使用して調製した。カラム:AD−H、21×250、移動相:65/35二酸化炭素/メタノール、65mL/分、最初の溶出ピーク:キラルSFCt=6.45分(Chiralpak AD−H 4.6mm×25cm、63/35二酸化炭素/メタノール)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (1 H, m), 1.29 (1 H, br. s.), 1.40 (1 H, m), 1.50 (1 H,
m), 1.51 (1 H, d, J=6.8 Hz), 1.76 (1 H, br. s.), 2.45 (3 H, s), 2.52 (1 H, br.
s.), 3.22 (1 H, dd, J=18.3, 4.1 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.8
Hz), 3.82 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, dt, J=11.7, 4.1 Hz), 7.15 (1 H,
dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.26 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1
H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.8 Hz).
方法2:(R)−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例3、595mg、2.07mmol)とメチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例10、727mg、2.48mmol)をジメトキシエタン(12mL)中で合わせ、2M炭酸ナトリウム水溶液(2.27mL、484mg、4.55mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(119mg、0.103mmol)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液に酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0%〜40%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(484mg、56%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=6.9 Hz), 1.30 (1 H, br. s.), 1.51 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 1.76 (1 H, br. s.), 2.45 (3 H, s), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz),
3.31 (2 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 3.82
(3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.7, 2.0
Hz), 7.25 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1
H, d, J=8.0 Hz).
方法3:(R)−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例3、14.42g、50.11mmol)とメチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例10、14.72g、50.22mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)および1M炭酸カリウム水溶液(150mL)中で合わせ、混合物を15分間窒素パージした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(380mg、0.54mmol)を加え、混合物を3.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した。酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、セライトで濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にメチルt−ブチルエーテル(200mL)を加えた。混合物を15分間撹拌し、ヘプタン(200mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、収集した固体を50%のメチルt−ブチルエーテルヘプタン溶液ですすいだ。固体を真空中にて40℃で乾燥させて、表題化合物(16.29g、78%)を黄色の固体として得た。
(実施例3)
6−[1−(4−シアノ−3−メチル−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート(調製例8、0.390g、1.35mmol)および4−ヒドラジノ−2−メチル−ベンゾニトリル(WO2008/053300、0.347g、1.89mmol)をエタノール(15mL)に溶かした、窒素バブルした溶液に、21%のナトリウムエトキシドエタノール溶液(1.51mL、4.04mmol)を加えた。混合物を3時間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、希塩酸溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜20%の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.300g、55%)を黒ずんだ黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
s), 1.27 (4 H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (5 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 3.27 (1 H, m),
3.44 (1 H, dd, J=18.2, 12.1 Hz), 4.13 (1 H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (3 H, s), 7.03
(1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.87
(1H, d, J=8.1Hz), 8.44 (1 H, d, J=8.1 Hz).
(実施例4)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
方法1:表題化合物は、6−[1−(4−シアノ−3−メチル−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸(実施例3)から、キラルSFCを使用して調製した。カラム:AD−H、30×250mm、50/50二酸化炭素/メタノール。二番目の溶出ピーク:キラルSFCt=4.810分(Chiralcel AS−H、75/25二酸化炭素/メタノール)。所望の鏡像異性体を含有するメタノール溶液を濃縮乾燥して、黄色の固体を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
s), 1.27 (4 H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (5 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 3.27 (1 H, m),
3.44 (1 H, dd, J=18.2, 12.1 Hz), 4.13 (1 H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (3 H, s), 7.03
(1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.87
(1H, d, J=8.1Hz), 8.44 (1 H, d, J=8.1 Hz).
方法2:((R)−メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例2、33.5g、80mmol)をテトラヒドロフラン(330mL)に溶解させ、これに水酸化リチウム(2.9g、122mmol)の水(60mL)溶液を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、1N塩酸水溶液(122mL)を加えた(pH=1.8)。混合物を1時間撹拌し、相分離させた。水層を2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)で洗浄した。有機層を合わせてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。メチルtert−ブチルエーテル(300mL)を加え、懸濁液を2時間撹拌した。混合物を濾過し、黄色の固体を真空中にて35℃で乾燥させて、表題化合物(19.7g、61%)を得た。母液を濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル(130mL)およびヘプタン(130mL)を加えた。スラリーを加熱還流し、4時間室温に冷却した。固体を濾過し、乾燥させて、追加の表題化合物(10.6g、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (1 H,
m), 1.13 (2 H, m), 1.28 (3 H, m), 1.48 (2 H, m), 1.62 (3 H, m), 1.82 (1 H, m,
J=11.9, 8.0, 3.9, 3.9 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.62 (1 H, m), 2.62 (1 H, d, J=3.7
Hz), 3.27 (1 H, d, J=4.6 Hz), 3.23 (1 H, m), 3.42 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.24 (3
H, s), 4.77 (1 H, ddd, J=11.8, 4.4, 4.1 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz),
7.15 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.44
(1 H, d, J=7.9 Hz).
方法3:((R)−メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例2、175mg、7.17mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、これに2M水酸化リチウム水溶液(3.58mL、7.17mmol)を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、1M塩酸水溶液を加えた(pH=4)。混合物を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物を音波処理した。得られる懸濁液を濾過して、表題化合物(1.83g、95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.1 Hz), 1.31 (1 H,
dd, J=8.1, 3.9 Hz), 1.40 (1 H, d, J=4.1 Hz), 1.50 (2 H, m), 1.58 (1 H, br. s.),
1.77 (1 H, ddd, J=7.8, 4.3, 4.0 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.54 (2 H, m), 2.52 (3 H,
d, J=2.2 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.38 (1 H, q,
J=7.1 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.90 (1 H, dt,
J=11.9, 4.1 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59
(1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz)
方法4:((R)−メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例2、16g、38.2mmol)をテトラヒドロフラン(160mL)に溶解させ、これに2.6%の水酸化ナトリウム水溶液(57mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液(60mL)を加えた(pH=1.2)。混合物に酢酸エチル(160mL)を加え、混合物を相分離させた。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。イソプロピルアルコール(155mL)を加え、混合物を加熱還流した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、黄色の固体を真空中で乾燥させて、表題化合物(11.86g、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (2 H, d, J=6.2 Hz), 1.28 (2 H,
m), 1.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 1.39 (1 H, d, J=3.3 Hz), 1.51 (2 H, m), 1.58 (1 H,
br. s.), 1.77 (1 H, dd, J=11.8, 3.9 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=3.7
Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 3.9 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.45 (1 H, d, J=12.0 Hz),
3.98 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz),
7.24 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 (1 H, d,
J=7.9 Hz), 12.94 (1 H, s)
粉末X線回折分析(PXRD):(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸の粉末X線回折パターンは、Bruker D5000回折計で、銅放射線(波長:1.54056Å)を使用して実施した。管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。発散および散乱スリットは1mmに設定し、受光スリットは0.6mmに設定した。回折した放射線は、Kevex PSI検出器によって検出した。2.4°/分(1秒/0.04°ステップ)で3.0〜40°2θのθ−2θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準物質を分析して、機器のアラインメントをチェックした。Bruker axisソフトウェアVersion 7.0を使用してデータを収集し、分析した。試料は、石英ホルダーに入れることにより調製した。Bruker InstrumentsはSiemansを買収しており、したがってBruker D5000機器は、Siemans D5000と本質的に同じであることを留意されたい。PXRDスペクトルの可視化および評価にはEva Application13.0.0.3ソフトウェアを使用した。PXRDデータファイル(.raw)は、ピークサーチより前には加工しなかった。一般に、予備的なピーク割当てには、閾値2および幅の値0.3を使用した。妥当性を確保するために、自動化による割当ての出力を視覚的に確認し、必要なら手入力で調整を行った。各形態についてのこれらピーク値を以下の表に要約する。
X線回折測定を、Bragg−Brentano機器で、本明細書で報告する測定に使用したBrukerシステムのように実施するには、試料を通常どおり、窪みを有するホルダーに入れる。試料粉末をガラススライドまたは同等物によって押し込んで、確実に表面がランダムになり、試料高さが適正になるようにする。次いで試料ホルダーを機器の中に入れる。入射X線ビームを、最初はホルダーの平面に対して小さい角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダー平面の角度を連続的に広げる弧を描いて動かす。こうした粉末X線分析に伴う測定値の差異は、次のものを含めた様々な要因によって生じる。すなわち、(a)試料調製の誤り(たとえば、試料高さ)、(b)機器のエラー(たとえば、平坦な試料によるエラー)、(c)校正の誤り、(d)操作者の誤り(ピーク位置を決定する際に存在する誤りを含める)、および(e)材料の性質(たとえば、好ましい配向および透過性によるエラー)。校正の誤りおよび試料高さの誤りはしばしば、すべてのピークを同じ方向にずれさせる。平らなホルダーを使用する場合に試料高さに小さな差があると、XRPDピーク位置が大きく変位する。系統的研究では、典型的なBragg−Brentano配置でShimadzu XRD−6000を使用し、試料高さに差が1mmあると、1°2θもピークがずれることが示されている(Chenら、J Pharmaceutical and Biomedical Analysis、2001、26、63)。こうしたずれは、X線回折図から割り出すことができ、ずれを相殺する(すべてのピーク位置の値に系統的補正係数を適用する)または機器を再校正することにより解消できる。上述のように、系統的補正係数を適用してピーク位置を合致させることにより、様々な機械の測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Brukerの測定ピーク位置を予想ピーク位置と合致させるものであり、0〜0.2°2θの範囲となり得る。
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸、非晶質:方法1から得た固体のPXRDによる分析(図4を参照されたい)によって、この材料が結晶質でないことが示された。
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸、A形態:方法2から得た表題化合物は、メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物であると判定し、方法3から得た表題化合物は、ジエチルエーテル溶媒和物であると判定し、方法4から得た表題化合物は、イソプロピルアルコール溶媒和物であると判定した。これらの試料はすべて、同じ粉末X線パターンからなると判定し、A形態と称した。結晶質のA形態は、2θ度および相対強度に関して、CuKα放射線を用いてBruker D5000回折計で測定した4.7%以上の相対強度で表示する、図2に示される、以下の粉末X線回折パターンを特徴とする。
Figure 2012523405
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸のA形態からB形態への変換
方法5:(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸、メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物A形態(方法2、500mg)の水(10mL)懸濁液を、30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、48時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、無水の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(465mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, d, J=9.6 Hz), 1.27 (3 H, d, J=11.1 Hz), 1.50 (2 H,
m), 1.50 (2 H, d, J=8.4 Hz), 1.57 (1 H, br. s.), 1.75 (1 H, d, J=3.9 Hz), 2.44
(4 H, s), 2.51 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.5, 4.2 Hz), 3.49 (1 H, d, J=11.9
Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.97 (4 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0 Hz),
7.13 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.6
Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.97 (1 H, br. s.)この材料を無水のB形態であると判定した(図3を参照されたい)。
方法6:(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸,イソプロピルアルコール溶媒和物A形態(方法4、11.58g)を50%のエタノール/水(200mL)に懸濁させた懸濁液を、2.5時間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、固体を真空中にて40℃で乾燥させて、無水の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(465mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, d, J=9.6 Hz), 1.27 (3 H, d, J=11.1 Hz), 1.50 (2 H,
m), 1.50 (2 H, d, J=8.4 Hz), 1.57 (1 H, br. s.), 1.75 (1 H, d, J=3.9 Hz), 2.44
(4 H, s), 2.51 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.5, 4.2 Hz), 3.49 (1 H, d,
J=11.9 Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.97 (4 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0
Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.97 (1 H, br.
s.)この材料を無水のB形態であると判定した(図3を参照されたい)。
結晶質のB形態は、2θ度および相対強度に関して、CuKα放射線を用いてBruker D5000回折計で測定した3.5%以上の相対強度で表示する、図3に示される、以下の粉末X線回折パターンを特徴とする。
Figure 2012523405
固体形態の(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸の特徴的な2θピーク
Figure 2012523405
(実施例5)
(S)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、6−[1−(4−シアノ−3−メチル−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸(実施例3)から、キラルSFCを使用して調製した。カラム:AD−H、30×250mm、50%のメタノール/二酸化炭素、70mL/分、最初の溶出ピーク:キラルHPLCt=8.610分(AD−H、50%のメタノール/二酸化炭素)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1 H, br. s.), 1.28 (2 H, br. s.), 1.50 (3 H, d, J=8.8
Hz), 1.74 (1 H, br. s.), 3.18 (2 H, d, J=3.7 Hz), 3.22 (6 H, d, J=3.7 Hz), 3.96
(3 H, s), 4.87 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.11 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.22 (1 H, s),
7.56 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.1 Hz)
(実施例6)
6−[1−(4−シアノ−3−メトキシ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート(調製例8、0.054g、0.19mmol)および4−ヒドラジノ−2−メトキシ−ベンゾニトリル(WO2008/053300、0.0522g、0.261mmol)をエタノール(3.8mL)に溶かした、窒素バブルした溶液に、21%のナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.181g、0.56mmol)を加えた。混合物を窒素中にて1時間80℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)によって精製して、表題化合物(0.0164g、21%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H) 1.22 - 1.63 (m, 6 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H)
3.49 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.94 (td, J=7.59,
3.48 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.60, 1.28 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.52 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
(実施例7)
6−[1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート(調製例8、0.258g、0.892mmol)と2−クロロ−4−ヒドラジノ−ベンゾニトリル(WO2008/053300、0.255g、1.25mmol)から、実施例6の調製に使用した方法によって調製した。0.160gを単離した(42.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 1.21 - 1.64 (m, 6 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H)
2.43 - 2.48 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.94 (td,
J=7.59, 3.48 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.97, 2.01 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
7.73 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
(実施例8)
(R)−6−[1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、6−[1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸(実施例7)から、キラルSFCを使用して調製した。カラム AD−H、30×250mm、50%のメタノール/二酸化炭素、70mL/分、最初の溶出ピーク t=7.395分(AD−H、50%のメタノール/二酸化炭素)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H) 1.22 - 1.44 (m, 3 H) 1.46 - 1.65 (m, 3 H)
1.73 - 1.83 (m, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H)
3.98 (s, 3 H) 4.91 - 4.97 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.74
(t, J=8.60 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=7.69 Hz, 1 H).
(実施例9)
(S)−6−[1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、6−[1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸(実施例7)から、キラルSFCを使用して調製した。カラム AD−H、30×250 mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/分。二番目の溶出ピークt=7.384分(AD−H、50%メタノール/二酸化炭素)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H) 1.22 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 - 1.65 (m, 3 H)
1.72 - 1.82 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.87 -
4.94 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.73
(d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H).
(実施例10)
4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
表題化合物は、メチル4−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシベンゾエート(調製例29、105mg、0.364mmol)と6−ヒドラジニル−2−メチルニコチノニトリル(WO2008/053300、64.7mg、0.436mmol)から、実施例6の調製に使用した方法によって調製した。11mgの表題化合物を単離した(7.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.34 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H)
1.60 - 1.72 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.48 (dd, J=18.12,
11.16 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.98 (ddd, J=11.07, 4.67, 4.39 Hz, 1 H) 7.27 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.05 Hz, 1 H)
7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
(実施例11)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例3、503mg、1.74mmol)および4−ボロノ−2−メトキシ安息香酸(355mg、1.81mmol)を1,2−ジメトキシエタン(15mL)に溶かした溶液に、2M炭酸ナトリウム2.62mL)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98.2mg、0.085mmol)を加えた。反応混合物を窒素中にて15時間還流させた。分取HPLC(逆相、アセトニトリル/水)にかけると、表題化合物(248mg、35%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.48 - 1.58 (m, 2 H)
1.69 (br. s., 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.21 (dd, J=18.48, 4.21
Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=17.93, 11.71 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.95 - 5.02 (m, 1 H)
7.27 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.05
Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
(実施例12)
6−[1−(5−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)−2−メトキシニコチネート(調製例8、320mg、1.11mmol)と6−ヒドラジノ−2−メチル−ニコチノニトリル(WO2008/053300、229mg、1.55mmol)から、実施例6の調製に使用した方法によって調製した。150mgの表題化合物を固体として単離した(33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.28 - 1.75 (m, 7 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H)
3.15 - 3.23 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.49, 11.90 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.97 -
5.03 (m, 1 H) 7.26 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.52
Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.69 Hz, 1 H.
(実施例13)
(R)−6−(1−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
メチル6−クロロ−4−メトキシニコチネート(調製例11、0.213g、1.06mmol)、ビス(トリブチルスズ)(0.968g、1.58mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.0722g、0.106mmol)からなる混合物を、数回排気しアルゴンで満たし直し、次いで無水ジオキサン(2.1mL)を加えた。混合物を16時間100℃に加熱した。追加のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(50mg)を加え、加熱を100℃で16時間続けた。冷却した混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クーゲルロールを用い、残存するビス(トリブチルスズ)試薬を反応混合物から蒸留した。残渣に(R)−2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル(調製例5、0.065g、0.21mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.0148g、0.0211mmol)、および塩化リチウム(0.030g、0.396mmol)を加えた。混合物を数回排気しアルゴンで満たし直した後、無水トルエン(2.1mL)を加えた。混合物を16時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、メタノール(2mL)および2.5N水酸化ナトリウム(1mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、希塩酸溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)によって精製して、表題化合物(0.010g、11%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 1.47 - 1.64 (m, 3 H)
1.73 - 1.82 (m, 1 H) 3.25 (dd, J=18.67, 3.29 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=18.67, 11.35
Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 7.30 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1
H) 7.72 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H).
(実施例14)
(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、300mg、1.04mmol)および4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(280mg、1.56mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶かした溶液に、炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(36.1mg、0.031mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン中にて80℃で15時間撹拌した。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)にかけると、表題化合物(153mg、38%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (1 H, br. s.), 1.39 (2 H, br. s.), 1.53 (2 H, br. s.),
1.69 (1 H, br. s.), 2.53 (3 H, s), 2.81 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.2,
4.5 Hz), 3.33 (2 H, s), 3.49 (1 H, dd, J=18.2, 11.5 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.99 (1
H, dt, J=11.4, 4.5 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2 H, m),
8.03 (2 H, m).
(実施例15)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
Figure 2012523405
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.69mmol)、4−ボロノ安息香酸(115mg、0.69mmol)、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(40mg、0.035mmol)をアセトニトリル(7mL)および0.4M炭酸ナトリウム水溶液(7mL)に懸濁させた。混合物を4時間90℃に加熱した。反応混合物を冷却し、反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣に酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで3回洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化すると、褐色がかった緑色の沈殿が生成した。この沈殿を濾過によって収集し、乾燥させた。表題化合物を緑色の固体(61mg、22%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.16 (1 H, d, J=4.1 Hz), 1.32-1.76 (6H, br. m), 1.81 (1H, m), 2.64 (3 H,
s), 2.81 (1H, br. s.), 3.26 (1 H, dd, J=18.1, 4.2 Hz), 3.53 (1 H, dd, J=18.0,
11.1 Hz), 5.09 (1 H, dt, J=11.2, 4.3 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1 H,
d, J=9.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.6 Hz) ppm.
(実施例16)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、4−カルバモイルフェニルボロン酸(137mg、0.832mmol)と(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。63mgの表題化合物を固体として単離した(24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.16 (m, 1 H) 1.22 - 1.75 (m, 7 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78
(br. s., 1 H) 3.18 (dd, J=18.07, 4.36 Hz, 1 H) 3.37 - 3.53 (m, 1 H) 4.86 - 5.02
(m, 1 H) 7.22 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 3 H) 7.89 -
7.97 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H).
(実施例17)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、100mg、0.341mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(117mg、0.415mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶かした溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.04mmol)に続いてパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.0613mg、0.052mmol)を加えた。反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、セライトで濾過した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜60%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.050g、35%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.12
(1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2 H, m), 8.03 (2
H, m).
(実施例18)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)と3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(117mg、0.415mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。38.6mgの表題化合物を固体として単離した(36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d,
1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.26 (d 1H), 5.00 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.32
(m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.71-1.11 (m, 8H).
(実施例19)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、50mg、0.17mmol)と6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(調製例13、57.2mg、0.208mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。23mgを固体として単離した(33%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.15 (1 H, m), 1.46 (1 H, m), 1.56 (1 H, m), 1.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 1.73
(1 H, dd, J=7.5, 4.2 Hz), 2.52 (2 H, s), 2.86 (1 H, d, J=4.6 Hz), 3.04 (1 H,
dd, J=17.9, 4.6 Hz),3.29 (4 H, m), 4.60 (2 H, s), 4.97 (1 H, ddd, J=11.4, 4.4,
4.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.34
(1 H, d, J=2.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J=9.1 Hz).
(実施例20)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012523405
((R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.530mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(153mg、0.530mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶かした溶液に、炭酸セシウム(517mg、1.59mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.092mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトで濾過した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0%〜50%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.095g、44%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (1H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.81
(2H, s), 5.12 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2
H, m), 8.03 (2 H, m).
(実施例21)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、((R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)と3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(155mg、0.693mmol)から、実施例17の調製に使用した方法によって調製した。0.220gの表題化合物を固体として単離した(77.7%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4 H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.12
(1 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.62 (2 H, m), 7.98 (1 H, m), 8.03 (1H, m), 8.25 (1H,
s).
(実施例22)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と4−(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(111mg、0.519mmol)から、実施例20の調製に使用した方法によって調製した。0.105gの表題化合物を固体として単離した(48%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (4 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (1 H, m), 3.18 (2 H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18
(1 H, m), 5.12 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.98
(4 H, m).
(実施例23)
(R)−6−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)と2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(調製例14、177mg、0.728mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。213mgを淡い緑黄色の固体として単離した(83%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 4.99 (m,
1H), 3.46 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.72-1.04 (m, 8H).
(実施例24)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)と2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(調製例15、190mg、0.728mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。158mgの表題化合物をオフホワイトの固体として単離した(59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (m,
2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H),
2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 8H).
(実施例25)
(R)−N−(4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)と4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(149mg、0.693mmol)から、実施例17の調製に使用した方法によって調製した。0.080gの表題化合物を固体として単離した(27%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.02
(1 H, m), 5.12 (1H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2
H, m), 8.00 (2 H, m).
(実施例26)
(R)−6−(3−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(調製例16、141mg、0.545mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。24mgの表題化合物を黄色の固体(12%)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (m,
2H), 7.27 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H),
2.78 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.68-1.04 (m, 8H).
(実施例27)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシベンズアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(調製例17、151mg、0.545mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。104mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(50%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H),
3.23 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 8H).
(実施例28)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、0.200g、0.693mmol)と2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(0.179g、0.762mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。0.126gの表題化合物を白色の固体として単離した(50%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d,
1H), 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H),
3.20 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.71-1.10 (m, 8H).
(実施例29)
(R)−3−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、100mg、0.35mmol)、3−カルバモイルフェニルボロン酸(57mg、0.35mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.02mmol)、1,2−ジメトキシエタン(2mL)、および水(1mL)からなる混合物を、100℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜100%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(45.8mg、35.4%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 (1 H,
dd, J=13.9, 4.3 Hz), 1.22 (1 H, t, J=7.0 Hz), 1.33 (1 H, dd, J=12.7, 9.6 Hz),
1.52 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=2.9 Hz), 1.66 (1 H, d, J=4.3 Hz), 1.78 (1 H, t,
J=7.8 Hz), 2.62 (3 H, s), 2.87 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=17.5, 4.6
Hz), 3.38 (1 H, dd, J=17.6, 11.5 Hz), 5.06 (1 H, dt, J=11.5, 4.7 Hz), 7.25 (1
H, s), 7.52 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1 H, ddd, J=8.0,
1.4, 1.2 Hz), 7.97 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 8.20 (1 H, t, J=1.6 Hz).
(実施例30)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(1−オキソイソインドリン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、70mg、0.24mmol)と5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オン(63mg、0.24mmol)から、実施例29の調製に使用した方法によって調製した。5.6mgの表題化合物を白色の固体として単離した(6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1H, s), 1.54 (1H, m), 1.25-2.79 (6 H, br. m.), 2.79 (1H,
br. s.), 3.21 (1H, m), 3.29 (3 H, s), 3.47 (1H, m), 4.40 (2 H, s), 4.98 (1H,
m), 7.23 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.83 (1 H, d), 7.90 (1H, d), 7.99 (1 H, s),
8.64 (1 H, s) ppm.
(実施例31)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、100mg、0.35mmol)と6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オン(90mg、0.35mmol)から、実施例29の調製に使用した方法によって調製した。48mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (2 H, m), 1.27-1.71 (6 H, br. m.), 2.81 (1 H, br. s.),
3.24 (1H, m), 3.30 (3 H, s), 3.48 (1H, m), 4.43 (2 H, s), 4.97 (1 H, dt,
J=11.3, 4.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.10 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 8.66 (1 H, s).
(実施例32)
(R)−メチル6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、90mg、0.31mmol)とメチル2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチネート(調製例10、100mg、0.34mmol)から、実施例29の調製に使用した方法によって調製した。50mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(収率38%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (2 H, m), 1.52 (1 H, d, J=3.4
Hz), 1.61 (1 H, br. s.), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.83 (1 H, br.
s.), 3.20 (1 H, dd, J=18.7, 4.8 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.1 Hz),
3.51 (1 H, dd, J=18.5, 11.7 Hz), 3.88 (3 H, s), 5.00 (1 H, dt, J=11.6, 4.7 Hz),
7.27 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d,
J=7.8 Hz).
(実施例33)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
(R)−メチル6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例32、0.30g、0.715mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(0.536mL、0.0262g、1.07mmol)を加えた。反応液を16時間40℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1N塩酸水溶液でpH=4に酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した混合物から表題化合物を濾過し、黄色の固体(0.202g、70%)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (2 H, m), 1.52 (1 H, d, J=3.4 Hz),
1.61 (1 H, br. s.), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.83 (1 H, br. s.),
3.20 (1 H, dd, J=18.7, 4.8 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.1 Hz), 3.51 (1
H, dd, J=18.5, 11.7 Hz), 5.00 (1 H, dt, J=11.6, 4.7 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.8
Hz), 7.72 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.8 Hz), 13.00
(1H, s).
(実施例34)
メチル6−(1−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、メチル6−(3−シクロペンチルアクリロイル)ニコチネート(調製例9、60mg、0.23mmol)と2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル(WO2008/053300、66mg、0.32mmol)から、実施例6の調製に使用した方法によって調製した。24mgの表題化合物を固体として単離した(26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.22 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.65 (m, 3 H)
1.73 - 1.82 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=18.30, 11.35 Hz, 1 H) 4.96 (td, J=7.60, 3.48
Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.79, 1.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.76 (d,
J=8.79 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 9.09
(s, 1 H).
(実施例35)
(R)−メチル5−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾエート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、180mg、0.623mmol)とメチル2−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(調製例20、212mg、0.623mmol)から、実施例20の調製に使用した方法によって調製した。0.20gの表題化合物を固体として単離した(41.3%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H, m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.71 (2 H,
m), 1.85 (1 H, br. m.), 2.62 (3 H, s), 2.90 ( 1 H, m), 3.04 (1 H, dd), 3.40 (4
H, m), 3.42 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.18 (1 H, m), 5.12 (1 H, m), 7.28 (1 H,
m), 7.62 (1H, d), 7.98 (1 H, d), 8.03 (1H, s), 8.20 (1H, d).
(実施例36)
(R)−5−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン−パラジウム二塩化物(27.6mg、0.037mmol)、メチル5−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(180mg、0.734mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(224mg、0.881mmol)、および酢酸カリウム(223mg、2.20mmol)を、脱気した1,4−ジオキサン(3mL)を含有するマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において100℃で20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドで濾過して橙色の溶液を得た。濾液を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製のメチル2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートを橙色の油状物として得た。この中間体を(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、180mg、0.623mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(36.6mg、0.031mmol)、および1,2−ジメトキシエタン(5mL)と合わせた。2M炭酸ナトリウム(0.685mL、1.37mmol)水溶液を加え、濃褐色の混合物を88℃で5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、セライトで濾過し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の(R)−メチル5−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエートを橙色の油状物(250mg、95.9%)として得た。この中間体をテトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(103mg、2.39mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、次いで16時間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。反応液を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させた。溶液を1N塩酸水溶液でpH=3に酸性化し、得られるオフホワイトの沈殿を収集し、乾燥させた。固体を、0%〜100%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して透明な油状物を得、これをジエチルエーテル(10mL)中にて室温で撹拌すると、微細な黄色の粉末が得られ、これを収集し、乾燥させて、表題化合物(40mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 -
1.40 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 5 H) 1.77 (br. s., 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.85 (br. s.,
1 H) 3.05 (dd, J=17.66, 4.58 Hz, 1 H) 3.33 (dd, J=17.56, 11.51 Hz, 1 H) 4.14
(s, 3 H) 4.95 - 5.10 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H)
7.57 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.78, 2.34 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.34 Hz, 1
H) 10.60 (s, 1 H).
(実施例37)
(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシベンゾエート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)とメチル2−エトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(調製例18、333mg、0.762mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。207mgの表題化合物を白色の固体として単離した(69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (m,
2H), 7.26 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H),
3.22 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.72-1.06 (m, 11H).
(実施例38)
(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシベンゾエート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、200mg、0.693mmol)とメチル3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(調製例19、202mg、0.693mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。140mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.23 - 1.70 (m, 7 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H)
3.18 (dd, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H)
4.87 - 4.94 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.81 (dd, 1 H)
7.92 (dd, 1 H).
(実施例39)
(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシベンゾエート(実施例38、131mg、0.281mmol)から、実施例33の調製に使用した方法によって調製した。54mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.72 (m, 8 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H)
3.28 (s, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 7.11 -
7.20 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 13.16 (br. s., 1 H).
(実施例40)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、0.175g、0.606mmol)および2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(調製例21、0.202g、0.727mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かした溶液に、2M炭酸ナトリウム(0.67mL、0.142g、1.33mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0347g、0.03mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液に酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液にシリカゲルを加え、混合物を濃縮した。残渣を、水酸化アンモニウムを加えた0%〜8.6%の勾配のメタノール/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.0345g、14%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (m,
3H), 7.26 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H),
2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.72 - 1.07 (m, 8H).
(実施例41)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシ安息香酸
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−メチル4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシベンゾエート(実施例37、140mg、0.324mmol)から、実施例33の調製に使用した方法によって調製した。99.6mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(74%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.7 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d,
1H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H),
3.23 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 11H).
(実施例42)
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシベンズアミド
Figure 2012523405
(R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシ安息香酸(実施例41、60mg、0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(29.0mg、0.179mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌した後、水酸化アンモニウム(0.200mL、3.00mmol)を加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を水に加えた。水を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、25%〜65%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg、25%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.86 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (m,
2H), 7.26 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.80
(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.69-1.10 (m, 11H).
(実施例43)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、100mg、0.346mmol)と2−(3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(89.2mg、0.381mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。48mgの表題化合物を白色/黄色がかった固体として単離した(38.3%)。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.83 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.22
(d, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.17 (dd,
1H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72-1.32 (m, 7H), 1.11 (m, 1H).
(実施例44)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例3、174mg、0.605mmol)と2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(調製例21、202mg、0.726mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。35mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(14.5%)。1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.55 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H),
3.21 (dd, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.73-1.01 (m, 8H).
(実施例45)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(調製例22、170mg、0.623mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。88mgの表題化合物を固体として単離した(42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 9 H) 2.49 (s, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 1 H) 2.93 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 3.11 (dd, J=18.05, 4.00 Hz, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 1 H) 4.86 - 4.98
(m, 1 H) 6.91 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.19,
1.95 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 10.28 (s, 1 H).
(実施例46)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(調製例23、143mg、0.519mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。37mgの表題化合物を固体として単離した(18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 11 H) 2.69 - 2.86 (m, 1 H) 3.11 (dd, J=18.05,
4.19 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 4.62 (s, 2 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 6.95 (d,
J=8.19 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 2 H) 7.80 (d, J=8.97
Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H).
(実施例47)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(調製例24、143mg、0.519mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。57mgの表題化合物を固体として単離した(27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 9 H) 2.50 (s, 3 H) 2.69 - 2.87 (m, 1 H) 3.08
(dd, J=17.95, 4.10 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=17.95, 11.32 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H)
4.83 - 4.96 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.97 Hz,
1 H) 7.54 - 7.64 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H).
(実施例48)
(R)−エチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例3、374mg、1.30mmol)とエチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例30、500mg、1.56mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。507mgの表題化合物をゴム質として単離した(88%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, m), 1.25 (1 H, d, J=10.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1
Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.51 (1 H, m), 1.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 1.77 (1
H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (1 H, d, J=3.7 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz),
3.32 (3 H, s), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.46
(2 H, m, J=7.0, 6.7, 6.6, 6.6 Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0 Hz), 7.14 (1 H,
dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.1
Hz), 8.13 (1 H, d, J=7.8 Hz).
(実施例49)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−エチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチネート(実施例48、500mg、1.12mmol)から、実施例33の調製に使用した方法によって調製した。155mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(98%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (1 H, br. s.), 1.33 (1 H, br. s.), 1.36 (3 H, t, J=7.0 Hz),
1.51 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=7.3 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.76 (1 H, d, J=2.9
Hz), 2.44 (2 H, s), 2.53 (1 H, d, J=4.1 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.3, 3.9 Hz),
3.32 (3 H, s.), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.46 (2 H, m, J=10.6, 7.1,
7.1, 3.6, 3.6 Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.8, 2.2
Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.85 (1H, s).
(実施例50)
(R)−エチル6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、375mg、1.3mmol)とエチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例30、500mg、1.56mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。39mgの表題化合物を固体として単離した(5.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (5 H, t,
J=7.0 Hz), 1.52 (2 H, br. s.), 1.69 (1 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 2.82 (1 H,
br. s.), 3.17 (1 H, dd, J=18.6, 4.6 Hz), 3.40 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd, J=18.6,
11.6 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.46 (2 H, m, J=10.7, 7.1, 7.1, 3.7, 3.6
Hz), 5.00 (1 H, ddd, J=11.6, 4.7, 4.6 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=7.8
Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, s).
(実施例51)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチン酸
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−エチル6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチネート(実施例50、500mg、1.12mmol)から、実施例33の調製に使用した方法によって調製した。460mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (1 H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (2 H,
br. s.), 1.60 (1 H, d, J=4.6 Hz), 1.70 (1 H, d, J=7.3 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.82
(1 H, br. s.), 3.17 (1 H, dd, J=18.5, 4.6 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.49 (1 H, dd,
J=18.5, 11.7 Hz), 4.47 (2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.1, 3.7, 3.5 Hz), 5.00 (1 H, dt,
J=11.5, 4.6 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.95 (1H, s).
(実施例52)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、116mg、0.40mmol)と2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(100mg、0.40mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。92mgの表題化合物を固体として単離した(61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 10 H) 2.77 (br. s., 1 H) 3.11 (dd, J=17.95,
4.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.84 (d,
J=8.19 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.19, 1.95 Hz, 1 H) 7.39
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
(実施例53)
(R)−メチル6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、100mg、0.346mmol)とメチル2−エトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(調製例31、196mg、0.415mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。30mgの表題化合物を固体として単離した(20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (1 H, br. s.), 1.33 (1 H, br. s.), 1.36 (3 H, t, J=7.0
Hz), 1.51 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=7.3 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.76 (1 H, d,
J=2.9 Hz), 2.44 (2 H, s), 2.53 (1 H, d, J=4.1 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.3, 3.9
Hz), 3.32 (3 H, br. s.), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.46
(2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.0, 3.7, 3.6 Hz), 4.89 (1 H, ddd, J=11.6, 4.1, 4.0 Hz),
7.13 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.8
Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz).
(実施例54)
(R)−2−(4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)酢酸
Figure 2012523405
1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン−パラジウム二塩化物(45.5mg、0.061mmol)、2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)酢酸(調製例26、300mg、1.22mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(373mg、1.47mmol)、酢酸カリウム(372mg、3.67mmol)を、脱気した1,4−ジオキサン(3mL)を含有するマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器において100℃で60分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、セライトで濾過し、水(50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸を得、この中間体をそれ以上精製せずに次へ進めた。未精製の2−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸(267mg、0.914mmol)、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、220mg、0.762mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(44.8mg、0.038mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(5mL)中で合わせた。2M炭酸ナトリウム水溶液(0.838mL、178mg、1.68mmol)を加え、反応混合物を88℃で16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を加えてpH2に酸性化した。混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過して橙色の油状物を得た。この材料を、0〜100%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を得た。得られた生成物に1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(20mL)で2回抽出した。次いで1N塩酸水溶液を加えて水層をpH2に酸性化し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(6mg、2%)を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 -
1.69 (m, 6 H) 1.75 (br. s., 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.82 (br. s., 1 H) 2.99 (dd,
J=17.36, 4.29 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=17.46, 11.41 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H)
3.91 (s, 3 H) 4.92 - 5.06 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 3 H) 7.39 (d, J=1.37 Hz, 1
H) 7.56 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
(実施例55)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチン酸(実施例49、0.15g、0.358mmol)と水酸化アンモニウム(0.500mL、0.940g、7.51mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。53.8mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1 H, br. s.), 1.24 (3 H, br. s.), 1.41 (3 H, t, J=7.0
Hz), 1.51 (2 H, d, J=8.1 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 2.44
(2 H, s), 2.52 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=18.3, 3.9 Hz), 3.32 (3 H,
s), 3.47 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.54 (2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.1, 3.6, 3.6
Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.24 (1 H,
d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.23 (1 H, d,
J=7.8 Hz).
(実施例56)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例4、0.10g、0.247mmol)と2Mのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(1.24mL、0.0767g、2.47mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。94.3mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(92%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, dd, J=12.2, 9.5 Hz), 1.33 (1 H, m), 1.44 (1 H, m),
1.50 (2 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=7.6 Hz), 2.82 (3
H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7
Hz), 4.04 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1
Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.8 Hz),
8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1 H, m).
(実施例57)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、175mg、0.605mmol)と2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(150mg、0.605mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。147mgの表題化合物を固体として単離した(65%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.87
(m, 8 H) 2.31 (s, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.46,
4.19 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=17.36, 11.12 Hz, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 7.21 (d,
J=8.39 Hz, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 7.56 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
(実施例58)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例33、0.10g、0.247mmol)と2Mのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(1.23mL、0.0766g、2.47mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。96.8mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(62%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, dd, J=12.2, 9.5 Hz), 1.33 (1 H, m), 1.44 (1 H, m),
1.50 (2 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=7.6 Hz), 2.82 (3
H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7
Hz), 4.04 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1
Hz), 7.26 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.22 (1 H, m).
(実施例59)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例4、0.048g、0.12mmol)と2Mのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.595mL、0.0542g、1.19mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。36.3mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (2 H, s), 1.51 (2 H, br. s.), 1.77 (1 H, br. s.), 2.44 (3
H, s), 2.52 (1 H, br. s.), 2.81 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.22 (1 H, dd, J=18.4,
4.0 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.6 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.87 (1
H, d, J=11.7 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.58 (1 H,
d, J=8.5 Hz), 7.69 (2 H, s).
(実施例60)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例33、0.10g、0.247mmol)と2Mのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(1.24mL、0.112g、2.47mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。81mgの表題化合物を白色の固体として単離した(76%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (1 H, m), 1.34 (1 H, d, J=12.2 Hz), 1.43 (1 H, m), 1.42 (1
H, d, J=7.1 Hz), 1.53 (2 H, d, J=4.4 Hz), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H,
s), 2.80 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 3.51 (1 H, dd, J=18.7, 11.6
Hz), 3.96 (3 H, s), 4.99 (1 H, ddd, J=11.4, 4.7, 4.6 Hz), 7.25 (1 H, d, J=9.0
Hz), 7.72 (2 H, d, J=2.4 Hz), 8.21 (1 H, d, J=9.0 Hz).
(実施例61)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、104mg、0.360mmol)とtert−ブチル(2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(WO2008/063300、133mg、0.360mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。60mgの表題化合物を固体として単離した(43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.77 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.01
(dd, J=17.85, 4.39 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.16 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=9.56 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.97 Hz, 1 H).
(実施例62)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、185mg、0.641mmol)と3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(100mg、0.641mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。167mgの表題化合物を固体として単離した(71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.76 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 2.66 - 2.85 (m, 1 H) 3.11
(dd, J=18.05, 4.19 Hz, 1 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 H) 4.81 - 4.99 (m, 1 H) 6.99 -
7.07 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=8.88, 0.49 Hz, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 7.61 (dd,
J=12.39, 2.05 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 10.43 (br. s., 1 H).
(実施例63)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(1H−テトラゾール−5−イル)ニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例4、90mg、0.220mmol)と5−アミノ−テトラゾール(28.5mg、0.335mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。20mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(19%)。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.78 (d,
1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.50
(dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.05 (m, 8H).
(実施例64)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、150mg、0.519mmol)と4,4−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン(調製例25、157mg、0.519mmol)から、実施例11の調製に使用した方法によって調製した。148mgの表題化合物を固体として単離した(66%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 -
1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.41 (m, 3 H) 1.43 - 1.73 (m, 4 H) 1.80 (d, J=2.93 Hz, 6
H) 2.61 (s, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 (dd, J=17.36, 4.49 Hz, 1 H) 3.33
(dd, J=17.36, 11.51 Hz, 1 H) 4.97 - 5.08 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.22
(dd, J=8.78, 0.59 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.29, 1.85 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz,
1 H) 7.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
(実施例65)
(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド
Figure 2012523405
表題化合物は、(R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例4、100mg、0.247mmol)とメタンスルホンアミド(36.3mg、0.370mmol)から、実施例42の調製に使用した方法によって調製した。35mgの表題化合物を黄色の固体として単離した(29%)。1H NMR (DMSO- d6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 7.74 (d,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.48
(dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.02
(m, 8H).
(実施例66)
(R)−N−(6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
Figure 2012523405
[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(62.7mg、0.084mmol)、酢酸カリウム(248mg、2.53mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボラン(236mg、0.928mmol)からなる混合物を窒素パージした。1,2−ジメトキシエタン(3mL)およびN−(6−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド(調製例27、144mg、0.844mmol)を加えた。反応容器を密閉し、混合物を16時間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、214mg、0.740mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(42.8mg、0.037mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.925mL、1.84mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0%〜50%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物(12mg、4%)を固体として得た。1HNMR (DMSO-d6,, 500MHz) δ ppm 10.47 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (m,
2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H),
2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.73-1.12 (m, 8H).
(実施例67)
(R)−6−(5−シクロペンチル−3−(6−イソプロポキシピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(134mg、0.179mmol)、酢酸カリウム(527mg、5.37mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボラン(500mg、1.97mmol)からなる混合物を窒素パージした。1,2−ジメトキシエタン(5mL)および2−クロロ−6−イソプロポキシピリジン(調製例28、307mg、1.79mmol)を加えた。反応容器を密閉し、混合物を80℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルを加えた。濾液を水で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣に(R)−6−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルニコチノニトリル(調製例7、470mg、1.63mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(93.7mg、0.0810mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2.04mL、4.07mmol)、および1,2−ジメトキシエタン(10mL)を加えた。反応液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルを加えた。濾液を水で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を白色の固体(66mg、72%)として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.62 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H),
3.15 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m,
2H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (dd, 6H), 1.31 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).
(実施例68)
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド
Figure 2012523405
(R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸(実施例33、80mg、0.197mmol)、メタンスルホンアミド(19.3mg、0.197mmol)、N’N’−ジイソプロピルエチルアミン(102mg、0.788mmol)、およびN,N,N’N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74.9mg、0.197mmol)をジクロロメタン(2mL)中で合わせ、室温で16時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を0.1N塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、20%〜50%の勾配の酢酸エチル/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(45mg、47%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 11.7 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d,
1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H),
3.37 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.72-1.09 (m, 8H).
(実施例69)
メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
表題化合物は、4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソピラゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル(調製例32、131mg)から、実施例2、方法2で使用した方法によって調製した。128mgを黄色の固体として単離した(69%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.25-2.83
(5 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.35 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.56 (1 H, dd, J=11.5,
20 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.09 (3 H, s), 4.70 (1 H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.6, 2.3
Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.20 (1 H, d, J=8 Hz).
(実施例70)
6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
メチル6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチネート(実施例69、54mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。1M塩酸水溶液を加えて反応液をpH4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(Zymor Pegasus 21.2×250mmカラム、13分間で5%〜70%のエタノールヘプタン溶液の勾配、40mL/分、HPLC t=9.48分)によって精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.25-2.85
(8 H, m), 3.36 (1 H, dd, J=4.1, 20 Hz), 3.56 (1 H, dd, J=11.7, 20 Hz), 4.25 (3
H, s), 4.76 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.14 (1 H, d, J=1.6 Hz),
7.53 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.48 (1 H, d, J=8.0 Hz).
限定はしないが、発行済特許、特許出願、および雑誌記事を含めて、本出願で引用したすべての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者であれば、詳述した特定の実験が本発明の実例にすぎないことは容易にわかるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってよいことを理解されたい。

Claims (20)

  1. 式Iの化合物
    Figure 2012523405
    そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩
    [式中、
    Xは、NまたはCであり、
    Aは、
    Figure 2012523405
    であり、
    は、H、ハロ、シアノ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシ、または(C〜C)アルキルであり、前記(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシ、または(C〜C)アルキルは、1個〜9個のフルオロで置換されていてもよく、
    は、シクロ(C〜C)アルキルであり、前記シクロ(C〜C)アルキルは、1個〜4個のフルオロで置換されていてもよく、
    は、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキル、シクロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルアミノ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノ、(C〜C)アルキルカルバモイルオキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノスルホニル、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルカルボニルアミノであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、
    は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキル、シクロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルアミノ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノ、(C〜C)アルキルカルバモイルオキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノスルホニル、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、(C〜C)アルキルカルボニルアミノ、シアノ、テトラゾリルカルバモイル、(C〜C)アルコキシカルボニル(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、前記モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、シアノ、またはカルボキシによって、前記(C〜C)アルキルが一置換されていてもよく、
    は、H、ハロ、または(C〜C)アルキルであり、
    Yは、炭素が、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の1〜3員炭素直鎖であることにより5〜7員環を形成しており、
    3aまたはR3bは、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    少なくともXがNであるか、またはA置換基が環窒素を含有している]。
  2. XがCまたはNであり、
    Aが
    Figure 2012523405
    であり、
    が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
    ピラゾリンCが、(R)であり、
    が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
    が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
    が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、
    請求項1に記載の化合物。
  3. XがCであり、

    Figure 2012523405
    の位置にあり、

    Figure 2012523405
    の位置にある、
    請求項2に記載の化合物。
  4. がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
    がシクロペンチルであり、
    が(C〜C)アルコキシであり、
    がカルボキシである、
    請求項3に記載の化合物。
  5. がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
    がシクロペンチルであり、
    が(C〜C)アルコキシであり、
    が(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項3に記載の化合物。
  6. がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
    がシクロペンチルであり、
    が(C〜C)アルコキシであり、
    がモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、
    請求項3に記載の化合物。
  7. XがNであり、
    Aが
    Figure 2012523405
    であり、
    が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
    ピラゾリンCが、(R)であり、
    が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
    が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
    が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、
    請求項1に記載の化合物。
  8. がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
    がシクロペンチルであり、
    が(C〜C)アルコキシであり、
    が、カルボキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項7に記載の化合物。
  9. XがNであり、
    Aが、
    Figure 2012523405
    であり、
    3aまたはR3bが、Hまたはアルキルであり、
    が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
    ピラゾリンCが、(R)であり、
    が、シクロ(C〜C)アルキルである、
    請求項1に記載の化合物。
  10. XがNであり、
    Aが
    Figure 2012523405
    であり、
    が、ハロ、(C〜C)アルキル、または(C〜C)アルコキシであり、
    ピラゾリンCが、(R)であり、
    が、シクロ(C〜C)アルキルであり、
    が、H、(C〜C)アルキルアミノ、または(C〜C)アルコキシであり、
    が、カルボキシ、カルバモイル、(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニルである、
    請求項1に記載の化合物。
  11. がハロまたは(C〜C)アルキルであり、
    がシクロペンチルであり、
    が(C〜C)アルコキシであり、
    が、カルボキシ、モノN−もしくはジN−,N−(C〜C)アルキルアミノカルボニル、または(C〜C)アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項10に記載の化合物。
  12. (R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸;
    (R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
    (R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸;
    (R)−4−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシ安息香酸;
    (R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−エトキシニコチン酸;
    (R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド;および
    (R)−6−(1−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ニコチンアミド
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  13. 6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸。
  14. (R)−6−(1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシニコチン酸または薬学的に許容できるその塩。
  15. 式IIを有する化合物。
    Figure 2012523405
  16. 心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物(男性または女性のヒトを含める)において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法。
  17. 糖尿病性腎症が治療される、請求項16に記載の方法。
  18. 治療有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
  19. 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物と、
    利尿薬である第二の化合物と、
    医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
    を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
  20. 第二の化合物がトルセミドである、請求項19に記載の組合せ医薬組成物。
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