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JP2012523405A - ４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール化合物およびその薬学的使用 - Google Patents

４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール化合物およびその薬学的使用 Download PDF

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JP2012523405A JP2012504103A JP2012504103A JP2012523405A JP 2012523405 A JP2012523405 A JP 2012523405A JP 2012504103 A JP2012504103 A JP 2012504103A JP 2012504103 A JP2012504103 A JP 2012504103A JP 2012523405 A JP2012523405 A JP 2012523405A
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Abstract

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、ならびに、ヒトを含めた哺乳動物において、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための、そのような阻害剤の使用。

Description

本発明は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）である化合物、前記拮抗薬を含有する医薬組成物、ならびに、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための前記阻害剤の使用に関する。
先進諸国では、成人人口の約２０％が高血圧に罹患している。６０才以上の成人人口では、このパーセンテージは、約６０％〜７０％まで増大する。高血圧は、発作、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、および腎機能障害を含めた他の生理学的合併症のリスクの増大にも関連している。種々の薬理学的分類のいくつかの降圧薬が利用可能であるが、そうした薬物の有効性および安全性は、患者によって異なる可能性がある。高血圧と関連付けられている様々な生理学的状態があり、一例となる状態は、糖尿病性腎症である。
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧および／または関連した生理学的合併症の治療に使用することのできる薬物の一群である（Ｊｅｗｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）第４巻、１２９〜１５３ページ）。アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与している。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす可能性がある。２種のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標））およびエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標））は、現在利用可能であり、高血圧および心不全を治療適応症とする（Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）第２１７巻、１５１〜１６５ページ）。ＷＯ２００８／０５３３００は、ある種のピラゾリン化合物をミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として記載している。
ＷＯ０３／０７９９７３は、ある種の４，５−ジヒドロピラゾール誘導体を有糸分裂キネシンとして記載している。
本発明は、非ステロイド化合物であるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を特に対象とする。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の使用は、たとえば、性ホルモン受容体に対する選択性のさらなる向上、より単純で安価な化学合成などを含めて、ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に優る特定の利点を潜在的に提供する。
ＭＲａ活性を有し、本明細書に記載の疾患の治療、予防、またはその発現徴候の軽減に有用である薬剤が引き続き求められている。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2012523405
 そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を対象とし、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ａは、
Figure 2012523405
 であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜４個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルオキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルオキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、シアノ、テトラゾリルカルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、前記モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、シアノ、またはカルボキシによって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが一置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは、炭素が、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の１〜３員炭素直鎖であることにより５〜７員環を形成しており、
Ｒ３ａまたはＲ３ｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
少なくともＸがＮであるか、またはＡ置換基が環窒素を含有している。
本発明のさらに別の態様は、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物（男性または女性のヒトを含める）において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法を対象とする。好ましい方法は、糖尿病性腎症を治療するものである。
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の１種または複数の化合物と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または賦形剤とを含む組成物も提供される。
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物、
降圧剤である第二の化合物、および／または、場合により
医薬用ビヒクル、希釈剤、もしくは担体
を含む治療有効量の組成物からなる組合せ医薬組成物も対象とする。
第二の化合物は、ループ利尿薬であることが好ましく、トルセミドであることが特に好ましい。
本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。
本発明の他の特徴および利点は、本発明について述べる本明細書および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。
（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリルのＸ線結晶構造を示す図である。 実施例４の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（Ａ形態）の結晶形態を示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。 実施例４の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（Ｂ形態）の結晶形態を示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。 実施例４の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸の非晶質形態を示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。
Ａグループと称する好ましい化合物群は、
ＸがＣまたはＮであり、
Ａが
Figure 2012523405
 であり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
Ｂグループと称する、Ａグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
ＸがＣであり、
Ｒ１が
Figure 2012523405
 の位置にあり、
Ｒ３が
Figure 2012523405
 の位置にある化合物を包含する。
Ｃグループと称する、Ｂグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２がシクロペンチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４がカルボキシである化合物を包含する。
Ｄグループと称する、Ｂグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２がシクロペンチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Ｅグループと称する、Ｂグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２がシクロペンチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４がモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Ｆグループと称する好ましい化合物群は、
ＸがＮであり、
Ａが
Figure 2012523405
 であり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
Ｇグループと称する、Ｆグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２がシクロペンチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が、カルボキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
Ｈグループと称する、好ましい化合物群は、
ＸがＮであり、
Ａが、
Figure 2012523405
 であり、
Ｒ３ａまたはＲ３ｂが、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
Ｉグループと称する、好ましい化合物群は、
ＸがＮであり、
Ａが
Figure 2012523405
 であり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
ピラゾリンＣ＊は、（Ｒ）であり、
Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
Ｊグループと称する、Ｉグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２がシクロペンチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４が、カルボキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである化合物を包含する。
式Ｉを有する特に好ましい化合物は、
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸；
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸；
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシ安息香酸；
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチン酸；
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド；または
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド
の化合物である。
特に好ましい化合物は、６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸である。
特に好ましい化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸または薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましい化合物は、式ＩＩの化合物である。
Figure 2012523405
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。そのような溶媒分子は、薬学の分野で一般的に使用される、受容者に無害であることがわかっているもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間体溶媒和物として使用することができる。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物としては、水和物および他の溶媒和物が挙げられ、結晶化の溶媒は、同位体置換されているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶の形で存在することが好ましい。
本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明の化合物には、上で規定した式Ｉの化合物、以下で定義するその多形体および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。［プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。］
プロドラッグは、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。
そのようなプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
ｉ 式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置き換えられたもの、
ｉｉ 式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置き換えられたもの、および
ｉｉｉ 式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置き換えられたもの。
加えて、特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
不斉炭素原子を含んでいる式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニル基、アルケニレン基、またはシクロアルキル基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。これは、単一化合物が、１種類に留まらない異性を示し得るということである。
本発明の特許請求対象の化合物の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性の同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療を包含する。
本明細書では、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互に作用しない溶媒またはその混合物を指す。
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって無害でなければならないことを意味する。
用語「薬学的有効量」とは、本明細書では、本明細書に記載の適応症を治療し、その発症を予防し、またはその症状および生理的発現徴候を遅らせるかもしくは軽減するのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。
用語「室温」とは、１８〜２５℃の間の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は、質量スペクトルを指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」は、ジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「Ｐｈ」は、フェニル基を指し、「Ｐｒ」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。
文言「少なくともＸがＮであるか、またはＡ置換基が環窒素を含有している」（下線により強調表示）は、ＸがＮであるとともにＡ置換基が環窒素を含有していることも包含する。
本明細書で論じる、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分としては、たとえば、メチル、メトキシ、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、および２−メチルブチル基を含めて、表示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の基が挙げられる。ハロまたはハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
炭素環式部分またはヘテロ環式部分が、特定の結合点の指定なしに、様々な環原子を介して基質に化学結合し、または別な形で結合し得る場合、炭素原子を介そうが、またはたとえば３価の窒素原子を介そうが、考えられるすべての点が企図されることを理解されたい。たとえば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味する等である。
一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法と類似した方法を含む方法によって、特に、本明細書に収載されている記述に照らして、生成することができる。本発明の化合物の特定の製造方法を、本発明の別の特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法については、実験の部に記載する場合もある。
式Ｉの化合物を調製する特定の合成スキームの概略を以下で述べる。
まず始めに、式Ｉの化合物の調製において、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部では、遠位官能基（たとえば、式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることを留意されたい。そのような保護の必要は、遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。そうした保護の必要は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用に関する総説については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
たとえば、特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位での反応を妨げかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基として、ペプチド合成で一般に使用される保護基（たとえば、アミンにはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられるが、これらは一般に、記載する反応条件下では化学的に反応性でなく、また通常は、式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変化させずに除去することができる。
Figure 2012523405
スキーム１によれば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣまたはＮである式ＸＶＩ化合物は、式Ｘ化合物から、環化、後続の塩化物への変換、および適切な式ＸＶ化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は上で規定したとおりであり、ＹはＣＨまたはＮである）との鈴木カップリングによって調製することができる。
すなわち、Ｒ１およびＲ２が上で規定したとおりである式ＸＩＩ化合物を、適切な式Ｘおよび式ＸＩ化合物（Ｒは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２は、所望の式ＸＩＩ化合物を得るのに適したものである）から、環化によって調製することができる。
たとえば、式ＸＩ化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを、約−２０℃〜約２０℃、通常は０℃未満の温度で、約１０分〜約２時間一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式ＸＩ化合物を得るのに適したＲ２カルボキサルデヒド（たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド）を約３０分〜約３時間かけて加えた後、約１０〜約２０時間かけて周囲温度に温めて、所望の式ＸＩ化合物を調製する。
式ＸＩＩ化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下、得られる式ＸＩ化合物と適切な式Ｘ化合物を、約２５℃〜約１００℃の温度、通常は還流温度程度で約１時間〜約６時間一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化リンを用い、約２５℃〜約１００℃、通常は約８０℃の温度で約２〜約２４時間かけて、式ＸＩＩ化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式ＸＩＩＩ化合物が得られる。
Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣＨまたはＮであり、Ｒ９がＨもしくはアルキルであるか、または他のＲ９基と一緒になってヘテロシクロアルキル誘導体、たとえばピナコレート誘導体を形成している所望の式ＸＶ化合物は、適切な式ＸＩＶ化合物（Ｒ３およびＲ４は上で規定したとおりであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ａはブロモまたはクロロである）から、パラジウムを触媒とするボロニル化（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｉｏｎ）、またはメタル化／ボロニル化の後、酸加水分解することにより調製する。
たとえば、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物などの触媒、酢酸カリウムなどの塩基、およびビス（ピナコレート）ジボランなどのボロニル化試薬からなる混合物で式ＸＩＶ化合物を処理する。不活性雰囲気中にて、約４０℃〜約１２０℃、大体において８０℃の高めの温度で、約２〜約１２時間化合物を一緒にしておくと、所望の式ＸＶ化合物が得られる。
所望の式ＸＶＩ化合物は、適切な式ＸＶ化合物と式ＸＩＩＩ化合物の鈴木カップリングによって調製する。
たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの非プロトン性溶媒中にて、過剰の炭酸ナトリウムの存在下、約８０℃〜約１００℃の高めの温度、通常は還流温度で、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を用い、約２〜約１２時間かけて、式ＸＶ化合物と式ＸＩＩＩ化合物を結合させる。
加えて、Ｒ３およびＲ４置換基を有する単環式の環が、その代わりとして二環式部分（すなわち、本明細書で上述した二環式のＡ部分）になっている所望の式ＸＶＩ化合物は、直前または直後に記載の方法と似たようにして調製することができる。
別法として、式ＸＩＩＩ化合物は、Ｒ１が上で規定したとおりである適切な式ＸＶＩＩＩ化合物と、Ｒ２が上で規定したとおりである式ＸＩＸ化合物を合わせることにより調製してもよい。
たとえば、不活性雰囲気中、酢酸エチルなどの溶媒中にて、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、式ＸＶＩＩＩ化合物を、約１５℃〜約３５℃の周囲温度で、約１０時間〜約２日間、適切な式ＸＩＸのビニル化合物およびＮ−クロロスクシンイミドと一緒にしておいた後、約５０℃〜約１００℃の高めの温度で約３時間〜約１２時間加熱する。
Ｒ１が上で規定したとおりである式ＸＶＩＩＩ化合物は、不活性雰囲気中、水などの極性溶媒中にて、約１５℃〜約３５℃の周囲温度で、約１０時間〜約２日間、グリオキシル酸と適切な置換ヒドラジン化合物Ｘを一緒にしておくことにより調製できる。
別法として、また特に、ＸがＮである式ＸＩＩ化合物を、適切な式ＸＩＡ化合物とＸＩＢ化合物の芳香族求核置換反応によって調製することもできる。
たとえば、水などの極性溶媒中で式ＸＩＡ化合物と式ＸＩＢ化合物を合わせ、不活性雰囲気中にて約１０分〜約１時間、約１２５℃〜約１７５℃の温度に加熱する。
Ｒ２が上で規定したとおりである式ＸＩＡ化合物は、不活性雰囲気中、エタノールなどの極性溶媒中にて、Ｒ２が上で規定したとおりである適切な式ＸＩ化合物を、約１５℃〜約３５℃の周囲温度で約３０分〜約２時間、続いて不活性雰囲気中、約７０℃〜約１００℃の高めの温度、通常は還流温度で約１２時間〜約４８時間、ヒドラジン水和物と一緒にしておくことにより調製できる。
Figure 2012523405
スキーム２によれば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣまたはＮである式ＸＸＩＶ化合物は、α，β不飽和ケトンを生成するアルドール反応、および後続の、置換ヒドラジン誘導体を用いた環化によって調製することができる。
すなわち、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣまたはＮである式ＸＸＩＩ化合物を、適切な式ＸＸおよび式ＸＸＩアルデヒドから、アルドール反応によって調製することができる。たとえば、メタノールなどのプロトン性溶媒中にて式ＸＸ化合物を式ＸＸＩアルデヒドと合わせ、不活性雰囲気中、約−２０℃〜約２０℃、通常は約０℃の温度で、約１分〜約３時間かけて、ピロリジンなどのアミン塩基を加える。反応液を周囲温度に温め、約１０分〜約６時間撹拌する。
得られる式ＸＸＩＩ化合物は、不活性雰囲気中、エタノールなどのプロトン性溶媒中にて、強塩基（たとえば、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド）の存在下、約４０℃〜約１２０℃、通常は約８０℃の温度で、約１時間〜約６時間かけて、式ＸＸＩＩＩ化合物と結合させる。反応液を周囲温度に冷ますと、所望の式ＸＸＩＶ化合物ピラゾリンが得られる。
Figure 2012523405
スキーム３によれば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上で規定したとおりであり、Ｒ４が４−カルボキシであり、ＹがＣまたはＮである式ＸＸＸＶＩＩ化合物は、環化、後続の塩化物への変換、それに続く鈴木カップリングおよび加水分解によって調製することができる。すなわち、Ｒ１およびＲ２が上で規定したとおりである式ＸＸＸＩＩ化合物を、適切な式ＸＸＸおよび式ＸＸＸＩ化合物（Ｒは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２は、所望の式ＸＩＩ化合物を得るのに適したものである）から、環化によって調製することができる。
たとえば、式ＸＸＸＩ化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、約−２０℃〜約２０℃、通常は０℃未満の温度で約１０分〜約２時間、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式ＸＸＸＩ化合物を得るのに適したＲ２カルボキサルデヒド（たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド）を約３０分〜約３時間かけて加えた後、約１０〜約２０時間かけて周囲温度に温めて、所望の式ＸＸＸＩ化合物を調製する。
式ＸＸＸＩＩ化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下、約２５℃〜約１００℃の温度、通常は還流温度程度で約１時間〜約６時間、得られる式ＸＸＸＩ化合物と適切な式ＸＸＸ化合物を一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化物リンを用い、約２５℃〜約１００℃、通常は約８０℃の温度で約２〜約２４時間かけて、式ＸＸＸＩＩ化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式ＸＸＸＩＩＩ化合物が得られる。
Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣＨまたはＮであり、Ｒ９がＨもしくはアルキルであるか、または他のＲ９基と一緒になってヘテロシクロアルキル誘導体、たとえばピナコレート誘導体を形成している所望の式ＸＸＸＶ化合物は、適切な式ＸＸＸＩＶ化合物（Ｒ３およびＲ４は上で規定したとおりであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ａはブロモまたはクロロである）から、パラジウムを触媒とするボロニル化、またはメタル化／ボロニル化の後、酸加水分解することにより調製する。
たとえば、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物などの触媒、酢酸カリウムなどの塩基、およびビス（ピナコレート）ジボランなどのボロニル化試薬からなる混合物で式ＸＸＸＩＶ化合物を処理する。不活性雰囲気中にて、約４０℃〜約１２０℃、大体において８０℃の高めの温度で、約２〜約１２時間化合物を一緒にしておくと、所望の式ＸＸＸＶ化合物が得られる。
式ＸＸＸＶＩエステルは、適切な式ＸＸＸＩＩＩ化合物と式ＸＸＸＶ化合物の鈴木カップリングによって調製する。たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、またはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中にて、過剰の炭酸ナトリウムの存在下、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を用い、約８０℃〜約１００℃の高めの温度、通常は還流温度で約２〜約１２時間かけて、式ＸＸＸＩＩＩ化合物と式ＸＸＸＶ化合物を結合させる。
得られる式ＸＸＸＶＩエステルは、対応する式ＸＸＸＶＩＩの酸に単純加水分解することができる。たとえば、エステルをテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒に溶解させ、水酸化リチウムなどの強塩基を加えた後、不活性雰囲気中にて約３０℃〜約６０℃の高めの温度、通常は約４０℃で約２〜１２時間加熱する。
Figure 2012523405
スキーム４によれば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣまたはＮである式ＸＸＸＸＶＩ化合物は、式ＸＸＸＸ化合物から、環化、後続の塩化物への変換、およびスティルカップリングによって調製することができる。
すなわち、Ｒ１およびＲ２が上で規定したとおりである式ＸＸＸＸＩＩ化合物は、適切な式ＸＸＸＸおよび式ＸＸＸＸＩ化合物（Ｒは、通常はアルキル基、たとえばメチルまたはエチルであり、Ｒ１およびＲ２は、所望の式ＸＸＸＸＩＩ化合物を得るのに適したものである）から、環化によって調製することができる。
たとえば、式ＸＸＸＸＩ化合物は、メチルテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、約−２０℃〜約２０℃、通常は０℃未満の温度で約１０分〜約２時間、ナトリウムエトキシドとホスホノ酢酸トリエチルを一緒にしておくことにより好都合に調製できる。次いで、所望の式ＸＸＸＸＩ化合物を得るのに適したＲ２カルボキサルデヒド（たとえば、シクロペンタンカルボキサルデヒド）を約３０分〜約３時間時間かけて加えた後、約１０〜約２０時間かけて周囲温度に温めて、所望の式ＸＸＸＸＩ化合物を調製する。
式ＸＸＸＸＩＩ化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下、約２５℃〜約１００℃の温度、通常は還流温度程度で約１時間〜約６時間、得られる式ＸＸＸＸＩ化合物と適切な式ＸＸＸＸ化合物を一緒にしておくことにより調製できる。
不活性雰囲気中、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、オキシ塩化リンを用い、約２５℃〜約１００℃、通常は約８０℃の温度で約２〜約２４時間かけて、式ＸＸＸＸＩＩ化合物を塩化物誘導体に変換すると、所望の式ＸＸＸＸＩＩＩ化合物が得られる。
Ｒ３およびＲ４が上で規定したとおりであり、ＹがＣＨまたはＮであり、ＳｎＲ３がトリアルキル基、通常はトリブチル基である所望の式ＸＸＸＸＶ化合物は、適切な式ＸＸＸＸＩＶ化合物（Ｒ３およびＲ４は上で規定したとおりであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ａはブロモまたはクロロである）から、パラジウムを触媒とするスタンニル化（ｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）によって調製する。
たとえば、不活性雰囲気、たとえばアルゴン中、無水ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて、式ＸＸＸＩＶ化合物を、約６０℃〜約１４０℃、大体において１００℃の高めの温度で、約２〜約１２時間かけて、ビス（トリブチルスズ）などの有機スズ試薬とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物などの触媒からなる混合物で処理する。必要に応じて、完了するまで反応液を加熱する。
式ＸＸＸＸＶＩエステルは、適切な式ＸＸＸＸＩＩＩ化合物と式ＸＸＸＸＶ化合物のスティルカップリングによって調製する。たとえば、不活性雰囲気中、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、またはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中にて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物および塩化リチウムを用い、約６０℃〜約１４０℃、通常は約１００℃の高めの温度で、約２〜約１２時間かけて、式ＸＸＸＸＩＩＩ化合物と式ＸＸＸＸＶ化合物を結合させる。
上述の式Ｉの化合物用の出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または従来の有機合成方法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが高い化合物に関連しているか、またはそれから得られるものであり、したがって多くのそうした化合物は、市販されており、または文献に報告されており、または他の一般的に入手可能な物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえばクロマトグラフィーや分別結晶によって、分離することができる。
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる［たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたい］。
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来技術として、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成が挙げられる。
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１つまたは複数の）鏡像異性体に変換することができる。
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、不斉固定相と、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体が富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／状態を治療する他の薬剤（たとえば、降圧薬および抗糖尿病薬）と共に使用することもできる。
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、その降圧活性は、当業者の手で、標準のアッセイ（たとえば血圧測定）に従って容易に判定される。例となる降圧薬として、レニン阻害剤（たとえば、アリスキレン）、アルドステロン合成阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ拮抗薬）、β−アドレナリン受容体遮断薬（ベータまたはβ遮断薬）、α−アドレナリン受容体遮断薬（アルファまたはα遮断薬）、脳血管拡張薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬などの血管拡張薬、および利尿薬が挙げられる。
一実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、１種または複数の利尿薬と共に投与することができる。適切な利尿薬の例として、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタミド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド系利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン系利尿薬、たとえばキネタゾン、ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、ループ利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フロセミドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、場合により制御放出形態のトルセミドでもよいトルセミドと共に投与することができる。
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、チアジド系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、クロロチアジドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共に投与することができる。
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フタルイミジン系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができ、その抗糖尿病活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。そうした抗糖尿病薬の例として、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（たとえば、エキセンディン３およびエキセンディン４、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ ））、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール抽出物（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ ｅｘｔｒａｃｔ）、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（たとえば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、１１ベータＨＳＤ、ならびにグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（Ｂｙｅｔｔａ）、およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）である。
本発明の化合物は、コレステロール調節薬（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。その抗肥満活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。適切な抗肥満薬として、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（たとえば、シブトラミン）、交感神経様作動薬、セロトニン作用薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔ）、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗薬（たとえば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載の化合物などのプリン化合物；２００４年１月２１日出願の米国非仮出願特許出願第１０／７６３１０５号に記載の化合物などのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに２００３年１１月７日出願の米国仮出願第６０／５１８２８０号に記載の化合物などの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミン作動薬（たとえば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作動薬、食欲抑制薬（たとえば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、チロキシン、甲状腺模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（たとえば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬などが挙げられる。
本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリドへの代謝切断（たとえば、ＥＬ、ＨＬなど）を阻害する化合物である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化型セリン部分のアシル化が関与する、２ステップの過程を経て起こる。この過程では、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が生成され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを遊離させる。さらなる脱アシル化の後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断されると、遊離リパーゼ、グリセリド、および脂肪酸が生じる。これにより生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、腸において、胆汁酸−リン脂質ミセルに取り込まれ、引き続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にはカイロミクロンとして末梢循環に入る。そのリパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
膵リパーゼは、トリグリセリドからの１−および３−炭素位での脂肪酸の代謝切断を媒介する。摂取された脂肪の、膵リパーゼによる主な代謝部位は、十二指腸および近位空腸にあり、膵リパーゼは、小腸上部において、脂肪の分解に必要な量の莫大な超過量で通常は分泌される。膵リパーゼは、食事トリグリセリドの吸収に必要となる第一の酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連状態の治療において有用である。その膵リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
胃リパーゼは、食事脂肪の消化のおよそ１０〜４０％を担う、免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食事の存在に反応して、または交感神経作動薬によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性の誘発に必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また膵臓の機能不全に関連する様々な生理学的および病理学的状態では、脂肪吸収にとっても重要である。たとえば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２、１２５（１９８７）を参照されたい。その胃リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
様々な胃および／または膵リパーゼ阻害剤が、当業者に知られている。
併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）に投与する。
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の媒介となる薬剤として、すべてが治療用途に適合する。たとえば、これら化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）として作用し、したがってそのような作用が関係している種々の状態（たとえば、本明細書に記載の状態）の治療に有用である。
アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与していると考えられている。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす場合がある。したがって、ＭＲ拮抗薬は、高血圧および関連する生理学的影響の軽減に役立つ。
ミネラルコルチコイド受容体の活性化と心血管性および関連する疾患／状態の発症との間の正の相関を考えると、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、高血圧およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および／または後退させるのに有用である。それらの疾患状態として、心血管障害（たとえば、狭心症、心虚血、および心筋梗塞）ならびに他の関連する合併症、たとえば糖尿病性腎症が挙げられる。
本発明に従って治療することのできる疾患／状態には、限定はしないが、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管の状態、炎症性の状態、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、異常インスリン症、浮腫、内皮障害、圧受容器機能不全などが含まれる。
心血管の状態としては、限定はしないが、高血圧、心不全（うっ血性心不全など）、拡張機能障害（左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害など）、収縮不全（収縮期心不全など）、不整脈、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率の低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、発作などが挙げられる。
腎臓の状態としては、限定はしないが、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流の減少、糸球体濾過率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿、腎臓動脈疾患、虚血性病変、血栓性病変、全線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所血栓症、毛細管内（内皮および糸球体間質）および／または毛細管外細胞（半月体）の腫脹および増殖、著しい細胞過形成を伴うかまたは伴わない網目状糸球体間質マトリックスの拡大、悪性腎硬化症（虚血性退縮、毛細血管房の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、糸球体および微小血管を冒す血栓性微小血管症性病変など）などが挙げられる。
肝臓の状態としては、限定はしないが、肝硬変、肝臓腹水、肝臓うっ血などが挙げられる。
血管の状態としては、限定はしないが、血栓性血管疾患（壁在性線維素様壊死、赤血球の血管外漏出および破砕、管腔および／または壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性の細胞外マトリックスに囲まれた筋内膜細胞（ｍｙｏｉｎｔｉｍａｌ ｃｅｌｌ）の腫大や、小結節の肥厚など）、アテローム性動脈硬化症、血管伸展性の低下（硬直、心室伸展性の低下、および血管伸展性の低下など）、内皮障害などが挙げられる。
炎症性の状態としては、限定はしないが、関節炎（たとえば骨関節炎）、炎症性気道疾患（たとえば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが挙げられる。
疼痛には、限定はしないが、急性痛、慢性痛（たとえば関節痛）などが挙げられる。
浮腫には、限定はしないが、末梢組織浮腫、肝臓うっ血、脾臓うっ血、肝臓腹水、呼吸器または肺のうっ血などが挙げられる。
異常インスリン症としては、限定はしないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、シンドロームＸなどが挙げられる。
一実施形態では、状態は、心血管の状態、腎臓の状態、および肝臓の状態からなる群から選択される。
別の実施形態では、状態は、心血管の状態である。
別の実施形態では、状態は、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および発作からなる群から選択される心血管の状態である。
別の実施形態では、状態は高血圧である。
別の実施形態では、状態は心不全である。
別の実施形態では、状態は左室肥大である。
別の実施形態では、状態は発作である。
別の実施形態では、状態は腎臓の状態である。
別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
別の実施形態では、状態はＩＩ型糖尿病である。
式Ｉの化合物は、溶解性、ならびにプロゲステロン、アンドロゲン、およびグルココルチコイドを含めて、関連した核内ホルモン受容体に対する選択性の向上を示し得る。
哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）における上述の疾患／状態の治療の際の、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の医薬としての有用性は、以下に記載する従来のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。（当業界の技量の範囲内で適切な変更を加えた）ｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して、他の薬剤ならびに本発明の化合物の活性を判定することができる。そのようなアッセイは、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載の他の薬剤）の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することのできる手段も提供する。そうした比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者の手で変化を添えてもよい。
放射リガンド結合アッセイ
本発明における試験化合物のＭＲに対する親和性、したがって、ＭＲ活性をモジュレートする能力を有するかを測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。試験化合物の親和性は、［３Ｈ］アルドステロン結合を５０％減少させるのに必要となる試験化合物濃度と定義される、ＩＣ５０値として示した。
ＭＲ結合アッセイは、１ｎＭのＭＲ（ＧＳＴ−ＬＢＤ融合、ＳＦ９昆虫細胞中に発現させたもの）および１ｎＭの［３Ｈ］アルドステロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ４１９）に加え、様々な濃度の試験化合物または媒体を含有する５０μＬの最終体積で実施した。
簡潔に述べると、アッセイは、１μｌの試験化合物ＤＭＳＯ溶液（または媒体としてのＤＭＳＯ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３６５７）において４℃で準備した。結合−洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、および５ｍＭのＤＴＴ）において、２ｎＭの［３Ｈ］アルドステロン２４μＬに続いて、２ｎＭのＧＳＴ−ＭＲ ２５μＬを加えることにより、アッセイを開始した。
混合物を４℃で４時間インキュベートし、次いで、０．５％のＰＥＩで予め処理された３８４ウェルガラスファイバー濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＺＦＣＮ０Ｗ５０）に移した。混合物を真空によって吸引乾燥し、直ちに４℃の結合−洗浄緩衝液１００μＬで３回洗浄した。プレートを室温で終夜風乾し、７μＬのＲｅａｄｙ Ｓａｆｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ、１４１３４９）を各ウェルに加え、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）を使用する液体シンチレーション計数によって、受容体−リガンド複合体の量を求めた。
プロゲステロン受容体（ＰＲ）についての放射リガンド結合濾過式アッセイは、ＭＲの代わりに４ｎＭ（最終濃度）の全長ＰＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ２８３５）を用い、放射標識されたアルドステロンの代わりに１ｎＭ（最終濃度）の［３Ｈ］プロゲステロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ３８１）を用いたことを除き、ＭＲについて記載したのと全く同じようにして実施した。
細胞主体のレポーターアッセイ
本発明における試験化合物がＭＲの活性をモジュレート（刺激、拮抗、部分的に刺激、部分的に拮抗）する能力を測定するために、バイオアッセイを実施し、このバイオアッセイによって、ＭＲのＬＢＤに融合したＧａＩ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を含んでいるプラスミドと、ルシフェラーゼレポーター遺伝子をドライブするＧａｌ４の反応エレメントを含んでいるプラスミドとを一過性にトランスフェクトした細胞におけるターゲット遺伝子発現のモジュレーションを測定した。受容体の作動薬は、受容体ＬＢＤ ＧＡＩ４ ＤＢＤ融合物に結合し、これを活性化することができ、ルシフェラーゼレポーター遺伝子が活性化される。拮抗薬は、受容体ＬＢＤに結合しようと競合し、レポーター遺伝子の転写活性を低下させることができる。ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬単独または作動薬と拮抗薬の組合せの存在下でのレポーター転写が定量的に求められる。
簡潔に述べると、ＦｕＧＥＮＥ（商標）６トランスフェクション試薬を製造者の指示に従って使用し、ヒト肝細胞（Ｈｕｈ７）をトランスフェクトした（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１１８１４４４３００１）。トランスフェクトしてからおよそ２４時間後、１０％のチャコール−デキストラン処理血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＨ３００６８．０３）を含有するフェノールレッド非添加ＲＰＭＩ１６４０培地に細胞を回収し、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ（商標）３８４−マイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６００７６８８）にウェルあたり７，５００細胞で４５μｌを蒔いた。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ２時間インキュベートし、作動薬であるＥＣ８０（ＭＲの完全な活性化の８０％に必要となる濃度）のアルドステロンと試験化合物５μＬで処理した。試験サンプルの調製については、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、ＤＭＳＯで種々の保存濃度に、また１０倍ＥＣ８０のアルドステロンを含有するフェノールレッド非添加培地プラス１０％チャコール−デキストラン処理血清で１０倍の最終濃度にさらに希釈した。試験プレート中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．２５％とした。化合物と共に終夜インキュベートした後、ルシフェラーゼ基質を含有するＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏｗ（商標）溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅ２５５０）２５μＬを細胞に直接加えた。３０分間インキュベートして細胞を完全に溶解させた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において単一光子計数モードでマイクロプレートをカウントした。拮抗薬モードでは、化合物の有効性は、ＥＣ８０アルドステロンシグナルを５０％減少させるのに必要となる試験化合物の濃度と定義される、ＩＣ５０値として示した。実施例３、６、１２および１３は、上述の形式と似たようにして（小さな変更を加えて）試験した。（表１を参照されたい）
試験化合物がＰＲの活性をモジュレートする能力を測定する細胞主体のレポーターアッセイは、ＭＲでなくＰＲのＬＢＤに融合したＧａｌ４のＤＮＡ結合ドメインをコードするプラスミドを細胞にトランスフェクトしたこと、およびプロゲステロンを作動薬として使用したことを除き、ＭＲについて記載したのと全く同じようにして実施した。
グルココルチコイドおよびアンドロゲン受容体アッセイは、適切なＧａｌ４−ＬＢＤを使用したこと、各ウェルに１００μＬの体積で３０，０００細胞を加えることにより、アッセイを９６ウェル密度（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５９６）で実施したこと、試験化合物および作動薬（それぞれ、デキサメタゾンおよびジヒドロテストステロン）を、３倍濃縮ストックにして５０μＬ体積で加えたこと、およびＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏｗ（商標）溶解緩衝液を５０μＬ体積で加えたことを除き、ＭＲと同様にして実施した。
略語
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＧＳＴ グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ＬＢＤ リガンド結合ドメイン
ＰＥＩ ポリエチレンイミン
Figure 2012523405
Figure 2012523405
結腸ＥＮａＣγ発現アッセイ
試験化合物の効果は、ミネラルコルチコイド受容体活性化の代用タンパク質マーカーのｉｎ ｖｉｖｏ発現を試験化合物によりブロックする機能アッセイによって、潜在的な治療適用分野についても評価することができる。このアッセイでは、アルドステロンによって誘発される結腸ＥＮａＣγの発現を測定する。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、インディアナ州インディアナポリス）をこのアッセイで使用した。すべての動物を、１２時間の明／暗サイクルで２２±１℃の周囲温度の部屋に収容した。動物は、１週間順化させ、研究の開始まで制限なく、Ｔｅｋｌａｄ ２２／５げっ歯類固形飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ、ウィスコンシン州マディソン）および水道水を自由に接取できるようにした。
最初に、ＶＭＳ麻酔機器（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州Ｏｒｃｈａｒｄ Ｐａｒｋ）を使用して、１００％Ｏ２（ＵＳＰ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ、Ａｉｒｇａｓ−Ｍｉｄ Ａｍｅｒｉｃａ、ケンタッキー州Ｂｏｗｌｉｎｇ Ｇｒｅｅｎ）を送達媒体とした５％のイソフルラン（ＡＥｒｒａｎｅ、Ｂａｘｔｅｒ，Ｉｎｃ．、イリノイ州ディアフィールド）でラットを麻酔にかけた。一度麻酔にかかったら、１〜２％のイソフルランを使用して麻酔を維持した。手術部位を剃り、Ｄｉａｌ ４％ＣＨＧ外科用スクラブ（Ｄｉａｌ Ｃｏｒｐ．、アリゾナ州フェニックス）でこすり洗いし、Ｂｅｔａｄｉｎｅ Ａｅｒｏｓｏｌ局所消毒／殺菌スプレー（Ｐｅｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．、コネティカット州スタムフォード）をスプレーし、背側進入路から両側副腎摘出（ＡＤＸ）を実施した。筋肉層を４−０バイクリル（ｖｉｃｒｙｌ）で閉じ、皮膚創傷を外科用ステープルで閉じた。鎮痛薬Ｍａｒｃａｉｎｅ（０．２５％）（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州シカゴ）を切開部位に注射した（０．１ｍＬ、皮下）。手術後のケアとして、胸臥位をとり敏捷になるまでの麻酔から回復する間、動物を発熱性の加温パッドに乗せ、モニタリングすることを含めた。手術部位の苦痛および感染の徴候がないか、動物を毎日視診した。ＡＤＸラットには、ＡＤＸによって誘発されるナトリウム不足を埋め合わせるために、０．９％ＮａＣｌを含有する飲用水を与えた。
手術から回復して３日後、一晩絶食させてから、ラットを、処置群３、対照群１、および媒体群１を含めた５群（ｎ＝５〜９）に、ランダムに割り振った。媒体群および対照群には溶液媒体（１０％ＥｔＯＨ、７０％ＰＥＧ ４００、２０％ＰＢＳ）を与え、処置群のラットには、溶液媒体に溶解させた１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。投与後３０分の時点で、すべての処置群および対照群にアルドステロン（５ｕｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を与えた。投与後２時間の時点で、血液および遠位結腸を採取した。ラットをＣＯ２で屠殺し、心臓に挿入した１８ゲージの針を使用して、動物を失血させた。遠位結腸を摘出し、直ちに液体Ｎ２中に入れて後のＥＮａＣγレベル測定に備えた。血液を４℃で１５分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を収集し、別の分析まで−８０℃で凍結させた。
凍結した遠位結腸を粉末化し、クロロホルムを加えたＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ緩衝液に溶解させ、水層を７０％エタノールと合わせ、Ｑｉａｇｅｎ ９６−ｗｅｌｌ ＲＮｅａｓｙシステム（Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ、カリフォルニア州Ｖａｌｅｎｃｉａ）にかけて精製した。Ｂｉｏｉｍａｅｋ ２０００およびＦｘ機器を用いて５ｕｌの反応液を調製し、Ｑｉａｇｅｎの１ステップ試薬を使用してＱ−ＲＴ−ＰＣＲを行った。熱サイクル管理およびデータ収集は、ＡＢＩ ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）で行った。ミネラルコルチコイド受容体ターゲット遺伝子の相対発現の定量には、比較ＣＴ（閾値サイクル）算出法を使用し、発現の正規化にはシクロフィリンを使用した。
Ｄａｈｌ ＳＳラット血圧アッセイ
試験化合物が全身血圧および微量アルブミン尿（尿アルブミンクレアチニン比）に与える効果は、高血圧の塩分依存性動物モデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。このアッセイでは雄のＤａｈｌ食塩感受性ラット（２２５〜２５０ｇ）を使用する。動物は、上記結腸ＥＮａＣγアッセイで述べた同じ条件下で収容し、順化させる。
意識下での拘束のないＳＢＰ測定のために、遠隔測定ユニット（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、ミネソタ州セントポール）をすべての動物に備え付ける。１００％Ｏ２を送達媒体としたイソフルランでラットに麻酔をかけ、無菌的技術を使用して、正中切開によって開腹を行う。遠隔測定プローブ−フローカテーテルを腎動脈と腸骨動脈分岐部の間の腹部大動脈に挿入し、腰筋に固定する。閉じた後、送信機を筋肉層に縫い込む。ラットに鎮痛薬を与え、手術後のケアを施す。
手術から回復して５〜７日後、ベースラインＳＢＰを測定し、次いですべての動物を種々の処置群にランダム化し、化合物を２１日間続けた。すべての動物をＴｅｋｌａｄ ９２０３４ ４％ＮａＣｌげっ歯類固形飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）に乗せ、これを２１日間維持する。すべての化合物を適切な媒体に溶解させる。媒体群には媒体を与え、化合物処置群には、強制栄養によって種々の濃度で化合物を毎日投与する。処置群への化合物の投与には、４％ＮａＣｌげっ歯類固形飼料に種々の濃度で混ぜた混和物も使用する（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）。
遠隔測定による動脈ＳＢＰは、ＤＡＴＡＱＵＥＳＴ Ａ．Ｒ．Ｔ．Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０−Ｇｏｌｄソフトウェア（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ミネソタ州セントポール）で測定する。値は、２４時間（午前６：００〜翌日午前６：００）にわたり毎分各動物から収集したすべてのデータポイントの平均である。ＳＢＰデータは、全研究過程（１〜２１日）の間継続的に収集する。
研究を終了する２４時間前に、動物を代謝ケージに入れ、２４時間の時点で尿を採取する。動物は２４時間絶食させない。処置してから２１日後、動物をＭｅｔｔｌｅｒ ＰＭ６０００秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｈｉｇｈｔｓｔｏｗｎ）で秤量し、麻酔する。動物を失血させ、サンプルを採取する。標準手順に従って、血漿および尿化学（たとえば、アルブミン、クレアチニン、および電解質）を分析する。
ＳＨＲ血圧アッセイ
試験化合物が全身血圧に与える効果は、高血圧の塩分依存性動物モデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。このアッセイでは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）（２５０〜２７０ｇ）を使用した。動物は、上記Ｄａｈｌ食塩感受性ラットで述べた同じ条件下で収容し、順化させた。ラットは、１２時間の明／暗サイクルのもと、水および通常のＰｕｒｉｎａラット固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ、インディアナ州リッチモンド）を自由に接取できる状態で、つがいで収容した。
意識下での拘束のないＳＢＰ測定のために、ＳＨＲラットにも、上記Ｄａｈｌ食塩感受性ラットでの技術と同じ無菌手術法を使用して、遠隔測定ユニット（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、ミネソタ州セントポール）を埋め込んだ。手術から回復して５〜７日後、ベースラインＳＢＰを２４時間測定し、次いですべての動物を種々の媒体群および処置群にランダム化した。すべての動物は、血圧を継続的にモニターする間、意識下にあり、通常のげっ歯類固形飼料および水に制限なく接触できた。化合物はすべて、適切な媒体に溶解させた。媒体群には媒体を与え、化合物処置群には、強制栄養によって種々の濃度および頻度で１４日間毎日化合物を投与した。
遠隔測定による動脈ＳＢＰは、ＤＡＴＡＱＵＥＳＴ Ａ．Ｒ．Ｔ．Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０−Ｇｏｌｄソフトウェア（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ミネソタ州セントポール）で測定した。値は、２４時間（午前６：００〜翌日午前６：００）にわたり毎分各動物から収集したすべてのデータポイントの平均である。ＳＢＰデータは、全研究過程（１〜２１日）の間継続的に収集する。
研究を終了する２４時間前、かつ処置から１４日後に、動物をＭｅｔｔｌｅｒ ＰＭ６０００秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｈｉｇｈｔｓｔｏｗｎ）で秤量し、麻酔した。次いで動物を失血させ、血漿サンプルを収集した。標準手順に従って、血漿化学（たとえば、アルドステロンおよび電解質）を分析した。
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身および／または局所に送達するどんな方法によるものでもよい。それらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などが含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに対して不適当である場合、または患者が薬物を摂取できない場合では、非経口投与（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内）を利用することもできる。
ヒト患者への投与について、本明細書における化合物の経口日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲でよい。３ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲にある経口日用量を使用することができる。別の経口日用量は、５ｍｇ〜１８０ｍｇの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す通常の範囲の範囲外になる場合もある。
便宜上、本発明の化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、１日あたり複数の用量の単位剤形を使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０または５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。一実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．０５ｍｇ〜約２５０ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ含有する。
これら化合物は、たとえば、上で詳述した適応症に対して、ヒト以外の動物に投与することもできる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病態のタイプ、動物の年齢、ならびに（１種または複数の）投与経路を含めた、幾種類もの要素に応じて様々となる。
式Ｉの化合物と共に使用される組合せ医薬は、治療する適応症に対して有効である投与量を使用する。そのような投与量は、上で参照文献として引用したものや本明細書で示すものなどの標準のアッセイによって決定することができる。組合せ薬剤は、任意の順序で同時にまたは逐次投与することができる。
これらの投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
投薬計画は、所望の最適な応答が得られるように調整することができる。たとえば、単一の巨丸剤を投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による指示に応じて用量を増減してもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象用の単位式投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法薬の独特な特徴および実現すべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体において感受性を治療するために当該活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、また直接左右される。
したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）が、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることがわかるはずである。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらすために各薬剤を投与する一時的な要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するものの、それらの例は、本発明を実践する際に患者に提供してよい用量および投与計画を決して限定しない。
投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度により様々に変えてよく、また単一または複数の用量を包含し得ることを留意されたい。任意の特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調整すべきであること、また本明細書で述べた投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲にある組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そうしたパラメータとして、毒作用および／または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量の漸増を包含する。化学療法薬を投与するための適切な投与量および計画の決定については、関連分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されるものと理解することとする。
本発明は、（単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの）医薬として使用するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療方法について論じた上記の部で予め明らかにした状態の１つまたは複数を治療する（単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの）医薬を製造するための、式ＩまたはＩＩの化合物の使用を含む。一実施形態では、状態は高血圧である。別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
本発明の医薬組成物は、１つの単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、包装、または一括販売することができる。本明細書では、「単位用量」とは、予め決められた量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与することになる活性成分の投与量、またはたとえば、そうした投与量の２分の１もしくは３分の１などの、そうした投与量の好都合な分数と一般に等しい。
本明細書に記載の化合物は、薬学的有効量の式Ｉの化合物を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で含む製剤として投与することができる。用語「担体」または「賦形剤」とは、本明細書では、治療薬を対象に送達するために希釈剤、アジュバント、もしくはビヒクルとして使用され、あるいはその取扱適性または貯蔵性を向上させ、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形または経口、非経口、皮内、皮下、または局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の製剤を可能にするか、または円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例として、また限定でなしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、不快な味または臭いを隠すかまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、ならびに組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容される賦形剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、たとえば、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステル、低融点ろう、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール、ならびに他の許容される医薬材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）で見ることができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素によるところが大きい。
本明細書における化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形で製剤することができる。本発明の化合物は、持効性送達用に製剤することもできる。
特定の量の活性成分を含有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者には知られており、またはこの開示に照らして明らかとなろう。医薬組成物の調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
本発明による医薬組成物は、（１種または複数の）本発明の化合物を０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％含有してよい。いかなる場合でも、投与される組成物または製剤は、本発明による（１種または複数の）化合物を、治療を受ける対象の疾患／状態、たとえばアテローム性動脈硬化症を治療するのに十分な量で含有する。
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関連した側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述のような第二の化合物とを含む。キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイル製袋などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成要素を異なる剤形（たとえば、経口と非経口）にして投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の構成要素の漸増を処方する医師が所望するときに特に有利である。
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界でよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、透明であることが好ましいプラスチック材料の箔で覆われた一枚の比較的堅い材料からなる。包装過程の間、プラスチック箔に凹みが形成される。凹みは、パックする錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みに載せ、比較的堅い材料のシートを、プラスチック箔の、凹みが形成された方向と反対の箔表面に当ててシールする。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間の凹みに密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部を形成することにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことのできる程度であることが好ましい。次いで、前記開口部から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
たとえば、錠剤またはカプセル剤と隣り合う番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである投薬計画の期日と一致する形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに印刷されたカレンダー、たとえば、「第１週、月曜日、火曜日・・・第２週、月曜日、火曜日・・・」などのようなものである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明らかとなろう。「日用量」は、所与の１日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合がある。また、式Ｉの化合物の日用量が１個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量がいくつかの錠剤またはカプセルからなる場合もあり、逆もまた同じである。メモリーエイドには、これが反映されるべきである。
本発明の別の詳細な実施形態では、その目的の使用の順序で１回ずつ日用量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、投薬計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドを備え付けることが好ましい。そのようなメモリーエイドの例は、投薬された日用量の数を表示する機械式の計数器である。そのようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、最後の日用量を服用した日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべきときに人に思い出させる、液晶表示装置につながれた電池式のマイクロチップメモリ、または聞き取り可能な注意喚起信号である。
単独または互いにもしくは他の化合物との組合せにした本発明の化合物は、好都合な製剤にして投与される。以下の製剤例は、例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の製剤において、「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
一般実験手順
化学物質、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁気分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）は、４００および５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ 分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へ百万分率で表示する。ピーク形状は、次のように表示する。すなわち、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｓ：ブロード一重線。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子拡散（ＥＳ）イオン化源によって実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含めた様々な市販品販売者によって予め同梱されたカラムを用いる中圧のＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主に使用して実施した。調製段階での分離は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．が行い、計算値の０．４％の範囲内であった。用語「濃縮した」および「蒸発にかけた」とは、ロータリーエバポレーターにおいて、浴温度を６０℃未満として、減圧下で溶媒を除去することである。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」である。
調製例１：エチル ３−シクロペンチルアクリレート
ホスホノ酢酸トリエチル（３４３ｇ、１．５ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３．１Ｌ）に溶かした０℃の溶液に、２１ｗｔ％のナトリウムエトキシドエタノール溶液（６００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。反応液を３０分間撹拌し、シクロペンタンカルボキサルデヒド（１６３ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。次いで反応液を１６時間室温に温めた。反応混合物をセライトで濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を水（７５０ｍＬ）で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）で３回、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。未精製の油状物を、５％の酢酸エチルヘプタン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２１８．６ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (1 H, d, J=5.9 Hz), 1.21 (1 H, m), 1.20 (2 H, t, J=7.0
Hz), 1.34 (1 H, ddd, J=12.3, 5.9, 2.1 Hz), 1.56 (1 H, dt, J=7.3, 3.6 Hz), 1.64
(1 H, ddd, J=8.8, 4.7, 4.5 Hz), 1.80 (2 H, m), 1.93 (1 H, m), 2.60 (1 H, m,
J=8.0, 8.0, 8.0, 8.0, 7.8 Hz), 3.31 (1 H, s), 4.10 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.82 (1
H, d, J=15.6 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=15.6, 7.8 Hz)
調製例２：４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
ステップ１：４−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
エチル３−シクロペンチルアクリレート（調製例１、１５０．０ｇ、０．８９ｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（ＷＯ２００８／０５３３００より、１５７．５ｇ、１．０７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０Ｌ）に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２０８．４ｇ、１．７８ｍｏｌ）を加え、次いで反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ、ｐＨ＝２まで）を加えて失活させた。混合物を２時間撹拌し、相分離させた。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ｐＨが中性（約７）になるまで水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮して固体とした。材料をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタンの２：１溶液に希釈し、加熱還流することにより摩砕した。スラリーを２時間室温に冷却した。固体を濾過して表題化合物（１９０．３ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 1 H) 1.35 - 1.82 (m, 7
H) 2.02 (d, J=16.80 Hz, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.82 (dd,
J=16.51, 8.30 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=8.11 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 6.93
(s, 1 H) 7.60 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
ステップ２：４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
４−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（２５０ｇ、０．８４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１１Ｌ）に混ぜた混合物を塩化ホスホリル（８５ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）で処理し、２時間８０℃に加熱した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して濃褐色の固体とし、これをジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮した。残渣を、５％〜４０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２１４ｇ、８９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 2 H) 1.48 - 1.72 (m, 5 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H)
2.43 - 2.58 (m, 4 H) 2.87 (dd, J=17.98, 4.69 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=17.98, 11.53
Hz, 1 H) 4.60 (dt, J=11.48, 4.42 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.60, 2.34 Hz, 1 H) 6.94
(d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
調製例３：（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例２）から、キラルＳＦＣ、すなわち、カラム：ＡＤ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、１０／９０イソプロパノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／分、二番目の溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、２０／８０イソプロパノール／二酸化炭素）を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (1 H, m), 1.15 (1 H, d, J=9.8 Hz), 1.40 (1 H, dd, J=17.2,
9.4 Hz), 1.41 (1 H, m), 1.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 1.59 (2 H, dd, J=8.8, 3.3 Hz),
1.55 (1 H, m), 1.71 (1 H, dd, J=8.0, 4.1 Hz), 2.43 (3 H, m), 2.95 (1 H, dd,
J=18.4, 4.3 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.3 Hz), 4.78 (1 H, dt,
J=11.3, 4.3 Hz),7.00 (1 H, d), 7.52 (1 H, d).
上記化合物の絶対立体化学は、調製例３の中間体と類似した中間体である調製例７中間体の、以下で決定するような（単結晶Ｘ線分析）絶対立体化学を評価することにより一部決定した。
調製例４：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
ステップ１：２−クロロ−４−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル
エチル３−シクロペンチルアクリレート（調製例１、１０．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（ＷＯ２００８／０５３３００より、９．９６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、２１％のナトリウムエトキシドエタノール溶液（５５．５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を終夜８５℃に加熱した。反応液を１５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（約２０ｍＬ、ｐＨ約４〜５まで）を加えて失活させ、これにより黄色の沈殿が得られた。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集した。固体を水でさらにすすぎ、単離し、真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物（９．０ｇ、５２．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (1 H, d, J=9.0 Hz), 1.38 (1 H, br. s.), 1.54 (2 H, td,
J=7.4, 3.5 Hz), 1.66 (1 H, t, J=7.4 Hz), 1.65 (1 H, br. s.), 1.75 (2 H, dd,
J=11.5, 7.2 Hz), 2.08 (1 H, d, J=16.8 Hz), 2.92 (1 H, dd, J=16.6, 8.4 Hz), 3.32
(1 H, s), 4.24 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.09 (1 H, d,
J=2.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.6 Hz), 10.46 (1 H, s).
ステップ２：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、２−クロロ−４−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル（９．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）から、調製例２、ステップ２で使用した方法によって調製した。８．５０ｇを固体として単離した（８８．８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (2 H, m), 1.42 (2 H, m), 1.57 (2 H, m), 1.71 (1 H, dt,
J=11.6, 7.7 Hz), 2.39 (1 H, td, J=6.9, 3.7 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=18.4, 3.9 Hz),
3.34 (1 H, br. s.), 3.51 (1 H, dd, J=18.4, 11.3 Hz), 4.85 (1 H, dt, J=11.3, 4.3
Hz), 7.03 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 7.18 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.70 (1 H, m).
調製例５：（Ｒ）−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、調製例４で調製した２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、キラルＳＦＣ、すなわち、カラム：ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ、２０％のメタノール／二酸化炭素、２２０ｍＬ／分、二番目の溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝３．８８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、２０％のメタノール／二酸化炭素）を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.22 (m, 2 H) 1.33 - 1.65 (m, 5 H) 1.66 - 1.78 (m, 1 H)
2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=18.53, 4.03 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=18.26, 11.28
Hz, 1 H) 4.85 (dt, J=11.41, 4.16, 4.03 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.86, 2.42 Hz, 1 H)
7.18 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
調製例６：４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
ステップ１：２−（２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸
グリオキシル酸（１．２２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液に、４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、２回分の水で洗浄し、４８時間風乾燥して、２．７４ｇ（１００％）の表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (dd, J=8.46, 1.75 Hz, 1H), 6.85
(d, J=1.61 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H).
ステップ２：４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
２−（２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（２．７４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ビニルシクロペンタン（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を一緒にし、１６時間撹拌した。反応液を７時間８０℃に加熱し、次いで周囲温度に冷ました。反応液に水（１５０ｍＬ）を加えた。相を切り離し、有機相を濃縮した。残渣を、０％〜２５％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０ｇ、２６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 -
1.88 (m, 6 H) 2.44 - 2.61 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=17.99, 4.30 Hz, 1 H) 3.33 (dd,
J=17.99, 11.55 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H)
6.37 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H).
調製例７：（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
ステップ１：５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン
エチル３−シクロペンチルアクリレート（調製例１、４５０ｇ、２．６７ｍｏｌ）をエタノール（８．７８Ｌ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１２９ｍＬ、１３３ｇ、２．６７ｍｏｌ）のエタノール（８．７８Ｌ）溶液に滴下添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで４８時間加熱還流した。次いで反応液を濃縮して黄色のゴム質固体を得、これをヘキサン（１Ｌ）で希釈し、室温で１６時間撹拌した。得られるスラリーをジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。固体を濾別して、表題化合物（２６０．９ｇ、６３％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.41 - 1.60 (m, 4 H)
1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 (td, J=16.38, 8.06 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.84, 8.32
Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=15.84, 7.25 Hz, 1 H) 3.15 (ddd, J=16.58, 8.59, 8.39 Hz, 1
H) 5.08 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 8.91 (br. s., 1 H).
ステップ２：６−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
マイクロ波反応容器において、５−シクロペンチルピラゾリジン−３−オン（１１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチルニコチノニトリル（１０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、および水（３５ｍＬ）を合わせた。混合物をマイクロ波反応器で３０分間１５０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、得られる固体を真空濾過によって単離し、水（７５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（１５．０ｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (dd, J=12.30, 7.23 Hz, 1 H) 1.38 - 1.65 (m, 6 H) 1.65 -
1.76 (m, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.89 (dd, J=16.80, 8.98 Hz, 1
H) 4.74 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1 H)
10.61 (br. s., 1 H).
ステップ３：６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
表題化合物は、６−（５−シクロペンチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（１４０ｇ、５１８ｍｍｏｌ）から、調製例２、ステップ２で使用した方法によって調製した。１３１．４ｇの表題化合物をバラ色の固体として単離した（７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (2 H, m), 1.51 (1 H, m), 1.45 (2 H, dd, J=10.7, 6.8 Hz),
1.57 (1 H, m), 1.60 (2 H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.69 (1 H, ddd,
J=4.9, 2.3, 2.1 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=18.4, 4.7 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.4,
11.7 Hz), 4.93 (1 H, ddd, J=11.5, 4.9, 4.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.82
(1 H, d, J=8.6 Hz).
ステップ４：（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリルから、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、１０％のイソプロパノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／分、第一の溶出ピーク：キラルＨＰＬＣｔＲ＝１．７６（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０％のイソプロパノール／二酸化炭素）を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.26 (m, 2 H) 1.35 - 1.67 (m, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 2.60 -
2.72 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=18.44, 4.78 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=18.44, 11.41 Hz, 1
H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（図１）の単結晶Ｘ線分析：代表的な結晶を精査し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ／Ｒ回折計で１Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５）を収集した。絶対立体配置の決定を容易にするために、フリーデル対を収集した。原子散乱因子は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ巻、２１９ページ、５００、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２から採用した。結晶学的計算はすべて、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７）システムによって円滑にした。回折計データはすべて、室温で収集した。該当する結晶、データ収集、および精密化を表２に要約する。
初期構造は、直接法によって得た。この初期構造を常法に従って精密化した。可能であれば必ず水素位置を算出した。差フーリエ技術によってメチル水素を配置し、次いで理想化した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化は行わなかった。最小二乗精密化の最終サイクルで算出されたずれはすべて、対応する標準偏差が０．１未満であった。最終Ｒ指数は３．５６％であった。最終差フーリエによって、欠落または電子密度の配置ミスがないことが明らかになった。
ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用して、精密化した構造をプロットした（図１）。絶対立体配置は、Ｆｌａｃｋの方法（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、１９８３）によって決定した。座標、異方性温度因子、距離、および角度は、補足資料として利用可能である（表２〜６）。
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
Figure 2012523405
調製例８：メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート
ステップ１：メチル ６−アセチル−２−メトキシニコチネート
６−アセチル−２−ヒドロキシニコチン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）、４６（２３）、７６９３；２．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１０．８０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）に続いてヨードメタン（３．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られる混合物を窒素中にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、５％〜２５％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５２％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (1 H,
t, J=7.2 Hz), 1.57 (4 H, s), 2.71 (2 H, s), 3.94 (2 H, s), 4.12 (2 H, s).
ステップ２：メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート
メチル６−アセチル−２−メトキシニコチネート（１．２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボキサルデヒド（１．２２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした、窒素中の０℃の溶液に、ピロリジン（０．５８０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、０％〜２０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．３８ｇ、６９％）として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (1 H,
t, J=7.1 Hz), 1.50 (1 H, m), 1.51 (1 H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 1.58 (3 H, s), 1.67
(1 H, td, J=7.6, 3.2 Hz), 1.75 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 2.77 (1 H, m, J= 8.1
Hz), 3.94 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J=15.6, 8.3 Hz), 7.48 (1 H,
m), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.28 (1 H, d, J=7.6 Hz).
調製例９：メチル ６−（３−シクロペンチルアクリロイル）ニコチネート
表題化合物は、メチル６−アセチルニコチネート（ＷＯ２００８／０５３３００、７８１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボキサルデヒド（４４９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）から、調製例８、ステップ２で使用した方法によって調製した。２４０ｍｇの表題化合物を固体として単離した（２１％）。
調製例１０：メチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート
ステップ１：メチル２，６−ジクロロニコチネート
２，６−ジクロロニコチン酸（１３０ｇ、０．６７ｍｏｌ）のメタノール（９０７ｍＬ）溶液に硫酸（１８．７６Ｍ、２２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間還流させた。反応液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（４２ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液中にゆっくりと注いだ。混合物を濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して油状物とした。ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣にヘプタン（５８０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、２時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色淡黄色の固体（１０５ｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (1 H, d, J=1.8 Hz), 3.89 (3 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.0
Hz).
ステップ２：メチル６−クロロ−２−メトキシニコチネート
２，６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル（１０５ｇ、０．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（５２３ｍＬ）に溶かした−５℃の溶液に、ナトリウムメトキシド（３４．２５ｇ、０．６３ｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を４時間かけて室温に温めた。追加のナトリウムメトキシド（５．４８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物とし、これが凝固すると、表題化合物（９５ｇ、９４％）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.21 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.18 (1
H, d, J=7.8 Hz).
ステップ３：メチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネートの調製
メチル６−クロロ−２−メトキシニコチネート（９４ｇ、０．４７ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３０ｇ、０．５１ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３７ｇ、１．４ｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（７０５ｍＬ）からなる混合物を、急速な窒素バブリングによって３０分間スパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（１９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素中で１２時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾燥した。残渣に、酢酸エチル（７５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣にヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をヘプタン（７５０ｍＬ）中にて７８℃で１５分間撹拌した。液体をデカントし、セライトで濾過した。残渣にヘプタン（５００ｍＬ）を加え、混合物を７８℃で３０分間撹拌した。液体をデカントし、セライトで濾過した。濾液を合わせて室温に冷却しながら撹拌し、その間固体が沈殿した。混合物を３０分間０℃に冷却した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物（９５ｇ、７０％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (11 H, s), 2.52 (1 H, m), 3.32 (1 H, s), 3.81 (3 H, s),
3.93 (3 H, s), 7.46 (1 H, s).
調製例１１：メチル６−クロロ−４−メトキシニコチネート
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）と（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．０５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のヘキサン（４．６ｍＬ）溶液を混ぜた窒素中の０℃の混合物に、６−クロロ−４−ヒドロキシ−ニコチン酸（０．５３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、得られる混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。追加の（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（３．１ｍＬ）を加え、撹拌を１６時間続けた。２．０Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタンエーテル溶液（４．６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）を混合物に加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、５％〜３０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．３２４ｇ、５２．６％）とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.37 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H).
調製例１２：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１：６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２５０ｇ、１．２５ｍｏｌ）とＮ−メチルホルムアミド（１．３Ｌ）の混合物を鋼製ボンベ反応器中で６．５時間還流させ、室温に冷却した。混合物を砕いた氷上に注ぎ、２時間撹拌し、濾過して、６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１８０ｇ、６３％）を褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.36 (1 H, m), 3.58 (3 H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1 H, dd,
J=8.7, 2.3 Hz), 8.30 (1 H, m).
ステップ２：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．４３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１，’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，１，’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気中にて１１０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して黒色の固体を得た。固体をヘキサン／ジエチルエーテル混合物中で撹拌して、表題化合物（２．２ｇ、９３％）を微細な灰色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 8.77 (d, 1 H, J=1.0 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=8.2, 1.6 Hz), 8.04
(s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=8.2, 0.4 Hz), 3.57 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
調製例１３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルボロン酸
ステップ１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１２３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に混ぜた混合物。混合物を約２０分間窒素で脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに５分間脱気した。混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２５％〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が白色の固体（６６ｍｇ、５５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.33 (12 H, s), 4.60 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.36
(1 H, d, J=7.9 Hz).
ステップ２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルボロン酸
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ポリマーを担体としたフェニルボロン酸（２２００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、１Ｍ塩酸水溶液（１３２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を固体（２３２ｍｇ、６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 4.79 (2 H, s), 6.94 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.27 (1 H,
dd, J=8.0, 1.4 Hz).
調製例１４：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
ジクロロ［１，１，’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．１２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．６６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（７．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素でフラッシュした。１，２−ジメトキシエタン（１３０ｍＬ）および４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。未精製材料を、０％〜４５％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．０７ｇ、８２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 2.45 (s,
3H), 1.26 (s, 12H).
調製例１５：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：４−ブロモ−２−メチルベンズアミド
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（８．６０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間８０℃に加熱した。反応液を４℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を白色の固体（２．４５ｇ、７５％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (bs, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (d,
1H), 2.31 (s, 3H).
ステップ２：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１．００ｇ、４．６７１ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。９０４ｍｇの表題化合物を黄褐色の固体（７５％）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (s,
1H), 7.34 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
調製例１６：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
ステップ１：４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素中にて５５℃で１６時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体（５．０３ｇ、９５％）とした。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm7.68 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d,
1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ２：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（１．００ｇ、４．７１６ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。８８８ｍｇの表題化合物を白色の固体（７３％）として単離した。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
調製例１７：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド
４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（調製例１６、ステップ１、２．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（５．３０ｍＬ、９４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間８０℃に加熱した。反応液に追加の量の１０％水酸化カリウム水溶液（５．３０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温に冷却すると、固体が沈殿した。混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体４（６５８ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.54 (s,
1H), 7.22 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ２：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
表題化合物は、４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。５４９ｍｇの表題化合物を黄褐色の固体（７６％）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.53 (bs,
1H), 7.26 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
調製例１８：メチル２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
ステップ１：メチル２−エトキシ−４−ヨードベンゾエート
４−ヨードサリチル酸メチル（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。炭酸セシウム（１１．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１．９１ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を撹拌しながら１６時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜２０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物（５．４０ｇ、９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.10 (q,
2H), 3.76 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
ステップ２：メチル２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題化合物は、メチル２−エトキシ−４−ヨードベンゾエート（１．９０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。１．４５ｇの表題化合物を無色の液体（７６％）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.10 (q,
2H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (m, 15H).
調製例１９：メチル３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（１５７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−メトキシベンゾエート（１０００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１４０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４３ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）をマイクロ波バイアルの中で合わせ、５分間窒素バブルした。バイアルを密封し、マイクロ波反応器で６０分間１００℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体を、０％〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H) 3.78 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.41 (d, J=1.37 Hz,
1 H) 7.50 (dd, J=7.61, 1.37 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.61 Hz, 1 H).
調製例２０：メチル２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート
メチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゾエート（１．４４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。これに、ペルオキシ一硫酸カリウム（１０．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を加えた。反応液を１６時間かけて室温に温めた。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、５１．４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.36 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 7.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1
H, m), 8.03 (1 H, t, J=2.2 Hz).
ステップ２：メチル２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
メチル５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（５５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４０２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２００ｇ、４３．１％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (12
H, s), 3.35 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 8.09 (1 H, m), 8.11 (2 H, d, J=4.4 Hz).
調製例２１：２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド
ステップ１：６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチン酸
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７６６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、窒素中で−７８℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．３４ｍＬ、０．３７５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、２−ブロモ−６−メトキシプリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物に過剰のドライアイスを加え、反応液を３時間室温に温めた。混合物に水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層をｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体（０．５３０ｇ、４２．９％）とした。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (2 H, br. s.), 3.32 (1 H, br. s.), 3.92 (1 H, m), 3.90 (1
H, d, J=2.9 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz).
ステップ２：６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に、６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチン酸（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８９５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、５％〜１０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物（０．４５９ｇ、４０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1
H, d, J=7.8 Hz).
ステップ３：６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチンアミド
６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を封管中で合わせ、３時間７０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、水ですすいで、表題化合物を白色の固体（０．２７８ｇ、６６％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (3 H, s), 7.35 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, br. s.),
7.76 (1 H, br. s.), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz).
ステップ４：２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド
表題化合物は、６−ブロモ−２−メトキシ−ニコチンアミド（０．２７０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。０．３２５ｇの表題化合物を褐色の液体（１００％）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (12 H, s), 3.98 (3 H, s), 7.51 (2 H, br. s.), 7.63 (1 H,
d, J=7.3 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.3 Hz).
調製例２２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物の混合物は、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から、調製例１９で使用した方法によって調製した。３１６ｍｇの表題化合物を固体として単離した（５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 12 H) 2.44 (dd, J=8.78, 6.44 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=7.51
Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 10.23 (s, 1 H).
調製例２３：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、調製例１９で使用した方法によって調製した。２９１ｍｇの表題化合物を固体として単離した（９５．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 12 H) 4.57 (s, 2 H) 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.13 (s,
1 H) 7.26 (dd, J=7.71, 1.27 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)
調製例２４：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：２−（アミノメチル）−４−ブロモアニリン
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に、窒素中にて０℃でボランジメチルスルフィド錯体の溶液（１０Ｍ、１０．２ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（１５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌した。塩酸水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。得られたこの混合物を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ×３）で３回摩砕して固体を得、これを乾燥させて表題化合物（４．６ｇ、４４．８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
ステップ２：６−ブロモ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
トリホスゲン（０．４４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素中にて０℃でトリエチルアミン（０．４５４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分間撹拌した後、２−（アミノメチル）−４−ブロモアニリン（０．２０１ｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物のｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から再結晶させることにより精製して、表題化合物（０．１３ｇ、５７．５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.29 (S, 1 H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s,
1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H).
ステップ３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、調製例１９で使用した方法によって調製した。２４４ｍｇの表題化合物を固体として単離した（８０．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H) 4.32 (s, 2 H) 6.74 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 6.87 (s,
1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H).
調製例２５：４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
表題化合物は、６−ブロモ−４，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（４９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）から、調製例１９で使用した方法によって調製した。４８１ｍｇの表題化合物を固体として単離した（８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.40 -
7.46 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=7.90, 1.27 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
調製例２６：２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）酢酸
ステップ１：２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）スラリーを、窒素中で−４０℃に冷却した。トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．３７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下添加した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌した。４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、濃縮して褐色の半固体残渣を得た。水（５０ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）を加えて中性の溶液を生成した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。油状物を、０％〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７３ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.57 (s, 2
H) 3.80 (s, 3 H) 6.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.01
Hz, 1 H).
ステップ２：２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（８７３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４６３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２０ｍＬ）からなる混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮して、オフホワイトの粉末を得た。粉末を水（１００ｍＬ）に懸濁させて乳白色の（ｍｉｌｋｙ）溶液を得、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.52 (s, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 3 H) 6.94 - 7.11 (m, 3 H).
調製例２７：Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
２，６−ジクロロピリジン（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６３．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１分間窒素パージした。反応液を密封し、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルと水で分配し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜７０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２２４ｍｇ、６５％）として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 10.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.08
(s, 3H).
調製例２８：２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン
６−クロロピリジン−２−オール（５００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（０．４３５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（６２ｍＬ）に混ぜた混合物に、炭酸銀（１３４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素で２分間フラッシュした。反応容器を密封し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、表題化合物を無色の油状物（５０４ｍｇ、７６％）として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.72 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d,
1H), 5.15 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
調製例２９：メチル４−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシベンゾエート
ステップ１：メチル４−（１−エトキシビニル）−２−メトキシベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（８．１０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ塩化物（０．４３８ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）からなる溶液を、窒素中にて８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％フッ化カリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３８ｇ、７０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.80 (3 H, s) 3.91 (2
H, q), 4.30 (1 H, d, J=2.9 Hz), 4.74 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.24 (2 H, m), 7.79 (1
H, d, J=8.4 Hz).
ステップ２：メチル４−アセチル−２−メトキシベンゾエート
メチル４−（１−エトキシビニル）−２−メトキシベンゾエート（３．３８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をアセトン（３５．８ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸水溶液（８．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、透明な油状物としての表題化合物（２．７ｇ、９１％）とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.58 (s, 1 H),
7.60 (1 H, d), 7.78 ( d, 1 H).
ステップ３：メチル４−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシベンゾエート
表題化合物は、メチル４−アセチル−２−メトキシベンゾエート（３６．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルバルデヒド（３６ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）から、調製例８、ステップ２で使用した方法によって調製した。２３．６ｇの表題化合物を固体として単離した（４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (2 H, ddd, J=8.2, 6.2, 6.0 Hz), 1.60 (2 H, td, J=7.5, 3.1
Hz), 1.68 (1 H, td, J=7.4, 3.2 Hz), 1.85 (1 H, td, J=5.7, 4.2 Hz), 2.24 (1 H,
m), 2.76 (1 H, m, J=8.0, 8.0, 8.0, 8.0, 8.0 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.90 (3 H, s),
6.95 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.10 (1 H, m), 7.59 (2 H, m),
7.74 (1 H, d, J=7.8 Hz).
調製例３０：エチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート
ステップ１：エチル２，６−ジクロロニコチネート
２，６−ジクロロニコチン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。反応液を濃縮した。固体残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７．３８ｇ、６５％）を淡橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.35 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.72 (d,
J=8.05 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
ステップ２：エチル６−クロロ−２−エトキシニコチネート
エチル２，６−ジクロロニコチネート（５．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．１２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで１６時間かけて周囲温度に温めた。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でもう１回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．３８ｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 6 H) 4.27 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.37 (q, J=7.03
Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.00 Hz, 1 H).
ステップ３：エチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート
表題化合物は、エチル６−クロロ−２−エトキシニコチネート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。５５９ｍｇを単離した（１００％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 12 H) 1.24 - 1.36 (m, 6 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H)
4.39 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
調製例３１：メチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート
ステップ１：メチル６−クロロ−２−エトキシニコチネート
メチル２，６−ジクロロニコチネート（調製例１０、ステップ１、５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、０％〜５％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５５ｇ、４９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.09 Hz, 2 H)
7.21 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.00 Hz, 1 H).
ステップ２：メチル２−エトキシ−６−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）ニコチネート
表題化合物は、メチル６−クロロ−２−エトキシニコチネート（２．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）から、調製例１４で使用した方法によって調製した。２．８ｇを単離した（１００％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.38 (m, 14 H) 3.93 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 3 H)
7.45 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
調製例３２：４−（３−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
ステップ１：エチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アクリレート
エチル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート（１．９４ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１３ｍＬの１．０Ｍヘキサン溶液、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。二相性の混合物をセライトで濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサルデヒドを得、これをそれ以上精製せずに直ちに使用した。
水素化ナトリウムの６０ｗｔ％鉱油分散液（４８７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに懸濁させた０℃の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２．４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。加え終えた後、混合物を室温に温め、懸濁液が澄むまで（約１０分）撹拌した。３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサルデヒドをテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）として加えた。得られる溶液を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応液を失活させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣を、０％〜５％の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アクリレート（４９８ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR ( 400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (3 H,
t, J=7.1 Hz), 2.49 (2 H, m), 2.83 (2 H, m), 2.94 (1 H, m), 4.21 (1H, q, J=7.2
Hz), 5.85 (1 H, dd, J=15.5, 1.3 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=15.5, 7.3 Hz).
ステップ２：４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
エチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）アクリレート（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル（４７１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムエトキシド（２．０ｍＬの２１ｗｔ％ＥｔＯＨ溶液、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液を加えて混合物のｐＨを約２に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の固体を得た。未精製の固体を、５０％〜１００％の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（１７４ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (1 H, d, J=16.8 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.41 (2 H, m) 2.52 (1
H, m), 2.67 (2 H, m), 2.86 (1 H, dd, J=16.8, 8.4 Hz), 4.28 (1 H, t, J=8 Hz),
6.92 (1 H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.01 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.6
Hz), 10.36 (1 H, s).
ステップ３：４−（３−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（１７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、調製例２、ステップ２で使用した方法によって調製した。１３１ｍｇを赤色の油状物として単離した（７１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (2 H,
m), 2.50 (3 H, s), 2.67 (2 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=17.9, 4.1 Hz), 4.60 (1 H,
m), 6.79 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.8
Hz).
（実施例１）
メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
 方法１：４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例２、８３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例１０、８９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．２５Ｌ）に溶かした溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム（７２３ｍＬ、６９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を急速な窒素バブリングによって３０分間スパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（２Ｌ）および５％炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。層を分離し、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、１５％〜７０％の勾配の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た。固体にヘプタン（５００ｍＬ）を加え、混合物を濾過して黄色の固体を得、これを真空中で３時間乾燥させて、表題化合物（８２ｇ、６８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (1H, m), 1.30 (1 H, dd, J=8.4, 3.0 Hz), 1.40 (1 H, m),
1.49 (2 H, m), 1.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 1.77 (1 H, dd, J=11.8, 4.3 Hz), 2.44 (3
H, s), 2.53 ( 1 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz), 3.33 (1 H, m), 3.48 (1
H, dd, J=18.3, 11.7 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, dt, J=11.7,
4.1 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.60 (1 H, d,
J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.8 Hz).
（実施例２）
（（Ｒ）−メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
 方法１：表題化合物は、メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例１）から、キラルＳＦＣを使用して調製した。カラム：ＡＤ−Ｈ、２１×２５０、移動相：６５／３５二酸化炭素／メタノール、６５ｍＬ／分、最初の溶出ピーク：キラルＳＦＣｔＲ＝６．４５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ、６３／３５二酸化炭素／メタノール）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (1 H, m), 1.29 (1 H, br. s.), 1.40 (1 H, m), 1.50 (1 H,
m), 1.51 (1 H, d, J=6.8 Hz), 1.76 (1 H, br. s.), 2.45 (3 H, s), 2.52 (1 H, br.
s.), 3.22 (1 H, dd, J=18.3, 4.1 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.8
Hz), 3.82 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, dt, J=11.7, 4.1 Hz), 7.15 (1 H,
dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.26 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1
H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.8 Hz).
方法２：（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例３、５９５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とメチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例１０、７２７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１２ｍＬ）中で合わせ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２７ｍＬ、４８４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液に酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜４０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８４ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=6.9 Hz), 1.30 (1 H, br. s.), 1.51 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 1.76 (1 H, br. s.), 2.45 (3 H, s), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz),
3.31 (2 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 3.82
(3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.91 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.7, 2.0
Hz), 7.25 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1
H, d, J=8.0 Hz).
方法３：（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例３、１４．４２ｇ、５０．１１ｍｍｏｌ）とメチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例１０、１４．７２ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）中で合わせ、混合物を１５分間窒素パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、セライトで濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、収集した固体を５０％のメチルｔ−ブチルエーテルヘプタン溶液ですすいだ。固体を真空中にて４０℃で乾燥させて、表題化合物（１６．２９ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
（実施例３）
６−［１−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート（調製例８、０．３９０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジノ−２−メチル−ベンゾニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、０．３４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かした、窒素バブルした溶液に、２１％のナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．５１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、希塩酸溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜２０％の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３００ｇ、５５％）を黒ずんだ黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
s), 1.27 (4 H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (5 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 3.27 (1 H, m),
3.44 (1 H, dd, J=18.2, 12.1 Hz), 4.13 (1 H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (3 H, s), 7.03
(1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.87
(1H, d, J=8.1Hz), 8.44 (1 H, d, J=8.1 Hz).
（実施例４）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 方法１：表題化合物は、６−［１−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸（実施例３）から、キラルＳＦＣを使用して調製した。カラム：ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５０／５０二酸化炭素／メタノール。二番目の溶出ピーク：キラルＳＦＣｔＲ＝４．８１０分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、７５／２５二酸化炭素／メタノール）。所望の鏡像異性体を含有するメタノール溶液を濃縮乾燥して、黄色の固体を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
s), 1.27 (4 H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (5 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 3.27 (1 H, m),
3.44 (1 H, dd, J=18.2, 12.1 Hz), 4.13 (1 H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (3 H, s), 7.03
(1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.87
(1H, d, J=8.1Hz), 8.44 (1 H, d, J=8.1 Hz).
方法２：（（Ｒ）−メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例２、３３．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）に溶解させ、これに水酸化リチウム（２．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１２２ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝１．８）。混合物を１時間撹拌し、相分離させた。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、懸濁液を２時間撹拌した。混合物を濾過し、黄色の固体を真空中にて３５℃で乾燥させて、表題化合物（１９．７ｇ、６１％）を得た。母液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３０ｍＬ）およびヘプタン（１３０ｍＬ）を加えた。スラリーを加熱還流し、４時間室温に冷却した。固体を濾過し、乾燥させて、追加の表題化合物（１０．６ｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (1 H,
m), 1.13 (2 H, m), 1.28 (3 H, m), 1.48 (2 H, m), 1.62 (3 H, m), 1.82 (1 H, m,
J=11.9, 8.0, 3.9, 3.9 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.62 (1 H, m), 2.62 (1 H, d, J=3.7
Hz), 3.27 (1 H, d, J=4.6 Hz), 3.23 (1 H, m), 3.42 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.24 (3
H, s), 4.77 (1 H, ddd, J=11.8, 4.4, 4.1 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz),
7.15 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.44
(1 H, d, J=7.9 Hz).
方法３：（（Ｒ）−メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例２、１７５ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、これに２Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．５８ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加えた（ｐＨ＝４）。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物を音波処理した。得られる懸濁液を濾過して、表題化合物（１．８３ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.1 Hz), 1.31 (1 H,
dd, J=8.1, 3.9 Hz), 1.40 (1 H, d, J=4.1 Hz), 1.50 (2 H, m), 1.58 (1 H, br. s.),
1.77 (1 H, ddd, J=7.8, 4.3, 4.0 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.54 (2 H, m), 2.52 (3 H,
d, J=2.2 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 4.1 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.38 (1 H, q,
J=7.1 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.90 (1 H, dt,
J=11.9, 4.1 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59
(1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz)
方法４：（（Ｒ）−メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例２、１６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解させ、これに２．６％の水酸化ナトリウム水溶液（５７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（６０ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝１．２）。混合物に酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加え、混合物を相分離させた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。イソプロピルアルコール（１５５ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、黄色の固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（１１．８６ｇ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (2 H, d, J=6.2 Hz), 1.28 (2 H,
m), 1.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 1.39 (1 H, d, J=3.3 Hz), 1.51 (2 H, m), 1.58 (1 H,
br. s.), 1.77 (1 H, dd, J=11.8, 3.9 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=3.7
Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.5, 3.9 Hz), 3.32 (1 H, s), 3.45 (1 H, d, J=12.0 Hz),
3.98 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz),
7.24 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 (1 H, d,
J=7.9 Hz), 12.94 (1 H, s)
粉末Ｘ線回折分析（ＰＸＲＤ）：（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で、銅放射線（波長：１．５４０５６Å）を使用して実施した。管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折した放射線は、Ｋｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器によって検出した。２．４°／分（１秒／０．０４°ステップ）で３．０〜４０°２θのθ−２θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準物質を分析して、機器のアラインメントをチェックした。Ｂｒｕｋｅｒ ａｘｉｓソフトウェアＶｅｒｓｉｏｎ ７．０を使用してデータを収集し、分析した。試料は、石英ホルダーに入れることにより調製した。Ｂｒｕｋｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓはＳｉｅｍａｎｓを買収しており、したがってＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００機器は、Ｓｉｅｍａｎｓ Ｄ５０００と本質的に同じであることを留意されたい。ＰＸＲＤスペクトルの可視化および評価にはＥｖａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ１３．０．０．３ソフトウェアを使用した。ＰＸＲＤデータファイル（．ｒａｗ）は、ピークサーチより前には加工しなかった。一般に、予備的なピーク割当てには、閾値２および幅の値０．３を使用した。妥当性を確保するために、自動化による割当ての出力を視覚的に確認し、必要なら手入力で調整を行った。各形態についてのこれらピーク値を以下の表に要約する。
Ｘ線回折測定を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器で、本明細書で報告する測定に使用したＢｒｕｋｅｒシステムのように実施するには、試料を通常どおり、窪みを有するホルダーに入れる。試料粉末をガラススライドまたは同等物によって押し込んで、確実に表面がランダムになり、試料高さが適正になるようにする。次いで試料ホルダーを機器の中に入れる。入射Ｘ線ビームを、最初はホルダーの平面に対して小さい角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダー平面の角度を連続的に広げる弧を描いて動かす。こうした粉末Ｘ線分析に伴う測定値の差異は、次のものを含めた様々な要因によって生じる。すなわち、（ａ）試料調製の誤り（たとえば、試料高さ）、（ｂ）機器のエラー（たとえば、平坦な試料によるエラー）、（ｃ）校正の誤り、（ｄ）操作者の誤り（ピーク位置を決定する際に存在する誤りを含める）、および（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向および透過性によるエラー）。校正の誤りおよび試料高さの誤りはしばしば、すべてのピークを同じ方向にずれさせる。平らなホルダーを使用する場合に試料高さに小さな差があると、ＸＲＰＤピーク位置が大きく変位する。系統的研究では、典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置でＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を使用し、試料高さに差が１ｍｍあると、１°２θもピークがずれることが示されている（Ｃｈｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、２００１、２６、６３）。こうしたずれは、Ｘ線回折図から割り出すことができ、ずれを相殺する（すべてのピーク位置の値に系統的補正係数を適用する）または機器を再校正することにより解消できる。上述のように、系統的補正係数を適用してピーク位置を合致させることにより、様々な機械の測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Ｂｒｕｋｅｒの測定ピーク位置を予想ピーク位置と合致させるものであり、０〜０．２°２θの範囲となり得る。
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸、非晶質：方法１から得た固体のＰＸＲＤによる分析（図４を参照されたい）によって、この材料が結晶質でないことが示された。
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸、Ａ形態：方法２から得た表題化合物は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物であると判定し、方法３から得た表題化合物は、ジエチルエーテル溶媒和物であると判定し、方法４から得た表題化合物は、イソプロピルアルコール溶媒和物であると判定した。これらの試料はすべて、同じ粉末Ｘ線パターンからなると判定し、Ａ形態と称した。結晶質のＡ形態は、２θ度および相対強度に関して、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定した４．７％以上の相対強度で表示する、図２に示される、以下の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
Figure 2012523405
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸のＡ形態からＢ形態への変換
方法５：（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物Ａ形態（方法２、５００ｍｇ）の水（１０ｍＬ）懸濁液を、３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、４８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、無水の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（４６５ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, d, J=9.6 Hz), 1.27 (3 H, d, J=11.1 Hz), 1.50 (2 H,
m), 1.50 (2 H, d, J=8.4 Hz), 1.57 (1 H, br. s.), 1.75 (1 H, d, J=3.9 Hz), 2.44
(4 H, s), 2.51 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.5, 4.2 Hz), 3.49 (1 H, d, J=11.9
Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.97 (4 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0 Hz),
7.13 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.6
Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.97 (1 H, br. s.)この材料を無水のＢ形態であると判定した（図３を参照されたい）。
方法６：（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸，イソプロピルアルコール溶媒和物Ａ形態（方法４、１１．５８ｇ）を５０％のエタノール／水（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、２．５時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、固体を真空中にて４０℃で乾燥させて、無水の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（４６５ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, d, J=9.6 Hz), 1.27 (3 H, d, J=11.1 Hz), 1.50 (2 H,
m), 1.50 (2 H, d, J=8.4 Hz), 1.57 (1 H, br. s.), 1.75 (1 H, d, J=3.9 Hz), 2.44
(4 H, s), 2.51 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.5, 4.2 Hz), 3.49 (1 H, d,
J=11.9 Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.97 (4 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0
Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.97 (1 H, br.
s.)この材料を無水のＢ形態であると判定した（図３を参照されたい）。
結晶質のＢ形態は、２θ度および相対強度に関して、ＣｕＫα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定した３．５％以上の相対強度で表示する、図３に示される、以下の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
Figure 2012523405
固体形態の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸の特徴的な２θピーク
Figure 2012523405
（実施例５）
（Ｓ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、６−［１−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸（実施例３）から、キラルＳＦＣを使用して調製した。カラム：ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５０％のメタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／分、最初の溶出ピーク：キラルＨＰＬＣｔＲ＝８．６１０分（ＡＤ−Ｈ、５０％のメタノール／二酸化炭素）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1 H, br. s.), 1.28 (2 H, br. s.), 1.50 (3 H, d, J=8.8
Hz), 1.74 (1 H, br. s.), 3.18 (2 H, d, J=3.7 Hz), 3.22 (6 H, d, J=3.7 Hz), 3.96
(3 H, s), 4.87 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.11 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.22 (1 H, s),
7.56 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.1 Hz)
（実施例６）
６−［１−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート（調製例８、０．０５４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジノ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、０．０５２２ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶かした、窒素バブルした溶液に、２１％のナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．１８１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて１時間８０℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物（０．０１６４ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H) 1.22 - 1.63 (m, 6 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H)
3.49 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.94 (td, J=7.59,
3.48 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.60, 1.28 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.52 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
（実施例７）
６−［１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート（調製例８、０．２５８ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、０．２５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、実施例６の調製に使用した方法によって調製した。０．１６０ｇを単離した（４２．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 1.21 - 1.64 (m, 6 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H)
2.43 - 2.48 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.94 (td,
J=7.59, 3.48 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.97, 2.01 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
7.73 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H).
（実施例８）
（Ｒ）−６−［１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、６−［１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸（実施例７）から、キラルＳＦＣを使用して調製した。カラム ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５０％のメタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／分、最初の溶出ピーク ｔＲ＝７．３９５分（ＡＤ−Ｈ、５０％のメタノール／二酸化炭素）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H) 1.22 - 1.44 (m, 3 H) 1.46 - 1.65 (m, 3 H)
1.73 - 1.83 (m, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H)
3.98 (s, 3 H) 4.91 - 4.97 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.74
(t, J=8.60 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=7.69 Hz, 1 H).
（実施例９）
（Ｓ）−６−［１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、６−［１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸（実施例７）から、キラルＳＦＣを使用して調製した。カラム ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／分。二番目の溶出ピークｔＲ＝７．３８４分（ＡＤ−Ｈ、５０％メタノール／二酸化炭素）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H) 1.22 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 - 1.65 (m, 3 H)
1.72 - 1.82 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=18.48, 11.53 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.87 -
4.94 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.73
(d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H).
（実施例１０）
４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、メチル４−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシベンゾエート（調製例２９、１０５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）と６−ヒドラジニル−２−メチルニコチノニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、６４．７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）から、実施例６の調製に使用した方法によって調製した。１１ｍｇの表題化合物を単離した（７．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.34 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H)
1.60 - 1.72 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.48 (dd, J=18.12,
11.16 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.98 (ddd, J=11.07, 4.67, 4.39 Hz, 1 H) 7.27 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.05 Hz, 1 H)
7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
（実施例１１）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
 （Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例３、５０３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および４−ボロノ−２−メトキシ安息香酸（３５５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（２．６２ｍＬ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中にて１５時間還流させた。分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水）にかけると、表題化合物（２４８ｍｇ、３５％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.48 - 1.58 (m, 2 H)
1.69 (br. s., 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.21 (dd, J=18.48, 4.21
Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=17.93, 11.71 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.95 - 5.02 (m, 1 H)
7.27 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.05
Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
（実施例１２）
６−［１−（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メトキシ−ニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）−２−メトキシニコチネート（調製例８、３２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と６−ヒドラジノ−２−メチル−ニコチノニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、２２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、実施例６の調製に使用した方法によって調製した。１５０ｍｇの表題化合物を固体として単離した（３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.28 - 1.75 (m, 7 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H)
3.15 - 3.23 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=18.49, 11.90 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.97 -
5.03 (m, 1 H) 7.26 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.52
Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.69 Hz, 1 H.
（実施例１３）
（Ｒ）−６−（１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 メチル６−クロロ−４−メトキシニコチネート（調製例１１、０．２１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（０．９６８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、数回排気しアルゴンで満たし直し、次いで無水ジオキサン（２．１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間１００℃に加熱した。追加のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加え、加熱を１００℃で１６時間続けた。冷却した混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クーゲルロールを用い、残存するビス（トリブチルスズ）試薬を反応混合物から蒸留した。残渣に（Ｒ）−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（調製例５、０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１４８ｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．０３０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数回排気しアルゴンで満たし直した後、無水トルエン（２．１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、メタノール（２ｍＬ）および２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、希塩酸溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物（０．０１０ｇ、１１％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 1.47 - 1.64 (m, 3 H)
1.73 - 1.82 (m, 1 H) 3.25 (dd, J=18.67, 3.29 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=18.67, 11.35
Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 7.30 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1
H) 7.72 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H).
（実施例１４）
（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン中にて８０℃で１５時間撹拌した。クロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）にかけると、表題化合物（１５３ｍｇ、３８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (1 H, br. s.), 1.39 (2 H, br. s.), 1.53 (2 H, br. s.),
1.69 (1 H, br. s.), 2.53 (3 H, s), 2.81 (1 H, br. s.), 3.21 (1 H, dd, J=18.2,
4.5 Hz), 3.33 (2 H, s), 3.49 (1 H, dd, J=18.2, 11.5 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.99 (1
H, dt, J=11.4, 4.5 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2 H, m),
8.03 (2 H, m).
（実施例１５）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
Figure 2012523405
 （Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（１１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）に懸濁させた。混合物を４時間９０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣に酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化すると、褐色がかった緑色の沈殿が生成した。この沈殿を濾過によって収集し、乾燥させた。表題化合物を緑色の固体（６１ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.16 (1 H, d, J=4.1 Hz), 1.32-1.76 (6H, br. m), 1.81 (1H, m), 2.64 (3 H,
s), 2.81 (1H, br. s.), 3.26 (1 H, dd, J=18.1, 4.2 Hz), 3.53 (1 H, dd, J=18.0,
11.1 Hz), 5.09 (1 H, dt, J=11.2, 4.3 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1 H,
d, J=9.0 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.6 Hz) ppm.
（実施例１６）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、４−カルバモイルフェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。６３ｍｇの表題化合物を固体として単離した（２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.16 (m, 1 H) 1.22 - 1.75 (m, 7 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78
(br. s., 1 H) 3.18 (dd, J=18.07, 4.36 Hz, 1 H) 3.37 - 3.53 (m, 1 H) 4.86 - 5.02
(m, 1 H) 7.22 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 3 H) 7.89 -
7.97 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H).
（実施例１７）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 （Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に続いてパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０６１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、室温に冷却し、セライトで濾過した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜６０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、３５％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.12
(1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2 H, m), 8.03 (2
H, m).
（実施例１８）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。３８．６ｍｇの表題化合物を固体として単離した（３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d,
1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.26 (d 1H), 5.00 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.32
(m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.71-1.11 (m, 8H).
（実施例１９）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（調製例１３、５７．２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。２３ｍｇを固体として単離した（３３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.15 (1 H, m), 1.46 (1 H, m), 1.56 (1 H, m), 1.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 1.73
(1 H, dd, J=7.5, 4.2 Hz), 2.52 (2 H, s), 2.86 (1 H, d, J=4.6 Hz), 3.04 (1 H,
dd, J=17.9, 4.6 Hz),3.29 (4 H, m), 4.60 (2 H, s), 4.97 (1 H, ddd, J=11.4, 4.4,
4.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.34
(1 H, d, J=2.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J=9.1 Hz).
（実施例２０）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012523405
 （（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（５１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトで濾過した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０９５ｇ、４４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (1H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.81
(2H, s), 5.12 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2
H, m), 8.03 (2 H, m).
（実施例２１）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）から、実施例１７の調製に使用した方法によって調製した。０．２２０ｇの表題化合物を固体として単離した（７７．７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4 H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.12
(1 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.62 (2 H, m), 7.98 (1 H, m), 8.03 (1H, m), 8.25 (1H,
s).
（実施例２２）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、実施例２０の調製に使用した方法によって調製した。０．１０５ｇの表題化合物を固体として単離した（４８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (4 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (1 H, m), 3.18 (2 H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18
(1 H, m), 5.12 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.98
(4 H, m).
（実施例２３）
（Ｒ）−６−（３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製例１４、１７７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。２１３ｍｇを淡い緑黄色の固体として単離した（８３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 4.99 (m,
1H), 3.46 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.72-1.04 (m, 8H).
（実施例２４）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製例１５、１９０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１５８ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として単離した（５９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (m,
2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H),
2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 8H).
（実施例２５）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（１４９ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）から、実施例１７の調製に使用した方法によって調製した。０．０８０ｇの表題化合物を固体として単離した（２７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (1 H,
m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.61 (3 H, m), 1.85 (1 H, br. s.), 2.84
(3 H, m), 2.94 (1 H, br. s.), 3.12 (4H, m), 3.42 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 5.02
(1 H, m), 5.12 (1H, m), 7.22 (1 H, d, J= 8.5Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.2Hz 7.98 (2
H, m), 8.00 (2 H, m).
（実施例２６）
（Ｒ）−６−（３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製例１６、１４１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。２４ｍｇの表題化合物を黄色の固体（１２％）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (m,
2H), 7.27 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H),
2.78 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.68-1.04 (m, 8H).
（実施例２７）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製例１７、１５１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１０４ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（５０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H),
3.23 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 8H).
（実施例２８）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、０．２００ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．１７９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。０．１２６ｇの表題化合物を白色の固体として単離した（５０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d,
1H), 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H),
3.20 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.71-1.10 (m, 8H).
（実施例２９）
（Ｒ）−３−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）からなる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（４５．８ｍｇ、３５．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 (1 H,
dd, J=13.9, 4.3 Hz), 1.22 (1 H, t, J=7.0 Hz), 1.33 (1 H, dd, J=12.7, 9.6 Hz),
1.52 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=2.9 Hz), 1.66 (1 H, d, J=4.3 Hz), 1.78 (1 H, t,
J=7.8 Hz), 2.62 (3 H, s), 2.87 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=17.5, 4.6
Hz), 3.38 (1 H, dd, J=17.6, 11.5 Hz), 5.06 (1 H, dt, J=11.5, 4.7 Hz), 7.25 (1
H, s), 7.52 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1 H, ddd, J=8.0,
1.4, 1.2 Hz), 7.97 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 8.20 (1 H, t, J=1.6 Hz).
（実施例３０）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例２９の調製に使用した方法によって調製した。５．６ｍｇの表題化合物を白色の固体として単離した（６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1H, s), 1.54 (1H, m), 1.25-2.79 (6 H, br. m.), 2.79 (1H,
br. s.), 3.21 (1H, m), 3.29 (3 H, s), 3.47 (1H, m), 4.40 (2 H, s), 4.98 (1H,
m), 7.23 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.83 (1 H, d), 7.90 (1H, d), 7.99 (1 H, s),
8.64 (1 H, s) ppm.
（実施例３１）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、実施例２９の調製に使用した方法によって調製した。４８ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (2 H, m), 1.27-1.71 (6 H, br. m.), 2.81 (1 H, br. s.),
3.24 (1H, m), 3.30 (3 H, s), 3.48 (1H, m), 4.43 (2 H, s), 4.97 (1 H, dt,
J=11.3, 4.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.10 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 8.66 (1 H, s).
（実施例３２）
（Ｒ）−メチル６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とメチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチネート（調製例１０、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例２９の調製に使用した方法によって調製した。５０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（収率３８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (2 H, m), 1.52 (1 H, d, J=3.4
Hz), 1.61 (1 H, br. s.), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.83 (1 H, br.
s.), 3.20 (1 H, dd, J=18.7, 4.8 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.1 Hz),
3.51 (1 H, dd, J=18.5, 11.7 Hz), 3.88 (3 H, s), 5.00 (1 H, dt, J=11.6, 4.7 Hz),
7.27 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d,
J=7.8 Hz).
（実施例３３）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 （Ｒ）−メチル６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例３２、０．３０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５３６ｍＬ、０．０２６２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間４０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した混合物から表題化合物を濾過し、黄色の固体（０．２０２ｇ、７０％）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (2 H, m), 1.52 (1 H, d, J=3.4 Hz),
1.61 (1 H, br. s.), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.83 (1 H, br. s.),
3.20 (1 H, dd, J=18.7, 4.8 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.38 (1 H, q, J=7.1 Hz), 3.51 (1
H, dd, J=18.5, 11.7 Hz), 5.00 (1 H, dt, J=11.6, 4.7 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.8
Hz), 7.72 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=7.8 Hz), 13.00
(1H, s).
（実施例３４）
メチル６−（１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、メチル６−（３−シクロペンチルアクリロイル）ニコチネート（調製例９、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル（ＷＯ２００８／０５３３００、６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、実施例６の調製に使用した方法によって調製した。２４ｍｇの表題化合物を固体として単離した（２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.22 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.65 (m, 3 H)
1.73 - 1.82 (m, 1 H) 3.52 (dd, J=18.30, 11.35 Hz, 1 H) 4.96 (td, J=7.60, 3.48
Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.79, 1.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.76 (d,
J=8.79 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 9.09
(s, 1 H).
（実施例３５）
（Ｒ）−メチル５−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１８０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）とメチル２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（調製例２０、２１２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）から、実施例２０の調製に使用した方法によって調製した。０．２０ｇの表題化合物を固体として単離した（４１．３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (1 H, m), 1.17 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.57- 1.71 (2 H,
m), 1.85 (1 H, br. m.), 2.62 (3 H, s), 2.90 ( 1 H, m), 3.04 (1 H, dd), 3.40 (4
H, m), 3.42 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.18 (1 H, m), 5.12 (1 H, m), 7.28 (1 H,
m), 7.62 (1H, d), 7.98 (1 H, d), 8.03 (1H, s), 8.20 (1H, d).
（実施例３６）
（Ｒ）−５−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
 １，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（２７．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（１８０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過して橙色の溶液を得た。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製のメチル２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを橙色の油状物として得た。この中間体を（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１８０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）と合わせた。２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６８５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）水溶液を加え、濃褐色の混合物を８８℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の（Ｒ）−メチル５−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエートを橙色の油状物（２５０ｍｇ、９５．９％）として得た。この中間体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（１０３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１６時間６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。反応液を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、得られるオフホワイトの沈殿を収集し、乾燥させた。固体を、０％〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して透明な油状物を得、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）中にて室温で撹拌すると、微細な黄色の粉末が得られ、これを収集し、乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 -
1.40 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 5 H) 1.77 (br. s., 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.85 (br. s.,
1 H) 3.05 (dd, J=17.66, 4.58 Hz, 1 H) 3.33 (dd, J=17.56, 11.51 Hz, 1 H) 4.14
(s, 3 H) 4.95 - 5.10 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H)
7.57 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.78, 2.34 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.34 Hz, 1
H) 10.60 (s, 1 H).
（実施例３７）
（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシベンゾエート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とメチル２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（調製例１８、３３３ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。２０７ｍｇの表題化合物を白色の固体として単離した（６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (m,
2H), 7.26 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H),
3.22 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.72-1.06 (m, 11H).
（実施例３８）
（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシベンゾエート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とメチル３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（調製例１９、２０２ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１４０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.23 - 1.70 (m, 7 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H)
3.18 (dd, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H)
4.87 - 4.94 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.81 (dd, 1 H)
7.92 (dd, 1 H).
（実施例３９）
（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシベンゾエート（実施例３８、１３１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から、実施例３３の調製に使用した方法によって調製した。５４ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.72 (m, 8 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H)
3.28 (s, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 7.11 -
7.20 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 13.16 (br. s., 1 H).
（実施例４０）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
 （Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、０．１７５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド（調製例２１、０．２０２ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６７ｍＬ、０．１４２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。反応液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液に酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液にシリカゲルを加え、混合物を濃縮した。残渣を、水酸化アンモニウムを加えた０％〜８．６％の勾配のメタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０３４５ｇ、１４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (m,
3H), 7.26 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H),
2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.72 - 1.07 (m, 8H).
（実施例４１）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシ安息香酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−メチル４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシベンゾエート（実施例３７、１４０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）から、実施例３３の調製に使用した方法によって調製した。９９．６ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（７４％）。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.7 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d,
1H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H),
3.23 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.71-1.07 (m, 11H).
（実施例４２）
（Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシベンズアミド
Figure 2012523405
 （Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシ安息香酸（実施例４１、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、水酸化アンモニウム（０．２００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を水に加えた。水を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２５％〜６５％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２５％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.86 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (m,
2H), 7.26 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.80
(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.69-1.10 (m, 11H).
（実施例４３）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８９．２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。４８ｍｇの表題化合物を白色／黄色がかった固体として単離した（３８．３％）。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.83 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.22
(d, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.17 (dd,
1H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72-1.32 (m, 7H), 1.11 (m, 1H).
（実施例４４）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例３、１７４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド（調製例２１、２０２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。３５ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（１４．５％）。1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.55 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H),
3.21 (dd, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.73-1.01 (m, 8H).
（実施例４５）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製例２２、１７０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。８８ｍｇの表題化合物を固体として単離した（４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 9 H) 2.49 (s, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 1 H) 2.93 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 3.11 (dd, J=18.05, 4.00 Hz, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 1 H) 4.86 - 4.98
(m, 1 H) 6.91 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.19,
1.95 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 10.28 (s, 1 H).
（実施例４６）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（調製例２３、１４３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。３７ｍｇの表題化合物を固体として単離した（１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 11 H) 2.69 - 2.86 (m, 1 H) 3.11 (dd, J=18.05,
4.19 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 4.62 (s, 2 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 6.95 (d,
J=8.19 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.36 Hz, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 2 H) 7.80 (d, J=8.97
Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H).
（実施例４７）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（調製例２４、１４３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。５７ｍｇの表題化合物を固体として単離した（２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 9 H) 2.50 (s, 3 H) 2.69 - 2.87 (m, 1 H) 3.08
(dd, J=17.95, 4.10 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=17.95, 11.32 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H)
4.83 - 4.96 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.97 Hz,
1 H) 7.54 - 7.64 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H).
（実施例４８）
（Ｒ）−エチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例３、３７４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とエチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例３０、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。５０７ｍｇの表題化合物をゴム質として単離した（８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, m), 1.25 (1 H, d, J=10.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1
Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.51 (1 H, m), 1.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 1.77 (1
H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (1 H, d, J=3.7 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz),
3.32 (3 H, s), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.46
(2 H, m, J=7.0, 6.7, 6.6, 6.6 Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.7, 4.0 Hz), 7.14 (1 H,
dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.1
Hz), 8.13 (1 H, d, J=7.8 Hz).
（実施例４９）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−エチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチネート（実施例４８、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、実施例３３の調製に使用した方法によって調製した。１５５ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（９８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (1 H, br. s.), 1.33 (1 H, br. s.), 1.36 (3 H, t, J=7.0 Hz),
1.51 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=7.3 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.76 (1 H, d, J=2.9
Hz), 2.44 (2 H, s), 2.53 (1 H, d, J=4.1 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.3, 3.9 Hz),
3.32 (3 H, s.), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.46 (2 H, m, J=10.6, 7.1,
7.1, 3.6, 3.6 Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.8, 2.2
Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.85 (1H, s).
（実施例５０）
（Ｒ）−エチル６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とエチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例３０、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。３９ｍｇの表題化合物を固体として単離した（５．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (5 H, t,
J=7.0 Hz), 1.52 (2 H, br. s.), 1.69 (1 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 2.82 (1 H,
br. s.), 3.17 (1 H, dd, J=18.6, 4.6 Hz), 3.40 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd, J=18.6,
11.6 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.46 (2 H, m, J=10.7, 7.1, 7.1, 3.7, 3.6
Hz), 5.00 (1 H, ddd, J=11.6, 4.7, 4.6 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=7.8
Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1 H, s).
（実施例５１）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−エチル６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチネート（実施例５０、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、実施例３３の調製に使用した方法によって調製した。４６０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (1 H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (2 H,
br. s.), 1.60 (1 H, d, J=4.6 Hz), 1.70 (1 H, d, J=7.3 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.82
(1 H, br. s.), 3.17 (1 H, dd, J=18.5, 4.6 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.49 (1 H, dd,
J=18.5, 11.7 Hz), 4.47 (2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.1, 3.7, 3.5 Hz), 5.00 (1 H, dt,
J=11.5, 4.6 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.95 (1H, s).
（実施例５２）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。９２ｍｇの表題化合物を固体として単離した（６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.76 (m, 10 H) 2.77 (br. s., 1 H) 3.11 (dd, J=17.95,
4.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.84 (d,
J=8.19 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.19, 1.95 Hz, 1 H) 7.39
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
（実施例５３）
（Ｒ）−メチル６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）とメチル２−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（調製例３１、１９６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。３０ｍｇの表題化合物を固体として単離した（２０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (1 H, br. s.), 1.33 (1 H, br. s.), 1.36 (3 H, t, J=7.0
Hz), 1.51 (1 H, m), 1.51 (1 H, d, J=7.3 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.76 (1 H, d,
J=2.9 Hz), 2.44 (2 H, s), 2.53 (1 H, d, J=4.1 Hz), 3.19 (1 H, dd, J=18.3, 3.9
Hz), 3.32 (3 H, br. s.), 3.46 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.46
(2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.0, 3.7, 3.6 Hz), 4.89 (1 H, ddd, J=11.6, 4.1, 4.0 Hz),
7.13 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.8
Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz).
（実施例５４）
（Ｒ）−２−（４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）酢酸
Figure 2012523405
 １，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（４５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）酢酸（調製例２６、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器において１００℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸を得、この中間体をそれ以上精製せずに次へ進めた。未精製の２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（２６７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２２０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中で合わせた。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８３８ｍＬ、１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８８℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過して橙色の油状物を得た。この材料を、０〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を得た。得られた生成物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で２回抽出した。次いで１Ｎ塩酸水溶液を加えて水層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６ｍｇ、２％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 -
1.69 (m, 6 H) 1.75 (br. s., 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.82 (br. s., 1 H) 2.99 (dd,
J=17.36, 4.29 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=17.46, 11.41 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H)
3.91 (s, 3 H) 4.92 - 5.06 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 3 H) 7.39 (d, J=1.37 Hz, 1
H) 7.56 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
（実施例５５）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチン酸（実施例４９、０．１５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（０．５００ｍＬ、０．９４０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。５３．８ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (1 H, br. s.), 1.24 (3 H, br. s.), 1.41 (3 H, t, J=7.0
Hz), 1.51 (2 H, d, J=8.1 Hz), 1.58 (1 H, br. s.), 1.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 2.44
(2 H, s), 2.52 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=18.3, 3.9 Hz), 3.32 (3 H,
s), 3.47 (1 H, dd, J=18.4, 11.8 Hz), 4.54 (2 H, m, J=10.6, 7.1, 7.1, 3.6, 3.6
Hz), 4.89 (1 H, dt, J=11.9, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.24 (1 H,
d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.23 (1 H, d,
J=7.8 Hz).
（実施例５６）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例４、０．１０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と２Ｍのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（１．２４ｍＬ、０．０７６７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。９４．３ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（９２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, dd, J=12.2, 9.5 Hz), 1.33 (1 H, m), 1.44 (1 H, m),
1.50 (2 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=7.6 Hz), 2.82 (3
H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7
Hz), 4.04 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1
Hz), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.8 Hz),
8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1 H, m).
（実施例５７）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１７５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１４７ｍｇの表題化合物を固体として単離した（６５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.87
(m, 8 H) 2.31 (s, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.46,
4.19 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=17.36, 11.12 Hz, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 7.21 (d,
J=8.39 Hz, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 7.56 (d, J=8.78 Hz, 1 H).
（実施例５８）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例３３、０．１０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と２Ｍのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（１．２３ｍＬ、０．０７６６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。９６．８ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (1 H, dd, J=12.2, 9.5 Hz), 1.33 (1 H, m), 1.44 (1 H, m),
1.50 (2 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, d, J=7.6 Hz), 2.82 (3
H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.3, 11.7
Hz), 4.04 (3 H, s), 4.89 (1 H, dt, J=11.6, 4.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.7, 2.1
Hz), 7.26 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.22 (1 H, m).
（実施例５９）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例４、０．０４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２Ｍのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．５９５ｍＬ、０．０５４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。３６．３ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（７１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (2 H, s), 1.51 (2 H, br. s.), 1.77 (1 H, br. s.), 2.44 (3
H, s), 2.52 (1 H, br. s.), 2.81 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.22 (1 H, dd, J=18.4,
4.0 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.48 (1 H, dd, J=18.4, 11.6 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.87 (1
H, d, J=11.7 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.58 (1 H,
d, J=8.5 Hz), 7.69 (2 H, s).
（実施例６０）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例３３、０．１０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と２Ｍのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（１．２４ｍＬ、０．１１２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。８１ｍｇの表題化合物を白色の固体として単離した（７６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (1 H, m), 1.34 (1 H, d, J=12.2 Hz), 1.43 (1 H, m), 1.42 (1
H, d, J=7.1 Hz), 1.53 (2 H, d, J=4.4 Hz), 1.70 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.54 (3 H,
s), 2.80 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 3.51 (1 H, dd, J=18.7, 11.6
Hz), 3.96 (3 H, s), 4.99 (1 H, ddd, J=11.4, 4.7, 4.6 Hz), 7.25 (1 H, d, J=9.0
Hz), 7.72 (2 H, d, J=2.4 Hz), 8.21 (1 H, d, J=9.0 Hz).
（実施例６１）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１０４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（ＷＯ２００８／０６３３００、１３３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。６０ｍｇの表題化合物を固体として単離した（４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.77 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.01
(dd, J=17.85, 4.39 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.16 (d,
J=8.78 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=9.56 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.97 Hz, 1 H).
（実施例６２）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１８５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１６７ｍｇの表題化合物を固体として単離した（７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.76 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 2.66 - 2.85 (m, 1 H) 3.11
(dd, J=18.05, 4.19 Hz, 1 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 H) 4.81 - 4.99 (m, 1 H) 6.99 -
7.07 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=8.88, 0.49 Hz, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 7.61 (dd,
J=12.39, 2.05 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 10.43 (br. s., 1 H).
（実施例６３）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例４、９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）と５−アミノ−テトラゾール（２８．５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。２０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（１９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.78 (d,
1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.50
(dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.05 (m, 8H).
（実施例６４）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、１５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（調製例２５、１５７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、実施例１１の調製に使用した方法によって調製した。１４８ｍｇの表題化合物を固体として単離した（６６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 -
1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.41 (m, 3 H) 1.43 - 1.73 (m, 4 H) 1.80 (d, J=2.93 Hz, 6
H) 2.61 (s, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 (dd, J=17.36, 4.49 Hz, 1 H) 3.33
(dd, J=17.36, 11.51 Hz, 1 H) 4.97 - 5.08 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.22
(dd, J=8.78, 0.59 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.29, 1.85 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz,
1 H) 7.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
（実施例６５）
（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド
Figure 2012523405
 表題化合物は、（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例４、１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）とメタンスルホンアミド（３６．３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）から、実施例４２の調製に使用した方法によって調製した。３５ｍｇの表題化合物を黄色の固体として単離した（２９％）。1H NMR (DMSO- d6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 7.74 (d,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.48
(dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.02
(m, 8H).
（実施例６６）
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2012523405
 ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（６２．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボラン（２３６ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素パージした。１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＮ−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（調製例２７、１４４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、２１４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９２５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０％〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物（１２ｍｇ、４％）を固体として得た。1HNMR (DMSO-d6,, 500MHz) δ ppm 10.47 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (m,
2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H),
2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.73-1.12 (m, 8H).
（実施例６７）
（Ｒ）−６−（５−シクロペンチル−３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル
Figure 2012523405
 ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（１３４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボラン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素パージした。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン（調製例２８、３０７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルを加えた。濾液を水で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣に（Ｒ）−６−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルニコチノニトリル（調製例７、４７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３．７ｍｇ、０．０８１０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルを加えた。濾液を水で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を白色の固体（６６ｍｇ、７２％）として得た。1HNMR (DMSO-d6, 500MHz) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.62 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H),
3.15 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m,
2H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (dd, 6H), 1.31 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).
（実施例６８）
（Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド
Figure 2012523405
 （Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例３３、８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１９．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ’Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７４．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 11.7 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d,
1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H),
3.37 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.72-1.09 (m, 8H).
（実施例６９）
メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート
Figure 2012523405
 表題化合物は、４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソピラゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（調製例３２、１３１ｍｇ）から、実施例２、方法２で使用した方法によって調製した。１２８ｍｇを黄色の固体として単離した（６９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.25-2.83
(5 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.35 (1 H, dd, J=18.4, 4.0 Hz), 3.56 (1 H, dd, J=11.5,
20 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.09 (3 H, s), 4.70 (1 H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.6, 2.3
Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=7.8 Hz),
8.20 (1 H, d, J=8 Hz).
（実施例７０）
６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸
Figure 2012523405
 メチル６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチネート（実施例６９、５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えて反応液をｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｚｙｍｏｒ Ｐｅｇａｓｕｓ ２１．２×２５０ｍｍカラム、１３分間で５％〜７０％のエタノールヘプタン溶液の勾配、４０ｍＬ／分、ＨＰＬＣ ｔＲ＝９．４８分）によって精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.25-2.85
(8 H, m), 3.36 (1 H, dd, J=4.1, 20 Hz), 3.56 (1 H, dd, J=11.7, 20 Hz), 4.25 (3
H, s), 4.76 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.14 (1 H, d, J=1.6 Hz),
7.53 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.48 (1 H, d, J=8.0 Hz).
限定はしないが、発行済特許、特許出願、および雑誌記事を含めて、本出願で引用したすべての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者であれば、詳述した特定の実験が本発明の実例にすぎないことは容易にわかるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってよいことを理解されたい。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2012523405
     そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣであり、
    Ａは、
    Figure 2012523405
     であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
    Ｒ２は、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜４個のフルオロで置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルオキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、
    Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルオキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、シアノ、テトラゾリルカルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、またはカルバモイルで一置換されていてもよく、前記モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、シアノ、またはカルボキシによって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが一置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｙは、炭素が、酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の１〜３員炭素直鎖であることにより５〜７員環を形成しており、
    Ｒ３ａまたはＲ３ｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    少なくともＸがＮであるか、またはＡ置換基が環窒素を含有している］。
  2. ＸがＣまたはＮであり、
    Ａが
    Figure 2012523405
     であり、
    Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
    Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣであり、
    Ｒ１が
    Figure 2012523405
     の位置にあり、
    Ｒ３が
    Figure 2012523405
     の位置にある、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２がシクロペンチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４がカルボキシである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２がシクロペンチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２がシクロペンチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４がモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルである、
    請求項３に記載の化合物。
  7. ＸがＮであり、
    Ａが
    Figure 2012523405
     であり、
    Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
    ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
    Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２がシクロペンチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が、カルボキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項７に記載の化合物。
  9. ＸがＮであり、
    Ａが、
    Figure 2012523405
     であり、
    Ｒ３ａまたはＲ３ｂが、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
    Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  10. ＸがＮであり、
    Ａが
    Figure 2012523405
     であり、
    Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    ピラゾリンＣ＊が、（Ｒ）であり、
    Ｒ２が、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはモノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１がハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２がシクロペンチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ４が、カルボキシ、モノＮ−もしくはジＮ−，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノカルボニルである、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. （Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸；
    （Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
    （Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸；
    （Ｒ）−４−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシ安息香酸；
    （Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−エトキシニコチン酸；
    （Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド；および
    （Ｒ）−６−（１−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸。
  14. （Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸または薬学的に許容できるその塩。
  15. 式ＩＩを有する化合物。
    Figure 2012523405
  16. 心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物（男性または女性のヒトを含める）において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法。
  17. 糖尿病性腎症が治療される、請求項１６に記載の方法。
  18. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
  19. 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物と、
    利尿薬である第二の化合物と、
    医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
    を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
  20. 第二の化合物がトルセミドである、請求項１９に記載の組合せ医薬組成物。
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