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JPH01163185A - レニン阻害剤 - Google Patents

レニン阻害剤

Info

Publication number
JPH01163185A
JPH01163185A JP63277568A JP27756888A JPH01163185A JP H01163185 A JPH01163185 A JP H01163185A JP 63277568 A JP63277568 A JP 63277568A JP 27756888 A JP27756888 A JP 27756888A JP H01163185 A JPH01163185 A JP H01163185A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
group
formula
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63277568A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
ハインツ‐ヴエルナー・クレーマン
Hansjoerg Urbach
ハンスイエルク・ウルバツハ
Dieter Ruppert
デイーター・ルペルト
Shierukensu Berunbuaruto
ベルンヴアルト・シエルケンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH01163185A publication Critical patent/JPH01163185A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/14Angiotensins: Related peptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06191Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02Boron compounds
    • C07F5/025Boronic and borinic acid compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

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  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然酵素レニンの作用を阻害するα−アミノ
ホウ酸誘導体に関する。
エラスターぜ阻害α−アミノホウ酸ペプチドは、米国特
許筒4,499,082号明細書に記載されている。
レニン阻害剤の分野における構造/活性の関連性は、r
J、Med、 Chem、 J 30.1287(19
87)において論じられている。特に、強力な阻害剤は
、レニンのP2′及びP3’空隙への結合なしで済まさ
れないという事実に注意が払われている。
今日までに知られているレニン阻害剤に関して欠点のあ
るものは、高分子量と、それを原因とする不適当な腸の
生物学的利用能と胆汁とともに迅速に排出されることで
あるのは、そういう訳である。唯一の例外は、レニン阻
害作用を有するアルデヒPの形態をとるが、これらは化
学的に不安定でToシエピマー化しやすい。
本発明者らは、初めて、酵素のP′空隙への結合を必要
とせず、しかも腸の高生物学的利用能に対する基本的な
要求を満たす安定で、エピマー化せず強力なレニン阻害
剤を見出した。
本発明は、式I の化合物及び生理学的に許容されうるその塩て関する。
ただし、化合物 Boa−Phe−Pro−(ベンジル、 (4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサゾロラン−
2−イル)〕メチルアミP1 Boc−Phe−Gly −(イソブチル、 (4,4
,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−(イソブチル、 ((N−B
)−(2,2’−イミノジエタノチート)チリル〕〕メ
チルアミ  ド 、 H−Phe−G17− (イソブチル、 (4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ?ロランー
2−イル)〕メチルアミP・トリフルオロアセテート及
び Boc−D−Phe−Pro−(イソプロピル、 (4
,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロラン−2−イル)〕メチルアミrは除く。
また式中、 A1は式■、■、■、■または■の基を示し、ヤ  i
9 式中、 R1は、 al)水素:場合によシ単一にまたは二重に不飽和であ
シ場合によシヒPロキシル、(CI−07)−アルコキ
シ、カルバモイル、(C1−08)−アルカノイルオキ
シ、カルボキシル、(CI−07)−アルコキシスルホ
ニル、F、CL、Br、I、アミノ、場合によシ1.2
または5個の(cl−C8)−アルキル基によジ置換さ
れうるアミジノ、場合によシ1.2.3tたは4個の(
CI−08)−アルキル基によジ置換されうるグアニジ
ノ、(CI−07)−アルキルアミノ、ジー(CI−0
7) −アルキルアミノs  (C1−Cs)−アルコ
キシスルホニルアミノs  (C7−01s )−アラ
ルコキシカル−ニルアミノ及び9−フルオレニルメトキ
シカルテニルアミノからなる群のうちの5個までの同一
または異なる基によジ置換された(CI−012)−ア
ルキル:単項、二環もしくは二環の(C3−018)−
シクロアルキル、(C3−018)−シクロアルキル−
(C1−06)−アルキルまたは(C6−014)−ア
リールを示し、そのシクロアルキル部分が場合によ’)
 C01−06)−アルキルによジ置換され、そしてア
リールが場合により、1%C11Br11.ヒドロキシ
ル、(CI−07)−アルコキシ、(CI−07)−ア
ルキル%  (CI−C7)−アルコキシスルホニル、
アミン、場合により2個までのハロゲン原子によジ置換
されたアニリノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
ち1または2個の同一または異なる基によジ置換され:
またはアリール部分がF、CL、Br、I、ヒドロキシ
ル、(CI−C7)−アルコキシ、(CI−07)−ア
ルキル、(CI−07)−アルコキシスルホニル、アミ
ン、(CI−Cy)−アルキルアミノ、ジー(CI−0
7) −アルキルアミノ、カルボキシル、カルざキシメ
トキシ、アミノ−CC1−Cy )−アルキル、(C+
−07)−アルキルアミノ−(C1−07)−アルキル
、ノー(CI−C7)−アルキルアミノ−(CI−07
) −アルキル%  (CI−07)−フルコキシカル
ポニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、(C
1−07)−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグア
ニジノ−(C1−08)−アルキルからなる群のうち1
tたは2個の同一または異なる基によシ場合により置換
された(C6−014)−アリール−(cl−C6)−
アルキルを示し二または5もしくは6員の単環、または
9もしくは10員の二環で、部分的または完全に水素化
された、3!構成基として少くとも1の炭素原子、1〜
4の窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/″ま
たけ1〜2の酸素原子を有し、al)において定義され
た(C6−C+4) −7リールのように場合によυ1
.2または5置換されたベテロ芳香族系の基を示し、ま
たは C2)式■ R1′−W       (■) (式中R1′は上記a1)におけるR1の定義の通シで
あシ、w Vi−co−1−o−co−1−8O2−1
−SO−1−皿−802−1−HN−CO−1−CH(
OH)−または−N(OH)−である) の基を示し、 R2、R5及びR9は、互いに独立して、上記a1)に
おけるR1の定義の通シであシ、 R5及びR4は、互いに独立して、水素、(C1−01
2)−アルキル、場合によシ単一または二重に不飽和で
あって場合によりヒドロキシル、(C1−C7)−アル
コキシ、アミノ及びモノまたはノー (C+−C7)−
フルキルアミノからなる群のうち3個までの同一または
異なる基により置換されたアリールを示し:またはホウ
素、X及びYと一緒になって、単、二または二環で、飽
和または部分的に不飽和で5〜18の環構成基を有し、
そしてホウ素、X、Y及び炭素の他にも、−〇−構成基
−NR15−構成基または−CH14R15−構成基を
含むことができるモノ、ジ、トリまたはテトラ−(C1
−012)−アルキル化環系を形成し、 X及びYは互いに独立して、−〇−または−HR15−
を示し、 R6は、水素もしくは(C1−Ca )−アルキルを示
し、またはR5と一緒になって、5〜12の環構成基を
有し、単5J1または二環で、飽和または部分的に不飽
和の環系を形成し、 R7及びR8は、互いに独立して、水素;ヒドロキシル
;アミノ:フッ素ニアミノ−(C1−C4)−アルキル
:ヒドロキシ−(C1−Ca)−アルキル:または単一
不飽和であシうる(C1−C4) −アルキルを示し、 H4O及びR11け、互いに独立して、水素、ヒドロキ
シルまたは(C6−014)−アリールを示し、アリー
ルは場合によ!JF、C1,Br、I、ヒドロキシル、
(C+ −07)−アルコキシ、(CI−07)−アル
キル、(CI−07)−アルコキシカルブニル、アミノ
%  (CI−07)−アルキルアミノ、ジー (C1
−C7)−アルキルアミノカルブキシル、カルがキシメ
トキシ、アミノ−(C1−C7)−アルキル、(CI−
07)−アルキルアミノ−(C1−07)−アルキル、
ノー(C+ −C7)−アルキルアミノ−(C+−07
)−アルキル、(C+−C7)−アルコキシカルボニル
メトキシ、カルバモイル、スルファモイル、(CI−0
7)−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグアニ・シ
ノー(C+−aS)−アルキルからなる群のうち1また
は2個の同一または異なる基により置換され;または、
5もしくは6員の単環または9もしくは1o員の二環で
、環構成基として少くとも1の炭素原子、1〜4の窒素
原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/または1〜2
の酸素原子を有し、しかも上記(C6−C14)−アリ
ールと同様に場合だより−または二置換され、場合によ
り部分的にまたは完全に水素化されたベテロ芳香族系の
基を示し、 n及びmは、互いに独立して、0.1.2.3及び4で
あることができ、 R+2は、水素または(C1−CB)−アルキルである
か、またはR1と一緒になって、単環または二環で、5
〜12の環構成基を有し、炭素の他にも、場合によ)酸
化されてスルホキシ)% 4たはスルホンとなシうる1
個の硫黄原子をも含むことのできる飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 A2は AIが式Hの基を同時に示さない場合には、存
在しないか、または、N−末端がA1に結合しC−末端
がアミノホウ酸誘導体に結合し、(式中、R5及びR6
は上記定義の通シである)を有する基を示し、 R13は、水素二または場合によシ単一または二重に不
飽和で、ヒPロキシル%  (Cj−C7) −フルコ
キシ、アミンまたはモノもしくはノー(01−07)−
アルキルアミノからなる群のうち3個までの同一または
異なる基によシ場合によシ置換された(cl−C12)
−アルキルを示し、R1” 及ヒR15H1互イニ独立
して、水素、(cl−C8)−アルキル、ヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシメチル、(3−ヒドロキシスルホ
ニル、2−ヒドロキシプロピル)アミン、(2−ヒドロ
キシスルホニルエチル)アミン、(2−ヒドロキシスル
ホニルプロビル)アミン、(カルがキシメチル)アミン
またはビス(2−とrロキシエチル)アミノを示す。
5もしくは6員で単環の、または9もしくは10員で二
環の、環構成基として少くとも1の炭素原子、1〜4の
窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/または1
〜2の酸素原子を有するヘテロ芳香族系の基とは、例え
ばKatritzky 、 Lagows屓のr ch
emistr7 ofHezerocyclic Co
mpounds J、ベルリン、ハイデルベルク(19
6B)において定義されたヘテロ芳香族系の基を意味す
るものと理解されたい。このへテロ芳香族基は、F%C
t、Br、!、ヒrロキシル、(CI−07)−アルコ
キシ、(CI−07) −アルキルs  (CI−07
)−アルコキシカルボニル、アミノ及びトリフルオロメ
チルからなる群のうち1.2tたは3、好適には1また
は2の同一または異なる基によって置換されることがで
きる。単環のへテロ芳香族系の例としては、チオフェン
、フラン、ビロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2.4
−トリアゾール、チアゾール、テトラゾール、インチア
ゾール、オキサゾール及びインキサゾールが挙げられる
。二環のへテロ芳香族系の例としては、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、インP−ル、イソインドール、イン
ダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン及びジノリ
ンが挙げられる。対応する記述が、例えば、特に例えば
ペンゾジオキフラン、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールチオ及びヘテロアリールアルキルを含む完全にま
たは部分的に水素化されたヘテロアリールノようなヘテ
ロアリールから誘導された基についてもあてFi壕る。
アルキルは直鎖状でも分枝鎖状でもよい。対応する記述
が、それから誘導された基、例えばアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル及ヒ
アラルキルにもあてはまる。
((−6−C14)−717−ルの例としては、フェニ
ル、ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルがあシ
:フェニル及びナフチルが好まし込。対応する記述がそ
れから誘導された基、例えば了り−ルオキシ、アロイル
、アラルキル及びアラルキルオキシにもあてはまる。ア
ラルキルは、(cl−R6)−アルキルに結合した未置
換のまたは置換された(C6−C1a)−アリール基、
例えばベンジル、1−及び2−ナフチルメチル、ハロペ
ンシル及びアルコキシベンジルであるが、アラルキルは
これらの基に限定されるものではないと理解されたい。
式Iの化合物の塩は、特に、薬学的に利用可能であるか
、または無毒性の塩であると理解されたい。
これらのタイプの塩は、例えば、酸性基、例えばカル?
キシルを含む式■の化合物とアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばNa%に1Mg及びCa、並びに生
理学的に許容されうる有機アミン、例えばトリエチルア
ミン及びトリ(2−とドロキシエチル)アミンから生成
される。
塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基を含む式
Iの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸
並びに有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、
クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸
及びp−トルエンスルホン酸とともに塩を形成する。
式Iの好ましい化合物は、式中の基が下記のように定義
される。
A1は、上記定義の通シであシ、 R1は、好ましくは、水素または(C1−Cao)−ア
ルキル:シクロペンチル:シクロヘキシル;シクロヘン
チル−(cl−c+o)−アルキル;シクロヘキシル−
(CI−C1o)−アルキル;場合によジ置換されたフ
ェニル−(C1−Cs)−アルキル:2−ピリジル−(
C1−CB)−アルキル:3−ピリジル−(C1−Cs
)−アルキル=4−ビリジルー (C1−ca)−アル
キル: H2N −(CI−010)−アルキ/l/ 
: HO−(C1−C1o)−アルキル: (CI−0
4)−アルコキシ−(al−ela)−アルキル: (
al−ca)−アルコキシカルボニル−(cl−C1o
)−アルキル: (C1−C8)−アルキルスルホニル
: (C1−CB)−アルキルスルフィニル;ヒドロキ
シ−(Ca−C1o)−アルカノイル例えば2−ヒrロ
キシプロピオニルまたは2−ヒドロキシ−3−メチル−
ブチリル: (C1−Cs)−アルカノイルオキシ−(
C1−C1o)−アルキル: (al−011)−アル
カノイル、例えばn−デカノイル、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、インバレリルまたはイン
ブチリル:場合によシ保護されたアミノ−(C1−Ca
 1)−アルカノイル、例えば(3−アミノ、3.3−
ツメチル)プロピオニル、4−アミノブチリル、5−ア
ミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、4−N−
t−ブトキシカル?ニルアミノブチリA/、5−N−1
−ブ)キシカルボニルアミノペンタノイルまたは6−N
−t−ブトキシカルダニルアミノヘキサノイル:ソー(
cl−07)−アルキルア定ノー(C2−Ca1)−ア
ルカノイル例えばジメチルアミノ−アセチル: (C3
−09)−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニルまたはシクロアキルカルボニル: (
C6−C1o)−アリール−(C2−C11)−アルカ
ノイル、例えばフェニルアセチル、フェニルブタノイル
マタはフェニルブタノイル:2−ピリジルー(C1−0
8)−アルカノイル:3−ピリジル−(Ct−as)−
アルカノイル:4−ピリジル−(C1−08)−アルカ
ノイル:場合によりハロゲン、(cl−07)−アルキ
ル、(CI−C7)−アルコキシまたは(cl−R7)
−アルキルスルホニルによジ置換されたべンゾイル、例
えば4−クロロベンゾイル、4−メチルベンゾイル、2
−メトキシカル〆二ルペンゾイルまたは4−メトキシベ
ンゾイル;ピ日−ルー2−カルゲニル:ピIJジル−3
−カルボニル:ベンゼンスルホニル: (CI−C1o
)−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、インブトキシカklニル’!た
#it−ブトキシカルゲニル:置換された(cl−c+
o)−アルコキシカルボニル、例えば2−(トリメチル
シリル)−エトキシカルボニル、2,2.2− )リク
ロロエトキシーカルボニルまたは1,1−ジメチル−2
,2,2−トリクロロエトキシカルボニル: (C6−
C+4) −アリール−(C1−C6)−アルコキシカ
ルボニル、側光ばペンジルオキシカル〆ニル、1−4し
くは2−ナフチルメトキシカルがニルまたは9−フルオ
レニルメトキシカルがニルヲ示スか;またはRI Jd
 R12と一緒になって、単環または二環で、5〜12
の環構成基を有し、炭素の他に、場合により酸化されて
スルホキシrtたはスルホンとなシうる1の硫黄原子を
含むことができる飽和または部分的に不飽和の環系を形
成し、 R2は、好適には(as−C12)−アルキル:シクロ
アルキル部分が場合によ#)(CI−C6)−アルキル
によジ置換された単、2または3環の(C3−C1a)
−シクロアルキル、(Cs−C1s)−シクロアルキk
 ) チル、(C3−018)−シクロアルキルエチル
ニジチオラニル=(C6−014)−アリールメチル;
ジチオラニルメチル;ジチオラニルエチル:ジチアニル
;ジチアニルメチルまたはノチアニルエチルを示し、 R5及びR4は、好適には互いに独立して、水素もしく
は(CI−C12)−アルキルを示すか:またはホウ素
、X及びYと一緒になって、5〜18の環構成基を有し
、ホウ素、X%Y及び炭素の他に、−〇−1−NH15
−tたは−CR+ 4 R15−基をも有することがで
きる単環、二環または二環で、飽和または部分的に不飽
和で、場合により、モノ−、ジー、トリー、テトラ−(
CI−012)−アルキル化された環系を形成し、 X及びYは互いに独立して好適には、−〇−または−N
R15−であシ、 R5及びR9は、互いに独立して、好適には、水素−場
合によシ単一または二重に不飽和で、ヒドロキシル、(
C1−07)−アルコキシ、(C1−Cy)−アルカノ
イルオキシ、カルRキシル、(cl−07)−アラコキ
シカル&ニル、02%Br。
アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルパモイJ’、(C
1−05) −フルコキシカルポニルアミノ、(C7−
C15)−アラルコキシカルざニルアミノ及び9−フル
オレニルメトキシカルゲニルアミノからなる群のうち3
個までの同一または異なる基によって場合によジ置換さ
れた(cl−C1a)−アルキル; (c 5−c 1
2 )−シクロアルキル−(C1−03)−アルキル、
場合によりF、ct、Br。
工、ヒドロキシル、(C1−07)−アルコキシ、(C
I−07)−アルキル、(CI−C7)−アルコキシカ
ルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群の
うち1または2個の同一または異なる基によジ置換され
た単環または二環の(C6−014)−アリール−(C
1−03)−アルキル;または、好適には、環構成基と
して少くとも1の炭素原子、1〜4の窒素原子及び/ま
たは1〜2の硫黄原子及び/または1〜2の酸素原子を
有し、上記(C6−014)−アリールと同様に場合に
より−または二置換された、5もしくは6員の単環また
は9もしくは10員の二環で、場合によ多部分的または
完全に水素化されたヘテロ芳香族系の基にょジ置換され
た(C1−C3)−アルキルを示し、 R6は、好適には水素、メチルもしくはエチルを示し、
またはR5と一緒になって、好適には、各々がシクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルと連結すること
もできるピロリジンまたはピペリジンを形成し、 R7及びR8は、互いに独立して、好適には、水素、ヒ
rロキシル、アミン、フッ素、ヒPロキシメチルまたは
アミノメチルを示し、R10及びR11は、互いに独立
して、好適には、水素、ヒPロキシル、フェニル、2も
しくは3−チエニル、2.5もしくは4−ビリゾル、1
.2もしくは4−イミダゾリル、1もしくは2−ナフチ
ルまたは2もしくは3−ベンゾ(b)チエニルであシ、 n及びmは互いに独立して、0.1.2.3及び4を示
すことができ、 R12は、上記定義の通シであシ、 R15は、好適には水素または(CI−C12)−アル
キルであり、 R14及びR15は、上記定義の通りであり、A2は 
AIが同時に式■の基を示さない場合には存在せず、ま
たは式■(式中R5及びR6は上記定義の通シである)
の基を示す。
式Iの特に好ましい化合物は、式中の基が下記の通り定
義される。
A1は、上記定義の通シであシ、 R1は、特に好ましくは、(C1−Os)−アルキルス
ルホニル: (cl−ca)−アルキルスルフィニル;
ヒドロキシ−(C1−C+o)−アルカノイル、例えば
2−ヒPロキシプロピオニルまたは2−ヒドロキシ−5
−メチルブチリル: (C1−Cs) −アルカノイル
オキシ−(CI−C1o)−アルキル:(C+ −C4
1)−アルカノイル、例えばn−デカノイル、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ピパロイル、イソバレリル
またはインブチリル:アミノ−(cl−cll)−アル
カノイル、例えば(3−アミノ、3,5−ツメチル)プ
ロピオニル、4−アミノブチリル、5−アミノペンタノ
イルまたは6−アミツヘキサノイル:ゾー (CI−0
7)−アルキルアミノ−(C2−C11)−アルカノイ
ル、例えばジメチル−アミノアセチル: (C3−09
)−シクロアルキルカルボニル、例、t ハシクロプロ
ピルカル?ニル、シクロブチルカル?ニル、シクロペン
チルカル−ニルまたはシクロヘキシルカルボニル: (
C6−C1o)−アリールー(C2−011)−フルカ
ッイル、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイ
ルまたはフェニルブタノイル;2−ピリジル−(C1−
CB)−アルカノイル;3−ピリジル−(C1−ca)
−アルカノイル;4−ビリゾル−(cl−as)−アル
カノイル:場合によりハロゲン、(CI−07)−アル
キル、(CI−C7)−アルコキシまたtri (C+
−07)−アルコキシカルブニルにより置換されたベン
ゾイル、例えば4−クロロベンゾイル、4−メチルベン
ゾイル、2−メトキシカルビニルベンゾイルまたは4−
メトキシベンゾイル;ピロリル−2−カルボニル:ビリ
ゾル−3−カルボニル;ベンゼンスルホニル;(C1−
C1o)−アルコキシカルブニル、側光ばメトキシカル
ボニル、エトキシカルがニル、インブトキシカルボニル
またはt−ブトキシカルビニル;置換された(cl−e
la)−アルコキシカルボニル、例えば2−()リメチ
ルシリル)−エトキシカルボニル、 2,2.2− )
リクロロエトキシ力ル?ニルまたは1,1−ジメチル−
2,2,2−トリクロロエトキシカルざニル: (C6
−C14)−アリール−(C!1−C6)−アルコキシ
カルボニル、例えばペンゾルオキシカルブニル、1−も
しくは2−ナフチルメトキシカルボニルまたは9−フル
オレニルメトキシカルゲニルを示し、 R2は、特に好ましくは(C5−C12)−アルキル;
シクロアルキル部分が場合によl) (CI−C4)−
アルキルによシ置換された単、二もしくは二環の(C3
−C1a)−シクロアルキルまたは(cg−C1s)〜
シクロアルキルメチル: (C6−014)−アリール
メチル;ノチオラニル:ジチオラニルメチル;ジチアニ
ル及びジチアニルメチルを示し、R5及びR4は、特に
好ましくは水素を示すか、またはホウ素、X及びYと一
緒になって、5〜18の環構成基を有し、ホウ素、X、
Y及び炭素の他に、−〇−1+NR15−または−〇R
’ d n+ 5−基をも含むことのできる単環、二環
または二環で、モノ−、ジー、トリーまたはテトラ−(
CI−012)−アルキル化された飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 X及びYは特に好ましくは一〇−を示し、R5及びR9
は互いに独立して、特に好ましくは水素、メチル、エチ
ル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソブ
チル、5eC−ブチル、3−グアニジノプロピル、カル
ノ(モイルメチル、2−カルバモイルエチル、カル?キ
シメチル、2−カルゲキシエチル、メルカプトメチル、
2−(メチルチオ)エチル、(1−メルカプト、1−メ
チル)−エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエ
チル、アミン、アミノメチル、2−アミノエチル、3−
アミノプロピル、4−アミノブチル、N、N−ジメチル
アミノ、シクロヘキシルメチル、4−イミダゾリルメチ
ル、ベンジル、2−メチルベンジル、5−メチルベンジ
ル、3−インドリルメチル、4−ヒドロキシペンノル、
4−メトキシベンジル、3.4−−、’ヒドロキシペン
ノル、6,4−ジメトキシベンジル、(ベンゾジオキソ
ラン−5−イル)メチル、2−チエニル、2−チエニル
メチル、2−(2−チエニル)−エチル、3−チエニル
、6−チエニルメチル、2−(3−チエニル)エチル、
4−クロロベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチ
ル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−ピリジルメ
チル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、シク
ロヘキシル、(1−メチル−4−イミダゾリル)メチル
、(3−メチル−4−イミダゾリル)メチル、フェニル
、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−フェ
ニルメチル、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメ
チル、5−ピラゾリルメチル、4−ピリはノニルメチル
、2−インドリルメチル、2−ベンゾCb)チエニルメ
チル、3−ベンゾ(b)チエニルメチル、2−フリルメ
チルを示し、 R6は特に好ましくは水素もしくはメチルを示し、また
はR5及びこれらの基を担持する一N−CH−基と一緒
になって、テトラヒトロインキノリンまたはアザビシク
ロオクタン骨格を形成し、基R7″またはR8の一方は
、特に好ましくは水素であり、他方の基は各場合におい
てヒドロキシル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメチルま
たはアミノメチルを示し、 HIO及びR11は互いに独立して、特に好ましくは水
素、ヒドロキシル、フェニル、2−チエニル、2.3−
もしくは4−ピリジル、1もしくは2−イミダゾリル、
1−ナフチルまたは2−もしくは3−べ/ゾ〔b〕チエ
ニルであり、n及びmは互いに独立して、特に好ましく
は、0.1または2であシ、 112は特に好ましくは、水素もしくはメチルであるか
、またはR1と一緒になって、5〜12の環構成原子を
有し炭素とは別忙場合により酸化されてスルホキシドも
しくはスルホンとなシうる1の硫黄原子を含むことので
きる単環または二環で飽和または部分的に不飽和の環系
を形成し、 R13Fi特に好ましくは、水素または(CI−Cd)
 −アルキルを示し、 R14及びR15は前記の定義の通シであり、A2は 
AIが同時に式Hの基を示さない場合には存在しないか
、または式1(式中R5及びR6は前記の定義の通りで
ある)の基を示す。
式Iのさらに特に好ましい化合物は式中の基が下記の通
シ定義される。
A1は式■、■または■の基を示し、 R1n (CI−C(S)−フルキルスルホニル、側光
Idxチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イン
ブチルスルホニル、BeC−ブチルスルホニル−tだは
t−ブチルスルホニル: (cl−C6) −アルキル
スルフィニル、例、lエチルスルフィニル、イソプロピ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、5ec−ブ
チルスルフィニルまたはt−ブチルスルフィニル: (
CI−C6)−アルカノイル、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、インバレリルまたはビ/(ロ
イル:アミノ−(C1−06)−アルカノイル、例えば
(3−アミノ、3,3−ジメチル)プロピオニル: (
cl−C6)−アルコキシカルボニル、例えばエトキシ
カルブニル、インブチルスルホニルまたはt−ブトキシ
カルボニル;(C6−C10)−アリール−(C1−C
6)−アルコキシカルボニル、例えばペンシルオキシカ
ル?ニル、1−甘たけ2−ナフチルメトキシカルビニル
を示し、 R2は(Cs−Cs)−シクロアルキル: (C5−0
11)−シクロアルキルメチル: ((C1−04)−
アルキル−シクロへキシルツメチル: (CI−03)
−アルキルにより置換された(C3−04)−アルキル
:(C6−C10)−アリールメチルまたはジチオラン
−2−イル−メチルを示し、 R3及びR4は水素を示すか、またはホウ素、X及びY
と一緒になって、1〜4のメチル基によシ場合によジ置
換された1、3.2−ジオキサゾロラン基、(4,5−
ジイソプロピル)−1゜3.2−ノオキサポロラン、(
(N−B) −(212’−イミノージエタノチート)
−チリル)〕。
ピナンジオキシゾリルまたは5位の炭素原子がRIJ及
びR15で置換された1 、3.2−ジオキサボリナン
基を形成し、 X及びYは一〇−を示し、 R5は水素、n−プロピル、インゾロビル、n−ブチル
、イソブチル、5ee−ブチル、カルバモイルメチル、
2−カルバモイルエチル、ベンジル、2−メチルベンジ
ル、3−メチルベンジル、2−チエニルメチル、3−チ
エニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチ
ル、イミダゾール−4−イル−メチルまたは2−チアゾ
リルメチルを示し、 R6は水素またはメチルを示し、 HlO及びHNは、互いに独立して1−ナフチルまたは
2−チエニルを示し、 n及びmは1であり、 R12は水素を示し、 R14及びR15は互いに独立して、水素、(C1−C
a)−アルキル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエ
チル、(3−ヒドロキシスルホニル。
2−ヒドロキシプロピル)−アミノ、(2−’とPロキ
シスルホニルエチル)アミノ、(2−ヒドロキシスルホ
ニルプロピル)アミノ、(カルボキシメチル)アミノま
たはビス(2−ヒドロキシエチル)アミノを示し、そし
てA2は式■(式中R5及びR6は前記の定義の通シで
ある)の基を示す。
本発明は、また式Iの化合物の製造方法にも関し、それ
は末端カル?キシル基を有する断片またはその反応性誘
導体と遊離アミン基を有する対応する断片とを結合し、
必要な場合には他の官能基を保護するために一時的に導
入されていた1または複数の保護基を除去し、次いで必
要な場合にはこのようにして得られた化合物を生理学的
に許容されうる塩に転化することからなる。
末端カルボキシル基を有する式lの化合物の断片は、下
記式■及びXで示される。
AI −OH(IX) AI −A2− OH(X) 末端アミン基を有する式■の化合物の断片は、下記式X
からWで示される。
アミン結合の製造に適した方法は、例えば、Hoube
n−Weyl rMethoden der orga
nischen Chemie j(Methods 
of organic chemistry ) 15
/2 、 Bodanszkyらによるr Pepti
de 5ynthesis J第二版(Wiley &
Ban5 、米国ニューヨーク(1976))tたはG
ross。
Meienhoferのr he peptides 
: analysis、 5ynthesis。
biology J (Academic Press
、米国ニューヨーク(1979))に記載されている。
下記の方法が好適に用いられる。即ち、アルコール成分
としてN−ヒドロキシスクシンイミr、1−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾールまたは3−ヒPロキシー4−オキ
ソ−6,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン
を用いて、ジシクロへキシルカル?ゾイミPのようなカ
ルがジイミド、またはプロパンホスホン酸無水物と結合
させる活性エステル方法及び塩化ピパロイルまたはエチ
ルクロロホルメートもしくはイソブチルクロロホルメー
トを用いる混合無水物方法である。
a)式中A1が式■によって示される式■の断片は、ア
ミノ酸製造について周知の方法により合成される。
b)式中A1が式■によって示される式■の断片は、対
応するアミノ酸を出発物質として、そのキラル中心を保
持しつつ合成される。−20〜50℃において希鉱酸中
で、ジアゾ化を行なって、α−プロモカカルン酸を得る
か、または乳酸ヲ経て、α−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシカルボン酸を得、その各々がR1及びR12
を担持する求核分子と反応することができる。
C)式中A1が式■によって示される式■の断片は、B
、 Ca5troら(rsynthesisJ (19
83) 676)の方法によって製造されるアミノアル
デヒドを出発物質として合成される。一般的に知られた
条件下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
とのWittig反応に付し、次いでm−クロロ過安息
香酸によってエポキシド化することにより、N−保護さ
れたアミノエポキシドが得られる。アセトニトリル中、
−20℃から溶媒の沸点の温度範囲で、塩化トリメチル
シリル/Na工で開鎖し、CsFで脱シリル化し、0〜
110℃で、2.2−シメ)−+シプロノぞン/p−ト
ルエンスルホン酸でアセトン化することによシ、保篩さ
れたヨウ化物が得られる。後者は、エステルエルレート
のC−アルキル化の一般的に知られた条件下で、エステ
ルエルレートと直接反応するか、またはよシ高い反応性
を必要とする場合には、ホルメート(60〜150℃に
おいて双極性非プロトン性溶媒中でギ酸ナトリウムから
製造される)及びアルコールを経て、トリフルオロメタ
ンスルホネートに転化される。また、この親電子物質は
、R9の立体障害のために上記ヨウ化物と反応できない
エステルエルレートと反応することもできる。
d)式中A1が式■によって示される式■の断片は、対
応するカルゼン酸を出発物質として、式■の基との反応
、及びアルデヒPへの転化後に、上記C)のようにさら
に反応することによって製造される。
e)式中A1が式■によって示される式■の断片は、マ
ロン酸エステルを出発物質として、それをアリールアル
キルハロゲン化物によジアルキル化して、−または二置
換されたマロン酸エステルを得、加水分解後に、それを
脱カルゴキシル化によって所望の誘導体へ転化して、得
られる。基H40またはHNの一方がヒドロキシルでお
る場合、対応するアミノ酸を出発物質として、ジアゾ化
(上記の通シ)後に、乳酸を得(R10またはR11を
担持するCH2基の数=O)るか、または置換されたマ
ロン酸を出発物質として、−加水分解及び選択的還元(
例えばジボランまたはLiAtH4により)することに
よって、2−置換6−ヒドロキシプロピオン酸を得るこ
とができる。
式■のアミンホウ素酸誘導体は、ホウ酸トリアルキル、
例えばB(ova)s、B(OEt)3 、B(OlP
r)3、B(OnBu)3またはB(OtBu)!Sを
出発物質として製造される。−100〜+50℃の温度
、好ましくは一78〜0℃で、有機金属試薬に対して不
活性な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中でのグ
リニヤール反応によって 12は導入される。対応する
アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を用い
て、同様の反応条件下でR2を導入することもできる。
その後好適には、ピナコールエステルのような比較的に
加水分解耐性のホウ素酸エステルに、または不斉合成を
意図する場合には、所望の立体化学のビナ/ジオールエ
ステルまたは1,2−ソイソプロピルエタンジオールエ
ステルに転化される。この反応は酸触媒反応及び減圧下
での低級アルキルアルコールの除去によ#)最適に実施
される。ホウ素酸エステルはその後、−120〜−70
℃、好適には−110〜−90℃において、ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で’5
=1cHct2と反応する。最初の生成物は、ホウ酸ジ
クロロメチルで、それは室温でCt−の除去を伴って最
終的に転位して、1つの−CHCt−基により伸長され
たホウ素酸エステルが与えられる0反応性を高めるため
に、アセトニトリル中0〜50℃におけるNalとの反
応によって、塩素をヨウ素により置換する。0〜50℃
の、強塩基に対して不活性の溶媒、例えはエーテル類中
でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドとのその
反応、次いでトリフルオロ酢酸中での生成物の脱シリル
化によシ、結晶化するトリフルオロ酢酸塩“とじての置
換されたα−アミンホウ素酸エステルが得られる。後者
は、ペプチP結合と同様に、Aj−ORまたはA”A2
−OH残基を有するアミノカル?ン酸エステルと反応す
ることができる。
式!の化合物の製造にとって必要な上記及び下記の掃作
、例えば保獲基の導入及び除去は、文献公知であシ、例
えばT、W、 Greensのr Pr otecti
vegroups in organic 5ynth
esis j (John Wiley & 5ons
米国ニューヨーク(1981))に記載されている。
塩形成基を有する式■の化合物の塩は、それ自体公知の
方法、例えば塩基性基を有する式Iの化合物と化学量論
量の適当な酸との反応により製造される。立体異性体混
合物、特にジアステレオマーの混合物は、好適には、式
Iの化合物の合成となるが、それ自体公知の方法により
、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離する
ことができる。
本発明の式Iの化合物は、酵素阻害特性を有し:特に、
天然酵素レニンの作用を阻害する。
レニンは、アスノぞルチルプロテアーゼ群に属し、様々
の刺激(体液除去(Volume depletion
 )、ナトリウム不足、β−受容体刺激)に続いて、腎
臓の傍系球体細胞から循環血液中に分泌されるタンパク
質分解酵素である。ここでレニンは、肝臓から分泌され
るアンギオテンシノーゲンを分解して、デカペプチドた
るアンゼオテンシン■に変える。アンゼオテンシンIは
、アンゼオテンシン転位酵素(ACE )によってアン
ゼオテンシン■に転位される。アンゼオテンシン■は、
血管収縮によって直接血圧を上昇させるので、血圧調整
において大きな役割を果たしている。
サラニ、これは副腎からのアルドステロンの分泌を刺激
し、そしてこのように、ナトリウム排出の阻害を峰て、
細胞外での分泌液容積を増加させ、このことが血圧を増
加させることになる。
レニンの酵素活性の阻害は、アンゼオテンシンIの生成
の減少をもたらし、それがアンゼオテンシン■の生成の
低下の原因となっている。後者の活性ペプチPホルモン
濃度の低下は、直接レニン阻害剤が血圧を低下させるよ
うに作用する原因となる。
レニン阻害剤の活性はインビトロの試験によって調べる
ことができる。結果としてこれらは様々の系(ヒト血漿
、精製されたヒトレニン)で測定されるアンゼオテンシ
ンIの生成の減少を伴なう。
1、 試験の原理 例えばレニン及びアンギオテンシノーゲンの両名を含む
ヒト血漿を、試験化合物とともに37℃でインキュベー
トする。この間、アンゼオテンシンIは、レニンの作用
下でアンギオテンシノーゲンから遊離し、続いて、商業
的に入手可能なラジオイムノアッセイを用いて測定する
ことができる。アンゼオテンシンのこの遊離は、レニン
阻害剤によシ阻害される。
2、血漿の入手 血液をボランティアの被験者から採取しく約0.51f
、/人:  A−8ID Bonz und 5ohn
、  Unterschleiss−heimのBlu
ko試料採取装置)、水中で冷却しながら部分的に空に
したびんの中に集める。凝固は、EDTAの添加により
防止する(最終濃度1゜rIIM)。遠心分離後(H3
、4Rot、or (5orvall )、3500r
pm、Q〜4℃、15分間:必要によシ繰り返す)、血
漿をピペットを使用して注意深く除去し、適当な部分を
一30℃に凍結する。
充分高いレニン活性を有する血漿のみを試験に用いる。
低レニン活性の血漿は、冷処理によって活性化される(
−4℃、3日間(プロレニン→レニン))。
4. 試験方法 アンゼオテンシン1をRen1コ−Maia[F]Ki
t (スイス国5erono Diagnostics
 S、A、製)を用いて測定する。血漿をその中に示さ
れている指示に従ってインキュベートする: インキュベーション混合物 血漿(0〜4℃で解凍)1000μ! 10  MのRam1pr i 1ateを添加したリ
ン酸塩緩衝前II (t17.4 )  100μtP
MSF溶液 10μt O,1% Genapol PFIC10tttDMS
Oまたは試験生成物 12μを 試験生成物を一般的に#′11001ジメチルスルホキ
シド(DMSO)中に10″″2Mに溶解し、DIJS
Oにより適当に希釈するが、インキュベーション混合物
のDMSO含有量は1係を越えない。
この混合物を水中で混合し、次いで水浴(37℃)中に
置き、1時間インキュベートする。全部で6つの試料(
各々100μt)を、阻害剤なしの追加の混合物から採
り、さらにインキュベーションすることなく、使用され
る血漿の初期アンゼオテンシンI含量測定に付する。
試験生成物の濃度は、酵素阻害の10〜90係範囲がほ
ぼカバーされるように選ばれる(少なくとも5濃度)。
インキュベーション時間の終了時に、各混合物からの5
つの100μtの試料をドライアイスで予冷したEpp
endorf管内で凍結し、アンゼオテンシン■の測定
のために約−25℃で貯蔵する(3つの個々の試料の平
均)。
アンゼオテンシンIラソオイムノアツセイ(RIA)R
IAキット(Renin−Maia’ Kit 、 x
イス国S9rOnODiagnostics S、A、
製)の使用についての指示には正確に従5゜ 目盛り座標は、アンゼオテンシン■0.2〜25.On
f/rrtlの範囲を包含する。血漿の基本的アンゼオ
テンシンl含量を全測定値から減する。血漿レニン活性
(PRA)をAng I (nり)/ml x時間とし
て示す。試験物質の存在下のPRA値は、阻害剤なしの
混合物(=1004)に関して、チ残余の活性として記
録する。IC5Q値は、試験生成物の濃度(M)に対す
る残余の活性(チ)の座抄から読み取る(対数目盛り)
本発明の一般式Iの化合物は、インビトロの試験で、約
10−5から10””0mol/Aの濃度において阻害
効果を示した。測定値を下記表1に示す。
表  1 1llC50C 実施例       ヒト血漿レニン 14゜2・10−7 2        1.0・10−6 3        2.0・10−6 4       4.5・10−7 5       5.5・10−7 7       6.7・10−7 8       6.5・10−7 9       2.7・10−7 13        2.4・10−615     
   2.8・10−616        5.0・
10−618        9.0・10−619 
       8.0・10−622        
7.3・10−623        7.8・10−
629        4.4・10−63 D   
      1.7・10−631        3
.3・10−732        5.0・10−7
33        5.0・10−654     
   5.0・10″″635        2.8
・10−736        6.2・10″″73
9        2.1・10−6IClC50C 実施例       ヒト血漿レニン 40         3.6・10−641    
     1.5・10−642         9
.5・10−743         5.5・10−
744         2.4・10−650   
      1.5・10−651         
1.8・10−652         2.8・10
−654         9.0・10−7レニン阻
害剤は、塩を涸渇させた動物の血圧低下をもたらす。ヒ
トレニンは他の種のレニンとは異なるので、例えばアカ
ゲザルのような霊長類を、レニン阻害剤のインビープの
試験釦用いる。霊長類レニンとヒトレニンは、その結果
において実質的に一致する。内生的なレニンの排出は、
フロセミドの静脈内注射により刺激する。試験化合物は
その後連続注入によシ投与し、次いで血圧及び心臓収縮
率に対する作用を測定する。この試験において、本発明
の化合物は、約0.1〜5 my/に4 (静脈内)の
投与範囲で、及び約1〜50■A(7(胃鏡による十二
指腸内投与)の投与範囲で活性を示す。本発明の一般式
Iの化合物は、抗高血圧剤として、及び心臓不全の治療
のために、用いることができる。
従って、本発明はまた、式Iの化合物の薬剤としての用
途及びこれらの化合物を含む薬学的生成物にも関する。
霊長類、特にヒトへの投与が望ましい。
薬学的生成物は、有効量の式Iの活性物質と無機または
有機の薬学的に利用可能な賦形剤を含む。投与は、鼻腔
内、静脈内、皮下的、経口的または十二指腸内にするこ
とができる。活性物質の投与量は、温血動物種、体重、
年齢及び投与方式によって決まる。
本発明の薬学的生成物は、それ自体公知の溶解、混合、
顆粒化またはコーティング方法により製造される。
経口投与用形態物のためには、活性化合物は、この目的
のために慣用されている添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合され、次いで慣用の方法によ
シ、適当な投与形態、例えば錠剤、コーティングされた
錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしく
ハ油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性の
溶液へ変えられる。用いることのできる不活性賦形剤の
例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステ
アリルフマル酸マグネシウムまたはデンプン、特にトウ
モロコシデンプンがある。ちなみに、製造は、乾燥顆粒
としても湿潤顆粒としても行うことができる。
適当な油状賦形剤または溶媒の例としては、植t4!I
Jまたは動物油、例えばヒマワリ油及び魚肝油がある。
皮下及び静脈内投与のためには、活性化合物捷たはその
生理学的に許容されうる塩は、所望によりこの目的のた
めに慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤の使用によシ、溶液、懸濁液または乳濁液に変
えられる。
適当な溶媒の例としてけ:水、生理会場溶液まタハアル
コール、例、tばエタノール、プロ/(ンジオールもし
くはグリセロール及び糖溶液例えばグルコースもしくは
マンニトール溶液、または種々の上記溶媒の混合物があ
げられる。
本明細を中において用いられる略飴の一覧:ACアセチ
ル Boc  t−ブトキシカルボニル BuLi  n−ゾチルリチウム TLC薄層クロマトグラフィー DCCジシクロへキシルカルゴジイミPDCI  脱着
化学イオン化 DIP  ソイソプロビルエーテル DNP  2.4−ジニトロフェニル DMF  ジメチルホルムアミド DMSOジメチルスルホキシP EA  酢酸エチル El   電子衝撃 Etoc  エトキシカルボニル FAB  高速原子衝撃 Hヘキサン 、  HOBt  1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Iva  イソバレリル M  分子ピーク MeOHメタノール MS   マススペクトル 月TB  メチルt−ブチルエーテル Nva  ノルバリン Nle  ノルロイシン R,T、  室温 M、P、  融点 B、P、XX xx )−ルにおける沸点Thi  β
−2−チエニルアラニン THF  テトラヒドロフラン 2  ベンジルオキシ力ル〆ニル アミノ酸に用いるその他の略語は、例えばrEurop
、 J、 Biochem、 J 138 、9−37
(1984)に記載のペプチド化学に常用されている6
文字のコードに一致させた。特に断りがない限り、アミ
ノ酸は、常にL型のものである。
以下、本発明を実施例によシさらに詳しく説明するが、
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例 1 1va−Phe−Nva −(シクロヘキシルメチル、
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)メチルアミド エva−Phe−Nva−OH139qをTHF 5 
sd中に溶解し、次いで一20Cにおいて、最初にN−
メチルモルホリン44μt1続いてインブチルクロロホ
ルメート52μtを注加した。5分後に% −2ocに
おいて、THFZd中のトリエチルアミン56μtを加
えた。このようにして得られた混合無水物を一20℃に
おいて、THF S mt中の2−((1’−アミノ−
2′−シクロヘキシル)エチル〕。
4、:4,5.5−テトラメチル−1,3,2−:)オ
キサボロラン(トリフルオロ酢酸塩)の溶液へ注入し、
この混合物を1時間−20℃で1ffi拌し、次いで室
温でさらに2時間攪拌し、 THFを真空除去し、次い
で残存物を酢酸エチル20ゴ中にとった。
この溶液を飽和水性NaHCO320TILtにより2
度、次いで106MのKH2PO420gILtによシ
2度抽出した。その後これをNa2804上で乾燥させ
、溶媒を真空除去し、次いで残存物をMTBを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理した。標記化合物
105■を無色の無定形の粉末として得た。
Rf(MTB )−α38 MS(FAB) : 584 (M+1 )a)2−(
(1’−アミノ−2′−シクロヘキシル)エチル) 、
 4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン(トリフルオロ酢酸塩)ヘキサメチルジシラ
ザンα7−をTHF 8−中に溶解し、次いで−780
においてヘキサン中の1、6 M BuLl 2.1−
を加えた。この混合物を放置して室温で5分間攪拌し、
再び一78℃に冷却し、次いでTHF 5づ中の2− 
((1’−ヨード−2′−シクロヘキシル)エチル) 
、 4.4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサホロラン1.1 IIを加えた。この混合物を室温
で22時間攪拌し、その後、THFを真空除去し、次い
で残存物をジエチルエーテルATnt中にとった。その
後、0℃において、トリフルオロ酢酸(lL3rntを
ゆっくり滴加し、次いでこの混合物をその温度で10分
間攪拌し、その間白色の結晶性沈殿物が分離した。
後者をアルゴン雰囲気下でp別し、0℃に冷却しておい
たジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物650ηを
白色の結晶物として得た。
融点154〜157℃。
MS (1)Cす: 254 (M+1 )b)2−[
(1’−ヨード−2′−シクロヘキシル)エチル) 、
 4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン Na工′5.6IIをアセトニトリル50−に溶解し、
次いでアセトニトリル20−中に溶解した2−[(1’
−クロロ−2′−シクロヘキシル)エチル〕。
4.4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン4.5−/iを室温で滴加した。)JaClが
約5分後に分離し始めた。溶液を室温で3時間攪拌した
後、濾過し、アセトニトリルを真空除去し、次いで残存
物をMTB/H1: 10を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した。標記化合物4.4gを淡黄
色の油状物として得た。
Rf(FA/H1: 8 ) =α59M5(1!:工
):364(M) c)2−[(1’−クロロ−2′−シクロヘキシル)エ
チル)、4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン cH2cz26.8 gをTHF 80−中に溶解し、
−100℃に冷却した。予め一78℃に冷却しておいた
1、6MのBuLi 31.3−を、反応フラスコ内の
温度が一95℃を越えないように、ゆつく勺と滴加した
その後予め一78℃に冷却しておいたジエチルエーテル
25rILl中の2−シクロヘキシルメチル、−4,4
,5,5−テトラメチル−1,3,2−:)オキサボロ
ラン11.2Fを加えた。この溶液をその後室温で20
時間攪拌し、次いでリン酸塩緩衝液(pH=7)300
mA中にて撹拌し、この混合物を各回MTB 200 
rntを使用して3回抽出し、有機相をNa2SO4上
で乾燥させ、溶媒を真空除去し、次いで残存物をEA7
H1: 8を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物&3yを無色の油状物として得た
Rf(EA/H1: s )=α50 M5 (El):272(M) d)  2−シクロヘキシルメチル、4,4,5.5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランシクロヘ
キシルメチルブロマイド62.9rdヲマグイ・シウム
12.ON及びジエチルエーテル200−へゆつくシと
滴加した。マグネシウムが溶解した後、グリニヤール化
合物の浴液を、予め一78℃に冷、却しておいたジエチ
ルエーテル100m1中のホウ酸トリメチル5Il13
ゴの溶液へ、温度が一55℃を越えないように滴加し、
次いでこの混合物をその後室温で2時間攪拌した。その
後。
水中で冷却しながら、40多強度のH2SO4i i 
5−を、内部温度が約25℃を越えないように加えた。
ジエチルエーテル100m中のピナコール5i211を
ここで注加し、次いでジエチルエーテルを副生物メタノ
ールとともに回転蒸発装置中において除去した。その後
−をNaHCO5によシ8に調整し、この混合物をMT
B200−により3回抽出し、イア様相をNa2SO4
上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を高真空
下で蒸留した。
標記化合物49.7 Elを無色の油状物として得た。
沸点o、os−57℃ MEI (Fll) : 224 (M)実施例2の化
合物を、実施例1と同様にして製造した。
実施例 2 工va−Phe−Nle −(シクロヘキシルメチル、
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド。
Rf(MTB)=f146 MS(FAB) : 598 (M−N )実施例 3 工va−Phe−H1s −(シクロヘキシルメチル、
(4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Iva−Phe−Hls(DNP) −(シクロヘキシ
ルメチル、(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド23
01vを、アセトニトリル5d中に溶解し、次いでチオ
フェノール69−を加えた。この混合物を室温で2時間
攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残存物を、アセトン
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し
た。標記化合物65ηが無色の樹脂として得られた。
Rf(アセトン)−[L58 MS(FAB): 622 (Mal)a)  Iva
−Ph、e−Hls(DNP) −Cシクロヘキシルメ
チル、(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミドを実施例
1と同様にして製造した。
実施例4の化合物を、実施例6と同様にして製造した。
実施例 4 工va−Thi−H1s −〔シクロヘキシルメチル、
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,5,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド。
Rf(MTB) −CL 48 M!3(BlAE) : 628 (Mal )実施例
 5 Iva −Phe −Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド cH2cz2中のBCl2の[15M溶液α86−を−
78℃に冷却し、CH2Ct2α86−中の実施例1で
得られた標記化合物100岬をゆつ(りと満願した。
この混合物をその後O℃で1時間攪拌し、α1NNaO
H10−中に注加し、この混合物をKAlo−で2度洗
浄した。水性相をその後HC1により−約2に酸性化し
、EAIO−によ93回抽出し、有槽相をNa2SO4
上で乾燥し%溶媒を真空除去し、残存物をアセトン/水
10:1を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物20■が無色の泡状物として得ら
れた。
Rf(アセトン/H2Q  10 : 1 )=[14
5〜α60M5(FAB 、グリセロールマトリックス
)二557 (M+56) 実施例 6゜ Iva −Phe −Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、 C(N−B)−(2,2’−イミノジエタノジー
ト)−ボリル〕〕メチルアミド 実施例1で得られた標記化合物7411vをEA5−中
に懸濁した。その後、ジェタノールアミン12.2μt
を加え、得られた混合物を室温で5時間超音浴中で撹拌
した。溶媒を真空除去し、次いで反応混合物のCH2C
L2可溶部分なMTB、4(5: 1を用いてシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーで処理した。標記化合物7η
を無定形の粉末として得た。
Fll−(MTB ) −(L 37 その後カラムをアセトン/水10;1によla離し、実
施例5の標記化合物411f!gを得た。
実施例7の化合物は、実施例1と同様にして得た。
実施例 7 エva−Phe−Thi−(シクロヘキシルメチル、(
4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イルコメチルアミド。
Rf(MTB)−α50 M5(FAB) : 638 (M+1 )実施例 8 工va−Phe Thi −(シクロヘキシルメチル、
ジヒドロキシボリル)メチルアミド 実施例7で得られた標記化合物165■をEA5ゴ中に
溶解し、ジェタノールアミン25μtを加えた。混合物
を室温で5時間超音浴中で攪拌し、その間に標記化合物
のジェタノールアミンエステルが分離した。溶媒を真空
除去し、次いで残存物なアセトン/820−10:1を
用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。
標記化合物62■が無色の泡状物として得られた。
Re (アセトン/H2010: 1 )−[145〜
CL55M19(IPAB、 グリセロールマトリック
ス) : 611 (M+56)実施例9の化合物は、
実施例8と同様にして、実施例4の標記化合物から得ら
れた。
実施例 9 工va−Thi−H1s −(シクロヘキシルメチル、
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(7セト7/H2O10: 1 )−cLloMS
 (PAB 、グリセロールマトリックス) : 60
1 (M+56)実施例10及び11の化合物は、実施
例1と同様にして得られた。
実施例 10 工va−Phe−Nva −((ナフチルメチル)、(
4,4,5゜5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) =α45 M5(FAB) : 628 (M+1 )実施例 1
1 1va −Phe −Nva −Cシクロオクチルメチ
ル、(4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) −(143 M5(FAB): 612 (M+1 )実施例12の
化合物は、実施例8と同様にして、実施例11の標記化
合物から得られた。
実施例 12 Iva −Phe −Nva −(シクロオクチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(7セト7/H2010: 1 )−CL55〜[
165M+9(FAB 、グリセロールマトリックス)
: 585(M+56) 実施例16〜17の化合物は、実施例1と同様にして得
られた。
実施例 13 工va−Phe−Nva −(シクロヘキシルメチル、
(−)−ピナンジオキシボリルクーメチルアミドRf(
FiA7H1: 1 )漏0.19M5(FAB) :
 63 b (M+1 )実施例 14 Iva−Phe−Nva−[シクロウンデシルメチル。
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(M’rB) =α50 M8(FAB) : 550 (M+1 ”)実施例 
15 工va−Phe −Nva −C(4−メチルシクロヘ
キシル)メチル、(4,4,5,5−テトラメチル−1
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミ
ドRf(1!XA/H1: 1 ) −0,10M5(
FAB) : 598 (M+1 )実施例 16 エva−Phe−Nva −((シクロヘプチルメチル
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(、MTB)=α35 MS(FAB) : 598 (M+1 )実施例 1
7 Iva−Phe −(N −Me −Phe ) −(
シクロヘキシルメチル、(4,4,5,5−テトラメチ
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチ
ルアミドRf(DIP/MTB 1 : 1 )−α2
0M5(FAB) : 646 (M+1 )実施例1
8〜20の化合物を実施例3と同様にして製造した。
実施例 18 工va−Phe−H1s −[ニジクロオクチルメチル
、(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(アセトン)麿[110 MS(FAB) : 650 (M+1 )実ハ例 1
9 工va−Phe−H1s −(シクロヘプチルメチル、
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(アセト7)−[112 MS(FAB) : 634 (M+1 )実施例 2
0 B10− (1−ナフチルメチル)アセチル−Hls−
(3−メチル、1− (4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕ブチル
アミド Rで(アセト7)−Cl2O MS(FAB) : 673 (M+1 )実施例21
〜34の化合物を、対応する1 、3.2−ジオキサボ
ロランから、実施例8と同様にして製造した。
実施し1121 工va−Phe−Nva −(シクロオクチルメチル、
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2010: 1 )項α54M5(
FAB 、グリセロール): 5B6(M+57)実施
例 22 工va −Phe −Nva −(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2O10:1)=α47M5(FA
B、グリセロール):572(M+57)実施例 26 エva−rho−Nva −((4−メチルシクロヘキ
シル)メチル、ジヒドロキシボリルツーメチルアミRf
(アセトン/H2O10:1)−α57M5(FAB 
、グリセロール):572(M+57)実施例 24 工va −Phe −Hls −(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセト7/H2010: 1 )−(Ll 4M
5(TAB、グリセロール):610(M+57)実施
例 25 工va −Phe −Hls −(シクロオクチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2O3:1)ツα29M5(FAB
 、グリセロール):624(M+57)実施例 26 エva−Phe−Nva −(シクロウンデシルメチル
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rj(7セ)7/H2015:1)=(lL45MS(
FAB 、グリセロール) : 628 (M+57)
実施例 27 (3−t−7’チルスルホニル)フロピオニル−Nva
 −(シクロウンデシルメチル、ジヒドロキシボリル)
メチルアミド Rf(アセトン/H2O10:1)富α57M5(FA
B 、グリセロール) : 575 (M+57)実施
例 28 (3−t−ブチルスルホニル)フロピオニル−Nva−
(1−ナフチルメチル、ジヒドロキシボリル)メチルア
ミド Rf(アセトン/H2010:1)−α29M5(FA
B 、グリセロール):547(M+57)実施例 2
9 (2−ベンジル、3−t −7’チルスルホニル)プロ
ピオニル−Va’l −(シクロヘキシルメチル。
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2O10: 1)−α57ME3(
TAB 、グリセロール):593(M+57)実施例
 50 〔3−1−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル〕〕プロピオニル−Nva −(シクロヘブナルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(74ドア/H2010: 1 )−CL55MS
 (FAB 、グリセロール):613(M+57)実
施例 31 〔3−℃−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミ  ド Rf(アセト7/ H2O10: 1 ) = (L4
4MS (FAB 、グリセロール):599(M+5
7)実施例 62 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニル−Thi−(シクロヘキシルメチ
ル、:)ヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセト7/H2020: 1 )−[135M5
 (FAB 、グリセロール):653(M+57)実
施例 36 (2−−<ンジル、6−t−ブチルスルホニル)プロピ
オニル−Nva −(シクロペンチルメチル。
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセト7/H2010:1 )−CLiMS (
FAB 、グリセロール):579(M+57)実施例
 64 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーTh1−(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミ  ド Rf(アセトン/H2O10:1)−α60M5 (F
AB 、グリセロール): 667 (M+57)実施
例 35 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド 標記化合物を、実施例1と同様にして、〔3−t−ブチ
ルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕〕プロピ
オニルーNva−OHび実施例1aの標記化合物から製
造した。
Rf(MTB)瑠(140 MS (FAB) : 625 (M+1 )a)(3
−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)
〕〕フロピオニルーNva −OH〔3−t−ブチルス
ルホニル、2−(2−テエニルメチル)〕−〕プロピオ
ニルーNva−OMe4901vをメタノール4−中に
溶解し、H20α4−及び2NのNa0HCL 7 t
tを加え、次いで混合物を室温で5時間攪拌した。混合
物をNaHB04溶液によりpH−2に酸性化し、KA
50−により3回抽出した。その後溶液なNa2SO4
上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。淡黄色の樹脂
470■を得た。
Rf(KA) −CL 24 MS (FAB) : 390 (M+1 )b)(3
−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)
〕〕フロピオニルーNva−OMB〔6−t−ブチルス
ルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プロピオン酸
1.5g及びNva −OMe x HCL [195
1をcH2cz240 ml中に溶解し、次いで10℃
において、最初にトリエチルアミ75841次いでCH
2Cl2中のプロパンホスホン酸無水物の50%の溶液
15 mlを加えた。この混合物を定温で20時間攪拌
して、溶媒を真空除去し、残存物をMTB100m中に
とシ、溶液なNaH1304及びNaHCO3溶液各1
00−によシ洗浄した。これをNa2804上で乾燥し
、溶液を真空除去し1次いで残存物をEA/H1: 1
によシクロマドグラフィー処理した。2つのジアステレ
オマーの油状物が得られ、さらに分離処理した。
ジアステレオマーIRf(EA/T(t : 1 )−
α30  α951ジアスf t、z、d−r  2R
f(Ej/H1: 1 ) −CL 20   α95
,9M5(DCI、両ジアステレオマーについて同じ)
 : 404 (M+1 )c)(3−t−ブチルスル
ホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プロピオン酸 メチル(3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニ
ルメチル)コブロピオン124.4.9 ヲ5NのHc
t50 ydに懸濁し、次いで2時間還流した。冷却後
、混合物をFXa50mKよシロ度抽出し、溶液をNa
2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。標記
化合物4.09を淡黄色の油状物として得た。
Rf (MTB) = [115〜[lL25MS (
DCI) : 291(M+1 )d)メチル[3−t
−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プ
ロピオン酸メチル〔6−t−ブチルチオ、2−(2−チ
エニルメチル)〕プロピオン酸a4I!をcx(2cz
210〇−中に溶解し、m−クロ口過安息香e1o、6
Iを氷中で冷却しながら一部ずつ加えた。この混合物を
室温で1時間攪拌し、その後最初は10%Na2SO3
100rrtによシ、次いでNaHCO3100mlに
よ)洗浄した。溶液をNa2804上で乾燥させ、溶媒
を真空除去した。0記化合物7.2.9を無色の油状物
として得た。
Rf(MTB)−α56 MS (DCI):305(M+1) e)メチル〔3−1−ブチルチオ、2−(2−チエニル
メチル)〕プロピオン酸 t−ブチルメルカプタン6.1コをMeOH(無水物)
100d中に溶解し1次いでアルゴン下でNaH130
■を加えた。その後、メチル2−(2−チエニルメチル
)−アクリレート7、61を満願し、混合物を室温で4
時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残存物をMTBlo
o−中にとシ、溶液を5%NaHf304溶液100−
により洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥させ、次
いで溶媒を真空除去した。標記化合物1α4Iを淡黄色
の液体として得、それを精製及び特性化することなくさ
らに用いた。
Rf(D工P/)(1: 5 )コα31f)メチル2
−(2−チエニルメチル)アクリレート モノメチル2−チエニルメチルマロネート11.L9.
ジエチルアミン5.8d及び36優水性ホルムアルデヒ
ド溶液5.0−をアルゴン下、室温で1時間攪拌した。
水を就いて真空除去し、次いで残存物をクロマトグラフ
ィー処理した。
標記化合物7.6.9を無色の液体として得た。
Rf(MTB/E 1 : 5 )−α49g)  モ
ノメチル2−チエニルメチルマロネートジメチル2−チ
エニルメチルマロボート2[LlyをMeOH300f
f1g中に溶解し、次いでKOH5,0gを加えた。こ
の混合物を室温で7時間攪拌し、水を真空除去し、次い
で残存物を5蝿のNa2CO3浴敢及びEA各100ゴ
中にとった。水性相を続いてPH−2に酸性化し、各回
EA100−で3度抽出した。溶液なNa2SO4上で
乾燥させ、溶媒を真空除去した。標記化合物16.0I
iを淡黄色の油状物として得た。
Rf(シフMθoH6:1)=α3〜α4h)ジメチル
2−チエニルメチルマロネートジメチルマロネート87
.8 #及びカリウムt−ブチレート41.([’を、
水中で冷却しながら、THF(無水物) 1.1 を中
に溶解し、次いでアルゴン下でTHF500−中の2−
チエニルメチルクロライド44.1.Fを満願した。混
合物を室温で3時間攪拌し、 KClを濾過によシ除去
し、溶媒を真空除去し、次いで残存物をクロマトグラフ
ィー処理した。ジメチルビス−(2−チエニルメチル)
マoネート(II)asyの他、標記化合物(1)3i
8Iを無色の油状物として得た。
Rf(1) (トルエン/D工P 20 : 1 )−
α35Rf(■)(トルエン/D工P20:1)−α4
4g)2−チエニルメチルクロライド(etc)チオフ
ェン252Iを濃縮水性HCt128−中に懸濁し、次
いで0℃でHCtガスを1時間通過させた。その後、 
HCl流を妨害せずに、35チ水註ホルムアルデヒド浴
液255−を満願し、次いで混合物を0℃でさらに15
分間攪拌した。有機相を分離除去し、次いで水性相をc
H2c’z2600−で2度抽出した。その後溶液を飽
和水性Na2CO5600−で2度洗浄し、Na2SO
4上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を蒸留
した。標記化合物174yを無色の液体として得た。
沸点22−81〜84℃ 実施例66〜54 (sic)の化合物を実施例35と
同様にして製造した。
実施例 36 (2−ベンジル、6−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(シクロヘキシルメチル。
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イルコメチルアミド。
Rf(MTB) −0,38 M5(FAB): 619 (M−H)実施例 37 (5−t?ブチルスルホニル)フロピオニル−Nva 
−(シクロウンデシルメチル、 (4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)〕メチルアミド Rf(EA)−024 MS (FAB) : 599 (M+1 )実施例 
68 (3−t−ブチルスルホニル)プロピオニル−Nva 
−[1−ナフチルメチル、 (4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)]
メチルアミド Rf(Ka) = Cl33 MS (FAB) : 573 (M+1 )実施例 
39 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−val−Cシクロヘキシルメチル。
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf (MTB)−α25 MS (FAB) : 619 (M+1 )実施例 
40 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)コフロピオニルーチオー〔シクロヘプチルメチル、
 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(KA/B 1 : 1 )冨α23M5(FAB
) : 693 (M+1 )実施例 41 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘプチルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf (MTB) −CL35 MEI (FAB) : 639 (M+1 )実施例
 42 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)〕〕プロピオニルーNva−[、5−メチル、 1
− (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)〕°ブチルアミドRf(M
TB )−α26 MS (TAB) : 629 (M−H)実施例 4
3 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーチオーシクロヘキシルメチル、
 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(MTB)−a、5!I MS(FAB) : 679 (M+1 )実施例 4
4 (2−−<ンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピ
オニル−Nva −(シクロにメチルメチル。
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サホロラン−2−イル)〕メナルアミド Rf(MTB) = CL 36 MS (FAB) : 605 (M+1 )実施例 
45 〔3−1−ブチルスルホニル、2−(2−メチル)ヘン
シルクプロピオニル−Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,5,2−
ジオキサボロラン−2−イルコメチルアミド ’Rf(MTB)−α40 MS (FAB) : 655 (M+1 )実施例 
46 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(3−メチル)ベン
ジル〕プロピオニル−Nya −Cシクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル=1.3.2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB)=(140 MS (FaB): 633 (M+1 )実施列 4
7 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(ベンジル、 < 4.4,5.5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)〕メチルアミド Rf(MTB) = 0.50 MS (FAE) : 613 (M+1)実施例 4
8 (2−ベンジル、5−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Aen −(ベンジル、 (4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)」メチルアミド Rf(EA) = 105 fijs (FAB) :  628 (M +1 )
実施例 49 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(シクロヘフチル、(4,4゜5.5
−テトラメチル−1,3,2−’;オキサボロランー2
−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) = 0.30 M5(FAB) : 61 q (M+1 )実施例 
50 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)]]フロピオニルーNva−(シクロRンチルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(M゛rB)−α40 Ml3 (FAB) : 655 (M−H)実施例 
51 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(3−エチル、 1−
 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)〕ペンチルアミド Rf(MTB)−(150 MS(FAB) : 657 (M+1 )実施例 5
2 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(3−エチル、 1−(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)〕Rンチルアミド Rf(MTB) = (144 MS (FAB) : 607 (M−H)実施例 5
3 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(3−メチル、 1−(4,4゜5.
5−テトラメチル−1,5,2−ジオキサボロラン−2
−イル)〕ブチルアミド Rf(MTB) = 0.35 MEI (FAB) : 579 (M−H)実施例 
54 (3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕プロピオニルーAsn−[シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) の化合物及び生理学的に許容されうるその塩(ただし、
    化合物 Boc−Phe−Pro−〔ベンジル、(4,4,5,
    5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
    −イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−〔イソブチル、(4,4,5
    ,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
    2−イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−〔イソブチル、〔(N−B)
    −(2,2′−イミノジエタノラート)ボリル〕〕メチ
    ルアミド、 H−Phe−Gly−〔イソブチル、(4,4,5,5
    −テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−
    イル)〕メチルアミド・トリフルオロアセテート、及び Boc−D−Phe−Pro−〔イソプロピル、(4,
    4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
    ラン−2−イル)〕メチルアミドは除く)。 ただし、式中、 A^1は式II、III、IV、VまたはVIの基を示し、▲数
    式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 式中、 R^1は、 a_1)水素;場合により単一または二重に不飽和であ
    り場合によりヒドロキシル、(C_1〜C_7)−アル
    コキシ、カルバモイル、(C_1〜C_8)−アルカノ
    イルオキシ、カルボキシル、(C_1〜C_7)−アル
    コキシカルボニル、F、Cl、Br、I、アミノ、場合
    により1、2または3個 の(C_1〜C_8)アルキル基により置換されうるア
    ミジノ、場合により1、2、3または4個の(C_1〜
    C_8)−アルキル基により置換されうるグアニジノ、
    (C_1〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜
    C_7)−アルキルアミノ、(C_1〜C_5)−アル
    コキシカルボニルアミノ、(C_7〜C_1_5)−ア
    ラルコキシカルボニルアミノ及び9− フルオレニルメトキシカルボニルアミノか らなる群のうちの3個までの同一または異 なる基により置換された(C_1〜C_1_2)−アル
    キル;単環、二環もしくは三環の(C_3〜C_1_8
    )−シクロアルキル、(C_3〜C_1_8)−シクロ
    アルキル−(C_1〜C_6)−アルキルまたは(C_
    6〜C_1_4)−アリールを示し、そのシクロアルキ
    ル部分 が場合により(C_1〜C_6)−アルキルにより置換
    され、そしてアリールが場合により、F、 Cl、Br、I、ヒドロキシル、(C_1〜C_7)−
    アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1
    〜C_7)−アルコキシカルボニル、アミノ、場合によ り2個までのハロゲン原子により置換され たアニリノ及びトリフルオロメチルからな る群のうち1または2個の同一または異な る基により置換され;またはアリール部分 がF、Cl、Br、I、ヒドロキシル、(C_1〜C_
    7)−アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(
    C_1〜C_7)−アルコキシカルボニル、アミノ、(
    C_1〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C
    _7)−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ メトキシ、アミノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(
    C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_1〜C_7
    )−アルキル、ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミ
    ノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
    )−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、ス ルファモイル、(C_1〜C_7)−アルコキシスルホ
    ニル、スルホ−及びグアニジノ−(C_1〜C_8)−
    アルキルからなる群のうち1または2個 の同一または異なる基により場合により置 換された(C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1
    〜C_6)−アルキルを示し;または5もしくは6員の 単環、または9もしくは10員の二環で、 部分的または完全に水素化された、環構成 基として少くとも1の炭素原子、1〜4の 窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及 び/または1〜2の酸素原子を有し、a_1)において
    定義された(C_6〜C_1_4)−アリールのように
    場合により1、2または3置換され たヘテロ芳香族系の基を示し、または、 a_2)式VII R^1′ −W(VII) (式中R^1′はa_1)におけるR^1の定義の通り
    であり、Wは−CO−、−O−CO−、−SO_2−、
    −SO−、−HN−SO_2−、−HN−CO−、−O
    H(OH)−または−N(OH)−である) の基を示し、 R^2、R^5及びR^9は、互いに独立して、上記a
    _1)におけるR^1の定義の通りであり、R^3及び
    R^4は、互いに独立して、水素、(C_1〜C_1_
    2)−アルキル、場合により単一または二重に不飽和で
    あつて場合によりヒドロキ シル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、アミノ及びモ
    ノまたはジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノから
    なる群のうち3個までの同一または異 なる基により置換されたアリールを示し; またはホウ素、X及びYと一緒になつて、 単環、二環または三環で、飽和または部分 的に不飽和で5〜18の環構成基を有し、そしてホウ素
    、X、Y及び炭素の他にも、−O−構成基−NR^13
    ^−構成基または−CR^1^4R^1^5構成基を含
    みうるモノ、ジ、トリまたはテトラ −(C_1〜C_1_2)アルキル化環系を形成し、X
    及びYは互いに独立して、−O−または−NH^1^3
    −を示し、 R^6は、水素もしくは(C_1〜C_8)−アルキル
    を示し、またはR^5と一緒になつて、5〜12の環構
    成基を有し、単環または二環で、飽和ま たは部分的に不飽和の環系を形成し、 R^7及びR^8は、互いに独立して、水素;ヒドロキ
    シル;アミノ;フッ素;アミノ−(C_1〜C_4)−
    アルキル;ヒドロキシ−(C_1〜C_4)−アルキル
    ;または単一不飽和でありうる (C_1C_4)−アルキルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して、水素、
    ヒドロキシルまたは(C_6〜C_1_4)−アリール
    を示し、アリールは場合によりF、Cl、Br、I、ヒ
    ドロキシル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_
    1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコ
    キシカルボニル、アミノ、(C_1〜C_7)−アルキ
    ルアミノ、ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノ、
    カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミ ノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
    )−アルキルアミノ−(C_1〜C_7)−アルキル、
    ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_1〜
    C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコキシ
    カルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、
    (C_1〜C_7)−アルコキシスルホニル、スルホ−
    及びグアニジノ−(C_1〜C_8)−アルキルからな
    る群のうち1または2個の同一または 異なる基により置換され;または、5もし くは6員の単環または9もしくは10員の 二環で、環構成基として少くとも1の炭素 原子、1〜4の窒素原子及び/または1〜 2の硫黄原子及び/または1〜2の酸素原 子を有し、しかも上記(C_6〜C_1_4)−アリー
    ルと同様に場合により一または二置換され、 場合により部分的にまたは完全に水素化さ れたヘテロ芳香族系の基を示し、 n及びmは、互いに独立して、0、1、2、3及び4で
    あることができ、 R^1^2は、水素または(C_1〜C_6)−アルキ
    ルであるか、またはR^1と一緒になつて、単環または
    二環で、5〜12の環構成基を有し、炭素の他にも、場
    合により酸化されてスルホキ シドまたはスルホンとなりうる1個の硫黄 原子をも含むことのできる飽和または部分 的に不飽和の環系を形成し、 A^2は、A′が式IIの基を同時に示さない場合には、
    存在しないか、または、N末端がA′に結合しC末端が
    アミノホウ酸誘導体に結合 し、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^5及びR^6は上記定義の通りである)を
    有する基を示し、 R^1^3は、水素;または場合により単一または二重
    に不飽和で、ヒドロキシル、(C_1〜C_7)−アル
    コキシ、アミノまたはモノもしくは ジ−(C_1〜C_7)アルキルアミノからなる群のう
    ち3個までの同一または異なる基により 場合により置換された(C_1〜C_1_2)−アルキ
    ルを示し、 R^1^4及びR^1^5は、互いに独立して、水素、
    (C_1〜C_8)−アルキル、ヒドロキシメチル、2
    −ヒドロキシエチル、(3−ヒドロキシ スルホニル、2−ヒドロキシプロピル)ア ミノ、(2−ヒドロキシスルホニルエチル)アミノ、(
    2−ヒドロキシスルホニルプロ ピル)アミノ、(カルボキシメチル)アミ ノまたはビス(2−ヒドロキシエチル)ア ミノを示す。 2)式中、 A^1は、請求項1の定義の通りであり、 R^1は、好ましくは、水素または(C_1〜C_1_
    0)−アルキル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シ
    クロペンチル−(C_1〜C_1_0)−アルキル;シ
    クロヘキシル−(C_1〜C_1_0)−アルキル;場
    合により置換されたフェニル−(C_1〜C_8)−ア
    ルキル;2−ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル
    ;3−ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル;4−
    ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル;H_2N−
    (C_1〜C_1_0)−アルキル;HO−(C_1〜
    C_1_0)−アルキル;(C_1〜C_4)−アルコ
    キシ−(C_1〜C_1_0)−アルキル、(C_1〜
    C_4)−アルコキシカルボニル−(C_1〜C_1_
    0)−アルキル;(C_1〜C_8)−アルキルスルホ
    ニル;(C_1〜C_8)−アルキルスルフィニル;ヒ
    ドロキシ−(C_1〜C_1_0)−アルカノイル;(
    C_1〜C_8)−アルカノイルオキシ−(C_1〜C
    _1_0)−アルキル;(C_1〜C_1_1)−アル
    カノイル;場合により保護されたアミノ− (C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ジ−(C_1
    〜C_7)−アルキルアミノ−(C_2〜C_1_4)
    −アルカノイル;(C_3〜C_9)−シクロアルキル
    カルボニル;(C_6〜C_1_0)−アリール−(C
    _2〜C_1_1)−アルカノイル;2−ピリジル−(
    C_1〜C_8)−アルカノイル;3−ピリジル−(C
    _1〜C_8)−アルカノイル;4−ピリジル−(C_
    1〜C_8)−アルカノイル;場合によりハロゲン、(
    C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−ア
    ルコキシまたは(C_1〜C_7)−アルコキシカルボ
    ニルにより置換されたベンゾイル;ピロリル−2−カル
    ボニ ル;ピリジル−3−カルボニル;ベンゼン スルホニル;(C_1〜C_1_0)−アルコキシカル
    ボニル;置換された(C_1〜C_1_0)−アルコキ
    シカルボニル;(C_6〜C_1_4)−アリール−(
    C_1〜C_6)−アルコキシカルボニルを示し;また
    はR^1はR^1^2と一緒になつて、単環または二環
    で、5〜12の環構成基を有し、炭素の他に、場合によ
    り酸化されてスルホキシドまたはス ルホンとなりうる1の硫黄原子を含むこと ができる飽和または部分的に不飽和の環系 を形成し、 R^2は、(C_3〜C_1_2)−アルキル;シクロ
    アルキル部分が場合により(C_1〜C_6)−アルキ
    ルにより置換された単環、2環または3環の (C_3〜C_1_8)−シクロアルキル、(C_3〜
    C_1_8)−シクロアルキルメチル、(C_3〜C_
    1_8)−シクロアルキルエチル;ジチオラニル;(C
    _6〜C_1_4)−アリールメチル;ジチオラニルメ
    チル;ジ チオラニルエチル;ジチアニル;ジチアニ ルメチルまたはジチアニルエチルを示し、 R^3及びR^4は、互いに独立して、水素もしくは(
    C_1〜C_1_2)−アルキルを示すか;またはホウ
    素、X及びYと一緒になつて、5〜18の環構成基を有
    し、ホウ素、X、Y及び炭素 の他に、−O−、−NR^1^5−または−CR^1^
    4R^1^5−基をも有することができる単環、二環ま
    たは 三環で、飽和または部分的に不飽和で、場 合により、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ −(C_1〜C_1_2)−アルキル化された環系を形
    成し、 X及びYは互いに独立して−O−または−NR^1^3
    −であり、 R^5及びR^9は、互いに独立して、水素;場合によ
    り単一または二重に不飽和で、ヒドロ キシル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_1〜
    C_7)−アルカノイルオキシ、カルボキシル、(C_
    1〜C_7)−アルコキシカルボニル、Cl、Br、ア
    ミノ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイ ル、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニルアミノ
    、(C_7〜C_1_5)−アラルコキシカルボニルア
    ミノ及び9−フルオレニルメトキシカルボ ニルアミノからなる群のうち3個までの同 一または異なる基によって場合により置換 された(C_1〜C_1_0)−アルキル;(C_3〜
    C_1_2)−シクロアルキル−(C_1〜C_3)−
    アルキル、場合によりF、Cl、Br、I、ヒドロキシ
    ル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_1〜C_
    7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコキシカル
    ボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
    ち 1または2個の同一または異なる基により 置換された単環または二環の(C_6〜C_1_4)−
    アリール−(C_1〜C_3)−アルキル;または、環
    構成基として少くとも1の炭素原子、1〜 4の窒素原子及び/または1〜2の硫黄原 子及び/または1〜2の酸素原子を有し、 請求項1における(C_6〜C_1_4)−アリールと
    同様に場合により一または二置換された、5も しくは6員の単環または9もしくは10員 の二環で、場合により部分的または完全に 水素化されたヘテロ芳香族系の基により置 換された(C_1〜C_3)−アルキルを示し、R^6
    は、水素、メチルもしくはエチルを示し、またはR^5
    と一緒になつて、各々がシクロペンチル、シクロヘキシ
    ルまたはフェニルと 連結することもできるピロリジンまたはピ ペリジンを形成し、 R^7及びR^8は、互いに独立して、水素、ヒドロキ
    シル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメ チルまたはアミノメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して、水素、
    ヒドロキシル、フェニル、2もしくは3−チ エニル、2、3もしくは4−ピリジル、1、2もしくは
    4−イミダゾリル、1もしくは 2−ナフチルまたは2もしくは3−ベンゾ 〔b〕チエニルであり、 n及びmは互いに独立して、0、1、2、3及び4を示
    すことができ、 R^1^2は、請求項1の定義の通りであり、R^1^
    3は、水素または(C_1〜C_1_2)−アルキルで
    あり、 R^1^4及びR^1^5は、請求項1の定義の通りで
    あり、 A^2は、A^1が同時に式IIの基を示さない場合には
    、存在せず、または式VIII(式中R^5及びR^6は上
    記定義の通りである)の基 を示す、請求項1に記載の式 I の化合物及び生理学的
    に許容されうるその塩。 3)式中、 A^1は、請求項1に記載の定義の通りであり、R^1
    は、(C_1〜C_8)−アルキルスルホニル;(C_
    1〜C_8)−アルキルスルフィニル;ヒドロキシ−(
    C_1〜C_1_0)−アルカノイル;(C_1〜C_
    8)−アルカノイルオキシ−(C_1〜C_1_0)−
    アルキル;(C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ア
    ミノ−(C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ジ−(
    C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_2〜C_1
    _1)−アルカノイル;(C_3〜C_9)−シクロア
    ルキルカルボニル;(C_6〜C_1_0)−アリール
    −(C_2〜C_1_1)−アルカノイル;2−ピリジ
    ル−(C_1〜C_8)−アルカノイル;3−ピリジル
    −(C_1〜C_8)−アルカノイル;4−プリジル−
    (C_1〜C_8)−アルカノイル;場合によりハロゲ
    ン、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
    )−アルコキシまたは(C_1〜C_7)−アルコキシ
    カルボニルにより置換されたベン ゾイル;ピロリル−2−カルボニル;ピリ ジル−3−カルボニル;ベンゼンスルホニ ル;(C_1〜C_1_0)−アルコキシカルボニル;
    置換された(C_1〜C_1_0)−アルコキシカルボ
    ニル;(C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1〜
    C_6)−アルコキシカルボニルであり、 R^2は、(C_2〜C_1_2)−アルキル;シクロ
    アルキル部分が場合により(C_1〜C_4)アルキル
    により置換された単環、二環もしくは三環の(C_3〜
    C_1_8)−シクロアルキルまたは(C_3〜C_1
    _8)−シクロアルキルメチル;(C_6〜C_1_4
    )−アリールメチル;ジチオラニル;ジチオラニルメ チル;ジチアニル及びジチアニルメチルを 示し、 R^3及びR^4は、水素を示すか、またはホウ素、X
    及びYと一緒になつて、5〜18の環構成基を有し、ホ
    ウ素、X、Y及び炭素の他に1−O−、−NR^1^3
    −または−CR^1^4R^1^5−基をも含むことの
    できる単環、二環または三環で、モ ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−(C_1〜C_1_
    2)−アルキル化された飽和または部分的に不 飽和の環系を形成し、 X及びYは−O−を示し、 R^5及びR^9は互いに独立して、水素、メチル、エ
    チル、イソプロピル、n−プロピル、n −ブチル、イソブチル、sec−ブチル、3−グアニジ
    ノプロピル、カルバモイルメチ ル、2−カルバモイルエチル、カルボキシ メチル、2−カルボキシエチル、メルカプ トメチル、2−(メチルチオ)エチル、(1−メルカプ
    ト、1−メチル)−エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒ
    ドロキシエテル、ア ミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、 3−アミノプロピル、4−アミノブチル、 N,N−ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチル、4−
    イミダゾリルメチル、ベンジル、2−メチルベンジル、
    3−メチルベンジル、3−インドリルメチル、4−ヒド
    ロキシベ ンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジヒドロキシ
    ベンジル、 3,4−ジメトキシベンジル、(ベンゾジ
    オキソラン−5−イル)メチル、2−チエニル、2−チ
    エニルメチ ル、2−(2−チエニル)−エチル、3− チエニル、3−チエニルメチル、2−(3−チエニル)
    エチル、4−クロロベンジル、 2−(メチルスルフィニル)エチル、2− (メチルスルホニル)エチル、2−ピリジ ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリ ジルメチル、シクロヘキシル、(1−メチ ル−4−イミダゾリル)メチル、(3−メ チル−4−イミダゾリル)メチル、フェニ ル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメ チル、2−フェニルメチル、2−チアゾリ ルメチル、4−チアゾリルメチル、3−ピ ラゾリルメチル、4−ピリミジニルメチル、2−インド
    リルメチル、2−ベンゾ〔b〕チエニルメチル、3−ベ
    ンゾ〔b〕チエニルメチル、2−フリルメチルを示し、 R^6は水素もしくはメチルを示し、またはR^5及び
    これらの基を担持する−N−CH−基と一緒になつて、
    テトラヒドロイソキノリンまたは アザビシクロオクタン骨格を形成し、 基R^7またはR^8の一方は、水素であり、他方の基
    は各場合においてヒドロキシル、アミ ノ、フッ素、ヒドロキシメチルまたはアミ ノメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は互いに独立して、水素、ヒ
    ドロキシル、フェニル、2−チエニル、2,3もしくは
    4−ピリジル、1もしくは2−イ ミダゾリル、1−ナフチルまたは2−もし くは3−ベンゾ〔b〕チエニルであり、 n及びmは互いに独立して0、1または2であり、 R^1^2は水素もしくはメチルであるか、またはR^
    1と一緒になつて、5〜12の環構成原子を有し炭素と
    は別に場合により酸化されてス ルホキシドもしくはスルホンとなりうる1 の硫黄原子を含むことのできる単環または 二環で飽和または部分的に不飽和の環系を 形成し、 R^1^3は水素または(C_1〜C_4)−アルキル
    を示し、R^1^4及びR^1^5は請求項1の定義の
    通りであり、A^2は、A^1が同時に式IIの基を示さ
    ない場合には存在しないか、または式VIII(式中R^5
    及びR^6は請求項1の定義の通りである)の基を示す
    、請求項1または2に記載の式 I の化合物及び生理学
    的に許容されうるその塩。 4)式中、 A^1は式II、IIIまたはVIの基を示し、 式中、 R^1は(C_1〜C_6)−アルキルスルホニル;(
    C_1〜C_6)−アルキルスルフィニル;アミノ−(
    C_1〜C_6)−アルカノイル;(C_1〜C_6)
    −アルコキシカルボニル;(C_6〜C_1_0)−ア
    リール−(C_1〜C_6)−アルコキシカルボニルを
    示し、R^2は(C_5〜C_8)−シクロアルキル;
    (C_5〜C_1_1)−シクロアルキルメチル;〔(
    C_1〜C_4)−アルキル−シクロヘキシル〕メチル
    ;(C_1〜C_3)−アルキルにより置換された(C
    _3〜C_4)−アルキル;(C_6〜C_1_0)−
    アリールメチルまたはジチオラン−2−イル−メチルを
    示し、 R^3及びR^4は水素を示すか、またはホウ素、X及
    びYと一緒になつて、1〜4のメチル 基により場合により置換された1,3,2−ジオキサボ
    ロラン基、〔4,5−ジイソプロピル〕−1,3,2−
    ジオキサボロラン、〔(N−B)−2,2′−イミノ−
    ジエタノラート)−ボリル)〕、ピナンジオキシボリル
    または5位の炭素原子がR^1^4及びR^1^5で置
    換された1,3,2−ジオキサボリナン基を形成し、 X及びYは−O−を示し、 R^5は水素、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
    ル、イソブチル、sec−ブチル、カルバモイルメチル
    、2−カルバモイルエチ ル、ベンジル、2−メチルベンジル、3− メチルベンジル、2−チエニルメチル、3 −チエニルメチル、1−ナフチルメチル、 2−ナフチルメチル、イミダゾール−4− イル−メチルまたは2−チアゾリルメチル を示し、 R^6は水素またはメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して1−ナフ
    チルまたは2−チエニルを示し、 n及びmは1であり、 R^1^2は水素を示し、 R^1^4及びR^1^5は互いに独立して、水素、(
    C_1〜C_8)−アルキル、ヒドロキシメチル、2−
    ヒドロキシエチル、(3−ヒドロキシスル ホニル、2−ヒドロキシプロピル)−アミノ、(2−ヒ
    ドロキシスルホニルエチル)アミ ノ、(2−ヒドロキシスルホニルプロピル)アミノ、(
    カルボキシメチル)アミノまた はビス(2−ヒドロキシエチル)アミノを 示し、そして A^2は式VIII(式中R^5及びR^6は請求項3の定
    義の通りである)の基 を示す、請求項1から3のいずれかに記載の式 I の化
    合物及び生理学的に許容されうるその塩。 5)末端カルボキシル基を有する断片またはその反応性
    誘導体と遊離アミノ基を有する対応する断片とを結合し
    、必要な場合には、他の官能基を保護するために一時的
    に導入されていた1または複数の保護基を除去し、次い
    で必要な場合には、このようにして得られた化合物を生
    理学的に許容されうるその塩に転化することからなる請
    求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物の製造方
    法。 6)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物か
    らなる薬剤。 7)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物か
    らなる高血圧症治療剤。 8)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物を
    含む薬学的組成物。
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