Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20040095244A - 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서에포틸론의 용도 - Google Patents

증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서에포틸론의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20040095244A
KR20040095244A KR10-2004-7013549A KR20047013549A KR20040095244A KR 20040095244 A KR20040095244 A KR 20040095244A KR 20047013549 A KR20047013549 A KR 20047013549A KR 20040095244 A KR20040095244 A KR 20040095244A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
dione
ethenyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7013549A
Other languages
English (en)
Inventor
로제마리 리흐트너
안드레아 로트게리
울리히 클라르
옌스 호프만
베른트 부흐만
볼프강 쉬베데
베르너 스쿠발라
Original Assignee
쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27675676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20040095244(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 쉐링 악티엔게젤샤프트 filed Critical 쉐링 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20040095244A publication Critical patent/KR20040095244A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 마우스 정맥내 일시 주사 분석에서 혈장과 뇌 사이의 평균 분포 계수가 0.3 내지 1.5를 나타내는 에포틸론의 용도를 제공한다.

Description

증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서 에포틸론의 용도 {Use of Epothilones in the Treatment of Brain diseases Associated with Proliferative Processes}
뇌 질환의 의약적 치료의 가능성은 소위 뇌혈관장벽 (blood-brain-barrier, BBB)의 존재에 의해 강하게 제한된다. BBB가 외부 물질이 뇌 조직으로 들어오는 것을 방지하기 위한 보호적 기작으로서 역할을 하는 반면, 불행히도 또한 이는 통상적인 형식 (경구, 비경구 등)에 의한 약물의 도입을 방지한다 (A. Maelicke,Nachr. Chem Tech. Lab. 1989,37, 32-34).
상기 언급한 이유로 의약으로의 치료가 어려운 중요한 부류의 뇌 질환은 증식성 과정과 연관된 질환, 예컨대 뇌종양, 다중 경화증 또는 알츠하이머 질환이다. 이러한 질환, 특히 암과 관련한 다양한 연구에 의해 뇌를 표적으로 하는 약물 효능에 대한 일부 식견이 제공되었다 (W. Shapiro, J. Shapiro,Semin. Oncol. 1986,13, 56-69; M. Donelli et al.,Cancer Chemother. Pharmacol.1992,30, 251-260). 어림잡아, 약물은 그의 분자량이 낮을수록, 친지성이 높을수록 뇌에 고농도로 도달한다 (C. Unger et al.,Klin. Wochenschr. 1985,63, 565-571). 그럼에도 불구하고, 최근 몇 년 동안 적어도 일부 화합물 (M. Fromm,Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000,38, 69-74)에 대해 활성 배제 기작이 BBB 내에 존재하여, 뇌조직에 의한 약물 흡수가 물리적 또는 화학적 데이타로부터 간단히 계산될 수 없으나 실험적으로 측정될 수 있을 것임이 밝혀졌다.
일부 실험 방법이 개발되어 BBB에 의해 야기된 뇌 조직에 의한 약물 흡수의 제한을 극복하였으며; 예를 들어, 직접적인 척수강내 약물 적용, 지용성 담체의 사용 또는 고 투여량의 만니톨 또는 다른 화합물의 적용에 의한 BBB의 붕괴 (E. Galanis et al.,Curr. Opin. Neurol. 2000,13, 619-625; H. Lahrmann et al.,J. Neurol. Neurochir. Psychiatr.2001,2, 16-20). 그러나, 이러한 방법들은 상당한 단점 및(또는) 바람직하지 않은 부작용과 연관되어 있다. 이들 중 대부분은 실험적 단계에서 고려될 수 있으며, 즉 표준 치료법으로서 고려될 수 없다.
사전 작업의 결과, 대부분의 성장억제제 (증식성 과정과 연관된 질환의 치료를 위한 약물의 가장 중요한 부류임)가 전신적으로 적용될 때 뇌액에서 혈중에서와 동일한 농도에 도달하지 않는다고 할 수 있다. 예를 들어, 최대 액 농도가 성장억제제의 최상의 BBB 침투형으로 고려되는 니트로조우레아를 사용하였을 때, 혈장 농도의 20 내지 30%에 도달할 수 있다는 것이 최근 밝혀졌다 (Therapiekonzepte Onkologie; Seeberger, S, Schtute, J. (Eds.), 3rdedition, Springer, Berlin1998). 니트로조우레아 및 프로카르바진 및 빈크리스틴의 조합 (PCV 치료법)은 뇌암의 치료를 위한 표준 화학치료제로 고려된다 (H. Lahrmann et al.,J. Neurol. Neurochir. Psychiatr.2001,2, 16-20; E. Galanis et al.,Curr. Opin. Neurol.2000,13, 619-625).
성장억제제는 그들의 약리학적 활성의 기작에 따라 구별될 수 있다. 가장 중요한 부류의 성장억제제 화합물은 대사길항제 (예를 들어, 플루오로우라실, 시타라빈, 메캅토퓨린), 유사분열억제제 (예를 들어, 콜히친, 파클리탁셀, 포도필로톡신, 빈카-알칼로이드), 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 니트로조우레아, 질소겨자), 항생제 (예를 들어, 블레오마이신) 및 치료적 유효성의 기작이 공지되지 않은 각각의 작용제 (예를 들어, 아스파라기나제)가 있다.
알킬화제가 암 치료에 유용하다는 것이 알려졌으나, 이들의 약리학적 기작 자체가 강한 발암 잠재력을 가진다는 것은 이러한 화합물의 막대한 단점이다.
특히 뇌의 치료에 효과적인 약물인 상기 논의한 니트로조 화합물 (니트로조우레아 및 니트로조 아민)은 다음의 효과를 보여준다: 발암 활성을 시험한 60 중 57의 니트로조우레아 (95%)는 활성이였다 (CD Roempp Chemie Lexikon-Version 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag1995). 따라서, 니트로조우레아와 유사한 또는 보다 우수한 BBB 침투성 특성을 갖으나 발암 잠재력을 갖지 않는, 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 효과적인 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
유사분열억제제의 군 중, 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol, 등록상표))이 현재 가장 잘 공지된 원이며, 가장 잘 팔리는 항암 의약 중 하나이다. 불행히도, 파클리탁셀은 단지 낮은 BBB 침투 능력을 가지며 (M. Glantz et al.,J Natl. Cancer Inst.1995,87, 1077-1081), 따라서 통상적인 투여 경로를 통한 뇌 질환의 치료에 유용한 것으로 고려되지 않는다. 방추체-펩티드 튜블린에 결합함으로써 증식하는 세포의 유사분열 방추체를 차단하여 세포자멸사를 일으키는 다른 유사분열억제제가 상기 논의한 알킬화제의 경우에서보다 발암성 부작용이 적다고 보고된 측면에서 강력한 항암제임이 밝혀졌다 (K.-H. Altmann,Curr. Opin. Chem. Biol.2001,5, 424-431). 에포틸론이 또한 상기 군의 약물에 속한다.
천연 생성물 에포틸론 A 및 B 뿐 아니라 그의 합성 유도체 일부가 암의 치료와 관련하여 최근 주목됨이 밝혀졌으며, 이들의 합성 (K. Nicolaou et al.,Angew. Chem.1998,110, 2120-2153) 및 개질된 구조체의 합성에 대해 많은 작업이 행해지고 있다.
제WO 99/07692호, 제WO 99/02514호 및 제WO 99/67252호는 에포틸론 유도체, 그의 합성 및 제약학적 용도를 개시하고 있다.
제WO 00/66589호는 알케닐-, 알키닐- 또는 거대시클릭 고리의 6-위치에 치환기를 함유하는 시클릭 에테르를 갖는 에포틸론 유도체의 합성 및 제약학적 용도를 다루고 있다.
제WO 00/49021호는 16-위치에 할로겐 치환기를 갖는 에포틸론 유도체 및 그의 합성법을 개시하고 있다.
제WO 00/71521호는 올레핀성 에포틸론의 합성을 위한 방법을 개시하고 있다.
제WO 98/25929호는 에포틸론 유사체의 라이브러리 (library)의 제조를 다루고 있다.
제WO 99/43320호는 매우 일반적인 방법으로, 암의 치료를 위한 에포틸론의 용도를 언급하고 있다. 이 공개는 폭넓은 범위의 암 변종의 치료를 위한 특정 화합물 에포틸론 B에 대한 적용 조건의 개발에 초점을 맞추고 있다. 이 문서에는 상기 논의한 증식성 과정과 연관된 뇌 질환 치료의 어려움, 또는 이러한 점에서 에포틸론 사용의 임의의 구체적인 장점에 대해서는 언급되고 있지 않다.
특정 에포틸론이 다른 성장억제제 (유사분열억제제 등)와 비교해서 BBB를 침투하는데 특히 우수한 능력을 보였으며, 따라서 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 특히 유용하다는 것을 본 발명에 이르러 예기치 않게 알게 되었다. 작용의 약리학적 기작으로 인해, 이러한 화합물은 또한 증식성 활성과 연관된 암 이외의 다른 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 증식성 과정과 연관된 뇌 질환, 특히 1차 또는 2차 뇌종양, 다중 경화증 및 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 에포틸론의 용도에 관한 것이다.
도 1은 40 분에 걸쳐 모니터링되고, 실시예 1의 동물 모델에서 측정된 정맥내 적용 후, 4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-1-옥사-7-(1-프로필)-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온 (화합물 1)의 혈장 및 뇌 농도를 나타낸다.
도 2는 40 분에 걸쳐 모니터링되고, 실시예 1의 동물 모델에서 측정된 정맥내 적용 후,3H-표지된 디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-10-프로필-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화합물 2)의 혈장 및 뇌 농도를 나타낸다.
도 3은 40 분에 걸쳐 모니터링되고, 실시예 1의 동물 모델에서 측정된 정맥내 적용 후,3H-표지된 7,11-디히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-10-(프로프-2-엔-1-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화합물 3)의 혈장 및 뇌 농도를 나타낸다.
도 4는 40 분에 걸쳐 모니터링되고, 실시예 1의 동물 모델에서 측정된 정맥내 적용 후,3H-표지된 파클라탁셀의 혈장 및 뇌 농도를 나타낸다.
도 5는 40분에 걸쳐 모니터링되고, 도 1 내지 4의 데이타로부터 유도된 비교로서 도 1 내지 3 및 파클라탁셀의 에포틸론의 정맥내 적용 후 뇌-혈장-비를 나타낸다.
도 6은 실시예 2의 연구 동안 종양 부피에 기초하여 7,11-디히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-10-(프로프-2-엔-1-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로의 치료에 의한 s.c.종양 성장 억제의 평가를 나타낸다. 시간에 상관한 종양 부피의 변화를 대조군 A (◆) 및 치료군 B (■) 및C (▲)에 대하여 나타낸다.
도 7은 실시예 2의 연구 동안 7,11-디히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-10-(프로프-2-엔-1-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로의 치료에 의한 동물 체중의 평가를 나타낸다. 시간에 상관한 체중의 변화를 대조군 A (◆) 및 치료군 B (■) 및 C (▲)에 대하여 나타낸다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료를 위한, 또는 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 에포틸론의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에포틸론의 경구, 직장, 국부 또는 비경구, 바람직하게는 흡입성, 정맥내 또는 복막내, 가장 바람직하게는 정맥내 투여에 의한 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 에포틸론은 16-원 고리 및 다양한 치환기 및 튜블린에 결합하는 성장억제제로서 제약학상 활성을 갖는 고리형 분자로 정의된다 (Asneset al.,Anal. Biochem.1979,98, 64-73; Job et al.,Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10; Lichtner et al.,PNAS 2001,98, 11743-11748). 본 발명에 따른 용도를 위한 바람직한 에포틸론은 또한 본원에서 기재한 바와 같은, 마우스 일시 주사 분석으로 측정한 혈장과 뇌 사이의 평균 분포 계수가 0.3 내지 1.5를 나타낸다.
추가의 바람직하 하위군은 에포틸론 분자가 락톤 또는 락탐 분자인 것이다.
바람직한 하위군은 에포틸론이 마우스 정맥내 일시 주사 분석에서 혈장과 뇌 사이의 평균 분포 계수가 0.6 내지 1.2를 나타내는 것이다.
바람직한 하위군은 1차 뇌종양, 2차 뇌종양, 알츠하이머 질환 및 다중 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 뇌 질환의 치료를 위한 용도이다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 에포틸론은 단일 입체이성질체 또는 상이한 입체이성질체의 혼합물로서 및(또는) 그의 제약학상 허용가능한 염으로서 하기 화학식의 화합물이다.
상기 식 중,
R1a및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, m이 2 내지 5인 -(CH2)m-기를 함께 형성하고;
R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, n이 2 내지 5인 -(CH2)n-기를 함께 형성하거나, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고;
R3은 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이고;
R4a및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, p가 2 내지 5인 -(CH2)p-기를 함께 형성하고;
R5가 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, C02H, CO2알킬, CH20H, CH2O알킬, CH2O아실, CN, CH2NH2, CH2N(알킬, 아실)1,2또는 CH2Hal이고;
R6및 R7은 각각 수소이거나 추가 결합을 함께 형성하거나, 에폭시 관능을 함께 형성하고;
G는 O 또는 CH2이고;
D-E는 H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, 0-CH2;기이고;
W는 C(=X)R8기이거나, 비- 또는 트리시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
X는 O이거나, 또는 2개의 OR20기, 또는 C2-C10알킬렌디옥시 기 (직쇄 또는 분지쇄일 수 있음), 또는 H/OR9또는 CR10R11기이고;
R8은 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, 할로겐, CN이고;
R9는 수소 또는 보호기 PGX이고;
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 메틸렌 탄소와 함께 5 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
Z는 O 또는 H/OR12이고;
R12는 수소 또는 보호기 PGZ이고;
A-Y는 O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), NR21-SO2기이고;
R20은 C1-C20알킬기이고;
R21은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
PGx및 PGz는 C1-C20알킬, 고리 중에 산소 원자를 함유할 수 있는 C4-C7시클로알킬, 아릴, 아르알킬, C1-C20아실, 아로일, C1-C20알킬술포닐, 아릴술포닐, 트리(C1-C20알킬)실릴, 디(C1-C20알킬)아릴실릴, (C1-C20알킬)디아릴실릴 또는 트리(아르알킬)실릴이다.
이러한 화합물은 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에, 또는 그의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 유리하게 사용된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 상기 정의된 바와 같은 에포틸론을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태
본 발명의 문맥에서 언급된 바와 같은 용어 "증식성 과정과 연관된 뇌 질환"은 1차 뇌종양, 예컨대 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 솔방울샘종, 속질모세포종, 신경집종, 수막종 및 뇌실막세포종, 2차 뇌종양, 다중 경화증, 및 알츠하이머 질환을 포함하나 이로써 제한하지 않으며, 상기 모두는 본 발명에 따라 치료되기에 바람직한 증식성 과정과 연관된 뇌 질환을 나타낸다.
본 발명에 따라 에포틸론 투여에 의해 치료되기에 특히 바람직한 증식성 과정과 연관된 뇌 질환은 1차 및 2차 뇌종양이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효량"은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하였을 때, 증식성 과정과 연관된 뇌 질환을 위한, 하기 정의한 바와 같은 치료에 영향을 주기에 충분한 상기 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 유효량"을 구성하는 양은 상기 화합물, 상기 질환 및 그의 심각성 및 치료받는 사람의 연령에 따라 달라질 수 있으나, 당업자의 지식 또는 본원을 고려하여 당업자에 의해 관례적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 개체에서 증식성 과정과 연관된 질환인 뇌 질환의 치료를 의미하며;
(i) 개체, 특히, 사전 외과적 또는 의약적 치료법 후에 추가의 의약적 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 질환이 재발하는 것을 방지하는 것;
(ii) 상기 질환을 억제하는 것, 즉 그의 발전을 정지시키는 것; 또는
(iii) 상기 질환을 완화시키는 것, 즉 상기 질환의 퇴화를 일으키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 헵틸 또는 데실을 의미한다. 알킬기는 과불소화되거나, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴 (1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 키놀릴 또는 티아졸릴을 의미한다. 아릴기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, -C02H, -C02알킬, -NH2, -N02, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실 또는 C1-C20아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 방향족 특징의 손실을 일으키지 않는다면, 헤테로원자는 산화될 수 있으며, 예를 들어 피리딘 잔기가 산화되어 피리딘 N-옥시드를 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴 고리에 최대 14개의 원자 (바람직하게는 5 내지 10개) 및 알킬 사슬에 1 내지 8개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 4개)를 함유할 수 있는 기, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸 또는 피리딜프로필을 의미한다. 고리는 할로겐, 히드록시, 알콕시, -C02H, -C02알킬, -NH2, -N02, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실 또는 C1-C20아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보호기 PG는 알킬- 및(또는) 아릴-치환된 실릴 잔기, C1-C20알킬, 고리 중에 1개의 산소 원자를 함유할 수 있는 C4-C7시클로알킬, 아릴, 아르알킬, C1-C20아실, 아로일, 알킬- 또는 아릴술포닐일 수 있다. 분자로부터 용이하게 제거될 수 있는 기, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 트리이소프로필실릴, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 뿐 아니라 알킬술포닐 또는아릴술포닐이 바람직하다. 바람직한 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 부티릴 또는 벤조일이며, 이는 모두 1개 이상의 아미노 및(또는) 히드록시 잔기로 치환될 수 있다.
바람직한 군은 A-Y가 O-C(=O)이고; D-E가 H2C-CH2이고; G가 CH2이고; Z가 O이고; R1a및 R1b가 모두 C1-C10알킬이거나 p가 2 내지 3인 -(CH2)p-기를 함께 형성하고; R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고; R3이 수소이고; R4a및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고; R5가 C1-C10알킬인 상기 화학식의 화합물이다.
다른 바람직한 군은 R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고; R6및 R7이 에폭시 관능을 함께 형성하거나, 추가 결합을 함께 형성하고; W가 2-메틸벤조티아졸-5-일 기 또는 2-메틸벤족사졸-5-일 기 또는 퀴놀린-7-일 기인 상기 화학식의 화합물이다.
상기 군의 바람직한 하위군은 하기로부터 선택된 화합물이다:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤족사졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤족사졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-9,13-디메틸-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-12,16-디메틸-8,8-(1,3-트리메틸렌)-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(키놀린-2-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(키놀린-2-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-아자-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
(1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
화합물 중 다른 바람직한 군은 R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고; R6및 R7이 에폭시 관능을 형성하거나, 추가 결합을 형성하고; W가 C(=X)R8기이고; X가 CR10R11기이고; R8이 수소, 할로겐, C1-C10알킬이고; R10및 R11이 수소/2-메틸티아졸-4-일 또는 수소/2-피리딜인 상기 화학식을 갖는다.
상기 군의 바람직한 하위군은 하기로부터 선택된 화합물이다:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-트리메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-프로필-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-트리메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
다른 바람직한 군은 R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고; R6및 R7이 에폭시 관능을 형성하거나, 추가 결합을 함께 형성하고; W가 C(=X)R8기이고; X가 CR10R11기이고; R8이 수소, 할로겐, C1-C10알킬이고; R10및 R11이 수소/2-메틸티아졸-4-일 또는 수소/2-피리딜인 상기 화학식의 화합물이다.
상기 군의 바람직한 하위군은 하기로부터 선택된 화합물이다:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(부트-3-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-인-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-엔-1-일)-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
상기 나열된 화합물의 합성은 본원에서 참고로 인용된 국제 특허 출원 제WO 99/07692호, 제WO 00/49021호 및 제WO 00/66589호에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 상기 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 경구, 직장, 비경구 또는 국부 적용을 위한 조성물은 정제, 캡슐,과립, 좌약, 이식물, 멸균 주사용 수성 또는 오일성 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 에어로졸, 연고, 크림 또는 겔, 지연 제제 또는 지연 이식물의 형태로 제조할 수 있다. 상기 화합물은 또한 이식가능한 투여 시스템에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 제약학상 활성인 화합물(들)은 당업계에 공지된 보조제, 예컨대 아라비아 검, 활석, 전분, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 락토즈, 계면활성제, 예컨대 트윈스 (tweens, 등록상표) 또는 미르즈 (myrj, 등록상표), 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비-수성 담체, 파라핀 유도체, 습윤제, 분산제, 유화제, 방부제 및 향미제와 혼합될 수 있다.
상기 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 치환된 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린의 포접화합물 형태로, 또는 리포좀 조성물, 특히 폴리에틸렌글리콜(PEG)-유도된 지질을 포함하는 리포좀 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 나열된 하나 이상의 제약상 활성인 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료를 위한 이들의 용도 및 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 조성물의 1회 투여 단위량은 제약학상 활성인 화합물(들) 약 0.01 내지 100 mg을 함유한다. 인간을 위한 본 발명에 따른 용도를 위한 투여량은 일일 약 0.01 내지 100 mg이고; 바람직한 투여량은 일일 약 0.02 내지 70 mg이며; 더 바람직한 투여량은 일일 약 0.04 내지 40 mg이다.
실시예 1 (마우스 일시 주사 분석)
(에포틸론의 혈장 및 뇌 수치의 평가를 위한 생체내 분석)
수컷 SCID 마우스 (20 내지 25 g, 비-누출 (non-leaky))를 삼중수소-표지된 에포틸론 및 파클리탁셀의 단일 투여량으로 치료하였다 (5 mg/kg; 7.4 MBq/mg; 30 % 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPβCD)/NaCl 중 정맥내 일시 주사). 혈액과 뇌 사이의 방사능의 분포를 주사 후 세 시점 (10, 20 및 40 분)에서 액체 섬광 계수법 (liquid scintillation counting (LSC)) 및 HPLC-방사선흐름법으로 측정하였다.
다음의 화합물을 상기 분석에서 시험하였다:
파클리탁셀;
화합물 1 : 4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-1-옥사-7-(1-프로필)-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
화합물 2: 디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-10-프로필-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; 및
화합물 3: 7,11-디히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-10-(프로프-2-엔-1-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
결과:
모든 에포틸론은 혈장 농도를 초과하는 농도로 정맥 내 적용 후 40 분에 뇌에서 발견되었다. 화합물 1 및 2에 대해서는 더 높은 뇌 혈장 비가 20 분 후에 이미 관찰되었다. 화합물 3에 대해서는 10 및 20 분에 1개의 군 내의 동물들 사이에 높은 다양성이 관찰되었다. 적용 후 40분에 파클리탁셀이 상당한 양으로 뇌 중에서 또한 검출되었다.
혈장/뇌 수치 시간 곡선하의 부분 (0 내지 40 분) 면적을 비교할 때, AUC뇌/AUC혈장의 비가 대략 1로 관찰되었으며 (화합물 1: 1.0; 화합물 2: 1.2; 화합물 3: 0.8), 이는 뇌로의 접근이 자유로움을 가리킨다.
파클리탁셀은 모든 뇌 시료 중에서 정량 한계 미만이었으나, 혈장에서는 유사한 농도로, AUC뇌/AUC혈장 비가 0이 되게 하였다.
이러한 화합물에 대한 측정된 농도 및 그의 계산된 AUC 비를 표 1에 요약하였다.
결론:
파클리탁셀에 반해, 에포틸론은 유의한 범위까지 뇌혈관장벽에 침투하는 것으로 보여진다. 뇌에서의 보유성은 혈장과 비교하여 더 길다.
화합물(3H-표지됨) 시간 (분) 혈장 농도평균,(㎍/ml) 혈장(㎍*분/ml)AUC(0 내지 40 분) 뇌 농도평균,(㎍/g) 뇌(㎍*분/ml)AUC(0 내지 40 분) AUC 비뇌/혈장
화합물 1 102040 0,80,60,3 20 0,30,80,6 21 1,0
화합물 2 102040 1,60,70,3 31 1,11,10,8 35 1,2
화합물 3 102040 1,20,70,3 25 0,90,30,6 20 0,8
파클리탁셀 102040 0,80,60,2 19 <LOQ<LOQ<LOQ 0 0,0
LOQ : 정량 한계
실시예 2 (생체내 활성)
이종이식된 뇌내 인간 신경아교증에 대한 에포틸론의 효능을 평가하기 위한 생체내 분석
암컷 NMRI nu/nu-마우스 (20 내지 28 g)를 이 실험을 위해 사용하였다. 인간 U373 신경아교증 세포를 제 0일에 s.c. (1 x 1O7/마우스) 뿐 아니라 i.cer. (2 x 105/마우스)로 이식하였다. s.c. 종양이 대략 0,05 ㎤의 크기가 된 제 7일에 치료를 시작하였다. 비치료된 대조군에서 종양 성장이 제 32일에 대략 0,6 ㎤의 크기에 도달할 때까지 치료를 계속하였다. 실험을 종료한 후, 뇌종양의 크기를 측정하였다 (표 2).
다음의 화합물을 상기 분석에서 시험하였다:
화합물 3: 7,11-디히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-10-(프로프-2-엔-1-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
결과:
비치료된 대조군에서의 빠른 성장과 비교하여 사용된 둘 모두의 스케줄 동안 화합물 3에 대한 s.c.(도 6) 뿐 아니라 i.cer. U373 뇌종양에 유의한 치료적 효과가 관찰되었다 (표 2: 군 B 대 A 및 군 C 대 A).
단지 치료군 B 및 C에서 온건한 체중 감소 (유의하지 않음)가 관찰되었다 (도 7).
치료군 B에서, 8 내지 9마리의 마우스가 i.cer. 뇌종양의 완벽한 퇴화를 보였다.
결론:
이 연구로부터 에포틸론, 예를 들어 화합물 3이 U373 뇌종양 모델에서 주목할 만한 항종양 효능을 나타낸다고 결론 내릴 수 있다.
s.c. 뿐 아니라 i.cer. U373 모델의 화합물 3으로의 치료에 대한 반응이 비치료된 대조군과 비교하여 유의하다.
따라서, 에포틸론, 예를 들어 화합물 3은 또한 인간에서, 뇌종양의 치료를 위해 효율적일 수 있는 우수한 잠재성을 제공한다.
군 마우스 물질;정맥내 투여량 [mg/kg]/적용 스케줄(일) 사망/전체(d) BWCd 7 내지 17 [%] RTVs.c.종양s d 25 i.cer. 뇌종양 부피d 32 [mm3]
A 10 용매 7,9,11,14,16,18 0/10 4 4.05 43.3
B 10 화합물 3; 9 7,14 0/10 -7 1.15 0.002*
C 10 화합물 3; 2 7,9,11,14,16,18 1/10(21) -3 1.40 0.96
BWC: 체중변화; RTV: 상대적 종양 부피*: i.cer. 종양의 부정확한 이식에 의해 동물의 평가가 가능하지 않음

Claims (14)

  1. 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 마우스 정맥내 일시 주사 (bolus injection) 분석에서 혈장과 뇌 사이의 평균 분포 계수가 0.3 내지 1.5를 나타내는 에포틸론의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 에포틸론이 락톤 또는 락탐 분자인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 혈장과 뇌 사이의 평균 분포 계수가 0.6 내지 1.2인 용도.
  4. 증식성 과정과 연관된 뇌질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 단일 입체이성질체 또는 상이한 입체이성질체의 혼합물로서 및(또는) 그의 제약학상 허용가능한 염으로서 하기 화학식의 화합물의 용도.
    상기 식 중,
    R1a및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, m이 2 내지 5인 -(CH2)m-기를 함께 형성하고;
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, n이 2 내지 5인 -(CH2)n-기를 함께 형성하거나, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고;
    R3은 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬이거나, p가 2 내지 5인 -(CH2)p-기를 함께 형성하고;
    R5가 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, C02H, CO2알킬, CH20H, CH2O알킬, CH2O아실, CN, CH2NH2, CH2N(알킬, 아실)1,2또는 CH2Hal이고;
    R6및 R7은 각각 수소이거나, 추가 결합을 함께 형성하거나, 에폭시 관능을 함께 형성하고;
    G는 O 또는 CH2이고;
    D-E는 H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, 0-CH2; 또는기이고;
    W는 C(=X)R8기이거나, 비- 또는 트리시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
    X는 O이거나, 또는 2개의 OR20기, 또는 C2-C10알킬렌디옥시 기 (직쇄 또는 분지쇄일 수 있음), 또는 H/OR9또는 CR10R11기이고;
    R8은 수소, C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, 할로겐, CN이고;
    R9는 수소 또는 보호기 PGX이고;
    R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 메틸렌 탄소와 함께 5 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    Z는 O 또는 H/OR12이고;
    R12는 수소 또는 보호기 PGZ이고;
    A-Y는 O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O) 또는 NR21-SO2기이고;
    R20은 C1-C20알킬기이고;
    R21은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    PGx및 PGz는 C1-C20알킬, 고리 중에 산소 원자를 함유할 수 있는 C4-C7시클로알킬, 아릴, 아르알킬, C1-C20아실, 아로일, C1-C20알킬술포닐, 아릴술포닐, 트리(C1-C20알킬)실릴, 디(C1-C20알킬)아릴실릴, (C1-C20알킬)디아릴실릴 또는 트리(아르알킬)실릴이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 질환이 1차 뇌종양, 2차 뇌종양, 알츠하이머 질환 및 다중 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    A-Y가 O-C(=O)이고;
    D-E가 H2C-CH2이고;
    G가 CH2이고;
    Z가 O이고;
    R1a및 R1b가 모두 C1-C10알킬이거나 m이 2 또는 3인 -(CH2)m-기를 함께 형성하고;
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고;
    R3이 수소이고;
    R4a및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    R5가 C1-C10알킬인 용도.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고;
    R6및 R7이 에폭시 관능 또는 추가 결합을 함께 형성하고;
    W가 2-메틸벤조티아졸-5-일 기 또는 2-메틸벤족사졸-5-일 기 또는 퀴놀린-7-일 기인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤족사졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤족사졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-9,13-디메틸-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-12,16-디메틸-8,8-(1,3-트리메틸렌)-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(키놀린-2-일)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(키놀린-2-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-아자-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
    (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-8,8,12,16-테트라메틸-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    R6및 R7이 에폭시 관능 또는 추가 결합을 함께 형성하고;
    W가 C(=X)R8기이고;
    X가 CR10R11기이고;
    R8이 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이고;
    R10및 R11이 수소/2-메틸티아졸-4-일 또는 수소/2-피리딜인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-트리메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-프로필-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-9,13-디메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-트리메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-프로필-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-프로필-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5-(1,3-트리메틸렌)-7,9,13-트리메틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8-(1,3-트리메틸렌)-10,12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-클로르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-에틸-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-3-(1-플루오르-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-10-에틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
  11. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 수소, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고;
    R6및 R7이 에폭시 관능 또는 추가 결합을 함께 형성하고;
    W가 C(=X)R8기이고;
    X가 CR10R11기이고;
    R8이 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이고;
    R10및 R11이 수소/2-메틸티아졸-4-일 또는 수소/2-피리딜인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(부트-3-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-인-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-엔-1-일)-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(부트-3-엔-1-일)-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-인-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온;
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-인-1-일)-3-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-디히드록시-16-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-시클로헥사데스-13-엔-2,6-디온; 및
    (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-디히드록시-10-(프로프-2-엔-1-일)-3-(1-플루오르-2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
  13. 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 에포틸론을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 또는 에포틸론이 경구, 비경구, 직장 또는 국부적으로 투여되는 것인 용도 또는 방법.
KR10-2004-7013549A 2002-03-01 2003-02-28 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서에포틸론의 용도 KR20040095244A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36106202P 2002-03-01 2002-03-01
EP02004745.2 2002-03-01
EP02004745A EP1340498A1 (en) 2002-03-01 2002-03-01 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
US60/361,062 2002-03-01
PCT/EP2003/002085 WO2003074053A1 (en) 2002-03-01 2003-02-28 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040095244A true KR20040095244A (ko) 2004-11-12

Family

ID=27675676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7013549A KR20040095244A (ko) 2002-03-01 2003-02-28 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서에포틸론의 용도

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040019088A1 (ko)
EP (2) EP1340498A1 (ko)
JP (1) JP2005525360A (ko)
KR (1) KR20040095244A (ko)
CN (1) CN100473381C (ko)
AR (1) AR038712A1 (ko)
AU (1) AU2003215618B2 (ko)
BR (1) BR0308154A (ko)
CA (1) CA2477403A1 (ko)
CR (1) CR7444A (ko)
EC (1) ECSP045340A (ko)
HK (1) HK1079998A1 (ko)
HR (1) HRP20040892A2 (ko)
IL (1) IL163752A0 (ko)
MX (1) MXPA04008450A (ko)
NO (1) NO20044175L (ko)
NZ (1) NZ546617A (ko)
PL (1) PL370768A1 (ko)
RU (1) RU2351330C2 (ko)
UA (1) UA83798C2 (ko)
WO (1) WO2003074053A1 (ko)
YU (1) YU76404A (ko)
ZA (1) ZA200407905B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
CA2299608A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
BR0008206A (pt) * 1999-02-11 2002-02-19 Schering Ag Derivados de epotilon, processos para a sua preparação e sua aplicação farmacêutica
US7125893B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CN102532120A (zh) 2002-08-23 2012-07-04 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone)，合成埃坡霉素的中间体，其类似物及其用途
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE10331004A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-24 Schering Ag Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US20060069136A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ulrich Klar Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP1700596A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons
DE102007016046A1 (de) * 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
TWI472329B (zh) 2008-04-24 2015-02-11 必治妥美雅史谷比公司 埃坡徽素ｄ於治療包括阿茲海默症之ｔａｕ相關疾病的用途
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
KR20160042871A (ko) 2013-06-21 2016-04-20 이나뜨 파르마, 에스.아. 폴리펩티드의 효소적 콘쥬게이션
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3226545B2 (ja) * 1995-06-09 2001-11-05 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト ラパマイシン誘導体
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
BR9807418A (pt) * 1997-02-18 2002-01-22 Canji Inc Terapia de gene supressor de tumor combinado e quimioterapia no tratamento de neoplasmas
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
CA2299608A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
JP4434484B2 (ja) * 1997-12-04 2010-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
AU4775299A (en) * 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
ES2291194T3 (es) * 1999-02-18 2008-03-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 16-halogeno-epotilones, procedimiento acerca de su preparacion y su utilizacion farmaceutica.
AR023792A1 (es) * 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
EP2289549A3 (en) * 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
DE10020517A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-25 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
GB0013643D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-26 Unilever Plc Targeted moieties for use in bleach catalysts
CA2449077A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP045340A (es) 2004-11-26
US20040019088A1 (en) 2004-01-29
AR038712A1 (es) 2005-01-26
NO20044175L (no) 2004-12-01
EP1340498A1 (en) 2003-09-03
YU76404A (sh) 2006-08-17
BR0308154A (pt) 2005-01-04
IL163752A0 (en) 2005-12-18
EP1480643A1 (en) 2004-12-01
RU2351330C2 (ru) 2009-04-10
UA83798C2 (ru) 2008-08-26
AU2003215618A1 (en) 2003-09-16
AU2003215618B2 (en) 2009-06-04
CA2477403A1 (en) 2003-09-12
WO2003074053A1 (en) 2003-09-12
PL370768A1 (en) 2005-05-30
ZA200407905B (en) 2006-04-26
HRP20040892A2 (en) 2004-12-31
CR7444A (es) 2005-10-05
NZ546617A (en) 2007-12-21
MXPA04008450A (es) 2005-07-13
CN100473381C (zh) 2009-04-01
HK1079998A1 (zh) 2006-04-21
CN1649587A (zh) 2005-08-03
RU2004129325A (ru) 2005-07-10
JP2005525360A (ja) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040095244A (ko) 증식성 과정과 연관된 뇌 질환의 치료에 있어서에포틸론의 용도
JP2022088616A (ja) 再発性神経膠腫および進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の治療に使用するための薬剤の調製方法
KR20040025904A (ko) 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용
Tentori et al. The glutathione transferase inhibitor 6-(7-nitro-2, 1, 3-benzoxadiazol-4-ylthio) hexanol (NBDHEX) increases temozolomide efficacy against malignant melanoma
JP2004522771A (ja) 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
CA2604581A1 (en) Combinations, methods and compositions for treating cancer
BG108075A (bg) Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори
EP2433636A1 (en) Treatment of Malignant Diseases
JP2005527576A (ja) エポチロン化合物の経口投与
Qi et al. Pyronaridine, a novel modulator of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells in vitro and in vivo
TW201605454A (zh) 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法
JP2003525255A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤
MXPA06000191A (es) Combinacion de los inhibidores de src cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
US20180169123A1 (en) Combination therapy with a flavagline and 2-deoxyglucose
EP3713565A1 (en) Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
EP1930004A1 (en) Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases
EP1700596A1 (en) Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons
EP1640004A1 (en) Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060069136A1 (en) Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
US20220071982A1 (en) Methods and uses for treating cancer
Ying et al. In vitro and in vivo efficacy of the novel Hsp90 inhibitor STA-9090 and its synergy with paclitaxel

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application