JPH02202899A - 酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然に存在する酵素レニンおよびウィルスア
スパルチルプロテアーゼの作用を阻害するジペプチド誘
導体およびその製法およびその使用に関するものである
。

レニン阻害剤としてのジペプチド誘導体およびその使用
は、ＥＰ−Ａ−１７２，３４６、ＥＰ−Ａ−１７２，３
４７、ＥＰ−Ａ−１８９，２０３、ＥＰ−Ａ−２２９、
，６６７、ＥＰ−Ａ−２３０，２６６、ＥＰ−Ａ−２５
５，０８２、ＥＰ−Ａ−２７３，８９３およびＥＰ−Ａ
２７４．２５９から知られている。

試験管内および生体内において酵素レニンを高度に有効
に阻害する新規なジペプチド誘導体が、見出された。

本発明は式Ｉ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。

上記式中、 Ｒ１は、Ｈｅｔ　　（Ｃ＋−Ｃｓ）−アルキル、Ｈｅｔ
　　（Ｃ＋−（Ｃ５〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｈｅｔ−（
Ｃ８〜Ｃ３）−シクロアルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ３−Ｃｓ
）−シクロアルキル−（ｃ　＋　〜ｃ　ａ　）アルキル
、 Ｈｅｔ　　（Ｃ３−ＣＭ）−シクロアルコキシ、Ｈｅｔ
　　（Ｃ３−Ｃｉ）−シクロアルコキシ−（Ｃ＋−Ｃ４
）−アルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（ｃｌ−ｃａ）−アルキル、Ｈｅ
ｔ−メルカプト−（Ｃ８〜Ｃ５）−シクロアルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル
−（Ｃ１−Ｃｔ）−アルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＋−（Ｃ５〜Ｃ６）−アルコ
キシまｌこ　は Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ３〜（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロ
アルコキシ 〔式中、Ｈｅｔは、５〜７員の単環式または８〜１０員
の二環式の複素環式環を示し、この環は、ベンゾ−縮合
した、芳香族の部分的に水素化されたまたは完全に水素
化されたものであってもよく、異種元素としてＮ１０、
Ｓ、　Ｎｏ、　ＳｏおよびＳＯ２からなる群からの１．
２または３個の同または異なる基を含有していてもよく
そして（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−（Ｃ５〜Ｃ
６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−または
ジ−（Ｃ１〜（Ｃ５〜Ｃ６）−アルキルアミノまたはオ
キシドからなる群からの１または２個の同一または異な
る基により置換されていてもよい〕を示し、Ｒ２は、水
素、（Ｃ＋　〜Ｃｒ　ｏ）−アルキル、（ｃ１−Ｃ７）
−シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）−シクロアルキル−
（Ｃ１−Ｃｔ）−アルキル、（ｃ６〜Ｃ□、）−アリー
ルまたは（Ｃ６〜Ｃ１，）−アリール−（ＣＺ〜Ｃｔ）
アルキルを示し、 Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１゜）−アルキル、（ＣＳ〜
Ｃ１４）−アリール、（ｃａ〜Ｃ１，）−アリール−（
Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを示し、Ｒ
４は、式■ （ＣＨｚ）ｍ−ＣＨＲ５−Ｄ　　　　　　　（ＩＩ　）
〔式中、Ｒ５は、水素、（ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（
ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル
チオ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルアミノ、ヒドロキシノ
呟アジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し、Ｄは、
Ｈｅｔ基（Ｗｅｔは５〜７員の複素環式環を示し、該環
はベンゾ縮合した、芳香族の部分的に水素化されたまた
は完全に水素化されたものであってもよく、異種原子と
してＮ、ＯｌＳ。

ＮＯ，ＳｏおよびＳｏ２からなる基からの１または２個
の同一または異なる基を含有していてもよくそして（Ｃ
，〜Ｃ４）−アルキル、（ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、
ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ
１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびＣＦ３からなる基か
らの１または２個の同一または異なる基により置換され
ていてもよい）を示し、そして ｍは、０、ｌ、２．３または４を示す〕を示し、そして ＡおよびＢは、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒ
スチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロ
イシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸
、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニ
ン、β２−フリルアラニン、β−３−フリルアラニン、
リジン、オルニチン、バリン、アラニン、２．４＝ジア
ミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニルアラニン、
メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピ
リジルアラニン、３ピリジルアラニン、シクロヘキシル
アラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒス
チジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、
○−第３級ブチルチロシン、フェニルクリシン、ｌ−ナ
フチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフ
ェニルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニルアラニン、β−３−ペン／（ｂ）チエニルアラニ
ン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェ
ニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロ
イシン、システィン、Ｓ−メチルシスティン、１，２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン３−カルボン酸、ホ
モフェニルアラニン、ＤＯＰＡＸＯ−ジメチル−ＤＯＰ
Ａ、　２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、２−
アミノ−４−（３チエニル）−酪酸、３−（２−チエニ
ル）セリン、（Ｚ）−ｙ’ヒドロフェニルアラニン、（
Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、１．３−ジオキソラ
ン−２−イル−アラニン、Ｎ−ピロリルアラニンおよび
ｌ−３−または４−ピラゾリルアラニン（これらの基は
、Ｎ−末端的にＲ１およびＡとそしてＣ−末端的にＢお
よびＮＨ−ＣＨＲ２−Ｃ，ＨＯＨ−ＣＨＲ３−Ｒ’と結
合している）からなる系からのアミノ酸の基を示す。

式Ｉの化合物におけるキラリティ中心は、Ｒ８−または
Ｒ−３−配置を有することができる。

アルキルは、直鎖状であっても分枝鎖であってもよい。

同じことは、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルおよびアル
アルキルのようなそれから誘導された基にも適用される
。

また、シクロアルキルは、４−メチルシクロヘキシルま
たは２．３−ジメチルシクロペンチルのようなアルキル
−置換された基であってもよいということは理解される
べきである。

（Ｃ，〜Ｃ１４）−アリールは、例えば、フェニル、ナ
フチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フェ
ニルが好適である。同じことは、例えばアリールオキシ
、アロイル、アルアルキルおよびアルコキシのようなそ
れから誘導された基にも適用される。アルアルキルは、
述ベラした基に限定するものではないが、置換されてい
ない（Ｃａ−Ｃ１，）−アリール基または例えばベンジ
ル、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよ
びアルコキシベンジルのような（Ｃ１−Ｃ６）−アルキ
ルに結合した置換された（Ｃ６〜Ｃｌ４）−アリール基
の何れであってもよいということは理解されるべきであ
る。

前述の意味におけるＨｅｔ基は、例えばピロリル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサシリ
ル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合
しタマたはシクロペンタ−シクロヘキサ−またはシクロ
へブタ−縮合した誘導体である。この複素環式基は、窒
素原子上において、オキシド、（Ｃ，〜（Ｃ５〜Ｃ６）
−アルキル例えばメチルまたはエチル、フェニルまたは
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル例えばベンジルに
よって置換されていテモよくおよび（または）１個また
は２個以上の炭素原子上において、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル例えばメチル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜ｃ
４）−アルキル例えばベンジル、ハロゲン例えば塩素、
ヒドロキシル、（Ｃ□〜Ｃ４）−アルコキシ例えばメト
キシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ例えばベ
ンジルオキシまたはオキソにより置換されていてもよく
そして部分的に飽和されていてもよくそして例えば、２
−または３−ピロリル、フェニルピロリル例えば４−ま
たは５−７エニルー２ピロリル、２−フリル、２−チエ
ニル、４イミダゾリル、メチル−イミダゾリル例えばｌ
メチル−２−−４−または−５−イミダゾリル、１．３
−チアゾール−２−イル、２−３または４−ピリジル、
■−オキシド−２３−または−４−ピリジノ、２−ピラ
ジニル、２−４−または５−ピリミジニル、２−３また
は５−インドリル、置換された２−インドリル例えばｌ
−メチル−５−メチル−５メトキシ−５−ベンジルオキ
シ−５−クロロ−または４，５−ジメチル−２−インド
リル、■−ベンジル−２−または−３−インドリル、４
．５，６．７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロ
へズタ〔ｂ）−５−ピロリル、２−３−または４−キノ
リル、４−ヒドロキシ−２−キノリル、１−３−または
４−イソキノリル、■オキソー１．２−ジヒドロー３−
イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニ
ル、２ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、ベン
ズ（ｅ）インドール−２−イルまたはβ−カルポリン−
３−イルである。

部分的に水素化されたまたは完全に水素化された複素環
式環の例は、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば
２−３−または４−Ｎメチルピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび
テトラヒドロチオフェニルである。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素特に弗素また
は塩素を示す。

式■の化合物の塩は、特に薬学的に使用できるまたは非
毒性の塩である。

このような塩は、例えば、Ｎａｓ　Ｋ％　ＭｇおよびＣ
ａのようなアルカリまたはアルカリ土類金属を使用して
および例えばトリエチルアミンおよびトリー（２−ヒド
ロキシエチル）−アミンのような生理学的に許容し得る
有機アミンを使用して、酸性基例えばカルボキシルを含
有する式■の化合物から形成される。

塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式Ｉの化合物は、例えば塩酸、硫酸または燐酸のような
無機Ｍおよび例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン
酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を形成
する。

式■の好ましい化合物は、 Ｒ１が、前述した通りであり、 Ｒ２が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメ
チルを示し、 Ｒ３が、水素、（Ｃｒ　−Ｃａ　）−アルキル、（ＣＳ
〜Ｃ＋ｏ）−アリール、（Ｃ６〜ＣＩ。）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを示し、
Ｒ４が、式ＩＩ　（Ｒ’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｇ４）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し
、Ｄは基Ｈｅｔとして前述した通りでありそしてｍは０
、ｌまたは２である〕の基を示し、モしてＡおよびＢが
、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒスチジン、チ
ロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソ
ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チ
エニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−
フリルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オ
ルニチン、バリン、アラニン、２，４ジアミノ酪酸、ア
ルギニン、４−クロロ７ユニルアラニン、メチオニンス
ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
シクロへキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、○
−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、○−１３級
７’チルチロシン、フェニルクリシン、ｌ−ナフチルア
ラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルア
ラニン、ノルバリン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−
メチルシスティン、１，２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２
−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、２−アミノ−
４−（３−チエニル）−酪酸、３（２−チエニル）−セ
リン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デ
ヒドロフェニルアラニン、１，３−ジオキソラン−２−
イル−アラニン、Ｎ−ピロリルアラニンおよヒｌ−３ま
たは４−ピラゾリルアラニンからなる系からの２価の基
を示す化合物またはその生理学的に許容し得る塩である
。

式Ｉの特に好ましい化合物は、 Ｒ１が、Ｈｅｔ　−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｈｅｔ
　　（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、Ｈｅｔ　　（Ｃｓ−
Ｃ６）−シクロアルキル、Ｈｅｔ　　（ｃａ−ｃｓ）−
シクロアルコキシ、Ｈｅｔ−メルカプト−（ｃｔ−Ｃ３
）−アルキル、Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ５〜（Ｃ５〜
Ｃ６）−シクロアルキル、 Ｗｅｔ−メルカプト−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシおよ
び Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルコキ
シ （Ｈｅｔは、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、ピロリジル、ピペリジル
、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラ
ヒドロ７ラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒ
ドロチエニルのような５〜６員の複素環式環を示しそし
て（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃｔ）−アルコ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシル、アミン、モノ−またはジ（ＣＩ−Ｃ４）−アル
キルアミノおよびオキシドからなる群からの１または２
個の同一または異なる基により置換されていてもよい〕
を示し、Ｒ２が、イソブチル、ベンジルまたはシクロへ
キシルメチルを示し、 Ｒ３が、水素またはヒドロキシルを示し、Ｒ４が、式Ｉ
Ｉ〔式中、Ｒ６は水素または弗素を示し、Ｄは２−３−
または４−ピリジン基、２４−または５−イミダゾール
基または２オキサゾリン基（それぞれの場合において複
素環式基はメチル、メトキシ、弗素、塩素、臭素および
ＣＦ、からなる群からの１または２個の基により置換さ
れていてもよい）を示しそしてｍはＯ，ｌまたは２を示
す〕の基を示し、そして ＡおよびＢが、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒ
スチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロ
イシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸
、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニ
ン、β２−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリ
ジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、○−メチルチロ
シン、Ｏ−ベンジルチロシン、〇−第３級ブチルチロシ
ン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナ
フチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルバ
リン、ノルロイシン、１．２，３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、
２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸および１−３
−および４−ピラゾリルアラニンからなる系からの２価
の基を示す化合物またはその生理学的に許容し得る塩で
ある。

更に、本発明は、末端カルボキシル基を有するフラグメ
ントまたはその反応性誘導体を、遊離アミノ基を有する
相当するフラグメントとカツブリングさせ、もし適当で
ある場合は、他の官能基を保護するために一時的に導入
した保護基を分裂しそしてもし適当である場合は、この
ようにして得られた化合物をその生理学的に許容し得る
塩に変換することからなる式１の化合物の製法に関する
ものである。

末端カルボキシル基を有する式■の化合物のフラグメン
トは、次式ｍａ、　ｎｌｂおよび■ｃを有する。

Ｏ ｍａ　　　　　　　　　Ｉ［［ｂ　　　　　　　　　　
ｍｃ末端アミン基を有する式■の化合物のフラグメント
は、次式ＩＶａ、ＩＶｂおよびＩＶｃを有す。

Ｒ２０ＨＲ３ ８２Ｎ−Ａ−Ｂ　ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ’　　　
　ＩＶａＲ２０ＨＲ３ Ｈ２Ｎ−Ｂ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ’　　　　　
　　ＩＶｂＲ２０ＨＲ３ Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ”　　ＩＶ　ｃアミド結
合の製造に適した方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　　Ｖｏｌｕｍｅ　１５／２　
；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等、　　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、　２　ｎｄ　ｅｄ、（Ｗｉｌｅｙ　＆　５
ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９７６）またはＧｒｏｓ
ｓ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ。

Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ　１９７９）に記載されている。好ましくは、次
の方法が使用される。

エステル成分としてＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドま
たはｌ−ヒドメキシベンゾトリアゾールを使用する活性
エステル法、ジシクロへキシルカルボジイミドのような
カルボジイミドまたはプロパンホスホン酸無水物を使用
するカップリングそして塩化ピバロイルを使用する混合
無水物法である。

出発物質として使用される式ＩＶｃ Ｒ”　　ＯＨＲ３ Ｈ２Ｎ　　ＣＨＣＨＣＨＲ’　　　　　　　　　　　　
ＩＶ　ｃ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述した通り
である）の光学的に活性なアミンの製造は、不斉の中心
を保持して、光学的に活性なα−アミノ酸から出発して
実施される。このために、Ｎ−保護されたアミノ酸アル
デヒドを既知方法で製造しそしてアルドール類似付加の
方法で相当するヘテロアリールアルキル単位にカップリ
ングさせて、Ｎ−保護基の分裂後に、式ＩＶｃのアミノ
アルコルを得る。ＯＨを有する中心に関してジアステレ
オマー混合物が得られそしてこの混合物はそれ自体既知
の方法で例えば分別結晶またはクロマトグラフィーによ
って分割される。ジアステレオマー純度は、高性能液体
クロマトグラフィにより検査されそして対掌体純度はモ
シャー（Ｍｏｓｈｅｒ）誘導体（Ｈ，Ｓ、　Ｍｏ５ｈｅ
ｒ等：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

３４、２５４３　（１９６９））に変換することにより
既知方法で検査される。

Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒドの製造は、Ｂ、　Ｃ
ａ５ｔｒｏ等の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８３．
６７６）によって実施される。

Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒド（好ましくは、Ｎ−
第３級ブトキシカルボニルおよびＮベンジルオキシカル
ボニル保護基）に対するアルドール類似付加は、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはジメトキシエタンの
ような塩基に対して不活性の溶剤中で実施される。

ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン化に対して使
用することのできる塩基は、アルカリ金属アルコレート
例えばカリウム第３級ブチレートまたはナトリウムメチ
レート、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム
または水素化カリウム、有機金属塩基例えばｎ−プチル
リチウム、第２級ブチルリチウム、メチルリチウムまた
はフェニルリチウム、ナトリウムアミドおよび有機窒素
塩基のアルカリ金属塩例えばリチウムジイソプロピルア
ミドである。

保護基の導入および分裂のような式１の化合物の製造に
必要な前もってのおよび後の操作は、文献から知られて
おりそして例えばＴ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ　：“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ’″
に記載されている。塩−形成基を有する式■の化合物の
塩は、それ自体知られている方法で、例えば塩基性基を
有する式■の化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応
させることにより製造される。立体異性体混合物、特に
ラセミアミノ酸ＡまたはＢを使用したときに得られるジ
アステレオマー混合物は、それ自体既知の方法で分別結
晶によりまたはクロマトグラフィーにより分割すること
ができる。

本発明の式■の化合物は、酵素−阻害性を有す。特に、
これらの化合物は、天然に存在する酵素レニンの作用を
阻害する。レニンは、種々な刺激（容量減少、ナトリウ
ム欠乏またはβレセプター刺激）の結果として、腎臓の
帝系球体細胞から血液循環に分泌されるアスパルチルプ
ロテアーゼの蛋白質分解酵素である。血液循環において
、この酵素は、肝臓により分泌されるアンジオテンシノ
ゲンからデカペプチドアンジオテンシン■を排出す゛る
。このものは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に
よってアンジオテンシン■に変換される。アンジオテン
シン■は、血管収縮により直接血圧を上昇するために、
血圧調節において本質的な役割を果す。更に、それは、
副腎からのアルドステロンの分泌を刺激しそしてこのた
めに、ナトリウム排泄を阻害することによって細胞外液
体積を増大し、次にこれは血圧の上昇に寄与する。レニ
ンの酵素活＝３５ 性の阻害剤は、アンジオテンシン■の形成全減少し、そ
の結果アンジオテンシン■の形成が減少される。この活
性ペプチドホルモンの濃度の減少が、レニン阻害剤の抗
高血圧作用の直接的な原因となる。

レニン阻害剤の活性度は、試験管内試験で検査すること
ができる。これらの試験において、アンジオテンシンエ
の形成の減少は、種々な系（ヒトの血漿または精製され
たヒトのレニン）において測定される。

１、試験の原理 例えば、レニンおよびアンジオテンシノゲンを含有する
ヒトの血漿を、試験される化合物と一緒に３７°Ｃで培
養する。この培養中、アンジオテンシンエがレニンの作
用下においてアンジオテンシノゲンから遊離しそして次
に商業的に入手できる放射免疫測定法（ｒａｄｉｏｉｍ
ｍｕｎｏａｓｓａｙ）により測定することができる。こ
のアンジオテンシンの遊離は、レニン阻害剤により阻害
される。

２、血漿の入手 血液を志願被検者から得（１人当り約Ｑ、５Ｑ；ＡＳＩ
Ｄ　Ｂｏｎｚ　ｕｎｄ　ＳｏｈｎＳＵｎｔｅｒｓｃｈｌ
ｅｉｓｓｈｅｉｍからのＢｌｕｋｏ引き出し装置）そし
て氷中で冷却しながら部分的に排気したびん中に集める
。ＥＤＴＡ　（最終濃度１０ｍＭ）の添加によって凝固
を防止する。

遠心分離（Ｒｏｔｏｒ　Ｈ３４（Ｓｏｒｖａｌｌ）、３
．５０Ｏｒｐｍ、　０〜４℃、１５分；もし必要ならば
反復する〕後、血漿を注意深くピペットにより取り出し
そして３０℃で適当な量ずつで凍結する。十分に高いレ
ニン活性を有する血漿のみを、この試験に対して使用す
る。レニン活性の低い血漿は、低温処理（−４℃、３日
）（フロレニン→レニン）によって、活性化する。

３、試験操作 アンジオテンシン■を、Ｒｅｎ　ｉｎ　−Ｍａ　ｉａ■
キツト　　（Ｓｅｒｏｎｏ　　　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓ　　　Ｓ、Ａ、、　　　Ｃｏ１ｎ５ｉｎｓ。

５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して測定する。血漿の
培養は、このキットを使用して与えられた指示に従って
実施する。

培養バッチ： 血漿（Ｃ〜４°Ｃで解氷）　１，０００μａ燐酸塩緩衝
液（ｐＨ７，４，１０−’Ｍラミブリラットを添加）１
００μＱ ＰＭＳＦ溶液　ｌＯμＱ ０．１％ゲナポールＰＦＩＣ１０μα ＤＭＳＯおよび試験調製試料１２μａ 試験調製試料は、一般に１００％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）中の１０−２Ｍの量で溶解しそして溶液を
ＤＭＳＯでうすめる。培養バッチは、１％より多くない
量のＤＭＳＯを含有する。

バッチを、水中で混合しそして培養のために水浴（３７
°Ｃ）中に１時間おく。使用した血漿の開始時のアンジ
オテンシン■含量の測定のために阻害剤を含まず、そし
て培養しない他のバッチから、計６つの試料（それぞれ
の場合において１００μＱ）をとる。

試験調製試料の濃度は、大体１０〜９０％の酵素阻害の
範囲が包含されるように（少なくとも５つの濃度）、選
定する。培養時間の終りに、それぞれのバッチからの３
つの１００μαずつの試料を、ドライアイス上で予備冷
却したエペンドルフ管中で凍結しそしてアンジオテンシ
ンエ測定（３つの個々の試料の平均値）のために約−２
５℃で貯蔵する。

アンジオテンシンＩ放射免疫測定（ＲＩＡ）ＲＩＡキッ
ト（Ｒｅｎｉｎ−Ｍａｉａ■　Ｋｉｔ、　　５ｅｒｏｎ
。

Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、、　Ｇｏｉｎｓｉｎ
ｓ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用の指示に正確に
従う。

キャリブレーション曲線は、１ｍｆｌ当りアンジオテン
シンＩ０．２〜２５．Ｏｎｇの範囲からなる。血漿の基
線アンジオテンシン■含量を、すべての測定値から減す
る。血漿レニン活性度（ＰＲＡ）は、アンジオテンシン
Ｉのｎｇ／ｍＱ×時間として説明される。試験物質の存
在下におけるＰＲＡ値は、阻害剤を含んでいないバッチ
（＝１００％）ヲ基ニしそして残りの活性度（％）とし
て説明される。

Ｉｃｓ　ｏ値は、試験調製試料の濃度（Ｍ）に対する残
りの活性度（％）のプロット（対数スケール）から、読
みとる。

本発明の一般式Ｉの化合物は、試験内試験において約１
０−’〜１０−”モル／１２の濃度において阻害作用を
示す。

レニン阻害剤は、塩−欠乏動物の血圧の低下を起す。ヒ
トのレニンは他の動物のレニンとは異なるために、レニ
ン阻害剤の生体内試験においては霊長動物（キヌサル、
リーサスサル）を使用する。霊長動物のレニンおよびヒ
トのレニンは非常に類似したシーケンスを有している。

内因性レニン放出を７０セミドの静脈内注射により刺激
する。次に、試験化合物を投与しそして血圧および心拍
数に対するその作用を測定する。本発明の化合物は、こ
の試験において約０．１〜５　ｔｎｇ／　７２ｇ（静脈
内）の投与量範囲においてモして胃鏡による十二指腸内
投与においては約１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で活
性である。本発明の一般式Ｉの化合物は、抗高血圧剤と
しておよび心不全の治療に対して使用することができる
。

ＨＩＶプロテアーゼは、ＧＡＧ−ＰＯＬポリペプチドか
ら自触媒作用的に切り離されそして次にプレカーサーペ
プチドｐ５５をコアー抗原（ｃｏｒｅａｎｔｉｇｅｎ）
　ｐ１７、ｐ２４およびｐ１４に開裂する。このように
それは必要欠くべからざる酵素であって、その阻害はウ
ィルスのライフサイクルを妨害しそしてその生長を抑制
する。

生物学的試験において、本発明の化合物が酵素−阻害作
用を有しそしてまたＨＩＶブロテアーゼのようなウィル
ス酵素を阻害するということが見出された。ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害作用は、特に重要でありそして本発明の化
合物はＨＩＶによる感染によって引き起される病気の治
療および予防に対して適格であるとみなされる。本発明
の一般成■の化合物は、使用した試験管内試験において
約１０−’〜１ｏ−８モル／Ｑの濃度において阻害作用
を示す。

更に、本発明は、高血圧の治療およびうっ血性心不全の
治療ならびにウィルス疾患特にＨ［Ｖにより引き起され
る疾患の治療および予防に作用される医薬組成物の製造
に対する式■の化合物の使用、ならびに、上述した医薬
組成物に関するものである。

医薬製剤は、無機または有機の薬学的に使用できる賦形
剤と一緒に式■の活性な化合物の有効量を含有する。こ
れらの薬学的製剤は、鼻内的、静脈的、皮下的または経
口的に使用することができる。活性化合物の投与量は、
温血動物の種類、体重、年令および投与法に依存する。

零発１明の医薬製剤は、それ自体知られている溶解、混
合、顆粒化または被覆方法により製造される。

経口的使用形態に対しては、活性化合物を賦形剤、安定
剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対して常用の
添加剤と混合しそして常用の方法によって錠剤、被覆錠
剤、押込嵌めカプセル、水性、アルコール性または油性
懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液のよう
な適当な形態にする。使用することのできる不活性賦形
剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネ
シウムステアリルフマレートまたは殿粉特にとうもろこ
し殿粉である。処方は、乾式または湿式顆粒を使用して
実施することができる。油性賦形剤または溶剤の例は、
ヒマワリ油およびたら肝油のような植物または動物油で
ある。

皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶化剤
、乳化剤または他の補助剤のような常用の物質と一緒に
、溶液、懸濁液または乳濁液にする。使用可能な溶剤の
例は、水、生理学的食塩溶液、またはアルコール例えば
エタノール、プロパンジオールまたはグリセロールおよ
びさらにまた糖溶液例えばグルコース溶液またはマンニ
トール溶液または上述した種々な溶剤の混合物である。

使用した略号： Ｂｏｃ　　　第３級ブトキシカルボニルＴＬＣ薄層クロ
マトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＮＰ　　　２
．４−ジニトロフェニルＤＭＦ　　　ジメチルホルムア
ミド ジメチルスルホキシド ９−フルオレニルメトキシカルボニル 酢酸エチル 高速原子衝撃 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール イソバレリル 分子ピーク メタノール 質量スペクトル 室温 融点 β−２−チエニルアラニン テトラヒドロフラン ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して使用される他の略号は、例えばＥｕｒ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９−３７　（１
９８４）に記載されているようなペプチド化学において
常用されている３文字のコードに相当する。明確に別に
説明されていない限り、アミノ酸は常にＭＳＯ ｍｏｃ Ａ ＡＢ ＯＢ　ｔ Ｖａ ｅＯＨ Ｓ Ｒ，Ｔ。

ｍ−ｐ・ ｈｉ ＨＦ Ｌ−配置を有す。

以下の実施例は、本発明を説明するために示すものであ
って、本発明を以下の実施例に限定するものではない。

実施例　１ Ｎ−（２−アミノ−チアゾール−４−イル−アセチル）
　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シク
ロヘキシルメチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２ピリ
ジル））−ｎ−ペンチルアミド Ｎ−（Ｎ−トリフェニルメチル−２−アミノチアゾール
−４−イル−アセチル）−Ｌ−ＰｈｅＬ−Ｎｖａ−（Ｉ
Ｓ−シクロヘキシルメチル２−ｓ−ヒドロキシ−５−（
２−ピリジル））ｎ−ペンチルアミド１００ｍｇを、ギ
酸／水（５：１）の混合物中でＲ，Ｔ、で５時間撹拌す
る。次に沈殿したトリフェニルメタノールを吸引枦去し
そして水ですすぎそして水溶液を真空濃縮する。

残留物を酢酸エチルにとり、溶液を稀ＮａＨＣＯ，溶液
で中性になるまで２回洗浄し、それから、飽和ＮａＣｌ
２溶液で洗浄し次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、乾燥剤を枦
去し次にか液を濃縮する。

収量は、５７ｍｇである。融点＝８７℃。ＭＳ（ＦＡＢ
）　：６６４　（Ｍ”＋　１　）。

実施例　２ Ｎ−（Ｎ−）ジフェニルメチル−２−アミノチアゾール
−４−イル−アセチル）＝Ｌ−ＰｈｅＬ−Ｎｖａ　−（
１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２８−ヒドロキシ−５
−（２−ピリジル））ｎ−ペンチルアミド Ｎ−（Ｎ−）ジフェニルメチル−２−アミノチアゾール
−４−イル−アセチル）−Ｌ−フェニルアラニン２６２
＋＋＋ｇを、ＨＯＢｔ　　８１ｍｇ、ＤＣＣ１０９ｍｇ
およびＮＥＭ　６７ｇｇと一緒に、ＤＭＦ５ｍｆｆに溶
解しそして溶液をＲ，Ｔ、で１時間撹拌する。その後、
ＤＭＦ２ｍ４に溶解したＬ−ノルバリン−（１−Ｓシク
ロヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ５−（２−ピリ
ジル）−ｎ−ペンチルアミド１８０ｍｇを加える。反応
混合物を室温で４８時間撹拌した次に、それを水でうす
め、沈殿したジシクロヘキシル尿素を枦去しそして溶液
を真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとりそして混合
物を飽和ＮａＨＣＯ，溶液で３回洗浄し、飽和ＮａＣｇ
で２回洗浄し次にＭｇＳＯ．上で乾燥しそして濃縮する
。シリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ／ＭｅＯ
Ｈ　２０　：　１　）により精製した後、生成物２１０
ｍｇを得た。融点ニア５°Ｏ　、、、ＭＳ（ＦＡＢ）　
：　９０６（Ｍ”＋　１　）。

実施例　３ Ｎ−（Ｎ−１リフェニルメチル−２−アミノチアゾール
−４−イル−アセチル）−Ｌ−フェニルアラニン （ａ）　Ｎ−トリフェニルメチル−２−アミノ−チアゾ
ール−４−イル−酢酸３．２ｇ、ＨＯＢｔ　１．３４ｇ
、ＤＣＣ　１．８１９、Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　１．４３
１？およびＮ−エチルモルホリン１　ｍＱを、順にＤＭ
Ｆ（無水３０ｍＱ）に溶解しそして溶液を一夜撹拌する
。２４時間後に、少量の水を加え、沈澱したジシクロヘ
キシル尿素を枦去しそして得られた溶液を真空濃縮する
。

残留物を酢酸エチルにとり、混合物を稀ＮａＨＣＯ。

溶液で３回、１０％濃度のクエン酸で２回および飽和Ｎ
ａＣｆｆ溶液で２回洗浄し次に有機相をＭｇＳＯ。

上で乾燥し次に濃縮する。シクロヘキサン／ＥＡを使用
、してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって、油としてメチルエステル３．６ｇを得
た。

（ｂ）　（ａ）で得られたメチルエステル３．５ｇヲ、
ジオキサン−水混合物（１　：　１）　３０ｍＱ中にお
いてＲ．Ｔ．で３時間等モル量のＩＮ水酸化ナトリウム
溶液と一緒に撹拌する。その後、得られた溶液からジオ
キサンを真空除去しそして残留物をジエチルエーテルで
抽出しそして水性相をｐＨ３に酸性化しそして酢酸エチ
ルで集中的に３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ，上で乾
燥し、乾燥剤を枦去しそしてか液を真空濃縮する。無色
の固体の収量は、２．７ｇである。融点＝２０５〜２０
８℃。

実施例　４ Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−ノルバリル（１−８−
シクロヘキシルメチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２
−ピリジル）　−ｎ−ペンチルアミド Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−ノルバリン２．１ｇ、
ＨＯＢＬ　１．６ｇ、ＤＣＣ２，１ｇおよびＮ−エチル
モルホリン１．４ｇを、ＤＭＦ（無水）５０＋＋＋ｆｆ
に溶解する。

ＤＭＦ５ｍ１２に溶解した２−８−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ｓ−ヒドロキシ−６−（２ピリジル）−
ベキサン２．６ｇを、０°Ｃでこの混合物に加える。溶
液を、Ｒ，Ｔ、で４８時間撹拌する。

次に、水５ｍ＋２を加え、沈殿したジシクロヘキシル尿
素を枦去しそしてか液を酢酸エチル１５０ｍ１２でうす
める。この相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回、飽和Ｎ
ａＣＱ溶液で２回および水で２回抽出する。

残った有機相をＭｇ５Ｏ，上で乾燥しそして真空濃縮し
次に残留物を、ＣＨ２Ｃ０，２／ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物３．
５６ｇが粘稠な油として得られた。光学的ＭＳ（ＦＡＢ
）：　４７６　（Ｍ＋＋　　１　）。

実施例　５ Ｌ−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２８
−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）　−ｎペンチルア
ミド 実施例４に記載した化合物２００ｍｇを、０°Ｃでトリ
フルオロ酢酸３ｍＱに溶解しそして混合物を３０分放置
する。Ｒ，Ｔ、に加温した後、過剰のトリフルオロ酢酸
を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解しそして溶液
を稀ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出する。有機相を飽和Ｎ
ａｆＪ溶液および水で洗浄し次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥し
、乾燥剤をか去しそして炉液を濃縮する。油が得られた
。この方法でＮ−末端保護基を除去したアミノ酸誘導体
を、更に反応に対して非常にすみやかに使用する。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３７６　（Ｍ”＋１　）。

実施例　６ Ｎ−（Ｓ−（４−ピリジル）−メルカプトアセチル）−
Ｌ−フェニルアラニン 実施例３に記載した方法によって、（４−ピリジル）−
メルカプト酢酸およびＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルから標記化合物を製造した。

融点＝１９９〜２０１’Ｏ。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、’ｄａ−ＤＭＳＯ）：　　
δ−３，０５（２Ｈ，ＣＨｚ）、３．８（２Ｈ，’ＣＭ
２Ｃｏ）、４．５（ｍ、ＩＨ，Ｃ−Ｈ，）、７．０３（
ｓ、　５Ｈ，フェニル）、８．０〜８．７　（ｍ、　４
Ｈ，ピリジル）　ｐｐｍ０ Ｍ５（ＤＣＩ）：　３１７　（Ｍ”＋　１　）。

実施例　７ Ｎ−（Ｓ−（４−ピリジル）−メルカプトアセチル）　
−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシ
ルメチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２ピリジル））
−ｎ−ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって、実施例６に記載した
フェニルアラニン誘導体および実施例５に記載したノル
バリン誘導体から標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７４　（Ｍ＋＋１　）。

実施例　８ Ｎ−（２−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−ＯＨ実施例３（ａ）に記載した
方法および実施例３（ｂ）に記載した次のエステル加水
分解によって、Ｎ−（２−ピリジル）−エトキシカルボ
ニルし一フェニルアラニンおよびＬ　−Ｎｖａ　−ＯＭ
ｅから標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　４１４　（Ｍ”＋１　）。

実施例　９ Ｎ−（２−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ−Ｐｈｅ
　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−３−シクロヘキシルメチル
−２−５−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−〇−
ペンチルアミド 実施例４に記載した方法によって、実施例８に記載した
ジペプチドおよび２−３−アミノ１−ｓ−シクロへキシ
ル−３−５−ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−ヘキ
サンから標記化合物を得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７２　（ｒ＋　１　）。

実施例　１Ｏ Ｎ−（３−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチ
ル−２−５−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−〇
−ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって、Ｎ−（３ピリジル）
−エトキシカルボニル−Ｌ−Ｐｈｅおよび実施例５に記
載した化合物から、標記化合物を製造した。

融点：４６〜５０°Ｏ，ＭＳ（ＦＡＢ）二６７２　（Ｍ
”＋　１　）。

実施例　１１ Ｎ−（４−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチ
ル−２−５−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−ｎ
−ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって、Ｎ−（４−ピリジル
）−エトキシカルボニル−Ｌ−Ｐｈｅおよび実施例５に
記載した化合物から、標記化合物を得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７２　（Ｍ＋＋　１　）。

実施例　１２ Ｆｍｏｃ　−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）　　（ｌ　　Ｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２８−ヒドロキシ−５−（２−ピリジ
ル））ｎ−ペンチルアミド Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ１，２ｇ、ＨＯＢｔ
３４０ｍｇ、ＤＣＣ＝５５− ４４５ｍｇおよびＮＥＭ　０．３ｍＩ２を、ＤＭＦ　ｌ
１ｍ（２に溶解しそして溶液をＲ，Ｔ、で１時間撹拌す
る。　ＤＭＦ　４ｍ（ｌに溶解した２−ｓ−アミノ−１
−５−シクロヘキシル−３−５−ヒドロキシ−６−（２
−ピリジル）−ヘキサン５８０ｍｇを、この混合物に加
えそして混合物を一夜撹拌する。水５ｍ１２の添加後、
沈殿した尿素を枦去しそして生成物を酢酸エチル１００
ｍｆｆにとる。この有機相を飽和Ｎ’ａＨＣＯｓ溶液で
３回および飽和ＮａＣＱ溶液で２回洗浄しそして次にＭ
ｇ５Ｑ、上で乾燥しそして濾過液真空濃縮する。

残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（Ｃ
Ｈ２ＣＱ２／　ＭｅＯＨ）する。上述した化合物の収量
は、１．０６ｇであった。融点：８５°Ｃ０実施例　１
３ Ｌ　−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）　　（１−Ｓ−シクロヘキシル
メチル２−ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））ｎ
−ペンチルアミド 実施例１２に記載した化合物５００ｍｇを、ジエチルア
ミン０．６ｍ（ｔと一緒に、ＤＭＦ　（無水）　５ｍ４
に溶解しそして溶液をＲ，Ｔ、で２分撹拌する。その後
、溶剤を高真空下で除去しそして残った残留物を、ＣＨ
２Ｃ４２／　ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。標記化合物３２０１１１ｇを、
この方法で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６５６（Ｍ
”＋１　）。

実施例　１４ Ｎ−（２−ピリジル）−ニドキシカルボニルＬ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｌ　−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）　−（１−３−シクロヘ
キシルメチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジ
ル））−ｎ−ペンチルアミド ２−Ｐｙｃｏ−Ｌ−Ｐｈｅ　１５７＋１１ｇ、ＨＯＢｔ
　８５ｍ９、ＤＣＣ１１３ｍｇおよびＮＥＭ　７０μＱ
をＤＭＦ　　５ｍＱに溶解しソシて次にＤＭＦ　　３＋
＋＋Ｑ中の実施例１３からの化合物３１０ｍｇの溶液を
加える。混合物を、５８時間撹拌し次に実施例１２に記
載したように処理する。標記化合物２６５ｍｇを単離し
た。ＭＳ（ＦＡＢ）　：　９５３（Ｍ”＋　１）。

実施例　１５ Ｎ−（２−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｈｉｓ−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−
３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−ｎ−ペンチ
ルアミド 実施例１４からの化合物１１５ｍｇを、トリフルオロ酢
酸２．５ｍＱ中で１．５時間撹拌する。次に過剰のトリ
フルオロ酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
しそして溶液を稀ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。酢酸エ
チル溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして次にか過しそ
して真空濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２．／　Ｍｅ
ＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して、所望の生成物５７ｍ９を得た。融点＝６８°Ｏ，
，ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７１０（Ｍ”＋　１　）。

実施例　１６ ２−　Ｐｙｏｃ　−Ｌ−メチオニン ２’−（２−ピリジル）−エチルｐ−ニトロフェニルカ
ーボネート６ｇおよびＬ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　２．５ｇを
、アセトニトリル６０ｍＱに溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液
を、ｐＨが８．５〜９．０に達するまで加えそして混合
物を反応が完了するまで（ＴＬＣコントロール）撹拌す
る。次に、アセトニトリルを真空除去しそして反応混合
物の水溶液を、ｐＨ９、ｐＨ６および１ＮＨＣＯ，で酸
性にしだ後ｐＨ３でジエチルエーテルを使用して抽出す
る。最後の抽出は、所望の生成物を与える。この生成物
は、ｃＨ２ｃＩ２２／ＥＡを使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー処理によって２．４３ｇの収量
で純粋な形態で得られる。このようにして得られた油２
．２ｇを、エタノール／水（２：　ｌ）　３０ｍＱに溶
解しそして固体のＮａＯＨ５８５＋＋＋９を加える。２
時間後に、エタノールを真空製表しそして水溶液をｐｎ
３となしそして同様に真空濃縮する。残った残留物を、
アセトンとともに撹拌しそして有機溶液を未溶解成分か
ら分離する。この溶液を乾燥および濃縮した後、標記化
合物１．８９ｇを得た。

−ル）。

実施例　１７ Ｎ−（２−ピリジル）−エトキシカルボニルＬ　−Ｍｅ
ｔ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチ
ル−２−３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−〇
−ペンチルアミド ２−Ｐｙｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ１６７＋＋＋ｇおよび実施
例５からの化合物１９０ｍｇを、実施例２の方法によっ
て反応させる。前述したような処理およびクロマトグラ
フィー処理後、標記化合物６１ｍｇを得た。

融点＝１０４〜１０５°０６Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６５
７　（Ｍ”＋　１　）。

実施例　１８ ４−ピリジルメチル ネート ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート２０．３ｇを、Ｃ
Ｈ２ＣＩ２２（無水）　１５０ｍＱ．に溶解しそして溶
液をＮ２下でＯｏＣに冷却する。４−ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）　５２０ｍｇを加えそして次にＣ　
Ｈ　２　Ｃ　Ｑ　ｘ（無水）　５０＋ｃＱ中の４−ヒド
ロキシメチルピリジン１０ｇを、この溶液に滴下するよ
うにして加える。混合物を、Ｒ．Ｔ．で−夜撹拌し次に
沈殿した結晶を炉去する。この結晶を、新鮮なＣＨ　２
ＣＩ２　２を使用して熱の影響下で再結晶しそして冷却
後再び枦去する。

収量：　１７．５ｇ。融点：　１５０−１５４°ｃ０実
施例　１９ Ｎ−４−ピリジルメトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニン ４−ピリジルメチル４−ニトロフェニルカーボネート８
ｇおよびＬ−フェニルアラニン４．８２ｇを、アセトニ
トリル／水（１　：　ｌ　）　３５０ｍ１２に溶解しそ
して２ＮＮａＯＨ約４５ｍ１２を加えてｐＨｌｏにする
。

混合物を、−夜撹拌しそして真空中でアセトニトリルを
除去する。水溶液を、ｐＨ６にし、ジェデルエーテルで
３回洗浄し次にｐＨ１にしそして濃縮して固体の残留物
を得る。これを水に溶解しそして溶液を酢酸エチルで集
中的に抽出しそれからｐＨ２にしそして析出した沈殿を
吸引枦去する。乾燥後、７．３９の沈殿が得られた。融
点：１９５〜１９７°Ｃ０ 実施例１９に記載した化合物と同様にして、次の化合物
を製造した。

実施例　２Ｏ Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミジル）−エトキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン 融点：６５〜７２°Ｃ０ 実施例　２■ Ｎ−（３−ピリジルエトキシカルボニル）＝Ｌフェニル
アラニン塩酸塩 融点：１０５°Ｃ０ 実施例　２２ Ｎ−（２−（ピリジルエトキシカルボニル）−Ｌ−メチ
オニン　スルホン塩酸塩 融点：４８°Ｃ０ 実施例　２３ Ｎ−（４−ピリジルエトキシカルボニル）−Ｌフェニル
アラニン 融点＝１９６〜２０４°Ｃ（分解）。

実施例　２４ Ｎ−（Ｎ−１３級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン ＭＳ（ＤＣＩ）：　４２１　（Ｍ”＋　　１　）。

実施例　２５ Ｎ−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−ピペリジル
）−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン 融点：５２°Ｃ０ 実施例　２６ Ｎ−（２−（４−モルホリノ）−エトキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニン ＭＳ（ＤＣＩ）　：　３２３（Ｍ＋＋１　）。融点：６
６°Ｃ（昇華）。

実施例　２７ Ｎ−（２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エトキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン ＭＳ（ＤＣＩ）：　３２１　（Ｍ”＋　　１　）。

実施例　２８ Ｎ−（２−（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）−エトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン ＭＳ（ＤＣＩ）　：　４２１　（Ｍ”＋　１　）。融点
＝８５℃。

実施例１７に記載した化合物と同様にして、次の化合物
を製造した。

実施例　２９ Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミジル）−エトキシカルボニ
ル）　−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−５（２−ピリジ
ル））−ｎ−ペンチルアミド実施例２に記載した方法に
よって、実施例２０および５の化合物から、標記化合物
を製造した。

融点＝５７〜６２℃。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７４０　（Ｍ”＋１　）。

実施例　３Ｏ Ｎ−（３−ピリジルエトキシカルボニル）−Ｌ−Ｐｈｅ
　−Ｌ　−Ｈｉｓ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル
−２〜Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−ｎ−
ペンチルアミド ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７０９　（ｒ＋１　）。

実施例　３１ Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシカルボニ
ル−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シク
ロヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−５（２−ピリ
ジル））−ｎ−ペンチルアミドＭＳ（ＦＡＢ）・：　６
８０　（Ｍ”＋　１　）。

実施例　３２ Ｎ−（２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エトキ
シカルボニル）　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ　−
（ＩＳ−シクロヘキシルメチル−２−３−ヒドロキシ−
５−（２−ピリジル乃−ｎ−ペンチルアミド 融点＝１１５〜１２５℃。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７８　（Ｍ”＋　１　）。

Ｒｒ　Ｏ，５２（ＣＨ２ＣＨ２／　ＣＨ３０Ｈ／　Ｈ２
０／　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ１００１５０／　１０／　５） 実施例　３３ Ｎ−（２−（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）−エトキシカルボニル）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｎｖａ　　（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−ｓ
−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−ｎ−ペンチル
アミド ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７７９　（Ｍ”＋１　）。

実施例　３４ Ｎ−（２−（２−ピリジル）−エトキシカルボニル）−
Ｌ−メチオニンスルホント−ノルバリン−（１−３−シ
クロヘキシルメチル−２−Ｓヒドロキシ−５−（２−ピ
リジル））−〇ペンチルアミド 融点＝７９〜８１°Ｃ０ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６８９　（ｒ＋　１　）。

実施例　３５ Ｎ−（（２−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−ピペ
リジル）−エトキシカルボニル）　−Ｌ−ＰｈｅＬ−Ｎ
ｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−ｓ−ヒ
ドロキシ−５−（２−ピリジル）ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって、実施例５および２４
の化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７７８　（Ｍ”＋１　）。

融点：５９〜６１°Ｃ０ 実施例　３６ Ｎ−（２−（２−ピペリジル）−エトキシカルボニル）
　−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｎｖａ−（１−Ｓ　−シクロヘキ
シルメチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２ピリジル）
−ペンチルアミド 実施例５に記載した方法次いでシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理による精製によって、実施例３４に記載
した化合物から、標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７８　（ｌＪ＋＋　１　）。

Ｒｒ　０−３０　ＣＣＨｚＣＱｘ／　ＭｅＯＨ９：　ｌ
　）。

実施例　３７ Ｎ−（２−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）−エトキシカルボニル）−Ｌ−Ｐｈｅ　−Ｌ　
−Ｎｖａ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル２−３−
ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって実施例２３および５の
化合物から、標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７７８　（Ｍ”＋　１　）。

融点＝６５〜７２°Ｃ０ 実施例　３８ Ｎ−（２−（４−ピペリジル）−エトキシカルボニル）
　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｌ　−Ｎｖａ−（１−Ｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−５−（２ピリジ
ル）−ペンチルアミド 実施例５に記載した方法次いでシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理による精製によって、実施例３６に記載
した化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７ｇ　（ｒ＋１　）。

Ｒｆ　Ｏ，２２（ＣＨ２ＣＨ２／メタノール　９：ｌ）
。

実施例　３９ Ｎ−（２−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニル２−ピペリ
ジル）−エトキシカルボニル）−ＬＰｈｅ　−Ｌ　−Ｈ
４ｓ　−（１−５−シクロヘキシルメチル２−３−ヒド
ロキシ−５−（２−ピリジル））ペンチルアミド 融点＝９８°Ｃ（分解）。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　８１７　（Ｍ”＋　１　）。

ＲｆＯ，３３（ＣＨ２ＣＩ２２／　ＭｅＯＨ９：　ｌ　
）。

実施例　４Ｏ Ｎ−（２−（２−ピペリジル）−エトキシカルボニル）
　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｌ−Ｈｉｓ　−（１−Ｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２−ｓ−ヒドロキシ−５−（２ピリジ
ル））−ペンチルアミド ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７１７　（Ｍ＋＋１　）。

実施例　４１ Ｎ−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシカルボニ
ル−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ　−（１−３−シクロヘキ
シルメチル−２−ｓ−ヒドロキシ−５（２−ピリジル）
）−ペンチルアミド 融点＝７０〜８１’Ｏ。

ＭＳ（ＦＡＢ）　＋　７１８　（Ｍ”＋　１　）。

Ｒｆ　００７２（ＣＨ２Ｃａ２／ＭｅＯＨ９：　１）。

実施例　４２ Ｎ　−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−チア
ゾリジン−４−イル−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−し−ノルバリル−（１−３−シクロヘキシルメチ
ル−２−５−ヒドロキシ−５（２−ピリジル））−ペン
チルアミド 実施例２に記載した方法によって、実施例５に記載した
化合物およびＮ　−（２，２，５，５−テトラメチル−
１，３−チアゾリジン−４−イル−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニンから標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：６９５　（Ｍ　＋　１　）。

Ｒｒ　Ｏ，５１（ＣＨ２Ｃ（２２／　ＭｅＯＨ）。

実施例　４３ Ｎ−（２−（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）−エトキシカルボニル）Ｌ　−Ｐｈｅ　−
Ｌ　−Ｈｉｓ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルＩ メチル−２−３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））
−ｎ−ペンチルアミド 実施例２に記載した方法によって、実施例１３および２
８の化合物から、標記化合物を製造しｊこ　。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　８１７　（Ｍ　＋　１　）。

融点：８２〜８９°Ｃ０ 実施例　４４ Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル）−エトキシカルボニ
ル−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ　　（１−Ｓ−シクロヘキ
シルメチル−２−ｓ−ヒドロキシ−５＝（２−ピリジル
））−ｎ−ペンチルアミド実施例５に記載した方法によ
って、実施例４３の化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７１７　（Ｍ　＋１　）。

実施例　４５ Ｎ−＝コチノイルーＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ　−（１−
Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−３−ヒドロキシ５−（
２−ピリジル））−ペンチルアミド実施例１４に記載し
た方法次いで実施例１５に記載したようにＣＦ３ＣＯＯ
Ｈで処理することによって、実施例５の化合物およびＮ
−ニコチノイル−し−Ｐｈｅから標記化合物を製造した
。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６６　（Ｍ　＋　１　）。

融点：　１０３〜１１０°Ｃ０ Ｒｒ　Ｏ，１８（ＣＨｚＣＬ／　ＭｅＯＨ９：　ｌ　）
。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその生理学的に許容し得る 塩。 上記式中、 Ｒ＾１は、Ｈｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、Ｈ
   ｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ、Ｈｅｔ−（Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、 Ｈｅｔ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルコキシ、Ｈｅ
   ｔ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルコキシ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアル
   キル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアル
   キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ
   または Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアル
   コキシ 〔式中、Ｈｅｔは、５〜７員の単環式または８〜１０員
   の二環式の複素環式環を示し、この環は、ベンゾ−縮合
   した、芳香族の部分的に水素化されたまたは完全に水素
   化されたものであってもよく、異種元素としてＮ、Ｏ、
   Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ＿２からなる群からの１、２
   または３個の同一または異なる基を含有していてもよく
   そして（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカ
   ルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
   たはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルアミノまたはオ
   キシドからなる群からの１または２個の同一または異な
   る基により置換されていてもよい〕を示し、 Ｒ＾２は、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿
   ７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルを示し、 Ｒ＾３は、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまた
   はヒドロキシルを示し、 Ｒ＾４は、式II （ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨＲ＾５−Ｄ（II） 〔式中、Ｒ＾５は、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルア
   ミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または
   沃素を示し、 Ｄは、Ｈｅｔ基（Ｈｅｔは５〜７員の複素環式環を示し
   、該環はベンゾ縮合した、芳香族の部分的に水素化され
   たまたは完全に水素化されたものであってもよく、異種
   原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ＿２から
   なる基からの１または２個の同一または異なる基を含有
   していてもよくそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルアミノおよびＣＦ＿３からなる基からの１また
   は２個の同一または異なる基により置換されていてもよ
   い）を示し、そして ｍは、０、１、２、３または４を示す〕を 示し、そして ＡおよびＢは、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
   チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
   スパラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チ
   エニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β−３−フ
   リルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン
   、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェ
   ニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホ
   キシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン
   、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、
   ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベ
   ンジルチロシン、Ｏ−第３級ブチルチロシン、フェニル
   グリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニ
   ン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、β−２
   −ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ
   〕チエニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、
   ３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニル
   アラニン、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチルシス
   テイン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
   ３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ
   −ジメチル−ＤＯＰＡ、２−アミノ−４−（２−チエニ
   ル）−酪酸、２−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸
   、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフ
   ェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、
   １，３−ジオキソラン−２−イル−アラニン、Ｎ−ピロ
   リルアラニンおよび１−、３−または４−ピラゾリルア
   ラニン（これらの基は、Ｎ−末端的にＲ＾１およびＡと
   そしてＣ−末端的にＢおよびＮＨ−ＣＨＲ＾２−ＣＨＯ
   Ｈ−ＣＨＲ＾３−Ｒ＾４と結合している）からなる系か
   らのアミノ酸の基を示 す。 ２）Ｒ＾１が、請求項１に定義した通りであり、Ｒ＾２
   が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
   を示し、 Ｒ＾３が、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはヒ
   ドロキシルを示し、 Ｒ＾４が、式II〔Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素
   または沃素を示し、Ｄは請求項１に定義した通りであり
   そしてｍは０、１または２である〕の基を示し、そして ＡおよびＢが、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
   チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
   スパラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チ
   エニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β−３−フ
   リルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン
   、２、４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェ
   ニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホ
   キシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン
   、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、
   ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベ
   ンジルチロシン、Ｏ−第３級ブチルチロシン、フェニル
   グリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニ
   ン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、ノルロ
   イシン、システイン、Ｓ−メチル−システイン、１，２
   ，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
   、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（２−チエ
   ニル）−酪酸、２−アミノ−４−（３−チエニル）−酪
   酸、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロ
   フェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン
   、１，３−ジオキソラン−２−イル−アラニン、Ｎ−ピ
   ロリルアラニンおよび１−、３−または４−ピラゾリル
   アラニンからなる系からの２価の基を示す、 請求項１記載の式 I の化合物またはその生理学的に許
   容し得る塩。 ３）Ｒ＾１が、Ｈｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、Ｈｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｈｅｔ−
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、Ｈｅｔ−（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿６）−シクロアルコキシＨｅｔ−メルカプト−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、Ｈｅｔ−メルカプト−
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、 Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ
   および Ｈｅｔ−メルカプト−（Ｃ＿５〜Ｃ＿６）−シクロアル
   コキシ 〔Ｈｅｔは、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イ
   ミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル
   、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
   ピリダジニル、トリアジニル、ピロリジル、ピペリジル
   、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラ
   ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒ
   ドロチエニルのような５〜６員の複素環式環を示しそし
   て（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボ
   ニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよびオキシドからなる
   群からの１または２個の同一または異なる基により置換
   されていてもよい〕を示し、 Ｒ＾２が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシル
   メチルを示し、 Ｒ＾３が、水素またはヒドロキシルを示し、Ｒ＾４が、
   式II〔式中、Ｒ＾５は水素または弗素を示し、Ｄは２−
   、３−または４−ピリジン基、２−、４−または５−イ
   ミダゾール基または２−オキサゾリン基（それぞれの場
   合において複素環式基はメチル、メトキシ、弗素、塩素
   、臭素およびＣＦ＿３からなる群からの１または２個の
   基により置換されていてもよい）を示しそしてｍは０、
   １または２を示す〕の基を示し、そして ＡおよびＢが、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
   チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
   スパラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チ
   エニルアラニン、β−２−フリルアラニン、リジン、オ
   ルニチン、バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、
   アルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニン
   スルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラ
   ニン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン
   、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、
   Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−第３
   級ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルア
   ラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルア
   ラニン、ノルバリン、ノルロイシン、１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェ
   ニルアラニン、２−アミノ−４− （２−チエニル）−酪酸および１−、３−および４−ピ
   ラゾリルアラニンからなる系からの２価の基を示す請求
   項１または２記載の式 I の化合物またはその生理学的
   に許容し得る塩。 ４）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を、遊離アミノ基を有する相当するフラ
   グメントとカップリングさせ、もし適当である場合は、
   他の官能基を保護するために１時的に導入した保護基を
   分裂しそしてもし適当である場合は、このようにして得
   られた化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換する
   ことからなる請求項１〜３の何れかの項に記載の式 I
   の化合物の製 法。 ５）医薬として使用するための請求項１〜３の何れかの
   項に記載の式 I の化合物。 ６）高血圧の治療において医薬として使用するための請
   求項１〜３の何れかの項に記載の式 I の化合物。 ７）ウィルス性疾患の治療において医薬として使用する
   ための請求項１〜３の何れかの項に記載の式 I の化合
   物。 ８）請求項１〜３の何れかの項に記載の式 I の化合物
   を含有する医薬処方物。