JP2004522771A - 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳類、特にヒトの、タキサン腫瘍剤による腫瘍学療法に対し立証された抵抗性を有する腫瘍の処置法を提供する。該方法は、腫瘍が最初、タキサン療法に対し反応しなかった場合、または処置の過程中に抵抗性が進行してしまう場合に有効である。該方法は、式Iで示される化合物から選ばれるエポチロン誘導体の投与から成る。このエポチロン誘導体は、タキサン腫瘍剤による療法に対し立証された抵抗性を有する腫瘍に対し、その高い効力および有効性に加えて、経口投与にあって両方の場合に効きめがある点で有利である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、他の化学療法剤による療法に対し立証された(demonstrated)抵抗性を有する腫瘍の処置における、ある効力あるエポチロン類縁体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
エポチロン化合物は、マクロライド化合物であって、医薬分野で有用である。たとえば、エポチロンAおよびBは、式:
【化1】
の構造を有し、パクリタキセル(TAXOL、登録商標)に似た、微小管−安定化効果を発揮し、このため、急速に増殖する細胞、たとえば腫瘍細胞あるいは他の過増殖細胞疾患に対し細胞毒活性を発揮することが認められる[Hofleらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.35、No.13/14、1567−1569、1996年);WO93/10121(1993年5月27日公開);およびWO97/19086(1997年5月29日公開)参照]。
【0003】
エポチロンAおよびBの誘導体や類縁体が合成されており、これらは種々の癌や他の異常な増殖性疾患の処置に使用しうる。かかる類縁体は、HofleらのId;Nicolaouらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2097−2103、1997年);およびSuらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2093−2097、1997年)に開示されている。
【0004】
幾つかの場合、エポチロン誘導体は元のエポチロンAおよびBと比較して、立証された強化特性を有することがある。本発明は、かかる2つのエポチロン誘導体が、他の化学療法剤、たとえばタキサンファミリーの化合物の腫瘍崩壊剤に対し立証された抵抗性を有する一定の癌の処置に利用しうるという知見に関係する。
【0005】
(発明の概要)
本発明によれば、タキサン腫瘍剤による処置に対し臨床抵抗が明らかな腫瘍は、下記式Iで示される化合物から選ばれるエポチロン化合物を用いて処置することができる。
【化2】
(式中、G,P,QおよびRは下記と同意義である)
【0006】
式Iで示される化合物は、他の公知の化学療法剤、たとえば上記のエポチロンAおよびBやその他タキサンシリーズのものを含む化合物と比較して、以前に立証された有意に高い効力を有する。さらに式Iで示される化合物は、ほとんどの腫瘍剤と異なり、経口投与を介して効きめがある点で有利である。
【0007】
図1は、本発明の化合物の細胞毒性スペクトルを示す棒グラフである。すなわち、BMS−310705対8腫瘍細胞系のパネルの細胞毒性スペクトルが示されている。右の棒グラフは、左手欄(上から下)に挙げた細胞系のIC50値を示す。
図2(A)は、Pat−7ヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、Pat−7ヒト卵巣癌モデルにおけるIV BM−310705とIV BMS−247550の比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の10日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×3;10)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図2(B)は、本発明の化合物の用量−反応(レスポンス)関係を示すグラフである。すなわち、Pat−7腫瘍モデルにおけるBMS−310705の用量−反応関係が示されている。
図3は、A2780Taxヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、経口BMS−310705およびIV BMS−247550対A2780Taxヒト卵巣癌モデルの比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の13日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×13;13)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図4は、Pat−7ヒト卵巣癌細胞における経口エポチロン誘導体およびIVエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、Pat−7ヒト卵巣癌モデルにおける経口BMS−310705およびIV BMS−247550の比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の10日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×3;10)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図5は、幾種かのエポチロン類縁体の構造を示す。
【0008】
(発明の詳細)
本発明の方法は、タキサンファミリーに属する化合物などの化学療法剤による処置に対し、立証された抵抗性を有する腫瘍の場合に有利な処置を付与する。本明細書で用いる語句“処置に対し抵抗性”には、最初から化学療法剤による処置に対し反応しない腫瘍並びに最初は反応するが、処置の過程にわたって抵抗性が進行する腫瘍の両方が含まれる。
【0009】
本発明対象方法で有用な化合物は、腫瘍剤として分類されるエポチロン化合物である。このエポチロン誘導体は、下記式Iで示され、その医薬的に許容しうる塩およびその水和物、溶媒化合物、幾何、光学および立体異性体をも包含する。
【化3】
【0010】
式中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
Gは
【化4】
RはH、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
R1は
【化5】
からなる群から選ばれ;
【0011】
R2は
【化6】
G1はH、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
G2はH、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
G3はO、SおよびNZ1からなる群から選ばれ;
G4はH、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2および必要に応じて置換されるグリコシルからなる群から選ばれ;
G5はハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールからなる群から選ばれ;
G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5およぴNZ5Z6からなる群から選ばれ;
G7はCZ7またはN;
【0012】
G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10およびNZ10Z11からなる群から選ばれ;
G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−からなる群から選ばれ;
G10はNまたはCZ12;
G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z1,Z6,Z9およびZ11はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルからなる群から選ばれ;
Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクリル(heterocyclyl)からなる群から選ばれ;
Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ;
【0013】
Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、OZ8、SZ8およびNZ8Z9からなる群から選ばれ;および
Z12はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ、但し、R1が
【化7】
のとき、G1,G2,G3およびG4は同時に、以下に示す:G1およびG2がH、G3がOおよびG4がHまたはZ2C=O(ここで、Z2はアルキル基)の意義を有することができない。
【0014】
本発明による好ましい化合物は、下記式Iaで示されるものである。
【化8】
【0015】
式Ia中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G1はH、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH、アルキル基または置換アルキル基;
G3はO原子、S原子またはNZ1基;
Z1はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
G4はH、アルキル基、置換アルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または必要に応じて置換されるグリコシル基;
Z2はH、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基;
Z3はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;および
Z4はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基であり、但し、G1,G2,G3およびG4は同時に、以下に示す:G1およびG2がH、G3がOおよびG4がHまたはZ2C=O(ここで、Z2はアルキル基)の意義を有することができない。
【0016】
本発明による化合物のさらに好ましいグループは、下記式Ibで示される。
【化9】
【0017】
式Ib中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G1はH、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH、アルキル基または置換アルキル基;および
G5はハロゲン原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基または複素環式基である。
【0018】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、下記式IIaで示される。
【化10】
【0019】
式IIa中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G6はH、アルキル基、置換アルキル基、CF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基;
Z5はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z6はH、アルキル基または置換アルキル基;
G7はCZ7基またはN原子;
Z7はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、OZ8、SZ8またはNZ8Z9基;
Z8はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z9はH、アルキル基または置換アルキル基;
G8はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、OZ10、SZ10またはNZ10Z11基;
Z10はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基;および
Z11はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基である。
【0020】
本発明の技術的範囲に属する、好ましい化合物の他のグループは、下記式IIbで示される。
【化11】
【0021】
式IIb中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G6はH、アルキル基、置換アルキル基、CF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基;
Z5はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z6はH、アルキル基または置換アルキル基;および
G9はO、Sまたは−N=N−基である。
【0022】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、下記式IIIで示される。
【化12】
式III中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G10はN原子またはCZ12基;および
Z12はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0023】
本発明による化合物の追加の好ましいグループは、下記式IVで示される。
【化13】
式IV中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;および
G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0024】
本発明の特に好ましい化合物群を下記に示す:
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン, N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[IS−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,I1R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;および
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル
【0025】
本発明の特に好ましい化合物は、式:
【化14】
で示される。この化合物は化学的には、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。
【0026】
上記式Iで示されるエポチロン誘導体は公知の化合物である。しかし、これまでに、当該エポチロン誘導体が他の公知の化学療法剤に対して耐性(抵抗性)のある腫瘍治療に活性を有するとの認識はない。
下記は上記式Iで示される化合物を説明するために用いられる種々の用語の定義である。
用語「アルキル」は、炭素原子数1〜約20、好ましくは炭素原子数1〜約7の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。「低級アルキル」という表現は、1〜約4の炭素原子を有する所望により置換されたアルキル基をいう。
【0027】
用語「置換されたアルキル」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、2つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えばSO2NH2)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えばCONH2)、置換されたカルバミル(例えばCONHアルキル、CONHアリール、CONHアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびヘテロシクロ類、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、およびピリミジルなどで置換されたアルキル基をいう。
【0028】
上記の説明で置換基自体がさらに置換されているとした場合、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルからなる群から選ばれる。アルキルおよび置換されたアルキルの定義はアルコキシ基のアルキル部分にも同じく適用される。
用語「アルケニル」は、炭素数1〜約9、および1個またはそれ以上の二重結合を有する、所望により置換された不飽和の脂肪族炭化水素基をいう。置換基は置換されたアルキルについて上記で記載された1個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【0029】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
用語「環系」とは、1〜3個の環および少なくとも1個の環中に少なくとも1つの炭素と炭素の二重結合を含有する所望により置換された環状化合物をいう。環状化合物の例としては、これに限定されないが、アリールまたは部分的にまたは全く非置換のヘテロ環の環状化合物が含まれ、所望により置換されていてもよい。
用語「アリール」は、環部分に約6〜約12個の炭素原子を持つ単環または二環の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などをいい、それぞれ置換されていてもよい。
用語「アラルキル」は、アルキル基を介してより大きな部分に結合しているアリール基、例えばベンジルなどをいう。
【0030】
用語「置換されたアリール」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばアルキル、置換されたアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの置換基で置換されたアリール基をいう。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルおよびアラルキルでさらに置換されていてもよい。
【0031】
用語「シクロアルキル」は、所望により置換されていてもよい飽和環式炭化水素環状化合物を表し、好ましくは1〜約3個の環と環1つにつき3〜約7個の炭素原子を含み、それらの環はさらに不飽和C3〜C7炭素環式環と縮合していてもよい。代表的な基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルなどがある。代表的な置換基として、1つもしくは複数の上記アルキル基、またはアルキル基の置換基として上述した1つもしくは複数の基などが挙げられる。
【0032】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、所望により置換されていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基、例えば4〜7員単環、7〜11員二環、もしくは10〜15員三環環状化合物などをいい、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を持つことができ、その窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子はまた所望により4級化されていてもよい。ヘテロ環基は任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【0033】
代表的な単環複素環式基には、例えばピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【0034】
代表的な二環の複素環式基には、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルまたはフロ[2,3-b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(3,4−ジヒドロ-4-オキソキナゾリニルなど)、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベントリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルなどが含まれる。
【0035】
「環状化合物」、「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」の置換基の例として、置換されたアルキルまたは置換されたアリール、および、エポキシド、アジリジンなどのより小さな複素環について記載された1つまたはそれ以上の置換基が含まれる。
用語「アルカノイル」は、−C(O)−アルキルをいう。
用語「置換されたアルカノイル」は、−C(O)−置換されたアルキルをいう。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウおよび窒素を含む。
【0036】
式Iで示される化合物は種々の有機および無機の酸と塩により形成された塩を含む。そのような塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および医薬製剤の当業者に知られている種々の他のものによって生成する塩が含まれる。そのような塩は、式Iで示される化合物と当量の酸を反応させ、塩が沈澱する媒体中、または水性媒体中で生成させ、その後蒸発させて生成させる。
【0037】
さらに、両性イオン(「分子内塩」)が生成され得、この明細書で使用される用語である「塩」に含まれる。さらに、式Iの化合物の溶媒化合物や水和物も本発明に含まれる。
上記式Iで示される化合物は、複数の光学的、幾何的および立体化学的異性体として存在し得る。この明細書で示される化合物は、1つの光学的配向について記載しているが、本発明にはすべての異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【0038】
上記式Iで示される化合物は、微小管安定化剤である。従って、それらは種々の癌および他の増殖性疾患の治療に有用であり、疾患には下記のものが含まれるが、これに限定されない:
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌および皮膚癌(扁平上皮癌を含む)を含む癌腫;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキット(Burkett)リンパ腫を含むリンパ様系の造血腫瘍;
急性および慢性の骨髄性の白血病、並びに骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血リンパ腫;
線維肉腫および横紋筋肉腫(rhabdomyoscarcoma)を含む間葉起源の腫瘍;
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍;
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺ろ胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【0039】
挙げられた腫瘍の種類およびその他のうちどれが腫瘍学的処置(腫瘍学療法)に対して耐性を示し得るかは正確でないから、前記の表示がこの明細書でなされている。「腫瘍学的処置」とは、細胞に細胞毒性を示す化学療法剤による癌または腫瘍の処置をいう。化学療法剤の例としては、タキサン類の化合物の腫瘍学的治療剤が挙げられる。例えば、初期にタキサン類の化合物に反応するかなりの数の患者が処置の過程で耐性を獲得すること、および、実質的にすべての腫瘍学的治療剤を用いる場合であるとして、すべての癌がタキサン治療による処置に応答するとは限らないことが知られている。さらに、例えば、結腸直腸癌または黒色腫などのある種の疾患は本質的にタキサン療法に耐性があることが知られている。
【0040】
当該エポチロン化合物はナノメートル濃度で癌を殺傷し得る非常に高い細胞毒性剤であり、チューブリン重合化の誘導においてパクリタキセルの強度の約2倍である。より重要なことは、当該化合物は、本来的にインビトロまたはインビボの両方で、パクリタキセルに感受性がないか、または耐性を獲得してしまったヒトの癌に対して抗悪性腫瘍活性を保持していると思われることである。
【0041】
当該エポチロン化合物が著しい抗腫瘍活性を示した腫瘍には、これに限定されるものではないが、下記のものがある:
[1]パクリタキセル−耐性−HCT116/VM46結腸直腸癌(多剤耐性、MDR)、Pat 21乳癌、およびPat−7卵巣癌(臨床分離株、耐性のメカニズムは十分解明されていない)、A2780Tax卵巣癌(チューブリン変異);
[2]パクリタキセル−非感受性−Pat−26 ヒト膵臓癌(臨床分離株)、およびM5076ネズミ線維肉腫;および、
[3]パクリタキセル感受性−A2780卵巣癌、LS174T、およびHCTヒト直腸癌。
【0042】
さらに、式Iで示される化合物は、免疫無防備状態のマウスまたはラットで成長した前臨床ヒト腫瘍異種移植に対して経口的に効果があることを示した。経口投与で効果があることは、当該エポチロン化合物の著しい利点である。
【0043】
すなわち、本発明は、腫瘍学的処置剤のタキサン類による治療に耐性を示した腫瘍の治療を必要とする、患者、好ましくは哺乳動物、特にヒトの治療法であって、上記処置に対して有効量の式Iで示されるエポチロン化合物の1種を患者に投与することを特徴とする。下記に示される他の治療剤も通常の投与量の当該エポチロン化合物とともに用いることができる。それらの治療剤は、当該エポチロン化合物の前、同時および後に投与することができる。
【0044】
式Iで示されるエポチロン化合物の有効量は、当業者によって決定することができ、ヒトに対する例示的な投与量は、約0.05〜約200 mg/kg/日である。この投与量は典型的には、1回の投与で投与されるが、当該化合物は経口投与で有利に効くから、分割して投与することができる。化合物は、例えば、2日毎に5投与などの頻回投与で、または4日毎に3回投与もしくは8日毎に3回投与などの間欠的に投与することができる。所与の患者に対する具体的な投与程度、および投与頻度は、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限など、経口でない投与方法、症状の重篤性などの種々の要因によって変更し得ることは当然である。
【0045】
式Iで示される化合物は、癌治療のための有効量および医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物として投与される。そのような組成物には下記の他の治療剤が含まれていてもよく、また、医薬製剤の分野および/または一般に容認された医薬の常套手段に要求される周知の技術などによって、例えば、通常用いられる固体または液体の賦形剤または希釈剤、および所望の投与方式に対して適当な種類の医薬添加物(例えば、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香料など)を用いて処方することができる。
【0046】
式Iで示される化合物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末;舌下;口腔;などの形態で経口的に、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または点滴技術(例えば、滅菌注射用水性、または非−水性溶液または懸濁液など)で;吸入スプレーなどによる経鼻的に;クリームまたは軟膏などの形態で局所的に;坐剤などの形態で直腸的に、などの適切な手段によって非経口的に投与することができる。
【0047】
当該化合物は、例えば、即時放出または長期放出の形態で投与することができる。即時放出または長期放出は、本発明の化合物を含み、すなわち、長期放出の場合は具体的には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの手段を用いる適当な医薬組成物を用いて行うことができる。当該化合物はまたリポソームで投与することができる。
【0048】
当該エポチロン誘導体に適した投与形態には、限定する意味ではなく、式Iで示される化合物の単位投与量当り、約5〜約500 mgを含有する、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液などの経口的に有効な組成物、または局所投与形態(約0.01%〜約5%(重量)の式Iで示される化合物、1日当り1〜5回の処置)が含まれる。それらは、医薬的に許容され得る賦形剤、または担体、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香料など、または局所用担体を用いて通常の方法で配合され得る。
【0049】
式Iで示される化合物は、また、非経口的投与用滅菌溶液または懸濁液などの組成物として製剤化され得る。一般に認められた医薬技術に要求される単位投与形態として、約0.1 mg〜約 500 mgの式Iで示される化合物が生理学的に許容され得る賦形剤、担体、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤などとともに配合され得る。これらの組成物または製剤における有効物質の量は、好ましくは指示された範囲内の適当な投与量が得られるようにする。
【0050】
経口投与用組成物の例には、例えば、増量のための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギナート、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤または香味剤を含んでいてもよい懸濁剤;および例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含む即時放出錠が含まれる。
【0051】
成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は用いることができる形態の例である。組成物の例には、本発明の化合物(複数あり)を、マンニトール、乳糖、スクロースおよび/またはシクロデキストリンなどの急速溶解希釈剤とともに処方することができる。また、そのような製剤にはまた、セルロース(Avicel)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤が含まれていてもよい。また、そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、マレイン酸無水物コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜付着を補助する添加剤、およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出制御のための試剤を含むことができる。滑剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、および安定剤もまた製造および使用を容易にするために添加され得る。
【0052】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコールまたは当分野で公知の他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、および/または他の可溶化または分散剤を含有していてもよい生理食塩水の溶液が含まれる。
【0053】
非経口投与用組成物の例には、例えば、クレモフォア(登録商標)(ポリオキシエチル化ひまし油界面活性剤)、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、乳酸化リンゲル液、等張性食塩水などの適当な非−毒性、非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒、または合成モノ−またはジ−グリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含有する他の適切な分散または湿潤、および懸濁化剤を含有する、注射液または懸濁液が挙げられる。直腸投与用組成物の例には、例えば、常温では固体であるが直腸腔では液化および/または溶解し、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリンエステル、またはポリエチレングリコールなどの適切な非−刺激性添加剤を含んでいてもよい坐剤を挙げることができる。
【0054】
本発明の化合物は、単独、または他の化学療法剤、抗−癌および細胞毒性剤および/または癌または他の増殖性疾患に有用な処置とともにのいずれかで投与することができる。選択された2次薬物が、異なる方式で、または、式Iで示される化合物がG2−M相でその作用を示す相と細胞のサイクルの異なる相、例えばS相で、作用する場合の抗−癌および細胞毒性剤との組み合わせが特に有効である。
【0055】
抗−癌および細胞毒性剤の例には、これに限定されないが、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチルアミンおよびトリアジーンなど;代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;ファルネジル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲンおよびアンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン−放出ホルモン拮抗剤、酢酸オクトレオチド;微小管−崩壊剤、例えば、エクテイナシジンまたはその類似体および誘導体;およびエポチロンA−Fまたはそれらの類似体または誘導体;植物−誘導産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;および種々の試剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位複合体、例えば、シスプラチン;および抗−癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の試剤、例えば、生物学的応答変調剤、成長因子;免疫変調剤およびモノクローナル抗体が含まれる。当該化合物はまた放射線治療ととともに用いることができる。
【0056】
式Iで示される化合物はまた、前記の症状に関連する治療を施すのに具体的有用性のために選択された他の治療剤とともに処方または同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、鎮吐剤、H1、およびH2抗ヒスタミン剤などの吐きけ、過敏症および胃腸刺激を抑えるための薬剤とともに製剤化することができる。
【0057】
上記治療剤は、本発明の化合物とともに組合せて用いるとき、医師便覧(PDR)に示されたまたはそうでなければ当業者によって決定される投与量で用いることができる。
【0058】
下記の実施例は、限定を意図するものではなく、本発明をさらに具体的に説明するものである。
実施例1
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(BMS−310705)
ネズミへの投与のため、当該化合物をエタノール/水(1:9)、またはクレモフォア(Cremophor、登録商標)/エタノール/水(1:1:8)中にて投与する。投与の1時間前に、非経口投与の最終希釈を水で行う。経口投与の最終希釈は、0.25Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)で行う。パクリタキセルをエタノール/クレモフォア(登録商標)(50/50)混合物に溶解し、4℃で維持する。最終希釈は、望ましくない沈殿を防止するため、注入(注射)の直前に行う。
【0059】
腫瘍細胞系:
HCT116ヒト癌腫およびHCT116/V/M46細胞を、McCoyの培地および10%熱−不活性化ウシ胎児血清に維持する。A2780ヒト卵巣癌細胞およびA2780Tax細胞を、IMEMおよび10%熱−不活性化ウシ胎児血清に維持する。このパクリタキセル耐性細胞系は、P−糖蛋白を過発現しないが、β−チューブリン2のM40アイソタイプにおいて点変異を有する。これらの耐性細胞から単離した精製チューブリンは、パクリタキセルによる重合に対し治療抵抗性であり、この薬物への耐性や、ビンブラスチンなどの微小管解重合剤への側枝感受性の原因であると考えられる。他の全ての細胞系を、10%熱−不活性化ウシ胎児血清を持つRPM11640培地に維持する。
【0060】
細胞毒性アッセイ:
492nmのテトラゾリウムに基づく比色定量アッセイにより、腫瘍細胞のインビボ細胞毒性を評価する。薬物添加の24h前に、細胞を接種する。連続希釈した試験化合物との72h培養後に、試薬を加える。さらに3時間の培養後、測定を行う。結果は、中間細胞毒濃度(IC50値)で表示する。
クローン原性細胞コロニー−形成アッセイ:
インビトロのクローン原性腫瘍細胞(漠然と分割してコロニーを形成しうる細胞)を試験化合物およびパクリタキセルが殺すのに必要な潜在能力を、コロニー形成アッセイで評価する。90%のクローン原性癌細胞を殺すのに必要な濃度(IC90)を測定する。
【0061】
チューブリン重合アッセイ:
子ウシの脳から単離したチューブリンを試験化合物およびパクリタキセルが重合するのに必要な潜在能力を、公開技法で評価する。有効濃度(EC0 . 01)は、光学濃度(OD)の初期勾配0.01OD/分速度を誘発しうる補間濃度(interpolated concentration)として定義され、かつ次式で算定される:
EC0 . 01=濃度/勾配
EC0 . 01値は、3つの異なる濃度から得た標準偏差を持つ平均で表示する。
【0062】
インビボの抗腫瘍試験:
以下に示すヒト腫瘍を用いる:卵巣A2780、卵巣A2780TaxおよびPat−7(これらは、パクリタキセルに対し抵抗性が進行した患者の卵巣腫瘍生検から確保);およびPat−26膵臓癌腫(肝臓転移生検より)。ヒト腫瘍異種移植片を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持する。ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、適当なマウス菌株において皮下移植組織として腫瘍を増殖させる。効力試験の全ての腫瘍移植片は、皮下にある(sc)。意義のある反応を検出するのに必要な動物の数(6〜8)を、実験の始めにプールし、それぞれに13−ゲージのトロカールを用いて、腫瘍フラグメント(〜50mg)の皮下移植を行う。
【0063】
早期腫瘍の処置の場合、再度動物をプールしてから、各種処置グループと対照グループに分配する。進展期疾患の動物処置の場合、所定の大きさウィンドウ(window)まで腫瘍を成長させ(範囲外の腫瘍を除く)、動物を公平に各種処置グループと対照グループに分配する。各動物の処置は、個々の体重に基づく。処置動物について毎日、処置関連の毒性/死亡率をチェックする。各グループの動物の体重を計ってから、処置を開始し(Wt1)、次いで最後の処置投与の後に再度体重を計る(Wt2)。かかる体重の差(Wt2−Wt1)が、処置−関連毒性の測定を付与する。
【0064】
腫瘍が所定の“標的”大きさ0.5gまたは1.0gに到達するまで、1週間に2回カリパスで腫瘍を測定して、腫瘍反応を判定する。腫瘍重量(mg)は、次式から概算される:
腫瘍重量=(長さ×幅2)÷2
最大許容用量(MTD)は、過度の毒性が生じる量(すなわち、1・2の死ではない)のすぐ上の用量レベルとして定義される。MTDは、しばしば最適用量(OD)に相当することがある。活性をODにて記載する。その腫瘍が標的大きさに到達する前に止息する処置マウスは、薬物毒性によって止息したと見なす。対照マウスにあって、標的大きさに満たない腫瘍を持って止息したものはいない。薬物毒性によって生じる死が1・2でない処置グループは、過度の毒処置を受けたものと見なし、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効力の評価には含めない。
【0065】
腫瘍反応の終点は、腫瘍成長遅れ(T−C値)で表示し、該値は処置腫瘍(T)が対照グループ(C)のそれと比較して、所定の標的大きさに到達するのに要する時間(日数)の差で定義される。腫瘍は、実験終了時に疾患が見つけられないときは“治癒”と規定され、実験終了と薬物処置の終りとの間隔は常に、腫瘍容量を2倍にする時間の10倍を超える。1グループの規模は典型例として、処置および対照グループの全てで8匹のマウスで構成される。反応データの統計的分析は、ゲーハン(Gehan)の一般化Wilcoxonテストを用いて実施する。
【0066】
インビトロの癌細胞に対する細胞毒性:
図1に示されるように、結果から、試験化合物は、インビトロの腫瘍細胞系のパネル(panel)に対し広いスペクトルの活性を有することが証明される。試験した8細胞系の中で、7つが0.9nM〜3.5nM範囲のIC50値を有する。高い複数薬物抵抗性(MDR)の結腸腫瘍系HCT/VM46は、11.9のIC50値を有した。注目すべきは、試験薬物がこれらの細胞でMDRを実質的に打ち勝つことである。このことは、抵抗性細胞系対敏感なHCT116細胞系において細胞成長を50%抑制するパクリタキセルに要せられる濃度比(R/Sまたは抵抗比)が155倍であるのに比較して、試験薬物の場合の比がわずか12.8とみなされるときに、確かめることができる。
【0067】
細胞毒性−チューブリン重合のメカニズム:
エポチロン化合物の細胞毒活性は、タキサン化合物のそれと同様、微小管の安定化とリンクされ、G2/M遷移で有糸分裂停止をもたらす。このことについて、試験化合物の潜在能力は、パクリタキセルより約2.5倍以上も強い。4つのエポチロン化合物のチューブリン重合潜在能力を、下記表1に示す。
【0068】
表1中の類縁体の構造は、図5に示される。
【0069】
非経口投与による抗腫瘍活性:
パクリタキセルへの抵抗性の特徴が十分に知られているために選ばれた5ヒト腫瘍異種移植のパネルにおいて、試験化合物を評価する。腫瘍モデル(下記表2に示す)は、以下の通りである:臨床由来のパクリタキセル抵抗性Pat−7卵巣癌腫、A2780Tax卵巣癌腫異種移植片(変異チューブリン)、HCT116/VM46ヒト結腸癌腫異種移植片−複数薬物抵抗性(MDR)、臨床由来のパクリタキセル−抵抗性Pat−21乳房癌腫モデル、およびPat−26ヒト膵臓癌腫モデル。試験した当該化合物は、その抗腫瘍性活性を保持し、かつパクリタキセルより意味ありげに活性である。これらの結果を、図2および3と、下記表3に示す。
【0070】
注1) TAXOLへの臨床抵抗
2) MRP=複数薬物抵抗の関連たん白
【0071】
表3:BMS−310705およびパクリタキセル対パクリタキセル−抵抗性腫瘍の臨床前抗腫瘍活性
【表1】
注1)OD,最適用量または最大許容用量(MTD)
2)LCK,グロスlog細胞殺はMTDの場合、または不活性の場合最高の試験用量
3)パクリタキセルの結果は、別の実験で入手
【0072】
利用したビヒクルの効果を注目するのに、処方実験を行う。試験化合物は安定で水溶性が高いので、上記Cremphor(登録商標)/エタノール/水ビヒクル中の試験薬物の同濃度に対し、単純溶液の効果を比較する。差はなかった。
【0073】
経口ルートの投与による抗腫瘍活性:
試験化合物は低pHより中性pHで安定なので、経口投与(PO)によるその評価に、pH緩衝ビヒクル(0.25Mリン酸カリウム、pH8.0)を用いる。4日毎×3スケジュールを用い、図4で示されるように、試験化合物はPat−7ヒト卵巣癌腫モデルに対し、高い経口活性を有した。下記表4で示されるように、経口投与の試験化合物は、そのMTDで2.4LCKを生じる。パクリタキセルとの比較はできなかった。何故なら、それは経口ルートで投与すると不活性であるからである。
【0074】
表4:経口BMS−310705およびIV BMS−247550の抗腫瘍活性
【表2】
注1)OD,最適用量または最大許容用量(MTD)
2)LCK,グロスlog細胞殺
【0075】
上記インビトロの実験証拠から、試験化合物は、パクリタキセルへの抵抗性が進行した癌細胞において、MDR P−糖たん白の過発現またはチューブリン変異のいずれかを介して、その抗腫瘍性活性を保持することを確かめることができる。インビボ証拠から、試験化合物は、この実験で評価した5つのパクリタキセル−抵抗性腫瘍全てにおいて、立証された抗腫瘍活性を明らかに有する。
【0076】
試験化合物の原型タキサン化合物と比較した他の利点は、経口投与によるその効きめであって、経口投与時の、すなわち、IV薬物投与で生じるものに匹敵する抗腫瘍活性をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1】本発明の化合物の細胞毒性スペクトルを示す棒グラフである。
【図2A】Pat−7ヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図2B】本発明の化合物の用量−反応関係を示すグラフである。
【図3】A2780Taxヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図4】Pat−7ヒト卵巣癌細胞における経口エポチロン誘導体およびIVエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図5】幾種かのエポチロン類縁体の構造を示す。
【0001】
本発明は、他の化学療法剤による療法に対し立証された(demonstrated)抵抗性を有する腫瘍の処置における、ある効力あるエポチロン類縁体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
エポチロン化合物は、マクロライド化合物であって、医薬分野で有用である。たとえば、エポチロンAおよびBは、式:
【化1】
の構造を有し、パクリタキセル(TAXOL、登録商標)に似た、微小管−安定化効果を発揮し、このため、急速に増殖する細胞、たとえば腫瘍細胞あるいは他の過増殖細胞疾患に対し細胞毒活性を発揮することが認められる[Hofleらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.35、No.13/14、1567−1569、1996年);WO93/10121(1993年5月27日公開);およびWO97/19086(1997年5月29日公開)参照]。
【0003】
エポチロンAおよびBの誘導体や類縁体が合成されており、これらは種々の癌や他の異常な増殖性疾患の処置に使用しうる。かかる類縁体は、HofleらのId;Nicolaouらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2097−2103、1997年);およびSuらの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2093−2097、1997年)に開示されている。
【0004】
幾つかの場合、エポチロン誘導体は元のエポチロンAおよびBと比較して、立証された強化特性を有することがある。本発明は、かかる2つのエポチロン誘導体が、他の化学療法剤、たとえばタキサンファミリーの化合物の腫瘍崩壊剤に対し立証された抵抗性を有する一定の癌の処置に利用しうるという知見に関係する。
【0005】
(発明の概要)
本発明によれば、タキサン腫瘍剤による処置に対し臨床抵抗が明らかな腫瘍は、下記式Iで示される化合物から選ばれるエポチロン化合物を用いて処置することができる。
【化2】
(式中、G,P,QおよびRは下記と同意義である)
【0006】
式Iで示される化合物は、他の公知の化学療法剤、たとえば上記のエポチロンAおよびBやその他タキサンシリーズのものを含む化合物と比較して、以前に立証された有意に高い効力を有する。さらに式Iで示される化合物は、ほとんどの腫瘍剤と異なり、経口投与を介して効きめがある点で有利である。
【0007】
図1は、本発明の化合物の細胞毒性スペクトルを示す棒グラフである。すなわち、BMS−310705対8腫瘍細胞系のパネルの細胞毒性スペクトルが示されている。右の棒グラフは、左手欄(上から下)に挙げた細胞系のIC50値を示す。
図2(A)は、Pat−7ヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、Pat−7ヒト卵巣癌モデルにおけるIV BM−310705とIV BMS−247550の比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の10日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×3;10)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図2(B)は、本発明の化合物の用量−反応(レスポンス)関係を示すグラフである。すなわち、Pat−7腫瘍モデルにおけるBMS−310705の用量−反応関係が示されている。
図3は、A2780Taxヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、経口BMS−310705およびIV BMS−247550対A2780Taxヒト卵巣癌モデルの比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の13日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×13;13)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図4は、Pat−7ヒト卵巣癌細胞における経口エポチロン誘導体およびIVエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。すなわち、Pat−7ヒト卵巣癌モデルにおける経口BMS−310705およびIV BMS−247550の比較抗腫瘍活性が示されている。化合物の投与は、腫瘍移植の10日後に開始し、4日毎にトータル3回投与で、図示の用量で行なう(Q4D×3;10)。各データ点は、マウス8匹の平均腫瘍重量を示す。
図5は、幾種かのエポチロン類縁体の構造を示す。
【0008】
(発明の詳細)
本発明の方法は、タキサンファミリーに属する化合物などの化学療法剤による処置に対し、立証された抵抗性を有する腫瘍の場合に有利な処置を付与する。本明細書で用いる語句“処置に対し抵抗性”には、最初から化学療法剤による処置に対し反応しない腫瘍並びに最初は反応するが、処置の過程にわたって抵抗性が進行する腫瘍の両方が含まれる。
【0009】
本発明対象方法で有用な化合物は、腫瘍剤として分類されるエポチロン化合物である。このエポチロン誘導体は、下記式Iで示され、その医薬的に許容しうる塩およびその水和物、溶媒化合物、幾何、光学および立体異性体をも包含する。
【化3】
【0010】
式中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
Gは
【化4】
RはH、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
R1は
【化5】
からなる群から選ばれ;
【0011】
R2は
【化6】
G1はH、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
G2はH、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
G3はO、SおよびNZ1からなる群から選ばれ;
G4はH、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2および必要に応じて置換されるグリコシルからなる群から選ばれ;
G5はハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールからなる群から選ばれ;
G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5およぴNZ5Z6からなる群から選ばれ;
G7はCZ7またはN;
【0012】
G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10およびNZ10Z11からなる群から選ばれ;
G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−からなる群から選ばれ;
G10はNまたはCZ12;
G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z1,Z6,Z9およびZ11はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルからなる群から選ばれ;
Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクリル(heterocyclyl)からなる群から選ばれ;
Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ;
【0013】
Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、OZ8、SZ8およびNZ8Z9からなる群から選ばれ;および
Z12はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ、但し、R1が
【化7】
のとき、G1,G2,G3およびG4は同時に、以下に示す:G1およびG2がH、G3がOおよびG4がHまたはZ2C=O(ここで、Z2はアルキル基)の意義を有することができない。
【0014】
本発明による好ましい化合物は、下記式Iaで示されるものである。
【化8】
【0015】
式Ia中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G1はH、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH、アルキル基または置換アルキル基;
G3はO原子、S原子またはNZ1基;
Z1はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
G4はH、アルキル基、置換アルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または必要に応じて置換されるグリコシル基;
Z2はH、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基;
Z3はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;および
Z4はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基であり、但し、G1,G2,G3およびG4は同時に、以下に示す:G1およびG2がH、G3がOおよびG4がHまたはZ2C=O(ここで、Z2はアルキル基)の意義を有することができない。
【0016】
本発明による化合物のさらに好ましいグループは、下記式Ibで示される。
【化9】
【0017】
式Ib中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G1はH、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH、アルキル基または置換アルキル基;および
G5はハロゲン原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基または複素環式基である。
【0018】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、下記式IIaで示される。
【化10】
【0019】
式IIa中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G6はH、アルキル基、置換アルキル基、CF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基;
Z5はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z6はH、アルキル基または置換アルキル基;
G7はCZ7基またはN原子;
Z7はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、OZ8、SZ8またはNZ8Z9基;
Z8はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z9はH、アルキル基または置換アルキル基;
G8はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、OZ10、SZ10またはNZ10Z11基;
Z10はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基;および
Z11はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基である。
【0020】
本発明の技術的範囲に属する、好ましい化合物の他のグループは、下記式IIbで示される。
【化11】
【0021】
式IIb中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G6はH、アルキル基、置換アルキル基、CF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基;
Z5はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z6はH、アルキル基または置換アルキル基;および
G9はO、Sまたは−N=N−基である。
【0022】
本発明による化合物の他の好ましいグループは、下記式IIIで示される。
【化12】
式III中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;
G10はN原子またはCZ12基;および
Z12はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0023】
本発明による化合物の追加の好ましいグループは、下記式IVで示される。
【化13】
式IV中、P−Qは炭素−炭素二重結合またはエポキシド;
RはHまたはメチル基;および
G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0024】
本発明の特に好ましい化合物群を下記に示す:
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン, N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[IS−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,I1R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;および
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル
【0025】
本発明の特に好ましい化合物は、式:
【化14】
で示される。この化合物は化学的には、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。
【0026】
上記式Iで示されるエポチロン誘導体は公知の化合物である。しかし、これまでに、当該エポチロン誘導体が他の公知の化学療法剤に対して耐性(抵抗性)のある腫瘍治療に活性を有するとの認識はない。
下記は上記式Iで示される化合物を説明するために用いられる種々の用語の定義である。
用語「アルキル」は、炭素原子数1〜約20、好ましくは炭素原子数1〜約7の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。「低級アルキル」という表現は、1〜約4の炭素原子を有する所望により置換されたアルキル基をいう。
【0027】
用語「置換されたアルキル」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、2つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えばSO2NH2)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えばCONH2)、置換されたカルバミル(例えばCONHアルキル、CONHアリール、CONHアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびヘテロシクロ類、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、およびピリミジルなどで置換されたアルキル基をいう。
【0028】
上記の説明で置換基自体がさらに置換されているとした場合、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルからなる群から選ばれる。アルキルおよび置換されたアルキルの定義はアルコキシ基のアルキル部分にも同じく適用される。
用語「アルケニル」は、炭素数1〜約9、および1個またはそれ以上の二重結合を有する、所望により置換された不飽和の脂肪族炭化水素基をいう。置換基は置換されたアルキルについて上記で記載された1個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【0029】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
用語「環系」とは、1〜3個の環および少なくとも1個の環中に少なくとも1つの炭素と炭素の二重結合を含有する所望により置換された環状化合物をいう。環状化合物の例としては、これに限定されないが、アリールまたは部分的にまたは全く非置換のヘテロ環の環状化合物が含まれ、所望により置換されていてもよい。
用語「アリール」は、環部分に約6〜約12個の炭素原子を持つ単環または二環の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などをいい、それぞれ置換されていてもよい。
用語「アラルキル」は、アルキル基を介してより大きな部分に結合しているアリール基、例えばベンジルなどをいう。
【0030】
用語「置換されたアリール」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばアルキル、置換されたアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの置換基で置換されたアリール基をいう。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルおよびアラルキルでさらに置換されていてもよい。
【0031】
用語「シクロアルキル」は、所望により置換されていてもよい飽和環式炭化水素環状化合物を表し、好ましくは1〜約3個の環と環1つにつき3〜約7個の炭素原子を含み、それらの環はさらに不飽和C3〜C7炭素環式環と縮合していてもよい。代表的な基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルなどがある。代表的な置換基として、1つもしくは複数の上記アルキル基、またはアルキル基の置換基として上述した1つもしくは複数の基などが挙げられる。
【0032】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、所望により置換されていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基、例えば4〜7員単環、7〜11員二環、もしくは10〜15員三環環状化合物などをいい、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を持つことができ、その窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子はまた所望により4級化されていてもよい。ヘテロ環基は任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【0033】
代表的な単環複素環式基には、例えばピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【0034】
代表的な二環の複素環式基には、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルまたはフロ[2,3-b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(3,4−ジヒドロ-4-オキソキナゾリニルなど)、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベントリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルなどが含まれる。
【0035】
「環状化合物」、「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」の置換基の例として、置換されたアルキルまたは置換されたアリール、および、エポキシド、アジリジンなどのより小さな複素環について記載された1つまたはそれ以上の置換基が含まれる。
用語「アルカノイル」は、−C(O)−アルキルをいう。
用語「置換されたアルカノイル」は、−C(O)−置換されたアルキルをいう。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウおよび窒素を含む。
【0036】
式Iで示される化合物は種々の有機および無機の酸と塩により形成された塩を含む。そのような塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および医薬製剤の当業者に知られている種々の他のものによって生成する塩が含まれる。そのような塩は、式Iで示される化合物と当量の酸を反応させ、塩が沈澱する媒体中、または水性媒体中で生成させ、その後蒸発させて生成させる。
【0037】
さらに、両性イオン(「分子内塩」)が生成され得、この明細書で使用される用語である「塩」に含まれる。さらに、式Iの化合物の溶媒化合物や水和物も本発明に含まれる。
上記式Iで示される化合物は、複数の光学的、幾何的および立体化学的異性体として存在し得る。この明細書で示される化合物は、1つの光学的配向について記載しているが、本発明にはすべての異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【0038】
上記式Iで示される化合物は、微小管安定化剤である。従って、それらは種々の癌および他の増殖性疾患の治療に有用であり、疾患には下記のものが含まれるが、これに限定されない:
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌および皮膚癌(扁平上皮癌を含む)を含む癌腫;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキット(Burkett)リンパ腫を含むリンパ様系の造血腫瘍;
急性および慢性の骨髄性の白血病、並びに骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血リンパ腫;
線維肉腫および横紋筋肉腫(rhabdomyoscarcoma)を含む間葉起源の腫瘍;
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍;
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺ろ胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【0039】
挙げられた腫瘍の種類およびその他のうちどれが腫瘍学的処置(腫瘍学療法)に対して耐性を示し得るかは正確でないから、前記の表示がこの明細書でなされている。「腫瘍学的処置」とは、細胞に細胞毒性を示す化学療法剤による癌または腫瘍の処置をいう。化学療法剤の例としては、タキサン類の化合物の腫瘍学的治療剤が挙げられる。例えば、初期にタキサン類の化合物に反応するかなりの数の患者が処置の過程で耐性を獲得すること、および、実質的にすべての腫瘍学的治療剤を用いる場合であるとして、すべての癌がタキサン治療による処置に応答するとは限らないことが知られている。さらに、例えば、結腸直腸癌または黒色腫などのある種の疾患は本質的にタキサン療法に耐性があることが知られている。
【0040】
当該エポチロン化合物はナノメートル濃度で癌を殺傷し得る非常に高い細胞毒性剤であり、チューブリン重合化の誘導においてパクリタキセルの強度の約2倍である。より重要なことは、当該化合物は、本来的にインビトロまたはインビボの両方で、パクリタキセルに感受性がないか、または耐性を獲得してしまったヒトの癌に対して抗悪性腫瘍活性を保持していると思われることである。
【0041】
当該エポチロン化合物が著しい抗腫瘍活性を示した腫瘍には、これに限定されるものではないが、下記のものがある:
[1]パクリタキセル−耐性−HCT116/VM46結腸直腸癌(多剤耐性、MDR)、Pat 21乳癌、およびPat−7卵巣癌(臨床分離株、耐性のメカニズムは十分解明されていない)、A2780Tax卵巣癌(チューブリン変異);
[2]パクリタキセル−非感受性−Pat−26 ヒト膵臓癌(臨床分離株)、およびM5076ネズミ線維肉腫;および、
[3]パクリタキセル感受性−A2780卵巣癌、LS174T、およびHCTヒト直腸癌。
【0042】
さらに、式Iで示される化合物は、免疫無防備状態のマウスまたはラットで成長した前臨床ヒト腫瘍異種移植に対して経口的に効果があることを示した。経口投与で効果があることは、当該エポチロン化合物の著しい利点である。
【0043】
すなわち、本発明は、腫瘍学的処置剤のタキサン類による治療に耐性を示した腫瘍の治療を必要とする、患者、好ましくは哺乳動物、特にヒトの治療法であって、上記処置に対して有効量の式Iで示されるエポチロン化合物の1種を患者に投与することを特徴とする。下記に示される他の治療剤も通常の投与量の当該エポチロン化合物とともに用いることができる。それらの治療剤は、当該エポチロン化合物の前、同時および後に投与することができる。
【0044】
式Iで示されるエポチロン化合物の有効量は、当業者によって決定することができ、ヒトに対する例示的な投与量は、約0.05〜約200 mg/kg/日である。この投与量は典型的には、1回の投与で投与されるが、当該化合物は経口投与で有利に効くから、分割して投与することができる。化合物は、例えば、2日毎に5投与などの頻回投与で、または4日毎に3回投与もしくは8日毎に3回投与などの間欠的に投与することができる。所与の患者に対する具体的な投与程度、および投与頻度は、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限など、経口でない投与方法、症状の重篤性などの種々の要因によって変更し得ることは当然である。
【0045】
式Iで示される化合物は、癌治療のための有効量および医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物として投与される。そのような組成物には下記の他の治療剤が含まれていてもよく、また、医薬製剤の分野および/または一般に容認された医薬の常套手段に要求される周知の技術などによって、例えば、通常用いられる固体または液体の賦形剤または希釈剤、および所望の投与方式に対して適当な種類の医薬添加物(例えば、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香料など)を用いて処方することができる。
【0046】
式Iで示される化合物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末;舌下;口腔;などの形態で経口的に、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または点滴技術(例えば、滅菌注射用水性、または非−水性溶液または懸濁液など)で;吸入スプレーなどによる経鼻的に;クリームまたは軟膏などの形態で局所的に;坐剤などの形態で直腸的に、などの適切な手段によって非経口的に投与することができる。
【0047】
当該化合物は、例えば、即時放出または長期放出の形態で投与することができる。即時放出または長期放出は、本発明の化合物を含み、すなわち、長期放出の場合は具体的には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの手段を用いる適当な医薬組成物を用いて行うことができる。当該化合物はまたリポソームで投与することができる。
【0048】
当該エポチロン誘導体に適した投与形態には、限定する意味ではなく、式Iで示される化合物の単位投与量当り、約5〜約500 mgを含有する、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液などの経口的に有効な組成物、または局所投与形態(約0.01%〜約5%(重量)の式Iで示される化合物、1日当り1〜5回の処置)が含まれる。それらは、医薬的に許容され得る賦形剤、または担体、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香料など、または局所用担体を用いて通常の方法で配合され得る。
【0049】
式Iで示される化合物は、また、非経口的投与用滅菌溶液または懸濁液などの組成物として製剤化され得る。一般に認められた医薬技術に要求される単位投与形態として、約0.1 mg〜約 500 mgの式Iで示される化合物が生理学的に許容され得る賦形剤、担体、増量剤、結合剤、保存剤、安定剤などとともに配合され得る。これらの組成物または製剤における有効物質の量は、好ましくは指示された範囲内の適当な投与量が得られるようにする。
【0050】
経口投与用組成物の例には、例えば、増量のための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギナート、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤または香味剤を含んでいてもよい懸濁剤;および例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含む即時放出錠が含まれる。
【0051】
成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は用いることができる形態の例である。組成物の例には、本発明の化合物(複数あり)を、マンニトール、乳糖、スクロースおよび/またはシクロデキストリンなどの急速溶解希釈剤とともに処方することができる。また、そのような製剤にはまた、セルロース(Avicel)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤が含まれていてもよい。また、そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、マレイン酸無水物コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜付着を補助する添加剤、およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出制御のための試剤を含むことができる。滑剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、および安定剤もまた製造および使用を容易にするために添加され得る。
【0052】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコールまたは当分野で公知の他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、および/または他の可溶化または分散剤を含有していてもよい生理食塩水の溶液が含まれる。
【0053】
非経口投与用組成物の例には、例えば、クレモフォア(登録商標)(ポリオキシエチル化ひまし油界面活性剤)、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、乳酸化リンゲル液、等張性食塩水などの適当な非−毒性、非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒、または合成モノ−またはジ−グリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含有する他の適切な分散または湿潤、および懸濁化剤を含有する、注射液または懸濁液が挙げられる。直腸投与用組成物の例には、例えば、常温では固体であるが直腸腔では液化および/または溶解し、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリンエステル、またはポリエチレングリコールなどの適切な非−刺激性添加剤を含んでいてもよい坐剤を挙げることができる。
【0054】
本発明の化合物は、単独、または他の化学療法剤、抗−癌および細胞毒性剤および/または癌または他の増殖性疾患に有用な処置とともにのいずれかで投与することができる。選択された2次薬物が、異なる方式で、または、式Iで示される化合物がG2−M相でその作用を示す相と細胞のサイクルの異なる相、例えばS相で、作用する場合の抗−癌および細胞毒性剤との組み合わせが特に有効である。
【0055】
抗−癌および細胞毒性剤の例には、これに限定されないが、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチルアミンおよびトリアジーンなど;代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;ファルネジル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲンおよびアンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン−放出ホルモン拮抗剤、酢酸オクトレオチド;微小管−崩壊剤、例えば、エクテイナシジンまたはその類似体および誘導体;およびエポチロンA−Fまたはそれらの類似体または誘導体;植物−誘導産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;および種々の試剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位複合体、例えば、シスプラチン;および抗−癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の試剤、例えば、生物学的応答変調剤、成長因子;免疫変調剤およびモノクローナル抗体が含まれる。当該化合物はまた放射線治療ととともに用いることができる。
【0056】
式Iで示される化合物はまた、前記の症状に関連する治療を施すのに具体的有用性のために選択された他の治療剤とともに処方または同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、鎮吐剤、H1、およびH2抗ヒスタミン剤などの吐きけ、過敏症および胃腸刺激を抑えるための薬剤とともに製剤化することができる。
【0057】
上記治療剤は、本発明の化合物とともに組合せて用いるとき、医師便覧(PDR)に示されたまたはそうでなければ当業者によって決定される投与量で用いることができる。
【0058】
下記の実施例は、限定を意図するものではなく、本発明をさらに具体的に説明するものである。
実施例1
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(BMS−310705)
ネズミへの投与のため、当該化合物をエタノール/水(1:9)、またはクレモフォア(Cremophor、登録商標)/エタノール/水(1:1:8)中にて投与する。投与の1時間前に、非経口投与の最終希釈を水で行う。経口投与の最終希釈は、0.25Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)で行う。パクリタキセルをエタノール/クレモフォア(登録商標)(50/50)混合物に溶解し、4℃で維持する。最終希釈は、望ましくない沈殿を防止するため、注入(注射)の直前に行う。
【0059】
腫瘍細胞系:
HCT116ヒト癌腫およびHCT116/V/M46細胞を、McCoyの培地および10%熱−不活性化ウシ胎児血清に維持する。A2780ヒト卵巣癌細胞およびA2780Tax細胞を、IMEMおよび10%熱−不活性化ウシ胎児血清に維持する。このパクリタキセル耐性細胞系は、P−糖蛋白を過発現しないが、β−チューブリン2のM40アイソタイプにおいて点変異を有する。これらの耐性細胞から単離した精製チューブリンは、パクリタキセルによる重合に対し治療抵抗性であり、この薬物への耐性や、ビンブラスチンなどの微小管解重合剤への側枝感受性の原因であると考えられる。他の全ての細胞系を、10%熱−不活性化ウシ胎児血清を持つRPM11640培地に維持する。
【0060】
細胞毒性アッセイ:
492nmのテトラゾリウムに基づく比色定量アッセイにより、腫瘍細胞のインビボ細胞毒性を評価する。薬物添加の24h前に、細胞を接種する。連続希釈した試験化合物との72h培養後に、試薬を加える。さらに3時間の培養後、測定を行う。結果は、中間細胞毒濃度(IC50値)で表示する。
クローン原性細胞コロニー−形成アッセイ:
インビトロのクローン原性腫瘍細胞(漠然と分割してコロニーを形成しうる細胞)を試験化合物およびパクリタキセルが殺すのに必要な潜在能力を、コロニー形成アッセイで評価する。90%のクローン原性癌細胞を殺すのに必要な濃度(IC90)を測定する。
【0061】
チューブリン重合アッセイ:
子ウシの脳から単離したチューブリンを試験化合物およびパクリタキセルが重合するのに必要な潜在能力を、公開技法で評価する。有効濃度(EC0 . 01)は、光学濃度(OD)の初期勾配0.01OD/分速度を誘発しうる補間濃度(interpolated concentration)として定義され、かつ次式で算定される:
EC0 . 01=濃度/勾配
EC0 . 01値は、3つの異なる濃度から得た標準偏差を持つ平均で表示する。
【0062】
インビボの抗腫瘍試験:
以下に示すヒト腫瘍を用いる:卵巣A2780、卵巣A2780TaxおよびPat−7(これらは、パクリタキセルに対し抵抗性が進行した患者の卵巣腫瘍生検から確保);およびPat−26膵臓癌腫(肝臓転移生検より)。ヒト腫瘍異種移植片を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持する。ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、適当なマウス菌株において皮下移植組織として腫瘍を増殖させる。効力試験の全ての腫瘍移植片は、皮下にある(sc)。意義のある反応を検出するのに必要な動物の数(6〜8)を、実験の始めにプールし、それぞれに13−ゲージのトロカールを用いて、腫瘍フラグメント(〜50mg)の皮下移植を行う。
【0063】
早期腫瘍の処置の場合、再度動物をプールしてから、各種処置グループと対照グループに分配する。進展期疾患の動物処置の場合、所定の大きさウィンドウ(window)まで腫瘍を成長させ(範囲外の腫瘍を除く)、動物を公平に各種処置グループと対照グループに分配する。各動物の処置は、個々の体重に基づく。処置動物について毎日、処置関連の毒性/死亡率をチェックする。各グループの動物の体重を計ってから、処置を開始し(Wt1)、次いで最後の処置投与の後に再度体重を計る(Wt2)。かかる体重の差(Wt2−Wt1)が、処置−関連毒性の測定を付与する。
【0064】
腫瘍が所定の“標的”大きさ0.5gまたは1.0gに到達するまで、1週間に2回カリパスで腫瘍を測定して、腫瘍反応を判定する。腫瘍重量(mg)は、次式から概算される:
腫瘍重量=(長さ×幅2)÷2
最大許容用量(MTD)は、過度の毒性が生じる量(すなわち、1・2の死ではない)のすぐ上の用量レベルとして定義される。MTDは、しばしば最適用量(OD)に相当することがある。活性をODにて記載する。その腫瘍が標的大きさに到達する前に止息する処置マウスは、薬物毒性によって止息したと見なす。対照マウスにあって、標的大きさに満たない腫瘍を持って止息したものはいない。薬物毒性によって生じる死が1・2でない処置グループは、過度の毒処置を受けたものと見なし、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効力の評価には含めない。
【0065】
腫瘍反応の終点は、腫瘍成長遅れ(T−C値)で表示し、該値は処置腫瘍(T)が対照グループ(C)のそれと比較して、所定の標的大きさに到達するのに要する時間(日数)の差で定義される。腫瘍は、実験終了時に疾患が見つけられないときは“治癒”と規定され、実験終了と薬物処置の終りとの間隔は常に、腫瘍容量を2倍にする時間の10倍を超える。1グループの規模は典型例として、処置および対照グループの全てで8匹のマウスで構成される。反応データの統計的分析は、ゲーハン(Gehan)の一般化Wilcoxonテストを用いて実施する。
【0066】
インビトロの癌細胞に対する細胞毒性:
図1に示されるように、結果から、試験化合物は、インビトロの腫瘍細胞系のパネル(panel)に対し広いスペクトルの活性を有することが証明される。試験した8細胞系の中で、7つが0.9nM〜3.5nM範囲のIC50値を有する。高い複数薬物抵抗性(MDR)の結腸腫瘍系HCT/VM46は、11.9のIC50値を有した。注目すべきは、試験薬物がこれらの細胞でMDRを実質的に打ち勝つことである。このことは、抵抗性細胞系対敏感なHCT116細胞系において細胞成長を50%抑制するパクリタキセルに要せられる濃度比(R/Sまたは抵抗比)が155倍であるのに比較して、試験薬物の場合の比がわずか12.8とみなされるときに、確かめることができる。
【0067】
細胞毒性−チューブリン重合のメカニズム:
エポチロン化合物の細胞毒活性は、タキサン化合物のそれと同様、微小管の安定化とリンクされ、G2/M遷移で有糸分裂停止をもたらす。このことについて、試験化合物の潜在能力は、パクリタキセルより約2.5倍以上も強い。4つのエポチロン化合物のチューブリン重合潜在能力を、下記表1に示す。
【0068】
表1中の類縁体の構造は、図5に示される。
【0069】
非経口投与による抗腫瘍活性:
パクリタキセルへの抵抗性の特徴が十分に知られているために選ばれた5ヒト腫瘍異種移植のパネルにおいて、試験化合物を評価する。腫瘍モデル(下記表2に示す)は、以下の通りである:臨床由来のパクリタキセル抵抗性Pat−7卵巣癌腫、A2780Tax卵巣癌腫異種移植片(変異チューブリン)、HCT116/VM46ヒト結腸癌腫異種移植片−複数薬物抵抗性(MDR)、臨床由来のパクリタキセル−抵抗性Pat−21乳房癌腫モデル、およびPat−26ヒト膵臓癌腫モデル。試験した当該化合物は、その抗腫瘍性活性を保持し、かつパクリタキセルより意味ありげに活性である。これらの結果を、図2および3と、下記表3に示す。
【0070】
注1) TAXOLへの臨床抵抗
2) MRP=複数薬物抵抗の関連たん白
【0071】
表3:BMS−310705およびパクリタキセル対パクリタキセル−抵抗性腫瘍の臨床前抗腫瘍活性
【表1】
注1)OD,最適用量または最大許容用量(MTD)
2)LCK,グロスlog細胞殺はMTDの場合、または不活性の場合最高の試験用量
3)パクリタキセルの結果は、別の実験で入手
【0072】
利用したビヒクルの効果を注目するのに、処方実験を行う。試験化合物は安定で水溶性が高いので、上記Cremphor(登録商標)/エタノール/水ビヒクル中の試験薬物の同濃度に対し、単純溶液の効果を比較する。差はなかった。
【0073】
経口ルートの投与による抗腫瘍活性:
試験化合物は低pHより中性pHで安定なので、経口投与(PO)によるその評価に、pH緩衝ビヒクル(0.25Mリン酸カリウム、pH8.0)を用いる。4日毎×3スケジュールを用い、図4で示されるように、試験化合物はPat−7ヒト卵巣癌腫モデルに対し、高い経口活性を有した。下記表4で示されるように、経口投与の試験化合物は、そのMTDで2.4LCKを生じる。パクリタキセルとの比較はできなかった。何故なら、それは経口ルートで投与すると不活性であるからである。
【0074】
表4:経口BMS−310705およびIV BMS−247550の抗腫瘍活性
【表2】
注1)OD,最適用量または最大許容用量(MTD)
2)LCK,グロスlog細胞殺
【0075】
上記インビトロの実験証拠から、試験化合物は、パクリタキセルへの抵抗性が進行した癌細胞において、MDR P−糖たん白の過発現またはチューブリン変異のいずれかを介して、その抗腫瘍性活性を保持することを確かめることができる。インビボ証拠から、試験化合物は、この実験で評価した5つのパクリタキセル−抵抗性腫瘍全てにおいて、立証された抗腫瘍活性を明らかに有する。
【0076】
試験化合物の原型タキサン化合物と比較した他の利点は、経口投与によるその効きめであって、経口投与時の、すなわち、IV薬物投与で生じるものに匹敵する抗腫瘍活性をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1】本発明の化合物の細胞毒性スペクトルを示す棒グラフである。
【図2A】Pat−7ヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図2B】本発明の化合物の用量−反応関係を示すグラフである。
【図3】A2780Taxヒト卵巣癌細胞における2つのエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図4】Pat−7ヒト卵巣癌細胞における経口エポチロン誘導体およびIVエポチロン誘導体の比較抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図5】幾種かのエポチロン類縁体の構造を示す。
Claims (18)
- 哺乳類の腫瘍(該腫瘍は腫瘍学療法に対し立証された抵抗性を有し)を処置する方法であって、上記哺乳類に対して、医薬的に許容しうる担体および下記式Iのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩あるいはその水和物、溶媒化合物もしくは幾何、光学もしくは立体異性体からなる組成物の有効量を投与することを特徴とする処置法。
Gは
R1は
R2は
G2はH、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ;
G3はO、SおよびNZ1からなる群から選ばれ;
G4はH、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2および必要に応じて置換されるグリコシルからなる群から選ばれ;
G5はハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールからなる群から選ばれ;
G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5およびNZ5Z6からなる群から選ばれ;
G7はCZ7またはN;
G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10およびNZ10Z11からなる群から選ばれ;
G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−からなる群から選ばれ;
G10はNまたはCZ12;
G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z1,Z6,Z9およびZ11はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルからなる群から選ばれ;
Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環からなる群から選ばれ;
Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立してH、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ;
Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環からなる群から選ばれ;
Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、OZ8、SZ8およびNZ8Z9からなる群から選ばれ;および
Z12はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選ばれ、但し、R1が
- 式Iの化合物が、式:
RはHまたはメチル基;
G1はH、アルキル基、置換アルキルまたはハロゲン原子;
G2はH、アルキル基または置換アルキル基;
G3はO原子、S原子またはNZ1基;
Z1はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
G4はH、アルキル基、置換アルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または必要に応じて置換されるグリコシル基;
Z2はH、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基;
Z3はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;および
Z4はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環式基であり、但し、G1,G2,G3およびG4は同時に、以下に示す:G1およびG2がH、G3がOおよびG4がHまたはZ2C=O(ここで、Z2はアルキル基)の意義を有することができない]
で示される請求項1に記載の処置法。 - 式Iの化合物が、式:
RはHまたはメチル基;
G6はH、アルキル基、置換アルキル基、CF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基;
Z5はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z6はH、アルキル基または置換アルキル基;
G7はCZ7基またはN原子;
Z7はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、OZ8、SZ8またはNZ8Z9基;
Z8はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基;
Z9はH、アルキル基または置換アルキル基;
G8はH、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、OZ10、SZ10またはNZ10Z11基;
Z10はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基;および
Z11はH、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基である]
で示される請求項1に記載の処置法。 - 式Iの化合物が、
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン, N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[IS−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,I1R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;および
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル
からなる群から選ばれる請求項1に記載の処置法。 - 式Iの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−アミノメチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである請求項8に記載の処置法。
- 哺乳類がヒトである請求項1に記載の処置法。
- エポチロン化合物含有の組成物を非経口投与する請求項1に記載の処置法。
- エポチロン化合物含有の組成物を経口投与する請求項1に記載の処置法。
- 腫瘍が最初、腫瘍学療法に対し反応しなかった請求項1に記載の処置法。
- 腫瘍が最初、腫瘍学療法に対し反応するが、処置の過程中にそれへの抵抗性が進行した請求項1に記載の処置法。
- 式Iの化合物を、癌または他の増殖疾患の処置に有用な化学療法剤と同時にまたは逐次投与する請求項1に記載の処置法。
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