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DE10331004A1 - Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten - Google Patents

Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten Download PDF

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DE10331004A1
DE10331004A1 DE10331004A DE10331004A DE10331004A1 DE 10331004 A1 DE10331004 A1 DE 10331004A1 DE 10331004 A DE10331004 A DE 10331004A DE 10331004 A DE10331004 A DE 10331004A DE 10331004 A1 DE10331004 A1 DE 10331004A1
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Germany
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alkyl
hydrogen
dione
dihydroxy
Prior art date
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Withdrawn
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DE10331004A
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English (en)
Inventor
Ulrich Dr. Klar
Bernd Dr. Buchmann
Wolfgang Dr. Schwede
Werner Prof. Dr. Skuballa
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von C¶1¶-C¶15¶-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten, bei dem ein C¶1¶-C¶6¶-Fragment mit einem C¶7¶-C¶12¶-Fragment zu einem C¶1¶-C¶12¶-Fragment verknüpft und dieses dann mit einem C¶13¶-C¶15¶-Fragment zu dem herzustellenden C¶1¶-C¶15¶-Epothilon-Vorprodukt umgesetzt wird. DOLLAR A Die so erhaltenen C¶1¶-C¶15¶-Epothilon-Vorprodukte lassen sich nach bekannten Methoden zu den eigentlichen Wirkstoffen umsetzen. DOLLAR A Die Erfindung betrifft außerdem die entsprechenden C¶1¶-C¶12¶-Fragmente.

Description

  • Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
    Figure 00010001
    z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro-Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
    •
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue C1-C12-Epothilon-Bausteine in großer Menge zur Verfügung zu stellen, die sich für die Synthese unterschiedlichster Epothilone und deren Derivate wie sie beispielsweise in WO 9907692, WO 0049020, WO 0001333 oder DE 199210861 beschrieben sind, einsetzen lassen.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuartige Herstellung des C1-C15-Epothilon-Fragmentes der allgemeinen Formel I,
    Figure 00020001
    worin
    R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
    R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
    R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
    R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
    R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
    R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam ein Sauerstoffatom,
    G eine Gruppe X=CR8-, ein bi- oder tricyclischer Arylrest,
    R8 Wasserstoff, Halogen, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
    X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylenα,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
    wobei
    R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
    R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
    R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
    stehen,
    R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
    R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
    R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
    R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
    R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
    o 2 bis 4,
    q 3 bis 6,
    R20 OPG3, NHR29, N3,
    Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12,
    wobei
    R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGz ist,
    einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
    freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in Z und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in R13 und R14 in deren Salze mit Basen überführt sein können.
  • Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b und R23 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
  • Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b und R23 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
  • Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.
  • Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
  • Als Alkenylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C-Bindung durch eine C=C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Neopentenyl, Heptenyl, Heptadienyl, Decenyl, Decatrienyl.
  • Als Alkinylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C-Bindung durch eine C≡C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isopentinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Decinyl, Decatriinyl.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
    R1a, R1b gleich sind und C1-C6-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
    R2a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C7-C20-Aralkyl,
    R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl,
    R8 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl,
    R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
    q 3 bis 6,
    bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen R1a, R1b gleich sind und C1-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
    R2a Wasserstoff,
    R2b C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,
    R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl,
    R6, R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
    G eine Gruppe X=CR8-, ein bicyclischer Arylrest,
    R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C3-Alkyl,
    X Sauerstoff oder eine Gruppe CR10R11,
    R10 Wasserstoff,
    R11 Aryl,
    R13 CH2OR13a, CO2R13b,
    R14 OR14a,
    R13a, R14a gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
    R13b Wasserstoff, C1-C6-Alkyl,
    R15a, R15b gleich sind und C1-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, oder
    R15a, R15b verschieden sind und Wasserstoff, Aryl,
    q 4 oder 5,
    Z Sauerstoff
    bedeuten.
  • Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.
  • Figure 00060001
  • A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel A-1
    Figure 00060002
    worin
    R1a', R1b', R2a', R2b', R13' und R14' die bereits für R1a, R1b, R2a, R2b, R13 und R14 genannten Bedeutungen haben einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
    freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
  • B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
    Figure 00070001
    wirin
    R3a', R4a', R4b' und R5' die bereits für R3a, R4 und R5 genannten Bedeutungen haben, und
    V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
    W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
    R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
    R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
    bedeuten.
    C steht für ein C13-C15-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen
    Figure 00070002
    worin
    G' die bereits in der allgemeinen Formel I für G genannte Bedeutung hat und
    R7' ein Wasserstoffatom,
    R20' Halogen, N3, NHR29, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe O-PG3, eine geschützte Aminogruppe NR29PG3, eine C1-C10-Alkylsulfonyloxygruppe, die gegebenenfalls perfluoriert sein kann, eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Nitro, Chlor oder Brom substituierte Benzoyloxy-Gruppe, eine NR29SO2CH3-Gruppe, eine NR29C(=O)CH3-Gruppe, eine CH2-C(=O)-CH3-Gruppe,
    R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal– (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2(Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2(Ph = Phenyl),
    R29 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, bedeuten.
  • Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19, R23 und R29 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
  • Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19, R23 und R29 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
  • Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.
  • Als bi- und tricyclische Arylreste G kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Naphthyl, Anthryl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxaziyl, Benzofuran, Indolyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienopyridinyl, Pyridopyridinyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Dihydroindolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.
  • Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
  • Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C1-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.
  • Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
  • Als Aminoschutzgruppen kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Beispielsweise genannt seien die Alloc-, Boc-, Z-, Benzyl, f-Moc-, Troc-, Stabase- oder Benzostabase-Gruppe.
  • Die Acylgruppen PG können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
  • Der Index m in der aus R1a und R1b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 1, 2, 3 oder 4.
  • Die für V, W und X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
  • Darstellung der Teilfragmente A:
  • Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich beispielsweise wie in WO 99/07692 oder DE 101 64 592.9 beschrieben herstellen.
  • Darstellung der Teilfragmente B:
  • Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel B lassen sich beispielsweise wie in WO 99/07692 beschrieben herstellen.
  • Darstellung der Teilfragmente C:
  • Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel C lassen sich beispielsweise wie in DE 197 51 200.3 , DE 199 07 480.1 , WO 99107692 und WO 00/01333 beschrieben, herstellen. Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
    Figure 00100001
    worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4a', R4b', R5, R13', R14', V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor genannten Fragmenten A und B nach dem in Schema 1 gezeigten Verfahren erhalten.
  • Schema 1
    Figure 00100002
  • Schritt aa (A + B ⇒ AB):
  • Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eine eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppe in V bzw. eine eventuell vorhandene zusätzliche Hydroxygruppe in V (H/OR16) geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A, gegebenenfalls in Gegenwart von Metallhalogeniden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.
  • Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC (AB + C)
    Figure 00110001
  • worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4a', R4b', R5', R6, R7, R13, R14, G und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 2 gezeigten Verfahren erhalten.
  • Schema 2
    Figure 00110002
  • Schritt ac (AB + C ⇒ ABC):
  • Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Phosphoniumhalogenidrestes PPh3 +Hal–, vorzugsweise eines PPh3 +I– -Restes oder eines Phosphonatrestes oder eines Phosphinoxidrestes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z.B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.
  • Das so erhaltene Fragment ABC, das die Ringkohlenstoffatome C1 bis C15 des späteren 16-gliedrigen Makrozyklus enthält, wird beispielsweise nach den in WO 99/07692, WO 99/049154 oder WO 00/01333 beschriebenen Verfahren in die gewünschten Zielverbindungen wie sie in gleichnamigen Patentanmeldungen genannt sind, überführt.
  • Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel II
    Figure 00120001
    worin A-K eine Gruppe -O-C(=O), -OCH2-, -CH2C(=O)-, -NR29-C(=O)-, -NR29- SO2- bedeutet, und die Substituenten R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, G, OPG2 und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
    bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel I, erhalten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisiert werden.
  • Durch das hier beschriebene Verfahren (A+B ⇒ AB + C ⇒ ABC) gelingt es, das synthetisch aufwendiger herzustellende Fragment C zuletzt einzuführen. Dadurch reduzieren sich die Mengen an benötigtem Fragment C im Vergleich zur Verknüpfungsreihenfolge C+B ⇒ BC + A ⇒ ABC, was sowohl ökonomisch als ökologisch für die Herstellung des Fragmentes ABC von Vorteil ist.
    •
  • Beispiel 1
  • (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure
  • Beispiel 1a
  • (4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-10-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (A) und (4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-10-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (B)
  • Die Lösung von 13,8 ml Diisopropylamin in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C untereiner Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39,5 ml einer 2,5molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten und kühlt auf -70°C. Innerhalb von 20 Minuten tropft man die Lösung von 22,6 g (94 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 350 ml Tetrahydrofuran zu und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -30°C erwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 12,8 g wasserfreiem Zinkchlorid in 130 ml Tetrahydrofuran und tropft nach 15 Minuten die Lösung von 16,8 g (43,9 mmol) m(2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-heptanal, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 400 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 2,5 Stunden bei -70°C, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 19,8 g (31,8 mmol, 72%) der Titelverbindung A, 2,28 g (3,7 mmol, 8%) der Titelverbindung B sowie 12,5g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan jeweils als farbloses Öl.
    1N-NMR (CDCl3) von A: δ= 0,80 (3H), 0,96-1,06 (16H), 1,10-1,74 (4H), 1,23 (3H), 1,30 (3H), 1,37 (3H), 1,57 (3H), 2,21 (1H), 2,43 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,44 (1H), 3,86 (2H), 3,97 (1H), 4,12 (2H), 4,97 (1H), 5,03 (1H), 5,70 (1H), 7,31-7,44 (6H), 7,64-7,70 (4H) ppm.
    1H-NMR (CDCl3) von B: δ= 0,89-1,55 (36H), 1,66 (1H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,66 (1H), 3,28 (1H), 3,51 (1H), 3,78-417 (3H), 4,97 (1H), 5,03 (1H), 5,70 (1H), 7,32-7,46 (6H), 7,64-7,71 (4H) ppm.
  • Beispiel 1b
  • (4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-10-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
  • Die Lösung von 19,7 g (31,7 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung A in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 40 ml 3,4-Dihydro-(2H)-pyran, 1,6 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 2 Tage bei 23°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 22,0 g (31,1 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,87-1,91 (42H), 2,14-2,41 (1H), 2,57 (1H), 3,14-4,28 (8H), 4,40-4,53 (1H), 4,90-5,05 (2H), 5,58-5,89 (1H), 7,31-7,45 (6H), 7,64-7,70 (4H) ppm.
  • Beispiel 1c
  • (4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-10-hydroxy-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
  • Die Lösung von 22,0 g (31,1 mmol) der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 400 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 62,3 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 12 Stunden bei 80°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumchloridlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 13,6 g (29,0 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,91-1,81 (34H), 2,14-2,42 (1H), 2,58 (1H), 3,15-3,46 (2H), 3,63-4,29 (6H), 4,38-4,57 (1H), 4,89-5,06 (2H), 5,57-5,88 (1H) ppm.
  • Beispiel 1d
  • (4S,4'R,5'S,6'S)-4-(2,6-Dimethyl-3,10-dioxo-4-allyl-5-(2N-tetrahydropyran-2-yloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
  • Die Lösung von 13,6 g (29,0 mmol) der nach Beispiel 1 c dargestellten Verbindung in 480 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man ca. 1 g Molekularsieb (4A), 6,06 g N-Methylmorpholin-N-Oxid, 400 mg Tetrapropylammoiniumperruthenat und rührt 18 Stunden bei 23°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 11,6 g (24,9 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,91-1,83 (29H), 2,13 (3H), 2,05-2,63 (4H), 3,15-4,02 (5H), 4,22 (1H), 4,40+4,51 (1H), 4,90-5,05 (2H), 5,57-5,88 (1H) ppm.
  • Beispiel 1e
  • (4S,4'R,5'S,6'S,10'E/Z,13'S)-4-(2,6,10-Trimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-13-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-tridec-10-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
  • Die Lösung von 6,72 g [(3S)-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-propyl]-triphenylphosphonium iodid, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C mit 9,5 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und anschließend mit der Lösung von 3,0 g (6,43 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 45 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 5 Stunden bei 23°C reagieren, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,25 g (5,52 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= -0,12 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,82-2,65 (37H), 2,83 (3H), 3,14-4,29 (7H), 4,40-4,56 (1H), 4,73 (1H), 4,88-5,04 (2H), 5,15 (1H), 5,58-5,89 (1H), 7,32 (1H), 7,72 (1H), 7,86 (1H) ppm.
  • Beispiel 1f
  • (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-15-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-1,3,7-triol
  • Die Lösung von 10,3 g (13,4 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 270 ml Ethanol versetzt man mit 5,33 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 5 Stunden bei 23°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • Beispiel 1g
  • (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-6-allyl-1,3,7,15-tetrakis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on
  • Die Lösung des nach Beispiel 1f dargestellten Rohproduktes (max. 13,4 mmol) in 340 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C mit 20,8 ml 2,6-Lutidin, 20,2 ml Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyldimethylsilylester) und rührt 4 Stunden bei 0°C bis 23°C. Man wäscht mit einer 1 molaren Salzsäure, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,0 g (12,1 mmol, 91 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= -0,13-0,08 (24H), 0,88 (36H), 0,89-1,67 (19H), 1,91 (2H), 2,19-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,13 (1H), 3,49-3,71 (2H), 3,75 (1H), 3,85 (1H), 4,74 (1H), 4,92 (1H), 4,98 (1H), 5,15 (1H), 5,75 (1H), 7,32 (1H), 7,73 (1H), 7,86 (1H) ppm.
  • Beispiel 1h
  • (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-6-allyl-1-hydroxy-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on
  • Die Lösung von 12,0 g (12,1 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 205 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol versetzt man bei 0°C mit 2,68 g rac.-Campher-10-Sulfonsäure und rührt 3 Stunden bei 0°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,07 g (10,4 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= -0,13 (3H), 0,01-0,11 (15H), 0,80-0,95 (30H), 0,99-1,68 (13H), 1,48+1,65 (3H), 1,86-2,00 (3H), 2,20-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,12 (1H), 3,65 (2H), 3,77 (1H), 4,03 (1H), 4,74 (1H), 4,91-5,03 (2H), 5,16 (1H), 5,75 (1H), 7,32 (1H), 7,73 (1H), 7,86 (1H) ppm.
  • Beispiel 1i
  • (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-enal
  • Die Lösung von 1,81 ml Oxalylchlorid in 95 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei -70°C mit der Lösung von 2,94 ml Dimethylsulfoxid in 10 ml Dichlormethan und nach 10 Minuten mit der Lösung von 9,07 g (10,4 mmol) der nach Beispiel 1 h dargestellten Verbindung in 95 ml Dichlormethan. Man rührt 30 Minuten bei -70°C, versetzt mit 9,2 ml Triethylamin und rührt weitere 30 Minuten bei -20°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 8,83 g (10,1 mmol, 97%) der Titelverbindung als blass gelbes Öl.
  • Beispiel 1k
  • (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure (A) und (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure (B)
  • Die Lösung von 8,83 g (10,1 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 310 ml tert.-Butanol, 235 ml Tetrahydrofuran und 78 ml Wasser versetzt man bei 0°C mit 4,41 g Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, 70 ml 2-Methyl-2-buten, 7,5 g Natriumchlorit und rührt 1 Stunde bei 0°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumthiosulfatlösung, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,86 g (4,34 mmol, 43%) der Titelverbindung A sowie 3,96 g (4,46 mmol, 44%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) von A: δ= -0.12 (3H), -0.03 (3H), 0.00 (3H), 0.07 (6H), 0.15 (3H), 0.85-0.90 (27H), 0.96 (3H), 1.03-1.95 (4H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.73 (3H), 1.74-1.95 (3H), 2.22-2.60 (7H), 2.83 (3H), 3.20 (1H), 3.66 (1H), 4.46 (1H), 4.79 (1H), 4.93 (1H), 4.99 (1H), 5.29 (1H), 5.71 (1H), 7.47 (1H), 7.75 (1H), 8.28 (1H) ppm.
    1H-NMR (CDCl3) von B: δ= -0,10 (3H), 0,01 (6H), 0,06 (3H), 0,12 (3H), 0,16 (3H), 0,89 (30H), 1,00-1,48 (5H), 1,11 (3H), 1,21 (3H), 1,34 (3H), 1,76-2,03 (2H), 2,25-2,64 (6H), 2,84 (3H), 3,24 (1H), 3,80 (1H), 4,35 (1H), 4,67 (1H), 4,93-5,04 (2H), 5,12 (1H), 5,76 (1H), 7,46 (1H), 7,75 (1H), 7,82 (1H) ppm.
  • Beispiel 2
  • (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure
  • Beispiel 2a
  • (2S)-2-Methyl-6-oxo-heptanol
  • Die Lösung von 20 g (87,6 mmol) (2S)-2-Methyl-6-oxo-heptan-1-(tetrahydropyran-2-yloxy), das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 400 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 8,33 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 2,5 Stunden bei 23°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,6 g (73,5 mmol, 83,9%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,93 (3H), 1,13 (1H), 1,41 (1H), 1,48-1,76 (4H), 2,14 (3H), 2,45 (2H), 3,48 (2H) ppm.
  • Beispiel 2b
  • 2-Methyl-2-((2S)-2-methyl-1-hydroxy-pent-5-yl)-1,3-dioxolan
  • Die Lösung von 10,6 g (73,5 mmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 550 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit 50 ml Ethylenglykol, katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und kocht 3 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider. Nach dem erkalten verdünnt man mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 11,6 g (61,6 mmol, 83,8%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,92 (3H), 1,12 (1H), 1,31 (3H), 1,32.-1,69 (5H), 3,42 (2H), 3,50 (2H), 3,93 (4H) ppm.
  • Beispiel 2c
  • 2-Methyl-2-((2S)-2-methyl-1-oxo-pent-5-yl)-1,3-dioxolan
  • Die Lösung von 3,63 ml Oxalylchlorid in 200 ml Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 5,92 ml Dimethylsulfoxid in 20 ml Dichlormethan und tropft nach 10 Minuten die Lösung von 5,0 g (26,6 mmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung in 200 ml Dichlormethan zu. Nach 45 Minuten versetzt man mit 18,3 ml Triethylamin und läßt innerhalb einer Stunde auf 0°C erwärmen. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand nimmt man in wenig Diethylether auf, filtriert über Celite und engt ein. Isoliert werden 5,1 g (max. 26,2 mmol) der Titelverbindung als blass gelbes Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
    1H-NMR (CDCl3) einer gereinigten analytischen Probe: δ= 1,09 (3H), 1,30 (3H), 1,32-1,77 (6H), 2,34 (1H), 3,92 (4H), 9,61 (1H) ppm.
  • Beispiel 2d
  • (4S,4'R,5'S,6'S,10'RS)-4-[2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-9-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-nonan-2-yl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (A) und (4S,4'S,5'R,6'S,10'RS)-4-[2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-9-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-nonan-2-yl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (B)
  • Die Lösung von 9,71 ml Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 27,7 ml einer 2,5molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten und kühlt auf -70°C. Innerhalb von 20 Minuten tropft man die Lösung von 15,96 g (66,4 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 200 ml Tetrahydrofuran zu und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -30°C erwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 9,04 g wasserfreiem Zinkchlorid in 92 ml Tetrahydrofuran und tropft nach 15 Minuten die Lösung von 5,1 g (max 26,2 mmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung in 240 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 2 Stunden bei -70°C, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 8,22 g (19,3 mmol, 73,5%) der Titelverbindung A, 0,706 g (1,65 mmol, 6,3%) der Titelverbindung B sowie 10,2 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan jeweils als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) von A: δ= 0,87 (3H), 0,96 (3H), 1,10 (1H), 1,23 (3H), 1,31 (6H), 1,37 (3H), 1,22-1,40 (2H), 1,43-1,84 (6H), 2,23 (1H), 2,43 (1H), 2,94 (1H), 3,34 (1H), 3,48 (1H), 3,81-4,01 (6H), 4,13 (1H), 4,97 (1H), 5,03 (1H), 5,71 (1H) ppm.
    1H-NMR (CDCl3) von B: δ= 0,88 (1H), 0,97 (3H), 1,07 (3H), 1,16 (3H), 1,31 (6H), 1,40 (3H), 1,08-1,75 (8H), 2,32 (1H), 2,42 (1H), 2,69 (1H), 3,31 (1H), 3,56 (1H), 3,81-4,00 (6H), 4,08 (1H), 4,98 (1H), 5,04 (1H), 5,72 (1H) ppm.
  • Beispiel 2e
  • (3S,6R,7S,8S)-4,4,8-trimethyl-5-oxo-tridecan-1,3,7-triol
  • Die Lösung von 6,78 g (15,9 mmol) der nach Beispiel 2d hergestellten Verbindung A in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 50 ml Wassern versetzt man mit 6,7 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 4 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um. Isoliert werden 5,8 g (max. 15,9 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ= 0,91 (3H), 1,06 (3H), 1,14 (1H), 1,21 (3H), 1,48 (1H), 1,57-1,74 (4H), 2,13 (3H), 2,26 (1H), 2,39-2,56 (4H), 2,92 (1H), 3,28 (1H), 3,32 (1H), 3,41 (1H), 3,72 (1H), 3,81-3,94 (2H), 4,04 (1H), 4,99 (1H), 5,05 (1H), 5,70 (1H) ppm.
  • Beispiel 2f
  • (3S,6R,7S,8S)-4,4,8-Trimethyl-1,3,7-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-tridecan-5-on
  • Die Lösung von 5,8 g (max. 15,9 mmol) der nach Beispiel 2e dargestellten Verbindung in 240 ml Dichlormethan versetzt man bei -70°C unter einer tmosphäre als trockenem Argon mit 22 ml 2,6-Lutidin, 21,7 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und läßt innerhalb von 15 Stunden auf 23°C erwärmen. Man gießt auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 1N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,77 g (6,96 mmol, 43,8%) der Titelverbindung sowie 4,37 g eines Isomerengemisches der Silylenolether der Titelverbindung, die durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran in die Titelverbindung überführt werden können.
    1H-NMR (CDCl3): δ= 0,01-0,10 (18H), 0,89 (27H), 0,95 (3H), 1,05 (3H), 1,09 (1H), 1,20 (3H), 1,33-1,76 (6H), 2,14 (3H), 2,26 (1H), 2,35-2,50 (3H), 3,13 (1H), 3,55 (1H), 3,65 (1H), 3,76 (1H), 3,86 (1H), 4,94 (1H), 4,99 (1H), 5,75 (1H) ppm.
  • Beispiel 2g
  • (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-6-allyl-1,3,7,15-tetrakis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on
  • Die Lösung von 7,2 g [(3S)-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-propyl]-triphenylphosphonium iodid, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C mit 10,2 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und anschließend mit der Lösung von 4,73 g (6,90 mmol) der nach Beispiel 2f dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 5 Stunden bei 23°C reagieren, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,18 g (6,25 mmol, 90,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3): δ= -0,13-0,08 (24H), 0,88 (36H), 0,89-1,67 (19H), 1,91 (2H), 2,19-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,13 (1H), 3,49-3,71 (2H), 3,75 (1H), 3,85 (1H), 4,74 (1H), 4,92 (1H), 4,98 (1H), 5,15 (1H), 5,75 (1H), 7,32 (1H), 7,73 (1H), 7,86 (1H) ppm.
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurden folgende AB-Fragmente hergestellt: Beispiel 3:
    Figure 00220001
    Beispiel 4:
    Figure 00230001
    Beispiel 5:
    Figure 00230002
    Beispiel 6:
    Figure 00240001
    Beispiel 7:
    Figure 00240002
  • Die Methylketone der so hergestellten AB-Bausteine lassen sich dann mit den Wittig-Salzen der unterschiedlichsten C-Bausteine kombinieren und in die besonders bevorzugten Wirkstoffe überführen:
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-l3-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluorvinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-l0-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0)heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-S-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-S-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-S-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-S-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-S-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methylbenzothiazol-S-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0)heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0)heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0)heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-S-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-l3-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazo(-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo]14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung von C1-C15-Epothilon-Fragmenten der allgemeinen Formel I,
    Figure 00370001
    worin R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5, R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5, R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam ein Sauerstoffatom, G eine Gruppe X=CR8-, ein bi- oder tricyclischer Arylrest, R8 Wasserstoff, Halogen, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylenα,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei R23 für einen C1-C20-Alkylrest, R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGx, R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal, R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b, R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe, R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl, R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, o 2 bis 4, q 3 bis 6, R20 OPG3, NHR29, N3, Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in Z und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in R13 und R14 in deren Salze mit Basen überführt sein können, dadurch gekennzeichnet, daß ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel A
    Figure 00390001
    worin R1a', R1b', R2a', R2b', R13' und R14' die bereits für R1a, R1b, R2a, R2b, R13 und R14 genannten Bedeutungen haben einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische sowie freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, mit einem C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
    Figure 00390002
    worin R3a', R4a', R4b' und R5' die bereits für R3a, R4 und R5 genannten Bedeutungen haben, und V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16, W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18, R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1, R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl, bedeuten, zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
    Figure 00400001
    worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4a', R4b', R5, R13', R14', V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, umgesetzt, und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel AB mit einem C13-C15-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel C
    Figure 00400002
    worin G' die bereits in der allgemeinen Formel 1 für G genannte Bedeutung hat und R7' ein Wasserstoffatom, R20' Halogen, N3, NHR29, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe O-PG3, eine geschützte Aminogruppe NR29PG3, eine C1-C10-Alkylsulfonyloxygruppe, die gegebenenfalls perfluoriert sein kann, eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Nitro, Chlor oder Brom substituierte Benzoyloxy-Gruppe, eine NR29SO2CH3-Gruppe, eine NR29C(=O)CH3-Gruppe, eine CH2-C(=O)-CH3-Gruppe, R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal– (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2(Ph = Phenyl), R29 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ABC (= Verbindung der allgemeinen Formel I)
    Figure 00410001
    worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4a', R4b', R5', R6, R7, R13, R14, G und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, umgesetzt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1a, R1b gleich sind und C1-C6-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4, R2a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C7-C20-Aralkyl, R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, R8 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten, hergestellt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1a, R1b gleich sind und C1-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4, R2a Wasserstoff, R2b C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, R6, R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung, G eine Gruppe X=CR8-, ein bicyclischer Arylrest, R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C3-Alkyl, X Sauerstoff oder eine Gruppe CR10R11, R10 Wasserstoff, R11 Aryl, R13 CH2OR13a, CO2R13b, R14 OR14a, R13a, R14a gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe, R13b Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, R15a, R15b gleich sind und C1-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, oder R15a, R15b verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, q 4 oder 5, Z Sauerstoff bedeuten, hergestellt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel II
    Figure 00430001
    worin die Substituenten R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, G, OPG2 und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und A-K eine Gruppe -O-C(=O), -OCH2-, -CH2C(=O)-, -NR29-C(=O)-, -NR29-SO2- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3 erhaltenes Epothilon-Vorprodukt der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel AB
    Figure 00430002
    worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4a', R4b', R5, R13', R14', V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt.
DE10331004A 2003-07-03 2003-07-03 Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten Withdrawn DE10331004A1 (de)

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