MXPA06000191A - Combinacion de los inhibidores de src cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones y metodos que son utiles para el tratamiento y prevencion de trastornos proliferativos.

Description

COMBINACION DE LOS INHIBIDORES DE SRC CINASA Y AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERAT VAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a los campos de la oncología y los regímenes mejorados de quimioterapia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La divulgación de cada artículo de la literatura y documento de patente publicado aquí referido se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. El Instituto Nacional del Cáncer ha estimado que solamente en los Estados Unidos una de cada 3 personas será atacada por el cáncer durante su tiempo de vida. Más aún, aproximadamente del 50% al 60% de las personas que contraen el cáncer sucumbirá eventualmente a la enfermedad. La presencia distribuida de esta enfermedad subraya la necesidad de regímenes mejorados anticáncer para el tratamiento de la malignidad . Debido a la amplia variedad de cánceres actualmente observados, se han desarrollado diversos agentes anticáncer para destruir el cáncer dentro del cuerpo. Estos compuestos se administran a pacientes de cáncer con el objetivo de destruir o inhibir de otra manera el crecimiento de células malignas mientras se dejan células normales saludables, sin Ref . : 169265 perturbar. Los agentes anticáncer se han clasificado con base en su mecanismo de acción. Un tipo de quimioterapéutico se refiere como un complejo de coordinación de metales. Se cree que este- tipo de quimioterapéutico forma predominantemente reticulaciones de ADN entre hebras en los núcleos de las células con lo cual se evita la · replicador. celular. Como resultado, se reprime inicialmente el crecimiento del tumor y luego se invierte. Otro tipo de quimioterapéutico se refiere como un agente de alquilacion. Estos compuestos funcionan al insertar composiciones o moléculas externas en el ADN de células de cáncer divididas . Como resultado de estas porciones externas, las funciones normales de las células de cáncer se fragmentan y se evita la prolife ación. Otro tipo de quimioterapéutico es un agente antineoplástico. Este tipo de agente evita, extermina o bloquea el crecimiento y distribución de células de cáncer. Todavía otros tipos de agente anticáncer incluyen inhibidores no esteroidales de la aromatasa, agentes de alquilacion bifuncionales etc. La presente invención se dirige a inhibidores de la SRC cinasa que actúan de manera sinérgica cuando se usan en combinación con ciertos agentes convencionales quimioterapéuticos .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método sinérgico para el tratamiento de enfermedades antiproliferativas incluyendo el cáncer, que comprende administrar a una especie mamífera que necesita del mismo una cantidad sinérgica terapéuticamente efectiva de: (1) al menos un agente antiproliferativo y/o un agente antiproliferativo citotóxico y (2) un compuesto de fórmula I en donde en donde Q, Z, N, Xx y X2 Ri, R2, R3, R^ R se definen a continuación o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de fórmula I se representa por ,N-(2-cloro-ß-metilfenil) -2- [ [6- [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazolcarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los agentes antiproliferativos adecuados para su uso en los métodos de la invención incluyen sin limitación agentes de alquilación (incluyendo, sin limitación mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos nitrosoureas y triacenos) : mostaza de Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfanan, Cloranbucil, Pipobromano, Trietileno-melamina , Trietilentiofosforamina , Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina , Dacarbacina, y Temozolomida ; antimetabolitos (incluyendo sin limitación antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa), Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina , 6-Tioguanina , Fludarabina fosfato, Pentostatina, y Gemcitabina ; productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas ) : Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina , Daunorubicina , Doxorubicina , Epirubicina, Idarubicina, Ara-C, paclitaxel (el paclitaxel está comercialmente disponible como Taxol®) , Mitramicina, Desoxico-formicina , Mitomicin-C, L-Asparagirla s a , Interferones (especialmente IFN-a), Etopósido, y Tenipósido, navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida , ifosamida, y droloxafina y radiación. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para el tratamiento sinérgico del cáncer que comprende al menos un agente antiproliferativo un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad de la invención el agente antiproliferativo se administra simultáneo con, o antes o después de la administración de un compuesto de fórmula I. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las figuras 1A y IB muestran la quimioterapia de combinación con el compuesto 1 y paclitaxel in vivo (A) e in vitro (B) contra el carcinoma de próstata humana PC3. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los métodos para la administración programada de los inhibidores de SRC cinasa en combinación (es ) sinérgica (s) con al menos un agente antineoplástico adicional para el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas . Asi, en una modalidad de la invención el método quimioterapéutico de la invención comprende la administración de inhibidores de SRC cinasa de fórmula I en combinación con otros agentes anticáncer. Los inhibidores de SRC cinasa aquí descritos cuando se usan en combinación con al menos uno de otros agentes anticáncer demuestran actividad superior citotóxica . La presente invención proporciona una combinación novedosa sinérgica para el uso en terapia. La presente invención proporciona el uso de una combinación sinérgica novedosa para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oncológicas.

La presente invención proporciona una combinación sinérgica novedosa para el tratamiento de enfermedades oncológicas . Los inhibidores de SRC cinasa para su uso en los métodos de la invención son un compuesto de fórmula I en donde donde Q es tiazol; Z es un enlace sencillo; Xi y X2 juntos forman = 0; Ri es (1) hidrógeno o R6, donde R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, .cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales están substituidos o no substituidos con ??, Z2 y uno o más grupos Z3; (2) -OH u -0R6; (3) -SH o -SR6; (4) -C(0)2H, -C(0)qR6, o -0-C(0)qR6, donde q es 1 ó 2; (5) -S03H o -S (0) qR6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N (R9) - Z 5-NR10R11 ; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6 (12) -P(O) (OR6)2; R2 es hidrógeno, R6, -Z4-R6, o -Zi3-NR7R8; R3 es -Z4-R6 en donde Z es un enlace sencillo y R6 es heteroarilo el cual está substituido o no substituido con Zlf Z2 y uno o más grupos Z3 R4 y R5 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o Re; (2) -Z4-N(R9) - Z 5-NR10R11 ; (3) -N(R9)Z4R6; o (4) junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8 miembros el cual está substituido o no substituido con ??, Z2 y Z3, anillo heterocíclico el cual puede opcionalmente fusionarse a un anillo benceno por sí mismo substituido o no substituido con Z\, Z2 y Z3; (1) son cada uno independientemente hidrógeno o Rg; (2) R7 y R8 pueden juntos ser alquileno, alquenileno o heteroalquilo, completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, el anillo está substituido o no substituido con Zi, Z2 y Z3; o (3) cualquiera de los dos de R9, R10 y Rn pueden juntos ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual se enlazan, el anillo substituido o no substituido con Zi, Z2 y Z3; R13 es (1) ciano ; (2) nitro; (3) -NH2; (4) -NHOalquilo; (5) -OH; (6) -NHOarilo; (7)-NHCOOalquilo; (8) -NHCOOarilo; (9) -NHS02alquilo; (10) -NHS02arilo; (11) arilo; (12) heteroarilo; (13) -Oalquilo; 0 (14) -Oarilo; R14 es (1) -N02; (2) -COOalquilo; 0 (3) -COOarilo; R15 es (1) hidrógeno; (2) alquilo; (3) arilo; (4) arilalquilc; o (5) cicloalquilo; Za, Z2 y Z3 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilc, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) el cual es por si mismo substituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i) ; o (iii) un grupo (i) o (ii) el cual está substituido por uno o más de los siguientes grupos (2) hasta (16) de la definición de Zi, 2 y Z3; (2) -OH o -0Z6; (3) -SH o -SZ6; (4) -C(0)qH, -C(0)qZ6, o -0-C(0)qZ6; (5) -S03H, -S(0)qZ6; o S(0)qN(Z9)Z6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -?4-??7?8; (10) -Z4-N (Z9) -Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -0-C(0)-Z6; (15) cualquiera de los dos de ??, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan; o (16) cualquiera de los dos de Z\, . Z2, y Z3 pueden juntos ser -O- (CH2) r-0-, donde r es 1 a 5, completando un anillo de 4 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan; y Z5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) -Zu-S (0)q-Z12-; (3) -Zu-C(0)-Zi2-; (4) -Zn-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-; ? (6) -Z11-S-Z12-; (7) -ZirO-C(0)-Z12-; o (8) -Zi -C(0)-0-Z12; (1) son cada uno independientemente hidrógeno o Z$; (2) Z7 y Z8, o Z6 y 10, pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, el anillo está substituido o no substituido con Zi, Z2 y Z3; o (3) Z7 o Z8, junto con Z9, puede ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual se enlazan, el anillo está substituido o no substituido con ??, Z2 y Z3; n y Zi2 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; y i3 es (I) un enlace sencillo; (2) -Zii-S(0)q-Zi2-; (3) -Z -C(0)-Z12-; (4) -Z -C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Zn-s-z12-; (7) -Z11-O-C (0) -Z12-; (8) -Zu-C(0)-0-Zi2-; (9) -C(NR13)-; (10) -C(CHR14)-; o (II) -C(C(Ra4)2)-; con la condición de que el compuesto sea diferente al compuesto de la Fórmula (vii) donde R3e es piridilo o pirimidinilo opcionalmente substituido con halógeno o alquilo; R50 y R51 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; R52 y R53 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R54 y 56 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o amino; R55 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, o alcoxicarbonilo; y n es cero o 1. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferati as, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde Ri es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, o ariloxicarbonilo .

En otra modal idad , la presente invención s e dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde ¾ es hidrógeno . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferati as, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde ?½ es hidrógeno . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde Rj es hidrógeno . En otra modalidad , la pres ente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proli ferativas , que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde R5 es un grupo arilo el cual es substituido con Zi , Z2 y uno o más grupos Z3 . En otra modalidad, la presente invención s e dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas , que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde Ri es hidrógeno o alquilo , R2 y R s on independientemente hidrógeno o alquilo , y R5 es arilo el cual está substituido o no substituido con Zí r Z2 Y uno o más grupos Z3 . En otra modalidad , la presente invención s e dirige a un método para el tratamiento de enfermedade s proli ferativas , que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde R5 es arilo el cual está no subs tituido o independientemente substituido con uno o más alquilo o halo .

En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde R3 es heteroarilo substituido, opcionalmente substituido con Zi y Z2 y substituido con al menos un grupo Z3, donde Z3 es ??. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende el compuesto de la Fórmula I en donde Z6 es heterociclo opcionalmente substituido con uno o más hidroxialquilo . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un uso del compuesto de la Fórmula I el cual comprende una cantidad sinérgicamente, terapéuticamente efectiva de (1) al menos uno de los agentes antiproliferativos y (2) un compuesto de la Fórmula I. En otra modalidad, la invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas , en donde el agente antiproliferativo se selecciona del grupo que consiste de un fármaco de antraciclina, un fármaco vinca, una mitomicina, una bleomicina, un nucleósido citotóxico, un taxano, una epotilona, discodermolida, un fármaco de pteridina, un diineno, un inhibidor de aromatasa y una podofilotoxina . En otra modalidad, la invención se dirige a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en donde el agente anti-proliferativo es seleccionado de carboplatina , doxorubicina, y CPT-11. En otra modalidad, la invención se dirige a una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer el cual comprende una combinación sinérgica de al menos un agente antiproliferativo y un compuesto de la Fórmula I, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se dirige a una composición farmacéutica en donde el agente antiproliferativo es uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste dé un agente estabilizante de microtúbulos, un agente disruptor de microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito, epidofilotoxina, una enzima antineoplástica, un inhibidor de topoisomerasa, procarbazina, mitoxantrona, inhibidores del avance del ciclo celular, un complejo de coordinación de platino, un fármaco de antraciclina, un fármaco vinca, inhibidores CDK, una mitomicina, una bleomicina, un nucleósido citotóxico, un taxano, una epotilona, discodermolida, un fármaco de pteridina, un diineno, un inhibidor de aromatasa y una podofilotoxina . La invención puede contemplarse en otras formas especificas sin salirse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de los aspectos alternativos de la invención notados en la presente. Se entenderá que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalment e , cualquiera de los elementos de una modalidad significan que se combinan con cualesquiera y todos los otros elementos a partir de cualquiera de las modalidades para describir las modalidades adicionales. Los términos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 hasta 12 átomos de carbono, o 1 hasta 8 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 hasta 10, o de 2 hasta 4 átomos de carbono, que tienen al menos un enlace doble. Donde un grupo alquenilo se enlaza a un átomo de nitrógeno", se prefiere que tal grupo no se enlace directamente a través de un carbono que porta un enlace doble. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 hasta 10, o de 2 hasta 4 átomos de carbono, que tiene al menos un enlace triple. Donde un grupo alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno, se prefiere que tal grupo no se enlace directamente a través de un carbono que porte un enlace triple.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 hasta 5 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH2)X- en donde x es 1 hasta 5), que puede estar substituido con uno hasta 3 grupos alquilo inferior. El término " alquenileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 hasta 5 átomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles, que está conectado por enlaces sencillos y puede substituirse con 1 hasta 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquenileno ejemplares son -CH=CH-CH=CH- , -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C (CH3) 2CH=CH- y -CH ( C2H5 ) -CH=CH- . El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 hasta 5 átomos de carbono que tiene un enlace triple en él, conectado por enlaces sencillos, y puede substituirse con 1 hasta 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquinileno ejemplares son - C=C-, -CH2-OC-, -CH(CH3)-C=C- y -C=C-Cü ( C2H5 ) CH2- . Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros, bicíclico de 10 miembros o triciclico de 14 miembros) los cuales contienen de 6 hasta 14 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquen'ilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 hasta 12 átomos de carbono. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "anillo no saturado" incluye parcialmente anillo aromáticos y no saturados. Los términos "heterociclo", "heterociclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyen aromáticos por ejemplo, sistemas de anillo monociclico de 4 hasta 7 miembros, biciclico de 7 hasta 11 miembros, o triciclico de 10 hasta 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse . El grupo heterociclico puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo. Los grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo. tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1 , 3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo y similares. Los grupos heterociclo biciclico ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3 , 1-b] piridinilo o furo[2, 3-b]piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a grupos heterociclicos aromáticos.

Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo, y similares. Donde q es 1 o 2, "-C(0)qH" denota -C(0)-H o -C(0)-OH; "-C(0)qR6" o "-C(0)qZ6" denota, respectivamente, -C(0)-R6 o -C(0)-OR6, o -C(0)-Z6 o -C(0)-OZ6; "-0-C (0) qR6" o "-0-C(0)qZ6" denota, respectivamente, -0-C(0)-R6 o -0-C(0)-OR6, o -0-C(0)-Z6 o -0-C(0)-OZ6; y "-S(0)qR6" o "-S (C) qZ6" denota, respectivamente, -S0-R6 o -S02- 6, o -S0-Z6 o -S02-Z6. Cuando un grupo es referido como que es opcionalmente substituido, puede substituirse con uno hasta 5, o con uno hasta 3, substituyentes tales como F, Cl, Br, I, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo inferior, ariloxi, alcanoiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino , heterocicloamino, aminas disubstituidas en las cuales los 2 substituyentes amino independientemente son seleccionados de alquilo inferior, arilo o aralquilo, alcanoilamino inferior, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino inferior substituido, arilamino substituido, aralquilanoilamino substituido, tiol, alquiltio inferior, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono inferior, ariltiono , aralquiltiono , alquilsulf onilo inferior , arilsulf onilo , aralquilsulf onilo , sulfonamida (por ej emplo , SO2 H2 ) , sulfonamida substituido , nitro, ciano , carboxi , carbamilo (por ejemplo, CONH2) , carbamilo substituido (por ejemplo, CONH-alquilo inferior, CONH-arilo, CO H- aralquilo o casos donde estos son 2 substituyentes en el nitrógeno independientemente seleccionado de alquilo inferior, arilo o aralquilo) , alcoxicarbonilo inferior, arilo, arilo substituido, guanidino, y heterociclos (por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares) . Donde se observa arriba que el substituyente es además substituido, se substituirá con F, Cl, Br I, alquilo inferior opcionalmente substituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula I de la actual invención están contemplados , ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura . La definición de los compuestos de la Fórmula I abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas . Las definiciones de la Fórmula I abarcan muy particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especifica . Los compuestos de fórmula I pueden en algunos casos formar sales que están también dentro del alcance de está invención . Con referencia a un compuesto de fórmula I en la presente, se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. El término "sales" como se emplea en la presente, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos y bases. Zwiteriones (sales internas o interiores) se incluyen dentro del término "sales" como se usa en la presente (y pueden formarse, por ejemplo, donde los subst i tuyent es R comprenden una porción ácida tal como un grupo carboxilo) . También se incluyen en la presente sales de amonio tales como sales de alquilamonio . Las sales farmacéuticamente aceptables útiles (esto es no tóxicas, fisiológicamente aceptables) aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I por ejemplo, al reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual se precipite la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización . Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos (tales como aquellos formados con el ácido acético, o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético) , adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos , ciclopentanpropionatos , digluconatos , dodecilsulfatos , etansulfonatos , fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos , hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorohidratos , bromohidratos, yodohidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos , nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, (tales como aquellos formados con el ácido sulfúrico) , sulfonatos, (tales como aquellos aquí mencionados), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos , undecanoatos y similares. Las sales básicas ejemplares (formadas por ejemplo, donde los substituyentes R comprende una porción ácida tales como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas , hidrabaminas N-metil-D-glucaminas , N-metil-D-glucamidas , t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como los haluros de alquilo inferiores (por ejemplo cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilsulfato) , haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, bromuros y yoduros) haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. También se contemplan en la presente profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" como se emplea en la presente, denota un compuesto que con la administración a un sujeto, se somete a una conversión química por procesos químicos o rrtetabólicos para producir un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos. Todos los estereoísómeros de los compuestos actuales tales como aquellos que pueden existir debido a carbones asimétricos en los diversos substituyentes R y Z, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbones asimétricos) y formas diastereómericas , se contemplan dentro del alcance de está invención. Los estereoísómeros individuales de los compuestos de la invención pueden por ejemplo, estar substancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoísómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de IUPAC 1974. A lo largo de la especificación, los grupos y substituyentes de los mismos se eligen para proporcionar porciones y compuestos estables . La combinación de los compuestos es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984), sucede cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente sencillo. En general, un efecto sinérgico puede demostrarse claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de citotoxicidad inferior, eficacia incrementada, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales.

"Cantidad terapéuticamente efectiva " se entiende que incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados o una cantidad de un compuestos de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para tratar la enfermedad inflamatoria descrita en la presente.

Una "cantidad sinérgicamente, terapéuticamente efectiva" es una cantidad terapéuticamente efectiva la cual ' se proporciona por una combinación sinérgica. Un inhibidor de cinasa Src particular para uso en los métodos de la invención es un Compuesto 1: ' - (2-Cloro-6-metilfenil) -2- [ [6- [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazolcarboxamida . El compuesto 1, un inhibidor de cinasa Src ejemplar de la invención, compite con ATP para el sitio de enlace ATP en el dominio de cinasa de la proteina de tirosina cinasas seleccionadas (PTKs), inhibe potentemente las cinasas de la familia Src (SFKs, incluyendo: Fyn, Yes, Yrk, Blk, Fgr, Hck, Lyn, y Frk miembros de la subfamilia Frk/Rak y Iyk/Bsk) . En otra modalidad de la invención un compuesto de las Fórmulas I se administra en conjunto con al menos un agente anti-neoplástico . Como se usa en la presente, la frase "agente antineoplástico" es sinónimo con "agente quimioterapéutico" y/o "agente anti-proliferativo" y se refiere a compuestos que previenen el cáncer, o que se multipliquen las células hiperproliferativas . Agentes anti-pr oli fe at ivos previenen que se multipliquen las células de cáncer por: (1) interferir con la capacidad de las células para replicar el ADN y (2) inducir la muerte celular y/o apoptosis en las células de cáncer. Las clases de los compuestos que pueden usarse como agente citotóxicos antiproliferativos y/o agentes antiproliferativos incluyen lo siguiente: agentes alquilantes (que incluye, sin limitación, mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) : mostazas de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®) , Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobromano, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, estreptozocina , Dacarbazina, y Temozolomida . Antimetabolitos (que incluyen, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) : Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas ) : Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Ara-C, paclitaxel (paclitaxel está comercialmente disponible como Taxol®) , Mitramicina, Desoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a) , Etopósido, y Tenipósido.

Otros agentes citotóxicos antiproliferativos y/o agentes antiproliferativos son navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamída, y droloxafina. La frase "terapia de radiación" incluye, pero no se limitan a, rayos x o rayos gamma que se administran a partir de ya sea una fuente aplicada externamente tal como un haz de luz o por implante de fuentes radioactivas pequeñas. Los agentes que afectan el microtúbulo interfieren con la mitosis celular y son bien conocidos en el arte por su actividad citotóxica antiproliferativa . Los agentes que afectan el microtúbulo útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, alocolquicina (NSC 406042) , Halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclilaxel (Taxol®; , NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolquicina NSC 361792), cisteina de tritilo (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilonas naturales y sintéticas que incluyen, pero no se limitan a epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12 *, 16S*] ] -7-ll-dihidroxi-8 , 8, 10, 12, 16-pentametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona (descrito en la Patente de EUA 6,262,094, presentada el 17 de Julio de 2001), [1S-[1R*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*] ] -3- [2- [2-(aminometil) -4-tiazolil] -1-metiletenil] -7, 11-dihidroxi- 8,8,10,12, 16-pentametil-4-17-dioxabiciclo [14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona (descrito en USSN 09/506,481 presentada el 17 de Febrero de 2000, y ejemplos 7 y 8 en la presente), [1S IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroxi-8, 8, 10, 12, 16-pentametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0] -heptadecano-5, 9-diona, [1S-[1R*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3- [2- [2- (Aminometil) -4-tiazolil] -1-metiletenil] -7, 11-dihidroxi-8, 8, 10, 12, 16-pentametil-4 , 17-dioxabiciclo [1 .1.0] heptadecano-5, 9-diona, y derivados de los mismos; y otros agentes de disruptor de microtúbulo. Los agentes antineoplásticos adicionales incluyen, discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Los ejemplos de tales agentes también se describen en la literatura de patente y científica, ver, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci . 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57: 3344- 3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812.

En casos donde es deseable que se vuelvan las células aberrantemente proliferativas quiescentes, también pueden administrarse al paciente en conjunto con o previo al tratamiento con los métodos quimioterapéuticos de la invención, hormonas y esteroides (incluyen análogos sintéticos) : 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, etil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolide, Flutamida, Toremifen, Zoladex . También son adecuados para uso en la combinación de los métodos quimioterapéuticos de la invención antiangiogénicos tales como inhibidores de matriz de metaloproteinasa, y otros inhibidores VEGF, tales como anticuerpos anti-VEGF y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668 también se incluyen. Los anticuerpos anti-Her2 de Genetech también pueden utilizarse. Un inhibidor EGFR adecuado es EKB-569 (un inhibidor irreversible) . También se incluyen anticuerpo C225 Imclon inmunoespecifico para el EGFR, e inhibidores src. También es adecuado para su uso como un agente citoestático antiproliferativo el Casodex™ que resulta en carcinomas no proliferativos dependientes de andrógenos .

Todavía otro ejemplo de agente citoestátíco es el antiestrógeno Tamoxifen el cual inhibe la proliferación o crecimiento de cáncer de mama dependiente de estrógenos. Los inhibidores de la transduccion de señales proliferativas celulares son agentes citoestáticos . Los ejemplos son inhibidores del factor de crecimiento epidemial, inhibidores Her-2, inhibidores de MEK-1 cinasa, inhibidores de MAPK cinasa, inhibidores PI3, inhibidores de Src cinasa e inhibidores de PDGF. Como se mencionó, ciertos agentes proliferativos con agentes antiangiogénicos y antivasculares y al interrumpir el flujo sanguíneo a los tumores sólidos resultan en células de cáncer quiescentes al suprimirles la nutrición. La castración, que también produce carcinomas no proliferativos dependientes de andrógenos también se pueden utilizar. El síndrome clínico de hombre por medio de una disrupción del flujo sanguíneo diferente a la quirúrgica es otro ejemplo de un agente citoestátíco.. Una clase particular de agentes citoestáticos antivasculares son las combretastatinas . Otros agentes citoestáticos ejemplares incluyen los inhibidores de MET cinasa, inhibidores de MAP cinasa, inhibidores del no receptor y del receptor de tirosina cinasas, inhibidores de la señalización de integrina e inhibidores de los receptores del factor de crecimiento del tipo de insulina. También son adecuadas las antraciclinas (por ejemplo daunorubicina, doxorubicina) , citarabina (ara-C; Cytosar-ü®) ; 6-tioguanina (Tabloid®) , mitoxantrona (Novantrone®) y etopósido (VePesid®) , amsacrina (AMSA) , y todos los ácidos trans retinoicos (ATRA) . Asi, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento sinérgico de un diversidad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: carcinoma que incluye aquel de la vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastático) , de .mama, de colón (incluyendo cáncer colorrectal) , de riñon, de hígado, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña y no pequeña y adenocarcinoma de pulmón) , de ovario, de próstata, de los testículos, del tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino) , esófago, estómago, vesícula biliar, de la matriz, tiroides y de piel (incluyendo carcinoma de célula escamosa) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de célula vellosa, linfoma histiocítico y linfoma de Burketts; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, leucemia mieloide, y leucemia promielocítica; tumores del sistema nervioso central y periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma , glioma y sch annomas ; tumores de origen mesenquimal incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores incluyendo melanoma, xenoderma, pigmentosum, keratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de la tiroides y teratocarcinoma . La presente invención proporciona métodos para el tratamiento sinérgico de una diversidad de enfermedades proliferativas no cancerosas. La invención se usa para tratar GIST, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de colon, NSCLC, C L y ALL, sarcoma y diversos cánceres pediátricos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de cánceres tales como leucemia mielógena crónica (CML) , tumor estromal gastrointestinal (GIST) , cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) , cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , cáncer ovárico, melanoma, mastocitosis , tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata y otros conocidos por asociarse con las tirosinas cinasas de proteína tales como por ejemplo, SRC, BCR-ABL y c-KIT. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de cánceres que son sensibles y resistentes a agentes quimioterapéuticos que se dirigen a BCR-ABL y c-KIT tales como, por ejemplo Gleevec® (STI-571) .

En otra modalidad de esta invención se proporciona un método para el tratamiento sinérgico de tumores cancerosos. Ventajosamente, el método sinérgico de esta invención reduce el desarrollo de tumores, reduce la carga de tumores o produce la regresión de tumores en un hospedadox mamífero. Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioter apéut icos se conocen por aquellos expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, edición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); la descripción del cual se incorpora en la presente como referencia. ^ Un compuesto de la Fórmula I para su uso en los métodos de la presente invención incluye: ??-(2-cloro- 6-metilfenil ) -2-[ (6-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amíno] -5-tiazolcarboxamida; y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por los procedimientos descritos en la publicación PCT WO 00/62778 publicada el 26 de Octubre de 2000. La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de las combinaciones de esta invención con o sin portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones sinérgicas farmacéuticas de esta invención comprenden un agente o agentes anti-prolif erativos , un compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Los métodos permiten el uso de un agente neoplástico en combinación con un compuesto de Fórmula I. Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables tales como alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, soluciones amortiguadoras, agentes colorantes, agentes s abori z ant e s , adyuvantes y similares. Los agentes antineoplásticos de Fórmula I, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar oralmente o parenteralment e incluyendo la vías intravenosa, intramuscular, intraperit oneal , subcutánea, rectal y tópica de administración. Para el uso oral, los agentes antineoplásticos, compuestos de la Fórmula I y composiciones de esta invención se pueden administrar por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas, polvos, gránulos dispersables o saquitos o como soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa, almidón de maíz, carbonato de magnesio, talco y azúcar, y agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio se agregan comúnmente. Para la administración oral en ¦ forma de cápsulas, los portadores útiles incluyen lactosa, almidón de maíz, carbonato de magnesio, talco y azúcar. Cuando se usan suspensiones acuosas para administración oral, se agregan comúnmente agente emulsificantes y/o en suspensión . Además, se pueden agregar agentes edulcorantes y/o saborizantes a las composiciones orales. Para el uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, las soluciones estériles de los ingredientes activos se emplean usualmente, y el pH de las soluciones se debe ajusfar y amortiguar adecuadamente. Para el uso intravenoso, la concentración total de los solutos se debe controlar con objeto de hacer la preparación isotónica. Para preparar supositorios de acuerdo con la invención, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se fusiona primero y se dispersa el ingrediente activo de forma homogénea en la cera por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vacia en moldes dimensionados de manera conveniente y se dejan enfriar y con ello solidificar . Las preparaciones liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Tales preparaciones se ejemplifican por soluciones de agua o de agua y propilenglicol para inyección parenteral. · Las prepa aciones liquidas pueden también incluir soluciones para administ ación intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en formas de polvos los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido. También se incluyen preparaciones sólidas que se pretenden para conversión poco antes del uso, a preparaciones liquidas para administración oral o parenteral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de Fórmula I, asi como los agentes antineoplásticos aquí descritos también se pueden administrar transdérmicamente . Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito como son convencionales en el arte para este propósito. Las composiciones de la presente invención también se pueden usar en conjunto con otras terapias bien conocidas que se seleccionan para su utilidad en particular contra la condición que se trate. Si se formulan como una dosis fija, los ingredientes activos de las composiciones de combinación de esta invención se emplean dentro de los intervalos de dosis abajo descritos. Alternativamente, los compuestos antineoplásticos y de Fórmula I se pueden administrar separadamente en los intervalos de dosis abajo descritos. En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-neoplástico se administra en el intervalo de dosis abajo descrito después o simultáneamente con la administración del compuesto de Fórmula I en el intervalo de dosis abajo descrito. La Tabla 1 establece combinaciones quimioterapéuticas y dosis ejemplares para uso en los métodos de la presente invención. En donde el compuesto de Fórmula I aparece, cualquiera de las variaciones de Fórmula I aquí establecidas se contemplan para su uso en combinaciones quimioterapéuticas .

TABLA 1 COMBINACION QUIMIOTERAPEUTICA DOSIS mg/m2 (por dosis) Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Cisplatina 5-150 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Carboplatina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Radiación 200-8000 cGy Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + CPT-11 5-400 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Paclitaxel 40-250 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Paclitaxel 40-250 mg/m2 + carboplatina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + 5FU y opcionalmente 5-5000 mg/m2 + Leucovorina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Epotilona 1-500 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Gemcitabina 100-3000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + UFT y opcionalmente 50-800 mg/m2 + leucovorina 5-1000 mg/m2 COMBINACION QUIMIOTERAPEUTICA DOSIS mg/m2 (por dosis) Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Gemcitabina 100-3000 mg/m2 + Cisplatina 5-150 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + ÜFT 50-800 mg/m2 + Leucovorina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Cisplatina 5-150 mg/m2 + Paclitaxel 40-250 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Cisplatina 5-150 mg/m2 + 5FU 5-5000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Oxaliplatina 5-200 mg/m2 + CPT-11 4-400 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + 5FU 5-5000 mg/m2 + CPT-11 y opcionalmente 4-400 mg/m2 + Leucovorina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + 5FU 5-5000 mg/m2 + Radiación 200-8000 cGy COMBINACION QUIMIOTERAPEUTICA DOSIS mg/m2 (por dosis) Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Radiación 200-8000 cGY + 5FU 5-5000 mg/m2 + Cisplatina 5-150 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Oxaliplatina 5-200 mg/m2 + 5FU y opcionalmente 5-5000 mg/m2 + Leucovorina 5-1000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m + Paclitaxel 40-250 mg/m2 + CPT-11 4-400 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + Paclitaxel 40-250 mg/m2 + 5-FU 5-5000 mg/m2 Compuesto de Fórmula I 0.1-100 mg/m2 + UFT 50-800 mg/m2 + CPT-11 y opcionalmente 4-400 mg/m2 + Leucovorina 5-1000 mg/m2 En la tabla 1 anterior, " 5 FU" denota 5-fluorouracilo, "Leucovorin" se puede emplear como leucovorin calcio. "UFT" es una relación molar de 1:4 de tegafur : uracilo, y "Epotilona" es un compuesto descrito en WO 99/02514 o O 00/50423, ambas incorporadas como referencia en la presente en su totalidad . Aunque la tabla 1 proporciona intervalos de dosis ejemplares de compuestos de Fórmula I y ciertos agentes anticáncer de la invención, cuando se formulan las composiciones farmacéuticas de la invención, el clínico puede utilizar dosis cuando garanticen la condición del paciente a tratarse. Por ejemplo, el compuesto 1 se puede administrar a 25-60 mg/m2 cada 3 semanas. El compuesto 2, se puede administrar a una dosis en el intervalo desde 25-500 mg/m2 cada 3 semanas mientras se requiere el tratamiento. Las dosis para las cisplatinas son 75-120 mg/m2 administradas cada 3 semanas. Las dosis para la carboplatina están dentro del intervalo de 200-600 mg/m2 o un AÜC de 0.5-8 mg/ml o min; o un AUC de 4-6 mg/ml x min. Cuando el método empleado utiliza radiación, las dosis están dentro del intervalo de 200-6000 cGY. Las dosis para CPT-11 están dentro de 100-125 mg/m2, una vez por semana. Las dosis para paclitaxel son de 130-225 mg/m2 cada 21 días. Las dosis para gemcitabina están dentro del intervalo de 80-1500 mg/m2 administrados semanalmente . El UFT se usa dentro de un intervalo de 300-400 mg/m2 por día cuando se combina con la administración de leucovorina . Las dosis para leucovorina son de 10-600 mg/m2 administradas semanalmente. La dosis actual empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a tratarse. La determinación de la dosis adecuada para una situación en particular esta dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, se inicia el tratamiento con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se incrementa la dosis por cantidades pequeñas hasta que se alcanza un efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede diluir y administrar en porciones durante el día si se desea. También se puede usar la terapia intermitente (por ejemplo una semana de cada 3 semanas o 3 de cada 4 semanas) .

Ciertos cánceres se pueden tratar efectivamente con compuestos de Fórmula I y una pluralidad de agentes anticáncer, tales combinaciones triples y cuádruples pueden proporcionar mayor eficacia. Cuando se usan en tales combinaciones triples y cuádruples, las dosis antes establecidas se pueden utilizar. Otras de tales combinaciones en la tabla 1 anterior pueden incluir por lo tanto el compuesto 1 en combinación con (1) mitoxantrona + prednisona; (2) doxorubicina + carboplatina ; o (3) herceptina + tamoxifen. El 5FU se puede reemplazar por UFT en cualquiera de las combinaciones anteriores .

Cuando se emplean los métodos o composiciones de la presente invención, otros agentes usados en la modulación del crecimiento o metástasis de tumores en un entorno clínico, tal como antieméticos, también se pueden administrar como se desee . La presente invención abarca un método para el tratamiento sinérgico del cáncer en donde un agente neoplástico y un compuesto de Fórmula I se administran simultánea o secuencialmente . Así, mientras que una formulación farmacéutica comprende un agente antineoplástico y un compuesto de Fórmula I puede ser ventajosa para administrar la combinación para un tratamiento en particular, la administración previa de los agentes antineoplásticos puede ser ventajosa en otro tratamiento. También se entiende que la combinación actual de los agentes antineoplásticos y el compuesto de fórmula I se puede usar en conjunto con otros métodos de tratamiento del cáncer (tales como tumores cancerosos) incluyendo pero no limitado a terapia por radiación y cirugía. Se entiende además que un agente citoestático o quiescente si lo hay, se puede administrar secuencial o simultáneamente con alguna o todas las otras terapias sinérgicas . Se entiende además que las vías de administración pueden variar entre los compuestos de fórmula I y el antineoplástico.

Las combinaciones de la invención actual también se pueden coadministrar con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad en particular contra la condición que se trate. Las combinaciones de la invención actual se pueden usar alternativamente en secuencia con agentes conocidos farmacéuticamente aceptables cuando es inadecuada una formulación de combinación múltiple . Los agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radiación se pueden administrar de acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en el arte. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que la administración de los agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad a tratarse y los efectos conocidos de los agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radiación en esa enfermedad. También de acuerdo con el conocimiento del clínico experimentado, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosis y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (esto es, agentes antineoplásticos o radiación) en el paciente y en vista de la respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. En los métodos de esta invención, se administra simultánea o secuencialmente un compuesto de fórmula I con un agente antiproliferativo y/o radiación. Así, no es necesario que los agentes quimioterapéuticos y el compuesto de fórmula I o la radiación y el compuesto de fórmula I se administren simultáneamente o esencialmente simultáneamente. La ventaja de una administración simultanea o esencialmente simultanea esta bien dentro de la determinación del medico experimentado. También en general, el compuesto de fórmula I y los agentes quimioterapéuticos no se tienen que administrar en la misma composición farmacéutica y pueden tener debido a diferentes caracteristicas fisicas y químicas que administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar oralmente para qenerar y mantener buenos niveles de sangre del misma, mientras que los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la sugerencia de administración en donde es posible en la misma composición farmacéutica está bien dentro del conocimiento del clínico experimentado. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con los protocolos establecidos conocidas en el arte y luego con base en los efectos observados, la dosis, modos de administración y tiempos de administración se pueden modificar por el clínico experimentado. La elección en particular del compuesto de fórmula I y los agentes citotóxicos antiproliferativos o la radiación dependerán del diagnóstico de los médicos que atienden y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento adecuado.

Si el compuesto de fórmula I y los agentes antineoplásticos y/o radiación no se administran simultáneamente o esencialmente simultáneamente, entonces el orden inicial de administración del compuesto de fórmula I y los agentes quimioterapéuticos y/o radiación se pueden variar. Asi por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar primero seguido por la administración de los agentes antiproliferativos y/o radiación, o el agente antiproliferativo y/o la radiación se pueden administrar primero seguido por la administración del compuesto de fórmula I. Esta administración alternativa se puede repetir durante un protocolo del tratamiento sencillo. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico experimentado después de la evaluación de la enfermedad a tratarse y la condición del paciente. Por ejemplo, los agentes antineoplásticos y/o la radiación se pueden administrar inicialmente especialmente si se emplea un agente citotóxico. Luego se continua el tratamiento con la administración del compuesto de fórmula I y se siguió opcionalmente por la administración de un agente citoestático si se desea hasta que esté completo el protocolo de tratamiento. Asi, de acuerdo con la experiencia y conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico esto es, compuesto de fórmula I, agente antineoplástico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente cuando avance el tratamiento. El médico que atiende, al juzgar si el tratamiento es efectivo en la dosis administrada, considera el bienestar general del paciente asi como los signos más definidos tales como el alivio de síntomas relacionados con enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, encogimiento actual del tumor o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor se puede medir por métodos estándar tales como estudios radiológicos por ejemplo barrido CAT ó MRI, y mediciones sucesivas se pueden usar para juzgar si se ha retardado o no el crecimiento del tumor o aún invertidos. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor y la mejora en la condición global también se pueden usar para ayudar a juzgar la efectividad del tratamiento. Con objeto de facilitar un entendimiento adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos principalmente para el propósito de ilustrar detalles más específicos de los mismos. El alcance de la invención no se debe considerar limitado por los ejemplos si .no que abarca la materia objeto completa definida por la reivindicaciones .

Protocolo experimental Compuestos : Se usan las siguientes designaciones para identificar los compuestos de prueba a lo largo de los ejemplos. Compuesto 1: ??- (2-cloro-6-metilfenilo) -2- [ [6- [4- (2-hidroxietil) -1-piperacinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazolcarboxamida; Productos químicos y soluciones: A menos que se especifique, los productos químicos y la soluciones usadas para el mantenimiento del cultivo celular se obtuvieron de GIBCO/BRL. El material estéril para el cultivo de tejidos se obtuvo de Corning, NY. Todos los otros reactivos fueron de Sigma o Fisher al mayor grado disponible. Administración del fármaco: Para administración P0 e IV a los ratones, se disolvió el inhibidor SRC en una mezcla de propilenglicol y agua (50:50) . El volumen de todos los compuestos administrados fue de 0.01 ml/gm de ratones. Prueba antitumor in vivo: Se mantuvieron los xenoinjertos de tumor humano en ratones desnudos Balb/c nu/nu ó scid (Harían, Indianapolis) . Se propagaron los tumores como trasplantes subcutáneos utilizando fragmentos de tumor obtenidos de ratones donadores. El número requerido de animales necesario para detectar una respuesta significativa se acumularon al comienzo del experimento y se le dio a cada uno un implante subcutáneo de un fragmento de tumor (~ 50 mg) con un trocar calibre 13. Para el tratamiento de tumores en la etapa temprana, se acumularon de nuevo los animales antes de la distribución en los diversos grupos de tratamiento y de control. Para el tratamiento de animales con enfermedad en estado avanzado, se dejaron crecer los tumores hasta la ventana de tamaño predeterminado (tumores fuera del intervalo se excluyeron) y se distribuyeron uniformemente los animales en diversos grupos de control y tratamiento. El tratamiento de cada animal se basó en el peso corporal individual. Se verificaron los animales tratados diariamente para el tratamiento relacionado con toxicidad/ mortalidad. Se pesó cada grupo de animales antes del inicio del tratamiento (Wtl) y luego de nuevo siguiendo la última dosis de tratamiento (Wt2) . La diferencia en peso corporal (Wt2-Wtl) proporciona una medida de la toxicidad relacionada con el tratamiento. La respuesta al tumor se determinó por medición de los tumores con un calibrador dos veces a la semana hasta que los tumores alcanzaron un tamaño objetivo predeterminado de 1 gm. Se estimaron los pesos de tumor (mg) a partir de la fórmula: Peso de tumor = (longitud x ancho 2) ÷ 2 Se evalúo la actividad antitumor en la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) que se define como el nivel de dosis inmediatamente abajo del cual sucede una toxicidad excesiva (esto es: más de una muerte). La MTD fue frecuentemente equivalente a OD. Cuando sucede la muerte, se registró el día de la muerte. Los ratones tratados que mueren previo a hacer que sus tumores alcancen el tamaño objetivo se consideraron que habían muerto de toxicidad con fármacos . Ningunos ratones de control murieron transportando tumores menores que el tamaño objetivo. Los grupos de tratamiento con más de una muerte provocada por toxicidad por fármacos se consideraron que habían tenido tratamientos excesivamente tóxicos y no se incluyeron sus datos en la evaluación de una eficacia antitumor del compuesto. El punto final de respuesta al tumor se expresó en términos de retraso del crecimiento de tumor (valor T-C) e inhibición del crecimiento del tumor (%T/C) . El retraso en el crecimiento del tumor se define como la diferencia en tiempo (días) requerida para que los tumores tratados (T) alcancen un tamaño objetivo predeterminado en comparación con aquellos del grupo de control (C ) . Para este propósito el peso del tumor de un grupo se expresa como el peso medio de tumor (MTW) . Para estimar el exterminio de células de tumor, el tiempo de doblaje del volumen de tumor se calculó primero con la fórmula: TVDT = mediana de tiempo (días) para que el peso del tumor de control alcance un tamaño objetivo - mediana de tiempo (días) para que el peso del tumor de control alcance la mitad del tamaño objetivo y, exterminio de células Log (Lck) = T-C * (3.32 x TVDT) Para estimar la inhibición el crecimiento del tumor, la MTW al final del tratamiento se determina para el grupo tratado (T) y el grupo de control sin tratar (C) . La inhibición se expresa como la relación (%) del tratado (T) /control (C ) . Se usaron también las curas para evaluar la actividad. se considero curado un ratón cuando ya no estaba presente una masa mayor que 35 mg en el sitio del implante del tumor después de diversos días posteriores al tratamiento que habitan transcurrido equivalentes a >10 TVDTs en ese experimento. Se reportaron los resultados terapéuticos a las dosis óptimas (OD) y no se usaron los resultados si sucedían más de una muerte en grupo tratado. Una dosis máxima tolirada (MTD) aunque a menudo es sinónimo del OD, se define como una dosis inmediatamente debajo de la que provoca una toxicidad inaceptable {esto es más de una muerte) , o en ausencia de algunas muertes, se asume cuando se acompaña por >20% de pérdida de peso corporal. Hubieron típicamente 8 ratones por grupos de control y de tratamiento. La actividad para los agentes citotóxicos se define como el alcance del retraso del crecimiento del tumor equivalente a ~1 Lck ó 3.32 x TVD . Para los agentes citoestáticos , la actividad se define como el alcance de la inhibición el crecimiento -50% T/C (MTW) al final del periodo de tratamiento . Ejemplo 1 Combinación Sinérgica del Compuesto 1 con, un agente antimitótico que interactua con tubulina (e emplificado por paclitaxel) en el tratamiento de malignidades sólidas in vivo . Los efectos combinados antitumor del compuesto 1 y el paclitaxel se evaluaron en los xenoinjertos de carcinoma de próstata humana PC3 en ratones desnudos. El compuesto 1 se administró oralmente dos veces al día, 5 dias en activo, 2 días suspendido, por un total de 14 días (2qd x 7). El paclitaxel se administró por vía intravenosa semanalmente x 3. El compuesto 1 del agente sencillo a una dosis de 10 mpk produjo un %T/C de 58% y un retraso en el crecimiento (T-C) de 4.5 días (figura 1 A) . El agente sencillo de paclitaxel a una dosis de 18 mpk produjo T-C de 22.5 días. El régimen combinado produjo un efecto antitumor que fue más que aditivo de los efectos individuales del agente sencillo solo con un T-C de 37.2 días que fue significativamente mejor que los efectos de cualquiera del agente sencillo solo ((P=0.05) . Sin embargo, la combinación de los dos agentes in vitro produjo solamente un efecto aditivo en un ensayo de supervivencia de células clonogénicas (figura IB) . Estos resultados sugieren que la interacción sinérgica in vivo del compuesto 1 y el paclitaxel puede involucrar un mecanismo que no procede directamente de las células de tumor mismas. Figura 1: En la figura 1A, (A) Los ratones que transportan el carcinoma de próstata PC3 se trataron cuando los tumores alcanzaron -100 mg. Los compuestos se administraron como sigue: el compuesto 1 se administró oralmente (PO), dos veces al día durante 14 dias (2QD x 14), con un descanso de 2 dias después de cada 5 dias de tratamiento (5 dias activo dos dias suspendido) . El paclitaxel se administró IV y se dió semanalmente por 3 semanas. El tratamiento con ambos agentes comenzó al mismo día, el paclitaxel se da 1 hora después de la primera de dos dosis diarias del compuesto 1. Cada símbolo representa el peso de tumor mediano de un grupo de 8 ratones. (B) Las células PC3 en la fase de crecimiento exponencial se expusieron primero al compuesto 1 durante 48 horas seguido por paclitaxel por 16 horas adicionales. Luego se lavaron las células y se procesaron por un ensayo de formación de colonias. La linea de aditividad detalla el nivel de citotoxicidad sin los dos agentes combinados producen una citotoxicidad aditiva y es el producto de las fracciones supervivientes de cada agente que se da solo. La familia de las SRC cinasas juega un papel importante en el avance mitótico de células a partir de las fases G2 a la mitótica (M) y del ciclo celular lo cual puede explicar la interacción sinérgica de los inhibidores SRC con agentes antimitóticos tales como el paclitaxel. La presente invención no se limita a las modalidades específicamente antes descritas pero puede tener variación y modificación sin alejarse del alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas , incluyendo cáncer, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamíferos que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva en forma sinérgica de (1) al menos un (os) agente (s) citotóxico ( s ) antiproliferativo (s) y 2) un compuesto de fórmula I, en donde Q es tiazol; Z es un enlace sencillo; Xi y X2 juntos forman =0; Ri es (1) hidrógeno o R6, donde Rs es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con Zi, Z2 y uno o más grupos Z3; (2) -OH o -0R6; (3) -SH o -SR6; (4) -C(0)2H, -C(0)qR6, o -0-C(0)qR6, donde q es 1 ó 2; (5) -S03H o -S (O) qR5; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N{R9)-Z5-NRioRii; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -P(O) (OR6)2; R2 es hidrógeno, R6 -Z4~R6, o -Zi3-NR7R8; R3 es -Z4-R6 en donde Z4 es un enlace sencillo y R5 es heteroarilo el cual está substituido o no substituido con Zi, Z2 y uno o más grupos Z3 R4 y R5 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o R6; (2) -Z4-N{R9)-Z5-NRi0Rii; (3) -N(R9)Z4R6; o (4) junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan completan un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros el cual está substituido o no substituido con Zlf Z2 y Z3, cuyo anillo heterocíclico puede haber fusionado opcionalménte a ese un anillo de benceno en si mismo substituido o no substituido con Zi, Z2 y Z3; (1) son cada uno independientemente hidrógeno o R6; (2) R7 y R8 pueden juntos ser alquileno, alquenileno o heteroalquilo, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, cuyo anillo está substituido o no substituido con i, Z2 y Z3; o (3) alguno de dos de R9,. Rio y Rn pueden juntos ser alquileno o alquenileno al completar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual se enlazan, cuyo anillo está substituido o no substituido con Zlf Z2 y Z3; R13 es (1) ciano; (2) nitro; (3) NH2; (4) NHOalquilo; (5) OH; (6) NHOarilo; (7) NHCOOalquilo; (8) -NHCOOarilo; (9) -NHS02alquilo; (10) -NHS02arilo; (11) arilo; (12) heteroarilo; (13) -Oalquilo; o (14) -Oarilo; Ri4 es (1) -N02; (2) -COOalquilo; o (3) -COOarilo; RX5 es (1) hidrógeno; (2) alquilo; (3) arilo; (4) arilalquilo; o (5) cicloalquilo; Zi, Z2 y Z3 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) el cual es en si mismo substituido por uno o más de los grupos iguales o diferentes (i) ; o (iii) un grupo (i) o (ii) el cual se substituye por uno o más de los grupos siguientes (2) a (16) de la definición de Z\, Z2 y Z3; (2) -OH o -0Z6; (3) -SH o -SZ6; (4) -C(0)qH, -C(0)qZ6, o -0-C(0)qZ6; (5) -S03H, -S(0)qZ6; o S (0)qN(Zg) Z6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9) -Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -0-C(0)-Z6; (15) algunos dos de ??, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno o alquenileno al completar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los cuales se unen; o (16) algunos dos de Zi, Z2, y Z3 pueden juntos ser -0- (CH2)r""0-, donde r es 1 a 5, al completar un anillo de 4 a 8 miembros junto con los átomos a los cuales se unen; Z4 y Z5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) -Z -S(0)q-Z12-; (3) -Zu-C(0)-Zi2-; (4) -Z -C(S)-Z12-; (6) -Z -S-Z12-; (8)-Zu-C(0)-0-Zi2-; ??, Z3, Z9 y ??? (1) son cada uno independientemente hidrógeno o ??? (2) ?? y Z8, o Z6 y Z10, pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los cuales se unen, cuyo anillo está substituido o no substituido con Zi, Z2 y Z3; o (3) Z7 o Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen, anillo el cual está substituido o no substituido con

Zi, z2 y z3; on cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; y Zi3 es (1) un enlace sencillo; (2) -Zu-S(0)q-Zi2- (3) -Zu-C(0)-Z12- (4) -Zn-C(S)-Zi2-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z -0-C(0)-Z12-; (8) -Zn-C(O)-0-Z12-; (9) -C(NRi3)-; (10) -C(CHR14)-; o (11) -C(C(R14)2); con tal de que el compuesto sea diferente a un compuesto fórmula (vii) donde R3e es piridilo o pirimidinilo opcionalmente substituido con halógeno o alquilo; R50 y R51 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; R52 y R53 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R54 y R56 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o amino;

R55 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, hal oa 1 quil t i o , o alcoxicarbonilo; y n es cero o 1. 2. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, carac erizado porque Ri es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, o ariloxicarbonilo. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Rx es hidrógeno .

4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 es hidrógeno .

5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-4, ca acte izado porque R4 es hidrógeno.

6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R5 es un grupo arilo el cual es substituido con Zi, Z2 y uno o más grupos 3 .

7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Rx es hidrógeno o alquilo, R2 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo, y R5 es arilo el cual está substituido o no substituido con Zir Z2 y uno o más grupos Z3.

8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R5 es arilo el cual está no substituido o independientemente substituido con uno o más alquilo o halo.

9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 es heteroarilo substituido opcionalmente substituido con Zi y Z2 y substituido con al menos un grupo Z3 donde Z3 es Z6.

10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque Z6 es heterociclo opcionalmente substituido con uno o más hidroxialquilo .

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es ? N- ( 2 -Cl oro- 6-me til fenil ) - 2 - [ [ 6- [ 4 -(2-hidroxietil) -1-piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5 - t iazol c a rbox amida .

12. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el agente citotóxico antiproliferativo se administra al seguir la administración del compuesto de fórmula I.

13. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el agente citotóxico antiproliferativo se administra previo a la administración del compuesto de fórmula I .

14. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el agente citotóxico antiproliferativo se administra simultáneamente con el compuesto de fórmula 1.

15. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque es para el tratamiento de tumores sólidos cancerosos .

16. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque es para el tratamiento de tumores refractarios .

17. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el agente citotóxico antiproliferativo se selecciona del grupo que consiste de un agente estabilizador de microtúbulos, un agente disruptor de microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito, epidofilotoxina, una enzima antineoplástica, un inhibidor de topoisomerasa, procarbazina , mitoxantrona, inhibidores del avance del ciclo celular, radiación y un complejo de coordinación de platino.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente citotóxico antiproliferativo es paclitaxel.

19. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, caracterizada porque comprende una combinación sinérgica de al menos el agente citotóxico antiproliferativo y el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-11, y un portador farmacéuticamente aceptable .

20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es para el tratamiento de tumores sólidos cancerosos .

21. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es para el tratamiento de tumores refractarios .

22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente citotóxico antiproliferativo es paclitaxel.