HRP20040892A2 - Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes - Google Patents
Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processesInfo
- Publication number
- HRP20040892A2 HRP20040892A2 HRP20040892A HRP20040892A2 HR P20040892 A2 HRP20040892 A2 HR P20040892A2 HR P20040892 A HRP20040892 A HR P20040892A HR P20040892 A2 HRP20040892 A2 HR P20040892A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydroxy
- dione
- ethenyl
- tetramethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 29
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims description 21
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 title description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 heteroaromatic radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVPAPNBPKDWRLS-UHFFFAOYSA-N 12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C1COC(=O)CCCC(=O)CCC(C)CCCC2(C)OC21 TVPAPNBPKDWRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 11
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BFZKMNSQCNVFGM-UHFFFAOYSA-N 7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(CC=C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- MTRSZGUZRQAFOV-UHFFFAOYSA-N 15,16-dihydroxy-1,5,9,9-tetramethyl-14-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-7-propyl-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione Chemical compound O1C(=O)CCC(C)(C)C(=O)C(CCC)CC(C)CCCC2(C)OC2(O)C(O)C1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 MTRSZGUZRQAFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZMIOXABFEJGOMM-UHFFFAOYSA-N 14,15,15,16-tetramethyl-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione Chemical compound CC1(C)C(C)OC(=O)CCCC(=O)CCCCCCC2OC21C ZMIOXABFEJGOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKJQPNDUPGRLA-UHFFFAOYSA-N 2,2,10,14-tetramethylcyclohexadec-9-ene-1,5-dione Chemical compound CC1CCCC(C)=CCCCC(=O)CCC(C)(C)C(=O)CC1 VHKJQPNDUPGRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHNTMKGJKJAID-UHFFFAOYSA-N 4,8-dihydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-7-propyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(CCC)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 IRHNTMKGJKJAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Polje izuma
Ovaj se izum odnosi na upotrebu epotilona kod tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, osobito primarnih ili sekundarnih tumora na mozgu, multiple skleroze, i Alzheimerove bolesti.
Pozadina izuma
Mogućnosti tretiranja moždanih bolesti lijekovima su vrlo ograničene postojanjem takozvane krvno-moždane barijere (blood-brain barrier, BBB). Dok BBB služi kao zaštitni mehanizam koji sprječava egzogene tvari da uđu u tkivo mozga, na žalost, ona također sprječava ulazak lijekova koji su dani na konvencionalni način (oralno, parenteralno, itd.)(A. Maelicke, Nachr. Chem Tech. Lab. 1989, 37, 32-34).
Važna grupa moždanih bolesti koje se teško tretira lijekovima iz gore navedenog razloga su bolesti povezane s proliferativnim procesima kao što su tumori mozga, multipla skleroza, ili Alzheimerova bolest. Razne studije koje su se bavile tim bolestima, osobito rakom, pružile su neke uvide u učinkovitost lijekova koji su usmjereni prema mozgu (W. Shapiro, J. Shapiro, Semin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M Donelli et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 251-260). Pokazalo se u praksi da lijek, u pravilu, dostiže više koncentracije u mozgu što mu je manja molekularna masa te što mu je veća lipofilnost (C. Unger et al., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571). Ipak, posljednjih je godina bilo pronađeno da, barem za neke spojeve (M. Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 38 69-74), postoje unutar BBB-a aktivni mehanizmi za sprječavanja njihova ulaska, tako da se unos lijeka od strane moždanog tkiva ne može jednostavno izračunati iz fizičkih i kemijskih podataka nego se treba odrediti ekperimentalno.
Bile su razvijene neke eksperimentalne metode kako bi se savladala ograničenja unosa lijeka od strane moždanog tkiva, a koja su ograničenja uzrokovana od strane BBB-a; npr. neposredno intratekalno davanje lijeka, korištenje nosivih tvari koje su topive u mastima, ili zaustavljanje djelovanja BBB-a pomoću davanja visokih doza manitola ili drugih spojeva (E. Galanis et al., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H. Lahrmann et al., Neurol. Neurochir. Psichiatr. 2001, 2, 16-20). Te metode su, ipak, povezane sa značajnim poteškoćama i/ili neželjenim popratnim učincima. Za većinu se može smatrati da su u eksperimentalnoj fazi, drugim riječima, ne mogu se smatrati standardnim terapijama.
Kao rezultat ranijeg rada može se naznačiti da većina citostatičkih sredstava (koji su najznačajniji razred lijekova za tretiranje bolesti povezanih s proliferativnim procesima) ne dostižu istu koncentraciju u moždanom likvoru kao u krvnoj plazmi kada se primijeni sistemski. Na primjer, nedavno je bilo pronađeno da se najviše koncentracije u likvoru (20-30% od koncentracije u plazmi) mogu postići kada se koriste nitrozouree, za koje se smatra da, među citostatičkim sredstvima, najbolje prodiru kroz BBB (Therapienkonzepte Onkologie; Seeberger, S, Schütte, J. (urednici), 3. izdanje, Springer, Berlin 1998). Nitrozouree kao i kombinacije nitrozourea s prokarbazinom i vinkristinom (PCV terapija) se smatraju standardnim kemoterapijskim sredstvima za tretiranje raka mozga (H. Lahrmann et al., J. Neurol. Neurochir. Psichiatr. 2001, 2, 16-20; E. Galanis et al., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625).
Citostatčka sredstva se mogu svrstati u skladu s mehanizmom njihovog farmakološkog djelovanja. Najvažniji razredi spojeva citostatika su antimetaboliti (na primjer fluoruracil, citarabin, merkaptopurin), antimitotička sredstva (na primjer kolhicin, paklitaksel, podofilotoksin, Vinca-alkaloidi), alkilirajuća sredstva (na primjer cisplatin, nitrozouree, dušikovi mustardi), antibiotici (na primjer bleomicin), te sredstva čiji mehanizam terapeutske učinkovitosti nije poznat (na primjer asparaginaza).
Premda se za alkilirajuća sredstva bilo pronašlo da su korisna u tretmanu raka, ogromna je poteškoća za te spojeve što njihov farmakološki mehanizam i sam nosi snažan karcinogeni potencijal.
Nitrozo spojevi (nitrozouree i nitrozo amini) o kojima se gore raspravljalo kao o učinkovitim lijekovima za tretman mozga, osobito pokazuju ove učinke: 57 od 60 nitrozourea (95 %) ispitivanih na karcinogeno djelovanje je bilo karcinogeno (CD Römpp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stuttgart/New Iork: Georg Thieme Verlag 1995). Stoga bi bilo poželjno pružiti spojeve za učinkoviti tretman moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, a koji bi spojevi imali slične ili bolje značajke, s obzirom na prolazak kroz BBB, onima nitrozourea, ali bez da pokazuju njihov karcinogeni potencijal.
Unutar grupe antimitotičkih sredstava, najpoznatiji član i jedan od najprodavanijih lijekova protiv raka u današnje vrijeme je Paklitaksel (Taksol®). Na žalost, paklitaksel ima samo slabu sposobnost prolaska kroz BBB (M Glantz et al., J. Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1077-1081) te se stoga ne smatra korisnim za tretiranje moždanih bolesti pomoću konvecionalnih načina davanja. Za ostala je antimitotička sredstva koja blokiraju mitotičko diobeno vreteno stanice u procesu proliferacije na način da se vežu na peptid vretena, tubulin, te tako uzrokuju apoptozu, bilo pronađeno da su snažna sredstva protiv raka (K. –H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431) u vezi kojih je izviješteno o manje popratnih učinaka karcinogenosti nego u slučaju alkilirajućih sredstava o kojima je raspravljeno gore. Epotiloni također pripadaju u ovu grupu lijekova.
Za prirodne proizvode Epotilon A i B kao i za neke od njihovih sintetskih derivata je u posljednje vrijeme pronađen interes u vezi s tretmanom raka te je mnogo posla učinjeno na postupcima njihove sinteze (K. Nicolaou et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153) te na postupcima sinteze modificiranih struktura.
WO 99/07692, WO 99/02514 i WO 99/67252 objavljuju derivate Epotilona, njihovu sintezu i farmaceutsku upotrebu.
WO 00/66589 se bavi sintezom i farmaceutskom upotrebom derivata Epotilona koji imaju alkenil-, alkinil-, ili ciklički eter koji sadrži supstituent na poziciji 6 makrocikličkog prstena.
WO 00/49021 objavljuje derivate epotilona s halogenim supstituentom na poziciji 16, kao i njihovu sintezu.
WO 00/71521 objavljuje metodu za sintezu olefinskih Epotilona.
WO 98/25929 se bavi izradom popisa analoga Epotilona.
WO 99/43320 spominje, na vrlo općeniti način, upotrebu Epotilona za tretiranje raka. Objava se usredotočuje na razvoj uvjeta primjene osobito za spoj Epotilon B za tretiranje širokog raspona varijeteta raka. U tom se dokumentu ne spominju poteškoće kod tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima kao što je raspravljeno gore, niti se, s obzirom na to, spominju neke posebne prednosti korištenja Epotilona.
Sada je neočekivano bilo pronađeno da određeni Epotiloni pokazuju naročito dobru sposobnost prolaska kroz BBB u usporedbi s drugim citostatičkim sredstvima (antimitotička sredstva i druga), te su, stoga, osobito korisni za izradu lijekova za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Zahvaljujući njihovom farmakološkom mehanizmu djelovanja, ti se spojevi također mogu koristiti za tretiranje drugih bolesti povezanih s proliferativnim djelovanjem, a ne samo raka.
Sažetak izuma
U skladu s time, ovaj se izum odnosi na korištenje Epotilona za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, ili za pripravljanje lijeka za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Također se odnosi na metode tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima davanjem Epotilona oralno, rektalno, lokalno, ili parenteralno, a preferira se inhalacijski, intravenozno, ili intraperitonealno, dok je najbolje intravenozno davanje Epotilona.
U okviru ovog izuma, Epotilon je definiran kao ciklička molekula sa 16-eročlanim prstenom i varijabilnim supstituentima, te s farmaceutskim djelovanjem kao citostatičkog sredstva koje se veže za tubulin (Asnes et al., Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job et al., Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10; Lichtner et al., PNAS 2001, 98, 11743-11748). Epotiloni koji se preferiraju za korištenje u skladu s ovim izumom nadalje pokazuju srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.3 do 1.5 kao što je izmjereno u pokusu s miševima pomoću bolus injekcije, kao što je ovdje opisano.
Dalja preferirana podgrupa je ona gdje je molekula Epotilona molekula laktona ili laktama.
Preferirana podgrupa je ona gdje Epotilon pokazuje srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.6 do 1.2 kod pokusa s miševima pomoću bolus injekcije.
Preferirana podgrupa je upotreba za tretiranje moždane bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od primarnih tumora mozga, sekundarnih tumora mozga, Alzheimerove bolesti i multiple skleroze.
Preferirani Epotiloni za upotrebu u ovom izumu su spojevi opće formule:
[image]
gdje:
R1a, R1b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-Cl0 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)m-grupu gdje m predstavlja brojeve od 2 do 5;
R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)n-grupu gdje n predstavlja brojeve od 2 do 5, ili C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil;
R3 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil;
R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 5;
R5 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, CO2H, CO2alkil, CH2OH, CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1,2, ili CH2Hal;
R6, R7 svaki predstavljaju vodik, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu, ili zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu;
G predstavlja O ili CH2;
D-E predstavlja grupu H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, O-CH2; [image]
W predstavlja grupu C(=X)R8, ili predstavlja bi- ili triciklički aromatski ili heteroaromatski radikal;
X predstavlja O, ili dvije grupe OR20, ili C2-C10 alkilendioksi grupu (koja može biti ravnolančana ili razgranata) ili H/OR9, ili grupu CR10R11;
R8 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, halogen, CN;
R9 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGX;
R10,R11 su svaki nezavisno vodik, C1-C20 alkil, aril, aralkil, ili zajedno s ugljikom iz metilena oblikuju 5- do 7-eročlani karbociklički prsten;
Z predstavlja O ili H/OR12;
R12 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGZ;
A-Y predstavlja grupu O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), NR2l-SO2;
R20predstavlja C1-C20 alkil grupu;
R21predstavlja vodik, ili C1-C10 alkil;
PGx, PGz predstavlja C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati atom kisika u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, C1-C20 alkilsulfonil, arilsulfonil, tri(Cl-C20 alkil)silil, di(C1-C20 alkil)arilsilil,(C1-C20 alkil)diarilsilil, ili tri(aralkil)silil;
kao pojedinačni stereoizomer ili mješavina različitih stereoizomera, i/ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ti se spojevi prednosno koriste kod tretiranja, ili za proizvodnju lijeka za tretiranje, moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
U daljem aspektu, ovaj se izum odnosi na metodu tretiranja moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima, a koja se metoda sastoji od davanja pojedincu kojemu je to potrebno terapeutski učinkovite količine Epotilona kao što je definirano gore.
Preferirani aspekti
Pojam «moždana bolest povezana s proliferativnim procesima» kao što se spominje u kontekstu ovog izuma uključuje, ali nije time ograinčena, primarne tumore mozga kao što su astrocitomi, oligodendrogliomi, pinealomi, meduloblastomi, neurilemomi, meningomi, i ependimomi, sekundarne tumore mozga, multiplu sklerozu i Alzheimerovu bolest, od kojih sve predstavljaju preferirane moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima koje treba tretirati u skladu s ovim izumom.
Osobito preferirane moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima koje se trebaju tretirati davanjem Epotilona u skladu s ovim izumom su primarni i sekundarni tumori mozga.
Pojam «terapeutski učinkovita količina» kao što se ovdje koristi se odnosi na onu količinu spoja u skladu s izumom koja je, kada je dana pojedincu kojemu je to potrebno, dovoljna za provođenje tretiranja, kao što je definirano dolje, moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Količina koja čini «terapeutski učinkovitu količinu» će varirati ovisno o spoju, bolesti i njenoj ozbiljnosti, te dobi čovjeka koji se tretira, ali se može odrediti rutinski od strane uobičajeno iskusnog stručnjaka s obzirom na njegovo vlastito znanje i s obzirom na ovu objavu.
«Tretiranje» ili «tretman» kao što se ovdje koristi se odnosi na tretiranje, moždane bolesti kod pojedinca, pri čemu je bolest povezana s proliferativnim procesima; te uključuje:
a) sprječavanje da bolest ponovno izbije kod pojedinca, osobito kada takav pojedinac ima potrebu za daljnjim tretiranjem lijekovima nakon prethodne kirurške terapije ili terapije lijekovima;
b) inhibiranje bolesti, drugim riječima zaustavljanje njenog razvoja; ili
c) ublažavanje bolesti, drugim riječima uzrokovanje povlačenja (regresije) bolesti.
Pojam «alkil» kao što se ovdje koristi odnosi se na ravnolančane ili razgranate alkil grupe, na primjer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, neopentil, heptil, ili decil. Alkil grupe mogu biti perfluorirane ili supstituirane s jednim do pet supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, C1-C4 alkoksi, ili C6-C12 aril (koji može biti supstituiran jednim do trima atomima halogenih elemenata).
Pojam «aril» kao što se ovdje koristi odnosi se na aromatski karbociklički ili heterociklički dio koji sadrži pet do 14 atoma u prstenu, na primjer fenil, naftil, furil, tienil, piridil, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, piridazinil, pirazinil, hinolil, ili tiazolil. Aril grupe mogu biti supstituirane jednim ili s više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, alkoksi, -CO2H, -CO2Alkil, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 alkil, C1-C20 acil, ili C1-C20 aciloksi. Heteroatomi mogu biti oksidirani ako to ne uzrokuje gubitak aromatskog karaktera, na primjer piridin dio može biti oksidiran kako bi dao piridin N-oksid.
Pojam «aralkil» kao što se ovdje koristi odnosi se na grupu koja može sadržavati do 14 atoma u arilnom prstenu (preferira se od pet do deset), na primjer benzil, feniletil, naftilmetil, furilmetil, tieniletil, ili, piridilpropil. Prsteni mogu biti supstituirani jednim ili s više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, alkoksi, -CO2H, -CO2Alkil, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 alkil, C1-C20 acil, ili C1-C20 aciloksi.
Zaštitne grupe PG mogu biti alkil- i/ili aril-supstituirani silil dijelovi, C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati kisikov atom u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, alkil- ili arilsulfonil. Preferiraju se grupe koje se mogu lako ukloniti iz molekule, na primjer metoksimetil, metoksietil, etoksietil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, tribenzilsilil, triizopropilsilil, benzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, kao i alkilsulfonil ili arilsulfonil. Preferirane acil grupe su formil, acetil, propionil, pivaloil, butiril, ili benzoil, od kojih sve mogu biti supstituirane jednim ili s više amino i/ili hidroksi dijelova.
Preferirana grupa je grupa spojeva opće formule kao što je dano gore, pri čemu A-Y predstavlja O-C(=O); D-E predstavlja H2C-CH2; G predstavlja CH2; Z predstavlja O; R1a, R1b oba predstavljaju C1-C10 alkil ili oblikuju zajedno -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 3; R2a i R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil; R3 je vodik; R4a, R4b svaki zasebno predstavljaju vodik ili C1-C10 alkil; R5 predstavlja C1-C10 alkil.
Slijedeća preferirana grupa je grupa spojeva opće formule kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu grupu ili zajedno oblikuju dodatnu vezu; W predstavjla 2-Metilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-Metilbenzoksazol-5-il radikal ili Kinolin-7-il radikal.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzoksazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-9,13-dimetil-5,5-(1,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(lS/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihdiroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihiroksi-16-(hinolin-2-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(hinolin-2-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; I
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion.
Slijedeća preferirana grupa spojeva ima opću formulu kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, ili C1-C10 alkil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu, ili obikuju dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, halogen, C1-C10 alkil; R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[l4.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-propil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
Slijedeća preferirana grupa spojeva ima opću formulu kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, halogen, C1-C10 alkil; R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
Sinteza gore popisanih spojeva je opisana u međunarodnim patentnim prijavama WO 99/07692, WO 00/49021, i WO 00/66589, koje su ovdje uključen referencom.
Za upotrebu u skladu s izumom, spojevi mogu biti formulirani metodama poznatima u struci. Smjese za oralnu, rektalnu, parenteralnu ili lokalnu primjenu se mogu pripraviti u obliku tableta, kapsula, granulata, supozitorija, implantata, sterilnih vodenih ili uljnih otopina za injektiranje, suspenzija ili emulzija, aerosola, pomasti, krema, ili gelova, «retard» pripravaka (pripravci s produženim oslobađanjem djelatnih sastojaka) ili «retard» implantata (implantati s produženim oslobađanjem djelatnih sastojaka). Spojevi se također mogu davati pomoću sustava za doziranje koji se mogu implantirati.
Farmaceutski djelatni spoj (spojevi) se tako mogu pomiješati s pomoćnim tvarima poznatima u struci, kao što je gumi arabika, talk, škrob, manitol, metil celuloza, laktoza, surfaktanti kao što je tweens® ili myrj®, magnezijev stearat, vodene ili ne-vodene nosive tvari, derivati parafina, sredstva za močenje (okvašivaći), sredstva za dispergiranje, emulzifikatori, konzervansi i poboljšivaći okusa.
Spojevi se mogu koristiti u obliku svojih klatrata α-, β-, ili γ-ciklodekstrina ili klatrata supstituiranih α-, β-, ili γ-ciklodekstrina, ili u obliku liposomne smjese, osobito liposomne smjese koja sadrži polietilenglikol(PEG)-derivirani lipid.
Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže jedan ili više farmaceutski djelatnih spojeva koji su popisani gore, te na njihovu upotrebu kod tretmana i u metodama u skladu s ovim izumom. Preferira se da jedna jedinična doza tih smjesa sadrži približno 0.01-100 mg farmaceutski djelatnog (djelatnih) spoja (spojeva). Doziranje za korištenje u skladu s izumom za ljude je približno 0.01-100 mg dnevno; preferira se doza od približno 0.02-70 mg dnevno; više se preferira doza od približno 0.04-40 mg dnevno.
Kratak opis slikovnih prikaza
Slika 1 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi spoja 4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-1-oksa-7-(1-propil)-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadec-13-en-2,6-diona (spoj 1), nakon iv (intravenoznog) davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 2 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diona (spoj 2) nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 3 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diona (spoj 3) nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 4 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja paklitaksela nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 5 prikazuje omjer koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi nakon iv davanja Epotilona iz slika 1 do 3 i paklitaksela kao usporedbe, praćen kroz period od 40 minuta, izveden iz podataka iz slika 1 do 4.
Slika 6 prikazuje procjenu s. c. inhibicije rasta tumora pomoću tretiranja sa 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionom, zasnovanu na volumenu tumora za vrijeme istraživanja na Primjeru 2. Promjene volumena tumora u odnosu na vrijeme su prikazane za kontrolnu grupu A (♦) i tretirane grupe B (■) i C (▲).
Slika 7 prikazuje procjenu težine tijela životinje pomoću tretiranja sa 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionom za vrijeme istraživanja na Primjeru 2. Promjene težine tijela u odnosu na vrijeme su prikazane za kontrolnu grupu A (♦) i tretirane grupe B (■) i C (▲).
Primjer 1 (pokus s miševima pomoću bolus injekcije)
(In vivo analiza za procjenu razina Epotilona u krvi i mozgu)
Muški SCID miševi (20-25 g, potpuno imunodeficijentni) su bili tretirani jednostrukom dozom tricijem označenih Epotilona i paklitaksela (5 mm/kg; 7.4. MBq/mg; u 30% Hidroksipropil-β-ciklodekstrinu (HPβCD)/NaCl iv bolus injekcija). Raspodjeljivanje radioaktivnosti između krvi i mozga je bilo mjereno pomoću brojanja u scintilacijskoj tekućini (LSC) i HPLC-radiotoka iz tri puta (10, 20 i 40 minuta nakon injektiranja).
U ovoj su analizi bili ispitani slijedeći spojevi:
Paklitaksel;
spoj 1: 4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-1-oksa-7-(1-propil)-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
spoj 2: dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; i
spoj 3: 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
Rezultati:
Svi Epotiloni su bili pronađeni u mozgu 40 minuta nakon iv davanja u koncentracijama koje nadilaze koncentraciju u plazmi. Za spoj 1 i 2 je veći omjer mozak/plazma bio opažen već nakon 20 minuta. Za spoj 3 je kod 10 i 20 minuta bilo opaženo veliko variranje među životinjama unutar jedne grupe. 40 minuta nakon davanja je paklitaksel bio također nađen u mozgu u značajnim količinama.
Kada se uspoređuju dijelovi (0-40 minuta) površina ispod krivulje (AUC = površina ispod krivulje; engl: area under curve) razine u plazmi/mozgu u odnosu na vrijeme, bio je pronađen omjer AUCmozak/AUCplazma od približno 1 (spoj 1: 1.0; spoj 2: 1.2; spoj 3: 0.8) naznačujući slobodan pristup mozgu.
Paklitaksel je bio ispod granice kvantificiranja u svim uzorcima mozga, ali u uporedivim koncentracijama u plazmi što dovodi do AUCmozak/AUCplazma omjera 0 (nula).
Koncentracije izmjerene za te spojeve i AUC omjeri iz toga izračunati su sažeti u tablici 1.
Zaključak:
Za razliku od paklitaksela, čini se da Epotiloni prodiru značajno kroz krvno-moždanu barijeru. Postojanost u mozgu je duža u usporedbi s plazmom.
Tablica 1
[image]
LOQ: Granica kvantifikacije (Limit of Quantitation)
Primjer 2 (In vivo djelovanje)
In vivo analiza za procjenu učinkovitosti Epotilona protiv ksenografta intracerebralnog humanog glioma.
Ženski NMRI nu/nu-miševi (20-28 g) su bili korišteni za taj eksperiment. Humane U373 stanice glioma su bile implantirane s.c. (1x107 po mišu) kao i i.cer. (2x105 po mišu) na dan 0 (nula). Tretiranje je bilo započelo sedmog dana kada su s.c. tumori bili veliki približno 0.05 cm3. Tretiranje je bilo nastavljeno sve dok rast tumora kod netretirane kontrolne grupe nije bio dosegnuo veličinu od približno 0.6 cm3, dana 32. Nakon završetka eksperimenta je bila određena veličina tumora mozga (Tablica 2).
Slijedeći su spojevi bili ispitivani u ovoj analizi:
spoj 3: 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
Rezultati:
Zapažen je značajan terapeutski učinak na s.c. (Slika 6) kao i na i.cer. U373 tumore mozga za spoj 3 te za oba korištena rasporeda u usporedbi s brzim rastom kod netretirane kontrolne grupe (Tablica 2: grupa B u usporedbi s grupom A, te grupa C u usporedbi s grupom A).
Zapažen je tek umjereni gubitak na tjelesnoj težini (nije značajno) kod tretiranih grupa B i C (Slika 7).
Kod tretirane grupe B, 8 od 9 miševa je pokazalo potpunu remisiju (povlačenje) i.cer. tumora mozga.
Zaključak:
Iz ove se studije može zaključiti da su epotiloni, na primjer da je spoj 3 pokazao značajnu učinkovitost protiv tumora kod U373 modela tumora mozga.
Odgovor s.c. kao i i.cer. U373 modela na tretiranje spojem 3 je značajan u usporedbi s netretiranom kontrolnom grupom.
Stoga epotiloni, na primjer spoj 3, pružaju jedinstveni potencijal da bi mogli biti učinkoviti za tretiranje tumora mozga također kod ljudi.
Tablica 2
[image]
BWC: Promjena težine tijela (Body Weight Change); RTV: Relativni volumen tumora (Relative Tumor Volume); d: dan, dani
*: Procjena stanja jedne životinje nije moguća zbog nepravilne implantacije i.cer. tumora.
Podnosi se zahtjev za:
Claims (14)
1. Upotrebu Epotilona, koji pokazuje srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.3 do 1.5 u pokusu s miševima pomoću bolus injekcije, a koja je upotreba naznačena time da služi za pripravljanje lijeka za tretiranje moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
2. Upotrebu iz zahtjeva 1, a koja je naznačena time da je Epotilon molekula laktona ili molekula laktama.
3. Upotrebu iz zahtjeva 2, a koja je naznačena time da je srednja vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.6 do 1.2.
4. Upotrebu spoja opće formule:
[image]
a koji je naznačen time da:
R1a, R1b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-Cl0 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)m-grupu gdje m predstavlja brojeve od 2 do 5;
R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)n-grupu gdje n predstavlja brojeve od 2 do 5, ili C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil;
R3 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil;
R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 5;
R5 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, CO2H, CO2alkil, CH2OH, CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1,2, ili CH2Hal;
R6, R7 svaki predstavljaju vodik, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu, ili zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu;
G predstavlja O ili CH2;
D-E predstavlja grupu H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, O-CH2; ili
[image]
W predstavlja grupu C(=X)R8, ili predstavlja bi- ili triciklički aromatski ili heteroaromatski radikal;
X predstavlja O, ili dvije grupe OR20, ili C2-C10 alkilendioksi grupu (koja može biti ravnolančana ili razgranata) ili H/OR9, ili grupu CR10R11;
R8 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, halogen, CN;
R9 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGX;
R10,R11 svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C20 alkil, aril, aralkil, ili zajedno s ugljikom iz metilena oblikuju 5- do 7-eročlani karbociklički prsten;
Z predstavlja O ili H/OR12;
R12 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGZ;
A-Y predstavlja grupu O-C(=O),O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), ili NR2l-SO2;
R20predstavlja C1-C20 alkil grupu;
R21predstavlja vodik, ili C1-C10 alkil;
PGx, PGz predstavlja C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati atom kisika u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, C1-C20 alkilsulfonil, arilsulfonil, tri(Cl-C20 alkil)silil, di(C1-C20 alkil)arilsilil,(C1-C20 alkil)diarilsilil, ili tri(aralkil)silil;
kao pojedinačnog stereoizomera ili mješavine različitih stereoizomera, i/ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli,
za pripremanje lijeka za tretiranje moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
5. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 1-4, a koja je naznačena time da je moždana bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od: primarni tumor mozga, sekundarni tumor mozga, Alzheimerova bolest i multipla skleroza.
6. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4 ili 5, a koja je naznačena time da
A-Y predstavlja O-C(=O);
D-E predstavlja H2C-CH2;
G predstavlja CH2;
Z predstavlja O;
R1a, R1b oba predstavljaju C1-Cl0 alkil ili zajedno oblikuju -(CH2)m- grupu gdje m predstavlja brojeve 2 ili 3;
R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil;
R3 predstavlja vodik;
R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik ili C1-C10 alkil;
R5 predstavlja C1-C10 alkil.
7. Upotreba iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da
R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil;
R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu; a
W predstavlja 2-Metilbenzotiazol-5-il radikal, 2-Metilbenzoksazol-5-il radikal, ili Kinolin-7-il radikal.
8. Upotrebu iz zahtjeva 7, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzoksazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-9,13-dimetil-5,5-(1,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(lS/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihdiroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihiroksi-16-(hinolin-2-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(hinolin-2-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
9. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da
R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, ili C1-C10 alkil;
R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu;
W predstavlja grupu C(=X)R8;
X predstavlja grupu CR10R11;
R8predstavlja vodik, halogen, ili C1-C10 alkil; a
R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
10. Upotrebu iz zahtjeva 9, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[l4.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-propil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
11. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da
R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil;
R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu;
W predstavlja grupu C(=X)R8;
X predstavlja grupu CR10R11;
R8 predstavlja vodik, halogen, ili C1-C10 alkil; a
R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
12. Upotrebu iz zahtjeva 11, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
13. Metodu tretiranja moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima a koja je naznačena time da sadrži davanje pojedincu kojemu je ona potrebna, terapeutski učinkovite količine Epotilona kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 12.
14. Upotrebu ili metodu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, a koje su naznačene time da će se lijek ili Epotilon davati oralno, parenteralno, rektalno, ili lokalno.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36106202P | 2002-03-01 | 2002-03-01 | |
EP02004745A EP1340498A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
PCT/EP2003/002085 WO2003074053A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-28 | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040892A2 true HRP20040892A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=27675676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20040892 HRP20040892A2 (en) | 2002-03-01 | 2004-09-28 | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040019088A1 (hr) |
EP (2) | EP1340498A1 (hr) |
JP (1) | JP2005525360A (hr) |
KR (1) | KR20040095244A (hr) |
CN (1) | CN100473381C (hr) |
AR (1) | AR038712A1 (hr) |
AU (1) | AU2003215618B2 (hr) |
BR (1) | BR0308154A (hr) |
CA (1) | CA2477403A1 (hr) |
CR (1) | CR7444A (hr) |
EC (1) | ECSP045340A (hr) |
HK (1) | HK1079998A1 (hr) |
HR (1) | HRP20040892A2 (hr) |
IL (1) | IL163752A0 (hr) |
MX (1) | MXPA04008450A (hr) |
NO (1) | NO20044175L (hr) |
NZ (1) | NZ546617A (hr) |
PL (1) | PL370768A1 (hr) |
RU (1) | RU2351330C2 (hr) |
UA (1) | UA83798C2 (hr) |
WO (1) | WO2003074053A1 (hr) |
YU (1) | YU76404A (hr) |
ZA (1) | ZA200407905B (hr) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0977563B1 (en) | 1996-12-03 | 2005-10-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
CA2299608A1 (en) * | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use |
BR0008206A (pt) * | 1999-02-11 | 2002-02-19 | Schering Ag | Derivados de epotilon, processos para a sua preparação e sua aplicação farmacêutica |
US7125893B1 (en) * | 1999-04-30 | 2006-10-24 | Schering Ag | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations |
CN102532120A (zh) | 2002-08-23 | 2012-07-04 | 索隆-基特林癌症研究协会 | 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途 |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
DE10331004A1 (de) * | 2003-07-03 | 2005-02-24 | Schering Ag | Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten |
EP1559447A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism |
US20060069136A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Ulrich Klar | Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis |
US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
EP1674098A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
EP1700596A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. | Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons |
DE102007016046A1 (de) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung |
TWI472329B (zh) | 2008-04-24 | 2015-02-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 埃坡徽素d於治療包括阿茲海默症之tau相關疾病的用途 |
EP2793947B1 (en) | 2011-12-23 | 2021-02-03 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
EP2916872B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-02-27 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
KR20160042871A (ko) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 이나뜨 파르마, 에스.아. | 폴리펩티드의 효소적 콘쥬게이션 |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3226545B2 (ja) * | 1995-06-09 | 2001-11-05 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | ラパマイシン誘導体 |
US6515016B2 (en) * | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6495579B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
BR9807418A (pt) * | 1997-02-18 | 2002-01-22 | Canji Inc | Terapia de gene supressor de tumor combinado e quimioterapia no tratamento de neoplasmas |
GB9801231D0 (en) * | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
CA2299608A1 (en) * | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use |
JP4434484B2 (ja) * | 1997-12-04 | 2010-03-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法 |
FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
AU4775299A (en) * | 1998-06-22 | 2000-01-10 | Nicolaou, Kyriacos Costa | Desmethyl epothilones |
ES2291194T3 (es) * | 1999-02-18 | 2008-03-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Derivados de 16-halogeno-epotilones, procedimiento acerca de su preparacion y su utilizacion farmaceutica. |
AR023792A1 (es) * | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
EP2289549A3 (en) * | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
DE10020517A1 (de) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
WO2001092255A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
GB0013643D0 (en) * | 2000-05-31 | 2000-07-26 | Unilever Plc | Targeted moieties for use in bleach catalysts |
CA2449077A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Gregory D. Vite | Epothilone derivatives |
-
2002
- 2002-03-01 EP EP02004745A patent/EP1340498A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-28 BR BR0308154-0A patent/BR0308154A/pt not_active Withdrawn
- 2003-02-28 RU RU2004129325/15A patent/RU2351330C2/ru active
- 2003-02-28 US US10/375,043 patent/US20040019088A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 CN CNB038097613A patent/CN100473381C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-28 IL IL16375203A patent/IL163752A0/xx unknown
- 2003-02-28 NZ NZ546617A patent/NZ546617A/en unknown
- 2003-02-28 EP EP03743360A patent/EP1480643A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-28 CA CA002477403A patent/CA2477403A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 PL PL03370768A patent/PL370768A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 AU AU2003215618A patent/AU2003215618B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-28 KR KR10-2004-7013549A patent/KR20040095244A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 WO PCT/EP2003/002085 patent/WO2003074053A1/en active Application Filing
- 2003-02-28 MX MXPA04008450A patent/MXPA04008450A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 YU YU76404A patent/YU76404A/sh unknown
- 2003-02-28 JP JP2003572570A patent/JP2005525360A/ja active Pending
- 2003-02-28 UA UA20040907817A patent/UA83798C2/ru unknown
- 2003-03-03 AR ARP030100696A patent/AR038712A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-01 CR CR7444A patent/CR7444A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 HR HRP20040892 patent/HRP20040892A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-30 ZA ZA200407905A patent/ZA200407905B/en unknown
- 2004-09-30 NO NO20044175A patent/NO20044175L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-30 EC EC2004005340A patent/ECSP045340A/es unknown
-
2006
- 2006-01-04 HK HK06100157.3A patent/HK1079998A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP045340A (es) | 2004-11-26 |
US20040019088A1 (en) | 2004-01-29 |
AR038712A1 (es) | 2005-01-26 |
NO20044175L (no) | 2004-12-01 |
EP1340498A1 (en) | 2003-09-03 |
YU76404A (sh) | 2006-08-17 |
BR0308154A (pt) | 2005-01-04 |
IL163752A0 (en) | 2005-12-18 |
EP1480643A1 (en) | 2004-12-01 |
RU2351330C2 (ru) | 2009-04-10 |
UA83798C2 (ru) | 2008-08-26 |
AU2003215618A1 (en) | 2003-09-16 |
AU2003215618B2 (en) | 2009-06-04 |
CA2477403A1 (en) | 2003-09-12 |
WO2003074053A1 (en) | 2003-09-12 |
PL370768A1 (en) | 2005-05-30 |
ZA200407905B (en) | 2006-04-26 |
CR7444A (es) | 2005-10-05 |
NZ546617A (en) | 2007-12-21 |
MXPA04008450A (es) | 2005-07-13 |
CN100473381C (zh) | 2009-04-01 |
HK1079998A1 (zh) | 2006-04-21 |
CN1649587A (zh) | 2005-08-03 |
RU2004129325A (ru) | 2005-07-10 |
KR20040095244A (ko) | 2004-11-12 |
JP2005525360A (ja) | 2005-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040892A2 (en) | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes | |
Altinoz et al. | Noscapine, a non-addictive opioid and microtubule-inhibitor in potential treatment of glioblastoma | |
US20060235006A1 (en) | Combinations, methods and compositions for treating cancer | |
KR20040025904A (ko) | 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용 | |
JP2009517403A (ja) | Parp−1阻害剤の使用 | |
KR20160065776A (ko) | 재발성 악성 신경교종 또는 진행성 2차 뇌종양의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 그의 유사체 및 유도체의 용도 | |
JP2004522771A (ja) | 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体 | |
BG108075A (bg) | Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори | |
US20070281040A1 (en) | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents | |
TW202402295A (zh) | 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法 | |
JP2003525255A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤 | |
Qi et al. | Pyronaridine, a novel modulator of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells in vitro and in vivo | |
MXPA06000191A (es) | Combinacion de los inhibidores de src cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
JP2011512399A (ja) | 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤 | |
CA2672114A1 (en) | Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases | |
EP1700596A1 (en) | Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons | |
CA2580215A1 (en) | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers | |
Tiu et al. | Microtubule destabilizer (tubulin polymerization inhibitor) Tumor checkpoint controller Treatment of advanced glioblastoma multiforme | |
Tiu et al. | Lisavanbulin. Microtubule destabilizer (tubulin polymerization inhibitor), Tumor checkpoint controller, Treatment of advanced glioblastoma multiforme | |
US20060069136A1 (en) | Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis | |
AU2002247123A1 (en) | Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090225 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |