Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HRP20040892A2 - Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes - Google Patents

Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes

Info

Publication number
HRP20040892A2
HRP20040892A2 HRP20040892A HRP20040892A2 HR P20040892 A2 HRP20040892 A2 HR P20040892A2 HR P20040892 A HRP20040892 A HR P20040892A HR P20040892 A2 HRP20040892 A2 HR P20040892A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
dione
ethenyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Rosemarie Lichtner
Andrea Rotgeri
Ulrich Klar
Jens Hoffmann
Bernd Buchmann
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27675676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20040892(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HRP20040892A2 publication Critical patent/HRP20040892A2/hr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/428Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Polje izuma
Ovaj se izum odnosi na upotrebu epotilona kod tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, osobito primarnih ili sekundarnih tumora na mozgu, multiple skleroze, i Alzheimerove bolesti.
Pozadina izuma
Mogućnosti tretiranja moždanih bolesti lijekovima su vrlo ograničene postojanjem takozvane krvno-moždane barijere (blood-brain barrier, BBB). Dok BBB služi kao zaštitni mehanizam koji sprječava egzogene tvari da uđu u tkivo mozga, na žalost, ona također sprječava ulazak lijekova koji su dani na konvencionalni način (oralno, parenteralno, itd.)(A. Maelicke, Nachr. Chem Tech. Lab. 1989, 37, 32-34).
Važna grupa moždanih bolesti koje se teško tretira lijekovima iz gore navedenog razloga su bolesti povezane s proliferativnim procesima kao što su tumori mozga, multipla skleroza, ili Alzheimerova bolest. Razne studije koje su se bavile tim bolestima, osobito rakom, pružile su neke uvide u učinkovitost lijekova koji su usmjereni prema mozgu (W. Shapiro, J. Shapiro, Semin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M Donelli et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 251-260). Pokazalo se u praksi da lijek, u pravilu, dostiže više koncentracije u mozgu što mu je manja molekularna masa te što mu je veća lipofilnost (C. Unger et al., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571). Ipak, posljednjih je godina bilo pronađeno da, barem za neke spojeve (M. Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 38 69-74), postoje unutar BBB-a aktivni mehanizmi za sprječavanja njihova ulaska, tako da se unos lijeka od strane moždanog tkiva ne može jednostavno izračunati iz fizičkih i kemijskih podataka nego se treba odrediti ekperimentalno.
Bile su razvijene neke eksperimentalne metode kako bi se savladala ograničenja unosa lijeka od strane moždanog tkiva, a koja su ograničenja uzrokovana od strane BBB-a; npr. neposredno intratekalno davanje lijeka, korištenje nosivih tvari koje su topive u mastima, ili zaustavljanje djelovanja BBB-a pomoću davanja visokih doza manitola ili drugih spojeva (E. Galanis et al., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H. Lahrmann et al., Neurol. Neurochir. Psichiatr. 2001, 2, 16-20). Te metode su, ipak, povezane sa značajnim poteškoćama i/ili neželjenim popratnim učincima. Za većinu se može smatrati da su u eksperimentalnoj fazi, drugim riječima, ne mogu se smatrati standardnim terapijama.
Kao rezultat ranijeg rada može se naznačiti da većina citostatičkih sredstava (koji su najznačajniji razred lijekova za tretiranje bolesti povezanih s proliferativnim procesima) ne dostižu istu koncentraciju u moždanom likvoru kao u krvnoj plazmi kada se primijeni sistemski. Na primjer, nedavno je bilo pronađeno da se najviše koncentracije u likvoru (20-30% od koncentracije u plazmi) mogu postići kada se koriste nitrozouree, za koje se smatra da, među citostatičkim sredstvima, najbolje prodiru kroz BBB (Therapienkonzepte Onkologie; Seeberger, S, Schütte, J. (urednici), 3. izdanje, Springer, Berlin 1998). Nitrozouree kao i kombinacije nitrozourea s prokarbazinom i vinkristinom (PCV terapija) se smatraju standardnim kemoterapijskim sredstvima za tretiranje raka mozga (H. Lahrmann et al., J. Neurol. Neurochir. Psichiatr. 2001, 2, 16-20; E. Galanis et al., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625).
Citostatčka sredstva se mogu svrstati u skladu s mehanizmom njihovog farmakološkog djelovanja. Najvažniji razredi spojeva citostatika su antimetaboliti (na primjer fluoruracil, citarabin, merkaptopurin), antimitotička sredstva (na primjer kolhicin, paklitaksel, podofilotoksin, Vinca-alkaloidi), alkilirajuća sredstva (na primjer cisplatin, nitrozouree, dušikovi mustardi), antibiotici (na primjer bleomicin), te sredstva čiji mehanizam terapeutske učinkovitosti nije poznat (na primjer asparaginaza).
Premda se za alkilirajuća sredstva bilo pronašlo da su korisna u tretmanu raka, ogromna je poteškoća za te spojeve što njihov farmakološki mehanizam i sam nosi snažan karcinogeni potencijal.
Nitrozo spojevi (nitrozouree i nitrozo amini) o kojima se gore raspravljalo kao o učinkovitim lijekovima za tretman mozga, osobito pokazuju ove učinke: 57 od 60 nitrozourea (95 %) ispitivanih na karcinogeno djelovanje je bilo karcinogeno (CD Römpp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stuttgart/New Iork: Georg Thieme Verlag 1995). Stoga bi bilo poželjno pružiti spojeve za učinkoviti tretman moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, a koji bi spojevi imali slične ili bolje značajke, s obzirom na prolazak kroz BBB, onima nitrozourea, ali bez da pokazuju njihov karcinogeni potencijal.
Unutar grupe antimitotičkih sredstava, najpoznatiji član i jedan od najprodavanijih lijekova protiv raka u današnje vrijeme je Paklitaksel (Taksol®). Na žalost, paklitaksel ima samo slabu sposobnost prolaska kroz BBB (M Glantz et al., J. Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1077-1081) te se stoga ne smatra korisnim za tretiranje moždanih bolesti pomoću konvecionalnih načina davanja. Za ostala je antimitotička sredstva koja blokiraju mitotičko diobeno vreteno stanice u procesu proliferacije na način da se vežu na peptid vretena, tubulin, te tako uzrokuju apoptozu, bilo pronađeno da su snažna sredstva protiv raka (K. –H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431) u vezi kojih je izviješteno o manje popratnih učinaka karcinogenosti nego u slučaju alkilirajućih sredstava o kojima je raspravljeno gore. Epotiloni također pripadaju u ovu grupu lijekova.
Za prirodne proizvode Epotilon A i B kao i za neke od njihovih sintetskih derivata je u posljednje vrijeme pronađen interes u vezi s tretmanom raka te je mnogo posla učinjeno na postupcima njihove sinteze (K. Nicolaou et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153) te na postupcima sinteze modificiranih struktura.
WO 99/07692, WO 99/02514 i WO 99/67252 objavljuju derivate Epotilona, njihovu sintezu i farmaceutsku upotrebu.
WO 00/66589 se bavi sintezom i farmaceutskom upotrebom derivata Epotilona koji imaju alkenil-, alkinil-, ili ciklički eter koji sadrži supstituent na poziciji 6 makrocikličkog prstena.
WO 00/49021 objavljuje derivate epotilona s halogenim supstituentom na poziciji 16, kao i njihovu sintezu.
WO 00/71521 objavljuje metodu za sintezu olefinskih Epotilona.
WO 98/25929 se bavi izradom popisa analoga Epotilona.
WO 99/43320 spominje, na vrlo općeniti način, upotrebu Epotilona za tretiranje raka. Objava se usredotočuje na razvoj uvjeta primjene osobito za spoj Epotilon B za tretiranje širokog raspona varijeteta raka. U tom se dokumentu ne spominju poteškoće kod tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima kao što je raspravljeno gore, niti se, s obzirom na to, spominju neke posebne prednosti korištenja Epotilona.
Sada je neočekivano bilo pronađeno da određeni Epotiloni pokazuju naročito dobru sposobnost prolaska kroz BBB u usporedbi s drugim citostatičkim sredstvima (antimitotička sredstva i druga), te su, stoga, osobito korisni za izradu lijekova za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Zahvaljujući njihovom farmakološkom mehanizmu djelovanja, ti se spojevi također mogu koristiti za tretiranje drugih bolesti povezanih s proliferativnim djelovanjem, a ne samo raka.
Sažetak izuma
U skladu s time, ovaj se izum odnosi na korištenje Epotilona za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima, ili za pripravljanje lijeka za tretiranje moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Također se odnosi na metode tretiranja moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima davanjem Epotilona oralno, rektalno, lokalno, ili parenteralno, a preferira se inhalacijski, intravenozno, ili intraperitonealno, dok je najbolje intravenozno davanje Epotilona.
U okviru ovog izuma, Epotilon je definiran kao ciklička molekula sa 16-eročlanim prstenom i varijabilnim supstituentima, te s farmaceutskim djelovanjem kao citostatičkog sredstva koje se veže za tubulin (Asnes et al., Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job et al., Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10; Lichtner et al., PNAS 2001, 98, 11743-11748). Epotiloni koji se preferiraju za korištenje u skladu s ovim izumom nadalje pokazuju srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.3 do 1.5 kao što je izmjereno u pokusu s miševima pomoću bolus injekcije, kao što je ovdje opisano.
Dalja preferirana podgrupa je ona gdje je molekula Epotilona molekula laktona ili laktama.
Preferirana podgrupa je ona gdje Epotilon pokazuje srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.6 do 1.2 kod pokusa s miševima pomoću bolus injekcije.
Preferirana podgrupa je upotreba za tretiranje moždane bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od primarnih tumora mozga, sekundarnih tumora mozga, Alzheimerove bolesti i multiple skleroze.
Preferirani Epotiloni za upotrebu u ovom izumu su spojevi opće formule:
[image]
gdje:
R1a, R1b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-Cl0 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)m-grupu gdje m predstavlja brojeve od 2 do 5;
R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)n-grupu gdje n predstavlja brojeve od 2 do 5, ili C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil;
R3 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil;
R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 5;
R5 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, CO2H, CO2alkil, CH2OH, CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1,2, ili CH2Hal;
R6, R7 svaki predstavljaju vodik, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu, ili zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu;
G predstavlja O ili CH2;
D-E predstavlja grupu H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, O-CH2; [image]
W predstavlja grupu C(=X)R8, ili predstavlja bi- ili triciklički aromatski ili heteroaromatski radikal;
X predstavlja O, ili dvije grupe OR20, ili C2-C10 alkilendioksi grupu (koja može biti ravnolančana ili razgranata) ili H/OR9, ili grupu CR10R11;
R8 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, halogen, CN;
R9 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGX;
R10,R11 su svaki nezavisno vodik, C1-C20 alkil, aril, aralkil, ili zajedno s ugljikom iz metilena oblikuju 5- do 7-eročlani karbociklički prsten;
Z predstavlja O ili H/OR12;
R12 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGZ;
A-Y predstavlja grupu O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), NR2l-SO2;
R20predstavlja C1-C20 alkil grupu;
R21predstavlja vodik, ili C1-C10 alkil;
PGx, PGz predstavlja C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati atom kisika u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, C1-C20 alkilsulfonil, arilsulfonil, tri(Cl-C20 alkil)silil, di(C1-C20 alkil)arilsilil,(C1-C20 alkil)diarilsilil, ili tri(aralkil)silil;
kao pojedinačni stereoizomer ili mješavina različitih stereoizomera, i/ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ti se spojevi prednosno koriste kod tretiranja, ili za proizvodnju lijeka za tretiranje, moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
U daljem aspektu, ovaj se izum odnosi na metodu tretiranja moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima, a koja se metoda sastoji od davanja pojedincu kojemu je to potrebno terapeutski učinkovite količine Epotilona kao što je definirano gore.
Preferirani aspekti
Pojam «moždana bolest povezana s proliferativnim procesima» kao što se spominje u kontekstu ovog izuma uključuje, ali nije time ograinčena, primarne tumore mozga kao što su astrocitomi, oligodendrogliomi, pinealomi, meduloblastomi, neurilemomi, meningomi, i ependimomi, sekundarne tumore mozga, multiplu sklerozu i Alzheimerovu bolest, od kojih sve predstavljaju preferirane moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima koje treba tretirati u skladu s ovim izumom.
Osobito preferirane moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima koje se trebaju tretirati davanjem Epotilona u skladu s ovim izumom su primarni i sekundarni tumori mozga.
Pojam «terapeutski učinkovita količina» kao što se ovdje koristi se odnosi na onu količinu spoja u skladu s izumom koja je, kada je dana pojedincu kojemu je to potrebno, dovoljna za provođenje tretiranja, kao što je definirano dolje, moždanih bolesti povezanih s proliferativnim procesima. Količina koja čini «terapeutski učinkovitu količinu» će varirati ovisno o spoju, bolesti i njenoj ozbiljnosti, te dobi čovjeka koji se tretira, ali se može odrediti rutinski od strane uobičajeno iskusnog stručnjaka s obzirom na njegovo vlastito znanje i s obzirom na ovu objavu.
«Tretiranje» ili «tretman» kao što se ovdje koristi se odnosi na tretiranje, moždane bolesti kod pojedinca, pri čemu je bolest povezana s proliferativnim procesima; te uključuje:
a) sprječavanje da bolest ponovno izbije kod pojedinca, osobito kada takav pojedinac ima potrebu za daljnjim tretiranjem lijekovima nakon prethodne kirurške terapije ili terapije lijekovima;
b) inhibiranje bolesti, drugim riječima zaustavljanje njenog razvoja; ili
c) ublažavanje bolesti, drugim riječima uzrokovanje povlačenja (regresije) bolesti.
Pojam «alkil» kao što se ovdje koristi odnosi se na ravnolančane ili razgranate alkil grupe, na primjer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, neopentil, heptil, ili decil. Alkil grupe mogu biti perfluorirane ili supstituirane s jednim do pet supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, C1-C4 alkoksi, ili C6-C12 aril (koji može biti supstituiran jednim do trima atomima halogenih elemenata).
Pojam «aril» kao što se ovdje koristi odnosi se na aromatski karbociklički ili heterociklički dio koji sadrži pet do 14 atoma u prstenu, na primjer fenil, naftil, furil, tienil, piridil, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, piridazinil, pirazinil, hinolil, ili tiazolil. Aril grupe mogu biti supstituirane jednim ili s više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, alkoksi, -CO2H, -CO2Alkil, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 alkil, C1-C20 acil, ili C1-C20 aciloksi. Heteroatomi mogu biti oksidirani ako to ne uzrokuje gubitak aromatskog karaktera, na primjer piridin dio može biti oksidiran kako bi dao piridin N-oksid.
Pojam «aralkil» kao što se ovdje koristi odnosi se na grupu koja može sadržavati do 14 atoma u arilnom prstenu (preferira se od pet do deset), na primjer benzil, feniletil, naftilmetil, furilmetil, tieniletil, ili, piridilpropil. Prsteni mogu biti supstituirani jednim ili s više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen, hidroksi, alkoksi, -CO2H, -CO2Alkil, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 alkil, C1-C20 acil, ili C1-C20 aciloksi.
Zaštitne grupe PG mogu biti alkil- i/ili aril-supstituirani silil dijelovi, C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati kisikov atom u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, alkil- ili arilsulfonil. Preferiraju se grupe koje se mogu lako ukloniti iz molekule, na primjer metoksimetil, metoksietil, etoksietil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, tribenzilsilil, triizopropilsilil, benzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, kao i alkilsulfonil ili arilsulfonil. Preferirane acil grupe su formil, acetil, propionil, pivaloil, butiril, ili benzoil, od kojih sve mogu biti supstituirane jednim ili s više amino i/ili hidroksi dijelova.
Preferirana grupa je grupa spojeva opće formule kao što je dano gore, pri čemu A-Y predstavlja O-C(=O); D-E predstavlja H2C-CH2; G predstavlja CH2; Z predstavlja O; R1a, R1b oba predstavljaju C1-C10 alkil ili oblikuju zajedno -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 3; R2a i R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil; R3 je vodik; R4a, R4b svaki zasebno predstavljaju vodik ili C1-C10 alkil; R5 predstavlja C1-C10 alkil.
Slijedeća preferirana grupa je grupa spojeva opće formule kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu grupu ili zajedno oblikuju dodatnu vezu; W predstavjla 2-Metilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-Metilbenzoksazol-5-il radikal ili Kinolin-7-il radikal.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzoksazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-9,13-dimetil-5,5-(1,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(lS/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihdiroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihiroksi-16-(hinolin-2-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(hinolin-2-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; I
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion.
Slijedeća preferirana grupa spojeva ima opću formulu kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, ili C1-C10 alkil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu, ili obikuju dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, halogen, C1-C10 alkil; R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[l4.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-propil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
Slijedeća preferirana grupa spojeva ima opću formulu kao što je dano gore, pri čemu R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil; R6, R7 oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, halogen, C1-C10 alkil; R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
U toj grupi, preferirana podgrupa je podgrupa spojeva odabranih među slijedećim:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
Sinteza gore popisanih spojeva je opisana u međunarodnim patentnim prijavama WO 99/07692, WO 00/49021, i WO 00/66589, koje su ovdje uključen referencom.
Za upotrebu u skladu s izumom, spojevi mogu biti formulirani metodama poznatima u struci. Smjese za oralnu, rektalnu, parenteralnu ili lokalnu primjenu se mogu pripraviti u obliku tableta, kapsula, granulata, supozitorija, implantata, sterilnih vodenih ili uljnih otopina za injektiranje, suspenzija ili emulzija, aerosola, pomasti, krema, ili gelova, «retard» pripravaka (pripravci s produženim oslobađanjem djelatnih sastojaka) ili «retard» implantata (implantati s produženim oslobađanjem djelatnih sastojaka). Spojevi se također mogu davati pomoću sustava za doziranje koji se mogu implantirati.
Farmaceutski djelatni spoj (spojevi) se tako mogu pomiješati s pomoćnim tvarima poznatima u struci, kao što je gumi arabika, talk, škrob, manitol, metil celuloza, laktoza, surfaktanti kao što je tweens® ili myrj®, magnezijev stearat, vodene ili ne-vodene nosive tvari, derivati parafina, sredstva za močenje (okvašivaći), sredstva za dispergiranje, emulzifikatori, konzervansi i poboljšivaći okusa.
Spojevi se mogu koristiti u obliku svojih klatrata α-, β-, ili γ-ciklodekstrina ili klatrata supstituiranih α-, β-, ili γ-ciklodekstrina, ili u obliku liposomne smjese, osobito liposomne smjese koja sadrži polietilenglikol(PEG)-derivirani lipid.
Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže jedan ili više farmaceutski djelatnih spojeva koji su popisani gore, te na njihovu upotrebu kod tretmana i u metodama u skladu s ovim izumom. Preferira se da jedna jedinična doza tih smjesa sadrži približno 0.01-100 mg farmaceutski djelatnog (djelatnih) spoja (spojeva). Doziranje za korištenje u skladu s izumom za ljude je približno 0.01-100 mg dnevno; preferira se doza od približno 0.02-70 mg dnevno; više se preferira doza od približno 0.04-40 mg dnevno.
Kratak opis slikovnih prikaza
Slika 1 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi spoja 4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-1-oksa-7-(1-propil)-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadec-13-en-2,6-diona (spoj 1), nakon iv (intravenoznog) davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 2 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diona (spoj 2) nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 3 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diona (spoj 3) nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 4 prikazuje koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi 3H-označenog spoja paklitaksela nakon iv davanja, praćene kroz period od 40 minuta, određene pomoću životinjskog modela iz Primjera 1.
Slika 5 prikazuje omjer koncentracije u mozgu i krvnoj plazmi nakon iv davanja Epotilona iz slika 1 do 3 i paklitaksela kao usporedbe, praćen kroz period od 40 minuta, izveden iz podataka iz slika 1 do 4.
Slika 6 prikazuje procjenu s. c. inhibicije rasta tumora pomoću tretiranja sa 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionom, zasnovanu na volumenu tumora za vrijeme istraživanja na Primjeru 2. Promjene volumena tumora u odnosu na vrijeme su prikazane za kontrolnu grupu A (♦) i tretirane grupe B (■) i C (▲).
Slika 7 prikazuje procjenu težine tijela životinje pomoću tretiranja sa 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionom za vrijeme istraživanja na Primjeru 2. Promjene težine tijela u odnosu na vrijeme su prikazane za kontrolnu grupu A (♦) i tretirane grupe B (■) i C (▲).
Primjer 1 (pokus s miševima pomoću bolus injekcije)
(In vivo analiza za procjenu razina Epotilona u krvi i mozgu)
Muški SCID miševi (20-25 g, potpuno imunodeficijentni) su bili tretirani jednostrukom dozom tricijem označenih Epotilona i paklitaksela (5 mm/kg; 7.4. MBq/mg; u 30% Hidroksipropil-β-ciklodekstrinu (HPβCD)/NaCl iv bolus injekcija). Raspodjeljivanje radioaktivnosti između krvi i mozga je bilo mjereno pomoću brojanja u scintilacijskoj tekućini (LSC) i HPLC-radiotoka iz tri puta (10, 20 i 40 minuta nakon injektiranja).
U ovoj su analizi bili ispitani slijedeći spojevi:
Paklitaksel;
spoj 1: 4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-1-oksa-7-(1-propil)-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion;
spoj 2: dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-etenil)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; i
spoj 3: 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
Rezultati:
Svi Epotiloni su bili pronađeni u mozgu 40 minuta nakon iv davanja u koncentracijama koje nadilaze koncentraciju u plazmi. Za spoj 1 i 2 je veći omjer mozak/plazma bio opažen već nakon 20 minuta. Za spoj 3 je kod 10 i 20 minuta bilo opaženo veliko variranje među životinjama unutar jedne grupe. 40 minuta nakon davanja je paklitaksel bio također nađen u mozgu u značajnim količinama.
Kada se uspoređuju dijelovi (0-40 minuta) površina ispod krivulje (AUC = površina ispod krivulje; engl: area under curve) razine u plazmi/mozgu u odnosu na vrijeme, bio je pronađen omjer AUCmozak/AUCplazma od približno 1 (spoj 1: 1.0; spoj 2: 1.2; spoj 3: 0.8) naznačujući slobodan pristup mozgu.
Paklitaksel je bio ispod granice kvantificiranja u svim uzorcima mozga, ali u uporedivim koncentracijama u plazmi što dovodi do AUCmozak/AUCplazma omjera 0 (nula).
Koncentracije izmjerene za te spojeve i AUC omjeri iz toga izračunati su sažeti u tablici 1.
Zaključak:
Za razliku od paklitaksela, čini se da Epotiloni prodiru značajno kroz krvno-moždanu barijeru. Postojanost u mozgu je duža u usporedbi s plazmom.
Tablica 1
[image]
LOQ: Granica kvantifikacije (Limit of Quantitation)
Primjer 2 (In vivo djelovanje)
In vivo analiza za procjenu učinkovitosti Epotilona protiv ksenografta intracerebralnog humanog glioma.
Ženski NMRI nu/nu-miševi (20-28 g) su bili korišteni za taj eksperiment. Humane U373 stanice glioma su bile implantirane s.c. (1x107 po mišu) kao i i.cer. (2x105 po mišu) na dan 0 (nula). Tretiranje je bilo započelo sedmog dana kada su s.c. tumori bili veliki približno 0.05 cm3. Tretiranje je bilo nastavljeno sve dok rast tumora kod netretirane kontrolne grupe nije bio dosegnuo veličinu od približno 0.6 cm3, dana 32. Nakon završetka eksperimenta je bila određena veličina tumora mozga (Tablica 2).
Slijedeći su spojevi bili ispitivani u ovoj analizi:
spoj 3: 7,11-dihidroksi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
Rezultati:
Zapažen je značajan terapeutski učinak na s.c. (Slika 6) kao i na i.cer. U373 tumore mozga za spoj 3 te za oba korištena rasporeda u usporedbi s brzim rastom kod netretirane kontrolne grupe (Tablica 2: grupa B u usporedbi s grupom A, te grupa C u usporedbi s grupom A).
Zapažen je tek umjereni gubitak na tjelesnoj težini (nije značajno) kod tretiranih grupa B i C (Slika 7).
Kod tretirane grupe B, 8 od 9 miševa je pokazalo potpunu remisiju (povlačenje) i.cer. tumora mozga.
Zaključak:
Iz ove se studije može zaključiti da su epotiloni, na primjer da je spoj 3 pokazao značajnu učinkovitost protiv tumora kod U373 modela tumora mozga.
Odgovor s.c. kao i i.cer. U373 modela na tretiranje spojem 3 je značajan u usporedbi s netretiranom kontrolnom grupom.
Stoga epotiloni, na primjer spoj 3, pružaju jedinstveni potencijal da bi mogli biti učinkoviti za tretiranje tumora mozga također kod ljudi.
Tablica 2
[image]
BWC: Promjena težine tijela (Body Weight Change); RTV: Relativni volumen tumora (Relative Tumor Volume); d: dan, dani
*: Procjena stanja jedne životinje nije moguća zbog nepravilne implantacije i.cer. tumora.
Podnosi se zahtjev za:

Claims (14)

1. Upotrebu Epotilona, koji pokazuje srednju vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.3 do 1.5 u pokusu s miševima pomoću bolus injekcije, a koja je upotreba naznačena time da služi za pripravljanje lijeka za tretiranje moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
2. Upotrebu iz zahtjeva 1, a koja je naznačena time da je Epotilon molekula laktona ili molekula laktama.
3. Upotrebu iz zahtjeva 2, a koja je naznačena time da je srednja vrijednost koeficijenta raspodjele između plazme i mozga od 0.6 do 1.2.
4. Upotrebu spoja opće formule: [image] a koji je naznačen time da: R1a, R1b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-Cl0 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)m-grupu gdje m predstavlja brojeve od 2 do 5; R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)n-grupu gdje n predstavlja brojeve od 2 do 5, ili C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil; R3 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil; R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, ili zajedno oblikuju -(CH2)p- grupu gdje p predstavlja brojeve od 2 do 5; R5 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, CO2H, CO2alkil, CH2OH, CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1,2, ili CH2Hal; R6, R7 svaki predstavljaju vodik, ili zajedno oblikuju dodatnu vezu, ili zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu; G predstavlja O ili CH2; D-E predstavlja grupu H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), CH2-O, O-CH2; ili [image] W predstavlja grupu C(=X)R8, ili predstavlja bi- ili triciklički aromatski ili heteroaromatski radikal; X predstavlja O, ili dvije grupe OR20, ili C2-C10 alkilendioksi grupu (koja može biti ravnolančana ili razgranata) ili H/OR9, ili grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, C1-C10 alkil, aril, aralkil, halogen, CN; R9 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGX; R10,R11 svaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C20 alkil, aril, aralkil, ili zajedno s ugljikom iz metilena oblikuju 5- do 7-eročlani karbociklički prsten; Z predstavlja O ili H/OR12; R12 predstavlja vodik ili zaštitnu grupu PGZ; A-Y predstavlja grupu O-C(=O),O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O), ili NR2l-SO2; R20predstavlja C1-C20 alkil grupu; R21predstavlja vodik, ili C1-C10 alkil; PGx, PGz predstavlja C1-C20 alkil, C4-C7 cikloalkil, koji može sadržavati atom kisika u prstenu, aril, aralkil, C1-C20 acil, aroil, C1-C20 alkilsulfonil, arilsulfonil, tri(Cl-C20 alkil)silil, di(C1-C20 alkil)arilsilil,(C1-C20 alkil)diarilsilil, ili tri(aralkil)silil; kao pojedinačnog stereoizomera ili mješavine različitih stereoizomera, i/ili kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje lijeka za tretiranje moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima.
5. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 1-4, a koja je naznačena time da je moždana bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od: primarni tumor mozga, sekundarni tumor mozga, Alzheimerova bolest i multipla skleroza.
6. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4 ili 5, a koja je naznačena time da A-Y predstavlja O-C(=O); D-E predstavlja H2C-CH2; G predstavlja CH2; Z predstavlja O; R1a, R1b oba predstavljaju C1-Cl0 alkil ili zajedno oblikuju -(CH2)m- grupu gdje m predstavlja brojeve 2 ili 3; R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil; R3 predstavlja vodik; R4a, R4b svaki nezavisno predstavljaju vodik ili C1-C10 alkil; R5 predstavlja C1-C10 alkil.
7. Upotreba iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da R2a, R2bsvaki nezavisno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil; R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu; a W predstavlja 2-Metilbenzotiazol-5-il radikal, 2-Metilbenzoksazol-5-il radikal, ili Kinolin-7-il radikal.
8. Upotrebu iz zahtjeva 7, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzoksazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-9,13-dimetil-5,5-(1,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (lS/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihdiroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihiroksi-16-(hinolin-2-il)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(hinolin-2-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
9. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, ili C1-C10 alkil; R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8predstavlja vodik, halogen, ili C1-C10 alkil; a R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
10. Upotrebu iz zahtjeva 9, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[l4.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-propil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-trimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5-(1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16-dimetil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-klor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-3-(1-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-10-etil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dione.
11. Upotrebu iz bilo kojeg od zahtjeva 4-6, a koja je naznačena time da R2a, R2b svaki zasebno predstavljaju vodik, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil; R6, R7 zajedno oblikuju epoksi funkcionalnu skupinu ili dodatnu vezu; W predstavlja grupu C(=X)R8; X predstavlja grupu CR10R11; R8 predstavlja vodik, halogen, ili C1-C10 alkil; a R10, R11 predstavljaju vodik/2-metiltiazol-4-il ili vodik/2-piridil.
12. Upotrebu iz zahtjeva 11, a koja je naznačena time da je spoj odabran iz grupe koja se sastoji od: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(but-3-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-in-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(but-3-en-1-il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-in-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-cikloheksadec-13-en-2,6-dion; i (1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroksi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
13. Metodu tretiranja moždane bolesti povezane s proliferativnim procesima a koja je naznačena time da sadrži davanje pojedincu kojemu je ona potrebna, terapeutski učinkovite količine Epotilona kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 12.
14. Upotrebu ili metodu u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, a koje su naznačene time da će se lijek ili Epotilon davati oralno, parenteralno, rektalno, ili lokalno.
HRP20040892 2002-03-01 2004-09-28 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes HRP20040892A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36106202P 2002-03-01 2002-03-01
EP02004745A EP1340498A1 (en) 2002-03-01 2002-03-01 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
PCT/EP2003/002085 WO2003074053A1 (en) 2002-03-01 2003-02-28 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040892A2 true HRP20040892A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=27675676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040892 HRP20040892A2 (en) 2002-03-01 2004-09-28 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040019088A1 (hr)
EP (2) EP1340498A1 (hr)
JP (1) JP2005525360A (hr)
KR (1) KR20040095244A (hr)
CN (1) CN100473381C (hr)
AR (1) AR038712A1 (hr)
AU (1) AU2003215618B2 (hr)
BR (1) BR0308154A (hr)
CA (1) CA2477403A1 (hr)
CR (1) CR7444A (hr)
EC (1) ECSP045340A (hr)
HK (1) HK1079998A1 (hr)
HR (1) HRP20040892A2 (hr)
IL (1) IL163752A0 (hr)
MX (1) MXPA04008450A (hr)
NO (1) NO20044175L (hr)
NZ (1) NZ546617A (hr)
PL (1) PL370768A1 (hr)
RU (1) RU2351330C2 (hr)
UA (1) UA83798C2 (hr)
WO (1) WO2003074053A1 (hr)
YU (1) YU76404A (hr)
ZA (1) ZA200407905B (hr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
CA2299608A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
BR0008206A (pt) * 1999-02-11 2002-02-19 Schering Ag Derivados de epotilon, processos para a sua preparação e sua aplicação farmacêutica
US7125893B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CN102532120A (zh) 2002-08-23 2012-07-04 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE10331004A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-24 Schering Ag Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
EP1559447A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US20060069136A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ulrich Klar Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP1700596A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons
DE102007016046A1 (de) * 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
TWI472329B (zh) 2008-04-24 2015-02-11 必治妥美雅史谷比公司 埃坡徽素d於治療包括阿茲海默症之tau相關疾病的用途
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
KR20160042871A (ko) 2013-06-21 2016-04-20 이나뜨 파르마, 에스.아. 폴리펩티드의 효소적 콘쥬게이션
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3226545B2 (ja) * 1995-06-09 2001-11-05 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト ラパマイシン誘導体
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
BR9807418A (pt) * 1997-02-18 2002-01-22 Canji Inc Terapia de gene supressor de tumor combinado e quimioterapia no tratamento de neoplasmas
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
CA2299608A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
JP4434484B2 (ja) * 1997-12-04 2010-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
AU4775299A (en) * 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
ES2291194T3 (es) * 1999-02-18 2008-03-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 16-halogeno-epotilones, procedimiento acerca de su preparacion y su utilizacion farmaceutica.
AR023792A1 (es) * 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
EP2289549A3 (en) * 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
DE10020517A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-25 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
GB0013643D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-26 Unilever Plc Targeted moieties for use in bleach catalysts
CA2449077A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP045340A (es) 2004-11-26
US20040019088A1 (en) 2004-01-29
AR038712A1 (es) 2005-01-26
NO20044175L (no) 2004-12-01
EP1340498A1 (en) 2003-09-03
YU76404A (sh) 2006-08-17
BR0308154A (pt) 2005-01-04
IL163752A0 (en) 2005-12-18
EP1480643A1 (en) 2004-12-01
RU2351330C2 (ru) 2009-04-10
UA83798C2 (ru) 2008-08-26
AU2003215618A1 (en) 2003-09-16
AU2003215618B2 (en) 2009-06-04
CA2477403A1 (en) 2003-09-12
WO2003074053A1 (en) 2003-09-12
PL370768A1 (en) 2005-05-30
ZA200407905B (en) 2006-04-26
CR7444A (es) 2005-10-05
NZ546617A (en) 2007-12-21
MXPA04008450A (es) 2005-07-13
CN100473381C (zh) 2009-04-01
HK1079998A1 (zh) 2006-04-21
CN1649587A (zh) 2005-08-03
RU2004129325A (ru) 2005-07-10
KR20040095244A (ko) 2004-11-12
JP2005525360A (ja) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040892A2 (en) Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
Altinoz et al. Noscapine, a non-addictive opioid and microtubule-inhibitor in potential treatment of glioblastoma
US20060235006A1 (en) Combinations, methods and compositions for treating cancer
KR20040025904A (ko) 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용
JP2009517403A (ja) Parp−1阻害剤の使用
KR20160065776A (ko) 재발성 악성 신경교종 또는 진행성 2차 뇌종양의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 그의 유사체 및 유도체의 용도
JP2004522771A (ja) 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
BG108075A (bg) Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори
US20070281040A1 (en) Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents
TW202402295A (zh) 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法
JP2003525255A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤
Qi et al. Pyronaridine, a novel modulator of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells in vitro and in vivo
MXPA06000191A (es) Combinacion de los inhibidores de src cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
JP2011512399A (ja) 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤
CA2672114A1 (en) Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases
EP1700596A1 (en) Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons
CA2580215A1 (en) Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
Tiu et al. Microtubule destabilizer (tubulin polymerization inhibitor) Tumor checkpoint controller Treatment of advanced glioblastoma multiforme
Tiu et al. Lisavanbulin. Microtubule destabilizer (tubulin polymerization inhibitor), Tumor checkpoint controller, Treatment of advanced glioblastoma multiforme
US20060069136A1 (en) Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
AU2002247123A1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090225

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn