KR100244418B1 - 트롬빈 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 트리펩타이드의 신규 폴리플루오르화 알킬 유도체, 그의 제조 방법, 그의 제조용 중간체, 트롬빈 및 폐 트립타제의 억제 용도, 및 혈전성 정맥염과 관상 동맥 혈전증의 치료 및 천식의 치료에 유용한 항응고제로서의 그의 최종 용도에 관한 것이다.

Description

트롬빈 억제제

본 발명은 특정 트리펩타이드의 신규 폴리플루오르화 알킬 유도체, 그의 제조방법, 그의 제조용 중간체, 트롬빈 및 페 트립타제의 억제 용도, 및 혈전성 정맥염과 관상 동맥 혈전증의 치료 및 천식의 치료에 유용한 항응고제로서의 그의 최종용도에 관한 것이다.

더욱 특별히, 본 발명은 하기 일반식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 그의 이성체 및 그의 혼합물, 그의 수화물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식에서, m은 0,1 또는 2이고, n은 0 또는 1이며, m 및 n의 합계는 3 미만이고 0 초과이며, q는 0 또는 1이고, 양쪽 q의 합계는 0 또는 2이며, R₁은 H 또는 C1-7 알킬이고, R₂는 H 또는 C_1-7이거나, 또는 R₁및 R₂는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6- 원 헤테로사이클을 형성하며, R₃은 -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂(CH₂)_tCH₃, -CF₂(CH₂)_tCOOR₄, -CF₂CH₂)_tCONHR₄, -CF₂(CH₂)_tCH₂OR₄또는 -CF₂(CH₂)vCH=CH₂이고 (여기서, t는 2,3 또는 4이고, v는 1,2 또는 3임), R₄는 H 또는 C_1-6알킬이며, A는 페닐 또는 사이클로헥실이고, B는 이것이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 C_6-사이클릭 탄화수소 잔기를 형성하는 (CH)₄또는 (CH₂)4이며,

단, R₁및 R₂가 둘다 H이면, R₃은 -CF₃또는 -CF₂CF₃가 아니다.

글라이신을 제외한 천연 아미노산은 키랄 탄소 원자를 함유한다. 다른 식으로 특별히 나타내지 않는 한, 바람직한 화합물들은 L-배위의 임의 활성 아미노산이며 예외적으로, Phe는 그의 D-배위로 있는 것이 바람직하다.

일반식(I)의 트리펩타이드는 임의의 비독성, 유기 또는 무기산과의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 소듐 모노하이드로겐 오르토포스포타슘 하이드로겐 설페이트 등의 산 금속염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산에는 모노, 디, 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산으로는, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산 등의 설폰산이 있다.

알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸메틸이다. R₁및 R₂가 저급 알킬인 경우에, 하나 또는 모두가 메틸인 것이 바람직하다. R₁및 R₂가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6- 원 헤테로사이클을 형성하는 경우에, 바람직한 잔기는 피롤리딘 및 피페리딘이다. 바람직한 화합물들은 R₁및 R₂중의 적어도 하나가 메틸인 화합물이다.

일반식(IA) 및 (IB)의 화합물의 경우에 있어서, P₁-α-아미노산 잔기(아르기닌)는 그의 D- 또는 L-배위 또는 그의 혼합물일 수 있고, P₂-α-아미노산 잔기(프롤린)는, 바람직하게는 그의 L-배위이고, P₃잔기(즉, ···(CH₂)n^A잔기) 또는 치환체의 α-탄소 원자 상의 α-아미노산 잔기 또는 치환체는 그의 D-배위가 바람직하고, 바람직한 잔기는 Phe이고, 바람직한 치환체는 사이클로헥실메틸 잔기이다. 일반식(IB)의 화합물의 경우에 있어서, P₃잔기는 소위 "TIC" 유도체 또는 "TIC-유사" 유도체("TIC"란 표현은 테트라하이드로이소퀴놀린 카르보니로부터 도됨)이다. 이러한 경우에 있어서, P₃질소 원자 및 P₃-α-탄소 원자로 형성된 바이사이클릭 TIC-잔기는 하기 일반식을 갖는다.

상기 식에서, (2a) 및 (2b)는 각각 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 잔기를 나타내고, (2'a) 및 (2'b)는 각각 1, 2, 3, 4-데카하이드로이소퀴놀리닐 잔기를 나타내며, (2C) 및 (2'C)는 각각 2, 3-디하이드로-1H-이소인돌릴 및 옥타하이드로-1H-이소인돌릴 잔기를 나타낸다. 편의상, 이러한 잔기들은 이후 TIC-유사 변형체로서 연급될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 당업계에 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 본질적으로, 일반식(I)의 플루오르화 알킬 트리펩타이드의 합성은 2-페닐-5(4H) 옥사졸론 및 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산 또는 디플루오로펜텐산(목적하는 R₃잔기에 따름) 무수물 또는 아실 할라이드의 변형된 대킨-웨스트(Dakin-West) 반응에 따라 수행되어 핵심 중간체로서 사용되는 필수 폴리플루오로알킬 케톤 아미노산 유도체를 얻는 것이다. 이어서, 반응을 더 진전시켜, 이러한 아미노산 동족체를 일반식(I)의 목적하는 펩타이드로 전환시킨다. 이러한 반응은 다음의 반응도에 예시되어 있다.

[반응식 A]

상기 식에서, φ는 페닐이고, A'는 ···(CH₂)n^A이며, n은 0 또는 1이고, R은 φC(0)NH(CH₂)₃이며, R'₁은 N-보호기이고, R'₂는 H, 또는 C_1-7알킬이며, R'₃은 -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂(CH₂)_tC(0)NHR₄, -CF₂(CH₂)_tCH₂OR₄, 또는 -CF₂CH₂CH=CH₂이고, R"₃은 -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂(CH₂)_tC(O)NHR₄, -CF₂(CH₂)CH_tOR₄, -CF₂(CH₂)vCH=CH₂, 또는 CF₂(CH₂)COOR₄이며, T는 상기한 바와 같은 TIC-유사 잔기이고, 2a, b 및 c, 및 2'a, b 및 c로서 표시되고, DCC는 디사이클로헥실카르보디이미드이며, NMM은 N-메틸모르폴린이고, HOB_t는 하이드록시벤조트리아졸(수화물)이며, TFA는 트리플루오로아세트산이고, TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이며, A, R4, t, v, Ia 및 Ib는 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 아민 보호기는 Boc 또느 CBz이고, 아르기닌 잔기 상의 바람직한 보호기가 Boc기로 표시된다 하더라도, CBz도 또한 사용될 수 있다.

상기한 반응을 수행하는데 있어서, N-비스-벤조일화 아미노산(3)을 표준 기법을 사용하여 5(4H)-옥사졸론(4)로 양호한 수율로 고리화시킨다(Ac₂O, 30분, 90。C 의 유욕조에서 진행). 용매를 증발시켜서 다음 단계를 위하여 더 이상 정제시키지 않고 사용될 수 있는 고도의 순수한 화합물을 얻는다. 변형된 대킨-웨스트 방법을 사용하는 옥사졸론(4)와 적합한 폴리플루오르산 아실 할라이드(NEt₃의 존재하에 반응) 또는 무수물과의 반응은 N₂분위기 하에서 24시간 동안 40。C (유욕조 온도)에서 수행된다(¹H- 및¹⁹F-NMR-추적). 모든 출발 물질(4)가 소비되는 경우에, C-4-아실화 옥사졸론(5)가 주 생성물이다. 형성되는 잔류 무수물 및 폴리플루오르화 산을 진공 하(0.01 torr : 25-70。C 유욕조, 아세톤/드라이아이스 트랩 사용)에서 제거한다. 별법으로, 화합물(3)은 R'₃무수물 또는 R'₃아실 할라이드로 처리하여 직접(6)으로 전환시킬 수 있고, 이러한 경우에 있어서, 중간체는 단리되지 않는다. 이어서, 유상 잔류물을 테트라하이드로푸란 중의 신선하게 제조된 무수 옥살산의 포화 수용액과 혼합한다. 상업적 제품인 옥살산을 건조 오븐 중에서 100。C에서 16시간 동안 건조시킨다. 2회 연속 승화(0.01 Torr, 90。C) 시켜서, 무수 옥살산(융점 104。C)을 얻고, N₂대기 하에서 플라스크 내로 이동시키고 격막으로 막는다. 무수테트라하이드로푸란을 대부분(약 4ml/g)이 용해될 때까지 고상에 첨가시키고 생성 용액을 가스 발생이 완전히 중단되는 때에 약 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 통상적인 마무리 작업(즉, EtOAc/H₂O, NaHCO₃수용액 및 염수로 세척함; MgSO₄상에서 건조함)을 하여 케톤 및 그의 수화물 형태의 혼합물로서 목적하는 플루오르화화합물(7)을 만족할 만한 수율로 얻는다.

α-벤조아미드(7)의 목적하는 전환을 위하여, 폴리플루오로알킬 케톤 관능기는 일시적으로 차단되어야 한다. 이것은 케톤(7)을 알코올(8)로 환원(NaBH₄:EtOH)시킴으로써 수행될 수 있다. 2개의 벤즈아미도 관능기를 산 가수분해에 의하여 절단하여 디아미노폴리플루오로알킬 알코올(9)를 얻는다. 트리플루오로아세트아미드 (10)으로서 디아미노 알코올(9)의 측면 아미노기의 위치 선택적(Regioselective) 보호는 트리플루오로아세트산 중의 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 수행된다. ω-아미노기를 완전하게 보호된 아르기닌 동족체(11)로 구아닐화시키는 것은 트리에틸아민 중의 비스-Boc-S-메틸이소티오우레아를 사용하여 수행된다. 측면 아미노 보호 관능기의 유리는 테트라하이드로푸란/물 중의 수산화리튬을 사용하여 수행하여 일반식(12)의 화합물을 생성하고, 이 화합물을 당업계에 공지된 표준 방법 [니콜레이드(Nicolaides, E.), 디웰드(Dewald, H.), 웨스트랜드(Westland, R.), 립닉(Lipnik, M.) 및 포슬러(Posler, J.), J. Med. Chem. 제11권, 제74호(1968년)]에 따라서 적합한 반응물 (즉, R'₁, R'₂N-CH(A')C(O) ProOH 및 TicC(O)을 사용하여 커플링하여 각각 아르기닌(13a) 및 (13b)의 완전하게 보호된 트리펩타이드 알코올 동족체를 얻고, 이것들은 알코올 관능기를 대응하는 케톤으로 산화시킨다. 화합물(12a)는 R'₃잔기에 잔기 CF₂(CH₂)_tCOOR₄가 첨가된다는 면에서 화합물(2)의 범위와 다르다. 따라서, R"₃은 R'₃및 CF₂(CH₂)_tCOOR₄잔기를 포함하고, CF₂(CH₂)_tCOOR₄잔기는 반응도 B에 따라 제조된다.

요구되는 산화를 위하여 이용할 수 있는 여러 가지의 방법이 있다 하더라도, (13a) 및 (13b)를 그들의 대응하는 케톤(14a) 및 (14b)로 전환시키는 가장 바람직한 방법은 스웨른(Swern) 산화 방법이다. 일반적으로, 스웨른 산화[Synthesis, (1981년), 제165페이지]는 약 2-10 당량의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 약 1-5 당량의 트리플루오로아세트산 무수물 [(CF₃CO)₂O] 또는 옥살릴 클로라이드 [(COCl)₂]와 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응물을 불활성 용매, 즉 염화메틸렌(CH₂Cl₂) 중에서 용해시키고, 상기 반응을 약 -70 내지 -30。C의 온도에서 무수 조건 하에 불활성 분위기 (즉, 질소 또는 그에 상당하는 가스)하에서 수행하여 동일 반응조 중에서 설포늄 부가물을 형성하고, 이 부가물에 적합한 알코올, 즉 화합물(13a) 또는 (13b) 약 1 당량을 첨가한다. 바람직하게는, 알코올을 불활성 용매, 즉 CH₂Cl₂또는 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 약 -20。C 로 가온 (약 10-20분)한 후에, 약 3내지 10 당량의 3급 아민, 즉 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린 등을 첨가함으로써 반응을 완료한다.

알코올을 목적하는 케톤으로 전환시키기 위한 또 다른 방법은 페리오디난(즉, 1, 1, 1-트리아세톡시-2, 1-벤족시오돌)을 사용하는 산화반응이다 [데스 마르틴 (Dess Martin), J. Org. Chem. 제48권, 제4155페이지 (1983년)참조]. 이러한 산화는 약1당량의 알코올을 1 내지 5 당량의 페리오디난 (바람직하게는 1.5 당량)과 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 반응물은 0-50。C (바람직하게는 실온)의 무수 조건 하에서 불활성 대기(바람직하게는 질소)하에 불활성 용매(즉, 염화메틸렌)중의 현탁액이며 약 1 내지 48시간 동안 상호 반응하도록 한다. 아민 보호기의 탈보호는 케톤이 단리된 후에 목적한 바와 같이 수행될 수 있다.

별법으로, 변형된 죤스 산화 방법은 물에서 트랩(trap)되는 분자체 (즉 분쇄된 3A。 분자체) 분말 중에서 반응물을 함께 접촉시킴으로써 알코올을 피리디늄 디크로메이트와 반응시켜 수행되며, 이러한 접촉은 약 0-50。C , 바람직하게는 실온에서 빙초산의 존재하에 수행되며, 이어서 단리시킨 후에 아민 보호기를 제거한다.

별법으로, 1 내지 5 당량의 크롬산 무수물-피리딘 착물(즉, 동일 반응조에서 제조되는 사례트 시약) [피제르 앤드 피제르(Fieser and Fieser), "Reagents for Organic Synthesis", 제1권, 제145페이지 및 사레트(Sarrett)등, J.A.C.S. 제25권, 제422페이지 (1953년) 참조]을 0-50。C에서 무수 조건하에 불활성 대기 중의 불활성 용매(즉, CH₂Cl₂) 중에서 동일 반응조 중에서 제조하고, 이러한 착물에 1 당량의 알코올을 첨가하고, 반응물을 약 1-15시간 동안 상호 반응시키고, 이어서 단리시켜서 아민 보호기를 제거한다.

R₃이 -CF₂(CH₂)_tCOOR₄인 특별한 경우, 필요한 중간체 [일반식(12)의 화합물에 대응함, 단, 여기에서 목적하는 R₃은 -CF₂(CH₂)_tCOOR₄]를 제조하기 위해 다음 반응도의 반응이 사용될 수 있다.

[반응식 B]

상기 식에서 Boc, R₄및 t는 상기 정의한 바와 같다.

반응물(17)은 브로모-디플루오로에틸 아세테이트[아벨(R. H. Abeles) 및 고바르드햄(Ch. P. Govardham), Archives of Biochemistry and Biophysics, 제280권, 제137호(1990년)]를 리포르매스키(Reformatsky) 조건 하에, 적합한 알데하이드와 반응시키므로써, 대응하는 디플루오로 디에스테르 알코올로 제조될 수 있다. 이후에, 이러한 알코올을 메실화하고, 메실화 생성물을 디아자바이사이클로운데칸 (DBU)과 반응시켜 제거하고, 이렇게 생성된 올레핀을 수소 첨가로 환원시킨다. 상기 메실화, 제거 및 수소 첨가 반응은 문헌 [샴(Hing L. Sham)등, Biochem and Biophys. Res. Comm., 제175권, 제914호(1991년)]에 기재된 바와 같은 표준 및 공지의 방법 및 기법에 의하여 이루어진다. 이렇게 생성된 구조식(12a)의 화합물에 포함되는 중간체(19)를 이어서, 반응도 A에 기재된 바와 같이 처리한다.

R₃이 -CF₂(CH₂)₂CH₃인 화합물을 제조하는 경우에 있어서, 일반식(5)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 산 무수물 또는 아실 할라이드 반응물은 -CF₂CH₂CH=CH₂를 포함될 것이며, 화합물(14a) 및 (14b)를 전환시키는 경우에 올레핀(즉, -CF₂CH₂CH=CH₂) 잔기의 이중 결합은 또한 환원될 수 있다. R₃이 CF₂(CF₂)_tCH₃(여기에서, t는 3 또는 4임)인 특정 경우에 있어서, 대응하는 올레핀(즉, CF₂CH₂CH=CH-CH₃또는 CF₂CH₂CH=CHCH₂CH₃)은 환원될 것이다. 이러한 후자 형태의 올레핀을 제조하기 위하여, 출발 아실 할라이드 또는 무수물을 문헌 [랭(R .W. Lang)등, Tetrahedron Letters, 제29권, 제3291페이지(1988)]에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다.

나아가서, 산화된 중간체 [(14a) 및 (14b)]의 일반식 (IA) 및 (IB)의 목적하는 화합물로의 처리 방법은 R₁, R₂및 R"₃잔기의 정의에 필수적으로 의존한다. R₁이 H이고 R₂가 알킬인 최종 화합물을 제조하는 경우에 있어서 사용되는 중간체는 R'₁이 보호기이고 R'₂가 C_1-7알킬인 화합물이다. 이러한 경우에 있어서, 아르기닌 잔기 상의 R'₁보호기 및 2개의 보호기들은 HCl 가스/에테르 또는 FTA/CH₂Cl₂와의 반응에 의한 것과 같은 당업계에 공지된 기술에 의하여 제거될 것이다. R₁및 R₂가 H인 경우에 있어서, 이어서 R'₁이 보호기가 될 것이고, R'₂는 H가 될 것이고, 모든 3개의 보호기(바람직하게는 Boc)는 상기와 같이 제거될 것이다. R₁및 R₂모두가 H 이외의 다른 기인 경우에 있어서, R'₁이 보호기(바람직하게는 CBz)이고, R'₂가 H이고, 이러한 중간체(14a)는 이소프로판올 중의 H₂/Pd(OH)₂/탄소의 존재 하에 적합한 알데하이드(즉, 포름알데하이드, 글루타르알데하이드 또는 숙신 알데하이드)와 반응하여 목적하는 N, N-디알킬화 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체를 형성할 것이다. 아르기닌 잔기 상의 남아있는 2개의 Boc-보호기는 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 CH₂Cl₂중의 HCl/Et₂0 또는 TFA로 처리하여 절단될 것이다. 올레핀 잔기(즉, -CF₂CH₂CH=CH₂잔기)를 그의 포화 동족체(즉, -CF₂(CH₂)₂CH₃잔기)로 전환시키는 것이 바람직한 경우에 있어서, 전환은 표준 수소 첨가 기법을 사용하여, 바람직하게는 아미노 보호기의 제거와 동시에 수행된다.

다음의 실시예에는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

[실시예 I]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3, 3, 3-트리플루오로-2-옥소프로필], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계A]

[N, N'-비스-벤조일오르니틴, 오르니투르산]

자석 교반 바, 2개의 적하 깔대기 및 pH-전극이 장착된 250ml 플라스크를 L-오르니틴 하이드로클로라이드 3.37g (20mmol) 및 1N NaOH 40ml로 충진시켰다. 교반 용액을 0。C로 냉각시키고, 디에틸에테로(50ml) 중의 벤조일클로라이드(5.0ml, 44mmol)용액 및 1N NaOH(44ml) 용액을 혼합물의 pH를 12-13으로 유지시키는 속도로 동시에 첨가시켰다. 첨가가 완료된 후 용액은 실온까지 가온되고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 디에틸에테르(200ml)를 첨가하고, 상을 분리시키고, 수층을 산성화시켰다. (pH 0-1, 진한 HCl). 형성된 백색 침전물을 수거하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조(0.01 Torr)시켜서, 표제 화합물 6.7g (98%)을 얻었다.

융점 : 184。C

¹H-NMR (CDCl₃, CD₃OD 1 : 1) : δ= 7.8 (m, 4H, 벤조일), 7.5 (m, 6H, 벤조일), 4.6 (m, 1H, CHN), 3.4(m, 2H, NCH₂), 2. 0-1.5(m, 4H, CH₂CH₂).

[단계B]

[N, N'-[1-(트리플루오로아세틸)-1, 4-부탄디일]비스(벤즈아미드), 하이드레이트]

단계 A에 기재된 오르니투르산(501.5g, 1.47mol) 및 트리플루오로아세트산 (TFAA) (400ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성 용액을 증발(0.1 Torr)시키고, TFAA 1L를 첨가시켰다. 용액을 16시간 동안 교반시키고 증발건조(0.01 Torr)시켰다. 이어서, TFAA 1L을 첨가시키고 용액을 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 재증발 건조(0.1 Torr)시킨 후에 이어서 TFAA 500ml를 추가로 첨가시켰다. 용액을 추가로 16시간 교반시키고, 증발 건조(0.1 Torr)시켰다. 유상 잔류물을 무스 THF 1.6L 중에 용해시키고, 새로 탈수된 옥살산(440g)을 2시간 동안에 걸쳐서 용액에 첨가시켰다. 16시간 동안 연속하여 교반시키면서 에틸 아세테이트 7.5 L을 첨가하였다. 용액을 염수로 1회, 중탄산나트륨 수용액으로 4회 및 염수로 1회 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 종발 건조시켰다. 표제 화합물 522.8g (90.5%)을 얻었다.

Rf = 0.33 및 0.27 (용출제 : 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:1), 케톤 및 그의 수화물

융점 : 113-115。C

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8.0-7.5(m, 4H, 벤조일), 7.5-7.0 (벤조일, NH), 6.3 (m, 1H, NH), 5.0 [m, 0.5H, CH(CO)CF₃], 4.5 [m, 0.5H, CH(OH)₂CF₃], 3.4 (m, 2H, NCH₂), 2.2-1.6(m, 4H, CH₂CH₂).

¹⁹F-NMR (CDCl₃) : δ= 86.00 (s, COCF₃), 80.00 [s,CF₃C(OH)₂]; 비율 1:1, 케톤 및 수화물

MS (m/s) : 393 (MH⁺/30% 상대강도).

C₂₀H₁₉F₃N₂O₃·H₂O (410.40)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 58.53 5.16 6.83

실측치 : 58.62 5.22 6.64

[단계 C]

[N,N'[1-(2, 2, 2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1,4-부탄디일]비스(벤즈아미드)]

NaBH₄(45g, 1.2 mol)를 EtOH 6.5 L 중의 단계 B에 기재된 트리플루오로메틸케톤(522g, 1.33 mol)의 냉각(0˚C) 교반 용액에 나누어서 가하였다. 용액을 0˚C에서 10분 동안 교반 시킨 후에, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. HCl(6N) 수용액을 첨가시키고, 거품이 정지될 때, 고상 탄산 나트륨을 용액의 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. AcOEt를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수층을 AcOEt로 2회 추출시키고, 혼합 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고, 플래시 증발시키고 (20 Torr, 30˚C) 방치시켜서 고상화되는 오일을 얻었다.

수득량 457.6g (87%).

융점 : 103˚C, Rf=0.7 (AcOEt).

¹H-NMR (CDC1₃/CD₃OD 1:1) : δ= 7.9 (m, 4H, 벤조일), 7.4(m, 6H, 벤조일), 4.4(m, 1H, CHN), 4.1 (m, 1H, CHCF₃), 3.3(m, 2H, NCH₂, 2.0-1.5(m, 4H, CH₂CH₂).

¹⁹F-NMR(CDCl₃/CD₃OD 1:1) δ= 87.33 및 85.83(2d, J_HF= 7.5 Hz); 비율 3:1.

소량의 시료(100mg)를 CHN 분석을 위하여 결정화시켰다.

C₂₀H₂₁N₂O₃(394.401)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 60.76 5.52 7.05

실측치 : 60.55 5.55 7.01

[단계 D]

[3, 6-디아미노-1, 1, 1-트리플루오로-2-헥산올, 디하이드로클로라이드]

HCl 12N 수용액(5L) 중의 단계 C 에 기술된 N, N'-비스-보호된 디아미노 알코올(457g)의 교반 용액을 16시간 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 유상 잔류물을 H₂O 중에 용해시켰다. 수용액을 디에틸에테르로 세척하고, 증발 건조시켜서 연한 유색 오일로서 트리플루오로-디아미노알코올, 하이드로클로라이드 260g (87% 수율)을 얻었다.

¹H-NMR (D₂O): δ= 4.6(m, 1H, CHCF₃), 3.8 (m, 1H, CHNH), 3.2(m, 2H, NCH₂), 2.0(m, 2H, CH₂CH₂).

¹⁹F-NMR(D₂O, C₆F6 (추출 대조물)) : δ= 87.3 및 84.8 (2d, J_HF=7.5 Hz) : 비율 3 : 1

[단계 E]

[N-[6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-아미노-2-하이드록시-1, 1, 1-트리플루오로헥산]

디-t-부틸디카르보네이트(217g, 0.99 mol)를 THF/H₂O (3L/3L) 중의 단계 D에 기재된 트리플루오로메틸-디아미노 알코올, 디하이드로클로라이드(260g , 1.0 mol ) 및 NEt₃(600ml, 4.3mol)의 냉각 (-5℃)교반 용액에 나누어서 가하였다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 16시간 동안 완전히 첨가시킨 후에 연속하여 교반시켰다. 용액을 그것의 원래 부피의 1/2로 증발시키고, 산성화(고체 시트르산 사용)시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 염기성화(NaOH 펠렛, pH 12-13)시키고, 디에틸에테르로 거의 추출시켰다. 혼합 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발(20 Torr, 30℃)시켜서, ω-보호된 디아미노 알코올을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ= 4. 8 (m, 1H, CHN), 4.0-3.5 (m, 1H, CHCF₃), 3.2 (m, 2H, NCH₂), 2.5 (m, 3H, D₂O를 사용하여 교환, OH, NH₂), 1.8-1.3 (m, 4H, 2CH₂), 1.45 (s, 9H, 3CH₃).

¹⁹F-NMR (CDCl₃) : δ= 88.33 및 84.33 (2d, J_HF= 7.5 Hz); 비율 3 : 1.

분액(100mg)을 디에틸에테르/메탄올(10:1)로 처리하고, 고상을 수거하고, 건조시켜서 분석적으로 순수한 상기 화합물 60mg을 얻었다.

C₁₁H₂₁F₃N₂O₃(286.301)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 46.15 7.39 9.78

실측치 : 46.25 7.62 9.46

[단계 F]

[L-프롤린아미드, N-메틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필

이소부틸 클로로포르메이트(2.46 m1, 18.94 mol)를 N₂분위기 하에서 10분 동안에 걸쳐서 무수 THF(50ml) 중의 N-메틸-N-페닐-메틸옥시카르보닐-D-페닐알라닐-L-프롤린 (7.06 g, 17.22 mol) [바주스(S. Bajusz) 등, J. Med. Chem. 1990년, 제33권, 제1729페이지] 및 N-메틸모르폴린 (2.08 ml, 18.94 mol)의 냉각 (-20℃) 및 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, THF(무수, 50ml)중의 단계 E에 기술된 ω-N-보호된 디아미노알코올(4.92g, 17.22 mol )용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 4℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 AcOEt/H₂O 중에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 NaHCO₃포화 용액, 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성 조 트리펩타이드 유도체 (15g, 황색발포체)를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출제 : AcOEt/헥산 1 : 1)시키고, 분획을 함유하는 혼합 생성물을 증발 (20 Torr, 30°C : 공용매로서 CCl₄를 2회 사용, 이어서 실온에서 0.01 Torr, 16시간)시켜서, 무색 발포체로서 표제 화합물 11.68g (62%)를 얻었다. Rf=0. 24 (AcOEt/헥산 2:1)

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃) : δ= 7.4-7.2 (2m, 10H, 2 아릴), 7.1 (m, 1H, NH), 6.9(m, 1H, NH), 5.8-5.5 (m, 2H, 2NH), 5.1 (m, 2H, 아릴CHO₂), 4.8-3.5 [6m, 5H, 4CH, OH (D₂O를 사용하여 교환)], 3.4-2.6 (m, NCH₃, 2NCH₂, 아릴 CH₂), 2.2 및 1.9-1.5 (m, 8H, 4CH₂), 1.4(m, 9H, 3CH₃).

¹⁹F-NMR(CDCl₃) : δ= 87.1-86.8 (m).

[단계 G]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-1-[3-(아미노프로필)-3, 3, 3-트리플루오로-2-하이드록시프로필], 트리플루오로아세테이트]

CH₂Cl₂25ml 중의 TFA 25ml 용액을 단계 F에 기술된 보호된 트리펩타이드 유도체(7.0 g, 10.32 mol) 첨가하고, 혼합물을 거품 생성이 정지할 때까지 (30분, 버블 카운터 사용) 교반시켰다. 용액을 증발 건조(0.01 Torr, 40시간)시켜서 황색 발포체를 얻었다. 표제 화합물을 i-프로판올/석유 에테르로부터 침전시켜서 건조 후 백색 고상물 7.05 g (수율 : 정량 분석)을 얻었다.

Rf = 0.5(AcOEt/10% AcOH)

¹H-NMR (90 MHz, CD₃OD) : δ= 7.3 (m, 10H, 2 페닐), 5.1 (m, 2H, CH₂O), 4.6-4.45(m, 1H, CHN-Phe), 4.2 (m, 1H, CHN-Pro), 4.1 (m, 1H, CHN), 3.9(m, 1H, CHCF₃), 3.1-2.6 (m, 9H, NCH₃, 3NCH₂), 2.0-1.3(m, 8H, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (90 MHz, CD₃OD) : δ = 88.5 (m, CF₃CO₂H, CF₃).

C₃₀H₃₈F₆N₄₀7H₂O (710.66)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 52.38 5.60 7.49

실측치 : 52.59 5.60 7.49

[단계 H]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3, 3, 3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]

N, N'- 비스-벤질옥시카르보닐-S-메틸이소티오우레아(3.46g, 9.7 mol)를 N₂분위기 하에 무수 THF 50ml 중의 단계 G에 기술된 트리플루오로아세테이트염 (5.57g, 8mol) 및 NEt₃(1.67 ml) 용액에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 4일 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고, 고상 잔류물을 Et₂O 중에 용해시켰다. 에테르성 용액을 시트르산 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고상 잔류물을 실리카 겔 [230-400 메쉬, 용출제 AcOEt/헥산 1:2, 모든 잔류 이소티오우레아(Rf=0.8)를 AcOEt/헥산 1:1-2:1로 분류]로 충진된 플래쉬크로마토그래피 컬럼에 적용시키고, 혼합 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 무색 발포체로서 구아니디노 트리펩타이드 유도체 5.08g (71% 수율)을 얻었다.

Rf = 0.3 (AcOEt/헥산 2:1)

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) : δ= 11.5 (s, 브로드, 1H, ZNH 구아니딘), 8.3 (m, 1H NH 구아니딘), 7.3-7.2(m, 22H, 4페닐, 2NH), 5.7(m, 1H, NH), 5.1(m, 7H, NH, 3CH₂O), 4.8-3.9 (m, 5H, CHN-Phe, CF₃CHO, CHN-Pro, CHN, NH), 3.8-2.5 (m, 9H, NCH₂- Pro, NCH₂구아니딘 NCH₃, CH₂- Phe), 1.8-1.5 (m, 8H, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (360 MHz,¹H-탈커플됨, CDCl₃) : δ= 87.49 , 87.12, 87.00 및 85.16(4s).

C₄₆H₅₁F₃N₆O₉·0.5 H₂O (897.96)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 61.53 5.84 9.36

실측치 : 61.53 5.75 9.27

[단계 I]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-메틸렌]아미노]프로필]-3, 3, 3-트리플루오로-2-옥소프로필], 디하이드레이트]

자석 교반 바아, 온도계 및 N₂유입구가 장착된 250ml 3구 플라스크를 무수 CH₂Cl₂10ml 중의 옥살릴클로라이드(0.74 ml, 8.4 mmol) 용액으로 충진시키고, 드라이-아이스/아세톤 욕조(-55℃, 내부온도) 중에 놓았다. CH₂Cl₂200ml 중의 DMSO(1.2 ml, 17mmol) 용액을 내부 온도 -55℃를 유지시키는 속도에서 N₂분위기하에 첨가시켰다. 5분 동안 연속 교반시키고, CH₂Cl₂10ml 중의 단계 H에 기술된 알코올(4.98 g, 5.6 mmol)용액을 일부분 첨가시켰다. 혼합물을 -25℃로 가온시키고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용액을 -55℃로 다시 냉각시키고, NEt₃3.9ml를 천천히 첨가시키고, 얼음 욕조를 제거하였다. 내부 온도가 -20℃에 도달할 때, 시트르산의 포화 용액을 첨가하였다. CH₂Cl₂250ml를 실온에서 첨가하고, 상을 분리하고, 유기층을 H₂O, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 MgSO₄상에서 건조 및 증발시켜서, 황색 오일 5.07 g을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(230-400 메쉬, 용출제 AcOEt/헥산 1 : 1)시키고, 혼합 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서, 무색 발포체로서 케톤 3.71g (74%)을 얻었다.

Rf=0.5(AcOEt/헥산 2:1)

¹H-NMR (CDCl₃) : δ= 11.5 (브로드, s, 1H, NH-Z), 8.5(m, 1H, NH 구아니딘), 7.3 (m, 20H, 4 페닐), 5.7 (3m, 1H, NH), 5.1 (m, 6H, 3CH₂O), 4.8 (m) 및 4.7-4.2 (m,4H, 4CH), 3.9 (m), 3.7-3.3 (m) 및 2.6 (m, 9H, NCH₂- Pro, NCH₂구아니딘, NCH₃, 아릴 CH₂), 2.0-1.5 (m, 8H, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ= 86.08, 85.96, 85.88, 및 85.83 (4s).

C₄₆H₄₉F₃N₆O₉·H₂O (913.95)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 60.45 5.74 9.20

실측치 : 60.52 5.56 9.16

[단계 J]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노-메틸)아미노]프로필]-3, 3, 3-트리플루오로-2-옥소프로필], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

이소프로판올 100ml 중의 단계I에 기술된 케톤 용액(2.94g, 3.3mmol 용액), 1N HCl 15ml 및 Pd(OH)2/C 0.5g (10%, 펄맨 촉매)을 대기압 하에 4일 동안 수소 첨가 반응시켰다. 용매를 증발시켜서 유상 잔류물을 남기고, 이 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수성상을 에테르로 세척하고, 동결 건조시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 0.665g (62% 수율)을 얻었다.

Rf = 0.5, AcOH/BuOH/H₂O 1/3/1.

¹H-NMR (D₂O): δ= 7.4 및 7.3(2m, 페닐), 4.45, 4.35 및 4.2[3m, 2H, NCHCO, CHC(OH)₂CF₃], 3.5-3.1 및 2.8(3m, 6H, NCH2 구아니딘, NCH₂-Pro, CH₂-Phe, NCH₃), 2.2-1.4(m, 8H, 4CH₂), 2.0(s, CH₃CO₂H).

¹⁹F-NMR(D₂O) : δ-61.6 및 -63.4 [2s, 비율 55.45, CF₃C(OH)₂].

이 실시예의 단계 B 중에 사용된 TFAA 반응물을 동량의 펜타플루오로프로피온산 무수물(PFPAA)로 치환시키고, 실제적으로 단계 B 내지 J의 방법을 후속적으로 수행함으로써, L-프롤린-아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3, 3, 4, 4, 4-펜타플루오로-2-옥소부틸을 얻었다 (실시예 6, 단계 A-J 참조).

[실시예2]

[L-프롤린아미드, N-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3, 3, 3-트리플루오로-2-옥소프로필], 하이드로플루오라이드, 아세테이트, 하이드레이트]

[단계 A : ]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]프로필-3, 3, 3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]

이소부틸클로로포르메이트 (0.450 ml, 3.46 mmol)를 N₂분위기 하에 페닐메틸옥시카르보닐-D-페닐알라닐-L-프롤린 (Z-D-Phe-Pro-OH, 1.27g, 3.2m mol) 및 N-메틸모르폴린 (0.38 ml, 3.46 mmol)의 냉각(-10℃) 및 교반 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반시키고, 테트라하이드로푸란(무수, 6ml) 중의 실시예 1의 단계 E의 ω-N-보호된 디아미노알코올(0.9g, 3.19mmol)용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, +4℃에서 16시간 동안 유지시켰다. AcOEt/H₂O (각각 100ml)를 첨가시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 NaHCO₃포화용액, 시트르산 및 염수 각각 50ml로 3회 세척시키고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 조야한 트리펩타이드 유도체(2.5g, 황색 발포체)를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 100g, 용출제 : AcOEt/헥산 1 : 1)시키고, 혼합 생성물 함유 분획물을 증발 (20 Torr, 30℃; 공용매로서 CCl₄로 2회, 이어서 0.01 Torr, 실온, 16시간)시켜서, 무색 발포체로서 표제 화합물 1.5g (72%)을 얻었다.

Rf = 0.14 (AcOEt/헥산)

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃,) : δ= 7.4-7.2 (3m, 10H, 2 아릴), 7.1(m, 1H, NH), 5.8-5.5(m, 2H, 2NH), AB는 5.10에 집중됨 (J_HA-HB= 10Hz, 2H, 아릴CH₂O), 4.8-3.5[6m, 5H, 4CH, OH (D₂O로 교환)], 3.2-2.9 및 2.6 (2m, 6H, 2NCH₂, 아릴, CH₂), 2.2 및 1.9-1.5 (m, 8H, 4CH₂), 1.4 (m, 9H, 3CH₃).

¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ= 87.1: 86.8 (2d, J_HF= 7.5 Hz), 86.5 (m), 85.2; 85.1(2d, J_HF= 7.5Hz), 85.0 (m).

MS (CI/NH₃) : m/e = 665 (MH⁺, 50%).

C₃₃H₄₃F₃N₄O₇·0.4 CCl₄(726.258)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 54.94 5.97 7.71

실측치 : 54.74 6.12 7.29

[단계B]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-페닐알라닐-N-[1-[(3-아미노)프로필]- 3, 3, 3-트리플루오로-2-하이드록시프로필], 트리플루오로아세테이트, 하이드레이트]

CH₂Cl₂5m1 중의 TFA 5m1용액을 보호된 트리펩타이드 유도체 (1.39ｇ, 2.09 mmo1)에 첨가시키고, 혼합물을 거품 생성이 정지할 때까지(20분, 버블 카운터 사용)교반시켰다. 용액을 건조 증발(0.01 Torr, 40시간)시켰다. 분액(0.68ｇ)을 다음 반을을 위하여 100%의 생성 황색 발포체로부터 얻고, 나머지를 ｉ-프로판올/헥산으로 처리하여 백색 고상으로서 표제 화합물 0.73ｇ을 얻었다.

Rf = 0.5 (Ac0Et/10% Ac0H)

¹H-NMR (360 MHz, CD₃OD): δ= 7.3 (m, 10H, 2 페닐), AB는 5.1에 집중됨(J_HA-HB= 23 Hz, 2H, CH₂0), 4.6 (t, J=7.5 Hz, 0.5H), 및 4.45 (dd, J=7.5 Hz, 0.5H, 1H, CHCF₃), 2.9 및 2.6(2m, 6H, 3NCH₂), 2.0-1.3(m, 8H, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (360 MHz, CD₃OD): δ=88.48(s, CF₃CO₂H), 88.35, 88.20, 87.21 및 87.18(4d, J_HF= 7Hz, CF₃); 비율 16:10:3:3.

MS(CI/NH₃) : m/e=565(MH⁺, 100% 상대 강도).

C₃₀H₃₆F₆N₆O₇·0.5 H₂O (687.64)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 52.40 5.42 8.15

실측치 : 52.30 5.69 7.83

[단계 C]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-페닐알라닌-N-[1-[3-[[비스-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오르-2-하이드록시프로필]

N,N'-비스-Boc-S-메틸이소티오우레아[베르게론(Bergeron, R, J.) 및 맥마니스(McManis, J, S.), J. Org. Chem. 1987년, 제52권, 제1700페이지] (1.40g, 4.83mmo1)를 N₂분위기 하에 무수 테트라하이드로푸란 4 ml중의 트리플루오로 아세테이트 염(12) (0.82g, 1.2mmol) 및 NEt₃(0.25ml, 1.81mmol)의 욕액에 첨가시켰다. 용액을 40℃에서 4일 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 고상 잔류물을 Et₂O중에 용해시켰다. 에테르성 용액을 시트르산 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고상 잔류물을 실리카 겔[30g, 230-400메쉬, 용출제 AcOEt/헥산 1:2, 모든 잔류 이소티오우레아(Rf=0.8)를 AcOEt/헥산 1:1-2:1로 분류]로 충진된 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 적용시키고, 혼합 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 무색 발포제로서 예상되는 구아니디노 트리펩타이드 유도체 0.44g(45%)을 얻었다. Rf = 0.3 (AcOEt/헥산:2:1)

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃,) : δ = 11.5 (s,브로드,1H, BocNH 구아니딘), 8.3(m, 1H, NH 구아니딘), 7.2 (m, 11H, 2페닐, NH), 6.0, 5.9, 및 5.7 (3m, 1H, NH), AB는 5.1에 집중됨. (J=23 Hz, 2H, CH₂O), 4.4(m, 1H, CHN-Phe), 4.3-3.2 (6m, 7H, CHN-Pro, NCH₂-Pro, NCH₂구아니딘 A-부분, CHCF₃, OH), 3.0(m, 2H, 아릴(CH₂), 2.6(m, 1H, NCH₂구아니딘 B-부분), 1.8-1.2(m, 26H, 6CH₃, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (360 MHz, CDCl₃,) : δ = 86.95, 86.86, 85.39, 및 85.16 (4d, J_HF=7Hz); 비율 5:5:1:1.5.

C₃₉H₄₃F₃N₉O₆·H₂O (824.88)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 56.79 6.72 10.19

실측치 : 56.53 6.54 10.05

[단계 D]

[L-프롤린아미드, N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필],하이드레이트]

자석 교반 바아, 온도계 및 N₂유입구가 장착된 25 ml 3구 플라스크를 무수 CH₂Cl₂1 ml 중의 옥살릴클로라이드(0.127 g, 1 mmol)용액으로 충진시키고, 드라이 아이스/아세톤 욕조(-55℃내부온도)중에 놓았다. CH₂Cl₂1 ml 중의 DMSO(0.22g, 2.8mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 내부 온도를 -55℃로 유지시키는 속도로 첨가시켰다. 5분 동안 연속하여 교반시키고, CH₂Cl₂2ml 중의 단계 C에 기술된 알코올(0.4 g, 0.5 mmol)용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 -25°C로 가온시키고, 그 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 용액을 -55°C로 다시 냉각시키고, NEt₃0.5ml를 천천히 첨가하고, 얼음 욕조를 제거하였다. 내부 온도가 -20°C에 도달한 경우에, 시트르산의 포화 용액을 첨가하였다. CH₂Cl₂50 ml를 실온에서 첨가시키고, 상을 분리시키고, 유기층을 물, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서, 황색 오일 0.34 g을 얻었다. 실리카 겔(0.01 g, 230-400 메쉬, 용출제 AcOEt/헥산 1:1, 이어서 2:1)상에서 플래쉬 크로마토그래피시키고, 혼합 생성물 함유 분획물을 증발시켜서, 무색 발포체로서 목적하는 케톤 0.24g(60%)을 얻었다.

Rf = 0.5 (AcOEt/헥산: 2:1).

¹H-NMR (CDCl₃) : δ = 11.5 (s, 브로드, 1H, BocNH), 8.5(m, 1H, NH 구아니딘), 7.3(m, 10H, 2페닐), 5.7 (3m, 1H, NH), 5.1 (m, 2H, CH₂O), 4.8(m) 및 4.7-4.2(m, 4H, 4CH), 3.9(m), 3.7-3.3(m) 및 2.6(m, 4H, NCH-Pro, NCH₂구아니딘), 3.0(m, 2H, 아릴 CH₂), 2.0-1.4(m, 1.5에서 s 포함, 26H, 6CH₃, 4CH₂).

¹⁹F-NMR (CDCl_3,H-탈커플됨) : δ = 86.14 및 85.89(2d, 비율 1:2, CF₃CO), 80.22 및 79.69 [2s, 비율 1:1, CF₃C(OH)₂].

¹³C-NMR (CDCl₃): δ=175.5-174.29(4s, CONH), 164.1 (2s), 158.8-156.8 (4s) 및 153.9 (s, OCON, OCON=C), 136.5 및 136.2 (2s, 페닐), 130.8-128.0(8s, 페닐), 125.57, 122.38, 및 121.19(가시부 q, J_CF=107.6 Hz, CF₃), 95.4-94.7 [4s, C(OH)₂], 83.8-83.7 (3s) 및 80.0, 79.9 (2s, C), 68.2-67.8 (3s, CH₂O), 61.5-59.4 (2s, NCH-Pro), 55.6-54.4 (수종 s, NCH-Phe, NCH COCF₃), 47.87 및 47.65 (2s, NCH₂-Pro), 41.0-40.7 (2s, NCH₂구아니딘), 39.11-38.48 (2s, 페닐 CH₂), 31.8-24.6 (수종 s, CH₂-Pro, 2-tert.-부틸, CH₂구아니딘, CH₂-Pro).

C₃₉H₅₁F₃N₆O₉·2H₂0 (840.86)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 55.71 6.59 9.99

실측치 : 55.75 6.25 9.78

[단계 E]

[L-프롤린아미드, N-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필], 하이드로플루오라이드, 아세테아트, 하이드레이트]

"사카키바라 장치"의 반응 플라스크를 단계 D의 케톤 0.1 g(0.119 mmol)으로 충진시키고, 모든 보호기의 액체 HF 탈보호에 적용시킨다. 20분의 반응 시간에, HF를 증발시켰다. 고상 잔류물을 AcOH/H₂O 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 동결 건조시켰다. 고상 장류물을 물중에 용해시키고, 혼합물을 밀리포어 (Millipore)필터를 통하여 여과시키고, 다시 동결 건조시켜서 고상으로서 표제화합물 40mg(57%)을 얻었다.

¹H-NMR (D₂O) : δ = 7.4 및 7.3(2m, 페닐), 4.45, 4.35 및 4.2 [3m, 2H, NCHCO, CHC(OH)₂CF₃], 3.5-3.1 및 2.8 (3m, 6H, NCH₂구아니딘, NCH₂-Pro, CH₂-Phe), 2.2-1.4 (m, 8H, 4CH₂), 2.0(s, CH₃CO₂H).

¹⁹F-NMR (CD₂O): δ = -2.91 (s, CF₃CO), -6.16 및 -6.34 [2s, 비율 55:45, CF₃C(OH)₂], -54.28 (s, F^-=1.5 HF/CF₃).

C₂₁H₂₉F₃N₆O₃1.5 HF 0.5 CH₃CO₂H·3H₂O (584.58)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 45.20 6.64 14.38

실측치 : 55.75 6.25 9.78

실시예 1의 단계 B의 TFAA 반응물을 동량의 PFPAA로 치환시키고, 실시예 1의 단계 B, C, D 및 E를 후속적으로 수행하고, 이 실시예의 단계 A 중의 그 반응 생성물을 사용하고, 이 실시예의 단계 B, C, D 및 E를 수행함으로써, L-프로린아미드, N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4,4,4,-펜타플루오로-2-옥소부틸], 하이드로플루오라이드, 하이드레이트를 얻었다.

[실시예 3]

[L-프롤린아미드, N,N-디메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계 A]

[L-프롤린아미드, N,N-(디메틸)아미노-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필], 하이드레이트]

포름 알데하이드(37%, 24μ1)의 수용액을 이소프로판올 (10ml)중의 완전하게 보호된 케톤(단계 D의 생성물, 실시예 2, 0.822 g, 1 mmol) 및 탄소 상의 촉매 pd(OH)₂200 mg의 현탁액에 첨가시켰다. 생성되는 현탁액을 수소 흡수가 정지되는때 까지 (약 24시간)대기압 하에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매로부터 여과시켜서 약간 황색 용액을 얻고, 이 용액을 그의 원래 부피의 1/3로 증발시켰다. 잔류물을 물 10 ml로 희석시키고, 용액을 동결 건조시켜서 황색 발포체를 얻고, 이 발포체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

[단계 B]

[L-프롤린아미드, N,N-디메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

무수 에테르(10 ml)중의 상기 제조한 케톤(0.72 g, 1 mmol)의 현탁액에 무수 에테르(4M, 50ml)중의 HCl-가스 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반시키고, 용매를 증발시켜서 약간 황색의 발포체로서 표제 화합물 (0.60 g)을 얻었다.

Rf = 0.5, (BuOH/AcOH/H₂O : 3/1/1).

실시예 3의 단계 A의 포름알데하이드 반응물을 동량의 숙신알데하이드 또는 글루타르알데하이드로 치환시키고, 단계 A 및 B의 방법을 후속적으로 수행하여, 각각 실시예 3의 디메틸-D-Phe 화합물의 피롤리딘 및 피페리딘 동족체( 즉,및의 대응하는 염)를 얻었다.

유사하게, 실시예 1의 단계 B의 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)을 동량의 펜타플루오로프로피온산 무수물(PFPAA)로 치환하고, 실시예 1-3에 따라 처리하여, 대응하는 펜타플루오로프로피오닐 동족체 [즉, 화합물 (a) (CH₃)₂N-D-Phe-Pro-Arg-CF₂CF₃의 (b)및 (c)의 염]를 얻었다. 표시된 피롤리딘 및 피페리딘 잔기의 질소원자는 D-페닐알라닌 α아미노산의 말단 질소 원자이다.

[실시예4]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4,4 ,4,-펜타플루오로-2-옥소부틸]-1-D-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐)카르보닐], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계 A]

[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-D-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴노놀 카르복실산]

디-t-부틸디카르보네이트 [(Boc)₂O, 6.78 g, 31.0 mmol, 1.1 당량] 및 NEt₃(4.33 ml, 31.0 mmol 1.1 당량)를 물(55 ml) 및 THF (55 ml)의 혼합물 중의 D-3-TIC (5.00 g, 28.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시킨 후에 수층을 Et₂O로 2회 세척하고, 시트르산 포화 용액으로 산성화시키고, AcOEt로 3회 추출시켰다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 감압 (0.01 Torr)하에서 건조시켜서, 백색 발포체로서 보호 아미노산을 얻었다. 수득량 7.32 g (94%).

융점 : 104-105℃, Rf = 0.7 (AcOEt/AcOH = 98:2).

MS (C₁₅H₁₉NO_4,277); (CI/NH₃): m/e = 278 (MH⁺, 40%); 239 (90%); 222 (MH⁺-56, MH⁺H₂C=C(CH₃)₂, 90%]; 178 (MH⁺-100, MH⁺-Boc,100%).

¹H-NMR (CDCl`₃, 90 MHz): δ= 9.8 (브로드 s, 1H, COOH); 7.12 (s, 4H, C₆H₄); 5.0 (0.5H) 및 4.77 (s, 0.5H, NCH); 4.56(d, J=9.0 Hz, 2H, NCH₂); 3.12 (m, 2H, CH₂); 1.4 (브로드 s, 9H, Boc).

[단계 B]

[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-D-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐-L-프롤린-벤질에스테르]

DCC (5.38 g, 26.1 mmol, 1.0 당량)를 CH₂Cl₂(200ml) 중의 Boc-D-3-TIC (단계 A, 7.22 g, 26.1 mmol) 및 HOBt(3.98 g, 26.1 mmol, 1.0 당량)의 냉각 및 교반 용액(0℃)에 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, L-Pro-벤질에스테르 하이드로클로라이드 (6.30 g, 26.1 mmol. 1.0 당량) 및 NMM (3.10 ml, 28.7 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. DUC의 여과 후에, 여액을 증발시켰다. 이어서, 생성 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 재여과시켰다. 여액을 NaHCO₃포화 용액 2회, 시트르산 1회에 이어서 물 및 염수로 1회 세척시키고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 감압(0.01 Torr)에서 건조시킨 후에, 보호된 디펩타이드를 백색 발포체로서 얻었다.

수득량 : 9.69 g (80%)

융점 :93-95℃, Rf =0.5 (석유 에테르/AcOEt = 2/1)

MS (C₂₇H₃₂N₂O₅= 464) : m/e = 465 (MH⁺, 100%); 365 (MH⁺-100, MH⁺-Boc, 40%); 257 [MH⁺-208, MH⁺-(Boc + OBn), 50%]; 225 (40%); 206 (30%).

¹H-NMR (CDCl₃, 90 MHz): δ = 7.4-7.1 (m, 9H, C₆H₄, C₆H₅); 5.2-4.3 (m, 4H, NCH₂-TIC, N-CH-TIC, NCH-Pro); 5.0 (브로드 s, 2H, OCH₂); 3.5 (m, 2H, NCH₂-Pro); 3.0 (m, 2H, CH-TIC); 1.9 (m, 4H, 2CH₂-Pro); 1.40 (s, 9H, Boc).

[단계 C]

[N-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-D-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐-프롤린]

탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드 (20%, Pd(OH)₂C, 펄맨 촉매)를 이소프로판올 (150ml)중의 BOC-D-3-Tic-L-Pro-벤질에스테르(단계 B) (9.69 g, 20.9mmol)용액에 첨가시켰다. 혼합물을 산이 침전되는 동안 대기압에서 12시간 동안 실온에서 수소 첨가 반응시켰다. MeOH(100ml)를 첨가시키고, 용액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 고상 잔류물을 Et₂O에 이어서 석유 에테르로 세척하였다. Boc-보호된 디펩타이드를 백색 고상으로서 감압 (0.01 Torr)에서 건조시켜서 얻었다. 수득량 6.60 g (85%).

융점; 216-218℃ (분해됨)

Rf = 0.75 (BuOH/AcOH/H₂O = 3:3:1)

MS (C₂₀H₂₆N₂O₅= 374):(CI/NH₃): m/e =375 (MH⁺, 50%); 275 (MH⁺-Boc, 22%), 257 [MH⁺-(Box + H₂O), 100%]

C₂₀H₂₆N₂O₅0.25 H₂O (378.9)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치: 63.39 7.05 7.39

실측지: 63.54 6.94 7.49

[α]_D ²⁰:-15.5(c=1, MeOH).

¹H-NMR (CD₃OD, 360 MHz): δ = 7.2 (브로드 s, 4H, C₆H₄); 5.2 및 4.9 (2m, 1H, NCH-TIC); 2 AB 시스템은 4.58에 집중됨. {[A: 4.75 (J = 16 Hz); B: 4.43 (J = 16 Hz)], 2H, NCH₂-TIC)}; 4.3 (m, 1H, NCH-Pro); 3.9-3.4 (m, 2H, NCH₂); 3.3-2.9 (m, 2H, CH₂-TIC); 2.3-1.9 (2m, 4H, 2CH₂); 1.5 (브로드 s, 9H, Boc).

[단계 D :]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[[비스-[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]포로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-하이드록시부틸]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-D-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐)카르보닐]

DCC (0.255 g, 1.2mmol, 1.0 당량)를 CH₂Cl₂(15 ml)중의 Boc-D-3-Tic-Pro (0.462 g, 1.2 mmol) 및 HOBt (0.189 g, 1.2 mmol, 1.0 당량)의 냉각 및 교반 용액(0℃)에 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 때 아미노 알코올(12) (반응도 A) (0.59 g, 1.2 mmol, 1.0 당량) 및 NMM(0.15 ml, 1.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 침전 DCU로 부터 여과시켰다. 여액을 시트르산, KHCO₃및 염수의 포화 용액으로 세척시키고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 켈 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 석유 에테르/AcOEt : 3/2)시켰다. 트리펩타이드 알코올 동족체를 백색 고상으로서 단리하였다. 수득량 : 0.62 g (85%)

융점 :102-104℃, Rf=0.3 (석유 에테르/AcOEt = 1:1)

MS (C₃₈H₅₅N₆O₉F₅= 834): (CI/NH₃): m/e = 635 (MH⁺-200, MH⁺-2 Boc, 100%); 593 [MH⁺-242 ,MH⁺-(2 Boc + N=CNH₂), 50%]; 535 (MH⁺-300, MH⁺-3 Boc, 15%)

¹H-NMR (CDCl₃, 360 MHz): δ= 11.5; 8.4 및 7.5 (브로드 3s, 3H, 3NH); 7.2 (m, 4H, C₆H₄): 5.1 및 4.8 (브로드 2s, 1H, NCH-TIC); 4.80 (d, J=11.8 Hz, 2H, NCH₂-TIC); 4.7-4.4 (m, 2H, NCH-Pro, CF₂CH); 4.3-3.7 (m, 3H, NHCH, NCH₂-Pro); 3.6-3.5; 3.5-3.3 및 3.1-3.0 (3m, 5H, 2CH₂, OH); 2.4-1.6 (m, 8H, 4CH₂); 1.5 (브로드 s, 27 H, 3Boc).

¹⁹F-NMR : (CDCl₃, C₆F₆대조 추출물, 360 MHz); δ= 79.12; 78.94; 78.90 및 78.74 (4s, 3F, CF₃, 2종의 디아스테레오이소머 및 2종의 이성체 시스/트랜스 : 비율 5:7.5:1.5:1); ABX 시스템은 35.98에 집중됨 [A : 40.57 (J_FA-FB= 280 Hz); B : 31.39 (J_FB-FA= 280 Hz; J_FB-HX= 30 Hz)]; ABX 시스템은 35.82에 집중됨 [A: 39.84 (J_FA-FB= 280 Hz); B: 32.30 (J_FB-FA= 280 Hz; J_FB-HX= 30Hz)]; ABX 시스템은 33.95에 집중됨 [A: 39.18 (J_FA-FB= 280 Hz): B : 28.72 (J_FB-FA= 280Hz; J_FB-HX= 30 Hz)] ; ABX 시스템은 34.41에 집중됨 [A:39.18 (J_FA-FB= 280 Hz); B : 29.64 (J_FB-FA= 280 Hz; J_FB-HX= 30n Hz)]; 2F, CF₂, 2종의 디아스테레오머 및 2종의 이성체 시스/트랜스 : 비율 : 7.5:5:1:5:1).

[단계 E]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[[비스-[[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸]-1-[(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐]-D-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐)카르보닐]

무수 CH₂Cl₂3ml 중의 옥살릴클로라이드 (0.122 ml, 1.4 mmol, 2.0 당량) 용액을 N₂하에 -60℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 CH₂Cl₂6ml 중의 디메틸설폭사이드 (0.197 ml, 2.8 mmol, 4.0 당량) 용액을 적가시켜, -55℃에서 내부 온도를 유지시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 이어서, 무수 CH₂Cl₂5 ml 중의 상기 제조한 아미노알코올 (단계D, 0.58 g, 0.7 mmol)용액을 적가시켰다. 완전히 첨가 시킨 후에, 5분 동안 온도를 -20℃로 상승시켰다. 이어서, 다시 0.5 시간 동안 -55℃로 냉각시켰다. 이어서, NEt₃(0.48 ml, 3.5 mmol, 5.0 당량)를 첨가시켜서, -55℃에서 내부 온도를 유지시켰다. 5분 후에, 시트르산 포화 용액(2 ml)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH₂Cl₂40ml를 첨가시켰다. 상을 분리시키고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [Al₂O₃50 mg (pH : 7.5, 물 3 ml로 전처리; 용출제 100mg; 석유 에테르/CHCl₃= 1:2)]시켰다. 생성물 함유 분획물을 모으고 증발시켰다. 예상 화합물을 백색 발포체로서 얻었다. 수득량 : 0.25 g(43%).

Rf : 0.25 (석유 에테르/CHCl₃= 1:2)

MS (C₃₈H₅₃N₆O₉F₅=832): (CI/NH₃): m/e = 257(65%); 2257 (100%); 220 (70%).

¹H-NMR : (CDCl₃, 360 MHz): δ = 11.5: 8.4 및 7.9 (브로드 s, 3H, 3NH); 7.2(m, 4H, C₆H₄): 5.0-4.2 [m, 5H, NCH₂-TIC, NCH-TIC, NCH-Pro, (세톤 또는 하이드레이트)]; 3.8 [브로드 s, 하이드레이트의 OH)]; 3.7-3.0 (3m, 6H, CH2-TIC, NCH₂-Pro, NCH₂); 2.4-1.6 (m, 8H, 4CH₂; 1.5 (m, 27H, 3 Boc).

¹⁹F-NMR (CDCl₃, C₆F₆대조 추출물 360 MHz) δ = 82.81 및 82.65 (2s, 3F, CF₃CF₂C(OH)₂: 80.10 및 80.07 (2s, 3F, CF₃CF₂CO-); 비율 1:2; 40.58; 40.53 및 40.40 (AB 시스템은 거의 분할되지 않음, 2F, CF₃CF₂CO-); 41.05 및 37.92 (AB 시스템은 거의 분할되지 않음, 2F, CF₃CF₂C(OH)₂); 비율 = 2:1.

[단계 F]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4 ,4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸]-1-D-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀리닐)카르보닐], 트리클로로하이드레이트]

보호된 트리펩타이드 동족체(단계 E, 0.25 g, 0.3 m㏖)를 무수 Et₂25ml 중에 용해시켰다. Et₂(100 ml) 중의 HCl 가스의 포화 용액을 첨가시키고, 생성 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 유상 잔류물을 최소량의 물 중에 용해시키고, 용액을 밀리포어필터 디스크 상에서 여과시켰다. 여액을 동결 건조시켜서, 백색 고상으로서 표제 화합물을 얻었다.

수율 : 0.142 g (89%)

융점 : 158-160℃ 분해.

Rf = 0.7(BuOH/AcOH/H₂O = 3:1:1)

MS : (C₂₃H₂₉N₆O₃F₅= 532): (CI/NH₃): m/e = 533(MH⁺, 40%); 274 (45%); 257(100%); 256 (20%); 220 (30%).

C₂₃H₂₉N₆O₃F₅; 3HCl; H₂O에 대한 원소 분석치 (659.9)

C H N

이론치 : 41.86 5.19 12.73

실측치 : 41.41 5.05 12.63

IR : v = 3383 CNH; 1645 (C=C; CONH) cm^-1.

¹H-NMR: (D₂O, TSP 대조 추출물, 360 MHz); δ=7.3(m, 4H, C₆H₄); 4.9, 4.8 및 4.7(3m, 1H, NCH-TC); 4.55 및 4.3 [2m (AB 시스템은 거의 분할되지 않음), 2H, NCH₂-TIC); 4.5 겹쳐짐(m, 2H, NCH-Pro, NCH); 3.7(m, 2H, NCH₂-Pro); ABX 시스템은 3.38에 집중됨{[A: 3.50(J_{HA-HX =}13Hz; J_HA-HX= 3Hz); B: 3.15(J_HB-HA= 13Hz; J_HA-HX= 3Hz)], 2H, CH₂-TIC}; 3.25 (브로드 s, 2H, NCH₂); 2.4 및 2.0(2m (AB 시스템은 거의 분할되지 않음), 2H, CH-CH₂-Pro); 2.1(m, 2H, CH₂-Pro); 2.1 및 1.6(2m, 4H, 2CH₂).

¹⁹F-NMR(D₂O, CF₃COOH, 360 MHz) δ = -3.62 및 -3.65(2s, 3F, CF₃); AB 시스템은 -47.85에 집중됨 [A : -48.20 (J_FA-FB= 280 Hz); B: -47.49(J_FB-FA= 280 Hz); AB 시스템은 -47.97에 집중됨; [A: -48.62 (J_FA-FA= 280 Hz); B: -47.33(J_FB-FA= 280 Hz]; 비율 = 46:54.

[실시예 5]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4, ,4-펜타플루오로-2-옥소부틸]-1-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀리닐)카르보닐], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계 A]

[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카르복실산]

디-t-부틸디카르보네이트(Boc₂O, 8.2 g, 37.6 mmol, 1.1 당량)를 테트라하이드로푸란 50 ml 및 물 50ml 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴날드 산[솔로몬 W.Solomon), J. Chem. SOC., 1974년, 제129페이지에 기재된 방법에 의한 이소퀴놀린-1-카르복실산으로부터 제조함, 6.0 g, 33.8 mmol] 및 NEt₃(5.2 ml, 37.6 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키며, 그때 테트라하이드로푸란이 증발된다. 잔류 수성상을 산성화시키고 (시트르산고상), 보호된 아미노산을 AcOEt를 사용하여 3회 추출시켰다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발(20 Torr, 30℃ 및 0.01 Torr, 20℃) 시켜서 보호된 아미노산 8.0 g(85%)을 얻었다.

[단계 B]

[N-[(1.1-디메틸에톡시)카르보닐]-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀리닐)카르보닐]-L-프롤린 벤질 에스테르]

디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, 5.38 g, 26 mmol)를 디클로로메탄 100ml 및 테트라하이드로푸란 10ml 중의 보호된 아미노산(실시예 5, 단계 A; 7.2 g, 26 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 3.98 g, 26 mmol)의 교반 및 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후에, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 0℃로 다시 냉각시켰다. L-프롤린 벤질에스테르 하이드로클로라이드(6.3 g, 26mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM, 3.2 ml, 26 mmol)을 혼합물에 첨가시키고, 생성 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 CH₂Cl₂중에 용해시켰다. 용액을 시트르산, 탄산수소 나트륨 및 염화나트륨 포화 용액을 사용하여 세척시켜서, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발 (20 Torr, 30℃ 및 0.01 Torr, 20℃)시킨 후에, 무색 오일 10.5 g(84%)을 얻었다.

Rf = 0.8 (AcOEt : 석유 에테르 =1:2)

[단계 C]

[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀리닐)카르보닐]-L-프롤린]

이소프로판을 150 ml 중의 보호된 디펩타이드(실시예 5, 단계 B; 9.3 g,20 mmol) 및 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(펄만 촉매) 500mg 용액을 실온 및 대기압에서 14시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매로부터 여과시키고 용매를 증발시켜서 반고상 오일 8.0 g을 얻고, 이 오일을 메탄올/Et₂O(1:1 v/v) 중에 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 여과시켜서 무색 오일 2.7 g을 얻었다.

전체 수율(93%).

Rf 고상물 : 0.80 (BuOH/ AcOH/ H₂O = 3/1/1)

Rf 오일 : 0.80 (BuOH/ AcOH/ H₂O = 3/1/1)

[단계 D]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[[비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-하이드록시부틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀리닐)-카르보닐]

디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.255 g, 1.2 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중의 상기 제조된 보호된 디펩타이드(단계 D, 0.374 g, 1.2 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 0.189 g, 1.2 mmol)의 냉각(0℃) 및 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안, 실온에서 1시간 동안 고반시키고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 비스-Boc 보호된 아르기니노 동족체(실시예 6, 단계 F 참조; 0.590 g, 1.2 mmol 참조) 및 N-메틸모르폴린(150 ml, 1.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시킨 후에, 여액을 시트르산, KHCO₃및 염수의 포화 용액을 사용하여 세척시켰다. 유기 용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔(10 g, 용출제 : AcOEt/석유 에테르 : 2/3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 트리펩타이드 알코올 동족체를 무색의 오일로서 단리시켰다.

수득량 : 0.610 g (83%)

Rf : 0.3(AcOEt/석유 에테르 : 1/1)

[단계 E]

[L-프롤린아미드, N-[1-3-[[비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸]-N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소퀴놀리닐)-카르보닐]

무수 CH₂Cl₂3 ml 중의 옥살릴클로라이드 (0.122 ml, 1.4 mmol, 2.0 당량) 용액을 아르곤 하에 -60℃로 냉각시켰다. 무수 CH₂Cl₂6ml 중의 DMSO(0.197 ml, 2.8 mmol, 4.0 당량) 용액을 이어서 적가시켜서 -550℃에서 용액의 온도를 유지시켰다. 용액을 5분동안 교반시키고, 무수 CH₂CL₂5 g 중의 단계 D에서 제조된 알코올(0.58 g, 0.7 mmol) 용액을 적가시켰다. 완전한 첨가 후에, 내부 온도를 5분 동안 -20℃로 상승시키고, 용액을 1시간 동안 -55℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (0.48ml, 3.5mmol-55℃에서 내부 온도를 유지시키는 속도로 첨가시켰다. 5분 후에, 시트르산 포화 용액(2 ml)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH₂Cl₂40ml를 첨가시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 물 및 염수로 세척시키고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성 유상 잔류물을 Al₂O₃(pH : 7.5, 물 3 ml로 전처리) 100 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 석유 에테르/CHCl₃: 1/2)시켰다. 생성물 함유 분획을 모으고, 증발시켜서 무색 발포체를 얻었다.

수득량 : 0.30 g (50%).

Rf : 0.25(석유 에테르/CHCl₃: 1/2).

[단계 F]

[L-프롤린아미드, N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4, 4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸]-1-[(1,2,3,4-테트라하이드로-1-1이소퀴놀리닐)카르보닐], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

단계 F의 보호된 트리펩타이드 알코올(0.30 g, 0.36 mmol)을 무수 Et₂O 25ml 중에 용해시켰다. Et₂O(100 ml)중의 HCl 가스의 포화 용액을 첨가시키고, 생성 혼합물을 실온에서 24시간 도안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 고상 잔류물을 더욱 건조시켜서(0.01 Torr, 20℃, 16시간), 백색 고상으로서 표제 케톤(수화물 형태)을 얻었다.

수득량 : 0.160 g(89%)

Rf : 0.7(BuOH/H₂O/AcOH : 3/1/1)

[실시예 6]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4,4,4 -펜타플루오로-2-옥소부틸], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계 A]

[N,N'-[1-(펜타플루오로프로피오닐)-1,4-부탄디일]-비스(벤즈아미드), 하이드레이트]

펜타플루오로프로피온산 무수물(31.8 ml, 50g, 161 mmol)을 N₂분위기 하 오르니틴 5(4H)-옥사졸론[(14.05 g, 4.3 mmol), 실시예 1, 단계 2, 반응도 A, 일반식(2)의 구조 참조]의 양호하게 교반된 분말에 첨가시켰다. 생성 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 시기에 분액(약 50 mg)을¹H- 및¹⁹F-NMR 스펙트럼 (CDCl₃)을 위하여 취하였다. 4.5 ppm에서¹H-신호가 사라지는 것은 옥사졸론이 사라지는 것을 나타내는 반면에, 42.7 ; 46.7(2S, 2 x CF₂) 및 80.0 : 80.5 (2S, 2 x CF₃)에서의¹⁹F-신호는 3'-N-4-비스펜타플루오로프로피오닐 옥사졸론의 형성을 나타낸다. 추가적인¹⁹F-신호는 형성된 펜타플루오로프로피온산 무수물(PFPAA) 및 펜타플루오로프로피온산(PFPA)의 과량을 나타내었다. 이어서, 용매를 55-60 ℃(0.5-1 Torr, 드라이아이스-아세톤 트랩)에서 약 6시간 동안 증발시켜서 점성 오렌지색 오일을 얻었다. 또 다른 분액의¹⁹F-NMR 스펙트럼은 모든 PFPAA 및 PAPA가 사라진 것을 나타낸다. 테트라하이드로푸란 중의 옥살산(15.0 g, 150 mmol) 포화 용액 40 ml를 첨가하고, 생성된 오렌지색 오일을 거품이 전체적으로 정지한 때에 55 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발(20 Torr, 30℃)시키고, 유상 잔류물을 AcOEt 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 KHCO₃포화 용액(펜타플루오로프로피온아미드의 목적된 가수 분해)을 사용하여 15분 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고, 오렌지색 층을 물, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에 건조시키고, 증발(20 Torr, 30℃;이어 0.1 Torr, 30℃)시켰다. 생성 오렌지색 오일(21.7g)을 약 11 g의 2종의 배치 중에서 실리카 겔(500g ; 용출제 AcOEt/석유 에테르 : 1/3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켰다. N-펜타플루오로프로피온아미드 A-2를 함유하는 분획물 11-20을 증발시켜서, 7.0 g(27 %)을 얻었다. 케톤 A-1을 함유하는 분획물 28-105를 증발시켜서 백색 고상으로서 10.1 g(52%)을 얻었다.

전체 수율 : 옥사졸론을 기준으로 79 %.

A-1¹H-NMR (CDCl₃) δ= 8.0-7.85 (m, 5H, 아릴, NH), 7.8-7.4(m, 6H, 아릴), 5.5-5.3(m, 1H, CHCO), 3.9(브로드, t, 2H, NCH₂), 2.3-1.8(m, 4H, 2CH₂).

¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ = 40.33(d, J=7.5 Hz, CF₂CO), 46.67(s, CF₂CONH), 80.0(s, 2CF₃).

A-2¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8.1-7.8 (m, 4H, 아릴), 7.7-7.4(m, 7H, 아릴, NH), 6.6(m, 1H, NH), 5.3(m, 1H, CHCO), 3.7(브로드 t, 2H, NCH₂), 2.4-1.8(m, 4H, 2CH₂).

¹⁹F-NMR (CDCl₃/C₆F₆) δ= 40.3(d, J=7.5 Hz, CF₂), 80.0(s, CF₃).

MS (CI/NH₃) : 443 (MH⁺).

A-2의 소량 시료(100 mg)를 AcOEt/석유 에테르로부터 결정화시켜서 분석적으로 순수한 표제 화합물 80 mg을 얻었다.

C₂₁H₁₉O₃N₂F₅(442.39)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 57.02 4.33 6.33

실측치 : 57.14 4.23 6.36

[단계 B]

[N,N'-[1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-하이드록시프로필)-1,4-부탄디일]-비스(벤즈아미드)]

두종류의 케톤 A-1 및 A-2의 환원을 2개의 분리 반응으로 수행하였다.

1) A-1의 환원

NaBH₄(0.43 g 11 mmol)를 EtOH (130ml) 중의 펜타플루오로에틸 케톤 A-1(10.1 g, 17.1 mmol의 냉각(0 ℃) 및 교반 용액에 일부 첨가시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 나아가서 1시간 동안 교반시켰다. 염산(6N)을 거품의 생성이 정지될 때 까지 조심스럽게 첨가시켰다. 용액을 Na₂CO₃로 중화시키고, EtOH를 증발시켰다. 생성 혼합물을 AcOEt/물 중에 재용해시키고, 상을 불리시켰다. 수층을 AcOEt로 2회 추출시키고, 혼합 유기층을 물 및 염수로 세척하였다.

MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서 백색 고상물을 얻고, 이 백색 고상물을 실리카 겔(300 g, 용출제 AcOEt/석유에테르:1/1, 이어서 4/1) 상에서 플래쉬크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 백색 고상으로서 목적하는 알코올 5.88 g(77%)을 얻었다. R_f=0.45-0.50 (AcOEt/석유에테르:1/1) 디아스테레오이소머에 대하여는 2개의 심하게 분리된 점으로 나타남.

2) A-2의 환원

A-1에 대하여 상기한 바와 같이, 케톤 A-2 6.91 g(15.6 mmol), NaBH₄300㎎( 7.9 mmol) 및 EtOH 90ml를 사용하여, 알코올 N,N'-[1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-하이드록시프로필)-1,4부탄디일]-비스(벤즈아미드) 6.05 g(89 %)을 백색 고상으로서 얻고, 이 고상을 상기 생성된 화합물과 모든 면에서 비교하였다.

¹H-NMR(CDCl₃, CD₃OD) δ= 7.8-7.5(m, 4H, 아릴), 7.45-7.1(m, 6H, 아릴), 4.5 및 4.2(2m, 1H, CHOH, 비율 3:1), 3.5(m, 4H, 2CH₂).

¹⁹F-NMR(CDC1₃, CD₃OD, C₆F₆) δ = ABX 시스템은 36.3에 집중됨 A : 40.3 (J_FA-_FB=280 Hz, J_FA-_HX=3 Hz); B : 32.3 (J_FB-_FA=280 Hz, J_FB-_HX=30 HZ, CF₂), 79.0(s, CF₃) = 디아스테레오이소머 1.

ABX 시스템은 35.3에 집중됨 A: 36.3, B: 33.3 (상기와 같은 동일한 커플링 상수가 있음) = 디아스테레오이소머 2; 비율 3/1.

C₂₁H₂₁O₃N₂F₅(444.40)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 56.76 4.76 6.30

실측치 : 56.94 4.83 6.29

[단계 C]

[4,7-디아미노-1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-헵탄올, 디하이드로클로라이드]

가수 분해를 TLC(BuOH/물/AcOH=4/1/1)로 진전시키는 동안 진한 염산 수용액(240 ml) 중의 상기 제조한 알코올(단계 B)(11.78g, 26.6 mmol)의 교반 용액을 교반 하에 가열 환류시켰다. 16시간의 반응 후에, 용매를 증발시키고, 유상 잔류물을 상기 조건에서 2회 처리하였다. 비스아미노 알코올의 완전한 형성이 TLC로 나타날 때, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 유상 잔류물을 물중에 용해시키고, 용액을 Et₂O 100ml로 3회 세척하였다. 수층을 증발 건조시켜 갈색 발포체로서 목적하는 디아미노 알코올 8.14 g(99%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ = 4.6(m, 1H, CHOHCF₂), 3.1(m, 2H, NCH₂), 3.6(m, 1H, CHN), 2.0(m, 4H, 2CH₂)

[단계 D]

[4-트리플루오로아세틸아미노-7-아미노-1,1,1,2,2-펜탄플루오로-3-헵탄올, 하이드로클로라이드]

트리플루오로아세트산 무수물(3.55 ml, 25 mmol)을 트리플루오로아세트산 50ml 중의 단계 C의 디아미노알코올(3.09 g, 10 mmol) 교반 용액에 적가시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, TFAA 2.5 ml를 추가로 용액에 첨가시키고, 연속하여 10시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발 건조시켜서, 갈색 오일을 얻었다. Et₂O/석유 에테르로 분쇄화시켜서, 갈색 고상물을 얻고, 이 고상물을 여과시키고, 석유 에테르로 세척하였다. 건조시켜서 약간 유색의 고상 표제 화합물(3.48 g, 95%)을 얻고, 이 화합물은 다음 반응을 위하여 충분히 순수하였다.

¹H NMR(D₂O) δ =4.6(m, 2H, 2CH), 3.1(m, 2H, NCH₂), 2.0-1.7(m, 4H, 2CH₂).

¹⁹F-NMR (D₂O, ref, CF₃CO₂H) δ = ABX 시스템은 -49.00에 집중됨, A : -44.00(J_FA-_FB=280 Hz); B:-54.00 (J_FB-_FA=280 Hz) J_FB-_HX=30 Hz) = 이소머 1; ABX는 -49.33에 집중됨, A : 45.00, B : 40.67(상기와 같은 커플링 상수)=이성체 2; 비율 4; 1.

MS : (CI/NH₃) : 333(MH⁺).

[단계 E]

[N-[1-[7-비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]-N(4-트리플루오로아세틸아미노)-3-하이드록시-1,1,1,2,2-펜타플루오로헵탄]

비스-Boc-S-메틸이소티오우레아 (7.3 g, 25 mmol)를 N2 대기 하에 무수 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 단계 D의 하이드로클로라이드염(5.1g, 10mmol) 및 NEt₃(3.5 ml, 25 mmol)의 양호한 교반 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 40℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고(KMnO₄/Na₂CO₃수용액으로 채원진 트랩이 메탄티올로 독성화되는 것을 피하기 위하여 플라스크 및 펌프 사이에 놓음), 유상 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 이 용액을 물, 시트르산, NaHCO₃, 및 염수포화 용액으로 세척하였다. MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서 오일(10 g)을 얻고, 이 오일을 실리카 겔(50 g, 용출제 AcOEt/석유 에테르 : 1/8, 이어서 3/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 무색 발포체로서 보호된 ω-구아니디노-γ-아미노 알코올 2.92 g(51 %)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 360 MHz) δ= 11.20(s, 1H, NH), 10.31(d, J=10 Hz, 1H, NHCOCF₃), 9.73(브로스 S, 1H, NHCH₂), 4.45(t, J=9.5 Hz, 1H, CHN), 4.25 d, J=(22 Hz, CHOH), 3.75(m, 1H, OH) 3.65 및 3.23(2m, 2H, NCH₂), 2.1 및 1.9(2m, 4H, 2CH₂), 1.45 및 1.40(2s, 18H, 2 t-BOC).

¹⁹F-NMR (CDCl₃, 대조물. C₆F₆) δ = ABX 시스템은 35.50에 집중됨. A : 39.33(J_FA-_FB=277 Hz), B : 32.30(J_FB-_FA=277 Hz; J_FB-_HX=22 Hz) = 이소머 1; ABX 시스템은 34.00에 집중됨 A : 40.05 (J_FA-_FB=277 Hz), B : 27.5(J_FB-_FA=277 Hz, J_FB-_HX=22Hz) = 이소머 2, 비율 4:1; 78.87 및 79.40(2s, 비율 4:1, CF₃); 86.12 및 86.53(2s, 비율 1:4 CF₃CO)

C₂₀H₃₀F₈N₄O₆0.5 H₂O (574.47)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 41.17 5.36 9.60

실측치 : 41.06 5.15 9.57

[단계 F]

[N-[1-[7-[비스(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노-4-3-하이드록시-1,1,1,2,2,-펜타플루오로헵탄]

신선하게 제조된 LiOH(1N,7 ml) 수용액을 테트라하이드로푸란/물 (9/1, 50ml) 중의 단계 E의 프리플루오로아세트아미드의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키면 출발 물질이 사라진다(TLC, AcOEt/석유 에테르:1.5). 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 수용액을 Et₂O 50ml로 4회 추출시켰다. 혼합 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 백색 고상으로서 상기한 아미노알코올 2.18 g(88%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) : δ =11.5(m, 1H, NH), 8.4(m, 1H, NH), 4.1 및 3.9(2m, 1H, CHOH), 3.5 및 3.2(2m, 3H, CHN, NCH₂), 2.5(m, 2H, NH₂), 1.9-1.4(m, 4H, 2CH₂), 1.50(s, 18H, 2 t-Boc).

¹⁹F-NMR (CDCl₃) : δ=ABX 시스템은 37.3에 집중됨; A: 43.67, (J_FA-_FB=280 Hz; J_FB-_HX=22 Hz, CF₂, 이소머 1), 79.0 (s, CF₃) 및 ABX 시스템은 39.0에 집중됨(커플링 상수는 상기와 같음), (CF₂이소머 2 ), 79.5 (s, CF₃); 비율 4:1. C₁₈H₃₁F₅N₄O₅(478.46)에 대한 원소 분석치

C H N

이론치 : 45.19 6.53 11.71

실측치 : 45.13 6.44 11.56

[단계 G]

[L-프롤린아미드, N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-하이드록시부틸]

디사이클로헥실카르보디이미드(0.96 g, 4.7 mmol)를 CH₂C1₂(50 ml) 중의 Boc-N(메틸)- D-Phe-Pro-OH(1.78 g, 4.7 mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 (0.711g, 7 mmol)의 교반 및 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가시켰다. 혼합물 0 ℃에서 30분동안 교반시키고, 이때에 상기 제조한 아미노 알코올(단계 F) (2.22 g, 4.64 mmol)및 NMM(0.52 ml, 4..7 mmol)을 첨가시켰다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반시킨 후에, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전된 DCU를 여과시키고, 여액을 시트르산, KHCO₃및 염수 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 점성 오일을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(150g, 용출제 AcOEt/석유 에테르: 1/1)시키고, 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 무색 오일로서 목적하는 트리펩타이드 알코올 3.09g(70%)을 얻었다.

¹H-NMR : (CD₃OD, 360 MHz) : δ = 7.2 (m, 5H, 아릴), 5.1-4.9 (2m, 1H, CH-Phe), 4.4-3.9(m, 3H, CH-Pro, CHOH, CHN),3.7-3.3 및 3.2-2.9 (2m, 6H, 2NCH₂, Phe-CH₂), 2.85-2.7(5s, 3H, NCH₃), 2.3-1.6 (m, 8H, 4CH₂), 1.5-1.1(6s, 27H, 3 t-Boc).

¹⁹F-NMR (CD₃OD, C₆F₆대조 추출물, 360MHz) : δ = 약 3 ABX 시스템을 43.7에 집중됨. (CF₂-이소머 1 및 2: 시스-트랜스-이소머) 및 81.80, 81.55, 81.30(다른 이성체의 3s, CF₃).

MS (FAB) : 837 (MH⁺)

[단계 H]

[L-프롤린아미드,N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메티렌]아미노]프로필]-3,3,4,4,4,-펜타플루오로-2-옥소부틸]

자석 교반 바아, 온도계 및 N₂유입구가 장착된 100ml들이 3구 플라스크를 무수 CH₂C1₂5ml중의 옥살릴클로라이드(0.52ml, 5.7mmol) 용액으로 충진시켰다. -60℃에서 용액을 냉각시킨 후에, 무수 CH₂C1₂10ml 중의 디메틸설폭사이드(1.2ml, 14.3mmol)용액을 -55℃에서 내부 온도를 유지시키는 속도로 주사기를 통하여 첨가시켰다. 혼합물을 -55℃에서 15분동안 교반시키고, 무수 CH₂C1₂20ml 중의 단계 F의 알코올 (3.0 g, 3.58mmol)을 적가시켰다. 완전히 첨가시킨 후에, 냉각 욕조를 제거하고, 내부 온도가 -20℃에 도달할 때까지 연속하여 교반시켰다. 이 온도에서, 연속하여 약 5분 동안 교반시키고, 용액을 -55℃로 다시 냉각시켰다. 이 온도에서, NEt₃(2.5ml, 17.9 mmol)를 -55℃ 내부 온도를 유지시키는 속도에서 첨가시켰다. 최종적으로 시트로산 포화 용액(10ml)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 CH₂C1₂200ml를 첨가시켰다. 상을 분리시키고, 유기층을 물, NaHCO₃포화용액 및 염수으로 세척하였다. MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서, 무색 오일(약 3g)을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(100g, 용출제 AcOEt/석유 에테르: 1/2, 이어서 1/1, 이어서 2/1)시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜서 무색 발포체로서 상기한 순수 펜타플루오로케톤 1.0g(33%)을 얻었다. 단계 G에 기재한 상기한 케톤 및 출발 알코올의 혼합물 약 1.6g을 회수하였다. 이것은 또 다른 산화 단계를 위하여 재순환시킬수 있다.

¹H-NMR(CDC1₃, 360 MHz) : δ = 11.5 (m, 1H, NH), 8.5 (m, 1H, NH), 7.8 (m, 1H, NH), 7.2(m, 5H, 아릴), 5.1-4.3(m, 3H, α-CH-Phe, α-CH-Pro, α-CHCO), 3.7-3.1 및 3.1-2.6(2m, 9H, 2NCH₂, CH₂C₆H₅, NCH₃), 2.2-1.6-(m, 8H, 4CH₂), 1.5-1.2(m, 27H, 9CH₃),

¹⁹F-NMR(CDC1₃, 360MHz) : δ =40.33 및 40.19(2s, CF₂CO), ABX 시스템은 39.0에 집중됨 (CF₂), 80.0(s, CF₃), 82.7 및 82.9 (2s, CF₃), 비율 4:1

[단계 I]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

단계 H의 트리펩타이드 유도체 0.9g(1.07 mmol)을 무수 Et2O 50ml 중에 용해시켰다. 포화 HCl의 가스/Et₂O 용액 200ml를 첨가시키고, 생성 용액을 실온에서 습기를 배제하고 48시간 동안 교반시켰다. 석유 에테르(약 100ml)를 첨가시키고, 침전물을 N₂하에 여과시켰다. 여과 잔류물을 건조(0.1 Torr, 40℃)시켜서 백색 무정형 분말 0.6 g을 얻고, 이 분말을 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 밀리포어필터 디스크 상에서 여과하였다. 여액을 동결 건조시켜서 회백색 분말로서 표제화합물 0.5g(82%)을 얻었다.

¹H-NMR (D₂O) :δ = 7.55(m, 3H, 아릴), 7.30(m, 2, 아릴), 4.55(m, 1H, CH-Phe), 4.38 (m, 1H, CH-Pro), 4.27[m, 1H, CHN-C(OH)₂], 3.50(M, 1H, HCH_A-Pro), 3.37(m, 1H, C₆H₅CH_A), 3.25(m, 2H, NCH₂-구아니딘), 3.15(m, 1H, C₆H₅CH_B), 2.75(s, 브로드, 3H, CH₃N), 2.73-2.63(m, 1H, NCH_B-Pro), 2.2-1.4(m. 8H, 4CH₂). 약 9%의 불순도가 6.2, 3.7 및 1.2 ppm에서 나타날 수 있음.

¹⁹F-NMR(D₂O, CF₃CO₂H 대조 추출물) δ= -3.65 및 -3.71(2s, 비율, 45:55, 3F, CF₃), 1 AB 시스템은 -47.80에 집중됨; A : -47.44(J_FA-_FB= 281 Hz); B : -48.16(J_FB-_FA=281 Hz), AB 시스템은 -48.09에 집중됨; A : -47.64(J_FA-FB= 281Hz), -48.53(J_FB-FA=281Hz=2종의 디아스테레오이소머 중의 CF₂비율 45:55, 단계G에 기재된 남아있는 알코올의 불순도 (약 5%)는 -6.9 및 -54.0에서 나타나고, 미지 구조물을 불순도 (9%)는 -3.3 및 -45.5에서 나타난다.

[실시예 7]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3-디플루오로-2-옥소헥실], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

[단계 A]

[N-[1-[4-[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]-1-니트로부탄]

비스-Bos-S-메틸이소티오우레아(13,8g 47.6 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 40ml중의 4-아미노-1-니트로부탄, 하이드로클로라이드(2.1g, 13.6 mmol) [켈러-쉬르라인, 메르텐, 프레로그 및 왈서(W. Keller-Schierlein, P. Mertens, V. Prelog, and A. Walser), Helv. Chim Acta 제48권, Fasc 4(1965년) 제710페이지]

및 NEt₃6.6 ml(47.6 mmol)의 교반 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 14시간 동안 교반시켰다. Et₂0 200 ml를 첨가시키고, 용액을 물 및 시트르산, 중탄산 나트륨 및 염화나트륨의 진한 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발(20 Torr, 30 ℃)시켜서, 황색 오일 15 g을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0.500 g, 용출제: Ac0Et/석유 에테르 : 1/5)시키고, 생성물 함유 분획물을 증발(20 Torr, 30 ℃ 및 이어서 0.01 Torr, 20 ℃)시켜서 백색 고상으로서 보호된 구아니디노 유도체 3.48g(71%)을 얻었다.

R_f=0.5 (Ac0Et/석유 에테르: 1/4)

융점 : 94-96 ℃

[단계 B]

[N-1-[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]-아미노-4,4-디플루오로-5하이드록시-6-니트로-1-노넨]

상기 제조된 니트로 유도체(단계 A, 0.48 g, 1.33 mmol) 및 2,2-디플루오로-펜텐-1-알, 에틸 헤미아세탈(0.283 g, 1.7 mmol) 및 촉매량의 탄산 칼륨(약 40 mg)의 혼합물을 40 ℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서(20 Torr, 30 ℃), 무색 오일(0.57 g)을 얻고, 이 오일을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(20g, 용출제 : Ac0Et/석유 에테르: 1/5) 시켰다. 생성물 함유 분획물을 모으고, 증발(20 Torr, 30 ℃ 및 0.01 Torr, 20 ℃)시켜서 연황색 고상으로서 목적하는 니트로 알코올 0.332g(52 %)을 얻었다.

R_f=0.4 (Ac0Et/석유 에테르 : 1/3 )

[단계 C]

[N-1-[9-[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]-아미노-4,4-디플루오로-5-하이드록시-6-아미노노난]

신선하게 제조된 라니-닉켈 0.1 g을 i-프로판올(40 ml) 중의 상기 제조한 니트로 알코올(단계 B, 0.33 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 H₂소비가 완료될 때 15시간 동안 대기압 하에 수소 첨가 반응시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발(20 Torr, 30 ℃ 및 0.01 Torr, 20 ℃)시켜서 무색 오일로서 목적하는 디플루오로아미노 알코올을 얻었다. 수득량 : 302 mg(93%)

[단계 D]

[L-프롤린아미드, N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3-디플루오로-2-하이드록시헥실]

실시예 6, 단계 G에서 설명한 바와 같은 방법에 따라, 10 ml CH₂Cl₂중의 Boc-N-(메틸)-D-Phe-Pro-0H 0.23 g(0.61 mmol), HOBt 0.093 g(0.61 mmol), DCC 0.126 g(0.61 mmol), N-메틸모르폴린 0.08 g(0.75 mmol) 및 상기 제조한 디플루오로아미노 알코올(단계 C) 0.23 g(0.61 mmol)을 사용하여 반응을 수행하고, 조반응 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(20 g, 용출제 : Ac0Et/석유 에테르 : 1/3-1/1)시켜서, 보호된 트리펩타이드 동족체 0.24 g(49%)을 무색 오일로서 얻었다.

R_f=0.4-0.6 (Ac0Et/석유 에테르 : 1/1 )

[단계 E]

[L-프롤린아미드, N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[[비스[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸렌]아미노]프로필]-3,3-디플루오로-2-옥소헥산]

단계 D의 생성물 (0.24 g, 0.29 mmol)을 실시예 5, 단계 H에 기재된 방법에 따라서 무수 CH₂Cl₂6 ml 중의 옥살릴 클로라이드 0.051 ml(0.59 mmol), DMSO 0.084 ml(1.1 mmol), 및 NEt₃0.2ml(2 mmol)을 사용하여 대응하는 케톤으로 산화하였다. 실리카 겔 상에서 조 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(10 g, 용출제 Ac0Et/석유 에테르 : 2/3)시키고, 생성물 함유 분획물을 증발시켜서 무색 오일로소 목적하는 케톤 0.16 g(67 %)을 얻었다.

R_f=0.2-0.3 (2개의 스포트) (Ac0Et/석유 에테르 : 2/3 )

[단계 F]

[L-프롤린아미드, N-메틸-D-페닐알라닐-N-[1-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-3,3-디플루오로-2-옥소헥산], 디하이드로클로라이드, 하이드레이트]

포화 HCl 가스/Et₂0 용액 50 ml를 상기 제조한 케톤(단계 E) 0.15 g(0.186 mmol)에 첨가시키고, 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 고상 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 밀리포어 필터 디스크 상에서 용액을 여과시키고, 여액을 동결 건조시켜서, 황색 고상으로서 표제 혼합물 0.11 g(100 %)을 얻었다.

R_f=0.4 및 0.45 (2개의 디아스테레오이소머) (BuOH/AcOH/H₂O : 3/1/1 )

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은(IA 및 IB)은 트롬빈의 주용 억제를 나타내는 성질을 가지며, 그로인해 정맥 및 동맥 혈전성 질환 둘다의 예방에 유용한 유효한 항응고제이다.

활성화 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 트롬빈 시간(TT)을 사용하여 인체 혈장 중의 트롬빈 억제 활성 뿐만 아니라 항응고제 활성을 결정하기 위한 시험관내 표준 분석 방법론을 사용하여, 일반식(IA) 및 (IB)의 화합물이 유효한 항응고제라는 것이 발견될 것이다. 항응고제 데이터는 다음과 같이 나타낼 수 있다.

인체 혈장 중의 항응고제 효과

ID₂ ^a(μM)

화합물 aPTT^bTT^b

D-CH₃Phe-Pro-Arg-CF₃218 108

D-Phe-Pro-Arg-CF₃148 43

D-Phe-Pro-Arg-CF₂CF₃2 1

a 응고 시간을 2배로 하는데 요구되는 양

b_aPTT, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 TT, 트롬빈 시간

쥐에 있어서, 생체내 항트롬보성 효과는 평가를 위하여 사용할 수 있다. 예를 들면, D-Phe-Pro-Arg-CF₂CF₃가 체중 1 kg당 10 mg/kg으로 정맥내 투여되고, 이어서 분당 1 mg/kg으로 연속적으로 주입되는 FeCl₃유도성 트롬보시스 모델에서, 화합물은 2마리의 쥐에서 경색을 예방하고, 4마리의 쥐 중 다른 2마리에서 경생을 지연시킬 수 있다. 따라서, 시험관내 및 생체내 표준 분석 방법을 기준으로, 일일 체중 1 kg당 약 2-50 mg(바람직한 화합물의 경우 2-20 mg)의 범위 내의 투여량으로 본 발명의 화합물은 혈전성 정맥염과 관상 동맥 혈전증 뿐만 아니라 다른 종류의 정맥 및 동맥 혈전성 질병 상태의 치료에 유용한 것이라는 것이 발견될 것이다. 물론, 실제 용량 및 빈도는 질병의 본성 및 심각성, 연령, 일반적 건강 상태 및 당업계에 종사하는 진단 분석자에 의하여 공지되고 인식된 다른 요인에 따라 변화할 것이다.

트롬빈의 억제제로서 일반식(IA) 및 (IB)의 신규 화합물의 상기 용도에 부가하여, 본 발명의 또 다른 면은 천식의 치료에 있어서 유용한 인체 폐 트립타제의 유효한 억제제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

트립타제의 억제 활성을 결정하기 위한 표준 생체내 방법론(Journal of Biological Chemistry, 제261권, 6월 5일, 제7372-7379페이지, 1986년 참조)을 사용하여, 다음의 결과를 얻었다.

^a속도 상수를 비직선 회귀 프로그램(ENZFITTER)을 사용하는 진행 커브 분석으로 결정하였다.

상기 종류의 분석을 기준으로 트립타제 억제 활성을 갖는 것으로도 공지된 다른 화합물들과 비교함으로써 천식의 치료를 위한 그의 최종 용도에 있어서의 본 발명의 화합물의 양은 치료당 약 1-100 mg이 될 것이다. 물론, 투여 지시법은 질환 침투의 심각성, 환자의 연령 및 일반적 증상뿐만 아니라 당업계에 종사하는 진단 분석자에게 인식되는 다른 요인들에 따라 좌우될 것이다.

본 발명의 일부의 투여된 트리펩타이드는 경구 투여에 따라 소화관을 통한 통과에도 효력이 있지만, 화합물은 비경구 투여를 경유하여 사용되는 것이 바람직하다. 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여, 데포 주사, 이식 제제 및 다른 비경구 방법이 화합물이 사용될 수 있는 바람직한 방법이다. 천식을 치료하는 예에 있어서, 측정된 투여 에오로졸을 사용하거나 또는 에어로졸로서 점막(즉, 코, 목 및 기관지관)에 적용시킴으로써, 본 발명의 펩타이드 유도체를 스프레이 또는 건조 분말형 제약 제제의 형태로 함유시킬 수 있다.

비경구 투여를 위하여, 화합물을 계면 활성제 및 다른 제약상 허용되는 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 오일 등의 무균 액체일 수 있는 제약상 담체를 사용하여 생리학상 허용되는 희석제 중의 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사 용량으로 투여할 수 있다. 이러한 오일에 사용될 수 있는 오일의 예에는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성오일; 예를 들면 땅콩유, 두유 및 광유가 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜이, 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체담체이다.

화합물을 유효 성분의 서방을 가능하게 하는 방식으로 제제될 수 있는 데포주사 또는 이식 제제의 형태로 투여할 수 있다. 유효 성분을 펠렛 또는 작은 실린더로 타정할 수 있고, 데포 주사 또는 이식체로서 피하 또는 근육내로 이식할 수 있다. 이식체에는 4생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면 다우-코닝 코포레이션(Dow-Corning Corporation)에 의하여 제조되는 실라스틱, 실리콘 고무 등의 불활성 물질이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여할 수 있다. 이것은 단순히 투여될 화합물의 용액을 제조함으로써, 바람직하게는 다른 부형제의 존재 또는 부재하에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 등의 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여 이루어질 수있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장기 및 다공성 막 형태 또는 다양한 고상 매트릭스의 패치를 사용하여 이루어질 것이다.

특정의 적합한 경피 장치는 미합중국 특허 제3,742,951호, 등 제3,797,494호, 동 제3,996,934호 및 동 제4,031,894호에 기술되어 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 그것의 정합 표면 중의 하나, 다른 정합 표면을 한정하는 유효 성분 투과성 접착층 및 접합면 사이에 삽입된 유효 성분을 함유하는 1종 이상의 저장기를 함유하는 백킹 멤버(backing member)를 함유한다. 별법으로, 유효 성분은 투과성 접착층을 통하여 분산된 다수의 미세 캡슐 중에 포함될 수 있다. 한편의 경우에, 유효 성분은 막을 통하여 저장기 또는 미세 캡슐로부터 수용자의 피부 또는 점막과 접촉된 유효 성분 투과성 접착층으로 연속적으로 운반된다. 유효 성분이 피부를 통하여 흡수된다면, 유효 성분의 조절 및 규정된 흐름이 수용자에게 투여된다. 미세 캡슐의 경우에 있어서, 캡슐화제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물을 경피 투여하기 위한 또 다른 장치에 있어서, 제약상 유효 화합물은 목적하는 점진적이고, 일정하고, 조절된 속도로 운반되는 매트릭스중에 포함된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공 흐름을 통한 화합물의 방출에 투과성이 있다. 방출은 속도가 조절된다. 막이 필요없는 이러한 시스템은 미합중국 특허 제 3,921,636호에 기재되어 있다. 2종 이상의 방출이 이러한 시스템중에서 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다.

제약상 유효 화합물은 용해되어 매트릭스 그 자체를 통하여 확산한다. 미세다공 유출에 의한 방출은 제약상 유효 화합물이 매트릭스의 다공 중의 액체 상을 통하여 운반된다.

특별한 관심거리인 본 발명의 일반식(IA) 및 (IB)의 바람직한 화합물은 다음의 챠트에 명시된 화합물이다.

상기 식에서, CH는 사이클로헥실이고, CHM은 사이클로헥실메틸이며, 모두 표시된 일반식(IA)의 트리펩타이드의 변형된 P₃-α-아미노산의 α-탄소원자에 대한 치환체이고 Et는 에틸이다.

상기 식에서, P₃잔기인 2a, b 및 c, 및 2'a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고, 그들이 결합된 카르보닐 잔기와 결합된 경우에, 표시된 일반식(IB)의 트리펩타이드의 변형된 P₃-α-아미노산을 형성한다.

Claims (10)

1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 이성체 및 그의 혼합물, 그의 수화물 및 그의 제약학상 허용되는 염.

   상기 식에서 X는또는X가인 일반식(I)의 화합물을 (IA)의 화합물이라고 하고 X가인 일반식(I)의 화합물을 (IB)의 화합물이라 한다.

   상기 식에서 m은 0, 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이며, m 및 n의 합계는 3 미만이고, 0초과이며, q는 0 또는 1이고, 양쪽 q의 합계는 0 또는 2이며, R₁은 H 또는 C_1-7알킬이고, R₂은 H 또는 C_1-7알킬이거나, 또는 R₁및 R₂는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6- 원 헤테로사이클을 형성하며, R₃는 -CF₃-CF₂CF₃, -CF₂(CH₂)t CH₃, -CH₂(CH₂)tCOOR_4,-CF₂(CH₂)tCONHR₄, -CF₂(CH₂)tCH₂OR₄또는 -CF₂(CH₂)vCH=CH₂이고 (여기서, t는 2, 3 또는 4이고, v는 1 또는 3임), R₄는 H 또는 C_1-6알킬이며, A는 페닐 또는 사이클로헥실이고, B는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 C₆-사이클릭 탄화수소 잔기를 형성하는(CH)₄또는 (CH₂)₄이며, 단, R₁및 R₂가 둘 다 H이며, R₃은 -CF₃또는 -CF₂CF₃가 아니다.
2. 제1항에 있어서, R₃잔기가 -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂(CH₂)₂CH₃, -CF₂(CH₂)₂CO₂Et, -CF₂(CH₂)₂CONHCH₃및 -CF₂(CH₂)₄CONHCH₃로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
3. 제2항에 있어서, A가 페닐이고, n이 1이며, R1이 H이고, R₂가 C_1-7알킬인 일반식 (IA)의 구조를 가진 화합물.
4. 제3항에 있어서, R₂가 메틸인 화합물.
5. 제2항에 있어서, A가 사이클로헥실이고, R₁이 H이고, R₂가 C_1-7알킬인 일반식 (IA)의 구조를 가진 화합물.
6. 제5항에 있어서, R₂가 메틸이고, n이 1인 화합물.
7. 제2항에 있어서, B가 (CH₄)이고, 각각의 q가 0이고, m이 2이고, n이 0인 일반식(IB)의 구조를 가진 화합물.
8. 제2항에 있어서, B가 (CH₄)이고, 각각의 q가 0이고, m이 1이고, n이 0 또는 1인 일반식(IB)의 구조를 가진 화합물.
9. 제2항에 있어서, B가 (CH₂)₄이고, 각각의 q가 1이고, m이 1 또는 2이고, n이 0 또는 1인 일반식(IB)의 구조를 가진 화합물.
10. 제4, 7, 8 또는 9항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 -CF₂(CH₂)₂CH₃인 화합물.