JPH01163185A - レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然酵素レニンの作用を阻害するα−アミノ
ホウ酸誘導体に関する。

エラスターぜ阻害α−アミノホウ酸ペプチドは、米国特
許筒４，４９９，０８２号明細書に記載されている。

レニン阻害剤の分野における構造／活性の関連性は、ｒ
Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　３０．１２８７（１９
８７）において論じられている。特に、強力な阻害剤は
、レニンのＰ２′及びＰ３’空隙への結合なしで済まさ
れないという事実に注意が払われている。

今日までに知られているレニン阻害剤に関して欠点のあ
るものは、高分子量と、それを原因とする不適当な腸の
生物学的利用能と胆汁とともに迅速に排出されることで
あるのは、そういう訳である。唯一の例外は、レニン阻
害作用を有するアルデヒＰの形態をとるが、これらは化
学的に不安定でＴｏシエピマー化しやすい。

本発明者らは、初めて、酵素のＰ′空隙への結合を必要
とせず、しかも腸の高生物学的利用能に対する基本的な
要求を満たす安定で、エピマー化せず強力なレニン阻害
剤を見出した。

本発明は、式Ｉ の化合物及び生理学的に許容されうるその塩て関する。

ただし、化合物 Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（ベンジル、　（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサゾロラン−
２−イル）〕メチルアミＰ１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ　−（イソブチル、　（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）〕メチルアミド、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−（イソブチル、　（（Ｎ−Ｂ
）−（２，２’−イミノジエタノチート）チリル〕〕メ
チルアミ　　ド　、 Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−　（イソブチル、　（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ？ロランー
２−イル）〕メチルアミＰ・トリフルオロアセテート及
び Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（イソプロピル、　（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）〕メチルアミｒは除く。

また式中、 Ａ１は式■、■、■、■または■の基を示し、ヤ　　ｉ
９ 式中、 Ｒ１は、 ａｌ）水素：場合によシ単一にまたは二重に不飽和であ
シ場合によシヒＰロキシル、（ＣＩ−０７）−アルコキ
シ、カルバモイル、（Ｃ１−０８）−アルカノイルオキ
シ、カルボキシル、（ＣＩ−０７）−アルコキシスルホ
ニル、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、場合によシ１．２
または５個の（ｃｌ−Ｃ８）−アルキル基によジ置換さ
れうるアミジノ、場合によシ１．２．３ｔたは４個の（
ＣＩ−０８）−アルキル基によジ置換されうるグアニジ
ノ、（ＣＩ−０７）−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−０
７）　−アルキルアミノｓ　　（Ｃ１−Ｃｓ）−アルコ
キシスルホニルアミノｓ　　（Ｃ７−０１ｓ　）−アラ
ルコキシカル−ニルアミノ及び９−フルオレニルメトキ
シカルテニルアミノからなる群のうちの５個までの同一
または異なる基によジ置換された（ＣＩ−０１２）−ア
ルキル：単項、二環もしくは二環の（Ｃ３−０１８）−
シクロアルキル、（Ｃ３−０１８）−シクロアルキル−
（Ｃ１−０６）−アルキルまたは（Ｃ６−０１４）−ア
リールを示し、そのシクロアルキル部分が場合によ’）
　Ｃ０１−０６）−アルキルによジ置換され、そしてア
リールが場合により、１％Ｃ１１Ｂｒ１１．ヒドロキシ
ル、（ＣＩ−０７）−アルコキシ、（ＣＩ−０７）−ア
ルキル％　　（ＣＩ−Ｃ７）−アルコキシスルホニル、
アミン、場合により２個までのハロゲン原子によジ置換
されたアニリノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
ち１または２個の同一または異なる基によジ置換され：
またはアリール部分がＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
ル、（ＣＩ−Ｃ７）−アルコキシ、（ＣＩ−０７）−ア
ルキル、（ＣＩ−０７）−アルコキシスルホニル、アミ
ン、（ＣＩ−Ｃｙ）−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−０
７）　−アルキルアミノ、カルボキシル、カルざキシメ
トキシ、アミノ−ＣＣ１−Ｃｙ　）−アルキル、（Ｃ＋
−０７）−アルキルアミノ−（Ｃ１−０７）−アルキル
、ノー（ＣＩ−Ｃ７）−アルキルアミノ−（ＣＩ−０７
）　−アルキル％　　（ＣＩ−０７）−フルコキシカル
ポニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ
１−０７）−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグア
ニジノ−（Ｃ１−０８）−アルキルからなる群のうち１
ｔたは２個の同一または異なる基によシ場合により置換
された（Ｃ６−０１４）−アリール−（ｃｌ−Ｃ６）−
アルキルを示し二または５もしくは６員の単環、または
９もしくは１０員の二環で、部分的または完全に水素化
された、３！構成基として少くとも１の炭素原子、１〜
４の窒素原子及び／または１〜２の硫黄原子及び／″ま
たけ１〜２の酸素原子を有し、ａｌ）において定義され
た（Ｃ６−Ｃ＋４）　−７リールのように場合によυ１
．２または５置換されたベテロ芳香族系の基を示し、ま
たは Ｃ２）式■ Ｒ１′−Ｗ　　　　　　　（■） （式中Ｒ１′は上記ａ１）におけるＲ１の定義の通シで
あシ、ｗ　Ｖｉ−ｃｏ−１−ｏ−ｃｏ−１−８Ｏ２−１
−ＳＯ−１−皿−８０２−１−ＨＮ−ＣＯ−１−ＣＨ（
ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＨ）−である） の基を示し、 Ｒ２、Ｒ５及びＲ９は、互いに独立して、上記ａ１）に
おけるＲ１の定義の通シであシ、 Ｒ５及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−０１
２）−アルキル、場合によシ単一または二重に不飽和で
あって場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アル
コキシ、アミノ及びモノまたはノー　（Ｃ＋−Ｃ７）−
フルキルアミノからなる群のうち３個までの同一または
異なる基により置換されたアリールを示し：またはホウ
素、Ｘ及びＹと一緒になって、単、二または二環で、飽
和または部分的に不飽和で５〜１８の環構成基を有し、
そしてホウ素、Ｘ、Ｙ及び炭素の他にも、−〇−構成基
−ＮＲ１５−構成基または−ＣＨ１４Ｒ１５−構成基を
含むことができるモノ、ジ、トリまたはテトラ−（Ｃ１
−０１２）−アルキル化環系を形成し、 Ｘ及びＹは互いに独立して、−〇−または−ＨＲ１５−
を示し、 Ｒ６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキルを示
し、またはＲ５と一緒になって、５〜１２の環構成基を
有し、単５Ｊ１または二環で、飽和または部分的に不飽
和の環系を形成し、 Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素；ヒドロキシル
；アミノ：フッ素ニアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
：ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃａ）−アルキル：または単一
不飽和であシうる（Ｃ１−Ｃ４）　−アルキルを示し、 Ｈ４Ｏ及びＲ１１け、互いに独立して、水素、ヒドロキ
シルまたは（Ｃ６−０１４）−アリールを示し、アリー
ルは場合によ！ＪＦ、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、
（Ｃ＋　−０７）−アルコキシ、（ＣＩ−０７）−アル
キル、（ＣＩ−０７）−アルコキシカルブニル、アミノ
％　　（ＣＩ−０７）−アルキルアミノ、ジー　（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキルアミノカルブキシル、カルがキシメ
トキシ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（ＣＩ−
０７）−アルキルアミノ−（Ｃ１−０７）−アルキル、
ノー（Ｃ＋　−Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ＋−０７
）−アルキル、（Ｃ＋−Ｃ７）−アルコキシカルボニル
メトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（ＣＩ−０
７）−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグアニ・シ
ノー（Ｃ＋−ａＳ）−アルキルからなる群のうち１また
は２個の同一または異なる基により置換され；または、
５もしくは６員の単環または９もしくは１ｏ員の二環で
、環構成基として少くとも１の炭素原子、１〜４の窒素
原子及び／または１〜２の硫黄原子及び／または１〜２
の酸素原子を有し、しかも上記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリ
ールと同様に場合だより−または二置換され、場合によ
り部分的にまたは完全に水素化されたベテロ芳香族系の
基を示し、 ｎ及びｍは、互いに独立して、０．１．２．３及び４で
あることができ、 Ｒ＋２は、水素または（Ｃ１−ＣＢ）−アルキルである
か、またはＲ１と一緒になって、単環または二環で、５
〜１２の環構成基を有し、炭素の他にも、場合によ）酸
化されてスルホキシ）％　４たはスルホンとなシうる１
個の硫黄原子をも含むことのできる飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 Ａ２は　ＡＩが式Ｈの基を同時に示さない場合には、存
在しないか、または、Ｎ−末端がＡ１に結合しＣ−末端
がアミノホウ酸誘導体に結合し、（式中、Ｒ５及びＲ６
は上記定義の通シである）を有する基を示し、 Ｒ１３は、水素二または場合によシ単一または二重に不
飽和で、ヒＰロキシル％　　（Ｃｊ−Ｃ７）　−フルコ
キシ、アミンまたはモノもしくはノー（０１−０７）−
アルキルアミノからなる群のうち３個までの同一または
異なる基によシ場合によシ置換された（ｃｌ−Ｃ１２）
−アルキルを示し、Ｒ１”　及ヒＲ１５Ｈ１互イニ独立
して、水素、（ｃｌ−Ｃ８）−アルキル、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシメチル、（３−ヒドロキシスルホ
ニル、２−ヒドロキシプロピル）アミン、（２−ヒドロ
キシスルホニルエチル）アミン、（２−ヒドロキシスル
ホニルプロビル）アミン、（カルがキシメチル）アミン
またはビス（２−とｒロキシエチル）アミノを示す。

５もしくは６員で単環の、または９もしくは１０員で二
環の、環構成基として少くとも１の炭素原子、１〜４の
窒素原子及び／または１〜２の硫黄原子及び／または１
〜２の酸素原子を有するヘテロ芳香族系の基とは、例え
ばＫａｔｒｉｔｚｋｙ　、　Ｌａｇｏｗｓ屓のｒ　ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒ７　ｏｆＨｅｚｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ　Ｊ、ベルリン、ハイデルベルク（１９
６Ｂ）において定義されたヘテロ芳香族系の基を意味す
るものと理解されたい。このへテロ芳香族基は、Ｆ％Ｃ
ｔ、Ｂｒ、！、ヒｒロキシル、（ＣＩ−０７）−アルコ
キシ、（ＣＩ−０７）　−アルキルｓ　　（ＣＩ−０７
）−アルコキシカルボニル、アミノ及びトリフルオロメ
チルからなる群のうち１．２ｔたは３、好適には１また
は２の同一または異なる基によって置換されることがで
きる。単環のへテロ芳香族系の例としては、チオフェン
、フラン、ビロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２．４
−トリアゾール、チアゾール、テトラゾール、インチア
ゾール、オキサゾール及びインキサゾールが挙げられる
。二環のへテロ芳香族系の例としては、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、インＰ−ル、イソインドール、イン
ダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン及びジノリ
ンが挙げられる。対応する記述が、例えば、特に例えば
ペンゾジオキフラン、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールチオ及びヘテロアリールアルキルを含む完全にま
たは部分的に水素化されたヘテロアリールノようなヘテ
ロアリールから誘導された基についてもあてＦｉ壕る。

アルキルは直鎖状でも分枝鎖状でもよい。対応する記述
が、それから誘導された基、例えばアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル及ヒ
アラルキルにもあてはまる。

（（−６−Ｃ１４）−７１７−ルの例としては、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルがあシ
：フェニル及びナフチルが好まし込。対応する記述がそ
れから誘導された基、例えば了り−ルオキシ、アロイル
、アラルキル及びアラルキルオキシにもあてはまる。ア
ラルキルは、（ｃｌ−Ｒ６）−アルキルに結合した未置
換のまたは置換された（Ｃ６−Ｃ１ａ）−アリール基、
例えばベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロペ
ンシル及びアルコキシベンジルであるが、アラルキルは
これらの基に限定されるものではないと理解されたい。

式Ｉの化合物の塩は、特に、薬学的に利用可能であるか
、または無毒性の塩であると理解されたい。

これらのタイプの塩は、例えば、酸性基、例えばカル？
キシルを含む式■の化合物とアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばＮａ％に１Ｍｇ及びＣａ、並びに生
理学的に許容されうる有機アミン、例えばトリエチルア
ミン及びトリ（２−とドロキシエチル）アミンから生成
される。

塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基を含む式
Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸
並びに有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、
クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸
及びｐ−トルエンスルホン酸とともに塩を形成する。

式Ｉの好ましい化合物は、式中の基が下記のように定義
される。

Ａ１は、上記定義の通シであシ、 Ｒ１は、好ましくは、水素または（Ｃ１−Ｃａｏ）−ア
ルキル：シクロペンチル：シクロヘキシル；シクロヘン
チル−（ｃｌ−ｃ＋ｏ）−アルキル；シクロヘキシル−
（ＣＩ−Ｃ１ｏ）−アルキル；場合によジ置換されたフ
ェニル−（Ｃ１−Ｃｓ）−アルキル：２−ピリジル−（
Ｃ１−ＣＢ）−アルキル：３−ピリジル−（Ｃ１−Ｃｓ
）−アルキル＝４−ビリジルー　（Ｃ１−ｃａ）−アル
キル：　Ｈ２Ｎ　−（ＣＩ−０１０）−アルキ／ｌ／　
：　ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ１ｏ）−アルキル：　（ＣＩ−０
４）−アルコキシ−（ａｌ−ｅｌａ）−アルキル：　（
ａｌ−ｃａ）−アルコキシカルボニル−（ｃｌ−Ｃ１ｏ
）−アルキル：　（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル
：　（Ｃ１−ＣＢ）−アルキルスルフィニル；ヒドロキ
シ−（Ｃａ−Ｃ１ｏ）−アルカノイル例えば２−ヒｒロ
キシプロピオニルまたは２−ヒドロキシ−３−メチル−
ブチリル：　（Ｃ１−Ｃｓ）−アルカノイルオキシ−（
Ｃ１−Ｃ１ｏ）−アルキル：　（ａｌ−０１１）−アル
カノイル、例えばｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、インバレリルまたはイン
ブチリル：場合によシ保護されたアミノ−（Ｃ１−Ｃａ
　１）−アルカノイル、例えば（３−アミノ、３．３−
ツメチル）プロピオニル、４−アミノブチリル、５−ア
ミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、４−Ｎ−
ｔ−ブトキシカル？ニルアミノブチリＡ／、５−Ｎ−１
−ブ）キシカルボニルアミノペンタノイルまたは６−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルダニルアミノヘキサノイル：ソー（
ｃｌ−０７）−アルキルア定ノー（Ｃ２−Ｃａ１）−ア
ルカノイル例えばジメチルアミノ−アセチル：　（Ｃ３
−０９）−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニルまたはシクロアキルカルボニル：　（
Ｃ６−Ｃ１ｏ）−アリール−（Ｃ２−Ｃ１１）−アルカ
ノイル、例えばフェニルアセチル、フェニルブタノイル
マタはフェニルブタノイル：２−ピリジルー（Ｃ１−０
８）−アルカノイル：３−ピリジル−（Ｃｔ−ａｓ）−
アルカノイル：４−ピリジル−（Ｃ１−０８）−アルカ
ノイル：場合によりハロゲン、（ｃｌ−０７）−アルキ
ル、（ＣＩ−Ｃ７）−アルコキシまたは（ｃｌ−Ｒ７）
−アルキルスルホニルによジ置換されたべンゾイル、例
えば４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２
−メトキシカル〆二ルペンゾイルまたは４−メトキシベ
ンゾイル；ピ日−ルー２−カルゲニル：ピＩＪジル−３
−カルボニル：ベンゼンスルホニル：　（ＣＩ−Ｃ１ｏ
）−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、インブトキシカｋｌニル’！た
＃ｉｔ−ブトキシカルゲニル：置換された（ｃｌ−ｃ＋
ｏ）−アルコキシカルボニル、例えば２−（トリメチル
シリル）−エトキシカルボニル、２，２．２−　）リク
ロロエトキシーカルボニルまたは１，１−ジメチル−２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル：　（Ｃ６−
Ｃ＋４）　−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカ
ルボニル、側光ばペンジルオキシカル〆ニル、１−４し
くは２−ナフチルメトキシカルがニルまたは９−フルオ
レニルメトキシカルがニルヲ示スか；またはＲＩ　Ｊｄ
　Ｒ１２と一緒になって、単環または二環で、５〜１２
の環構成基を有し、炭素の他に、場合により酸化されて
スルホキシｒｔたはスルホンとなシうる１の硫黄原子を
含むことができる飽和または部分的に不飽和の環系を形
成し、 Ｒ２は、好適には（ａｓ−Ｃ１２）−アルキル：シクロ
アルキル部分が場合によ＃）（ＣＩ−Ｃ６）−アルキル
によジ置換された単、２または３環の（Ｃ３−Ｃ１ａ）
−シクロアルキル、（Ｃｓ−Ｃ１ｓ）−シクロアルキｋ
　）　チル、（Ｃ３−０１８）−シクロアルキルエチル
ニジチオラニル＝（Ｃ６−０１４）−アリールメチル；
ジチオラニルメチル；ジチオラニルエチル：ジチアニル
；ジチアニルメチルまたはノチアニルエチルを示し、 Ｒ５及びＲ４は、好適には互いに独立して、水素もしく
は（ＣＩ−Ｃ１２）−アルキルを示すか：またはホウ素
、Ｘ及びＹと一緒になって、５〜１８の環構成基を有し
、ホウ素、Ｘ％Ｙ及び炭素の他に、−〇−１−ＮＨ１５
−ｔたは−ＣＲ＋　４　Ｒ１５−基をも有することがで
きる単環、二環または二環で、飽和または部分的に不飽
和で、場合により、モノ−、ジー、トリー、テトラ−（
ＣＩ−０１２）−アルキル化された環系を形成し、 Ｘ及びＹは互いに独立して好適には、−〇−または−Ｎ
Ｒ１５−であシ、 Ｒ５及びＲ９は、互いに独立して、好適には、水素−場
合によシ単一または二重に不飽和で、ヒドロキシル、（
Ｃ１−０７）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃｙ）−アルカノ
イルオキシ、カルＲキシル、（ｃｌ−０７）−アラコキ
シカル＆ニル、０２％Ｂｒ。

アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルパモイＪ’、（Ｃ
１−０５）　−フルコキシカルポニルアミノ、（Ｃ７−
Ｃ１５）−アラルコキシカルざニルアミノ及び９−フル
オレニルメトキシカルゲニルアミノからなる群のうち３
個までの同一または異なる基によって場合によジ置換さ
れた（ｃｌ−Ｃ１ａ）−アルキル；　（ｃ　５−ｃ　１
２　）−シクロアルキル−（Ｃ１−０３）−アルキル、
場合によりＦ、ｃｔ、Ｂｒ。

工、ヒドロキシル、（Ｃ１−０７）−アルコキシ、（Ｃ
Ｉ−０７）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群の
うち１または２個の同一または異なる基によジ置換され
た単環または二環の（Ｃ６−０１４）−アリール−（Ｃ
１−０３）−アルキル；または、好適には、環構成基と
して少くとも１の炭素原子、１〜４の窒素原子及び／ま
たは１〜２の硫黄原子及び／または１〜２の酸素原子を
有し、上記（Ｃ６−０１４）−アリールと同様に場合に
より−または二置換された、５もしくは６員の単環また
は９もしくは１０員の二環で、場合によ多部分的または
完全に水素化されたヘテロ芳香族系の基にょジ置換され
た（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示し、 Ｒ６は、好適には水素、メチルもしくはエチルを示し、
またはＲ５と一緒になって、好適には、各々がシクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルと連結すること
もできるピロリジンまたはピペリジンを形成し、 Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、好適には、水素、ヒ
ｒロキシル、アミン、フッ素、ヒＰロキシメチルまたは
アミノメチルを示し、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立
して、好適には、水素、ヒＰロキシル、フェニル、２も
しくは３−チエニル、２．５もしくは４−ビリゾル、１
．２もしくは４−イミダゾリル、１もしくは２−ナフチ
ルまたは２もしくは３−ベンゾ（ｂ）チエニルであシ、 ｎ及びｍは互いに独立して、０．１．２．３及び４を示
すことができ、 Ｒ１２は、上記定義の通シであシ、 Ｒ１５は、好適には水素または（ＣＩ−Ｃ１２）−アル
キルであり、 Ｒ１４及びＲ１５は、上記定義の通りであり、Ａ２は　
ＡＩが同時に式■の基を示さない場合には存在せず、ま
たは式■（式中Ｒ５及びＲ６は上記定義の通シである）
の基を示す。

式Ｉの特に好ましい化合物は、式中の基が下記の通り定
義される。

Ａ１は、上記定義の通シであシ、 Ｒ１は、特に好ましくは、（Ｃ１−Ｏｓ）−アルキルス
ルホニル：　（ｃｌ−ｃａ）−アルキルスルフィニル；
ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ＋ｏ）−アルカノイル、例えば
２−ヒＰロキシプロピオニルまたは２−ヒドロキシ−５
−メチルブチリル：　（Ｃ１−Ｃｓ）　−アルカノイル
オキシ−（ＣＩ−Ｃ１ｏ）−アルキル：（Ｃ＋　−Ｃ４
１）−アルカノイル、例えばｎ−デカノイル、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ピパロイル、イソバレリル
またはインブチリル：アミノ−（ｃｌ−ｃｌｌ）−アル
カノイル、例えば（３−アミノ、３，５−ツメチル）プ
ロピオニル、４−アミノブチリル、５−アミノペンタノ
イルまたは６−アミツヘキサノイル：ゾー　（ＣＩ−０
７）−アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ１１）−アルカノイ
ル、例えばジメチル−アミノアセチル：　（Ｃ３−０９
）−シクロアルキルカルボニル、例、ｔ　ハシクロプロ
ピルカル？ニル、シクロブチルカル？ニル、シクロペン
チルカル−ニルまたはシクロヘキシルカルボニル：　（
Ｃ６−Ｃ１ｏ）−アリールー（Ｃ２−０１１）−フルカ
ッイル、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイ
ルまたはフェニルブタノイル；２−ピリジル−（Ｃ１−
ＣＢ）−アルカノイル；３−ピリジル−（Ｃ１−ｃａ）
−アルカノイル；４−ビリゾル−（ｃｌ−ａｓ）−アル
カノイル：場合によりハロゲン、（ＣＩ−０７）−アル
キル、（ＣＩ−Ｃ７）−アルコキシまたｔｒｉ　（Ｃ＋
−０７）−アルコキシカルブニルにより置換されたベン
ゾイル、例えば４−クロロベンゾイル、４−メチルベン
ゾイル、２−メトキシカルビニルベンゾイルまたは４−
メトキシベンゾイル；ピロリル−２−カルボニル：ビリ
ゾル−３−カルボニル；ベンゼンスルホニル；（Ｃ１−
Ｃ１ｏ）−アルコキシカルブニル、側光ばメトキシカル
ボニル、エトキシカルがニル、インブトキシカルボニル
またはｔ−ブトキシカルビニル；置換された（ｃｌ−ｅ
ｌａ）−アルコキシカルボニル、例えば２−（）リメチ
ルシリル）−エトキシカルボニル、　２，２．２−　）
リクロロエトキシ力ル？ニルまたは１，１−ジメチル−
２，２，２−トリクロロエトキシカルざニル：　（Ｃ６
−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ！１−Ｃ６）−アルコキシ
カルボニル、例えばペンゾルオキシカルブニル、１−も
しくは２−ナフチルメトキシカルボニルまたは９−フル
オレニルメトキシカルゲニルを示し、 Ｒ２は、特に好ましくは（Ｃ５−Ｃ１２）−アルキル；
シクロアルキル部分が場合によｌ）　（ＣＩ−Ｃ４）−
アルキルによシ置換された単、二もしくは二環の（Ｃ３
−Ｃ１ａ）−シクロアルキルまたは（ｃｇ−Ｃ１ｓ）〜
シクロアルキルメチル：　（Ｃ６−０１４）−アリール
メチル；ノチオラニル：ジチオラニルメチル；ジチアニ
ル及びジチアニルメチルを示し、Ｒ５及びＲ４は、特に
好ましくは水素を示すか、またはホウ素、Ｘ及びＹと一
緒になって、５〜１８の環構成基を有し、ホウ素、Ｘ、
Ｙ及び炭素の他に、−〇−１＋ＮＲ１５−または−〇Ｒ
’　ｄ　ｎ＋　５−基をも含むことのできる単環、二環
または二環で、モノ−、ジー、トリーまたはテトラ−（
ＣＩ−０１２）−アルキル化された飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 Ｘ及びＹは特に好ましくは一〇−を示し、Ｒ５及びＲ９
は互いに独立して、特に好ましくは水素、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、５ｅＣ−ブチル、３−グアニジノプロピル、カル
ノ（モイルメチル、２−カルバモイルエチル、カル？キ
シメチル、２−カルゲキシエチル、メルカプトメチル、
２−（メチルチオ）エチル、（１−メルカプト、１−メ
チル）−エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、アミン、アミノメチル、２−アミノエチル、３−
アミノプロピル、４−アミノブチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ、シクロヘキシルメチル、４−イミダゾリルメチ
ル、ベンジル、２−メチルベンジル、５−メチルベンジ
ル、３−インドリルメチル、４−ヒドロキシペンノル、
４−メトキシベンジル、３．４−−、’ヒドロキシペン
ノル、６，４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジオキソ
ラン−５−イル）メチル、２−チエニル、２−チエニル
メチル、２−（２−チエニル）−エチル、３−チエニル
、６−チエニルメチル、２−（３−チエニル）エチル、
４−クロロベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチ
ル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−ピリジルメ
チル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、シク
ロヘキシル、（１−メチル−４−イミダゾリル）メチル
、（３−メチル−４−イミダゾリル）メチル、フェニル
、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フェ
ニルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメ
チル、５−ピラゾリルメチル、４−ピリはノニルメチル
、２−インドリルメチル、２−ベンゾＣｂ）チエニルメ
チル、３−ベンゾ（ｂ）チエニルメチル、２−フリルメ
チルを示し、 Ｒ６は特に好ましくは水素もしくはメチルを示し、また
はＲ５及びこれらの基を担持する一Ｎ−ＣＨ−基と一緒
になって、テトラヒトロインキノリンまたはアザビシク
ロオクタン骨格を形成し、基Ｒ７″またはＲ８の一方は
、特に好ましくは水素であり、他方の基は各場合におい
てヒドロキシル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメチルま
たはアミノメチルを示し、 ＨＩＯ及びＲ１１は互いに独立して、特に好ましくは水
素、ヒドロキシル、フェニル、２−チエニル、２．３−
もしくは４−ピリジル、１もしくは２−イミダゾリル、
１−ナフチルまたは２−もしくは３−べ／ゾ〔ｂ〕チエ
ニルであり、ｎ及びｍは互いに独立して、特に好ましく
は、０．１または２であシ、 １１２は特に好ましくは、水素もしくはメチルであるか
、またはＲ１と一緒になって、５〜１２の環構成原子を
有し炭素とは別忙場合により酸化されてスルホキシドも
しくはスルホンとなシうる１の硫黄原子を含むことので
きる単環または二環で飽和または部分的に不飽和の環系
を形成し、 Ｒ１３Ｆｉ特に好ましくは、水素または（ＣＩ−Ｃｄ）
　−アルキルを示し、 Ｒ１４及びＲ１５は前記の定義の通シであり、Ａ２は　
ＡＩが同時に式Ｈの基を示さない場合には存在しないか
、または式１（式中Ｒ５及びＲ６は前記の定義の通りで
ある）の基を示す。

式Ｉのさらに特に好ましい化合物は式中の基が下記の通
シ定義される。

Ａ１は式■、■または■の基を示し、 Ｒ１ｎ　（ＣＩ−Ｃ（Ｓ）−フルキルスルホニル、側光
Ｉｄｘチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イン
ブチルスルホニル、ＢｅＣ−ブチルスルホニル−ｔだは
ｔ−ブチルスルホニル：　（ｃｌ−Ｃ６）　−アルキル
スルフィニル、例、ｌエチルスルフィニル、イソプロピ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、５ｅｃ−ブ
チルスルフィニルまたはｔ−ブチルスルフィニル：　（
ＣＩ−Ｃ６）−アルカノイル、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、インバレリルまたはビ／（ロ
イル：アミノ−（Ｃ１−０６）−アルカノイル、例えば
（３−アミノ、３，３−ジメチル）プロピオニル：　（
ｃｌ−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、例えばエトキシ
カルブニル、インブチルスルホニルまたはｔ−ブトキシ
カルボニル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ
６）−アルコキシカルボニル、例えばペンシルオキシカ
ル？ニル、１−甘たけ２−ナフチルメトキシカルビニル
を示し、 Ｒ２は（Ｃｓ−Ｃｓ）−シクロアルキル：　（Ｃ５−０
１１）−シクロアルキルメチル：　（（Ｃ１−０４）−
アルキル−シクロへキシルツメチル：　（ＣＩ−０３）
−アルキルにより置換された（Ｃ３−０４）−アルキル
：（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールメチルまたはジチオラン
−２−イル−メチルを示し、 Ｒ３及びＲ４は水素を示すか、またはホウ素、Ｘ及びＹ
と一緒になって、１〜４のメチル基によシ場合によジ置
換された１、３．２−ジオキサゾロラン基、（４，５−
ジイソプロピル）−１゜３．２−ノオキサポロラン、（
（Ｎ−Ｂ）　−（２１２’−イミノージエタノチート）
−チリル）〕。

ピナンジオキシゾリルまたは５位の炭素原子がＲＩＪ及
びＲ１５で置換された１　、３．２−ジオキサボリナン
基を形成し、 Ｘ及びＹは一〇−を示し、 Ｒ５は水素、ｎ−プロピル、インゾロビル、ｎ−ブチル
、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、カルバモイルメチル、
２−カルバモイルエチル、ベンジル、２−メチルベンジ
ル、３−メチルベンジル、２−チエニルメチル、３−チ
エニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、イミダゾール−４−イル−メチルまたは２−チアゾ
リルメチルを示し、 Ｒ６は水素またはメチルを示し、 ＨｌＯ及びＨＮは、互いに独立して１−ナフチルまたは
２−チエニルを示し、 ｎ及びｍは１であり、 Ｒ１２は水素を示し、 Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ
ａ）−アルキル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、（３−ヒドロキシスルホニル。

２−ヒドロキシプロピル）−アミノ、（２−’とＰロキ
シスルホニルエチル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホ
ニルプロピル）アミノ、（カルボキシメチル）アミノま
たはビス（２−ヒドロキシエチル）アミノを示し、そし
てＡ２は式■（式中Ｒ５及びＲ６は前記の定義の通シで
ある）の基を示す。

本発明は、また式Ｉの化合物の製造方法にも関し、それ
は末端カル？キシル基を有する断片またはその反応性誘
導体と遊離アミン基を有する対応する断片とを結合し、
必要な場合には他の官能基を保護するために一時的に導
入されていた１または複数の保護基を除去し、次いで必
要な場合にはこのようにして得られた化合物を生理学的
に許容されうる塩に転化することからなる。

末端カルボキシル基を有する式ｌの化合物の断片は、下
記式■及びＸで示される。

ＡＩ　−ＯＨ（ＩＸ） ＡＩ　−Ａ２−　ＯＨ（Ｘ） 末端アミン基を有する式■の化合物の断片は、下記式Ｘ
からＷで示される。

アミン結合の製造に適した方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　ｊ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　
ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　１５
／２　、　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙらによるｒ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第二版（Ｗｉｌｅｙ　＆
Ｂａｎ５　、米国ニューヨーク（１９７６））ｔたはＧ
ｒｏｓｓ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒのｒ　ｈｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
：　ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
、米国ニューヨーク（１９７９））に記載されている。

下記の方法が好適に用いられる。即ち、アルコール成分
としてＮ−ヒドロキシスクシンイミｒ、１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾールまたは３−ヒＰロキシー４−オキ
ソ−６，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
を用いて、ジシクロへキシルカル？ゾイミＰのようなカ
ルがジイミド、またはプロパンホスホン酸無水物と結合
させる活性エステル方法及び塩化ピパロイルまたはエチ
ルクロロホルメートもしくはイソブチルクロロホルメー
トを用いる混合無水物方法である。

ａ）式中Ａ１が式■によって示される式■の断片は、ア
ミノ酸製造について周知の方法により合成される。

ｂ）式中Ａ１が式■によって示される式■の断片は、対
応するアミノ酸を出発物質として、そのキラル中心を保
持しつつ合成される。−２０〜５０℃において希鉱酸中
で、ジアゾ化を行なって、α−プロモカカルン酸を得る
か、または乳酸ヲ経て、α−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシカルボン酸を得、その各々がＲ１及びＲ１２
を担持する求核分子と反応することができる。

Ｃ）式中Ａ１が式■によって示される式■の断片は、Ｂ
、　Ｃａ５ｔｒｏら（ｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　（１９
８３）　６７６）の方法によって製造されるアミノアル
デヒドを出発物質として合成される。一般的に知られた
条件下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
とのＷｉｔｔｉｇ反応に付し、次いでｍ−クロロ過安息
香酸によってエポキシド化することにより、Ｎ−保護さ
れたアミノエポキシドが得られる。アセトニトリル中、
−２０℃から溶媒の沸点の温度範囲で、塩化トリメチル
シリル／Ｎａ工で開鎖し、ＣｓＦで脱シリル化し、０〜
１１０℃で、２．２−シメ）−＋シプロノぞン／ｐ−ト
ルエンスルホン酸でアセトン化することによシ、保篩さ
れたヨウ化物が得られる。後者は、エステルエルレート
のＣ−アルキル化の一般的に知られた条件下で、エステ
ルエルレートと直接反応するか、またはよシ高い反応性
を必要とする場合には、ホルメート（６０〜１５０℃に
おいて双極性非プロトン性溶媒中でギ酸ナトリウムから
製造される）及びアルコールを経て、トリフルオロメタ
ンスルホネートに転化される。また、この親電子物質は
、Ｒ９の立体障害のために上記ヨウ化物と反応できない
エステルエルレートと反応することもできる。

ｄ）式中Ａ１が式■によって示される式■の断片は、対
応するカルゼン酸を出発物質として、式■の基との反応
、及びアルデヒＰへの転化後に、上記Ｃ）のようにさら
に反応することによって製造される。

ｅ）式中Ａ１が式■によって示される式■の断片は、マ
ロン酸エステルを出発物質として、それをアリールアル
キルハロゲン化物によジアルキル化して、−または二置
換されたマロン酸エステルを得、加水分解後に、それを
脱カルゴキシル化によって所望の誘導体へ転化して、得
られる。基Ｈ４０またはＨＮの一方がヒドロキシルでお
る場合、対応するアミノ酸を出発物質として、ジアゾ化
（上記の通シ）後に、乳酸を得（Ｒ１０またはＲ１１を
担持するＣＨ２基の数＝Ｏ）るか、または置換されたマ
ロン酸を出発物質として、−加水分解及び選択的還元（
例えばジボランまたはＬｉＡｔＨ４により）することに
よって、２−置換６−ヒドロキシプロピオン酸を得るこ
とができる。

式■のアミンホウ素酸誘導体は、ホウ酸トリアルキル、
例えばＢ（ｏｖａ）ｓ、Ｂ（ＯＥｔ）３　、Ｂ（ＯｌＰ
ｒ）３、Ｂ（ＯｎＢｕ）３またはＢ（ＯｔＢｕ）！Ｓを
出発物質として製造される。−１００〜＋５０℃の温度
、好ましくは一７８〜０℃で、有機金属試薬に対して不
活性な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中でのグ
リニヤール反応によって　１２は導入される。対応する
アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を用い
て、同様の反応条件下でＲ２を導入することもできる。

その後好適には、ピナコールエステルのような比較的に
加水分解耐性のホウ素酸エステルに、または不斉合成を
意図する場合には、所望の立体化学のビナ／ジオールエ
ステルまたは１，２−ソイソプロピルエタンジオールエ
ステルに転化される。この反応は酸触媒反応及び減圧下
での低級アルキルアルコールの除去によ＃）最適に実施
される。ホウ素酸エステルはその後、−１２０〜−７０
℃、好適には−１１０〜−９０℃において、ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で’５
＝１ｃＨｃｔ２と反応する。最初の生成物は、ホウ酸ジ
クロロメチルで、それは室温でＣｔ−の除去を伴って最
終的に転位して、１つの−ＣＨＣｔ−基により伸長され
たホウ素酸エステルが与えられる０反応性を高めるため
に、アセトニトリル中０〜５０℃におけるＮａｌとの反
応によって、塩素をヨウ素により置換する。０〜５０℃
の、強塩基に対して不活性の溶媒、例えはエーテル類中
でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドとのその
反応、次いでトリフルオロ酢酸中での生成物の脱シリル
化によシ、結晶化するトリフルオロ酢酸塩“とじての置
換されたα−アミンホウ素酸エステルが得られる。後者
は、ペプチＰ結合と同様に、Ａｊ−ＯＲまたはＡ”Ａ２
−ＯＨ残基を有するアミノカル？ン酸エステルと反応す
ることができる。

式！の化合物の製造にとって必要な上記及び下記の掃作
、例えば保獲基の導入及び除去は、文献公知であシ、例
えばＴ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓのｒ　Ｐｒ　ｏｔｅｃｔｉ
ｖｅｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　ｊ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
。

米国ニューヨーク（１９８１））に記載されている。

塩形成基を有する式■の化合物の塩は、それ自体公知の
方法、例えば塩基性基を有する式Ｉの化合物と化学量論
量の適当な酸との反応により製造される。立体異性体混
合物、特にジアステレオマーの混合物は、好適には、式
Ｉの化合物の合成となるが、それ自体公知の方法により
、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離する
ことができる。

本発明の式Ｉの化合物は、酵素阻害特性を有し：特に、
天然酵素レニンの作用を阻害する。

レニンは、アスノぞルチルプロテアーゼ群に属し、様々
の刺激（体液除去（Ｖｏｌｕｍｅ　ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ
　）、ナトリウム不足、β−受容体刺激）に続いて、腎
臓の傍系球体細胞から循環血液中に分泌されるタンパク
質分解酵素である。ここでレニンは、肝臓から分泌され
るアンギオテンシノーゲンを分解して、デカペプチドた
るアンゼオテンシン■に変える。アンゼオテンシンＩは
、アンゼオテンシン転位酵素（ＡＣＥ　）によってアン
ゼオテンシン■に転位される。アンゼオテンシン■は、
血管収縮によって直接血圧を上昇させるので、血圧調整
において大きな役割を果たしている。

サラニ、これは副腎からのアルドステロンの分泌を刺激
し、そしてこのように、ナトリウム排出の阻害を峰て、
細胞外での分泌液容積を増加させ、このことが血圧を増
加させることになる。

レニンの酵素活性の阻害は、アンゼオテンシンＩの生成
の減少をもたらし、それがアンゼオテンシン■の生成の
低下の原因となっている。後者の活性ペプチＰホルモン
濃度の低下は、直接レニン阻害剤が血圧を低下させるよ
うに作用する原因となる。

レニン阻害剤の活性はインビトロの試験によって調べる
ことができる。結果としてこれらは様々の系（ヒト血漿
、精製されたヒトレニン）で測定されるアンゼオテンシ
ンＩの生成の減少を伴なう。

１、　試験の原理 例えばレニン及びアンギオテンシノーゲンの両名を含む
ヒト血漿を、試験化合物とともに３７℃でインキュベー
トする。この間、アンゼオテンシンＩは、レニンの作用
下でアンギオテンシノーゲンから遊離し、続いて、商業
的に入手可能なラジオイムノアッセイを用いて測定する
ことができる。アンゼオテンシンのこの遊離は、レニン
阻害剤によシ阻害される。

２、血漿の入手 血液をボランティアの被験者から採取しく約０．５１ｆ
、／人：　　Ａ−８ＩＤ　Ｂｏｎｚ　ｕｎｄ　５ｏｈｎ
、　　Ｕｎｔｅｒｓｃｈｌｅｉｓｓ−ｈｅｉｍのＢｌｕ
ｋｏ試料採取装置）、水中で冷却しながら部分的に空に
したびんの中に集める。凝固は、ＥＤＴＡの添加により
防止する（最終濃度１゜ｒＩＩＭ）。遠心分離後（Ｈ３
、４Ｒｏｔ、ｏｒ　（５ｏｒｖａｌｌ　）、３５００ｒ
ｐｍ、Ｑ〜４℃、１５分間：必要によシ繰り返す）、血
漿をピペットを使用して注意深く除去し、適当な部分を
一３０℃に凍結する。

充分高いレニン活性を有する血漿のみを試験に用いる。

低レニン活性の血漿は、冷処理によって活性化される（
−４℃、３日間（プロレニン→レニン））。

４．　試験方法 アンゼオテンシン１をＲｅｎ１コ−Ｍａｉａ［Ｆ］Ｋｉ
ｔ　（スイス国５ｅｒｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ
　Ｓ、Ａ、製）を用いて測定する。血漿をその中に示さ
れている指示に従ってインキュベートする： インキュベーション混合物 血漿（０〜４℃で解凍）１０００μ！ １０　　ＭのＲａｍ１ｐｒ　ｉ　１ａｔｅを添加したリ
ン酸塩緩衝前ＩＩ　（ｔ１７．４　）　　１００μｔＰ
ＭＳＦ溶液　１０μｔ Ｏ，１％　Ｇｅｎａｐｏｌ　ＰＦＩＣ１０ｔｔｔＤＭＳ
Ｏまたは試験生成物　１２μを 試験生成物を一般的に＃′１１００１ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中に１０″″２Ｍに溶解し、ＤＩＪＳ
Ｏにより適当に希釈するが、インキュベーション混合物
のＤＭＳＯ含有量は１係を越えない。

この混合物を水中で混合し、次いで水浴（３７℃）中に
置き、１時間インキュベートする。全部で６つの試料（
各々１００μｔ）を、阻害剤なしの追加の混合物から採
り、さらにインキュベーションすることなく、使用され
る血漿の初期アンゼオテンシンＩ含量測定に付する。

試験生成物の濃度は、酵素阻害の１０〜９０係範囲がほ
ぼカバーされるように選ばれる（少なくとも５濃度）。

インキュベーション時間の終了時に、各混合物からの５
つの１００μｔの試料をドライアイスで予冷したＥｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ管内で凍結し、アンゼオテンシン■の測定
のために約−２５℃で貯蔵する（３つの個々の試料の平
均）。

アンゼオテンシンＩラソオイムノアツセイ（ＲＩＡ）Ｒ
ＩＡキット（Ｒｅｎｉｎ−Ｍａｉａ’　Ｋｉｔ　、　ｘ
イス国Ｓ９ｒＯｎＯＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、
製）の使用についての指示には正確に従５゜ 目盛り座標は、アンゼオテンシン■０．２〜２５．Ｏｎ
ｆ／ｒｒｔｌの範囲を包含する。血漿の基本的アンゼオ
テンシンｌ含量を全測定値から減する。血漿レニン活性
（ＰＲＡ）をＡｎｇ　Ｉ　（ｎり）／ｍｌ　ｘ時間とし
て示す。試験物質の存在下のＰＲＡ値は、阻害剤なしの
混合物（＝１００４）に関して、チ残余の活性として記
録する。ＩＣ５Ｑ値は、試験生成物の濃度（Ｍ）に対す
る残余の活性（チ）の座抄から読み取る（対数目盛り）
。

本発明の一般式Ｉの化合物は、インビトロの試験で、約
１０−５から１０””０ｍｏｌ／Ａの濃度において阻害
効果を示した。測定値を下記表１に示す。

表　　１ １ｌｌＣ５０Ｃ 実施例　　　　　　　ヒト血漿レニン １４゜２・１０−７ ２　　　　　　　　１．０・１０−６ ３　　　　　　　　２．０・１０−６ ４　　　　　　　４．５・１０−７ ５　　　　　　　５．５・１０−７ ７　　　　　　　６．７・１０−７ ８　　　　　　　６．５・１０−７ ９　　　　　　　２．７・１０−７ １３　　　　　　　　２．４・１０−６１５　　　　　
　　　２．８・１０−６１６　　　　　　　　５．０・
１０−６１８　　　　　　　　９．０・１０−６１９　
　　　　　　　８．０・１０−６２２　　　　　　　　
７．３・１０−６２３　　　　　　　　７．８・１０−
６２９　　　　　　　　４．４・１０−６３　Ｄ　　　
　　　　　　１．７・１０−６３１　　　　　　　　３
．３・１０−７３２　　　　　　　　５．０・１０−７
３３　　　　　　　　５．０・１０−６５４　　　　　
　　　５．０・１０″″６３５　　　　　　　　２．８
・１０−７３６　　　　　　　　６．２・１０″″７３
９　　　　　　　　２．１・１０−６ＩＣｌＣ５０Ｃ 実施例　　　　　　　ヒト血漿レニン ４０　　　　　　　　　３．６・１０−６４１　　　　
　　　　　１．５・１０−６４２　　　　　　　　　９
．５・１０−７４３　　　　　　　　　５．５・１０−
７４４　　　　　　　　　２．４・１０−６５０　　　
　　　　　　１．５・１０−６５１　　　　　　　　　
１．８・１０−６５２　　　　　　　　　２．８・１０
−６５４　　　　　　　　　９．０・１０−７レニン阻
害剤は、塩を涸渇させた動物の血圧低下をもたらす。ヒ
トレニンは他の種のレニンとは異なるので、例えばアカ
ゲザルのような霊長類を、レニン阻害剤のインビープの
試験釦用いる。霊長類レニンとヒトレニンは、その結果
において実質的に一致する。内生的なレニンの排出は、
フロセミドの静脈内注射により刺激する。試験化合物は
その後連続注入によシ投与し、次いで血圧及び心臓収縮
率に対する作用を測定する。この試験において、本発明
の化合物は、約０．１〜５　ｍｙ／に４　（静脈内）の
投与範囲で、及び約１〜５０■Ａ（７（胃鏡による十二
指腸内投与）の投与範囲で活性を示す。本発明の一般式
Ｉの化合物は、抗高血圧剤として、及び心臓不全の治療
のために、用いることができる。

従って、本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤としての用
途及びこれらの化合物を含む薬学的生成物にも関する。

霊長類、特にヒトへの投与が望ましい。

薬学的生成物は、有効量の式Ｉの活性物質と無機または
有機の薬学的に利用可能な賦形剤を含む。投与は、鼻腔
内、静脈内、皮下的、経口的または十二指腸内にするこ
とができる。活性物質の投与量は、温血動物種、体重、
年齢及び投与方式によって決まる。

本発明の薬学的生成物は、それ自体公知の溶解、混合、
顆粒化またはコーティング方法により製造される。

経口投与用形態物のためには、活性化合物は、この目的
のために慣用されている添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合され、次いで慣用の方法によ
シ、適当な投与形態、例えば錠剤、コーティングされた
錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしく
ハ油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性の
溶液へ変えられる。用いることのできる不活性賦形剤の
例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステ
アリルフマル酸マグネシウムまたはデンプン、特にトウ
モロコシデンプンがある。ちなみに、製造は、乾燥顆粒
としても湿潤顆粒としても行うことができる。

適当な油状賦形剤または溶媒の例としては、植ｔ４！Ｉ
Ｊまたは動物油、例えばヒマワリ油及び魚肝油がある。

皮下及び静脈内投与のためには、活性化合物捷たはその
生理学的に許容されうる塩は、所望によりこの目的のた
めに慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤の使用によシ、溶液、懸濁液または乳濁液に変
えられる。

適当な溶媒の例としてけ：水、生理会場溶液まタハアル
コール、例、ｔばエタノール、プロ／（ンジオールもし
くはグリセロール及び糖溶液例えばグルコースもしくは
マンニトール溶液、または種々の上記溶媒の混合物があ
げられる。

本明細を中において用いられる略飴の一覧：ＡＣアセチ
ル Ｂｏｃ　　ｔ−ブトキシカルボニル ＢｕＬｉ　　ｎ−ゾチルリチウム ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルゴジイミＰＤＣＩ　　脱着
化学イオン化 ＤＩＰ　　ソイソプロビルエーテル ＤＮＰ　　２．４−ジニトロフェニル ＤＭＦ　　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯジメチルスルホキシＰ ＥＡ　　酢酸エチル Ｅｌ　　　電子衝撃 Ｅｔｏｃ　　エトキシカルボニル ＦＡＢ　　高速原子衝撃 Ｈヘキサン 、　　ＨＯＢｔ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｉｖａ　　イソバレリル Ｍ　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＳ　　　マススペクトル 月ＴＢ　　メチルｔ−ブチルエーテル Ｎｖａ　　ノルバリン Ｎｌｅ　　ノルロイシン Ｒ，Ｔ、　　室温 Ｍ、Ｐ、　　融点 Ｂ、Ｐ、ＸＸ　ｘｘ　）−ルにおける沸点Ｔｈｉ　　β
−２−チエニルアラニン ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン ２　　ベンジルオキシ力ル〆ニル アミノ酸に用いるその他の略語は、例えばｒＥｕｒｏｐ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　１３８　、９−３７
（１９８４）に記載のペプチド化学に常用されている６
文字のコードに一致させた。特に断りがない限り、アミ
ノ酸は、常にＬ型のものである。

以下、本発明を実施例によシさらに詳しく説明するが、
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例　１ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル、
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）メチルアミド エｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨ１３９ｑをＴＨＦ　５　
ｓｄ中に溶解し、次いで一２０Ｃにおいて、最初にＮ−
メチルモルホリン４４μｔ１続いてインブチルクロロホ
ルメート５２μｔを注加した。５分後に％　−２ｏｃに
おいて、ＴＨＦＺｄ中のトリエチルアミン５６μｔを加
えた。このようにして得られた混合無水物を一２０℃に
おいて、ＴＨＦ　Ｓ　ｍｔ中の２−（（１’−アミノ−
２′−シクロヘキシル）エチル〕。

４、：４，５．５−テトラメチル−１，３，２−：）オ
キサボロラン（トリフルオロ酢酸塩）の溶液へ注入し、
この混合物を１時間−２０℃で１ｆｆｉ拌し、次いで室
温でさらに２時間攪拌し、　ＴＨＦを真空除去し、次い
で残存物を酢酸エチル２０ゴ中にとった。

この溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３２０ＴＩＬｔにより２
度、次いで１０６ＭのＫＨ２ＰＯ４２０ｇＩＬｔによシ
２度抽出した。その後これをＮａ２８０４上で乾燥させ
、溶媒を真空除去し、次いで残存物をＭＴＢを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理した。標記化合物
１０５■を無色の無定形の粉末として得た。

Ｒｆ（ＭＴＢ　）−α３８ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５８４　（Ｍ＋１　）ａ）２−（
（１’−アミノ−２′−シクロヘキシル）エチル）　、
　４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン（トリフルオロ酢酸塩）ヘキサメチルジシラ
ザンα７−をＴＨＦ　８−中に溶解し、次いで−７８０
においてヘキサン中の１、６　Ｍ　ＢｕＬｌ　２．１−
を加えた。この混合物を放置して室温で５分間攪拌し、
再び一７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ　５づ中の２−　
（（１’−ヨード−２′−シクロヘキシル）エチル）　
、　４．４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサホロラン１．１　ＩＩを加えた。この混合物を室温
で２２時間攪拌し、その後、ＴＨＦを真空除去し、次い
で残存物をジエチルエーテルＡＴｎｔ中にとった。その
後、０℃において、トリフルオロ酢酸（ｌＬ３ｒｎｔを
ゆっくり滴加し、次いでこの混合物をその温度で１０分
間攪拌し、その間白色の結晶性沈殿物が分離した。

後者をアルゴン雰囲気下でｐ別し、０℃に冷却しておい
たジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物６５０ηを
白色の結晶物として得た。

融点１５４〜１５７℃。

ＭＳ　（１）Ｃす：　２５４　（Ｍ＋１　）ｂ）２−［
（１’−ヨード−２′−シクロヘキシル）エチル）　、
　４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン Ｎａ工′５．６ＩＩをアセトニトリル５０−に溶解し、
次いでアセトニトリル２０−中に溶解した２−［（１’
−クロロ−２′−シクロヘキシル）エチル〕。

４．４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン４．５−／ｉを室温で滴加した。）ＪａＣｌが
約５分後に分離し始めた。溶液を室温で３時間攪拌した
後、濾過し、アセトニトリルを真空除去し、次いで残存
物をＭＴＢ／Ｈ１：　１０を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した。標記化合物４．４ｇを淡黄
色の油状物として得た。

Ｒｆ（ＦＡ／Ｈ１：　８　）　＝α５９Ｍ５（１！：工
）：３６４（Ｍ） ｃ）２−［（１’−クロロ−２′−シクロヘキシル）エ
チル）、４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン ｃＨ２ｃｚ２６．８　ｇをＴＨＦ　８０−中に溶解し、
−１００℃に冷却した。予め一７８℃に冷却しておいた
１、６ＭのＢｕＬｉ　３１．３−を、反応フラスコ内の
温度が一９５℃を越えないように、ゆつく勺と滴加した
。

その後予め一７８℃に冷却しておいたジエチルエーテル
２５ｒＩＬｌ中の２−シクロヘキシルメチル、−４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−：）オキサボロ
ラン１１．２Ｆを加えた。この溶液をその後室温で２０
時間攪拌し、次いでリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）３００
ｍＡ中にて撹拌し、この混合物を各回ＭＴＢ　２００　
ｒｎｔを使用して３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、溶媒を真空除去し、次いで残存物をＥＡ７
Ｈ１：　８を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物＆３ｙを無色の油状物として得た
。

Ｒｆ（ＥＡ／Ｈ１：　ｓ　）＝α５０ Ｍ５　（Ｅｌ）：２７２（Ｍ） ｄ）　　２−シクロヘキシルメチル、４，４，５．５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランシクロヘ
キシルメチルブロマイド６２．９ｒｄヲマグイ・シウム
１２．ＯＮ及びジエチルエーテル２００−へゆつくシと
滴加した。マグネシウムが溶解した後、グリニヤール化
合物の浴液を、予め一７８℃に冷、却しておいたジエチ
ルエーテル１００ｍ１中のホウ酸トリメチル５Ｉｌ１３
ゴの溶液へ、温度が一５５℃を越えないように滴加し、
次いでこの混合物をその後室温で２時間攪拌した。その
後。

水中で冷却しながら、４０多強度のＨ２ＳＯ４ｉ　ｉ　
５−を、内部温度が約２５℃を越えないように加えた。

ジエチルエーテル１００ｍ中のピナコール５ｉ２１１を
ここで注加し、次いでジエチルエーテルを副生物メタノ
ールとともに回転蒸発装置中において除去した。その後
−をＮａＨＣＯ５によシ８に調整し、この混合物をＭＴ
Ｂ２００−により３回抽出し、イア様相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を高真空
下で蒸留した。

標記化合物４９．７　Ｅｌを無色の油状物として得た。

沸点ｏ、ｏｓ−５７℃ ＭＥＩ　（Ｆｌｌ）　：　２２４　（Ｍ）実施例２の化
合物を、実施例１と同様にして製造した。

実施例　２ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ　−（シクロヘキシルメチル、
（４゜４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド。

Ｒｆ（ＭＴＢ）＝ｆ１４６ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５９８　（Ｍ−Ｎ　）実施例　３ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ　−（シクロヘキシルメチル、
（４，４゜５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−（シクロヘキシ
ルメチル、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド２３
０１ｖを、アセトニトリル５ｄ中に溶解し、次いでチオ
フェノール６９−を加えた。この混合物を室温で２時間
攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残存物を、アセトン
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し
た。標記化合物６５ηが無色の樹脂として得られた。

Ｒｆ（アセトン）−［Ｌ５８ ＭＳ（ＦＡＢ）：　６２２　（Ｍａｌ）ａ）　　Ｉｖａ
−Ｐｈ、ｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−Ｃシクロヘキシルメ
チル、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドを実施例
１と同様にして製造した。

実施例４の化合物を、実施例６と同様にして製造した。

実施例　４ 工ｖａ−Ｔｈｉ−Ｈ１ｓ　−〔シクロヘキシルメチル、
（４゜４．５．５−テトラメチル−１，５，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド。

Ｒｆ（ＭＴＢ）　−ＣＬ　４８ Ｍ！３（ＢｌＡＥ）　：　６２８　（Ｍａｌ　）実施例
　５ Ｉｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド ｃＨ２ｃｚ２中のＢＣｌ２の［１５Ｍ溶液α８６−を−
７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｔ２α８６−中の実施例１で
得られた標記化合物１００岬をゆつ（りと満願した。

この混合物をその後Ｏ℃で１時間攪拌し、α１ＮＮａＯ
Ｈ１０−中に注加し、この混合物をＫＡｌｏ−で２度洗
浄した。水性相をその後ＨＣ１により−約２に酸性化し
、ＥＡＩＯ−によ９３回抽出し、有槽相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し％溶媒を真空除去し、残存物をアセトン／水
１０：１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物２０■が無色の泡状物として得ら
れた。

Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｑ　　１０　：　１　）＝［１４
５〜α６０Ｍ５（ＦＡＢ　、グリセロールマトリックス
）二５５７　（Ｍ＋５６） 実施例　６゜ Ｉｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチ
ル、　Ｃ（Ｎ−Ｂ）−（２，２’−イミノジエタノジー
ト）−ボリル〕〕メチルアミド 実施例１で得られた標記化合物７４１１ｖをＥＡ５−中
に懸濁した。その後、ジェタノールアミン１２．２μｔ
を加え、得られた混合物を室温で５時間超音浴中で撹拌
した。溶媒を真空除去し、次いで反応混合物のＣＨ２Ｃ
Ｌ２可溶部分なＭＴＢ、４（５：　１を用いてシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーで処理した。標記化合物７η
を無定形の粉末として得た。

Ｆｌｌ−（ＭＴＢ　）　−（Ｌ　３７ その後カラムをアセトン／水１０；１によｌａ離し、実
施例５の標記化合物４１１ｆ！ｇを得た。

実施例７の化合物は、実施例１と同様にして得た。

実施例　７ エｖａ−Ｐｈｅ−Ｔｈｉ−（シクロヘキシルメチル、（
４，４゜５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イルコメチルアミド。

Ｒｆ（ＭＴＢ）−α５０ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６３８　（Ｍ＋１　）実施例　８ 工ｖａ−Ｐｈｅ　Ｔｈｉ　−（シクロヘキシルメチル、
ジヒドロキシボリル）メチルアミド 実施例７で得られた標記化合物１６５■をＥＡ５ゴ中に
溶解し、ジェタノールアミン２５μｔを加えた。混合物
を室温で５時間超音浴中で攪拌し、その間に標記化合物
のジェタノールアミンエステルが分離した。溶媒を真空
除去し、次いで残存物なアセトン／８２０−１０：１を
用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。

標記化合物６２■が無色の泡状物として得られた。

Ｒｅ　（アセトン／Ｈ２０１０：　１　）−［１４５〜
ＣＬ５５Ｍ１９（ＩＰＡＢ、　グリセロールマトリック
ス）　：　６１１　（Ｍ＋５６）実施例９の化合物は、
実施例８と同様にして、実施例４の標記化合物から得ら
れた。

実施例　９ 工ｖａ−Ｔｈｉ−Ｈ１ｓ　−（シクロヘキシルメチル、
ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（７セト７／Ｈ２Ｏ１０：　１　）−ｃＬｌｏＭＳ
　（ＰＡＢ　、グリセロールマトリックス）　：　６０
１　（Ｍ＋５６）実施例１０及び１１の化合物は、実施
例１と同様にして得られた。

実施例　１０ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（（ナフチルメチル）、（
４，４，５゜５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝α４５ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６２８　（Ｍ＋１　）実施例　１
１ １ｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−Ｃシクロオクチルメチ
ル、（４，４゜５．５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　−（１４３ Ｍ５（ＦＡＢ）：　６１２　（Ｍ＋１　）実施例１２の
化合物は、実施例８と同様にして、実施例１１の標記化
合物から得られた。

実施例　１２ Ｉｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−（シクロオクチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（７セト７／Ｈ２０１０：　１　）−ＣＬ５５〜［
１６５Ｍ＋９（ＦＡＢ　、グリセロールマトリックス）
：　５８５（Ｍ＋５６） 実施例１６〜１７の化合物は、実施例１と同様にして得
られた。

実施例　１３ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル、
（−）−ピナンジオキシボリルクーメチルアミドＲｆ（
ＦｉＡ７Ｈ１：　１　）漏０．１９Ｍ５（ＦＡＢ）　：
　６３　ｂ　（Ｍ＋１　）実施例　１４ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−［シクロウンデシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（Ｍ’ｒＢ）　＝α５０ Ｍ８（ＦＡＢ）　：　５５０　（Ｍ＋１　”）実施例　
１５ 工ｖａ−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−Ｃ（４−メチルシクロヘ
キシル）メチル、（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミ
ドＲｆ（１！ＸＡ／Ｈ１：　１　）　−０，１０Ｍ５（
ＦＡＢ）　：　５９８　（Ｍ＋１　）実施例　１６ エｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（（シクロヘプチルメチル
。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（、ＭＴＢ）＝α３５ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５９８　（Ｍ＋１　）実施例　１
７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ　−（Ｎ　−Ｍｅ　−Ｐｈｅ　）　−（
シクロヘキシルメチル、（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチ
ルアミドＲｆ（ＤＩＰ／ＭＴＢ　１　：　１　）−α２
０Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６４６　（Ｍ＋１　）実施例１
８〜２０の化合物を実施例３と同様にして製造した。

実施例　１８ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ　−［ニジクロオクチルメチル
、（４゜４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（アセトン）麿［１１０ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６５０　（Ｍ＋１　）実ハ例　１
９ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ　−（シクロヘプチルメチル、
（４゜４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（アセト７）−［１１２ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６３４　（Ｍ＋１　）実施例　２
０ Ｂ１０−　（１−ナフチルメチル）アセチル−Ｈｌｓ−
（３−メチル、１−　（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕ブチル
アミド Ｒで（アセト７）−Ｃｌ２Ｏ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７３　（Ｍ＋１　）実施例２１
〜３４の化合物を、対応する１　、３．２−ジオキサボ
ロランから、実施例８と同様にして製造した。

実施し１１２１ 工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロオクチルメチル、
ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２０１０：　１　）項α５４Ｍ５（
ＦＡＢ　、グリセロール）：　５Ｂ６（Ｍ＋５７）実施
例　２２ 工ｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−（シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｏ１０：１）＝α４７Ｍ５（ＦＡ
Ｂ、グリセロール）：５７２（Ｍ＋５７）実施例　２６ エｖａ−ｒｈｏ−Ｎｖａ　−（（４−メチルシクロヘキ
シル）メチル、ジヒドロキシボリルツーメチルアミＲｆ
（アセトン／Ｈ２Ｏ１０：１）−α５７Ｍ５（ＦＡＢ　
、グリセロール）：５７２（Ｍ＋５７）実施例　２４ 工ｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセト７／Ｈ２０１０：　１　）−（Ｌｌ　４Ｍ
５（ＴＡＢ、グリセロール）：６１０（Ｍ＋５７）実施
例　２５ 工ｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（シクロオクチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｏ３：１）ツα２９Ｍ５（ＦＡＢ
　、グリセロール）：６２４（Ｍ＋５７）実施例　２６ エｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロウンデシルメチル
。

ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｊ（７セ）７／Ｈ２０１５：１）＝（ｌＬ４５ＭＳ（
ＦＡＢ　、グリセロール）　：　６２８　（Ｍ＋５７）
実施例　２７ （３−ｔ−７’チルスルホニル）フロピオニル−Ｎｖａ
　−（シクロウンデシルメチル、ジヒドロキシボリル）
メチルアミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｏ１０：１）富α５７Ｍ５（ＦＡ
Ｂ　、グリセロール）　：　５７５　（Ｍ＋５７）実施
例　２８ （３−ｔ−ブチルスルホニル）フロピオニル−Ｎｖａ−
（１−ナフチルメチル、ジヒドロキシボリル）メチルア
ミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２０１０：１）−α２９Ｍ５（ＦＡ
Ｂ　、グリセロール）：５４７（Ｍ＋５７）実施例　２
９ （２−ベンジル、３−ｔ　−７’チルスルホニル）プロ
ピオニル−Ｖａ’ｌ　−（シクロヘキシルメチル。

ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｏ１０：　１）−α５７ＭＥ３（
ＴＡＢ　、グリセロール）：５９３（Ｍ＋５７）実施例
　５０ 〔３−１−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル〕〕プロピオニル−Ｎｖａ　−（シクロヘブナルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（７４ドア／Ｈ２０１０：　１　）−ＣＬ５５ＭＳ
　（ＦＡＢ　、グリセロール）：６１３（Ｍ＋５７）実
施例　３１ 〔３−℃−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＮｖａ−（シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミ　　ド Ｒｆ（アセト７／　Ｈ２Ｏ１０：　１　）　＝　（Ｌ４
４ＭＳ　（ＦＡＢ　、グリセロール）：５９９（Ｍ＋５
７）実施例　６２ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニル−Ｔｈｉ−（シクロヘキシルメチ
ル、：）ヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセト７／Ｈ２０２０：　１　）−［１３５Ｍ５
　（ＦＡＢ　、グリセロール）：６５３（Ｍ＋５７）実
施例　３６ （２−−＜ンジル、６−ｔ−ブチルスルホニル）プロピ
オニル−Ｎｖａ　−（シクロペンチルメチル。

ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｆ（アセト７／Ｈ２０１０：１　）−ＣＬｉＭＳ　（
ＦＡＢ　、グリセロール）：５７９（Ｍ＋５７）実施例
　６４ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＴｈ１−（シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミ　　ド Ｒｆ（アセトン／Ｈ２Ｏ１０：１）−α６０Ｍ５　（Ｆ
ＡＢ　、グリセロール）：　６６７　（Ｍ＋５７）実施
例　３５ 〔５−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＮｖａ−（シクロヘキシルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド 標記化合物を、実施例１と同様にして、〔３−ｔ−ブチ
ルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕〕プロピ
オニルーＮｖａ−ＯＨび実施例１ａの標記化合物から製
造した。

Ｒｆ（ＭＴＢ）瑠（１４０ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６２５　（Ｍ＋１　）ａ）（３
−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）
〕〕フロピオニルーＮｖａ　−ＯＨ〔３−ｔ−ブチルス
ルホニル、２−（２−テエニルメチル）〕−〕プロピオ
ニルーＮｖａ−ＯＭｅ４９０１ｖをメタノール４−中に
溶解し、Ｈ２０α４−及び２ＮのＮａ０ＨＣＬ　７　ｔ
ｔを加え、次いで混合物を室温で５時間攪拌した。混合
物をＮａＨＢ０４溶液によりｐＨ−２に酸性化し、ＫＡ
５０−により３回抽出した。その後溶液なＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。淡黄色の樹脂
４７０■を得た。

Ｒｆ（ＫＡ）　−ＣＬ　２４ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　３９０　（Ｍ＋１　）ｂ）（３
−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）
〕〕フロピオニルーＮｖａ−ＯＭＢ〔６−ｔ−ブチルス
ルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕プロピオン酸
１．５ｇ及びＮｖａ　−ＯＭｅ　ｘ　ＨＣＬ　［１９５
１をｃＨ２ｃｚ２４０　ｍｌ中に溶解し、次いで１０℃
において、最初にトリエチルアミ７５８４１次いでＣＨ
２Ｃｌ２中のプロパンホスホン酸無水物の５０％の溶液
１５　ｍｌを加えた。この混合物を定温で２０時間攪拌
して、溶媒を真空除去し、残存物をＭＴＢ１００ｍ中に
とシ、溶液なＮａＨ１３０４及びＮａＨＣＯ３溶液各１
００−によシ洗浄した。これをＮａ２８０４上で乾燥し
、溶液を真空除去し１次いで残存物をＥＡ／Ｈ１：　１
によシクロマドグラフィー処理した。２つのジアステレ
オマーの油状物が得られ、さらに分離処理した。

ジアステレオマーＩＲｆ（ＥＡ／Ｔ（ｔ　：　１　）−
α３０　　α９５１ジアスｆ　ｔ、ｚ、ｄ−ｒ　　２Ｒ
ｆ（Ｅｊ／Ｈ１：　１　）　−ＣＬ　２０　　　α９５
，９Ｍ５（ＤＣＩ、両ジアステレオマーについて同じ）
　：　４０４　（Ｍ＋１　）ｃ）（３−ｔ−ブチルスル
ホニル、２−（２−チエニルメチル）〕プロピオン酸 メチル（３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニ
ルメチル）コブロピオン１２４．４．９　ヲ５ＮのＨｃ
ｔ５０　ｙｄに懸濁し、次いで２時間還流した。冷却後
、混合物をＦＸａ５０ｍＫよシロ度抽出し、溶液をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。標記
化合物４．０９を淡黄色の油状物として得た。

Ｒｆ　（ＭＴＢ）　＝　［１１５〜［ｌＬ２５ＭＳ　（
ＤＣＩ）　：　２９１（Ｍ＋１　）ｄ）メチル［３−ｔ
−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕プ
ロピオン酸メチル〔６−ｔ−ブチルチオ、２−（２−チ
エニルメチル）〕プロピオン酸ａ４Ｉ！をｃｘ（２ｃｚ
２１０〇−中に溶解し、ｍ−クロ口過安息香ｅ１ｏ、６
Ｉを氷中で冷却しながら一部ずつ加えた。この混合物を
室温で１時間攪拌し、その後最初は１０％Ｎａ２ＳＯ３
１００ｒｒｔによシ、次いでＮａＨＣＯ３１００ｍｌに
よ）洗浄した。溶液をＮａ２８０４上で乾燥させ、溶媒
を真空除去した。０記化合物７．２．９を無色の油状物
として得た。

Ｒｆ（ＭＴＢ）−α５６ ＭＳ　（ＤＣＩ）：３０５（Ｍ＋１） ｅ）メチル〔３−１−ブチルチオ、２−（２−チエニル
メチル）〕プロピオン酸 ｔ−ブチルメルカプタン６．１コをＭｅＯＨ（無水物）
１００ｄ中に溶解し１次いでアルゴン下でＮａＨ１３０
■を加えた。その後、メチル２−（２−チエニルメチル
）−アクリレート７、６１を満願し、混合物を室温で４
時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残存物をＭＴＢｌｏ
ｏ−中にとシ、溶液を５％ＮａＨｆ３０４溶液１００−
により洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次
いで溶媒を真空除去した。標記化合物１α４Ｉを淡黄色
の液体として得、それを精製及び特性化することなくさ
らに用いた。

Ｒｆ（Ｄ工Ｐ／）（１：　５　）コα３１ｆ）メチル２
−（２−チエニルメチル）アクリレート モノメチル２−チエニルメチルマロネート１１．Ｌ９．
ジエチルアミン５．８ｄ及び３６優水性ホルムアルデヒ
ド溶液５．０−をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。

水を就いて真空除去し、次いで残存物をクロマトグラフ
ィー処理した。

標記化合物７．６．９を無色の液体として得た。

Ｒｆ（ＭＴＢ／Ｅ　１　：　５　）−α４９ｇ）　　モ
ノメチル２−チエニルメチルマロネートジメチル２−チ
エニルメチルマロボート２［ＬｌｙをＭｅＯＨ３００ｆ
ｆ１ｇ中に溶解し、次いでＫＯＨ５，０ｇを加えた。こ
の混合物を室温で７時間攪拌し、水を真空除去し、次い
で残存物を５蝿のＮａ２ＣＯ３浴敢及びＥＡ各１００ゴ
中にとった。水性相を続いてＰＨ−２に酸性化し、各回
ＥＡ１００−で３度抽出した。溶液なＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、溶媒を真空除去した。標記化合物１６．０Ｉ
ｉを淡黄色の油状物として得た。

Ｒｆ（シフＭθｏＨ６：１）＝α３〜α４ｈ）ジメチル
２−チエニルメチルマロネートジメチルマロネート８７
．８　＃及びカリウムｔ−ブチレート４１．（［’を、
水中で冷却しながら、ＴＨＦ（無水物）　１．１　を中
に溶解し、次いでアルゴン下でＴＨＦ５００−中の２−
チエニルメチルクロライド４４．１．Ｆを満願した。混
合物を室温で３時間攪拌し、　ＫＣｌを濾過によシ除去
し、溶媒を真空除去し、次いで残存物をクロマトグラフ
ィー処理した。ジメチルビス−（２−チエニルメチル）
マｏネート（ＩＩ）ａｓｙの他、標記化合物（１）３ｉ
８Ｉを無色の油状物として得た。

Ｒｆ（１）　（トルエン／Ｄ工Ｐ　２０　：　１　）−
α３５Ｒｆ（■）（トルエン／Ｄ工Ｐ２０：１）−α４
４ｇ）２−チエニルメチルクロライド（ｅｔｃ）チオフ
ェン２５２Ｉを濃縮水性ＨＣｔ１２８−中に懸濁し、次
いで０℃でＨＣｔガスを１時間通過させた。その後、　
ＨＣｌ流を妨害せずに、３５チ水註ホルムアルデヒド浴
液２５５−を満願し、次いで混合物を０℃でさらに１５
分間攪拌した。有機相を分離除去し、次いで水性相をｃ
Ｈ２ｃ’ｚ２６００−で２度抽出した。その後溶液を飽
和水性Ｎａ２ＣＯ５６００−で２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を蒸留
した。標記化合物１７４ｙを無色の液体として得た。

沸点２２−８１〜８４℃ 実施例６６〜５４　（ｓｉｃ）の化合物を実施例３５と
同様にして製造した。

実施例　３６ （２−ベンジル、６−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イルコメチルアミド。

Ｒｆ（ＭＴＢ）　−０，３８ Ｍ５（ＦＡＢ）：　６１９　（Ｍ−Ｈ）実施例　３７ （５−ｔ？ブチルスルホニル）フロピオニル−Ｎｖａ　
−（シクロウンデシルメチル、　（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）〕メチルアミド Ｒｆ（ＥＡ）−０２４ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　５９９　（Ｍ＋１　）実施例　
６８ （３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル−Ｎｖａ　
−［１−ナフチルメチル、　（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］
メチルアミド Ｒｆ（Ｋａ）　＝　Ｃｌ３３ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　５７３　（Ｍ＋１　）実施例　
３９ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−ｖａｌ−Ｃシクロヘキシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ　（ＭＴＢ）−α２５ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６１９　（Ｍ＋１　）実施例　
４０ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）コフロピオニルーチオー〔シクロヘプチルメチル、
　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イルコメチルアミド Ｒｆ（ＫＡ／Ｂ　１　：　１　）冨α２３Ｍ５（ＦＡＢ
）　：　６９３　（Ｍ＋１　）実施例　４１ 〔６−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＮｖａ−（シクロヘプチルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ　（ＭＴＢ）　−ＣＬ３５ ＭＥＩ　（ＦＡＢ）　：　６３９　（Ｍ＋１　）実施例
　４２ 〔６−ｔ−ブチルスルホニル、２−（１−ナフチルメチ
ル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−［、５−メチル、　１
−　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）〕°ブチルアミドＲｆ（Ｍ
ＴＢ　）−α２６ ＭＳ　（ＴＡＢ）　：　６２９　（Ｍ−Ｈ）実施例　４
３ 〔５−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーチオーシクロヘキシルメチル、
　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イルコメチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）−ａ、５！Ｉ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７９　（Ｍ＋１　）実施例　４
４ （２−−＜ンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピ
オニル−Ｎｖａ　−（シクロにメチルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サホロラン−２−イル）〕メナルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝　ＣＬ　３６ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６０５　（Ｍ＋１　）実施例　
４５ 〔３−１−ブチルスルホニル、２−（２−メチル）ヘン
シルクプロピオニル−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，５，２−
ジオキサボロラン−２−イルコメチルアミド ’Ｒｆ（ＭＴＢ）−α４０ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６５５　（Ｍ＋１　）実施例　
４６ 〔５−ｔ−ブチルスルホニル、２−（３−メチル）ベン
ジル〕プロピオニル−Ｎｙａ　−Ｃシクロヘキシルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル＝１．３．２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）＝（１４０ ＭＳ　（ＦａＢ）：　６３３　（Ｍ＋１　）実施列　４
７ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（ベンジル、　＜　４．４，５．５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）〕メチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝　０．５０ ＭＳ　（ＦＡＥ）　：　６１３　（Ｍ＋１）実施例　４
８ （２−ベンジル、５−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ａｅｎ　−（ベンジル、　（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）」メチルアミド Ｒｆ（ＥＡ）　＝　１０５ ｆｉｊｓ　（ＦＡＢ）　：　　６２８　（Ｍ　＋１　）
実施例　４９ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（シクロヘフチル、（４，４゜５．５
−テトラメチル−１，３，２−’；オキサボロランー２
−イル）〕メチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝　０．３０ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６１　ｑ　（Ｍ＋１　）実施例　
５０ 〔６−ｔ−ブチルスルホニル、２−（１−ナフチルメチ
ル）］］フロピオニルーＮｖａ−（シクロＲンチルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イルコメチルアミド Ｒｆ（Ｍ゛ｒＢ）−α４０ Ｍｌ３　（ＦＡＢ）　：　６５５　（Ｍ−Ｈ）実施例　
５１ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（１−ナフチルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＮｖａ−（３−エチル、　１−
　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）〕ペンチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）−（１５０ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６５７　（Ｍ＋１　）実施例　５
２ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（３−エチル、　１−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）〕Ｒンチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝　（１４４ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６０７　（Ｍ−Ｈ）実施例　５
３ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（３−メチル、　１−（４，４゜５．
５−テトラメチル−１，５，２−ジオキサボロラン−２
−イル）〕ブチルアミド Ｒｆ（ＭＴＢ）　＝　０．３５ ＭＥＩ　（ＦＡＢ）　：　５７９　（Ｍ−Ｈ）実施例　
５４ （３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーＡｓｎ−［シクロヘキシルメチ
ル、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物及び生理学的に許容されうるその塩（ただし、
   化合物 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−〔ベンジル、（４，４，５，
   ５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
   −イル）〕メチルアミド、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−〔イソブチル、（４，４，５
   ，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
   ２−イル）〕メチルアミド、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−〔イソブチル、〔（Ｎ−Ｂ）
   −（２，２′−イミノジエタノラート）ボリル〕〕メチ
   ルアミド、 Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−〔イソブチル、（４，４，５，５
   −テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
   イル）〕メチルアミド・トリフルオロアセテート、及び Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−〔イソプロピル、（４，
   ４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
   ラン−２−イル）〕メチルアミドは除く）。 ただし、式中、 Ａ＾１は式II、III、IV、ＶまたはVIの基を示し、▲数
   式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、 Ｒ＾１は、 ａ＿１）水素；場合により単一または二重に不飽和であ
   り場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   コキシ、カルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノ
   イルオキシ、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   コキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、場合
   により１、２または３個 の（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル基により置換されうるア
   ミジノ、場合により１、２、３または４個の（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル基により置換されうるグアニジノ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   コキシカルボニルアミノ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−ア
   ラルコキシカルボニルアミノ及び９− フルオレニルメトキシカルボニルアミノか らなる群のうちの３個までの同一または異 なる基により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アル
   キル；単環、二環もしくは三環の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロ
   アルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿４）−アリールを示し、そのシクロアルキ
   ル部分 が場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルにより置換
   され、そしてアリールが場合により、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、場合によ り２個までのハロゲン原子により置換され たアニリノ及びトリフルオロメチルからな る群のうち１または２個の同一または異な る基により置換され；またはアリール部分 がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ メトキシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、ス ルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホ
   ニル、スルホ−及びグアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−
   アルキルからなる群のうち１または２個 の同一または異なる基により場合により置 換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アルキルを示し；または５もしくは６員の 単環、または９もしくは１０員の二環で、 部分的または完全に水素化された、環構成 基として少くとも１の炭素原子、１〜４の 窒素原子及び／または１〜２の硫黄原子及 び／または１〜２の酸素原子を有し、ａ＿１）において
   定義された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールのように
   場合により１、２または３置換され たヘテロ芳香族系の基を示し、または、 ａ＿２）式VII Ｒ＾１′　−Ｗ（VII） （式中Ｒ＾１′はａ＿１）におけるＲ＾１の定義の通り
   であり、Ｗは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ＿２−、
   −ＳＯ−、−ＨＮ−ＳＯ＿２−、−ＨＮ−ＣＯ−、−Ｏ
   Ｈ（ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＨ）−である） の基を示し、 Ｒ＾２、Ｒ＾５及びＲ＾９は、互いに独立して、上記ａ
   ＿１）におけるＲ＾１の定義の通りであり、Ｒ＾３及び
   Ｒ＾４は、互いに独立して、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ２）−アルキル、場合により単一または二重に不飽和で
   あつて場合によりヒドロキ シル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、アミノ及びモ
   ノまたはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノから
   なる群のうち３個までの同一または異 なる基により置換されたアリールを示し； またはホウ素、Ｘ及びＹと一緒になつて、 単環、二環または三環で、飽和または部分 的に不飽和で５〜１８の環構成基を有し、そしてホウ素
   、Ｘ、Ｙ及び炭素の他にも、−Ｏ−構成基−ＮＲ＾１３
   ＾−構成基または−ＣＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５構成基を含
   みうるモノ、ジ、トリまたはテトラ −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）アルキル化環系を形成し、Ｘ
   及びＹは互いに独立して、−Ｏ−または−ＮＨ＾１＾３
   −を示し、 Ｒ＾６は、水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   を示し、またはＲ＾５と一緒になつて、５〜１２の環構
   成基を有し、単環または二環で、飽和ま たは部分的に不飽和の環系を形成し、 Ｒ＾７及びＲ＾８は、互いに独立して、水素；ヒドロキ
   シル；アミノ；フッ素；アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   ；または単一不飽和でありうる （Ｃ＿１Ｃ＿４）−アルキルを示し、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は、互いに独立して、水素、
   ヒドロキシルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール
   を示し、アリールは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒ
   ドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシカルボニル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、
   カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミ ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル、スルホ−
   及びグアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルからな
   る群のうち１または２個の同一または 異なる基により置換され；または、５もし くは６員の単環または９もしくは１０員の 二環で、環構成基として少くとも１の炭素 原子、１〜４の窒素原子及び／または１〜 ２の硫黄原子及び／または１〜２の酸素原 子を有し、しかも上記（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ルと同様に場合により一または二置換され、 場合により部分的にまたは完全に水素化さ れたヘテロ芳香族系の基を示し、 ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１、２、３及び４で
   あることができ、 Ｒ＾１＾２は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ルであるか、またはＲ＾１と一緒になつて、単環または
   二環で、５〜１２の環構成基を有し、炭素の他にも、場
   合により酸化されてスルホキ シドまたはスルホンとなりうる１個の硫黄 原子をも含むことのできる飽和または部分 的に不飽和の環系を形成し、 Ａ＾２は、Ａ′が式IIの基を同時に示さない場合には、
   存在しないか、または、Ｎ末端がＡ′に結合しＣ末端が
   アミノホウ酸誘導体に結合 し、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は上記定義の通りである）を
   有する基を示し、 Ｒ＾１＾３は、水素；または場合により単一または二重
   に不飽和で、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   コキシ、アミノまたはモノもしくは ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキルアミノからなる群のう
   ち３個までの同一または異なる基により 場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキ
   ルを示し、 Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は、互いに独立して、水素、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、ヒドロキシメチル、２
   −ヒドロキシエチル、（３−ヒドロキシ スルホニル、２−ヒドロキシプロピル）ア ミノ、（２−ヒドロキシスルホニルエチル）アミノ、（
   ２−ヒドロキシスルホニルプロ ピル）アミノ、（カルボキシメチル）アミ ノまたはビス（２−ヒドロキシエチル）ア ミノを示す。 ２）式中、 Ａ＾１は、請求項１の定義の通りであり、 Ｒ＾１は、好ましくは、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ０）−アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シ
   クロペンチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；シ
   クロヘキシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；場
   合により置換されたフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルキル；２−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   ；３−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；４−
   ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；Ｈ＿２Ｎ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；ＨＯ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ０）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホ
   ニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル；ヒ
   ドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル；（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アル
   カノイル；場合により保護されたアミノ− （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル；ジ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿４）
   −アルカノイル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   カルボニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル；２−ピリジル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；３−ピリジル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；４−ピリジル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルカノイル；場合によりハロゲン、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボ
   ニルにより置換されたベンゾイル；ピロリル−２−カル
   ボニ ル；ピリジル−３−カルボニル；ベンゼン スルホニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカル
   ボニル；置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキ
   シカルボニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを示し；また
   はＲ＾１はＲ＾１＾２と一緒になつて、単環または二環
   で、５〜１２の環構成基を有し、炭素の他に、場合によ
   り酸化されてスルホキシドまたはス ルホンとなりうる１の硫黄原子を含むこと ができる飽和または部分的に不飽和の環系 を形成し、 Ｒ＾２は、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル；シクロ
   アルキル部分が場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ルにより置換された単環、２環または３環の （Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルメチル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
   １＿８）−シクロアルキルエチル；ジチオラニル；（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル；ジチオラニルメ
   チル；ジ チオラニルエチル；ジチアニル；ジチアニ ルメチルまたはジチアニルエチルを示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、互いに独立して、水素もしくは（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルを示すか；またはホウ
   素、Ｘ及びＹと一緒になつて、５〜１８の環構成基を有
   し、ホウ素、Ｘ、Ｙ及び炭素 の他に、−Ｏ−、−ＮＲ＾１＾５−または−ＣＲ＾１＾
   ４Ｒ＾１＾５−基をも有することができる単環、二環ま
   たは 三環で、飽和または部分的に不飽和で、場 合により、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル化された環系を形
   成し、 Ｘ及びＹは互いに独立して−Ｏ−または−ＮＲ＾１＾３
   −であり、 Ｒ＾５及びＲ＾９は、互いに独立して、水素；場合によ
   り単一または二重に不飽和で、ヒドロ キシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、Ｃｌ、Ｂｒ、ア
   ミノ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイ ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルアミノ
   、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニルア
   ミノ及び９−フルオレニルメトキシカルボ ニルアミノからなる群のうち３個までの同 一または異なる基によって場合により置換 された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−
   アルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカル
   ボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
   ち １または２個の同一または異なる基により 置換された単環または二環の（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル；または、環
   構成基として少くとも１の炭素原子、１〜 ４の窒素原子及び／または１〜２の硫黄原 子及び／または１〜２の酸素原子を有し、 請求項１における（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールと
   同様に場合により一または二置換された、５も しくは６員の単環または９もしくは１０員 の二環で、場合により部分的または完全に 水素化されたヘテロ芳香族系の基により置 換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示し、Ｒ＾６
   は、水素、メチルもしくはエチルを示し、またはＲ＾５
   と一緒になつて、各々がシクロペンチル、シクロヘキシ
   ルまたはフェニルと 連結することもできるピロリジンまたはピ ペリジンを形成し、 Ｒ＾７及びＲ＾８は、互いに独立して、水素、ヒドロキ
   シル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメ チルまたはアミノメチルを示し、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は、互いに独立して、水素、
   ヒドロキシル、フェニル、２もしくは３−チ エニル、２、３もしくは４−ピリジル、１、２もしくは
   ４−イミダゾリル、１もしくは ２−ナフチルまたは２もしくは３−ベンゾ 〔ｂ〕チエニルであり、 ｎ及びｍは互いに独立して、０、１、２、３及び４を示
   すことができ、 Ｒ＾１＾２は、請求項１の定義の通りであり、Ｒ＾１＾
   ３は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルで
   あり、 Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は、請求項１の定義の通りで
   あり、 Ａ＾２は、Ａ＾１が同時に式IIの基を示さない場合には
   、存在せず、または式VIII（式中Ｒ＾５及びＲ＾６は上
   記定義の通りである）の基 を示す、請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学的
   に許容されうるその塩。 ３）式中、 Ａ＾１は、請求項１に記載の定義の通りであり、Ｒ＾１
   は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル；（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル；ヒドロキシ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
   アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル；ア
   ミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル；ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿１）−アルカノイル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロア
   ルキルカルボニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール
   −（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル；２−ピリジ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；３−ピリジル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；４−プリジル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；場合によりハロゲ
   ン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニルにより置換されたベン ゾイル；ピロリル−２−カルボニル；ピリ ジル−３−カルボニル；ベンゼンスルホニ ル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル；
   置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボ
   ニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ＾２は、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２）−アルキル；シクロ
   アルキル部分が場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
   により置換された単環、二環もしくは三環の（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿８）−シクロアルキルメチル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４
   ）−アリールメチル；ジチオラニル；ジチオラニルメ チル；ジチアニル及びジチアニルメチルを 示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、水素を示すか、またはホウ素、Ｘ
   及びＹと一緒になつて、５〜１８の環構成基を有し、ホ
   ウ素、Ｘ、Ｙ及び炭素の他に１−Ｏ−、−ＮＲ＾１＾３
   −または−ＣＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５−基をも含むことの
   できる単環、二環または三環で、モ ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ２）−アルキル化された飽和または部分的に不 飽和の環系を形成し、 Ｘ及びＹは−Ｏ−を示し、 Ｒ＾５及びＲ＾９は互いに独立して、水素、メチル、エ
   チル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３−グアニジ
   ノプロピル、カルバモイルメチ ル、２−カルバモイルエチル、カルボキシ メチル、２−カルボキシエチル、メルカプ トメチル、２−（メチルチオ）エチル、（１−メルカプ
   ト、１−メチル）−エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒ
   ドロキシエテル、ア ミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、 ３−アミノプロピル、４−アミノブチル、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチル、４−
   イミダゾリルメチル、ベンジル、２−メチルベンジル、
   ３−メチルベンジル、３−インドリルメチル、４−ヒド
   ロキシベ ンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジヒドロキシ
   ベンジル、　３，４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジ
   オキソラン−５−イル）メチル、２−チエニル、２−チ
   エニルメチ ル、２−（２−チエニル）−エチル、３− チエニル、３−チエニルメチル、２−（３−チエニル）
   エチル、４−クロロベンジル、 ２−（メチルスルフィニル）エチル、２− （メチルスルホニル）エチル、２−ピリジ ルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリ ジルメチル、シクロヘキシル、（１−メチ ル−４−イミダゾリル）メチル、（３−メ チル−４−イミダゾリル）メチル、フェニ ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ チル、２−フェニルメチル、２−チアゾリ ルメチル、４−チアゾリルメチル、３−ピ ラゾリルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−インド
   リルメチル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、３−ベ
   ンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２−フリルメチルを示し、 Ｒ＾６は水素もしくはメチルを示し、またはＲ＾５及び
   これらの基を担持する−Ｎ−ＣＨ−基と一緒になつて、
   テトラヒドロイソキノリンまたは アザビシクロオクタン骨格を形成し、 基Ｒ＾７またはＲ＾８の一方は、水素であり、他方の基
   は各場合においてヒドロキシル、アミ ノ、フッ素、ヒドロキシメチルまたはアミ ノメチルを示し、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は互いに独立して、水素、ヒ
   ドロキシル、フェニル、２−チエニル、２，３もしくは
   ４−ピリジル、１もしくは２−イ ミダゾリル、１−ナフチルまたは２−もし くは３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 ｎ及びｍは互いに独立して０、１または２であり、 Ｒ＾１＾２は水素もしくはメチルであるか、またはＲ＾
   １と一緒になつて、５〜１２の環構成原子を有し炭素と
   は別に場合により酸化されてス ルホキシドもしくはスルホンとなりうる１ の硫黄原子を含むことのできる単環または 二環で飽和または部分的に不飽和の環系を 形成し、 Ｒ＾１＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   を示し、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は請求項１の定義の
   通りであり、Ａ＾２は、Ａ＾１が同時に式IIの基を示さ
   ない場合には存在しないか、または式VIII（式中Ｒ＾５
   及びＲ＾６は請求項１の定義の通りである）の基を示す
   、請求項１または２に記載の式 I の化合物及び生理学
   的に許容されうるその塩。 ４）式中、 Ａ＾１は式II、IIIまたはVIの基を示し、 式中、 Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル；（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル；アミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルコキシカルボニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−ア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを
   示し、Ｒ＾２は（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルキル；
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿１）−シクロアルキルメチル；〔（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル−シクロヘキシル〕メチル
   ；（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルにより置換された（Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−
   アリールメチルまたはジチオラン−２−イル−メチルを
   示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は水素を示すか、またはホウ素、Ｘ及
   びＹと一緒になつて、１〜４のメチル 基により場合により置換された１，３，２−ジオキサボ
   ロラン基、〔４，５−ジイソプロピル〕−１，３，２−
   ジオキサボロラン、〔（Ｎ−Ｂ）−２，２′−イミノ−
   ジエタノラート）−ボリル）〕、ピナンジオキシボリル
   または５位の炭素原子がＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５で置
   換された１，３，２−ジオキサボリナン基を形成し、 Ｘ及びＹは−Ｏ−を示し、 Ｒ＾５は水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル
   、２−カルバモイルエチ ル、ベンジル、２−メチルベンジル、３− メチルベンジル、２−チエニルメチル、３ −チエニルメチル、１−ナフチルメチル、 ２−ナフチルメチル、イミダゾール−４− イル−メチルまたは２−チアゾリルメチル を示し、 Ｒ＾６は水素またはメチルを示し、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は、互いに独立して１−ナフ
   チルまたは２−チエニルを示し、 ｎ及びｍは１であり、 Ｒ＾１＾２は水素を示し、 Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は互いに独立して、水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−
   ヒドロキシエチル、（３−ヒドロキシスル ホニル、２−ヒドロキシプロピル）−アミノ、（２−ヒ
   ドロキシスルホニルエチル）アミ ノ、（２−ヒドロキシスルホニルプロピル）アミノ、（
   カルボキシメチル）アミノまた はビス（２−ヒドロキシエチル）アミノを 示し、そして Ａ＾２は式VIII（式中Ｒ＾５及びＲ＾６は請求項３の定
   義の通りである）の基 を示す、請求項１から３のいずれかに記載の式 I の化
   合物及び生理学的に許容されうるその塩。 ５）末端カルボキシル基を有する断片またはその反応性
   誘導体と遊離アミノ基を有する対応する断片とを結合し
   、必要な場合には、他の官能基を保護するために一時的
   に導入されていた１または複数の保護基を除去し、次い
   で必要な場合には、このようにして得られた化合物を生
   理学的に許容されうるその塩に転化することからなる請
   求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物の製造方
   法。 ６）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物か
   らなる薬剤。 ７）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物か
   らなる高血圧症治療剤。 ８）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物を
   含む薬学的組成物。