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JPH02202899A - 酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体 - Google Patents

酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体

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Publication number
JPH02202899A
JPH02202899A JP1317941A JP31794189A JPH02202899A JP H02202899 A JPH02202899 A JP H02202899A JP 1317941 A JP1317941 A JP 1317941A JP 31794189 A JP31794189 A JP 31794189A JP H02202899 A JPH02202899 A JP H02202899A
Authority
JP
Japan
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alkyl
het
formula
group
amino
Prior art date
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Pending
Application number
JP1317941A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Ulrich Nickel
ヴオルフ‐ウルリツヒ・ニケル
Hansjoerg Urbach
ハンスイエルク・ウルバツハ
Dieter Ruppert
デイーター・ルペルト
Bernward Scholkens
ベルンヴアルト・シエルケンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然に存在する酵素レニンおよびウィルスア
スパルチルプロテアーゼの作用を阻害するジペプチド誘
導体およびその製法およびその使用に関するものである
レニン阻害剤としてのジペプチド誘導体およびその使用
は、EP−A−172,346、EP−A−172,3
47、EP−A−189,203、EP−A−229、
,667、EP−A−230,266、EP−A−25
5,082、EP−A−273,893およびEP−A
274.259から知られている。
試験管内および生体内において酵素レニンを高度に有効
に阻害する新規なジペプチド誘導体が、見出された。
本発明は式I の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。
上記式中、 R1は、Het  (C+−Cs)−アルキル、Het
  (C+−(C5〜C6)−アルコキシ、Het−(
C8〜C3)−シクロアルキル、Het−(C3−Cs
)−シクロアルキル−(c + 〜c a )アルキル
、 Het  (C3−CM)−シクロアルコキシ、Het
  (C3−Ci)−シクロアルコキシ−(C+−C4
)−アルキル、 Het−メルカプト−(cl−ca)−アルキル、He
t−メルカプト−(C8〜C5)−シクロアルキル、 Het−メルカプト−(C3〜C5)−シクロアルキル
−(C1−Ct)−アルキル、 Het−メルカプト−(C+−(C5〜C6)−アルコ
キシまlこ は Het−メルカプト−(C3〜(C5〜C6)−シクロ
アルコキシ 〔式中、Hetは、5〜7員の単環式または8〜10員
の二環式の複素環式環を示し、この環は、ベンゾ−縮合
した、芳香族の部分的に水素化されたまたは完全に水素
化されたものであってもよく、異種元素としてN10、
S、 No、 SoおよびSO2からなる群からの1.
2または3個の同または異なる基を含有していてもよく
そして(C1−C5)−アルキル、(C1−(C5〜C
6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−または
ジ−(C1〜(C5〜C6)−アルキルアミノまたはオ
キシドからなる群からの1または2個の同一または異な
る基により置換されていてもよい〕を示し、R2は、水
素、(C+ 〜Cr o)−アルキル、(c1−C7)
−シクロアルキル、(C4〜C7)−シクロアルキル−
(C1−Ct)−アルキル、(c6〜C□、)−アリー
ルまたは(C6〜C1,)−アリール−(CZ〜Ct)
アルキルを示し、 R3は、水素、(C1−C1゜)−アルキル、(CS〜
C14)−アリール、(ca〜C1,)−アリール−(
C,〜C4)−アルキルまたはヒドロキシルを示し、R
4は、式■ (CHz)m−CHR5−D       (II )
〔式中、R5は、水素、(c1−C7)−アルキル、(
c1−C5)−アルコキシ、(C1−C3)−アルキル
チオ、(C1〜C5)−アルキルアミノ、ヒドロキシノ
呟アジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し、Dは、
Het基(Wetは5〜7員の複素環式環を示し、該環
はベンゾ縮合した、芳香族の部分的に水素化されたまた
は完全に水素化されたものであってもよく、異種原子と
してN、OlS。
NO,SoおよびSo2からなる基からの1または2個
の同一または異なる基を含有していてもよくそして(C
,〜C4)−アルキル、(c1−C4)−アルコキシ、
ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−(C
1−C4)−アルキルアミノおよびCF3からなる基か
らの1または2個の同一または異なる基により置換され
ていてもよい)を示し、そして mは、0、l、2.3または4を示す〕を示し、そして AおよびBは、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒ
スチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロ
イシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸
、β−2−チエニルアラニン、β−3−チエニルアラニ
ン、β2−フリルアラニン、β−3−フリルアラニン、
リジン、オルニチン、バリン、アラニン、2.4=ジア
ミノ酪酸、アルギニン、4−クロロフェニルアラニン、
メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、2−ピ
リジルアラニン、3ピリジルアラニン、シクロヘキシル
アラニン、シクロヘキシルグリシン、im−メチルヒス
チジン、O−メチルチロシン、O−ベンジルチロシン、
○−第3級ブチルチロシン、フェニルクリシン、l−ナ
フチルアラニン、2−ナフチルアラニン、4−ニトロフ
ェニルアラニン、ノルバリン、β−2−ベンゾ〔b〕チ
エニルアラニン、β−3−ペン/(b)チエニルアラニ
ン、2−フルオロフェニルアラニン、3−フルオロフェ
ニルアラニン、4−フルオロフェニルアラニン、ノルロ
イシン、システィン、S−メチルシスティン、1,2,
3.4−テトラヒドロイソキノリン3−カルボン酸、ホ
モフェニルアラニン、DOPAXO−ジメチル−DOP
A、 2−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸、2−
アミノ−4−(3チエニル)−酪酸、3−(2−チエニ
ル)セリン、(Z)−y’ヒドロフェニルアラニン、(
E)−デヒドロフェニルアラニン、1.3−ジオキソラ
ン−2−イル−アラニン、N−ピロリルアラニンおよび
l−3−または4−ピラゾリルアラニン(これらの基は
、N−末端的にR1およびAとそしてC−末端的にBお
よびNH−CHR2−C,HOH−CHR3−R’と結
合している)からなる系からのアミノ酸の基を示す。
式Iの化合物におけるキラリティ中心は、R8−または
R−3−配置を有することができる。
アルキルは、直鎖状であっても分枝鎖であってもよい。
同じことは、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルおよびアル
アルキルのようなそれから誘導された基にも適用される
また、シクロアルキルは、4−メチルシクロヘキシルま
たは2.3−ジメチルシクロペンチルのようなアルキル
−置換された基であってもよいということは理解される
べきである。
(C,〜C14)−アリールは、例えば、フェニル、ナ
フチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フェ
ニルが好適である。同じことは、例えばアリールオキシ
、アロイル、アルアルキルおよびアルコキシのようなそ
れから誘導された基にも適用される。アルアルキルは、
述ベラした基に限定するものではないが、置換されてい
ない(Ca−C1,)−アリール基または例えばベンジ
ル、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよ
びアルコキシベンジルのような(C1−C6)−アルキ
ルに結合した置換された(C6〜Cl4)−アリール基
の何れであってもよいということは理解されるべきであ
る。
前述の意味におけるHet基は、例えばピロリル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサシリ
ル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合
しタマたはシクロペンタ−シクロヘキサ−またはシクロ
へブタ−縮合した誘導体である。この複素環式基は、窒
素原子上において、オキシド、(C,〜(C5〜C6)
−アルキル例えばメチルまたはエチル、フェニルまたは
フェニル−(C1〜C3)−アルキル例えばベンジルに
よって置換されていテモよくおよび(または)1個また
は2個以上の炭素原子上において、(C1〜C4)−ア
ルキル例えばメチル、フェニル、フェニル−(C1〜c
4)−アルキル例えばベンジル、ハロゲン例えば塩素、
ヒドロキシル、(C□〜C4)−アルコキシ例えばメト
キシ、フェニル−(C1〜C4)−アルコキシ例えばベ
ンジルオキシまたはオキソにより置換されていてもよく
そして部分的に飽和されていてもよくそして例えば、2
−または3−ピロリル、フェニルピロリル例えば4−ま
たは5−7エニルー2ピロリル、2−フリル、2−チエ
ニル、4イミダゾリル、メチル−イミダゾリル例えばl
メチル−2−−4−または−5−イミダゾリル、1.3
−チアゾール−2−イル、2−3または4−ピリジル、
■−オキシド−23−または−4−ピリジノ、2−ピラ
ジニル、2−4−または5−ピリミジニル、2−3また
は5−インドリル、置換された2−インドリル例えばl
−メチル−5−メチル−5メトキシ−5−ベンジルオキ
シ−5−クロロ−または4,5−ジメチル−2−インド
リル、■−ベンジル−2−または−3−インドリル、4
.5,6.7−テトラヒドロ−2−インドリル、シクロ
へズタ〔b)−5−ピロリル、2−3−または4−キノ
リル、4−ヒドロキシ−2−キノリル、1−3−または
4−イソキノリル、■オキソー1.2−ジヒドロー3−
イソキノリル、2−キノキサリニル、2−ベンゾフラニ
ル、2ベンゾキサゾリル、2−ベンゾチアゾリル、ベン
ズ(e)インドール−2−イルまたはβ−カルポリン−
3−イルである。
部分的に水素化されたまたは完全に水素化された複素環
式環の例は、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば
2−3−または4−Nメチルピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび
テトラヒドロチオフェニルである。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素特に弗素また
は塩素を示す。
式■の化合物の塩は、特に薬学的に使用できるまたは非
毒性の塩である。
このような塩は、例えば、Nas K% MgおよびC
aのようなアルカリまたはアルカリ土類金属を使用して
および例えばトリエチルアミンおよびトリー(2−ヒド
ロキシエチル)−アミンのような生理学的に許容し得る
有機アミンを使用して、酸性基例えばカルボキシルを含
有する式■の化合物から形成される。
塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式Iの化合物は、例えば塩酸、硫酸または燐酸のような
無機Mおよび例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン
酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を形成
する。
式■の好ましい化合物は、 R1が、前述した通りであり、 R2が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメ
チルを示し、 R3が、水素、(Cr −Ca )−アルキル、(CS
〜C+o)−アリール、(C6〜CI。)−アリール−
(C1〜C4)−アルキルまたはヒドロキシルを示し、
R4が、式II (R’は水素、(C1−C4)−アル
キル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−
アルキルチオ、(C1〜G4)−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し
、Dは基Hetとして前述した通りでありそしてmは0
、lまたは2である〕の基を示し、モしてAおよびBが
、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒスチジン、チ
ロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソ
ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−2−チ
エニルアラニン、β−3−チエニルアラニン、β−2−
フリルアラニン、β−3−フリルアラニン、リジン、オ
ルニチン、バリン、アラニン、2,4ジアミノ酪酸、ア
ルギニン、4−クロロ7ユニルアラニン、メチオニンス
ルホン、メチオニンスルホキシド、2−ピリジルアラニ
ン、3−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
シクロへキシルグリシン、im−メチルヒスチジン、○
−メチルチロシン、O−ベンジルチロシン、○−13級
7’チルチロシン、フェニルクリシン、l−ナフチルア
ラニン、2−ナフチルアラニン、4−ニトロフェニルア
ラニン、ノルバリン、ノルロイシン、システィン、S−
メチルシスティン、1,2,3.4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、2
−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸、2−アミノ−
4−(3−チエニル)−酪酸、3(2−チエニル)−セ
リン、(Z)−デヒドロフェニルアラニン、(E)−デ
ヒドロフェニルアラニン、1,3−ジオキソラン−2−
イル−アラニン、N−ピロリルアラニンおよヒl−3ま
たは4−ピラゾリルアラニンからなる系からの2価の基
を示す化合物またはその生理学的に許容し得る塩である
式Iの特に好ましい化合物は、 R1が、Het −(C1〜C4)−アルキル、Het
  (CI−C4)−アルコキシ、Het  (Cs−
C6)−シクロアルキル、Het  (ca−cs)−
シクロアルコキシ、Het−メルカプト−(ct−C3
)−アルキル、Het−メルカプト−(C5〜(C5〜
C6)−シクロアルキル、 Wet−メルカプト−(C1−C3)−アルコキシおよ
び Het−メルカプト−(C5〜C6)−シクロアルコキ
シ (Hetは、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル
、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、ピロリジル、ピペリジル
、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラ
ヒドロ7ラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒ
ドロチエニルのような5〜6員の複素環式環を示しそし
て(C1−C4)−アルキル、(C1−Ct)−アルコ
キシ、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシル、アミン、モノ−またはジ(CI−C4)−アル
キルアミノおよびオキシドからなる群からの1または2
個の同一または異なる基により置換されていてもよい〕
を示し、R2が、イソブチル、ベンジルまたはシクロへ
キシルメチルを示し、 R3が、水素またはヒドロキシルを示し、R4が、式I
I〔式中、R6は水素または弗素を示し、Dは2−3−
または4−ピリジン基、24−または5−イミダゾール
基または2オキサゾリン基(それぞれの場合において複
素環式基はメチル、メトキシ、弗素、塩素、臭素および
CF、からなる群からの1または2個の基により置換さ
れていてもよい)を示しそしてmはO,lまたは2を示
す〕の基を示し、そして AおよびBが、相互に独立して、フェニルアラニン、ヒ
スチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロ
イシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸
、β−2−チエニルアラニン、β−3−チエニルアラニ
ン、β2−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、2,4−ジアミノ酪酸、アルギニン、4
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリ
ジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、im−メチルヒスチジン、○−メチルチロ
シン、O−ベンジルチロシン、〇−第3級ブチルチロシ
ン、フェニルグリシン、1−ナフチルアラニン、2−ナ
フチルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、ノルバ
リン、ノルロイシン、1.2,3.4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、
2−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸および1−3
−および4−ピラゾリルアラニンからなる系からの2価
の基を示す化合物またはその生理学的に許容し得る塩で
ある。
更に、本発明は、末端カルボキシル基を有するフラグメ
ントまたはその反応性誘導体を、遊離アミノ基を有する
相当するフラグメントとカツブリングさせ、もし適当で
ある場合は、他の官能基を保護するために一時的に導入
した保護基を分裂しそしてもし適当である場合は、この
ようにして得られた化合物をその生理学的に許容し得る
塩に変換することからなる式1の化合物の製法に関する
ものである。
末端カルボキシル基を有する式■の化合物のフラグメン
トは、次式ma、 nlbおよび■cを有する。
O ma         I[[b          
mc末端アミン基を有する式■の化合物のフラグメント
は、次式IVa、IVbおよびIVcを有す。
R20HR3 82N−A−B NH−CH−CH−CH−R’   
 IVaR20HR3 H2N−B−NH−CH−CH−CH−R’     
  IVbR20HR3 H2N−CH−CH−CH−R”  IV cアミド結
合の製造に適した方法は、例えば、Houben−We
yl、 Methoden der Organisc
hen Chemie、  Volume 15/2 
;Bodanszky等、  PeptideSynt
hesis、 2 nd ed、(Wiley & 5
ons、 New York1976)またはGros
s、 Meienhofer、 The Peptid
es。
Analysis、 5ynthesis、 biol
ogy (AcademicPress、 New Y
ork 1979)に記載されている。好ましくは、次
の方法が使用される。
エステル成分としてN−ヒドロキシ−スクシンイミドま
たはl−ヒドメキシベンゾトリアゾールを使用する活性
エステル法、ジシクロへキシルカルボジイミドのような
カルボジイミドまたはプロパンホスホン酸無水物を使用
するカップリングそして塩化ピバロイルを使用する混合
無水物法である。
出発物質として使用される式IVc R”  OHR3 H2N  CHCHCHR’            
IV c(式中、R2、R3およびR4は前述した通り
である)の光学的に活性なアミンの製造は、不斉の中心
を保持して、光学的に活性なα−アミノ酸から出発して
実施される。このために、N−保護されたアミノ酸アル
デヒドを既知方法で製造しそしてアルドール類似付加の
方法で相当するヘテロアリールアルキル単位にカップリ
ングさせて、N−保護基の分裂後に、式IVcのアミノ
アルコルを得る。OHを有する中心に関してジアステレ
オマー混合物が得られそしてこの混合物はそれ自体既知
の方法で例えば分別結晶またはクロマトグラフィーによ
って分割される。ジアステレオマー純度は、高性能液体
クロマトグラフィにより検査されそして対掌体純度はモ
シャー(Mosher)誘導体(H,S、 Mo5he
r等: J、 Org、 Chem。
34、2543 (1969))に変換することにより
既知方法で検査される。
N−保護されたアミノ酸アルデヒドの製造は、B、 C
a5tro等の方法(Synthesis 1983.
676)によって実施される。
N−保護されたアミノ酸アルデヒド(好ましくは、N−
第3級ブトキシカルボニルおよびNベンジルオキシカル
ボニル保護基)に対するアルドール類似付加は、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはジメトキシエタンの
ような塩基に対して不活性の溶剤中で実施される。
ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン化に対して使
用することのできる塩基は、アルカリ金属アルコレート
例えばカリウム第3級ブチレートまたはナトリウムメチ
レート、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム
または水素化カリウム、有機金属塩基例えばn−プチル
リチウム、第2級ブチルリチウム、メチルリチウムまた
はフェニルリチウム、ナトリウムアミドおよび有機窒素
塩基のアルカリ金属塩例えばリチウムジイソプロピルア
ミドである。
保護基の導入および分裂のような式1の化合物の製造に
必要な前もってのおよび後の操作は、文献から知られて
おりそして例えばT、W。
Greene :“Protective Group
s in Organic 5yn−thesis’″
に記載されている。塩−形成基を有する式■の化合物の
塩は、それ自体知られている方法で、例えば塩基性基を
有する式■の化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応
させることにより製造される。立体異性体混合物、特に
ラセミアミノ酸AまたはBを使用したときに得られるジ
アステレオマー混合物は、それ自体既知の方法で分別結
晶によりまたはクロマトグラフィーにより分割すること
ができる。
本発明の式■の化合物は、酵素−阻害性を有す。特に、
これらの化合物は、天然に存在する酵素レニンの作用を
阻害する。レニンは、種々な刺激(容量減少、ナトリウ
ム欠乏またはβレセプター刺激)の結果として、腎臓の
帝系球体細胞から血液循環に分泌されるアスパルチルプ
ロテアーゼの蛋白質分解酵素である。血液循環において
、この酵素は、肝臓により分泌されるアンジオテンシノ
ゲンからデカペプチドアンジオテンシン■を排出す゛る
。このものは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)に
よってアンジオテンシン■に変換される。アンジオテン
シン■は、血管収縮により直接血圧を上昇するために、
血圧調節において本質的な役割を果す。更に、それは、
副腎からのアルドステロンの分泌を刺激しそしてこのた
めに、ナトリウム排泄を阻害することによって細胞外液
体積を増大し、次にこれは血圧の上昇に寄与する。レニ
ンの酵素活=35 性の阻害剤は、アンジオテンシン■の形成全減少し、そ
の結果アンジオテンシン■の形成が減少される。この活
性ペプチドホルモンの濃度の減少が、レニン阻害剤の抗
高血圧作用の直接的な原因となる。
レニン阻害剤の活性度は、試験管内試験で検査すること
ができる。これらの試験において、アンジオテンシンエ
の形成の減少は、種々な系(ヒトの血漿または精製され
たヒトのレニン)において測定される。
1、試験の原理 例えば、レニンおよびアンジオテンシノゲンを含有する
ヒトの血漿を、試験される化合物と一緒に37°Cで培
養する。この培養中、アンジオテンシンエがレニンの作
用下においてアンジオテンシノゲンから遊離しそして次
に商業的に入手できる放射免疫測定法(radioim
munoassay)により測定することができる。こ
のアンジオテンシンの遊離は、レニン阻害剤により阻害
される。
2、血漿の入手 血液を志願被検者から得(1人当り約Q、5Q;ASI
D Bonz und SohnSUnterschl
eissheimからのBluko引き出し装置)そし
て氷中で冷却しながら部分的に排気したびん中に集める
。EDTA (最終濃度10mM)の添加によって凝固
を防止する。
遠心分離(Rotor H34(Sorvall)、3
.50Orpm、 0〜4℃、15分;もし必要ならば
反復する〕後、血漿を注意深くピペットにより取り出し
そして30℃で適当な量ずつで凍結する。十分に高いレ
ニン活性を有する血漿のみを、この試験に対して使用す
る。レニン活性の低い血漿は、低温処理(−4℃、3日
)(フロレニン→レニン)によって、活性化する。
3、試験操作 アンジオテンシン■を、Ren in −Ma ia■
キツト  (Serono   Diagnostic
s   S、A、、   Co1n5ins。
5w1tzerland)を使用して測定する。血漿の
培養は、このキットを使用して与えられた指示に従って
実施する。
培養バッチ: 血漿(C〜4°Cで解氷) 1,000μa燐酸塩緩衝
液(pH7,4,10−’Mラミブリラットを添加)1
00μQ PMSF溶液 lOμQ 0.1%ゲナポールPFIC10μα DMSOおよび試験調製試料12μa 試験調製試料は、一般に100%ジメチルスルホキシド
(DMSO)中の10−2Mの量で溶解しそして溶液を
DMSOでうすめる。培養バッチは、1%より多くない
量のDMSOを含有する。
バッチを、水中で混合しそして培養のために水浴(37
°C)中に1時間おく。使用した血漿の開始時のアンジ
オテンシン■含量の測定のために阻害剤を含まず、そし
て培養しない他のバッチから、計6つの試料(それぞれ
の場合において100μQ)をとる。
試験調製試料の濃度は、大体10〜90%の酵素阻害の
範囲が包含されるように(少なくとも5つの濃度)、選
定する。培養時間の終りに、それぞれのバッチからの3
つの100μαずつの試料を、ドライアイス上で予備冷
却したエペンドルフ管中で凍結しそしてアンジオテンシ
ンエ測定(3つの個々の試料の平均値)のために約−2
5℃で貯蔵する。
アンジオテンシンI放射免疫測定(RIA)RIAキッ
ト(Renin−Maia■ Kit、  5eron
Diagnostics S、A、、 Goinsin
s、 5w1tzerland)の使用の指示に正確に
従う。
キャリブレーション曲線は、1mfl当りアンジオテン
シンI0.2〜25.Ongの範囲からなる。血漿の基
線アンジオテンシン■含量を、すべての測定値から減す
る。血漿レニン活性度(PRA)は、アンジオテンシン
Iのng/mQ×時間として説明される。試験物質の存
在下におけるPRA値は、阻害剤を含んでいないバッチ
(=100%)ヲ基ニしそして残りの活性度(%)とし
て説明される。
Ics o値は、試験調製試料の濃度(M)に対する残
りの活性度(%)のプロット(対数スケール)から、読
みとる。
本発明の一般式Iの化合物は、試験内試験において約1
0−’〜10−”モル/12の濃度において阻害作用を
示す。
レニン阻害剤は、塩−欠乏動物の血圧の低下を起す。ヒ
トのレニンは他の動物のレニンとは異なるために、レニ
ン阻害剤の生体内試験においては霊長動物(キヌサル、
リーサスサル)を使用する。霊長動物のレニンおよびヒ
トのレニンは非常に類似したシーケンスを有している。
内因性レニン放出を70セミドの静脈内注射により刺激
する。次に、試験化合物を投与しそして血圧および心拍
数に対するその作用を測定する。本発明の化合物は、こ
の試験において約0.1〜5 tng/ 72g(静脈
内)の投与量範囲においてモして胃鏡による十二指腸内
投与においては約1〜50mg/kgの投与量範囲で活
性である。本発明の一般式Iの化合物は、抗高血圧剤と
しておよび心不全の治療に対して使用することができる
HIVプロテアーゼは、GAG−POLポリペプチドか
ら自触媒作用的に切り離されそして次にプレカーサーペ
プチドp55をコアー抗原(coreantigen)
 p17、p24およびp14に開裂する。このように
それは必要欠くべからざる酵素であって、その阻害はウ
ィルスのライフサイクルを妨害しそしてその生長を抑制
する。
生物学的試験において、本発明の化合物が酵素−阻害作
用を有しそしてまたHIVブロテアーゼのようなウィル
ス酵素を阻害するということが見出された。HIVプロ
テアーゼ阻害作用は、特に重要でありそして本発明の化
合物はHIVによる感染によって引き起される病気の治
療および予防に対して適格であるとみなされる。本発明
の一般成■の化合物は、使用した試験管内試験において
約10−’〜1o−8モル/Qの濃度において阻害作用
を示す。
更に、本発明は、高血圧の治療およびうっ血性心不全の
治療ならびにウィルス疾患特にH[Vにより引き起され
る疾患の治療および予防に作用される医薬組成物の製造
に対する式■の化合物の使用、ならびに、上述した医薬
組成物に関するものである。
医薬製剤は、無機または有機の薬学的に使用できる賦形
剤と一緒に式■の活性な化合物の有効量を含有する。こ
れらの薬学的製剤は、鼻内的、静脈的、皮下的または経
口的に使用することができる。活性化合物の投与量は、
温血動物の種類、体重、年令および投与法に依存する。
零発1明の医薬製剤は、それ自体知られている溶解、混
合、顆粒化または被覆方法により製造される。
経口的使用形態に対しては、活性化合物を賦形剤、安定
剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対して常用の
添加剤と混合しそして常用の方法によって錠剤、被覆錠
剤、押込嵌めカプセル、水性、アルコール性または油性
懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液のよう
な適当な形態にする。使用することのできる不活性賦形
剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネ
シウムステアリルフマレートまたは殿粉特にとうもろこ
し殿粉である。処方は、乾式または湿式顆粒を使用して
実施することができる。油性賦形剤または溶剤の例は、
ヒマワリ油およびたら肝油のような植物または動物油で
ある。
皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶化剤
、乳化剤または他の補助剤のような常用の物質と一緒に
、溶液、懸濁液または乳濁液にする。使用可能な溶剤の
例は、水、生理学的食塩溶液、またはアルコール例えば
エタノール、プロパンジオールまたはグリセロールおよ
びさらにまた糖溶液例えばグルコース溶液またはマンニ
トール溶液または上述した種々な溶剤の混合物である。
使用した略号: Boc   第3級ブトキシカルボニルTLC薄層クロ
マトグラフィー DCCジシクロへキシルカルボジイミドDNP   2
.4−ジニトロフェニルDMF   ジメチルホルムア
ミド ジメチルスルホキシド 9−フルオレニルメトキシカルボニル 酢酸エチル 高速原子衝撃 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール イソバレリル 分子ピーク メタノール 質量スペクトル 室温 融点 β−2−チエニルアラニン テトラヒドロフラン ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して使用される他の略号は、例えばEur
、 J、 Biochem、 138.9−37 (1
984)に記載されているようなペプチド化学において
常用されている3文字のコードに相当する。明確に別に
説明されていない限り、アミノ酸は常にMSO moc A AB OB t Va eOH S R,T。
m−p・ hi HF L−配置を有す。
以下の実施例は、本発明を説明するために示すものであ
って、本発明を以下の実施例に限定するものではない。
実施例 1 N−(2−アミノ−チアゾール−4−イル−アセチル)
 −L −Phe −L −Nva −(1−S−シク
ロヘキシルメチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2ピリ
ジル))−n−ペンチルアミド N−(N−トリフェニルメチル−2−アミノチアゾール
−4−イル−アセチル)−L−PheL−Nva−(I
S−シクロヘキシルメチル2−s−ヒドロキシ−5−(
2−ピリジル))n−ペンチルアミド100mgを、ギ
酸/水(5:1)の混合物中でR,T、で5時間撹拌す
る。次に沈殿したトリフェニルメタノールを吸引枦去し
そして水ですすぎそして水溶液を真空濃縮する。
残留物を酢酸エチルにとり、溶液を稀NaHCO,溶液
で中性になるまで2回洗浄し、それから、飽和NaCl
2溶液で洗浄し次にMg5O,上で乾燥し、乾燥剤を枦
去し次にか液を濃縮する。
収量は、57mgである。融点=87℃。MS(FAB
) :664 (M”+ 1 )。
実施例 2 N−(N−)ジフェニルメチル−2−アミノチアゾール
−4−イル−アセチル)=L−PheL−Nva −(
1−S−シクロヘキシルメチル−28−ヒドロキシ−5
−(2−ピリジル))n−ペンチルアミド N−(N−)ジフェニルメチル−2−アミノチアゾール
−4−イル−アセチル)−L−フェニルアラニン262
+++gを、HOBt  81mg、DCC109mg
およびNEM 67ggと一緒に、DMF5mffに溶
解しそして溶液をR,T、で1時間撹拌する。その後、
DMF2m4に溶解したL−ノルバリン−(1−Sシク
ロヘキシルメチル−2−5−ヒドロキシ5−(2−ピリ
ジル)−n−ペンチルアミド180mgを加える。反応
混合物を室温で48時間撹拌した次に、それを水でうす
め、沈殿したジシクロヘキシル尿素を枦去しそして溶液
を真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとりそして混合
物を飽和NaHCO,溶液で3回洗浄し、飽和NaCg
で2回洗浄し次にMgSO.上で乾燥しそして濃縮する
。シリカ上のクロマトグラフィー(CH2CL/MeO
H 20 : 1 )により精製した後、生成物210
mgを得た。融点ニア5°O 、、、MS(FAB) 
: 906(M”+ 1 )。
実施例 3 N−(N−1リフェニルメチル−2−アミノチアゾール
−4−イル−アセチル)−L−フェニルアラニン (a) N−トリフェニルメチル−2−アミノ−チアゾ
ール−4−イル−酢酸3.2g、HOBt 1.34g
、DCC 1.819、L−Phe−OMe 1.43
1?およびN−エチルモルホリン1 mQを、順にDM
F(無水30mQ)に溶解しそして溶液を一夜撹拌する
。24時間後に、少量の水を加え、沈澱したジシクロヘ
キシル尿素を枦去しそして得られた溶液を真空濃縮する
残留物を酢酸エチルにとり、混合物を稀NaHCO。
溶液で3回、10%濃度のクエン酸で2回および飽和N
aCff溶液で2回洗浄し次に有機相をMgSO。
上で乾燥し次に濃縮する。シクロヘキサン/EAを使用
、してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって、油としてメチルエステル3.6gを得
た。
(b) (a)で得られたメチルエステル3.5gヲ、
ジオキサン−水混合物(1 : 1) 30mQ中にお
いてR.T.で3時間等モル量のIN水酸化ナトリウム
溶液と一緒に撹拌する。その後、得られた溶液からジオ
キサンを真空除去しそして残留物をジエチルエーテルで
抽出しそして水性相をpH3に酸性化しそして酢酸エチ
ルで集中的に3回抽出する。有機相をMgSO,上で乾
燥し、乾燥剤を枦去しそしてか液を真空濃縮する。無色
の固体の収量は、2.7gである。融点=205〜20
8℃。
実施例 4 N−第3級ブトキシカルボニル−ノルバリル(1−8−
シクロヘキシルメチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2
−ピリジル) −n−ペンチルアミド N−第3級ブトキシカルボニル−ノルバリン2.1g、
HOBL 1.6g、DCC2,1gおよびN−エチル
モルホリン1.4gを、DMF(無水)50+++ff
に溶解する。
DMF5m12に溶解した2−8−アミノ−1−シクロ
ヘキシル−3−s−ヒドロキシ−6−(2ピリジル)−
ベキサン2.6gを、0°Cでこの混合物に加える。溶
液を、R,T、で48時間撹拌する。
次に、水5m+2を加え、沈殿したジシクロヘキシル尿
素を枦去しそしてか液を酢酸エチル150m12でうす
める。この相を、飽和NaHCO3溶液で3回、飽和N
aCQ溶液で2回および水で2回抽出する。
残った有機相をMg5O,上で乾燥しそして真空濃縮し
次に残留物を、CH2C0,2/MeOHを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物3.
56gが粘稠な油として得られた。光学的MS(FAB
): 476 (M++  1 )。
実施例 5 L−Nva −(1−S−シクロヘキシルメチル−28
−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル) −nペンチルア
ミド 実施例4に記載した化合物200mgを、0°Cでトリ
フルオロ酢酸3mQに溶解しそして混合物を30分放置
する。R,T、に加温した後、過剰のトリフルオロ酢酸
を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解しそして溶液
を稀NaHCO3溶液で3回抽出する。有機相を飽和N
afJ溶液および水で洗浄し次にMg5O,上で乾燥し
、乾燥剤をか去しそして炉液を濃縮する。油が得られた
。この方法でN−末端保護基を除去したアミノ酸誘導体
を、更に反応に対して非常にすみやかに使用する。
MS(FAB) : 376 (M”+1 )。
実施例 6 N−(S−(4−ピリジル)−メルカプトアセチル)−
L−フェニルアラニン 実施例3に記載した方法によって、(4−ピリジル)−
メルカプト酢酸およびL−フェニルアラニンメチルエス
テルから標記化合物を製造した。
融点=199〜201’O。
’H−NMR(60MHz、’da−DMSO):  
δ−3,05(2H,CHz)、3.8(2H,’CM
2Co)、4.5(m、IH,C−H,)、7.03(
s、 5H,フェニル)、8.0〜8.7 (m、 4
H,ピリジル) ppm0 M5(DCI): 317 (M”+ 1 )。
実施例 7 N−(S−(4−ピリジル)−メルカプトアセチル) 
−L−Phe−L−Nva −(1−S−シクロヘキシ
ルメチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2ピリジル))
−n−ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって、実施例6に記載した
フェニルアラニン誘導体および実施例5に記載したノル
バリン誘導体から標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 674 (M++1 )。
実施例 8 N−(2−ピリジル)−エトキシカルボニルL −Ph
e −L −Nva −OH実施例3(a)に記載した
方法および実施例3(b)に記載した次のエステル加水
分解によって、N−(2−ピリジル)−エトキシカルボ
ニルし一フェニルアラニンおよびL −Nva −OM
eから標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 414 (M”+1 )。
実施例 9 N−(2−ピリジル)−エトキシカルボニルL−Phe
 −L −Nva −(1−3−シクロヘキシルメチル
−2−5−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−〇−
ペンチルアミド 実施例4に記載した方法によって、実施例8に記載した
ジペプチドおよび2−3−アミノ1−s−シクロへキシ
ル−3−5−ヒドロキシ−6−(2−ピリジル)−ヘキ
サンから標記化合物を得た。
MS(FAB) : 672 (r+ 1 )。
実施例 1O N−(3−ピリジル)−エトキシカルボニルL −Ph
e −L −Nva −(1−S−シクロヘキシルメチ
ル−2−5−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−〇
−ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって、N−(3ピリジル)
−エトキシカルボニル−L−Pheおよび実施例5に記
載した化合物から、標記化合物を製造した。
融点:46〜50°O,MS(FAB)二672 (M
”+ 1 )。
実施例 11 N−(4−ピリジル)−エトキシカルボニルL −Ph
e −L −Nva −(1−S−シクロヘキシルメチ
ル−2−5−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−n
−ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって、N−(4−ピリジル
)−エトキシカルボニル−L−Pheおよび実施例5に
記載した化合物から、標記化合物を得た。
MS(FAB) : 672 (M++ 1 )。
実施例 12 Fmoc −His(Trt)  (l  S−シクロ
ヘキシルメチル−28−ヒドロキシ−5−(2−ピリジ
ル))n−ペンチルアミド Fmoc−His(Trt)−OH1,2g、HOBt
340mg、DCC=55− 445mgおよびNEM 0.3mI2を、DMF l
1m(2に溶解しそして溶液をR,T、で1時間撹拌す
る。 DMF 4m(lに溶解した2−s−アミノ−1
−5−シクロヘキシル−3−5−ヒドロキシ−6−(2
−ピリジル)−ヘキサン580mgを、この混合物に加
えそして混合物を一夜撹拌する。水5m12の添加後、
沈殿した尿素を枦去しそして生成物を酢酸エチル100
mffにとる。この有機相を飽和N’aHCOs溶液で
3回および飽和NaCQ溶液で2回洗浄しそして次にM
g5Q、上で乾燥しそして濾過液真空濃縮する。
残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理(C
H2CQ2/ MeOH)する。上述した化合物の収量
は、1.06gであった。融点:85°C0実施例 1
3 L −His(Trt)  (1−S−シクロヘキシル
メチル2−s−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))n
−ペンチルアミド 実施例12に記載した化合物500mgを、ジエチルア
ミン0.6m(tと一緒に、DMF (無水) 5m4
に溶解しそして溶液をR,T、で2分撹拌する。その後
、溶剤を高真空下で除去しそして残った残留物を、CH
2C42/ MeOHを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。標記化合物320111gを、
この方法で単離した。MS(FAB) : 656(M
”+1 )。
実施例 14 N−(2−ピリジル)−ニドキシカルボニルL −Ph
e −L −His(Trt) −(1−3−シクロヘ
キシルメチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジ
ル))−n−ペンチルアミド 2−Pyco−L−Phe 157+11g、HOBt
 85m9、DCC113mgおよびNEM 70μQ
をDMF  5mQに溶解しソシて次にDMF  3+
++Q中の実施例13からの化合物310mgの溶液を
加える。混合物を、58時間撹拌し次に実施例12に記
載したように処理する。標記化合物265mgを単離し
た。MS(FAB) : 953(M”+ 1)。
実施例 15 N−(2−ピリジル)−エトキシカルボニルL−Phe
−L−His−(1−S−シクロヘキシルメチル−2−
3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−n−ペンチ
ルアミド 実施例14からの化合物115mgを、トリフルオロ酢
酸2.5mQ中で1.5時間撹拌する。次に過剰のトリ
フルオロ酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
しそして溶液を稀NaHCO3溶液で中和する。酢酸エ
チル溶液を、MgSO4上で乾燥しそして次にか過しそ
して真空濃縮する。残留物を、CH2Cl2./ Me
OHを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して、所望の生成物57m9を得た。融点=68°O,
,MS(FAB) : 710(M”+ 1 )。
実施例 16 2− Pyoc −L−メチオニン 2’−(2−ピリジル)−エチルp−ニトロフェニルカ
ーボネート6gおよびL−Met−OMe 2.5gを
、アセトニトリル60mQに溶解し、1NNaOH溶液
を、pHが8.5〜9.0に達するまで加えそして混合
物を反応が完了するまで(TLCコントロール)撹拌す
る。次に、アセトニトリルを真空除去しそして反応混合
物の水溶液を、pH9、pH6および1NHCO,で酸
性にしだ後pH3でジエチルエーテルを使用して抽出す
る。最後の抽出は、所望の生成物を与える。この生成物
は、cH2cI22/EAを使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー処理によって2.43gの収量
で純粋な形態で得られる。このようにして得られた油2
.2gを、エタノール/水(2: l) 30mQに溶
解しそして固体のNaOH585+++9を加える。2
時間後に、エタノールを真空製表しそして水溶液をpn
3となしそして同様に真空濃縮する。残った残留物を、
アセトンとともに撹拌しそして有機溶液を未溶解成分か
ら分離する。この溶液を乾燥および濃縮した後、標記化
合物1.89gを得た。
−ル)。
実施例 17 N−(2−ピリジル)−エトキシカルボニルL −Me
t −L −Nva −(1−S−シクロヘキシルメチ
ル−2−3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−〇
−ペンチルアミド 2−Pyoc−Met−OH167+++gおよび実施
例5からの化合物190mgを、実施例2の方法によっ
て反応させる。前述したような処理およびクロマトグラ
フィー処理後、標記化合物61mgを得た。
融点=104〜105°06M5(FAB) : 65
7 (M”+ 1 )。
実施例 18 4−ピリジルメチル ネート p−ニトロフェニルクロロホルメート20.3gを、C
H2CI22(無水) 150mQ.に溶解しそして溶
液をN2下でOoCに冷却する。4−ジメチルアミノピ
リジン(DMAP) 520mgを加えそして次にC 
H 2 C Q x(無水) 50+cQ中の4−ヒド
ロキシメチルピリジン10gを、この溶液に滴下するよ
うにして加える。混合物を、R.T.で−夜撹拌し次に
沈殿した結晶を炉去する。この結晶を、新鮮なCH 2
CI2 2を使用して熱の影響下で再結晶しそして冷却
後再び枦去する。
収量: 17.5g。融点: 150−154°c0実
施例 19 N−4−ピリジルメトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニン 4−ピリジルメチル4−ニトロフェニルカーボネート8
gおよびL−フェニルアラニン4.82gを、アセトニ
トリル/水(1 : l ) 350m12に溶解しそ
して2NNaOH約45m12を加えてpHloにする
混合物を、−夜撹拌しそして真空中でアセトニトリルを
除去する。水溶液を、pH6にし、ジェデルエーテルで
3回洗浄し次にpH1にしそして濃縮して固体の残留物
を得る。これを水に溶解しそして溶液を酢酸エチルで集
中的に抽出しそれからpH2にしそして析出した沈殿を
吸引枦去する。乾燥後、7.39の沈殿が得られた。融
点:195〜197°C0 実施例19に記載した化合物と同様にして、次の化合物
を製造した。
実施例 2O N−(2−(N−フタルイミジル)−エトキシカルボニ
ル)−L−フェニルアラニン 融点:65〜72°C0 実施例 2■ N−(3−ピリジルエトキシカルボニル)=Lフェニル
アラニン塩酸塩 融点:105°C0 実施例 22 N−(2−(ピリジルエトキシカルボニル)−L−メチ
オニン スルホン塩酸塩 融点:48°C0 実施例 23 N−(4−ピリジルエトキシカルボニル)−Lフェニル
アラニン 融点=196〜204°C(分解)。
実施例 24 N−(N−13級ブトキシカルボニル−4−ピペリジル
)−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン MS(DCI): 421 (M”+  1 )。
実施例 25 N−(N−第3級ブトキシカルボニル−2−ピペリジル
)−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン 融点:52°C0 実施例 26 N−(2−(4−モルホリノ)−エトキシカルボニル)
−L−フェニルアラニン MS(DCI) : 323(M++1 )。融点:6
6°C(昇華)。
実施例 27 N−(2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エトキ
シカルボニル)−L−フェニルアラニン MS(DCI): 321 (M”+  1 )。
実施例 28 N−(2−(4−第3級ブトキシカルボニルピペラジン
−1−イル)−エトキシカルボニル)−L−フェニルア
ラニン MS(DCI) : 421 (M”+ 1 )。融点
=85℃。
実施例17に記載した化合物と同様にして、次の化合物
を製造した。
実施例 29 N−(2−(N−フタルイミジル)−エトキシカルボニ
ル) −L−Phe−L−Nva −(1−S−シクロ
ヘキシルメチル−2−5−ヒドロキシ−5(2−ピリジ
ル))−n−ペンチルアミド実施例2に記載した方法に
よって、実施例20および5の化合物から、標記化合物
を製造した。
融点=57〜62℃。
MS(FAB) : 740 (M”+1 )。
実施例 3O N−(3−ピリジルエトキシカルボニル)−L−Phe
 −L −His −(1−S−シクロヘキシルメチル
−2〜S−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−n−
ペンチルアミド MS(FAB) : 709 (r+1 )。
実施例 31 N−(2−モルホリン−4−イル)−エトキシカルボニ
ル−L −Phe −L −Nva −(1−S−シク
ロヘキシルメチル−2−5−ヒドロキシ−5(2−ピリ
ジル))−n−ペンチルアミドMS(FAB)・: 6
80 (M”+ 1 )。
実施例 32 N−(2−(N−メチルピロリジン−2−イル)エトキ
シカルボニル) −L −Phe −L −Nva −
(IS−シクロヘキシルメチル−2−3−ヒドロキシ−
5−(2−ピリジル乃−n−ペンチルアミド 融点=115〜125℃。
MS(FAB) : 678 (M”+ 1 )。
Rr O,52(CH2CH2/ CH30H/ H2
0/ CH3CO0H100150/ 10/ 5) 実施例 33 N−(2−(4−第3級ブトキシカルボニルピペラジン
−1−イル)−エトキシカルボニル)−L−Phe−L
−Nva  (1−S−シクロヘキシルメチル−2−s
−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))−n−ペンチル
アミド MS(FAB) : 779 (M”+1 )。
実施例 34 N−(2−(2−ピリジル)−エトキシカルボニル)−
L−メチオニンスルホント−ノルバリン−(1−3−シ
クロヘキシルメチル−2−Sヒドロキシ−5−(2−ピ
リジル))−〇ペンチルアミド 融点=79〜81°C0 M5(FAB) : 689 (r+ 1 )。
実施例 35 N−((2−N−第3級ブトキシカルボニル−2−ピペ
リジル)−エトキシカルボニル) −L−PheL−N
va −(1−S−シクロヘキシルメチル−2−s−ヒ
ドロキシ−5−(2−ピリジル)ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって、実施例5および24
の化合物から標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 778 (M”+1 )。
融点:59〜61°C0 実施例 36 N−(2−(2−ピペリジル)−エトキシカルボニル)
 −L−Phe−L−Nva−(1−S −シクロヘキ
シルメチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2ピリジル)
−ペンチルアミド 実施例5に記載した方法次いでシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理による精製によって、実施例34に記載
した化合物から、標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 678 (lJ++ 1 )。
Rr 0−30 CCHzCQx/ MeOH9: l
 )。
実施例 37 N−(2−(N−第3級ブトキシカルボニル−4−ピペ
リジル)−エトキシカルボニル)−L−Phe −L 
−Nva −(1−S−シクロヘキシルメチル2−3−
ヒドロキシ−5−(2−ピリジル)ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって実施例23および5の
化合物から、標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 778 (M”+ 1 )。
融点=65〜72°C0 実施例 38 N−(2−(4−ピペリジル)−エトキシカルボニル)
 −L −Phe −L −Nva−(1−S−シクロ
ヘキシルメチル−2−5−ヒドロキシ−5−(2ピリジ
ル)−ペンチルアミド 実施例5に記載した方法次いでシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理による精製によって、実施例36に記載
した化合物から標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 67g (r+1 )。
Rf O,22(CH2CH2/メタノール 9:l)
実施例 39 N−(2−(N−第3級ブトキシカルボニル2−ピペリ
ジル)−エトキシカルボニル)−LPhe −L −H
4s −(1−5−シクロヘキシルメチル2−3−ヒド
ロキシ−5−(2−ピリジル))ペンチルアミド 融点=98°C(分解)。
MS(FAB) : 817 (M”+ 1 )。
RfO,33(CH2CI22/ MeOH9: l 
)。
実施例 4O N−(2−(2−ピペリジル)−エトキシカルボニル)
 −L −Phe −L−His −(1−S−シクロ
ヘキシルメチル−2−s−ヒドロキシ−5−(2ピリジ
ル))−ペンチルアミド MS(FAB) : 717 (M++1 )。
実施例 41 N−(2−モルホリン−4−イル)−エトキシカルボニ
ル−L−Phe−L−His −(1−3−シクロヘキ
シルメチル−2−s−ヒドロキシ−5(2−ピリジル)
)−ペンチルアミド 融点=70〜81’O。
MS(FAB) + 718 (M”+ 1 )。
Rf 0072(CH2Ca2/MeOH9: 1)。
実施例 42 N −(2,2,5,5−テトラメチル−1,3−チア
ゾリジン−4−イル−カルボニル)−L−フェニルアラ
ニル−し−ノルバリル−(1−3−シクロヘキシルメチ
ル−2−5−ヒドロキシ−5(2−ピリジル))−ペン
チルアミド 実施例2に記載した方法によって、実施例5に記載した
化合物およびN −(2,2,5,5−テトラメチル−
1,3−チアゾリジン−4−イル−カルボニル)−L−
フェニルアラニンから標記化合物を製造した。
MS(FAB) :695 (M + 1 )。
Rr O,51(CH2C(22/ MeOH)。
実施例 43 N−(2−(4−第3級ブトキシカルボニルピペラジン
−1−イル)−エトキシカルボニル)L −Phe −
L −His −(1−S−シクロヘキシルI メチル−2−3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル))
−n−ペンチルアミド 実施例2に記載した方法によって、実施例13および2
8の化合物から、標記化合物を製造しjこ 。
MS(FAB) : 817 (M + 1 )。
融点:82〜89°C0 実施例 44 N−(2−ピペラジン−1−イル)−エトキシカルボニ
ル−L−Phe−L−His  (1−S−シクロヘキ
シルメチル−2−s−ヒドロキシ−5=(2−ピリジル
))−n−ペンチルアミド実施例5に記載した方法によ
って、実施例43の化合物から標記化合物を製造した。
MS(FAB) : 717 (M +1 )。
実施例 45 N−=コチノイルーL−Phe−L−His −(1−
S−シクロヘキシルメチル−2−3−ヒドロキシ5−(
2−ピリジル))−ペンチルアミド実施例14に記載し
た方法次いで実施例15に記載したようにCF3COO
Hで処理することによって、実施例5の化合物およびN
−ニコチノイル−し−Pheから標記化合物を製造した
MS(FAB) : 666 (M + 1 )。
融点: 103〜110°C0 Rr O,18(CHzCL/ MeOH9: l )
特許出願人  ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
2名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) の化合物またはその生理学的に許容し得る 塩。 上記式中、 R^1は、Het−(C_1〜C_5)−アルキル、H
    et−(C_1〜C_6)−アルコキシ、Het−(C
    _3〜C_8)−シクロアルキル、Het−(C_3〜
    C_8)−シクロアルキル−(C_1〜C_4)−アル
    キル、 Het−(C_3〜C_8)−シクロアルコキシ、He
    t−(C_3〜C_8)−シクロアルコキシ−(C_1
    〜C_4)−アルキル、 Het−メルカプト−(C_1〜C_6)−アルキル、
    Het−メルカプト−(C_3〜C_8)−シクロアル
    キル、 Het−メルカプト−(C_3〜C_8)−シクロアル
    キル−(C_1〜C_4)−アルキル、 Het−メルカプト−(C_1〜C_6)−アルコキシ
    または Het−メルカプト−(C_3〜C_8)−シクロアル
    コキシ 〔式中、Hetは、5〜7員の単環式または8〜10員
    の二環式の複素環式環を示し、この環は、ベンゾ−縮合
    した、芳香族の部分的に水素化されたまたは完全に水素
    化されたものであってもよく、異種元素としてN、O、
    S、NO、SOおよびSO_2からなる群からの1、2
    または3個の同一または異なる基を含有していてもよく
    そして(C_1〜C_6)−アルキル、(C_1〜C_
    6)−アルコキシ、(C_1〜C_6)−アルコキシカ
    ルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
    たはジ−(C_1〜C_6)−アルキルアミノまたはオ
    キシドからなる群からの1または2個の同一または異な
    る基により置換されていてもよい〕を示し、 R^2は、水素、(C_1〜C_1_0)−アルキル、
    (C_4〜C_7)−シクロアルキル、(C_4〜C_
    7)−シクロアルキル−(C_1〜C_4)−アルキル
    、(C_6〜C_1_4)−アリールまたは(C_6〜
    C_1_4)−アリール−(C_1〜C_4)−アルキ
    ルを示し、 R^3は、水素、(C_1〜C_1_0)−アルキル、
    (C_6〜C_1_4)−アリール、(C_6〜C_1
    _4)−アリール−(C_1〜C_4)−アルキルまた
    はヒドロキシルを示し、 R^4は、式II (CH_2)_m−CHR^5−D(II) 〔式中、R^5は、水素、(C_1〜C_7)−アルキ
    ル、(C_1〜C_5)−アルコキシ、(C_1〜C_
    5)−アルキルチオ、(C_1〜C_5)−アルキルア
    ミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または
    沃素を示し、 Dは、Het基(Hetは5〜7員の複素環式環を示し
    、該環はベンゾ縮合した、芳香族の部分的に水素化され
    たまたは完全に水素化されたものであってもよく、異種
    原子としてN、O、S、NO、SOおよびSO_2から
    なる基からの1または2個の同一または異なる基を含有
    していてもよくそして(C_1〜C_4)−アルキル、
    (C_1〜C_4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
    ゲン、アミノ、モノ−またはジ−(C_1〜C_4)−
    アルキルアミノおよびCF_3からなる基からの1また
    は2個の同一または異なる基により置換されていてもよ
    い)を示し、そして mは、0、1、2、3または4を示す〕を 示し、そして AおよびBは、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
    チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
    スパラギン酸、β−2−チエニルアラニン、β−3−チ
    エニルアラニン、β−2−フリルアラニン、β−3−フ
    リルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン
    、2,4−ジアミノ酪酸、アルギニン、4−クロロフェ
    ニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホ
    キシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジルアラニン
    、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、
    im−メチルヒスチジン、O−メチルチロシン、O−ベ
    ンジルチロシン、O−第3級ブチルチロシン、フェニル
    グリシン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニ
    ン、4−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、β−2
    −ベンゾ〔b〕チエニルアラニン、β−3−ベンゾ〔b
    〕チエニルアラニン、2−フルオロフェニルアラニン、
    3−フルオロフェニルアラニン、4−フルオロフェニル
    アラニン、ノルロイシン、システイン、S−メチルシス
    テイン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    3−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、DOPA、O
    −ジメチル−DOPA、2−アミノ−4−(2−チエニ
    ル)−酪酸、2−アミノ−4−(3−チエニル)−酪酸
    、3−(2−チエニル)−セリン、(Z)−デヒドロフ
    ェニルアラニン、(E)−デヒドロフェニルアラニン、
    1,3−ジオキソラン−2−イル−アラニン、N−ピロ
    リルアラニンおよび1−、3−または4−ピラゾリルア
    ラニン(これらの基は、N−末端的にR^1およびAと
    そしてC−末端的にBおよびNH−CHR^2−CHO
    H−CHR^3−R^4と結合している)からなる系か
    らのアミノ酸の基を示 す。 2)R^1が、請求項1に定義した通りであり、R^2
    が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
    を示し、 R^3が、水素、(C_1〜C_5)−アルキル、(C
    _6〜C_1_0)−アリール、(C_6〜C_1_0
    )−アリール−(C_1〜C_4)−アルキルまたはヒ
    ドロキシルを示し、 R^4が、式II〔R^5は水素、(C_1〜C_4)−
    アルキル、(C_1〜C_4)−アルコキシ、(C_1
    〜C_4)−アルキルチオ、(C_1−C_4)−アル
    キルアミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素
    または沃素を示し、Dは請求項1に定義した通りであり
    そしてmは0、1または2である〕の基を示し、そして AおよびBが、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
    チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
    スパラギン酸、β−2−チエニルアラニン、β−3−チ
    エニルアラニン、β−2−フリルアラニン、β−3−フ
    リルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン
    、2、4−ジアミノ酪酸、アルギニン、4−クロロフェ
    ニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホ
    キシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジルアラニン
    、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、
    im−メチルヒスチジン、O−メチルチロシン、O−ベ
    ンジルチロシン、O−第3級ブチルチロシン、フェニル
    グリシン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニ
    ン、4−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、ノルロ
    イシン、システイン、S−メチル−システイン、1,2
    ,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
    、ホモフェニルアラニン、2−アミノ−4−(2−チエ
    ニル)−酪酸、2−アミノ−4−(3−チエニル)−酪
    酸、3−(2−チエニル)−セリン、(Z)−デヒドロ
    フェニルアラニン、(E)−デヒドロフェニルアラニン
    、1,3−ジオキソラン−2−イル−アラニン、N−ピ
    ロリルアラニンおよび1−、3−または4−ピラゾリル
    アラニンからなる系からの2価の基を示す、 請求項1記載の式 I の化合物またはその生理学的に許
    容し得る塩。 3)R^1が、Het−(C_1〜C_4)−アルキル
    、Het−(C_1〜C_4)−アルコキシ、Het−
    (C_5〜C_6)−シクロアルキル、Het−(C_
    5〜C_6)−シクロアルコキシHet−メルカプト−
    (C_1〜C_3)−アルキル、Het−メルカプト−
    (C_5〜C_6)−シクロアルキル、 Het−メルカプト−(C_1〜C_3)−アルコキシ
    および Het−メルカプト−(C_5〜C_6)−シクロアル
    コキシ 〔Hetは、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イ
    ミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル
    、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
    ピリダジニル、トリアジニル、ピロリジル、ピペリジル
    、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラ
    ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒ
    ドロチエニルのような5〜6員の複素環式環を示しそし
    て(C_1〜C_4)−アルキル、(C_1〜C_4)
    −アルコキシ、(C_1−C_4)−アルコキシカルボ
    ニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−(C_
    1〜C_4)−アルキルアミノおよびオキシドからなる
    群からの1または2個の同一または異なる基により置換
    されていてもよい〕を示し、 R^2が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシル
    メチルを示し、 R^3が、水素またはヒドロキシルを示し、R^4が、
    式II〔式中、R^5は水素または弗素を示し、Dは2−
    、3−または4−ピリジン基、2−、4−または5−イ
    ミダゾール基または2−オキサゾリン基(それぞれの場
    合において複素環式基はメチル、メトキシ、弗素、塩素
    、臭素およびCF_3からなる群からの1または2個の
    基により置換されていてもよい)を示しそしてmは0、
    1または2を示す〕の基を示し、そして AおよびBが、相互に独立して、フェニル アラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メ
    チオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、ア
    スパラギン酸、β−2−チエニルアラニン、β−3−チ
    エニルアラニン、β−2−フリルアラニン、リジン、オ
    ルニチン、バリン、アラニン、2,4−ジアミノ酪酸、
    アルギニン、4−クロロフェニルアラニン、メチオニン
    スルホン、メチオニンスルホキシド、2−ピリジルアラ
    ニン、3−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン
    、シクロヘキシルグリシン、im−メチルヒスチジン、
    O−メチルチロシン、O−ベンジルチロシン、O−第3
    級ブチルチロシン、フェニルグリシン、1−ナフチルア
    ラニン、2−ナフチルアラニン、4−ニトロフェニルア
    ラニン、ノルバリン、ノルロイシン、1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、ホモフェ
    ニルアラニン、2−アミノ−4− (2−チエニル)−酪酸および1−、3−および4−ピ
    ラゾリルアラニンからなる系からの2価の基を示す請求
    項1または2記載の式 I の化合物またはその生理学的
    に許容し得る塩。 4)末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
    の反応性誘導体を、遊離アミノ基を有する相当するフラ
    グメントとカップリングさせ、もし適当である場合は、
    他の官能基を保護するために1時的に導入した保護基を
    分裂しそしてもし適当である場合は、このようにして得
    られた化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換する
    ことからなる請求項1〜3の何れかの項に記載の式 I
    の化合物の製 法。 5)医薬として使用するための請求項1〜3の何れかの
    項に記載の式 I の化合物。 6)高血圧の治療において医薬として使用するための請
    求項1〜3の何れかの項に記載の式 I の化合物。 7)ウィルス性疾患の治療において医薬として使用する
    ための請求項1〜3の何れかの項に記載の式 I の化合
    物。 8)請求項1〜3の何れかの項に記載の式 I の化合物
    を含有する医薬処方物。
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