JP4417551B2 - ヘミアスターリン類似体 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、生物学的に活性な化合物および組成物、それらの用途、および誘導体に関する。
背景
Talpir,R.ら(1994)Tetrahedron Lett.35:4453-6、および国際特許出願PCT/GB96/00942(WO96/33211、1996年10月24日公開)に記載のごとく、化合物ヘミアスターリンは、海綿から得るか、合成することができよう。PCT/GB96/00942に記載のごとく、そのなかに記載のヘミアスターリンおよび合成類似体は、細胞毒性があり、抗有糸分裂性である。
ヘミアスターリンのインドール部分の領域がヘミアスターリンと異なる化合物は新規である。ヘミアスターリンのインドール部分が欠失または置換されているヘミアスターリン類似体は、有力な抗有糸分裂および細胞毒性活性を示すことが現在解っている。
【0002】
発明の要約
本発明は、式:
【化10】
[式中、R1およびR2は、独立して、H、R、およびArR−からなる群から選ばれ、R1およびR2の少なくとも1つがRであり、両方ともArR−でない場合は、所望によりR1とR2が一緒になって3〜7員環であってよく、
R3およびR4は、独立して、H、R、およびArR−からなる群から選ばれ、R3およびR4の少なくとも1つがRであり、両方ともArR−またはArでない場合は、所望によりR3とR4が一緒になって3〜7員環であってよく、
R5はH、R、ArR−、およびArからなる群から選ばれ、
R6はH、R、およびArR−からなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立して、H、R、およびArR−からなる群から選ばれ、
R9はZ−C(O)−Y−であり、
ここで、Rは、炭素数1〜10、窒素数0〜4、酸素数0〜4、硫黄数0〜4の直鎖、分枝状、または環状骨格を有する飽和または不飽和部分と定義され、炭素原子は、所望により、=O、=S、−OH、−OR10、−O2CR10、−SH、−SR10、−SOCR10、−NH2、−NHR10、−N(R10)2、−NHCOR10、−NR10COR10、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R10、−CHO、−COR10、−CONH2、−CONHR10、−CON(R10)2、−COSH、−COSR10、−NO2、−SO3H、−SOR10、−SO2R10で置換され(ここで、R10は、直鎖、分枝状、または環状の炭素数1〜10の飽和もしくは不飽和アルキル基である)、
Xは、−OH、−OR、=O、=S、−O2CR、−SH、−SR、−SOCR、−NH2、−NHR、−N(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R、−CHO、−COR、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−COSH、−COSR、−NO2、−SO3H、−SOR、および−SO2Rであり、
Arは、所望によりRもしくはXで置換された、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリジルからなる群から選ばれる芳香族環と定義され、
Yは、所望によりR、ArR−、またはXで置換された直鎖、飽和もしくは不飽和、炭素数1〜6のアルキル基からなる群から選ばれる部分と定義され、
Zは、−OH、−OR、−SH、−SR、−NH2、−NHR、−N(R)2、−NHCH(R11)COOH、および−NRCH(R11)COOHからなる群から選ばれる部分と定義され、ここで、R11は式:Rまたは−(CH2)nNR12R13で示される部分である(ここで、nは1〜4であり、R12およびR13は、独立して、H、R、および−C(NH)(NH2)からなる群から選ばれる)]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0003】
本発明は、前記の式Iの化合物、および本明細書に記載のその前駆体の製造方法をも提供する。
本発明は、(a)医薬の製造、
(b)該化合物の細胞毒性作用に感受性の腫瘍細胞を含む細胞を該化合物もしくはその医薬的に許容される塩で処理する方法、および
(c)細胞を該化合物またはその医薬的に許容される塩で処理し、細胞の有糸分裂の停止、もしくは細胞の異常な有糸分裂紡錘体の産生をもたらす方法における、前記の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩の用途も提供する。
【0004】
発明の詳細な説明
特記しない限り、本明細書に記載の化合物は、該化合物のすべての考えられる塩に及び、幾何学的および光学的異性体を含むそのような化合物をもたらす構造式内にあると考えられるすべての考えられる異性体を示す。特記しない限り、異性体が存在する化合物を含む本明細書に記載の物質は、ラセミ体を含む個々の異性体および異性体の混合物に及ぶとみなすべきである。
上記式Iの化合物において、波線で示した結合は、光学中心であってよい炭素原子由来である。好ましくは、以下の絶対配置が優勢である。
【化11】
【0005】
特記しない限り、本明細書で「アルキル」と記載しているあらゆる部分は、好ましくは炭素数8までの、より好ましくは炭素数6までの、さらにより好ましくは炭素数4までの、直鎖または可能であれば分枝状であることが好ましい。特記しない限り、所望により置換されたアルキル基は好ましくは置換されていない。メチルは最も好ましいアルキル基である。
【0006】
本明細書では、部分の定義内にアルケンおよびアルキン基(環の内部、末端、もしくは部分のいずれかの)を含む飽和または不飽和のアルキル部分に言及する。
式Iの化合物において、以下の置換の単独または組合せが好ましい:
(a)R1およびR2が独立して、H、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、アセチルであるか、またはR1とR2が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、より好ましくはR1およびR2が独立してHまたはCH3であり、最も好ましくは、R1がHであり、R2がCH3である、
(b)好ましくは、R3およびR4の1つしかHでなく、より好ましくは、R3およびR4が独立して、メチル、エチル、n−プロピル、もしくはn−ブチルであるか、またはR3とR4が一緒になってβ−シクロプロピル、β−シクロブチル、β−シクロペンチル、またはβ−シクロヘキシルであり、最も好ましくはR3およびR4がそれぞれメチルである、
(c)R5:R5の定義中のArが好ましくはフェニル、ナフチル、アントラシル、もしくはピロリルであり、好ましくはR5がフェニル、メチル、もしくはHであり、最も好ましくはR5がフェニルもしくはメチルである、
(d)R6およびR8が、独立してHまたはメチルであり、より好ましくはR6がHであり、R8がメチルである、
(e)R7が炭素数3〜6の分枝状アルキルであり、より好ましくはR7が−C(CH3)3であり、
(f)R9において、Zが好ましくはOH、−OR14(ここで、R14は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝状アルキル基である)、−NHCH(R)11)COOH、または−NCH3CH(R11)COOHであるか(ここで、R11はRもしくは−(CH2)nNHC(NH)(NH2)である)、またはR9が好ましくは
【化12】
であり[式中、R15はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソ−ブチル、またはsec−ブチルであり、R16はH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、またはsec−ブチルであり、より好ましくはZはOHである]、R9は全体として
【化13】
であり、R9が部分Y中にキラル中心を有する場合は、キラル中心がメチル置換基を有する例に関して以下の絶対配置が好ましい:
【化14】
【0007】
式Iの化合物は、ペプチド結合を介してアミノ酸をカップリングする方法を含む標準的方法を用い、以下に示す部分A、B、およびCをカップリングさせることにより製造することができよう。
【化15】
カップリング剤、例えばPyBroPは該反応に適切に用いられる。該反応は、適切には、カップリング剤、4−ジメチルアミノピリジンのような塩基、および塩化メチレンのような有機溶媒の存在下でアミノ酸部分を結合することを含む。当該分野で知られた標準的反応減衰および精製法によりカップリングした化合物を得る。
上記のごとく部分BおよびCの調製は、当該分野で知られた方法および出発物質を用い、例えば前述PCT/GB96/00942に記載の方法に従って行うことができよう。本明細書の実施例に記載の方法を、部分A、B、およびCの特定の置換基に応じて物質および試薬を適切に変更して用いることができよう。
【0008】
本発明のある局面は、式:
【化16】
で示される化合物を、式:
【化17】
で示される化合物とカップリングさせる、式Iの化合物の製造方法である。
【0009】
式IIIの化合物は、既知の方法(PCT/GB96/00942記載のような)、および本明細書の実施例に記載の方法により製造することができよう。
本発明のさらなる局面は、式:
【化18】
で示される化合物を、ORを除去するのに充分な時間、メタノールのような溶媒中で、希水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、次いで約pH3に酸性化する、上記式IIの化合物の製造方法である。好ましくは、式IV中のRは、CH3のような単純なアルキル鎖であり、tert−ブトキシカルボニル(Boc)のような保護基を用いてアミン基を保護する、すなわち、R1またはR2をBocで置換することができよう。Boc基は、周囲温度で約1時間、TFA/CH2Cl2のような反応により適切に除去される。適切な単離プロトコールによりTFA塩を得る。次に、当業者に知られた標準的技術により別の基(例えば、R1またはR2)を窒素上に導入し、式IVの化合物が得られよう。
【0010】
本発明のさらなる局面は、式:
【化19】
で示される化合物を、式:
【化20】
で示される化合物とカップリングさせる式IVの化合物の製造方法である。
【0011】
化合物Vの調製は、当業者に知られた多くの方法により達成することができる。そのような1例を下記図2に示す。式VIの化合物は当業者によく知られた方法により製造することができよう。
式Iの化合物を製造するための本発明の好ましい方法は、部分BおよびCを含むジペプチドを製造し、ジペプチドを部分Aとカップリングさせるためのものである。本方法において、下記式:
【化21】
(ここで、QとTは一緒になって置換基、R1、R2および保護基のあらゆる2つの組合せである)で示される化合物を、式:
【化22】
で示される化合物とカップリングさせる。
【0012】
式VIIIの化合物は、上記のごとく式IIIの化合物を、式:
【化23】
で示される化合物とカップリングさせることにより製造することができよう。
式IXの化合物は、当業者に知られた方法により製造することができよう。
本発明のさらなる局面は、式:
【化24】
で示される化合物を、塩基、次いでアジ化物化合物で処理し、上記のごとく式VIIの化合物を製造する方法である。そのようにして製造したアジ化物誘導体を還元してアミンを形成し、次いでこれを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、R1、R1、およびBocから選ばれる基で処理する。
【0013】
図1は、アミノ酸部分Aを、部分BおよびCを含むジペプチドとカップリングさせることを含む式Iの化合物を製造するための好ましい反応式を示す。図1に示す態様において、ジペプチドの置換基はヘミアスターリンのそれである。図1に示すBoc保護ジペプチドは、本明細書の実施例に記載の方法により得ることができよう。A部分において、BocをR2ではなくR1で置換するか、またはR1およびR2はカップリング前にA部分に存在していてよい。
図2は、図1に示す反応式を用いて部分Aを調製するための好ましい反応式を示す。Bocの代わりにR2を加えてよく、BocをR1で置換してよい。
式Iの化合物は生物活性を有する。本発明は式Iの化合物の用途を含む。式Iの化合物は、農薬、例えば殺虫活性を有してよい。しかしながら、医学もしくは獣医学的に適用するための医薬の分野で用いるのが好ましい。
【0014】
本明細書に記載の化合物は、特に腫瘍細胞に対する細胞毒性物質としての有用性を有しており、抗菌剤や抗ウイルス剤としての有用性を有していてもよい。したがって、本発明は、有効量の式Iの化合物を担体とともに含む医薬組成物を含む。
さらに本発明は、哺乳動物の癌もしくは腫瘍を治療するのに用いる医薬を製造するための式Iの化合物の用途を提供する。
医薬もしくは獣医学的適用のために式Iの化合物を用いるには、該化合物は、医薬的に許容される担体、および所望により、1またはそれ以上の他の生物活性成分をも含む医薬組成物の形で投与するのが好ましい。そのような組成物は、医薬品を投与するためのあらゆる形、例えば経口的、局所的、膣内、静脈内、皮下、非経口的、直腸内、および吸入適用に適したあらゆる形であってよい。組成物は分離した用量単位の形で提供することができよう。担体は、例えば錠剤もしくは粉末剤である組成物については微粉末、または例えば経口シロップもしくは注射用液剤または吸入適用用のエアロゾル剤については液体であってよい。
【0015】
経口投与用には賦形剤および/または結合剤が存在してよい。例には、ショ糖、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、およびエチルセルロースがある。着色剤および/または香味剤が存在していてよい。コーティングシェルを用いてよい。直腸内投与には油性塩基、例えばラノリンもしくはココアバターを用いてよい。注射可能製剤では、緩衝剤、安定化剤、および等張剤を含んでいてよい。
式Iの化合物の用量は、患者の体重と体調、病気の重症度と長さ、および用いる組成物、投与方法、および活性成分の特定の形に依存するであろう。単回もしくは1日6回までに分けた用量、または連続注入による1日用量約0.0001〜約100mg/kg体重は、最も典型的に必要な有効量を含む。好ましい範囲は、約0.001〜約50mg/kg体重/日、最も好ましくは約0.01〜約30mg/kg体重/日である。
【0016】
化学療法における式Iの化合物の用途には、腫瘍細胞に該化合物を供給するのを助ける、物質と結合する化合物、例えばモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質、またはリポソームを含むことができる。
本発明は、抗有糸分裂剤としての式Iの化合物の用途も含む。そのような用途は、核型分析用の有糸分裂スプレッドの調製といった、細胞の有糸分裂を阻止するのに必要な方法においてであってよい。本発明の化合物は有糸分裂細胞の微小管機能を精査するのに用いることもできる。
【0017】
【実施例】
以下の実施例において、本発明の好ましい化合物SPA−110の好ましい合成方法を詳細に説明する。また、本発明の種々の化合物の前駆体化合物および分類についても記載する。図3および4は、実施例に従ってSPA−110の合成法を模式的に示す。実施例中の識別番号は、図3および4中の化合物の番号および実施例中に示した化合物の番号に対応する。
3−メチル−3−フェニル酪酸(2)
【化25】
3−メチル−2−酪酸(1、5.10g、50.9mmol)およびAlCl3(20.4g、153mmol)を一首丸底フラスコに入れた。ベンゼン(50mL)を加え、これを勢いよく発泡させた。発泡が完結したら、蓋をした凝縮器を取り付け(すなわち、閉鎖系)、反応混合物を攪拌し、65℃の油浴に入れた。該系の圧を時々解放した。GCにより出発物質の減少を追うことにより反応の進行を追跡した。反応が1時間以内に完結しなかったときは、少量のAlCl3を加え、攪拌を続けた。該溶液にジエチルエーテルを加え、混合物を0℃に冷却した。すべての固形物が溶解し、pHが2以下になるまで徐々に濃HClといくらかの水を加えた。水性層をジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を150mLに濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で6回抽出した。混合水性層を、pHが2以下になるまで濃HClで酸性化した。酸性水性層をジエチルエーテルで3回抽出し、蓄積した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、ジエチルエーテルを減圧下で除去して、さらに精製する必要がない白色の固体(8.51g、47.7mmol、収率94%)を得た。
【数1】
2を形成するための先駆的研究についてはF.J.Eijkman(1908)Chem.Kentr.II,p.110、またはA.Hoffman(1929)J.Am.Chem.Soc.51:2542参照。
【0018】
(4S)−3−(3−メチル−3−フェニル−1−オキソブチル)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジノン(3)
【化26】
3−メチル−3−フェニル酪酸(2、1.00g、5.61mmol)をTHF 70mLに溶解し、−78℃に冷却した。トリエチルアミン(1.17mL、8.42mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(0.760mL、6.17mmol)を反応フラスコに加え、白色の固体を得た。得られた混合物を1時間0℃に温め、次いで−78℃に冷却し戻した。第二フラスコにおいて、−78℃のTHF(60mL)中の(4S)−(−)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジノン(1.45g、11.2mmol)の溶液に勢いよく攪拌しながらブチルリチウム(6.84mL、1.6M ヘキサン中、10.9mmol)を滴加し、白色沈殿物を得た。得られたリチウム化(lithiated)オキサゾリジノン懸濁液を反応フラスコにカニューレを介して加えた。2時間攪拌を続け、水を加え、反応混合物を室温に温め、次いで、これをジエチルエーテルで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ラジオクロマトグラフィで生成物を精製し(4mmプレート、3:7ジエチルエーテル−pet.エーテル)、透明無色油状の化合物3を得た(1.37g、4.74mmol、収率84%)。
【数2】
得られた旋光度は[α]25 D +69.5(c 1.16、CHCl3)であった。化合物3はD.A.Evansら、(1988)Tetrahedron 44:5525に従って製造した。
【0019】
4−イソプロピル−2−オキサゾリジノン 4の製造
【化27】
高真空下で0.5時間乾燥したオキサゾリジノン3(472mg、1.63mmol)をTHFに溶解し、−78℃に冷却した(10mL)。新たに滴定したビス(トリメチルシリル)アミド(15.6mL、0.115M THF中、1.79mmol)を加え、得られた溶液を−78℃で1時間攪拌した。−78℃の、THF(5mL)中の2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(625mg、2.04mmol)の溶液をカニューレを介して加え、2分間後、帯橙色反応混合物を氷酢酸(0.429mL、7.50mmol)で処理し、水浴中で40℃に温め、さらに1時間攪拌した。淡黄色混合物に塩水(35mL)、水(35mL)を加え、水性相をジエチルエーテル80mLで3回抽出した。混合有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をラジオクロマトグラフィで精製し(4mmプレート、3:7ジエチルエーテル−pet.エーテル、試料をジエチルエーテルでロードした)、無色油状のアジ化物5を得た(482mg、1.46mmol、収率89%)。
【数3】
得られた旋光度は[α]25 D +121.5(c 1.1、CHCl3)であった。化合物4は、D.A.Evansら、(1990)J.Am.Chem.Soc. 112:4011の開発した方法論に従って製造された。2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドは、O.C.DermerらJ.Am.Chem.Soc. 77:70の方法に従って製造した。
【0020】
4−イソプロピル−2−オキサゾリジノン 5の製造
【化28】
アジ化物4(418mg、1.26mmol)、10%パラジウム/木炭(280mg)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート(608mg、2.78mmol)を100mLフラスコに入れた。酢酸エチル(37mL)を加え、得られた黒色懸濁液を室温で攪拌した。混合物をアルゴン、次いで水素でフラッシュし、水素バルーン下で一夜(〜14h)攪拌した。反応混合物をシリカゲルでろ過し、回収した物質を酢酸エチルで洗浄した。混合ろ液を減圧下で濃縮し、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(3:7ジエチルエーテル−pet.エーテル)で精製して粘性無色油状の化合物5を得た(400mg、0.989mmol、収率78%)。
【数4】
得られた旋光度は[α]24 D +118.4(c 0.935、CHCl3)であった。化合物5は、D.A.Evansら(1990、上記)の開発した方法論に従って製造された。
【0021】
メチル(2S)−2−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−3−メチル−3−フェニルブタノエート(6)
【化29】
オキサゾリジノン 5(245mg、0.605mmol)を、THF 7.1mLおよび水1.8mLの混合物に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、過酸化水素(0.618mL、30%水性、5.45mmol)および水酸化リチウム(1.82mL、1.0M、1.82mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜(〜15h)攪拌した。過剰な過酸化物を、亜硫酸水素ナトリウム(7.1mL、1.5M、10.7mmol)を加えて減衰させ、1h攪拌を続けた。水性層を1.0Mクエン酸で酸性化し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留粗物質に、溶液が黄色になるまでジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を加えた。該溶液にアルゴンを15分間通気(bubbling)した後、残留揮発性成分を減圧下で除去して粗化合物6を得た。エステル6をラジオクロマトグラフィ(2mmプレート、3:7ジエチルエーテル−pet.エーテル、試料はCHCl3を用いてロードした)により精製し、透明無色油状物(171mg、0.555、収率92%)を得た。
【数5】
得られた旋光度は[α]25 D +35.2(c 2.98、CHCl3)であった。化合物5は、D.A.Evansら(1990、上記)の開発した方法論に従って製造された。
【0022】
(2S)−N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−3−メチル−3−フェニル酪酸(7)
【化30】
乾燥DMF 2mL中のエステル6(43.4mg、0.141mmol)の勢いよく攪拌している溶液に、水素化ナトリウム(10.2mg、4.24mmol)、次いでヨウ化メチル(0.088mL、1.41mmol)を加え、得られた灰色懸濁液を室温で一夜(〜20h)攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水を注意深く加えて減衰させ、混合物を1.0Mクエン酸を滴加して酸性化した。酸性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、混合有機層を塩水で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた淡橙色油状物を25mLフラスコ中のメタノール4mLに溶解した。該溶液に水1.0mL、次いで1.0M水酸化リチウム1.13mLを加えた。反応混合物を一夜(〜14h)60℃に加熱し、白色沈殿物を得た。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。水性層をpHが〜4になるまで1.0Mクエン酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物7は第一酢酸エチル抽出物中にもみられたので、これも粗生成物に加えた。酸7の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(1%酢酸を含む1:2ジエチルエーテル−pet.エーテル)で行い、透明無色油状物(21.2mg、0.0670mmol、収率49%)を得た。
【数6】
C17H25NO4の精密質量分析
理論値: 307.1783
実測値(EI):307.1793。
【0023】
化合物9の製造
【化31】
N−Boc−アミノエステル8(71.6mg、0.174mmol)をCH2Cl2 1mLに溶解し、TFA 1mLを加えた。反応混合物を0.5h室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで残留物質をCH2Cl2(3x5mL)で反復してリンスし、次いで残留溶媒を蒸発させてアミノ酸エステルエステル8のTFA塩を得た。別のフラスコ中の、CH2Cl2 0.5mL中のN−Boc保護アミノ酸7(51.5mg、0.167mmol)の溶液(もしくは懸濁液)に、DIEA(0.0875mL、0.503mmol)、DMAP(0.031mg、0.10mmol)、およびPyBroP(0.0781mg、0.167mmol)を加えた。溶液を数分間攪拌し、次いで、CH2Cl2 1mL中の8のTFA塩の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を室温で18h攪拌した。混合物に水、CH2Cl2、および10%水性HCl 10滴を加えた。得られた二相溶液をCH2Cl2(20mLx3回)で抽出した。有機層を飽和水性を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1:1ジエチルエーテル−pet.エーテル)で精製して透明無色油状物(0.0272g、0.0454mmol、収率27%)を得た。
【数7】
PyBroPは、E.Frerotら(1991) Tetrahedron 47:259に記載されている。
【0024】
SPA110−トリフルオロ酢酸塩(10)
【化32】
MeOH 1.1mL中のエチルエステル 9(23.0mg、0.0382mmol)の溶液に、水0.30mL、および水酸化リチウム(0.31mmol)の1.0M水性溶液0.31mLを加えた。反応混合物を一夜(〜20h)室温で攪拌し、これを1.0Mクエン酸を滴加して酸性化し、次いでこれを酢酸エチルで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。アルゴンガス雰囲気下で、粗油状物をCH2Cl2 1mLに溶解し、該溶液をTFA(1mL)で処理し、次いで室温で0.5h攪拌した。減圧下で過剰の溶媒を除去し、次いで残留物質をCH2Cl2(5mL)で3回リンスし、残留溶媒を蒸発させてTFA塩を得た。Magnum逆相C−18カラム(0.05%TFAを含むH2O(45):MeOH(55))を用いて粗生成物をHPLC精製し、白色粉末状のトリペプチド10を得た。
【数8】
【0025】
Nα−Boc−Nα−メチル−バリン N−メトキシ−N−メチルアミド(12)
【化33】
CH2Cl2(22mL)中の、N−Boc−N−メチルバリン(11)(5.0g、21.6mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.8g、28mmol)、およびPyBOP(登録商標)(11.2g、22mmol)の冷(0℃)溶液に、DIEA(8.4mL、75mmol)を加えた。1分間後、反応混合物を室温に温め、1h攪拌を続けた。混合物のpH値が7以下の場合は、混合物をDIEA数滴で処理し、反応を完結させることができよう。混合物をジエチルエーテル200mLに注ぎ入れ、得られた混合物を、順次3N塩酸(3x30mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(3x30mL)、および飽和水性塩化ナトリウム(3x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、次いで粗生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル、1:3ジエチルエーテル−pet.エーテル)にかけ、無色油状の12(4.46g、収率75%)を得た。
【数9】
C13H27N2O4の精密質量分析
理論値(M+H)+:275.19708
実測値(DCI) :275.19710。
旋光度は[α]25 D +128.3(c 2.9、CHCl3)であった。
【0026】
N−Boc−N−メチル−1−バリナル(13)
【化34】
水素化アルミニウムリチウム(875mg、23mmol)を、乾燥THF(8mL)中のNα−Boc−Nα−メチル−L−バリン N−メトキシ−N−メチルアミド(12)(2.0g、7.7mmol)の溶液に加え、反応混合物を20分間攪拌した。混合物を、水(100mL)中の硫酸水素カリウム(3.14g、23mmol)の攪拌溶液に注ぎ入れた。ジエチルエーテル(75mL)を加え、相を分離し、水性層をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した。有機層を混合し、次いで、順次3N塩酸(3x50mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(3x30mL)、および飽和水性塩化ナトリウム(3x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗アルデヒド13(1.52g、収率92%)を得た。アルデヒド13をさらに精製することなく用いた。注:13はアルゴン下で〜2週間保存可能であるが、室温で有機溶媒中で保存した場合は、徐々に分解する。
【数10】
C11H22NO3の精密質量分析
理論値(M+H)+:216.15997
実測値(DCI) :216.15996。
旋光度は[α]25 D −104.2(c 5.5、CHCl3)であった。
【0027】
エチル(2E,4S)−N−BOC−N−メチル−4−アミノ−2,5−ジメチルヘキサ−2−エノエート(14)
【化35】
室温およびアルゴンガス雰囲気下の、乾燥CH2Cl2(9.0mL)中のアルデヒド13(1.75g、8.7mmol)の溶液に、(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(4.19g、11.3mmol)を加え、4h攪拌を続けた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。混合有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2:23ジエチルエーテル−pet.エーテル)で精製し、無色油状の所望のE−2−アルケノエート14(2.13g、収率82%)を得た。
【数11】
C16H30NO4の精密質量分析
理論値(M+H)+:300.21750
実測値(DCI) :300.21754。
旋光度は[α]25 D +61.1(c 9.1、CHCl3)であった。
【0028】
一般的方法1:トリフルオロ酢酸を介するN−Boc−基の開裂
N−Boc−アミノ酸エステル(1.0当量)を、室温で0.5h TFA/CH2Cl2(0.1mmol/1mL)にて処理した。減圧下で溶媒を除去し、次いで残留物質をCH2Cl2(3x5mL)で反復してリンスし、わずかに残った溶媒を蒸発させ、定量できる量のアミノ酸エステルのTFA塩を得た。TFA塩はさらに精製することなく用いた。
一般的方法2:トリメチルアセチルクロリドを介するペプチドカップリング
アルゴンガス雰囲気下の、乾燥THF(1mL/mmol)中の酸(1.1当量)の冷(−78℃)攪拌溶液に、DIEA(1.5当量)およびトリメチルアセチルクロリド(1.2当量)を加えた。得られた混合物を1h 0℃に温め、次いで−78℃に再冷却した。反応フラスコにDIEA(2.2当量)をカニューレを介して加え、次いで、−78℃の、乾燥THF(0.5mL/mmol)中のアミノ酸エステルのTFA塩(1.0当量、一般的方法1により調製)をカニューレを介して加えた。1h攪拌を続け、水(40mL)を加えた。混合物を室温に温め、ジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した。混合有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ジエチルエーテル−pet.エーテル)で精製し、無色油状の所望のジペプチドを得た。
【0029】
ジペプチド8
【化36】
一般的方法2に従い、以下の量の試薬と溶媒を用い、ジペプチド8を製造した:N−Boc−tert−ロイシン(15)156mg(0.52mmol)、トリメチルアセチルクロリド64mL(0.52mmol)、DIEA 99mL(0.57mmol)、N−Boc−MHVV−OEt(14) 110mg(0.47mmol)、DIEA 198mL(1.14mmol)、THF 7mL。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1:5ジエチルエーテル−pet.エーテル)で精製し、121mgの8を得た(収率62%)。
【数12】
C22H41N2O5の精密質量分析
理論値(M+H)+:413.30154
実測値(DCI) :413.30119。
得られた旋光度は[α]25 D −76.9(c 2.43、CHCl3)であった。
【0030】
細胞毒性のアッセイ
ヒト乳癌MCF−7細胞およびA549腫瘍細胞のp53+およびp53−変異体に対するヘミアスターリンと比較したSPA−110の細胞毒性を、J.Immunol.Methods 65:55-63(1983)に記載の方法に従って測定した。図5Aおよび5Bに示す結果は、SPA−110が場合により天然化合物より毒性が高いことを示す。
抗有糸分裂活性のアッセイ
抗有糸分裂活性は、有糸分裂特異的抗体TG−3(Albert Einstein College of Yeshiva University, Bronx, N.Y.より、PCT出願公開公報 WO96/20218(1996年7月4日公開)参照)を用いる酵素免疫測定法により検出した。
MCF−7 mp53-細胞(S.Fanら(1955)Cancer Research 55:1649-1654に記載の優性−ネガティブp53突然変異を発現)を、加湿5%CO2中、37℃で、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、50単位/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、MEM非必須アミノ酸、1μg/mLウシインスリン、1μg/mLヒドロコーチゾン、1ng/mLヒト上皮成長因子、および1ng/mL β−エストラジオールを添加したDMEMを用いて単層培養した。細胞培養液容量200μLの96ウェルポリスチレン組織培養プレート(Falcon)の1ウェルあたり10000個の細胞を接種した。細胞を24時間増殖させ、化合物を約1μg/mLまたは10μg/mL(ジメチルスルホキシド中の1000倍保存物から)に加え、細胞を20時間インキュベーションした。ノコダゾール(nocodazole,Sigma)を陽性コントロールに用いた。試験すべき物質で処理し、次いで、細胞培養液を完全に除去し、69ウェル組織培養プレートを2時間まで−70℃で凍結した。凍結細胞を、氷冷溶解緩衝液(0.5mMフェニルメチルスルホニルフロリド、1mMエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N,N’−四酢酸、pH7.4)100μLを加えて解凍し、10回上下にピペッティングして溶解させた。細胞溶解物を96ウェルPolySorp ELISAプレート(Nunc)に移し、プレートの約3フィート上からヘアードライヤーで約37℃の温風を送って完全に乾燥させた。1ウェルあたり200μLの10mMトリスHCl(pH7.4)、150mM NaCl、0.1mM PMSF、3%(w/v)乾燥脂肪不含ミルク(Carnation)を加え、室温で1時間タンパク質結合部位をブロックした。これを除去し、0.1〜0.15μg/mLのTG−3有糸分裂特異的モノクローナル抗体およびホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスIgM(1021−05、Southern Biotechnology Associates)(1/500希釈)を含む同じ溶液100μLと交換した。4℃で一夜インキュベーションした後、抗体溶液を除去し、ウェルをリンス用緩衝液(10mMトリスHCl(pH7.4)、0.02%Tween20)で3回リンスした。0.5mg/mLの2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)および0.01%過酸化水素を含む120mM NaHPO4、100mMクエン酸(pH4.0)100μLを室温で加え(1時間)、BioTekプレートリーダーを用い405nmでプレートを読みとった。
ヘミアスターリンとSPA−110の抗有糸分裂活性の比較データを図6に示す。SPA−110は、天然化合物よりかなり大きな抗有糸分裂活性を示した。
【0031】
SPA−110の in vivo 活性
ヒト腫瘍異種移植片の増殖阻害能を測定する標準的な薬理学的試験方法を用い、化合物SPA−110のin vivo評価を行った。ヒト結腸癌LOVO(American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-229)を、10%FBS添加RPMIを用いる組織培養で増殖させた。無胸腺nu/nu雌マウス(Charles River,Wilmington,MA)の脇腹領域に、LOVO細胞7.0x106を皮下注射した。腫瘍塊が80〜120mgに達したら、マウスを処置群(第0日)に無作為化した。動物を、開始(第0日)後第1、5、および9日に、生理食塩水中の2.5%エタノールを用いて調製したSPA−110 1mg/kg/用量、またはビークルコントロールとして生理食塩水を1日に1回静脈内投与した。動物によっては、開始後第1、5、および9日に、陽性コントロールとしてビンクリスチン1mg/kg/用量を1日1回腹腔内投与した。腫瘍塊は、開始後28日間7日間毎に測定した((長さx幅2)/2)。RTGまたは相対腫瘍増殖(第0日の平均腫瘍塊で割った第7、14、21、および28日の平均腫瘍塊)を各処置群につき求めた。%T/Cを、RTC(処置群)%RTC(ビークルコントロール群)x100として計算した。log相対腫瘍増殖の統計分析(Student−t検定)を用い、各試験において処置群とコントロール群を比較した。相対腫瘍増殖の統計的に有意な低下を示すp値(p≦0.05)が各例で得られた。SPA−110処置した動物5匹中5匹が第28日に生存していた。ビンクリスチン処置した動物10匹中9匹が第28日に生存していた。結果を以下の表に示す。
【表1】
【0032】
本発明化合物の相対活性
種々のSPA−110類似体を合成し、その細胞毒性活性および抗有糸分裂活性を特徴付けた。細胞毒性と抗有糸分裂能の相関の高さは、本発明化合物の細胞毒性が化合物の抗有糸分裂活性によるものであることを示す。以下の構造は、本発明の範囲内に入る類似体を細胞毒性/抗有糸分裂活性のほぼ低くなる順に示している。
【表2a】
【表2b】
本発明を実施するにあたり、本発明の精神または範囲から逸脱することなく多くの変更や修飾が可能であることは、前記の開示に照らして当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲は特許請求の範囲に定義した物質に従うと解釈すべきであり、該物質には特許請求の範囲に記載の化合物および方法の明らかな化学的等価物が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明化合物を合成するための好ましい反応式を示す模式図である。
【図2】 図1に示すカップリング反応に用いるアミノ酸を合成するための好ましい反応式を示す模式図である。
【図3】 本明細書の実施例に記載の、本発明化合物の合成工程を示す模式図である。
【図4】 本明細書の実施例に記載の、図3に示すジペプチドの合成工程を示す模式図である。
【図5】 本明細書の実施例に記載の、ヘミアスターリンの細胞毒性をSPA−110と比較するグラフである。
【図6】 本明細書の実施例に記載の、SPA−110(◆)の抗有糸分裂活性をヘミアスターリン(□)と比較したグラフである。
Claims (16)
- 式:
R3およびR4は、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群から選ばれ、
R5はArであり、
R6およびR8は、独立してHおよびメチルからなる群から選ばれ、
R7は、H、および炭素数3〜6の分枝状アルキル基からなる群から選ばれ、
R9は
【化2】
(ここで、R15は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソ−ブチル、およびsec−ブチルからなる群から選ばれ、R16がH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、およびsec−ブチルからなる群から選ばれる。)
であり、
ここで、Rは、炭素数1〜4の直鎖または分枝状の飽和または不飽和非置換アルキル基と定義され、
Arは、置換されていないかRもしくはXで置換された、フェニルおよびナフチルからなる群から選ばれる芳香族環と定義され、
Xは、−OH、−OR、−NH2、−NHR、−N(R)2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R、および−CHOからなる群から選ばれる部分と定義される。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Arがフェニルまたはナフチルである請求項1記載の化合物。
- R5が−ORで置換されたフェニルである請求項1または2記載の化合物。
- R5がフェニルである請求項1または2記載の化合物。
- R1およびR2が独立してH、−CH3、またはアセチルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり、R2が−CH3である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R15がイソプロピルであり、R16がメチルである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R7が炭素数3〜6の分枝状アルキル基である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R7が−C(CH3)3である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R6およびR8が独立してHまたは−CH3である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6がHであり、R8がHまたは−CH3である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R3およびR4が独立してHまたは−CH3である請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R3およびR4が共に−CH3である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R3およびR4が共にHである請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R6がHであり、R7が−C(CH3)3であり、R8が−CH3である請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
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