Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2351330C2 - Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами - Google Patents

Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами Download PDF

Info

Publication number
RU2351330C2
RU2351330C2 RU2004129325/15A RU2004129325A RU2351330C2 RU 2351330 C2 RU2351330 C2 RU 2351330C2 RU 2004129325/15 A RU2004129325/15 A RU 2004129325/15A RU 2004129325 A RU2004129325 A RU 2004129325A RU 2351330 C2 RU2351330 C2 RU 2351330C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dione
dihydroxy
methyl
ethenyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
RU2004129325/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004129325A (ru
Inventor
Роземари ЛИХТНЕР (DE)
Роземари Лихтнер
Андреа РОТГЕРИ (DE)
Андреа Ротгери
Ульрих КЛАР (DE)
Ульрих Клар
Йенс ХОФФМАНН (DE)
Йенс Хоффманн
Бернд БУХМАНН (DE)
Бернд Бухманн
Вольфганг ШВЕДЕ (DE)
Вольфганг Шведе
Вернер СКУБАЛЛА (DE)
Вернер Скубалла
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27675676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2351330(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of RU2004129325A publication Critical patent/RU2004129325A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2351330C2 publication Critical patent/RU2351330C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/428Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложено применение группы соединений эпотилона, которые имеют коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5 в анализе на мышах с помощью внутривенной болюсной инъекции, для получения лекарственного средства для терапии заболеваний первичных и вторичных опухолей головного мозга. Показана эффективность эпотилонов в отношении ксенотрансплантированной и внутричерепной глиомы человека. Соединения отличает не только высокая противоопухолевая активность в отношении опухоли головного мозга, но и хорошее проникновение в ткани мозга (площади под фармакокинетическими кривыми для плазмы крови и для головного мозга в среднем были одинаковыми). 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.

Description

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к применению эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга (далее мозга), ассоциированных с пролиферативными процессами, особенно первичных или вторичных опухолей мозга, множественного склероза и болезни Альцгеймера.
Предпосылки создания изобретения
Возможности медикаментозного лечения заболеваний головного мозга сильно ограничены существованием, так называемого, гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В то время, как ГЭБ служит в качестве защитного механизма для предотвращения поступления экзогенных веществ в ткань мозга, он также, к сожалению, препятствует поступлению препаратов, введенных обычным способом (перорально, парентерально и т.д.) (A.Maelicke, Nachr. Chem. Tech. Lab. 1989, 37, 32-34).
Важным классом заболеваний мозга, которые трудно лечить лекарственными средствами по упомянутой выше причине, являются заболевания, ассоциированные с пролиферативными процессами, такими, как опухоли мозга, множественный склероз или болезнь Альцгеймера. Различные исследования в отношении этих заболеваний, особенно злокачественных опухолей, обеспечили некоторые представления об эффективности препарата, объектом которого является мозг (W.Shapiro, J. Shapiro, Semin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M. Donelli и др. Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 251-260). В качестве эмпирического правила, чем более высоких концентраций в мозге достигает препарат, тем ниже его молекулярная масса и выше его липофильность (С.Unger и др., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571). Тем не менее в последние годы найдено, что по крайней мере для некоторых соединений (M.Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 38, 69-74) существуют внутри ГЭБ механизмы активного вытеснения, так что поглощение препарата тканью мозга не может быть просто рассчитано на основании физических или химических данных, а должно быть определено экспериментально.
Были созданы некоторые экспериментальные методики, чтобы преодолеть ограничения поглощения препарата мозговой тканью, вызванные существованием ГЭБ; например, прямое внутриоболочечное применение препарата, использование жирорастворимых носителей или разрушение ГЭБ применением высоких доз маннита или других соединений (Е.Galanis и др., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H.Lahrmann и др., J. Neurol. Psychiatr. 2001, 2, 16-20). Однако эти методики связаны со значительными недостатками и/или нежелательными побочными эффектами. Большинство из них может рассматриваться на экспериментальном этапе, т.е. они не могут рассматриваться в качестве стандартной терапии.
В результате предшествующей работы можно констатировать, что большинство цитостатических агентов (которые являются наиболее важным классом препаратов для терапии заболеваний, ассоциированных с пролиферативными процессами) при системном применении не достигает в мозговой жидкости той же концентрации, что и в плазме крови. Например, недавно было найдено, что максимальные концентрации в мозговой жидкости, составляющие 20-30% от концентраций в плазме, могут быть достигнуты при применении нитрозомочевин, которые считаются самым лучшим типом циостатических агентов, проникающих через ГЭБ (Therapiekonzepte Oncologie; S. Seeberger, J.Schütter (Ред.), 3 издание, изд-во Springer, Berlin, 1998). Нитрозомочевины и комбинация нитрозомочевин с прокарбазином и винкристрином (терапия PCV) считаются стандартными химиотерапевтическими агентами для лечения злокачественной опухоли мозга (Н.Lahrmann и др., J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001, 2, 16-20; E.Galanis и др., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625).
Цитостатические агенты могут различаться в соответствии с механизмом их фармакологической активности. Наиболее важными классами цитостатических соединений являются антиметаболиты (например, фторурацил, цитарабин, меркаптопурин), антимитотические агенты (например, колхицин, паклитаксел, подофиллотоксин, алкалоиды винка), алкилирующие агенты (например, цисплатин, нитрозомочевины, азотистые иприты), антибиотики (например, блеомицин) и агенты, в отношении которых не известен механизм их терапевтической эффективности (например, аспарагиназа). Хотя и было найдено, что алкилирующие агенты полезны для противоопухолевой терапии, их фармакологический механизм сам имеет сильный канцерогенный потенциал.
В особенности эти эффекты проявляются у нитрозопроизводных (нитрозомочевин и нитрозоаминов), которые обсуждались выше как эффективные препараты для терапии мозга: 57 из 60 нитрозомочевин (95%), исследованных на канцерогенность, были активны (CD Römpp Chemie Lexikon - версия 1,0, Stuttgart/new York: Georg Thieme Verlag, 1995). Таким образом, было бы желательно для эффективной терапии заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами, обеспечить соединения, которые имеют такие же или лучшие свойства прохождения через ГЭБ, как нитрозомочевины, но без их канцерогенного потенциала.
В группе антимитотических агентов паклитаксел (таксол®) является самым известным ее членом и одним из самых реализуемых противоопухолевых средств в настоящее время. К сожалению, паклитаксел имеет исключительно низкую способность проникать через гематоэнцефалический барьер (М.Glantz и др., J. Natl. Cancer Inst. 1995, 87, 1077-1081) и поэтому не считается полезным для терапии заболеваний мозга посредством обычных путей введения. Было найдено, что другие антимитотические агенты, которые блокируют митотическое веретено пролиферирующей клетки путем связывания с белком веретена тубулином и тем самым вызывают апоптоз, являются более мощными противоопухолевыми агентами (К.-Н. Altman, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431), в отношении которых сообщено меньше побочных канцерогенных эффектов, чем в случае алкилирующих агентов, обсужденных выше. К этой группе препаратов принадлежат также эпотилоны.
Природные продукты эпотилон А и В, а также некоторые их синтетические производные недавно вызвали интерес в связи с терапией рака, и было сделано много работ по их синтезу (К.Nicolaou и др., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153) и синтезу модифицированных структур.
Заявки WO 99/07692, WO 99/02514 и WO 99/67252 раскрывают производные эпотилона, их синтез и фармацевтическое применение.
Заявка WO 00/66589 раскрывает синтез и фармацевтическое применение производных эпотилона, имеющих алкенильный, алкинилный заместитель или заместитель, содержащий простой циклический эфир в положении 6 макроциклического кольца.
Заявка WO 00/49021 раскрывает производные эпотилона, содержащие галоидный заместитель в положении 16, и их синтез.
Заявка WO 00/71521 раскрывает способ синтеза олефиновых эпотилонов.
Заявка WO 98/25929 имеет дело с получением библиотек аналогов эпотилона.
В заявке WO 99/43320 упоминается в самом общем виде применение эпотилонов для лечения рака. В раскрытии основное внимание уделяется созданию условий применения для конкретного соединения - эпотилона В при лечении широкого набора вариантов злокачественных опухолей. В этом документе нет упоминания о трудностях лечения заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами, как обсуждено выше, или каких-либо специфических преимуществах применения эпотилонов с этой целью.
В настоящее время неожиданно было найдено, что некоторые эпотилоны обнаруживают особенно хорошую способность проникать через ГЭБ по сравнению с другими цитостатическими агентами (антимитотическими агентами и другими), и поэтому являются особенно полезными при получении лекарственных средств для терапии заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами. Благодаря их фармакологическому механизму действия, данные соединения могут также применяться в терапии заболеваний, помимо рака, которые ассоциированы с пролиферативной активностью.
Краткое изложение изобретения
Соответственно настоящее изобретение относится к применению эпотилонов в лечении заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами, или при получении лекарственного средства для лечения заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами. Оно относится также к способам терапии заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами, путем перорального, ректального, местного или парентерального, предпочтительно ингаляционного, внутривенного или внутрибрюшинного, наиболее предпочтительно внутривенного применения эпотилона.
Для целей настоящего изобретения эпотилон определяют как циклическую молекулу с 16-членным циклом и различными заместителями и фармацевтической активностью в качестве цитостатического агента, который связывается с тубулином (Asnes и др., Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job и др., Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10; Lichtner и др., PNAS, 2001, 98, 11743-11748). Более того, предпочтительные эпотилоны для применения по настоящему изобретению обнаруживают коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5, измеренный в анализе на мышиной модели с использованием болюсной инъекции, как описано в контексте.
Другой предпочтительной подгруппой является та, где молекула эпотилона представляет собой молекулу лактона или лактама.
Предпочтительной подгруппой является та, где эпотилон обнаруживает коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,6-1,2 в анализе на мышиной модели с использованием внутривенной болюсной инъекции.
Предпочтительную подгруппу составляет применение для терапии заболевания мозга, выбранного из группы, состоящей из первичной опухоли мозга, вторичной опухоли мозга, болезни Альцгеймера и множественного склероза.
Предпочтительные эпотилоны для применения по настоящему изобретению означают соединения общей формулы:
Figure 00000001
где R1a, R1b означают каждый независимо водород, (С110)алкил, арил, аралкил или вместе образуют группу -(CH2)m, где m означает 2-5;
R2a, R2b означают каждый независимо водород, (С110)алкил, арил, аралкил или вместе образуют группу -(СН2)n; где n означает 2-5, или (С210)алкенил, или (С210)алкинил;
R3 означает водород, (С110)алкил, арил, аралкил;
R4a, R4b означают каждый независимо водород, (С110)алкил, арил, аралкил или вместе образуют группу -(СН2)р, где р означает 2-5;
R5 означает водород, (С110)алкил, арил, аралкил, СООН, СООалкил, СН2ОН, СН2Оалкил, СН2Оацил, CN, CH2NH2, СН2N(алкил, ацил)1,2 или СН2Hal;
R6, R7 означают каждый водород или образуют вместе дополнительную связь, или вместе образуют эпоксигруппу;
G означает кислород или СН2;
D-E означает группу Н2С-СН2, НС=СН, С≡С, СН(ОН)-СН(ОН), СН(ОН)СН2, СН2-СН(ОН), СН2-O, O-СН2,
Figure 00000002
;
W означает группу C(=X)R8 или означает би- или трициклический ароматический или гетероароматический радикал;
Х означает кислород или две группы OR20, или (С210)алкилендиоксигруппу (которая может быть линейной или разветвленной), или H/OR9, или группу CR10R11;
R8 означает водород, (С110)алкил, арил, аралкил, галоид, CN;
R9 означает водород или защитную группу PGX;
R10, R11 означают каждый независимо водород, (С120)алкил, арил, аралкил или образуют вместе с метиленовым углеродом 5-7-членное карбоциклическое кольцо;
Z означает кислород или H/OR12;
R12 означает водород или защитную группу PGZ;
A-Y означает группу O-С(=O), О-СН2, CH2=C(=O), NR21-C(=O), NR21-SO2;
R20 означает (С120)алкильную группу;
R21 означает водород или (С110)алкил;
PGX, PGZ означают (С120)алкил, (С47)циклоалкил, который может содержать атом кислорода в кольце, арил, аралкил, (C1-C20)ацил, ароил, (С120)алкилсульфонил, арилсульфонил, три(С120)алкилсилил, ди(С120)алкиларилсилил, (С120)алкилдиарилсилил или три(аралкил)силил;
в виде одного стереоизомера или смеси различных стереоизомеров и/или в виде их фармацевтически приемлемой соли.
Данные соединения успешно применяются в терапии или при получении лекарственного средства для лечения заболевания мозга, ассоциированного с пролиферативными процессами.
В дополнительном варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания мозга, ассоциированного с пролиферативными процессами, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества эпотилона, как определено выше.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Термин “заболевание мозга, ассоциированное с пролиферативными процессами”, как он упоминается в контексте настоящего изобретения, означает, но без ограничения, первичные опухоли мозга, такие, как астроцитомы, олигодендроглиомы, пинеаломы, медуллобластомы, неврилеммомы, менингеомы и эпендимомы, вторичные опухоли мозга, множественный склероз и болезнь Альцгеймера, из которых все представляют предпочтительные заболевания мозга, ассоциированные с пролиферативными процессами, подлежащие терапии по настоящему изобретению.
Особенно предпочтительными заболеваниями мозга, ассоциированными с пролиферативными процессами, подлежащими терапии путем введения эпотилона по настоящему изобретению, являются первичные и вторичные опухоли мозга.
Термин “терапевтически эффективное количество”, как он использован в контексте, относится к такому количеству соединения по изобретению, которое при введении нуждающемуся в этом пациенту является достаточным, чтобы осуществить терапию, как определено ниже, заболеваний мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами. Количество, которое составляет “терапевтически эффективное количество”, будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста пациента, подвергаемого терапии, но может быть определено, как положено, одним из обычных специалистов в области, имеющей отношение к его собственным знаниям и данному раскрытию.
Термин “обработка” или “лечение”, как он использован в контексте, относится к лечению заболевания мозга у пациента, болезнь которого ассоциирована с пролиферативными процессами, и включает:
(i) предотвращение рецидива заболевания у пациента, особенно, когда такой пациент нуждается в дальнейшем медикаментозном лечении после перенесенного хирургического или медикаментозного лечения;
(ii) подавление заболевания, т.е. остановка его развития; или
(iii) ослабление заболевания, т.е. возможность вызвать регрессию заболевания.
Термин “алкил”, как он использован в контексте, относится к линейным или разветвленным алкильным группам, например метильной, этильной, пропильной, изопропильной, н-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, неопентильной, гептильной или децильной. Алкильные группы могут быть перфторированными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, гидрокси, (С14)алкокси или (С612)арила (который может быть замещен 1-3 атомами галоида).
Термин “арил”, как он использован в контексте, относится к ароматической карбоциклической или гетероциклической части, содержащей 5-14 кольцевых атомов, например фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил, хинолил или тиазолил. Арильные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, гидрокси, алкокси, -СООН, -СООалкила, -NH2, -NO2, -N3, -CN, (С120)алкила, (С120)ацила или (С120)ацилокси. Гетероатомы могут быть окислены, если это не вызывает потерю ароматического характера заместителя, например пиридиновая часть может быть окислена, давая пиридин-N-оксид.
Термин “аралкил”, как он использован в контексте, относится к группе, которая может содержать до 14 атомов в арильном кольце (предпочтительно 5-10) и 1-8 атомов углерода в алкильной цепи (предпочтительно 1-4), например бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил или пиридилпропил. Кольца могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, гидрокси, алкокси, -СООН, -СООалкила, -NH2, -NO2, -N3, -CN, (С120)алкила, (С120)ацила или (С120)ацилокси.
Защитные группы PG могут быть алкил- и/или арилзамещенными силилсодержащими частями, (С120)алкилом, (С120)циклоалкилом, который может содержать в кольце атом кислорода, арилом, аралкилом, (С120)ацилом, алкил- или арилсульфонилом. Группы, которые можно легко удалить из молекулы, являются предпочтительными, например метоксиметильная, метоксиэтильная, этоксиэтильная, тетрагидропиранильная, тетрагидрофуранильная, триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трибензилсилильная, триизопропилсилильная, бензильная, n-нитробензильная, n-метоксибензильная, а также алкилсульфонильная или арилсульфонильная. Предпочтительными ацильными группами являются формильная, ацетильная, пропионильная, пивалоильная, бутирильная или бензоильная, которые все могут быть замещены одной или несколькими аминогруппами и/или гидроксигруппами.
Предпочтительной группой являются соединения общей формулы, которая приведена выше,
где A-Y означает O-С(=O);
D-E означает Н2С-СН2;
G означает СН2;
Z означает кислород;
R1a, R1b означают оба (С110)алкил или образуют вместе группу -(СН2)p, где р означает 2-3;
R2a, R2b означают каждый независимо водород, (С110)алкил, (С210)алкенил или (С210)алкинил;
R3 означает водород;
R4a, R4b означают каждый независимо водород или (С110)алкил;
R5 означает (С110)алкил.
Другой предпочтительной группой являются соединения общей формулы, которая приведена выше,
где R2a, R2b означают каждый независимо водород, (С210)алкенил или (С210)алкинил;
R6, R7 образуют эпоксигруппу или вместе образуют дополнительную связь;
W означает 2-метилбензотиазол-5-ильный радикал или 2-метилбензоксазол-5-ильный радикал, или хинолин-7-ильный радикал.
Из этой группы предпочтительную подгруппу составляют соединения, выбранные из следующих производных:
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z2,16S(Е)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-гетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)пиклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-9,13-диметил-5,5-(1,3-триметилен)-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-12,16-диметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(хинолин-2-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(хинолин-2-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона; и
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона.
Другая предпочтительная группа соединений имеет общую формулу, как приведенная выше,
где R2a, R2b означают каждый независимо водород или (С110)алкил;
R6, R7 образуют эпоксигруппу или образуют дополнительную связь;
W означает группу C(=X)R8;
Х означает группу CR10R11;
R8 означает водород, галоид, (С110)алкил;
R10, R11 означают водород/2-метилтиазол-4-ил или водород/2-пиридил.
В этой группе предпочтительную подгруппу составляют соединения, выбранные из следующих производных:
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-пропил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/2,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/Z)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,15-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил-1-окса-5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-пропил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-1-пропил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(18/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-пропил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0] гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17-диоксабицикло[14.1,0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона; и
(18/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона.
Другую предпочтительную группу составляют соединения общей формулы, как приведенная выше,
где R2a, R2b означают каждый независимо водород, (С210)алкенил или (С210)алкинил;
R6, R7 образуют эпоксигруппу или вместе образуют дополнительную связь;
W означает группу C(=X)R8;
Х означает группу CR10R11;
R8 означает водород, галоид, (С110)алкил;
R10, R11 означают водород/2-метилтиазол-4-ил или водород/2-пиридил.
В этой группе предпочтительную подгруппу составляют соединения, выбранные из следующих производных:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1,0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона; и
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона.
Синтез соединений, перечисленных выше, описан в заявках WO 99/07692, WO 99/49021 и WO 00/66589, которые включены в контекст путем цитирования.
Для применения по изобретению соединения могут быть превращены в лекарственные формы способами, известными специалистам в данной области. Композиции для перорального, ректального, парентерального или местного применения могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, гранул, суппозиториев, имплантатов, стерильных инъекционных водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, аэрозолей, мазей, кремов или гелей, препаратов с замедленным высвобождением или имплантатов с замедленным высвобождением. Соединения могут быть также введены с помощью имплантируемых дозирующих систем.
Следовательно, фармацевтически активные соединения могут быть смешаны с вспомогательными веществами, известными в данной области, такими, как гуммиарабик, тальк, крахмал, маннит, метилцеллюлоза, лактоза, поверхностно-активные вещества, такие, как твины® или мирдж®, стеарат магния, водные или неводные носители, парафиновые производные, смачивающие агенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, консерванты и ароматизаторы.
Соединения могут применяться в форме их клатратов с α-, β- или γ-циклодекстрином или замещенным α-, β- или γ-циклодекстрином, или в форме липосомальной композиции, в особенности липосомальной композиции, включающей липид, модифицированнный полиэтиленгликолем (PEG).
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько перечисленных выше фармацевтически активных соединений, и их применению для лечения и в способах по настоящему изобретению. Предпочтительно одна стандартная доза этих композиций содержит примерно 0,01-100 мг фармацевтически активного соединения или соединений. Доза для человека для применения по изобретению составляет примерно 0,01-100 мг/день; предпочтительная доза составляет примерно 0,02-70 мг/день; более предпочтительная доза составляет примерно 0,04-40 мг/день.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 демонстрирует концентрации 4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил-1-окса-7-(1-пропил)-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона (соединения 1) в плазме и мозге после внутривенного применения, контролированного в течение периода 40 мин, определенные на животной модели примера 1.
Фиг.2 демонстрирует концентрации 3Н-меченого дигидрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-пропил-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона (соединения 2) в плазме и мозге после внутривенного применения, контролированного в течение периода 40 мин, определенные на животной модели примера 1.
Фиг.3 демонстрирует концентрации 3Н-меченого 7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона (соединения 3) в плазме и мозге после внутривенного применения, контролированного в течение периода 40 мин, определенные на животной модели примера 1.
Фиг.4 демонстрирует концентрации 3Н-меченого паклитаксела в плазме и мозге после внутривенного применения, контролированного в течение периода 40 мин, определенные на животной модели примера 1.
Фиг.5 демонстрирует соотношение концентраций мозг-плазма после внутривенного применения эпотилонов фиг.1-3 и паклитаксела в качестве сравнения, контролированного в течение периода 40 мин, полученное из данных, приведенных на фиг.1-4.
Фиг.6 демонстрирует оценку подавления роста опухоли при подкожном введении 7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, основанную на объеме опухоли в ходе исследования из примера 2. Изменения объема опухоли в корреляции со временем показаны для контрольной группы А (υ) и для групп обработки В (ν) и С (σ).
Фиг.7 демонстрирует оценку массы тела животного при обработке с 7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дионом в ходе исследования из примера 2. Изменения массы тела в корреляции со временем показаны для контрольной группы А (υ) и для групп обработки В (ν) и С (σ).
Пример 1 (анализ с помощью болюсной инъекции мышам)
(Анализ in vivo для оценки уровней эпотилонов в крови и мозге)
Мышей-самцов линии SCID (20-25 г, без жидких выделений) обрабатывали одной дозой меченых тритием эпотилонов и паклитаксела (5 мг/кг; 7,4 МБк/мг; 30% гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD)/NaCl, внутривенная болюсная инъекция). Распределение радиоактивности между кровью и мозгом измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (LSC) и ВЭЖХ радиоактивного потока в трех временных точках (10, 20 и 40 мин) после инъекции.
Следующие соединения исследовали в этом анализе:
паклитаксел;
соединение 1: 4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-7-(1-пропил)-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион;
соединение 2: дигидрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-пропил-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1,0]гептадекан-5,9-дион; и
соединение 3: 7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.
Результаты
Все эпотилоны были обнаружены в мозге через 40 мин после внутривенного введения в концентрациях, которые превышали концентрации в плазме. Для соединений 1 и 2 более высокое соотношение концентраций мозг-плазма наблюдали уже после 20 мин. Для соединения 3 на 10 и 20 минутах наблюдали большие изменения показателей между животными внутри одной группы. Через 40 мин после применения паклитаксел определяли в мозге также в значительных количествах.
При сравнении отдельных (0-40 мин) площадей под кривой (AUC) для уровней в плазме/мозге во времени было найдено соотношение AUC-мозг/AUC-плазма, равное приблизительно 1 (соединение 1: 1,0; соединение 2: 1,2; соединение 3: 0,8), что указывало на свободный доступ в мозг.
Паклитаксел был ниже предела количественного определения во всех образцах мозга, но в сопоставимых концентрациях в плазме, приводящих к соотношению AUC-мозг/AUC-плазма, равному нулю.
Концентрации, измеренные для данных соединений, и рассчитанные соотношения их AUC суммированы в таблице 1.
Заключение
В противоположность паклитакселу, эпотилоны, по-видимому, в значительной мере проникают через гематоэнцефалический барьер. Остаются дольше в мозге по сравнению с плазмой.
Таблица 1
Соединение (3Н-меченое) Время (мин) Концентрация в плазме, среднее знач. (мкг/мл) AUC (0-40 мин) плазмы (мкг·/мл) Концентрация в мозге, среднее значение (мкг/г) AUC (0-40 мин) мозга(мкг·мин/мл) Соотношение AUC мозг/плазма
Соединение 1 10 0,8 20 0,3 21 1,0
20 0,6 0,8
40 0,3 0,6
Соединение 2 10 1,6 31 1,1 35 1,2
20 0,7 1,1
40 0,3 0,8
Соединение 3 10 1,2 25 0,9 20 0,8
20 0,7 0,3
40 0,3 0,6
Паклитаксел 10 0,8 19 <LOQ 0 0,0
20 0,6 <LOQ
40 0,2 <LOQ
LOQ: предел количественного определения
Пример 2 (активность in vivo)
Анализ in vivo для оценки эффективности эпотилонов в отношении ксенотрансплантированной и интрацеребральной человеческой глиомы.
Для этого эксперимента использовали самок мышей линии NMRI (20-28 г), полученных скрещиванием бестимусных особей (nu/nu). Клетки человеческой глиомы U373 имплантировали подкожно (1×107 /мышь), а также интрацеребрально (2×105 /мышь) в день 0. Обработку начинали в день 7, когда подкожные опухоли по размеру были приблизительно 0,05 см3. Обработку продолжали до тех пор, пока в день 32 в необработанной контрольной группе размеры опухолей не достигали приблизительно 0,6 см3. После окончания эксперимента определяли размер опухолей мозга (таблица 2).
В этом анализе исследовали следующее соединение:
соединение 3: 7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.
Результаты
Значительное терапевтическое воздействие на подкожные (фиг.6), а также на интрацеребральные мозговые опухоли U373 наблюдали в случае соединения 3 для обоих использованных режимах по сравнению с быстрым ростом в необработанных контрольных группах (таблица 2: группа В по сравнению с группой А и группа С по сравнению с группой А). Лишь умеренную потерю массы тела (незначимую) наблюдали в обработанных группах В и С (фиг.7).
Заключение
На основании данного исследования можно заключить, что эпотилоны, например соединение 3, демонстрировали высокую противоопухолевую эффективность на модели опухоли мозга U373. Ответ подкожной, а также интрацеребральной модели опухоли U373 на обработку соединением 3 является значимым, по сравнению с необработанной контрольной группой. Таким образом, эпотилоны, например соединение 3, обладают уникальным потенциалом эффективности для терапии опухолей мозга и у человека.
Таблица 2
Группа Мыши В-во; в/в доза[мг/кг]/ введение Схема (дни) Гибель/общее кол-во (день) BWC на день 7-17 [%] RTW, подкожные опухоли, день 25 Ин./цер. опухоль мозга, день 32, объем [мм3]
А 10 Растворитель 7, 9, 11, 14, 16, 18 0/10 4 4,05 43,4
В 10 Соединение 3; 9 7, 14 0/10 -7 1,15 0,002*
С 10 Соединение3; 2 7, 9, 11, 14, 16, 18 1/10 (21) -3 1,40 0,96
BWC: изменение массы тела. RTV: относительный объем опухоли.
*: оценка одного животного невозможна из-за некорректной интрацеребральной имплантации опухоли.

Claims (10)

1. Применение соединения выбранного из группы, состоящей из
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-9,13-диметил-5,5-(1,3-триметилен)-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-12,16-диметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(хинолин-2-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(хинолин-2-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-диона;и
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил)-2-(2-метилбензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, которое имеет коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5 в проводимом на мышах анализе с помощью внутривенной болюсной инъекции, при получении лекарственного средства для терапии заболеваний первичных и вторичных опухолей головного мозга.
2. Применение по п.1, где коэффициент среднего распределения между плазмой и головным мозгом составляет 0,6-1,2.
3. Применение соединения выбранного из группы, состоящей из
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S/R,8S,9S,13Е/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-пропил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R, 8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11,S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7Z8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил-1-окса-5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-этил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-10-пропил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-пропил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-9,13-диметил-7-этилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-этил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-12,16-диметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)-7,9,13-триметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8-(1,3-триметилен)-10,12,16-триметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-пропилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Е),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-пропил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, которое имеет коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5 в проводимом на мышах анализе с помощью внутривенной болюсной инъекции, при получении лекарственного средства для терапии заболеваний первичных и вторичных опухолей головного мозга.
4. Применение по п.3, где коэффициент среднего распределения между плазмой и головным мозгом составляет 0,6-1,2.
5. Применение соединения выбранного из группы, состоящей из
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)фтенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)пиклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-дигидоркси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7S,8S,9S,13Е/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-диона;и
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона,
которое имеет коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5 в проводимом на мышах анализе с помощью внутривенной болюсной инъекции, при получении лекарственного средства для терапии заболевания головного мозга, ассоциированного с пролиферативными процессами.
6. Применение по п.5, где коэффициент среднего распределения между плазмой и головным мозгом составляет 0,6-1,2.
7. Применение соединения по пп.1,3 или 5 для получения лекарственного препарата для лечения болезни головного мозга, ассоциированной с пролиферативными процессами, включающее введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества.
8. Применение по одному из пп.1-6, где лекарственный препарат или эпотилон должно быть введено перорально, парентерально, ректально или местно.
9. Применение соединения выбранного из группы, состоящей из
4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-1-окса-7-(1-пропил)-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-диона;
7,11-дигидрокси-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-пропил-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона; или
7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион
которое имеет коэффициент среднего распределения между плазмой и мозгом 0,3-1,5 в проводимом на мышах анализе с помощью внутривенной болюсной инъекции, при получении лекарственного средства для терапии заболевания головного мозга, ассоциированного с пролиферативными процессами.
10. Применение по п.9, где коэффициент среднего распределения между плазмой и головным мозгом составляет 0,6-1,2.
RU2004129325/15A 2002-03-01 2003-02-28 Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами RU2351330C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36106202P 2002-03-01 2002-03-01
EP02004745A EP1340498A1 (en) 2002-03-01 2002-03-01 Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
EP02004745.2 2002-03-01
US60/361,062 2002-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004129325A RU2004129325A (ru) 2005-07-10
RU2351330C2 true RU2351330C2 (ru) 2009-04-10

Family

ID=27675676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004129325/15A RU2351330C2 (ru) 2002-03-01 2003-02-28 Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040019088A1 (ru)
EP (2) EP1340498A1 (ru)
JP (1) JP2005525360A (ru)
KR (1) KR20040095244A (ru)
CN (1) CN100473381C (ru)
AR (1) AR038712A1 (ru)
AU (1) AU2003215618B2 (ru)
BR (1) BR0308154A (ru)
CA (1) CA2477403A1 (ru)
CR (1) CR7444A (ru)
EC (1) ECSP045340A (ru)
HK (1) HK1079998A1 (ru)
HR (1) HRP20040892A2 (ru)
IL (1) IL163752A0 (ru)
MX (1) MXPA04008450A (ru)
NO (1) NO20044175L (ru)
NZ (1) NZ546617A (ru)
PL (1) PL370768A1 (ru)
RU (1) RU2351330C2 (ru)
UA (1) UA83798C2 (ru)
WO (1) WO2003074053A1 (ru)
YU (1) YU76404A (ru)
ZA (1) ZA200407905B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
ATE368036T1 (de) 1997-08-09 2007-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SK11452001A3 (sk) * 1999-02-11 2002-04-04 Schering Aktiengesellschaft Deriváty epotilónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2336937T3 (es) 2002-08-23 2010-04-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos.
DE10331004A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-24 Schering Ag Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US20060069136A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ulrich Klar Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP1700596A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. Use of microtubule stabilizing compounds for the treatment of lesions of CNS axons
DE102007016046A1 (de) * 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
AR071598A1 (es) * 2008-04-24 2010-06-30 Bristol Myers Squibb Co Uso de epotilona dpara el tratamiento de enfermedades asociadas a tau incluso enfermedad de alzheimer
CA2858806A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2014072482A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
JP6744212B2 (ja) 2013-06-21 2020-08-19 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. ポリペプチドの酵素的結合
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CA2282683A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Canji, Inc. Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ATE368036T1 (de) * 1997-08-09 2007-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
ES2207015T3 (es) * 1997-12-04 2004-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Procedimiento para la reduccion de epotilonas de oxiranilo epotilonas olefinicas.
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
WO1999067253A2 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Novartis Ag Desmethyl epothilones
ES2291194T3 (es) * 1999-02-18 2008-03-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 16-halogeno-epotilones, procedimiento acerca de su preparacion y su utilizacion farmaceutica.
AR023792A1 (es) * 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
AU775373B2 (en) * 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
DE10020517A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-25 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
GB0013643D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-26 Unilever Plc Targeted moieties for use in bleach catalysts
CA2449077A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
реферат базы данных PubMed: Liu L. et a1. A phase I study of crania1 radiation therapy with concomitant continuous pac1itaxe1 in chi1dren with brain tumors Med Pediatr. Oncol. 2001 Oct; 37(4): 390-2 [on line] PMID: 11568904 [найдено 31.10.2006]. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005525360A (ja) 2005-08-25
IL163752A0 (en) 2005-12-18
ZA200407905B (en) 2006-04-26
BR0308154A (pt) 2005-01-04
EP1340498A1 (en) 2003-09-03
NZ546617A (en) 2007-12-21
CN1649587A (zh) 2005-08-03
AU2003215618A1 (en) 2003-09-16
PL370768A1 (en) 2005-05-30
RU2004129325A (ru) 2005-07-10
YU76404A (sh) 2006-08-17
EP1480643A1 (en) 2004-12-01
UA83798C2 (ru) 2008-08-26
AR038712A1 (es) 2005-01-26
HRP20040892A2 (en) 2004-12-31
WO2003074053A1 (en) 2003-09-12
HK1079998A1 (zh) 2006-04-21
US20040019088A1 (en) 2004-01-29
AU2003215618B2 (en) 2009-06-04
MXPA04008450A (es) 2005-07-13
CN100473381C (zh) 2009-04-01
NO20044175L (no) 2004-12-01
ECSP045340A (es) 2004-11-26
CR7444A (es) 2005-10-05
KR20040095244A (ko) 2004-11-12
CA2477403A1 (en) 2003-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351330C2 (ru) Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами
US20060235006A1 (en) Combinations, methods and compositions for treating cancer
KR20160065776A (ko) 재발성 악성 신경교종 또는 진행성 2차 뇌종양의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 그의 유사체 및 유도체의 용도
JP2009517403A (ja) Parp−1阻害剤の使用
WO2009143290A2 (en) Inducing cell death by inhibiting adaptive heat shock response
Qi et al. Pyronaridine, a novel modulator of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells in vitro and in vivo
JP2003525255A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤
EP1808173A1 (en) Use of CNS penetrating anticancer compounds for the treatment of protozan diseases
JP2005528414A (ja) 肝臓癌および他の癌疾患の処置用エポチロン誘導体
Upton Pharmacokinetic interactions between theophylline and other medication (Part II)
EP3713565A1 (en) Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2015097667A2 (en) A composition, process of preparation of said composition, kit and a method of treating cancer
US10266490B2 (en) Radioprotector compounds
US20100256136A1 (en) Method for Enhancing Pdt Efficacy Using a Tyrosine Kinase Inhibitor
WO2002013864A1 (fr) Preparation medicinale de prevention et traitement du cancer
JP2008521782A (ja) 癌治療のためのn−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミドと抗有糸分裂剤の組合せ
US20220071982A1 (en) Methods and uses for treating cancer
US7618986B2 (en) Method of treating latent tuberculosis
Ying et al. In vitro and in vivo efficacy of the novel Hsp90 inhibitor STA-9090 and its synergy with paclitaxel
WO2006032537A2 (en) Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
RU2021114532A (ru) Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина