JPH01163185A - レニン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ホウ酸誘導体に関する。
許筒4,499,082号明細書に記載されている。
J、Med、 Chem、 J 30.1287(19
87)において論じられている。特に、強力な阻害剤は
、レニンのP2′及びP3’空隙への結合なしで済まさ
れないという事実に注意が払われている。
るものは、高分子量と、それを原因とする不適当な腸の
生物学的利用能と胆汁とともに迅速に排出されることで
あるのは、そういう訳である。唯一の例外は、レニン阻
害作用を有するアルデヒPの形態をとるが、これらは化
学的に不安定でToシエピマー化しやすい。
とせず、しかも腸の高生物学的利用能に対する基本的な
要求を満たす安定で、エピマー化せず強力なレニン阻害
剤を見出した。
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサゾロラン−
2−イル)〕メチルアミP1 Boc−Phe−Gly −(イソブチル、 (4,4
,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−(イソブチル、 ((N−B
)−(2,2’−イミノジエタノチート)チリル〕〕メ
チルアミ ド 、 H−Phe−G17− (イソブチル、 (4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ?ロランー
2−イル)〕メチルアミP・トリフルオロアセテート及
び Boc−D−Phe−Pro−(イソプロピル、 (4
,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロラン−2−イル)〕メチルアミrは除く。
9 式中、 R1は、 al)水素:場合によシ単一にまたは二重に不飽和であ
シ場合によシヒPロキシル、(CI−07)−アルコキ
シ、カルバモイル、(C1−08)−アルカノイルオキ
シ、カルボキシル、(CI−07)−アルコキシスルホ
ニル、F、CL、Br、I、アミノ、場合によシ1.2
または5個の(cl−C8)−アルキル基によジ置換さ
れうるアミジノ、場合によシ1.2.3tたは4個の(
CI−08)−アルキル基によジ置換されうるグアニジ
ノ、(CI−07)−アルキルアミノ、ジー(CI−0
7) −アルキルアミノs (C1−Cs)−アルコ
キシスルホニルアミノs (C7−01s )−アラ
ルコキシカル−ニルアミノ及び9−フルオレニルメトキ
シカルテニルアミノからなる群のうちの5個までの同一
または異なる基によジ置換された(CI−012)−ア
ルキル:単項、二環もしくは二環の(C3−018)−
シクロアルキル、(C3−018)−シクロアルキル−
(C1−06)−アルキルまたは(C6−014)−ア
リールを示し、そのシクロアルキル部分が場合によ’)
C01−06)−アルキルによジ置換され、そしてア
リールが場合により、1%C11Br11.ヒドロキシ
ル、(CI−07)−アルコキシ、(CI−07)−ア
ルキル% (CI−C7)−アルコキシスルホニル、
アミン、場合により2個までのハロゲン原子によジ置換
されたアニリノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
ち1または2個の同一または異なる基によジ置換され:
またはアリール部分がF、CL、Br、I、ヒドロキシ
ル、(CI−C7)−アルコキシ、(CI−07)−ア
ルキル、(CI−07)−アルコキシスルホニル、アミ
ン、(CI−Cy)−アルキルアミノ、ジー(CI−0
7) −アルキルアミノ、カルボキシル、カルざキシメ
トキシ、アミノ−CC1−Cy )−アルキル、(C+
−07)−アルキルアミノ−(C1−07)−アルキル
、ノー(CI−C7)−アルキルアミノ−(CI−07
) −アルキル% (CI−07)−フルコキシカル
ポニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、(C
1−07)−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグア
ニジノ−(C1−08)−アルキルからなる群のうち1
tたは2個の同一または異なる基によシ場合により置換
された(C6−014)−アリール−(cl−C6)−
アルキルを示し二または5もしくは6員の単環、または
9もしくは10員の二環で、部分的または完全に水素化
された、3!構成基として少くとも1の炭素原子、1〜
4の窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/″ま
たけ1〜2の酸素原子を有し、al)において定義され
た(C6−C+4) −7リールのように場合によυ1
.2または5置換されたベテロ芳香族系の基を示し、ま
たは C2)式■ R1′−W (■) (式中R1′は上記a1)におけるR1の定義の通シで
あシ、w Vi−co−1−o−co−1−8O2−1
−SO−1−皿−802−1−HN−CO−1−CH(
OH)−または−N(OH)−である) の基を示し、 R2、R5及びR9は、互いに独立して、上記a1)に
おけるR1の定義の通シであシ、 R5及びR4は、互いに独立して、水素、(C1−01
2)−アルキル、場合によシ単一または二重に不飽和で
あって場合によりヒドロキシル、(C1−C7)−アル
コキシ、アミノ及びモノまたはノー (C+−C7)−
フルキルアミノからなる群のうち3個までの同一または
異なる基により置換されたアリールを示し:またはホウ
素、X及びYと一緒になって、単、二または二環で、飽
和または部分的に不飽和で5〜18の環構成基を有し、
そしてホウ素、X、Y及び炭素の他にも、−〇−構成基
−NR15−構成基または−CH14R15−構成基を
含むことができるモノ、ジ、トリまたはテトラ−(C1
−012)−アルキル化環系を形成し、 X及びYは互いに独立して、−〇−または−HR15−
を示し、 R6は、水素もしくは(C1−Ca )−アルキルを示
し、またはR5と一緒になって、5〜12の環構成基を
有し、単5J1または二環で、飽和または部分的に不飽
和の環系を形成し、 R7及びR8は、互いに独立して、水素;ヒドロキシル
;アミノ:フッ素ニアミノ−(C1−C4)−アルキル
:ヒドロキシ−(C1−Ca)−アルキル:または単一
不飽和であシうる(C1−C4) −アルキルを示し、 H4O及びR11け、互いに独立して、水素、ヒドロキ
シルまたは(C6−014)−アリールを示し、アリー
ルは場合によ!JF、C1,Br、I、ヒドロキシル、
(C+ −07)−アルコキシ、(CI−07)−アル
キル、(CI−07)−アルコキシカルブニル、アミノ
% (CI−07)−アルキルアミノ、ジー (C1
−C7)−アルキルアミノカルブキシル、カルがキシメ
トキシ、アミノ−(C1−C7)−アルキル、(CI−
07)−アルキルアミノ−(C1−07)−アルキル、
ノー(C+ −C7)−アルキルアミノ−(C+−07
)−アルキル、(C+−C7)−アルコキシカルボニル
メトキシ、カルバモイル、スルファモイル、(CI−0
7)−アルコキシスルホニル、スルホ−及びグアニ・シ
ノー(C+−aS)−アルキルからなる群のうち1また
は2個の同一または異なる基により置換され;または、
5もしくは6員の単環または9もしくは1o員の二環で
、環構成基として少くとも1の炭素原子、1〜4の窒素
原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/または1〜2
の酸素原子を有し、しかも上記(C6−C14)−アリ
ールと同様に場合だより−または二置換され、場合によ
り部分的にまたは完全に水素化されたベテロ芳香族系の
基を示し、 n及びmは、互いに独立して、0.1.2.3及び4で
あることができ、 R+2は、水素または(C1−CB)−アルキルである
か、またはR1と一緒になって、単環または二環で、5
〜12の環構成基を有し、炭素の他にも、場合によ)酸
化されてスルホキシ)% 4たはスルホンとなシうる1
個の硫黄原子をも含むことのできる飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 A2は AIが式Hの基を同時に示さない場合には、存
在しないか、または、N−末端がA1に結合しC−末端
がアミノホウ酸誘導体に結合し、(式中、R5及びR6
は上記定義の通シである)を有する基を示し、 R13は、水素二または場合によシ単一または二重に不
飽和で、ヒPロキシル% (Cj−C7) −フルコ
キシ、アミンまたはモノもしくはノー(01−07)−
アルキルアミノからなる群のうち3個までの同一または
異なる基によシ場合によシ置換された(cl−C12)
−アルキルを示し、R1” 及ヒR15H1互イニ独立
して、水素、(cl−C8)−アルキル、ヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシメチル、(3−ヒドロキシスルホ
ニル、2−ヒドロキシプロピル)アミン、(2−ヒドロ
キシスルホニルエチル)アミン、(2−ヒドロキシスル
ホニルプロビル)アミン、(カルがキシメチル)アミン
またはビス(2−とrロキシエチル)アミノを示す。
環の、環構成基として少くとも1の炭素原子、1〜4の
窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及び/または1
〜2の酸素原子を有するヘテロ芳香族系の基とは、例え
ばKatritzky 、 Lagows屓のr ch
emistr7 ofHezerocyclic Co
mpounds J、ベルリン、ハイデルベルク(19
6B)において定義されたヘテロ芳香族系の基を意味す
るものと理解されたい。このへテロ芳香族基は、F%C
t、Br、!、ヒrロキシル、(CI−07)−アルコ
キシ、(CI−07) −アルキルs (CI−07
)−アルコキシカルボニル、アミノ及びトリフルオロメ
チルからなる群のうち1.2tたは3、好適には1また
は2の同一または異なる基によって置換されることがで
きる。単環のへテロ芳香族系の例としては、チオフェン
、フラン、ビロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2.4
−トリアゾール、チアゾール、テトラゾール、インチア
ゾール、オキサゾール及びインキサゾールが挙げられる
。二環のへテロ芳香族系の例としては、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、インP−ル、イソインドール、イン
ダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン及びジノリ
ンが挙げられる。対応する記述が、例えば、特に例えば
ペンゾジオキフラン、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールチオ及びヘテロアリールアルキルを含む完全にま
たは部分的に水素化されたヘテロアリールノようなヘテ
ロアリールから誘導された基についてもあてFi壕る。
が、それから誘導された基、例えばアルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル及ヒ
アラルキルにもあてはまる。
ル、ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルがあシ
:フェニル及びナフチルが好まし込。対応する記述がそ
れから誘導された基、例えば了り−ルオキシ、アロイル
、アラルキル及びアラルキルオキシにもあてはまる。ア
ラルキルは、(cl−R6)−アルキルに結合した未置
換のまたは置換された(C6−C1a)−アリール基、
例えばベンジル、1−及び2−ナフチルメチル、ハロペ
ンシル及びアルコキシベンジルであるが、アラルキルは
これらの基に限定されるものではないと理解されたい。
、または無毒性の塩であると理解されたい。
キシルを含む式■の化合物とアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばNa%に1Mg及びCa、並びに生
理学的に許容されうる有機アミン、例えばトリエチルア
ミン及びトリ(2−とドロキシエチル)アミンから生成
される。
Iの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸
並びに有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、
クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸
及びp−トルエンスルホン酸とともに塩を形成する。
される。
ルキル:シクロペンチル:シクロヘキシル;シクロヘン
チル−(cl−c+o)−アルキル;シクロヘキシル−
(CI−C1o)−アルキル;場合によジ置換されたフ
ェニル−(C1−Cs)−アルキル:2−ピリジル−(
C1−CB)−アルキル:3−ピリジル−(C1−Cs
)−アルキル=4−ビリジルー (C1−ca)−アル
キル: H2N −(CI−010)−アルキ/l/
: HO−(C1−C1o)−アルキル: (CI−0
4)−アルコキシ−(al−ela)−アルキル: (
al−ca)−アルコキシカルボニル−(cl−C1o
)−アルキル: (C1−C8)−アルキルスルホニル
: (C1−CB)−アルキルスルフィニル;ヒドロキ
シ−(Ca−C1o)−アルカノイル例えば2−ヒrロ
キシプロピオニルまたは2−ヒドロキシ−3−メチル−
ブチリル: (C1−Cs)−アルカノイルオキシ−(
C1−C1o)−アルキル: (al−011)−アル
カノイル、例えばn−デカノイル、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、インバレリルまたはイン
ブチリル:場合によシ保護されたアミノ−(C1−Ca
1)−アルカノイル、例えば(3−アミノ、3.3−
ツメチル)プロピオニル、4−アミノブチリル、5−ア
ミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、4−N−
t−ブトキシカル?ニルアミノブチリA/、5−N−1
−ブ)キシカルボニルアミノペンタノイルまたは6−N
−t−ブトキシカルダニルアミノヘキサノイル:ソー(
cl−07)−アルキルア定ノー(C2−Ca1)−ア
ルカノイル例えばジメチルアミノ−アセチル: (C3
−09)−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニルまたはシクロアキルカルボニル: (
C6−C1o)−アリール−(C2−C11)−アルカ
ノイル、例えばフェニルアセチル、フェニルブタノイル
マタはフェニルブタノイル:2−ピリジルー(C1−0
8)−アルカノイル:3−ピリジル−(Ct−as)−
アルカノイル:4−ピリジル−(C1−08)−アルカ
ノイル:場合によりハロゲン、(cl−07)−アルキ
ル、(CI−C7)−アルコキシまたは(cl−R7)
−アルキルスルホニルによジ置換されたべンゾイル、例
えば4−クロロベンゾイル、4−メチルベンゾイル、2
−メトキシカル〆二ルペンゾイルまたは4−メトキシベ
ンゾイル;ピ日−ルー2−カルゲニル:ピIJジル−3
−カルボニル:ベンゼンスルホニル: (CI−C1o
)−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、インブトキシカklニル’!た
#it−ブトキシカルゲニル:置換された(cl−c+
o)−アルコキシカルボニル、例えば2−(トリメチル
シリル)−エトキシカルボニル、2,2.2− )リク
ロロエトキシーカルボニルまたは1,1−ジメチル−2
,2,2−トリクロロエトキシカルボニル: (C6−
C+4) −アリール−(C1−C6)−アルコキシカ
ルボニル、側光ばペンジルオキシカル〆ニル、1−4し
くは2−ナフチルメトキシカルがニルまたは9−フルオ
レニルメトキシカルがニルヲ示スか;またはRI Jd
R12と一緒になって、単環または二環で、5〜12
の環構成基を有し、炭素の他に、場合により酸化されて
スルホキシrtたはスルホンとなシうる1の硫黄原子を
含むことができる飽和または部分的に不飽和の環系を形
成し、 R2は、好適には(as−C12)−アルキル:シクロ
アルキル部分が場合によ#)(CI−C6)−アルキル
によジ置換された単、2または3環の(C3−C1a)
−シクロアルキル、(Cs−C1s)−シクロアルキk
) チル、(C3−018)−シクロアルキルエチル
ニジチオラニル=(C6−014)−アリールメチル;
ジチオラニルメチル;ジチオラニルエチル:ジチアニル
;ジチアニルメチルまたはノチアニルエチルを示し、 R5及びR4は、好適には互いに独立して、水素もしく
は(CI−C12)−アルキルを示すか:またはホウ素
、X及びYと一緒になって、5〜18の環構成基を有し
、ホウ素、X%Y及び炭素の他に、−〇−1−NH15
−tたは−CR+ 4 R15−基をも有することがで
きる単環、二環または二環で、飽和または部分的に不飽
和で、場合により、モノ−、ジー、トリー、テトラ−(
CI−012)−アルキル化された環系を形成し、 X及びYは互いに独立して好適には、−〇−または−N
R15−であシ、 R5及びR9は、互いに独立して、好適には、水素−場
合によシ単一または二重に不飽和で、ヒドロキシル、(
C1−07)−アルコキシ、(C1−Cy)−アルカノ
イルオキシ、カルRキシル、(cl−07)−アラコキ
シカル&ニル、02%Br。
1−05) −フルコキシカルポニルアミノ、(C7−
C15)−アラルコキシカルざニルアミノ及び9−フル
オレニルメトキシカルゲニルアミノからなる群のうち3
個までの同一または異なる基によって場合によジ置換さ
れた(cl−C1a)−アルキル; (c 5−c 1
2 )−シクロアルキル−(C1−03)−アルキル、
場合によりF、ct、Br。
I−07)−アルキル、(CI−C7)−アルコキシカ
ルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群の
うち1または2個の同一または異なる基によジ置換され
た単環または二環の(C6−014)−アリール−(C
1−03)−アルキル;または、好適には、環構成基と
して少くとも1の炭素原子、1〜4の窒素原子及び/ま
たは1〜2の硫黄原子及び/または1〜2の酸素原子を
有し、上記(C6−014)−アリールと同様に場合に
より−または二置換された、5もしくは6員の単環また
は9もしくは10員の二環で、場合によ多部分的または
完全に水素化されたヘテロ芳香族系の基にょジ置換され
た(C1−C3)−アルキルを示し、 R6は、好適には水素、メチルもしくはエチルを示し、
またはR5と一緒になって、好適には、各々がシクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルと連結すること
もできるピロリジンまたはピペリジンを形成し、 R7及びR8は、互いに独立して、好適には、水素、ヒ
rロキシル、アミン、フッ素、ヒPロキシメチルまたは
アミノメチルを示し、R10及びR11は、互いに独立
して、好適には、水素、ヒPロキシル、フェニル、2も
しくは3−チエニル、2.5もしくは4−ビリゾル、1
.2もしくは4−イミダゾリル、1もしくは2−ナフチ
ルまたは2もしくは3−ベンゾ(b)チエニルであシ、 n及びmは互いに独立して、0.1.2.3及び4を示
すことができ、 R12は、上記定義の通シであシ、 R15は、好適には水素または(CI−C12)−アル
キルであり、 R14及びR15は、上記定義の通りであり、A2は
AIが同時に式■の基を示さない場合には存在せず、ま
たは式■(式中R5及びR6は上記定義の通シである)
の基を示す。
義される。
ルホニル: (cl−ca)−アルキルスルフィニル;
ヒドロキシ−(C1−C+o)−アルカノイル、例えば
2−ヒPロキシプロピオニルまたは2−ヒドロキシ−5
−メチルブチリル: (C1−Cs) −アルカノイル
オキシ−(CI−C1o)−アルキル:(C+ −C4
1)−アルカノイル、例えばn−デカノイル、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ピパロイル、イソバレリル
またはインブチリル:アミノ−(cl−cll)−アル
カノイル、例えば(3−アミノ、3,5−ツメチル)プ
ロピオニル、4−アミノブチリル、5−アミノペンタノ
イルまたは6−アミツヘキサノイル:ゾー (CI−0
7)−アルキルアミノ−(C2−C11)−アルカノイ
ル、例えばジメチル−アミノアセチル: (C3−09
)−シクロアルキルカルボニル、例、t ハシクロプロ
ピルカル?ニル、シクロブチルカル?ニル、シクロペン
チルカル−ニルまたはシクロヘキシルカルボニル: (
C6−C1o)−アリールー(C2−011)−フルカ
ッイル、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイ
ルまたはフェニルブタノイル;2−ピリジル−(C1−
CB)−アルカノイル;3−ピリジル−(C1−ca)
−アルカノイル;4−ビリゾル−(cl−as)−アル
カノイル:場合によりハロゲン、(CI−07)−アル
キル、(CI−C7)−アルコキシまたtri (C+
−07)−アルコキシカルブニルにより置換されたベン
ゾイル、例えば4−クロロベンゾイル、4−メチルベン
ゾイル、2−メトキシカルビニルベンゾイルまたは4−
メトキシベンゾイル;ピロリル−2−カルボニル:ビリ
ゾル−3−カルボニル;ベンゼンスルホニル;(C1−
C1o)−アルコキシカルブニル、側光ばメトキシカル
ボニル、エトキシカルがニル、インブトキシカルボニル
またはt−ブトキシカルビニル;置換された(cl−e
la)−アルコキシカルボニル、例えば2−()リメチ
ルシリル)−エトキシカルボニル、 2,2.2− )
リクロロエトキシ力ル?ニルまたは1,1−ジメチル−
2,2,2−トリクロロエトキシカルざニル: (C6
−C14)−アリール−(C!1−C6)−アルコキシ
カルボニル、例えばペンゾルオキシカルブニル、1−も
しくは2−ナフチルメトキシカルボニルまたは9−フル
オレニルメトキシカルゲニルを示し、 R2は、特に好ましくは(C5−C12)−アルキル;
シクロアルキル部分が場合によl) (CI−C4)−
アルキルによシ置換された単、二もしくは二環の(C3
−C1a)−シクロアルキルまたは(cg−C1s)〜
シクロアルキルメチル: (C6−014)−アリール
メチル;ノチオラニル:ジチオラニルメチル;ジチアニ
ル及びジチアニルメチルを示し、R5及びR4は、特に
好ましくは水素を示すか、またはホウ素、X及びYと一
緒になって、5〜18の環構成基を有し、ホウ素、X、
Y及び炭素の他に、−〇−1+NR15−または−〇R
’ d n+ 5−基をも含むことのできる単環、二環
または二環で、モノ−、ジー、トリーまたはテトラ−(
CI−012)−アルキル化された飽和または部分的に
不飽和の環系を形成し、 X及びYは特に好ましくは一〇−を示し、R5及びR9
は互いに独立して、特に好ましくは水素、メチル、エチ
ル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソブ
チル、5eC−ブチル、3−グアニジノプロピル、カル
ノ(モイルメチル、2−カルバモイルエチル、カル?キ
シメチル、2−カルゲキシエチル、メルカプトメチル、
2−(メチルチオ)エチル、(1−メルカプト、1−メ
チル)−エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエ
チル、アミン、アミノメチル、2−アミノエチル、3−
アミノプロピル、4−アミノブチル、N、N−ジメチル
アミノ、シクロヘキシルメチル、4−イミダゾリルメチ
ル、ベンジル、2−メチルベンジル、5−メチルベンジ
ル、3−インドリルメチル、4−ヒドロキシペンノル、
4−メトキシベンジル、3.4−−、’ヒドロキシペン
ノル、6,4−ジメトキシベンジル、(ベンゾジオキソ
ラン−5−イル)メチル、2−チエニル、2−チエニル
メチル、2−(2−チエニル)−エチル、3−チエニル
、6−チエニルメチル、2−(3−チエニル)エチル、
4−クロロベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチ
ル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−ピリジルメ
チル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、シク
ロヘキシル、(1−メチル−4−イミダゾリル)メチル
、(3−メチル−4−イミダゾリル)メチル、フェニル
、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−フェ
ニルメチル、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメ
チル、5−ピラゾリルメチル、4−ピリはノニルメチル
、2−インドリルメチル、2−ベンゾCb)チエニルメ
チル、3−ベンゾ(b)チエニルメチル、2−フリルメ
チルを示し、 R6は特に好ましくは水素もしくはメチルを示し、また
はR5及びこれらの基を担持する一N−CH−基と一緒
になって、テトラヒトロインキノリンまたはアザビシク
ロオクタン骨格を形成し、基R7″またはR8の一方は
、特に好ましくは水素であり、他方の基は各場合におい
てヒドロキシル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメチルま
たはアミノメチルを示し、 HIO及びR11は互いに独立して、特に好ましくは水
素、ヒドロキシル、フェニル、2−チエニル、2.3−
もしくは4−ピリジル、1もしくは2−イミダゾリル、
1−ナフチルまたは2−もしくは3−べ/ゾ〔b〕チエ
ニルであり、n及びmは互いに独立して、特に好ましく
は、0.1または2であシ、 112は特に好ましくは、水素もしくはメチルであるか
、またはR1と一緒になって、5〜12の環構成原子を
有し炭素とは別忙場合により酸化されてスルホキシドも
しくはスルホンとなシうる1の硫黄原子を含むことので
きる単環または二環で飽和または部分的に不飽和の環系
を形成し、 R13Fi特に好ましくは、水素または(CI−Cd)
−アルキルを示し、 R14及びR15は前記の定義の通シであり、A2は
AIが同時に式Hの基を示さない場合には存在しないか
、または式1(式中R5及びR6は前記の定義の通りで
ある)の基を示す。
シ定義される。
Idxチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イン
ブチルスルホニル、BeC−ブチルスルホニル−tだは
t−ブチルスルホニル: (cl−C6) −アルキル
スルフィニル、例、lエチルスルフィニル、イソプロピ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、5ec−ブ
チルスルフィニルまたはt−ブチルスルフィニル: (
CI−C6)−アルカノイル、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、インバレリルまたはビ/(ロ
イル:アミノ−(C1−06)−アルカノイル、例えば
(3−アミノ、3,3−ジメチル)プロピオニル: (
cl−C6)−アルコキシカルボニル、例えばエトキシ
カルブニル、インブチルスルホニルまたはt−ブトキシ
カルボニル;(C6−C10)−アリール−(C1−C
6)−アルコキシカルボニル、例えばペンシルオキシカ
ル?ニル、1−甘たけ2−ナフチルメトキシカルビニル
を示し、 R2は(Cs−Cs)−シクロアルキル: (C5−0
11)−シクロアルキルメチル: ((C1−04)−
アルキル−シクロへキシルツメチル: (CI−03)
−アルキルにより置換された(C3−04)−アルキル
:(C6−C10)−アリールメチルまたはジチオラン
−2−イル−メチルを示し、 R3及びR4は水素を示すか、またはホウ素、X及びY
と一緒になって、1〜4のメチル基によシ場合によジ置
換された1、3.2−ジオキサゾロラン基、(4,5−
ジイソプロピル)−1゜3.2−ノオキサポロラン、(
(N−B) −(212’−イミノージエタノチート)
−チリル)〕。
びR15で置換された1 、3.2−ジオキサボリナン
基を形成し、 X及びYは一〇−を示し、 R5は水素、n−プロピル、インゾロビル、n−ブチル
、イソブチル、5ee−ブチル、カルバモイルメチル、
2−カルバモイルエチル、ベンジル、2−メチルベンジ
ル、3−メチルベンジル、2−チエニルメチル、3−チ
エニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチ
ル、イミダゾール−4−イル−メチルまたは2−チアゾ
リルメチルを示し、 R6は水素またはメチルを示し、 HlO及びHNは、互いに独立して1−ナフチルまたは
2−チエニルを示し、 n及びmは1であり、 R12は水素を示し、 R14及びR15は互いに独立して、水素、(C1−C
a)−アルキル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエ
チル、(3−ヒドロキシスルホニル。
シスルホニルエチル)アミノ、(2−ヒドロキシスルホ
ニルプロピル)アミノ、(カルボキシメチル)アミノま
たはビス(2−ヒドロキシエチル)アミノを示し、そし
てA2は式■(式中R5及びR6は前記の定義の通シで
ある)の基を示す。
は末端カル?キシル基を有する断片またはその反応性誘
導体と遊離アミン基を有する対応する断片とを結合し、
必要な場合には他の官能基を保護するために一時的に導
入されていた1または複数の保護基を除去し、次いで必
要な場合にはこのようにして得られた化合物を生理学的
に許容されうる塩に転化することからなる。
記式■及びXで示される。
からWで示される。
n−Weyl rMethoden der orga
nischen Chemie j(Methods
of organic chemistry ) 15
/2 、 Bodanszkyらによるr Pepti
de 5ynthesis J第二版(Wiley &
Ban5 、米国ニューヨーク(1976))tたはG
ross。
: analysis、 5ynthesis。
、米国ニューヨーク(1979))に記載されている。
としてN−ヒドロキシスクシンイミr、1−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾールまたは3−ヒPロキシー4−オキ
ソ−6,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン
を用いて、ジシクロへキシルカル?ゾイミPのようなカ
ルがジイミド、またはプロパンホスホン酸無水物と結合
させる活性エステル方法及び塩化ピパロイルまたはエチ
ルクロロホルメートもしくはイソブチルクロロホルメー
トを用いる混合無水物方法である。
ミノ酸製造について周知の方法により合成される。
応するアミノ酸を出発物質として、そのキラル中心を保
持しつつ合成される。−20〜50℃において希鉱酸中
で、ジアゾ化を行なって、α−プロモカカルン酸を得る
か、または乳酸ヲ経て、α−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシカルボン酸を得、その各々がR1及びR12
を担持する求核分子と反応することができる。
、 Ca5troら(rsynthesisJ (19
83) 676)の方法によって製造されるアミノアル
デヒドを出発物質として合成される。一般的に知られた
条件下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
とのWittig反応に付し、次いでm−クロロ過安息
香酸によってエポキシド化することにより、N−保護さ
れたアミノエポキシドが得られる。アセトニトリル中、
−20℃から溶媒の沸点の温度範囲で、塩化トリメチル
シリル/Na工で開鎖し、CsFで脱シリル化し、0〜
110℃で、2.2−シメ)−+シプロノぞン/p−ト
ルエンスルホン酸でアセトン化することによシ、保篩さ
れたヨウ化物が得られる。後者は、エステルエルレート
のC−アルキル化の一般的に知られた条件下で、エステ
ルエルレートと直接反応するか、またはよシ高い反応性
を必要とする場合には、ホルメート(60〜150℃に
おいて双極性非プロトン性溶媒中でギ酸ナトリウムから
製造される)及びアルコールを経て、トリフルオロメタ
ンスルホネートに転化される。また、この親電子物質は
、R9の立体障害のために上記ヨウ化物と反応できない
エステルエルレートと反応することもできる。
応するカルゼン酸を出発物質として、式■の基との反応
、及びアルデヒPへの転化後に、上記C)のようにさら
に反応することによって製造される。
ロン酸エステルを出発物質として、それをアリールアル
キルハロゲン化物によジアルキル化して、−または二置
換されたマロン酸エステルを得、加水分解後に、それを
脱カルゴキシル化によって所望の誘導体へ転化して、得
られる。基H40またはHNの一方がヒドロキシルでお
る場合、対応するアミノ酸を出発物質として、ジアゾ化
(上記の通シ)後に、乳酸を得(R10またはR11を
担持するCH2基の数=O)るか、または置換されたマ
ロン酸を出発物質として、−加水分解及び選択的還元(
例えばジボランまたはLiAtH4により)することに
よって、2−置換6−ヒドロキシプロピオン酸を得るこ
とができる。
例えばB(ova)s、B(OEt)3 、B(OlP
r)3、B(OnBu)3またはB(OtBu)!Sを
出発物質として製造される。−100〜+50℃の温度
、好ましくは一78〜0℃で、有機金属試薬に対して不
活性な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中でのグ
リニヤール反応によって 12は導入される。対応する
アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を用い
て、同様の反応条件下でR2を導入することもできる。
加水分解耐性のホウ素酸エステルに、または不斉合成を
意図する場合には、所望の立体化学のビナ/ジオールエ
ステルまたは1,2−ソイソプロピルエタンジオールエ
ステルに転化される。この反応は酸触媒反応及び減圧下
での低級アルキルアルコールの除去によ#)最適に実施
される。ホウ素酸エステルはその後、−120〜−70
℃、好適には−110〜−90℃において、ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で’5
=1cHct2と反応する。最初の生成物は、ホウ酸ジ
クロロメチルで、それは室温でCt−の除去を伴って最
終的に転位して、1つの−CHCt−基により伸長され
たホウ素酸エステルが与えられる0反応性を高めるため
に、アセトニトリル中0〜50℃におけるNalとの反
応によって、塩素をヨウ素により置換する。0〜50℃
の、強塩基に対して不活性の溶媒、例えはエーテル類中
でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドとのその
反応、次いでトリフルオロ酢酸中での生成物の脱シリル
化によシ、結晶化するトリフルオロ酢酸塩“とじての置
換されたα−アミンホウ素酸エステルが得られる。後者
は、ペプチP結合と同様に、Aj−ORまたはA”A2
−OH残基を有するアミノカル?ン酸エステルと反応す
ることができる。
、例えば保獲基の導入及び除去は、文献公知であシ、例
えばT、W、 Greensのr Pr otecti
vegroups in organic 5ynth
esis j (John Wiley & 5ons
。
方法、例えば塩基性基を有する式Iの化合物と化学量論
量の適当な酸との反応により製造される。立体異性体混
合物、特にジアステレオマーの混合物は、好適には、式
Iの化合物の合成となるが、それ自体公知の方法により
、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離する
ことができる。
天然酵素レニンの作用を阻害する。
の刺激(体液除去(Volume depletion
)、ナトリウム不足、β−受容体刺激)に続いて、腎
臓の傍系球体細胞から循環血液中に分泌されるタンパク
質分解酵素である。ここでレニンは、肝臓から分泌され
るアンギオテンシノーゲンを分解して、デカペプチドた
るアンゼオテンシン■に変える。アンゼオテンシンIは
、アンゼオテンシン転位酵素(ACE )によってアン
ゼオテンシン■に転位される。アンゼオテンシン■は、
血管収縮によって直接血圧を上昇させるので、血圧調整
において大きな役割を果たしている。
し、そしてこのように、ナトリウム排出の阻害を峰て、
細胞外での分泌液容積を増加させ、このことが血圧を増
加させることになる。
の減少をもたらし、それがアンゼオテンシン■の生成の
低下の原因となっている。後者の活性ペプチPホルモン
濃度の低下は、直接レニン阻害剤が血圧を低下させるよ
うに作用する原因となる。
ことができる。結果としてこれらは様々の系(ヒト血漿
、精製されたヒトレニン)で測定されるアンゼオテンシ
ンIの生成の減少を伴なう。
ヒト血漿を、試験化合物とともに37℃でインキュベー
トする。この間、アンゼオテンシンIは、レニンの作用
下でアンギオテンシノーゲンから遊離し、続いて、商業
的に入手可能なラジオイムノアッセイを用いて測定する
ことができる。アンゼオテンシンのこの遊離は、レニン
阻害剤によシ阻害される。
、/人: A−8ID Bonz und 5ohn
、 Unterschleiss−heimのBlu
ko試料採取装置)、水中で冷却しながら部分的に空に
したびんの中に集める。凝固は、EDTAの添加により
防止する(最終濃度1゜rIIM)。遠心分離後(H3
、4Rot、or (5orvall )、3500r
pm、Q〜4℃、15分間:必要によシ繰り返す)、血
漿をピペットを使用して注意深く除去し、適当な部分を
一30℃に凍結する。
−4℃、3日間(プロレニン→レニン))。
t (スイス国5erono Diagnostics
S、A、製)を用いて測定する。血漿をその中に示さ
れている指示に従ってインキュベートする: インキュベーション混合物 血漿(0〜4℃で解凍)1000μ! 10 MのRam1pr i 1ateを添加したリ
ン酸塩緩衝前II (t17.4 ) 100μtP
MSF溶液 10μt O,1% Genapol PFIC10tttDMS
Oまたは試験生成物 12μを 試験生成物を一般的に#′11001ジメチルスルホキ
シド(DMSO)中に10″″2Mに溶解し、DIJS
Oにより適当に希釈するが、インキュベーション混合物
のDMSO含有量は1係を越えない。
置き、1時間インキュベートする。全部で6つの試料(
各々100μt)を、阻害剤なしの追加の混合物から採
り、さらにインキュベーションすることなく、使用され
る血漿の初期アンゼオテンシンI含量測定に付する。
ぼカバーされるように選ばれる(少なくとも5濃度)。
つの100μtの試料をドライアイスで予冷したEpp
endorf管内で凍結し、アンゼオテンシン■の測定
のために約−25℃で貯蔵する(3つの個々の試料の平
均)。
IAキット(Renin−Maia’ Kit 、 x
イス国S9rOnODiagnostics S、A、
製)の使用についての指示には正確に従5゜ 目盛り座標は、アンゼオテンシン■0.2〜25.On
f/rrtlの範囲を包含する。血漿の基本的アンゼオ
テンシンl含量を全測定値から減する。血漿レニン活性
(PRA)をAng I (nり)/ml x時間とし
て示す。試験物質の存在下のPRA値は、阻害剤なしの
混合物(=1004)に関して、チ残余の活性として記
録する。IC5Q値は、試験生成物の濃度(M)に対す
る残余の活性(チ)の座抄から読み取る(対数目盛り)
。
10−5から10””0mol/Aの濃度において阻害
効果を示した。測定値を下記表1に示す。
2.8・10−616 5.0・
10−618 9.0・10−619
8.0・10−622
7.3・10−623 7.8・10−
629 4.4・10−63 D
1.7・10−631 3
.3・10−732 5.0・10−7
33 5.0・10−654
5.0・10″″635 2.8
・10−736 6.2・10″″73
9 2.1・10−6IClC50C 実施例 ヒト血漿レニン 40 3.6・10−641
1.5・10−642 9
.5・10−743 5.5・10−
744 2.4・10−650
1.5・10−651
1.8・10−652 2.8・10
−654 9.0・10−7レニン阻
害剤は、塩を涸渇させた動物の血圧低下をもたらす。ヒ
トレニンは他の種のレニンとは異なるので、例えばアカ
ゲザルのような霊長類を、レニン阻害剤のインビープの
試験釦用いる。霊長類レニンとヒトレニンは、その結果
において実質的に一致する。内生的なレニンの排出は、
フロセミドの静脈内注射により刺激する。試験化合物は
その後連続注入によシ投与し、次いで血圧及び心臓収縮
率に対する作用を測定する。この試験において、本発明
の化合物は、約0.1〜5 my/に4 (静脈内)の
投与範囲で、及び約1〜50■A(7(胃鏡による十二
指腸内投与)の投与範囲で活性を示す。本発明の一般式
Iの化合物は、抗高血圧剤として、及び心臓不全の治療
のために、用いることができる。
途及びこれらの化合物を含む薬学的生成物にも関する。
有機の薬学的に利用可能な賦形剤を含む。投与は、鼻腔
内、静脈内、皮下的、経口的または十二指腸内にするこ
とができる。活性物質の投与量は、温血動物種、体重、
年齢及び投与方式によって決まる。
顆粒化またはコーティング方法により製造される。
のために慣用されている添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合され、次いで慣用の方法によ
シ、適当な投与形態、例えば錠剤、コーティングされた
錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしく
ハ油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性の
溶液へ変えられる。用いることのできる不活性賦形剤の
例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステ
アリルフマル酸マグネシウムまたはデンプン、特にトウ
モロコシデンプンがある。ちなみに、製造は、乾燥顆粒
としても湿潤顆粒としても行うことができる。
Jまたは動物油、例えばヒマワリ油及び魚肝油がある。
生理学的に許容されうる塩は、所望によりこの目的のた
めに慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤の使用によシ、溶液、懸濁液または乳濁液に変
えられる。
コール、例、tばエタノール、プロ/(ンジオールもし
くはグリセロール及び糖溶液例えばグルコースもしくは
マンニトール溶液、または種々の上記溶媒の混合物があ
げられる。
ル Boc t−ブトキシカルボニル BuLi n−ゾチルリチウム TLC薄層クロマトグラフィー DCCジシクロへキシルカルゴジイミPDCI 脱着
化学イオン化 DIP ソイソプロビルエーテル DNP 2.4−ジニトロフェニル DMF ジメチルホルムアミド DMSOジメチルスルホキシP EA 酢酸エチル El 電子衝撃 Etoc エトキシカルボニル FAB 高速原子衝撃 Hヘキサン 、 HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Iva イソバレリル M 分子ピーク MeOHメタノール MS マススペクトル 月TB メチルt−ブチルエーテル Nva ノルバリン Nle ノルロイシン R,T、 室温 M、P、 融点 B、P、XX xx )−ルにおける沸点Thi β
−2−チエニルアラニン THF テトラヒドロフラン 2 ベンジルオキシ力ル〆ニル アミノ酸に用いるその他の略語は、例えばrEurop
、 J、 Biochem、 J 138 、9−37
(1984)に記載のペプチド化学に常用されている6
文字のコードに一致させた。特に断りがない限り、アミ
ノ酸は、常にL型のものである。
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)メチルアミド エva−Phe−Nva−OH139qをTHF 5
sd中に溶解し、次いで一20Cにおいて、最初にN−
メチルモルホリン44μt1続いてインブチルクロロホ
ルメート52μtを注加した。5分後に% −2ocに
おいて、THFZd中のトリエチルアミン56μtを加
えた。このようにして得られた混合無水物を一20℃に
おいて、THF S mt中の2−((1’−アミノ−
2′−シクロヘキシル)エチル〕。
キサボロラン(トリフルオロ酢酸塩)の溶液へ注入し、
この混合物を1時間−20℃で1ffi拌し、次いで室
温でさらに2時間攪拌し、 THFを真空除去し、次い
で残存物を酢酸エチル20ゴ中にとった。
度、次いで106MのKH2PO420gILtによシ
2度抽出した。その後これをNa2804上で乾燥させ
、溶媒を真空除去し、次いで残存物をMTBを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理した。標記化合物
105■を無色の無定形の粉末として得た。
(1’−アミノ−2′−シクロヘキシル)エチル) 、
4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン(トリフルオロ酢酸塩)ヘキサメチルジシラ
ザンα7−をTHF 8−中に溶解し、次いで−780
においてヘキサン中の1、6 M BuLl 2.1−
を加えた。この混合物を放置して室温で5分間攪拌し、
再び一78℃に冷却し、次いでTHF 5づ中の2−
((1’−ヨード−2′−シクロヘキシル)エチル)
、 4.4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサホロラン1.1 IIを加えた。この混合物を室温
で22時間攪拌し、その後、THFを真空除去し、次い
で残存物をジエチルエーテルATnt中にとった。その
後、0℃において、トリフルオロ酢酸(lL3rntを
ゆっくり滴加し、次いでこの混合物をその温度で10分
間攪拌し、その間白色の結晶性沈殿物が分離した。
たジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物650ηを
白色の結晶物として得た。
(1’−ヨード−2′−シクロヘキシル)エチル) 、
4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン Na工′5.6IIをアセトニトリル50−に溶解し、
次いでアセトニトリル20−中に溶解した2−[(1’
−クロロ−2′−シクロヘキシル)エチル〕。
ボロラン4.5−/iを室温で滴加した。)JaClが
約5分後に分離し始めた。溶液を室温で3時間攪拌した
後、濾過し、アセトニトリルを真空除去し、次いで残存
物をMTB/H1: 10を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した。標記化合物4.4gを淡黄
色の油状物として得た。
):364(M) c)2−[(1’−クロロ−2′−シクロヘキシル)エ
チル)、4,4,5.5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン cH2cz26.8 gをTHF 80−中に溶解し、
−100℃に冷却した。予め一78℃に冷却しておいた
1、6MのBuLi 31.3−を、反応フラスコ内の
温度が一95℃を越えないように、ゆつく勺と滴加した
。
25rILl中の2−シクロヘキシルメチル、−4,4
,5,5−テトラメチル−1,3,2−:)オキサボロ
ラン11.2Fを加えた。この溶液をその後室温で20
時間攪拌し、次いでリン酸塩緩衝液(pH=7)300
mA中にて撹拌し、この混合物を各回MTB 200
rntを使用して3回抽出し、有機相をNa2SO4上
で乾燥させ、溶媒を真空除去し、次いで残存物をEA7
H1: 8を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物&3yを無色の油状物として得た
。
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランシクロヘ
キシルメチルブロマイド62.9rdヲマグイ・シウム
12.ON及びジエチルエーテル200−へゆつくシと
滴加した。マグネシウムが溶解した後、グリニヤール化
合物の浴液を、予め一78℃に冷、却しておいたジエチ
ルエーテル100m1中のホウ酸トリメチル5Il13
ゴの溶液へ、温度が一55℃を越えないように滴加し、
次いでこの混合物をその後室温で2時間攪拌した。その
後。
5−を、内部温度が約25℃を越えないように加えた。
ここで注加し、次いでジエチルエーテルを副生物メタノ
ールとともに回転蒸発装置中において除去した。その後
−をNaHCO5によシ8に調整し、この混合物をMT
B200−により3回抽出し、イア様相をNa2SO4
上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を高真空
下で蒸留した。
合物を、実施例1と同様にして製造した。
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド。
(4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Iva−Phe−Hls(DNP) −(シクロヘキシ
ルメチル、(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド23
01vを、アセトニトリル5d中に溶解し、次いでチオ
フェノール69−を加えた。この混合物を室温で2時間
攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残存物を、アセトン
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し
た。標記化合物65ηが無色の樹脂として得られた。
−Ph、e−Hls(DNP) −Cシクロヘキシルメ
チル、(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミドを実施例
1と同様にして製造した。
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,5,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド。
5 Iva −Phe −Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド cH2cz2中のBCl2の[15M溶液α86−を−
78℃に冷却し、CH2Ct2α86−中の実施例1で
得られた標記化合物100岬をゆつ(りと満願した。
H10−中に注加し、この混合物をKAlo−で2度洗
浄した。水性相をその後HC1により−約2に酸性化し
、EAIO−によ93回抽出し、有槽相をNa2SO4
上で乾燥し%溶媒を真空除去し、残存物をアセトン/水
10:1を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。標記化合物20■が無色の泡状物として得ら
れた。
5〜α60M5(FAB 、グリセロールマトリックス
)二557 (M+56) 実施例 6゜ Iva −Phe −Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、 C(N−B)−(2,2’−イミノジエタノジー
ト)−ボリル〕〕メチルアミド 実施例1で得られた標記化合物7411vをEA5−中
に懸濁した。その後、ジェタノールアミン12.2μt
を加え、得られた混合物を室温で5時間超音浴中で撹拌
した。溶媒を真空除去し、次いで反応混合物のCH2C
L2可溶部分なMTB、4(5: 1を用いてシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーで処理した。標記化合物7η
を無定形の粉末として得た。
施例5の標記化合物411f!gを得た。
4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イルコメチルアミド。
ジヒドロキシボリル)メチルアミド 実施例7で得られた標記化合物165■をEA5ゴ中に
溶解し、ジェタノールアミン25μtを加えた。混合物
を室温で5時間超音浴中で攪拌し、その間に標記化合物
のジェタノールアミンエステルが分離した。溶媒を真空
除去し、次いで残存物なアセトン/820−10:1を
用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。
CL55M19(IPAB、 グリセロールマトリック
ス) : 611 (M+56)実施例9の化合物は、
実施例8と同様にして、実施例4の標記化合物から得ら
れた。
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(7セト7/H2O10: 1 )−cLloMS
(PAB 、グリセロールマトリックス) : 60
1 (M+56)実施例10及び11の化合物は、実施
例1と同様にして得られた。
4,4,5゜5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) =α45 M5(FAB) : 628 (M+1 )実施例 1
1 1va −Phe −Nva −Cシクロオクチルメチ
ル、(4,4゜5.5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) −(143 M5(FAB): 612 (M+1 )実施例12の
化合物は、実施例8と同様にして、実施例11の標記化
合物から得られた。
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(7セト7/H2010: 1 )−CL55〜[
165M+9(FAB 、グリセロールマトリックス)
: 585(M+56) 実施例16〜17の化合物は、実施例1と同様にして得
られた。
(−)−ピナンジオキシボリルクーメチルアミドRf(
FiA7H1: 1 )漏0.19M5(FAB) :
63 b (M+1 )実施例 14 Iva−Phe−Nva−[シクロウンデシルメチル。
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(M’rB) =α50 M8(FAB) : 550 (M+1 ”)実施例
15 工va−Phe −Nva −C(4−メチルシクロヘ
キシル)メチル、(4,4,5,5−テトラメチル−1
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミ
ドRf(1!XA/H1: 1 ) −0,10M5(
FAB) : 598 (M+1 )実施例 16 エva−Phe−Nva −((シクロヘプチルメチル
。
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(、MTB)=α35 MS(FAB) : 598 (M+1 )実施例 1
7 Iva−Phe −(N −Me −Phe ) −(
シクロヘキシルメチル、(4,4,5,5−テトラメチ
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕メチ
ルアミドRf(DIP/MTB 1 : 1 )−α2
0M5(FAB) : 646 (M+1 )実施例1
8〜20の化合物を実施例3と同様にして製造した。
、(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(アセトン)麿[110 MS(FAB) : 650 (M+1 )実ハ例 1
9 工va−Phe−H1s −(シクロヘプチルメチル、
(4゜4.5.5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(アセト7)−[112 MS(FAB) : 634 (M+1 )実施例 2
0 B10− (1−ナフチルメチル)アセチル−Hls−
(3−メチル、1− (4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)〕ブチル
アミド Rで(アセト7)−Cl2O MS(FAB) : 673 (M+1 )実施例21
〜34の化合物を、対応する1 、3.2−ジオキサボ
ロランから、実施例8と同様にして製造した。
ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2010: 1 )項α54M5(
FAB 、グリセロール): 5B6(M+57)実施
例 22 工va −Phe −Nva −(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2O10:1)=α47M5(FA
B、グリセロール):572(M+57)実施例 26 エva−rho−Nva −((4−メチルシクロヘキ
シル)メチル、ジヒドロキシボリルツーメチルアミRf
(アセトン/H2O10:1)−α57M5(FAB
、グリセロール):572(M+57)実施例 24 工va −Phe −Hls −(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセト7/H2010: 1 )−(Ll 4M
5(TAB、グリセロール):610(M+57)実施
例 25 工va −Phe −Hls −(シクロオクチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセトン/H2O3:1)ツα29M5(FAB
、グリセロール):624(M+57)実施例 26 エva−Phe−Nva −(シクロウンデシルメチル
。
FAB 、グリセロール) : 628 (M+57)
実施例 27 (3−t−7’チルスルホニル)フロピオニル−Nva
−(シクロウンデシルメチル、ジヒドロキシボリル)
メチルアミド Rf(アセトン/H2O10:1)富α57M5(FA
B 、グリセロール) : 575 (M+57)実施
例 28 (3−t−ブチルスルホニル)フロピオニル−Nva−
(1−ナフチルメチル、ジヒドロキシボリル)メチルア
ミド Rf(アセトン/H2010:1)−α29M5(FA
B 、グリセロール):547(M+57)実施例 2
9 (2−ベンジル、3−t −7’チルスルホニル)プロ
ピオニル−Va’l −(シクロヘキシルメチル。
TAB 、グリセロール):593(M+57)実施例
50 〔3−1−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル〕〕プロピオニル−Nva −(シクロヘブナルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(74ドア/H2010: 1 )−CL55MS
(FAB 、グリセロール):613(M+57)実
施例 31 〔3−℃−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミ ド Rf(アセト7/ H2O10: 1 ) = (L4
4MS (FAB 、グリセロール):599(M+5
7)実施例 62 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニル−Thi−(シクロヘキシルメチ
ル、:)ヒドロキシボリル)メチルアミド Rf(アセト7/H2020: 1 )−[135M5
(FAB 、グリセロール):653(M+57)実
施例 36 (2−−<ンジル、6−t−ブチルスルホニル)プロピ
オニル−Nva −(シクロペンチルメチル。
FAB 、グリセロール):579(M+57)実施例
64 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーTh1−(シクロヘプチルメチ
ル、ジヒドロキシボリル)メチルアミ ド Rf(アセトン/H2O10:1)−α60M5 (F
AB 、グリセロール): 667 (M+57)実施
例 35 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド 標記化合物を、実施例1と同様にして、〔3−t−ブチ
ルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕〕プロピ
オニルーNva−OHび実施例1aの標記化合物から製
造した。
−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)
〕〕フロピオニルーNva −OH〔3−t−ブチルス
ルホニル、2−(2−テエニルメチル)〕−〕プロピオ
ニルーNva−OMe4901vをメタノール4−中に
溶解し、H20α4−及び2NのNa0HCL 7 t
tを加え、次いで混合物を室温で5時間攪拌した。混合
物をNaHB04溶液によりpH−2に酸性化し、KA
50−により3回抽出した。その後溶液なNa2SO4
上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。淡黄色の樹脂
470■を得た。
−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)
〕〕フロピオニルーNva−OMB〔6−t−ブチルス
ルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プロピオン酸
1.5g及びNva −OMe x HCL [195
1をcH2cz240 ml中に溶解し、次いで10℃
において、最初にトリエチルアミ75841次いでCH
2Cl2中のプロパンホスホン酸無水物の50%の溶液
15 mlを加えた。この混合物を定温で20時間攪拌
して、溶媒を真空除去し、残存物をMTB100m中に
とシ、溶液なNaH1304及びNaHCO3溶液各1
00−によシ洗浄した。これをNa2804上で乾燥し
、溶液を真空除去し1次いで残存物をEA/H1: 1
によシクロマドグラフィー処理した。2つのジアステレ
オマーの油状物が得られ、さらに分離処理した。
α30 α951ジアスf t、z、d−r 2R
f(Ej/H1: 1 ) −CL 20 α95
,9M5(DCI、両ジアステレオマーについて同じ)
: 404 (M+1 )c)(3−t−ブチルスル
ホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プロピオン酸 メチル(3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニ
ルメチル)コブロピオン124.4.9 ヲ5NのHc
t50 ydに懸濁し、次いで2時間還流した。冷却後
、混合物をFXa50mKよシロ度抽出し、溶液をNa
2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を真空除去した。標記
化合物4.09を淡黄色の油状物として得た。
DCI) : 291(M+1 )d)メチル[3−t
−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチル)〕プ
ロピオン酸メチル〔6−t−ブチルチオ、2−(2−チ
エニルメチル)〕プロピオン酸a4I!をcx(2cz
210〇−中に溶解し、m−クロ口過安息香e1o、6
Iを氷中で冷却しながら一部ずつ加えた。この混合物を
室温で1時間攪拌し、その後最初は10%Na2SO3
100rrtによシ、次いでNaHCO3100mlに
よ)洗浄した。溶液をNa2804上で乾燥させ、溶媒
を真空除去した。0記化合物7.2.9を無色の油状物
として得た。
メチル)〕プロピオン酸 t−ブチルメルカプタン6.1コをMeOH(無水物)
100d中に溶解し1次いでアルゴン下でNaH130
■を加えた。その後、メチル2−(2−チエニルメチル
)−アクリレート7、61を満願し、混合物を室温で4
時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残存物をMTBlo
o−中にとシ、溶液を5%NaHf304溶液100−
により洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥させ、次
いで溶媒を真空除去した。標記化合物1α4Iを淡黄色
の液体として得、それを精製及び特性化することなくさ
らに用いた。
−(2−チエニルメチル)アクリレート モノメチル2−チエニルメチルマロネート11.L9.
ジエチルアミン5.8d及び36優水性ホルムアルデヒ
ド溶液5.0−をアルゴン下、室温で1時間攪拌した。
ィー処理した。
ノメチル2−チエニルメチルマロネートジメチル2−チ
エニルメチルマロボート2[LlyをMeOH300f
f1g中に溶解し、次いでKOH5,0gを加えた。こ
の混合物を室温で7時間攪拌し、水を真空除去し、次い
で残存物を5蝿のNa2CO3浴敢及びEA各100ゴ
中にとった。水性相を続いてPH−2に酸性化し、各回
EA100−で3度抽出した。溶液なNa2SO4上で
乾燥させ、溶媒を真空除去した。標記化合物16.0I
iを淡黄色の油状物として得た。
2−チエニルメチルマロネートジメチルマロネート87
.8 #及びカリウムt−ブチレート41.([’を、
水中で冷却しながら、THF(無水物) 1.1 を中
に溶解し、次いでアルゴン下でTHF500−中の2−
チエニルメチルクロライド44.1.Fを満願した。混
合物を室温で3時間攪拌し、 KClを濾過によシ除去
し、溶媒を真空除去し、次いで残存物をクロマトグラフ
ィー処理した。ジメチルビス−(2−チエニルメチル)
マoネート(II)asyの他、標記化合物(1)3i
8Iを無色の油状物として得た。
α35Rf(■)(トルエン/D工P20:1)−α4
4g)2−チエニルメチルクロライド(etc)チオフ
ェン252Iを濃縮水性HCt128−中に懸濁し、次
いで0℃でHCtガスを1時間通過させた。その後、
HCl流を妨害せずに、35チ水註ホルムアルデヒド浴
液255−を満願し、次いで混合物を0℃でさらに15
分間攪拌した。有機相を分離除去し、次いで水性相をc
H2c’z2600−で2度抽出した。その後溶液を飽
和水性Na2CO5600−で2度洗浄し、Na2SO
4上で乾燥し、溶媒を真空除去し、次いで残存物を蒸留
した。標記化合物174yを無色の液体として得た。
同様にして製造した。
ニル−Nva −(シクロヘキシルメチル。
サボロラン−2−イルコメチルアミド。
−(シクロウンデシルメチル、 (4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)〕メチルアミド Rf(EA)−024 MS (FAB) : 599 (M+1 )実施例
68 (3−t−ブチルスルホニル)プロピオニル−Nva
−[1−ナフチルメチル、 (4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)]
メチルアミド Rf(Ka) = Cl33 MS (FAB) : 573 (M+1 )実施例
39 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−val−Cシクロヘキシルメチル。
サボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf (MTB)−α25 MS (FAB) : 619 (M+1 )実施例
40 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)コフロピオニルーチオー〔シクロヘプチルメチル、
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(KA/B 1 : 1 )冨α23M5(FAB
) : 693 (M+1 )実施例 41 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(シクロヘプチルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf (MTB) −CL35 MEI (FAB) : 639 (M+1 )実施例
42 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)〕〕プロピオニルーNva−[、5−メチル、 1
− (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)〕°ブチルアミドRf(M
TB )−α26 MS (TAB) : 629 (M−H)実施例 4
3 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕フロピオニルーチオーシクロヘキシルメチル、
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(MTB)−a、5!I MS(FAB) : 679 (M+1 )実施例 4
4 (2−−<ンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピ
オニル−Nva −(シクロにメチルメチル。
サホロラン−2−イル)〕メナルアミド Rf(MTB) = CL 36 MS (FAB) : 605 (M+1 )実施例
45 〔3−1−ブチルスルホニル、2−(2−メチル)ヘン
シルクプロピオニル−Nva −(シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,5,2−
ジオキサボロラン−2−イルコメチルアミド ’Rf(MTB)−α40 MS (FAB) : 655 (M+1 )実施例
46 〔5−t−ブチルスルホニル、2−(3−メチル)ベン
ジル〕プロピオニル−Nya −Cシクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル=1.3.2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド Rf(MTB)=(140 MS (FaB): 633 (M+1 )実施列 4
7 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(ベンジル、 < 4.4,5.5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)〕メチルアミド Rf(MTB) = 0.50 MS (FAE) : 613 (M+1)実施例 4
8 (2−ベンジル、5−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Aen −(ベンジル、 (4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)」メチルアミド Rf(EA) = 105 fijs (FAB) : 628 (M +1 )
実施例 49 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(シクロヘフチル、(4,4゜5.5
−テトラメチル−1,3,2−’;オキサボロランー2
−イル)〕メチルアミド Rf(MTB) = 0.30 M5(FAB) : 61 q (M+1 )実施例
50 〔6−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)]]フロピオニルーNva−(シクロRンチルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イルコメチルアミド Rf(M゛rB)−α40 Ml3 (FAB) : 655 (M−H)実施例
51 〔3−t−ブチルスルホニル、2−(1−ナフチルメチ
ル)〕〕フロピオニルーNva−(3−エチル、 1−
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)〕ペンチルアミド Rf(MTB)−(150 MS(FAB) : 657 (M+1 )実施例 5
2 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(3−エチル、 1−(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)〕Rンチルアミド Rf(MTB) = (144 MS (FAB) : 607 (M−H)実施例 5
3 (2−ベンジル、3−t−ブチルスルホニル)プロピオ
ニル−Nva −(3−メチル、 1−(4,4゜5.
5−テトラメチル−1,5,2−ジオキサボロラン−2
−イル)〕ブチルアミド Rf(MTB) = 0.35 MEI (FAB) : 579 (M−H)実施例
54 (3−t−ブチルスルホニル、2−(2−チエニルメチ
ル)〕〕プロピオニルーAsn−[シクロヘキシルメチ
ル、 (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)〕メチルアミド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) の化合物及び生理学的に許容されうるその塩(ただし、
化合物 Boc−Phe−Pro−〔ベンジル、(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−〔イソブチル、(4,4,5
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
2−イル)〕メチルアミド、 Boc−Phe−Gly−〔イソブチル、〔(N−B)
−(2,2′−イミノジエタノラート)ボリル〕〕メチ
ルアミド、 H−Phe−Gly−〔イソブチル、(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−
イル)〕メチルアミド・トリフルオロアセテート、及び Boc−D−Phe−Pro−〔イソプロピル、(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)〕メチルアミドは除く)。 ただし、式中、 A^1は式II、III、IV、VまたはVIの基を示し、▲数
式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 式中、 R^1は、 a_1)水素;場合により単一または二重に不飽和であ
り場合によりヒドロキシル、(C_1〜C_7)−アル
コキシ、カルバモイル、(C_1〜C_8)−アルカノ
イルオキシ、カルボキシル、(C_1〜C_7)−アル
コキシカルボニル、F、Cl、Br、I、アミノ、場合
により1、2または3個 の(C_1〜C_8)アルキル基により置換されうるア
ミジノ、場合により1、2、3または4個の(C_1〜
C_8)−アルキル基により置換されうるグアニジノ、
(C_1〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜
C_7)−アルキルアミノ、(C_1〜C_5)−アル
コキシカルボニルアミノ、(C_7〜C_1_5)−ア
ラルコキシカルボニルアミノ及び9− フルオレニルメトキシカルボニルアミノか らなる群のうちの3個までの同一または異 なる基により置換された(C_1〜C_1_2)−アル
キル;単環、二環もしくは三環の(C_3〜C_1_8
)−シクロアルキル、(C_3〜C_1_8)−シクロ
アルキル−(C_1〜C_6)−アルキルまたは(C_
6〜C_1_4)−アリールを示し、そのシクロアルキ
ル部分 が場合により(C_1〜C_6)−アルキルにより置換
され、そしてアリールが場合により、F、 Cl、Br、I、ヒドロキシル、(C_1〜C_7)−
アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1
〜C_7)−アルコキシカルボニル、アミノ、場合によ り2個までのハロゲン原子により置換され たアニリノ及びトリフルオロメチルからな る群のうち1または2個の同一または異な る基により置換され;またはアリール部分 がF、Cl、Br、I、ヒドロキシル、(C_1〜C_
7)−アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(
C_1〜C_7)−アルコキシカルボニル、アミノ、(
C_1〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C
_7)−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ メトキシ、アミノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(
C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_1〜C_7
)−アルキル、ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミ
ノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
)−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、ス ルファモイル、(C_1〜C_7)−アルコキシスルホ
ニル、スルホ−及びグアニジノ−(C_1〜C_8)−
アルキルからなる群のうち1または2個 の同一または異なる基により場合により置 換された(C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1
〜C_6)−アルキルを示し;または5もしくは6員の 単環、または9もしくは10員の二環で、 部分的または完全に水素化された、環構成 基として少くとも1の炭素原子、1〜4の 窒素原子及び/または1〜2の硫黄原子及 び/または1〜2の酸素原子を有し、a_1)において
定義された(C_6〜C_1_4)−アリールのように
場合により1、2または3置換され たヘテロ芳香族系の基を示し、または、 a_2)式VII R^1′ −W(VII) (式中R^1′はa_1)におけるR^1の定義の通り
であり、Wは−CO−、−O−CO−、−SO_2−、
−SO−、−HN−SO_2−、−HN−CO−、−O
H(OH)−または−N(OH)−である) の基を示し、 R^2、R^5及びR^9は、互いに独立して、上記a
_1)におけるR^1の定義の通りであり、R^3及び
R^4は、互いに独立して、水素、(C_1〜C_1_
2)−アルキル、場合により単一または二重に不飽和で
あつて場合によりヒドロキ シル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、アミノ及びモ
ノまたはジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノから
なる群のうち3個までの同一または異 なる基により置換されたアリールを示し; またはホウ素、X及びYと一緒になつて、 単環、二環または三環で、飽和または部分 的に不飽和で5〜18の環構成基を有し、そしてホウ素
、X、Y及び炭素の他にも、−O−構成基−NR^13
^−構成基または−CR^1^4R^1^5構成基を含
みうるモノ、ジ、トリまたはテトラ −(C_1〜C_1_2)アルキル化環系を形成し、X
及びYは互いに独立して、−O−または−NH^1^3
−を示し、 R^6は、水素もしくは(C_1〜C_8)−アルキル
を示し、またはR^5と一緒になつて、5〜12の環構
成基を有し、単環または二環で、飽和ま たは部分的に不飽和の環系を形成し、 R^7及びR^8は、互いに独立して、水素;ヒドロキ
シル;アミノ;フッ素;アミノ−(C_1〜C_4)−
アルキル;ヒドロキシ−(C_1〜C_4)−アルキル
;または単一不飽和でありうる (C_1C_4)−アルキルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して、水素、
ヒドロキシルまたは(C_6〜C_1_4)−アリール
を示し、アリールは場合によりF、Cl、Br、I、ヒ
ドロキシル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_
1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコ
キシカルボニル、アミノ、(C_1〜C_7)−アルキ
ルアミノ、ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノ、
カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミ ノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
)−アルキルアミノ−(C_1〜C_7)−アルキル、
ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_1〜
C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコキシ
カルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、
(C_1〜C_7)−アルコキシスルホニル、スルホ−
及びグアニジノ−(C_1〜C_8)−アルキルからな
る群のうち1または2個の同一または 異なる基により置換され;または、5もし くは6員の単環または9もしくは10員の 二環で、環構成基として少くとも1の炭素 原子、1〜4の窒素原子及び/または1〜 2の硫黄原子及び/または1〜2の酸素原 子を有し、しかも上記(C_6〜C_1_4)−アリー
ルと同様に場合により一または二置換され、 場合により部分的にまたは完全に水素化さ れたヘテロ芳香族系の基を示し、 n及びmは、互いに独立して、0、1、2、3及び4で
あることができ、 R^1^2は、水素または(C_1〜C_6)−アルキ
ルであるか、またはR^1と一緒になつて、単環または
二環で、5〜12の環構成基を有し、炭素の他にも、場
合により酸化されてスルホキ シドまたはスルホンとなりうる1個の硫黄 原子をも含むことのできる飽和または部分 的に不飽和の環系を形成し、 A^2は、A′が式IIの基を同時に示さない場合には、
存在しないか、または、N末端がA′に結合しC末端が
アミノホウ酸誘導体に結合 し、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R^5及びR^6は上記定義の通りである)を
有する基を示し、 R^1^3は、水素;または場合により単一または二重
に不飽和で、ヒドロキシル、(C_1〜C_7)−アル
コキシ、アミノまたはモノもしくは ジ−(C_1〜C_7)アルキルアミノからなる群のう
ち3個までの同一または異なる基により 場合により置換された(C_1〜C_1_2)−アルキ
ルを示し、 R^1^4及びR^1^5は、互いに独立して、水素、
(C_1〜C_8)−アルキル、ヒドロキシメチル、2
−ヒドロキシエチル、(3−ヒドロキシ スルホニル、2−ヒドロキシプロピル)ア ミノ、(2−ヒドロキシスルホニルエチル)アミノ、(
2−ヒドロキシスルホニルプロ ピル)アミノ、(カルボキシメチル)アミ ノまたはビス(2−ヒドロキシエチル)ア ミノを示す。 2)式中、 A^1は、請求項1の定義の通りであり、 R^1は、好ましくは、水素または(C_1〜C_1_
0)−アルキル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シ
クロペンチル−(C_1〜C_1_0)−アルキル;シ
クロヘキシル−(C_1〜C_1_0)−アルキル;場
合により置換されたフェニル−(C_1〜C_8)−ア
ルキル;2−ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル
;3−ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル;4−
ピリジル−(C_1〜C_8)−アルキル;H_2N−
(C_1〜C_1_0)−アルキル;HO−(C_1〜
C_1_0)−アルキル;(C_1〜C_4)−アルコ
キシ−(C_1〜C_1_0)−アルキル、(C_1〜
C_4)−アルコキシカルボニル−(C_1〜C_1_
0)−アルキル;(C_1〜C_8)−アルキルスルホ
ニル;(C_1〜C_8)−アルキルスルフィニル;ヒ
ドロキシ−(C_1〜C_1_0)−アルカノイル;(
C_1〜C_8)−アルカノイルオキシ−(C_1〜C
_1_0)−アルキル;(C_1〜C_1_1)−アル
カノイル;場合により保護されたアミノ− (C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ジ−(C_1
〜C_7)−アルキルアミノ−(C_2〜C_1_4)
−アルカノイル;(C_3〜C_9)−シクロアルキル
カルボニル;(C_6〜C_1_0)−アリール−(C
_2〜C_1_1)−アルカノイル;2−ピリジル−(
C_1〜C_8)−アルカノイル;3−ピリジル−(C
_1〜C_8)−アルカノイル;4−ピリジル−(C_
1〜C_8)−アルカノイル;場合によりハロゲン、(
C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−ア
ルコキシまたは(C_1〜C_7)−アルコキシカルボ
ニルにより置換されたベンゾイル;ピロリル−2−カル
ボニ ル;ピリジル−3−カルボニル;ベンゼン スルホニル;(C_1〜C_1_0)−アルコキシカル
ボニル;置換された(C_1〜C_1_0)−アルコキ
シカルボニル;(C_6〜C_1_4)−アリール−(
C_1〜C_6)−アルコキシカルボニルを示し;また
はR^1はR^1^2と一緒になつて、単環または二環
で、5〜12の環構成基を有し、炭素の他に、場合によ
り酸化されてスルホキシドまたはス ルホンとなりうる1の硫黄原子を含むこと ができる飽和または部分的に不飽和の環系 を形成し、 R^2は、(C_3〜C_1_2)−アルキル;シクロ
アルキル部分が場合により(C_1〜C_6)−アルキ
ルにより置換された単環、2環または3環の (C_3〜C_1_8)−シクロアルキル、(C_3〜
C_1_8)−シクロアルキルメチル、(C_3〜C_
1_8)−シクロアルキルエチル;ジチオラニル;(C
_6〜C_1_4)−アリールメチル;ジチオラニルメ
チル;ジ チオラニルエチル;ジチアニル;ジチアニ ルメチルまたはジチアニルエチルを示し、 R^3及びR^4は、互いに独立して、水素もしくは(
C_1〜C_1_2)−アルキルを示すか;またはホウ
素、X及びYと一緒になつて、5〜18の環構成基を有
し、ホウ素、X、Y及び炭素 の他に、−O−、−NR^1^5−または−CR^1^
4R^1^5−基をも有することができる単環、二環ま
たは 三環で、飽和または部分的に不飽和で、場 合により、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ −(C_1〜C_1_2)−アルキル化された環系を形
成し、 X及びYは互いに独立して−O−または−NR^1^3
−であり、 R^5及びR^9は、互いに独立して、水素;場合によ
り単一または二重に不飽和で、ヒドロ キシル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_1〜
C_7)−アルカノイルオキシ、カルボキシル、(C_
1〜C_7)−アルコキシカルボニル、Cl、Br、ア
ミノ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイ ル、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニルアミノ
、(C_7〜C_1_5)−アラルコキシカルボニルア
ミノ及び9−フルオレニルメトキシカルボ ニルアミノからなる群のうち3個までの同 一または異なる基によって場合により置換 された(C_1〜C_1_0)−アルキル;(C_3〜
C_1_2)−シクロアルキル−(C_1〜C_3)−
アルキル、場合によりF、Cl、Br、I、ヒドロキシ
ル、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_1〜C_
7)−アルキル、(C_1〜C_7)−アルコキシカル
ボニル、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群のう
ち 1または2個の同一または異なる基により 置換された単環または二環の(C_6〜C_1_4)−
アリール−(C_1〜C_3)−アルキル;または、環
構成基として少くとも1の炭素原子、1〜 4の窒素原子及び/または1〜2の硫黄原 子及び/または1〜2の酸素原子を有し、 請求項1における(C_6〜C_1_4)−アリールと
同様に場合により一または二置換された、5も しくは6員の単環または9もしくは10員 の二環で、場合により部分的または完全に 水素化されたヘテロ芳香族系の基により置 換された(C_1〜C_3)−アルキルを示し、R^6
は、水素、メチルもしくはエチルを示し、またはR^5
と一緒になつて、各々がシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフェニルと 連結することもできるピロリジンまたはピ ペリジンを形成し、 R^7及びR^8は、互いに独立して、水素、ヒドロキ
シル、アミノ、フッ素、ヒドロキシメ チルまたはアミノメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して、水素、
ヒドロキシル、フェニル、2もしくは3−チ エニル、2、3もしくは4−ピリジル、1、2もしくは
4−イミダゾリル、1もしくは 2−ナフチルまたは2もしくは3−ベンゾ 〔b〕チエニルであり、 n及びmは互いに独立して、0、1、2、3及び4を示
すことができ、 R^1^2は、請求項1の定義の通りであり、R^1^
3は、水素または(C_1〜C_1_2)−アルキルで
あり、 R^1^4及びR^1^5は、請求項1の定義の通りで
あり、 A^2は、A^1が同時に式IIの基を示さない場合には
、存在せず、または式VIII(式中R^5及びR^6は上
記定義の通りである)の基 を示す、請求項1に記載の式 I の化合物及び生理学的
に許容されうるその塩。 3)式中、 A^1は、請求項1に記載の定義の通りであり、R^1
は、(C_1〜C_8)−アルキルスルホニル;(C_
1〜C_8)−アルキルスルフィニル;ヒドロキシ−(
C_1〜C_1_0)−アルカノイル;(C_1〜C_
8)−アルカノイルオキシ−(C_1〜C_1_0)−
アルキル;(C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ア
ミノ−(C_1〜C_1_1)−アルカノイル;ジ−(
C_1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_2〜C_1
_1)−アルカノイル;(C_3〜C_9)−シクロア
ルキルカルボニル;(C_6〜C_1_0)−アリール
−(C_2〜C_1_1)−アルカノイル;2−ピリジ
ル−(C_1〜C_8)−アルカノイル;3−ピリジル
−(C_1〜C_8)−アルカノイル;4−プリジル−
(C_1〜C_8)−アルカノイル;場合によりハロゲ
ン、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
)−アルコキシまたは(C_1〜C_7)−アルコキシ
カルボニルにより置換されたベン ゾイル;ピロリル−2−カルボニル;ピリ ジル−3−カルボニル;ベンゼンスルホニ ル;(C_1〜C_1_0)−アルコキシカルボニル;
置換された(C_1〜C_1_0)−アルコキシカルボ
ニル;(C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1〜
C_6)−アルコキシカルボニルであり、 R^2は、(C_2〜C_1_2)−アルキル;シクロ
アルキル部分が場合により(C_1〜C_4)アルキル
により置換された単環、二環もしくは三環の(C_3〜
C_1_8)−シクロアルキルまたは(C_3〜C_1
_8)−シクロアルキルメチル;(C_6〜C_1_4
)−アリールメチル;ジチオラニル;ジチオラニルメ チル;ジチアニル及びジチアニルメチルを 示し、 R^3及びR^4は、水素を示すか、またはホウ素、X
及びYと一緒になつて、5〜18の環構成基を有し、ホ
ウ素、X、Y及び炭素の他に1−O−、−NR^1^3
−または−CR^1^4R^1^5−基をも含むことの
できる単環、二環または三環で、モ ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−(C_1〜C_1_
2)−アルキル化された飽和または部分的に不 飽和の環系を形成し、 X及びYは−O−を示し、 R^5及びR^9は互いに独立して、水素、メチル、エ
チル、イソプロピル、n−プロピル、n −ブチル、イソブチル、sec−ブチル、3−グアニジ
ノプロピル、カルバモイルメチ ル、2−カルバモイルエチル、カルボキシ メチル、2−カルボキシエチル、メルカプ トメチル、2−(メチルチオ)エチル、(1−メルカプ
ト、1−メチル)−エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒ
ドロキシエテル、ア ミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、 3−アミノプロピル、4−アミノブチル、 N,N−ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチル、4−
イミダゾリルメチル、ベンジル、2−メチルベンジル、
3−メチルベンジル、3−インドリルメチル、4−ヒド
ロキシベ ンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジヒドロキシ
ベンジル、 3,4−ジメトキシベンジル、(ベンゾジ
オキソラン−5−イル)メチル、2−チエニル、2−チ
エニルメチ ル、2−(2−チエニル)−エチル、3− チエニル、3−チエニルメチル、2−(3−チエニル)
エチル、4−クロロベンジル、 2−(メチルスルフィニル)エチル、2− (メチルスルホニル)エチル、2−ピリジ ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリ ジルメチル、シクロヘキシル、(1−メチ ル−4−イミダゾリル)メチル、(3−メ チル−4−イミダゾリル)メチル、フェニ ル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメ チル、2−フェニルメチル、2−チアゾリ ルメチル、4−チアゾリルメチル、3−ピ ラゾリルメチル、4−ピリミジニルメチル、2−インド
リルメチル、2−ベンゾ〔b〕チエニルメチル、3−ベ
ンゾ〔b〕チエニルメチル、2−フリルメチルを示し、 R^6は水素もしくはメチルを示し、またはR^5及び
これらの基を担持する−N−CH−基と一緒になつて、
テトラヒドロイソキノリンまたは アザビシクロオクタン骨格を形成し、 基R^7またはR^8の一方は、水素であり、他方の基
は各場合においてヒドロキシル、アミ ノ、フッ素、ヒドロキシメチルまたはアミ ノメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は互いに独立して、水素、ヒ
ドロキシル、フェニル、2−チエニル、2,3もしくは
4−ピリジル、1もしくは2−イ ミダゾリル、1−ナフチルまたは2−もし くは3−ベンゾ〔b〕チエニルであり、 n及びmは互いに独立して0、1または2であり、 R^1^2は水素もしくはメチルであるか、またはR^
1と一緒になつて、5〜12の環構成原子を有し炭素と
は別に場合により酸化されてス ルホキシドもしくはスルホンとなりうる1 の硫黄原子を含むことのできる単環または 二環で飽和または部分的に不飽和の環系を 形成し、 R^1^3は水素または(C_1〜C_4)−アルキル
を示し、R^1^4及びR^1^5は請求項1の定義の
通りであり、A^2は、A^1が同時に式IIの基を示さ
ない場合には存在しないか、または式VIII(式中R^5
及びR^6は請求項1の定義の通りである)の基を示す
、請求項1または2に記載の式 I の化合物及び生理学
的に許容されうるその塩。 4)式中、 A^1は式II、IIIまたはVIの基を示し、 式中、 R^1は(C_1〜C_6)−アルキルスルホニル;(
C_1〜C_6)−アルキルスルフィニル;アミノ−(
C_1〜C_6)−アルカノイル;(C_1〜C_6)
−アルコキシカルボニル;(C_6〜C_1_0)−ア
リール−(C_1〜C_6)−アルコキシカルボニルを
示し、R^2は(C_5〜C_8)−シクロアルキル;
(C_5〜C_1_1)−シクロアルキルメチル;〔(
C_1〜C_4)−アルキル−シクロヘキシル〕メチル
;(C_1〜C_3)−アルキルにより置換された(C
_3〜C_4)−アルキル;(C_6〜C_1_0)−
アリールメチルまたはジチオラン−2−イル−メチルを
示し、 R^3及びR^4は水素を示すか、またはホウ素、X及
びYと一緒になつて、1〜4のメチル 基により場合により置換された1,3,2−ジオキサボ
ロラン基、〔4,5−ジイソプロピル〕−1,3,2−
ジオキサボロラン、〔(N−B)−2,2′−イミノ−
ジエタノラート)−ボリル)〕、ピナンジオキシボリル
または5位の炭素原子がR^1^4及びR^1^5で置
換された1,3,2−ジオキサボリナン基を形成し、 X及びYは−O−を示し、 R^5は水素、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、カルバモイルメチル
、2−カルバモイルエチ ル、ベンジル、2−メチルベンジル、3− メチルベンジル、2−チエニルメチル、3 −チエニルメチル、1−ナフチルメチル、 2−ナフチルメチル、イミダゾール−4− イル−メチルまたは2−チアゾリルメチル を示し、 R^6は水素またはメチルを示し、 R^1^0及びR^1^1は、互いに独立して1−ナフ
チルまたは2−チエニルを示し、 n及びmは1であり、 R^1^2は水素を示し、 R^1^4及びR^1^5は互いに独立して、水素、(
C_1〜C_8)−アルキル、ヒドロキシメチル、2−
ヒドロキシエチル、(3−ヒドロキシスル ホニル、2−ヒドロキシプロピル)−アミノ、(2−ヒ
ドロキシスルホニルエチル)アミ ノ、(2−ヒドロキシスルホニルプロピル)アミノ、(
カルボキシメチル)アミノまた はビス(2−ヒドロキシエチル)アミノを 示し、そして A^2は式VIII(式中R^5及びR^6は請求項3の定
義の通りである)の基 を示す、請求項1から3のいずれかに記載の式 I の化
合物及び生理学的に許容されうるその塩。 5)末端カルボキシル基を有する断片またはその反応性
誘導体と遊離アミノ基を有する対応する断片とを結合し
、必要な場合には、他の官能基を保護するために一時的
に導入されていた1または複数の保護基を除去し、次い
で必要な場合には、このようにして得られた化合物を生
理学的に許容されうるその塩に転化することからなる請
求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物の製造方
法。 6)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物か
らなる薬剤。 7)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物か
らなる高血圧症治療剤。 8)請求項1〜4のいずれかに記載の式 I の化合物を
含む薬学的組成物。
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DE3737498 | 1987-11-05 | ||
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