JPH075632B2

JPH075632B2 - 新規なペプチド類

Info

Publication number: JPH075632B2
Application number: JP59248848A
Authority: JP
Inventors: ロルフ・ガイゲル; ヘルマン・ゲールハルツ; ハンスイエルク・クルーゼ
Original assignee: ヘキストアクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1984-10-22
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: IE59724B1; AU579593B2; US4696913A; DK482185D0; ES8703488A1; PT81345A; EP0179332B1; CS408391A3; PT81345B; DK482185A; ATE84544T1; CA1267996A; EP0179332A2; AU3539484A; EP0179332A3; DK170649B1; IE852596L; US4623715A; ES548052A0; GR852541B

Description

【発明の詳細な説明】例えば式 Z-Lys-Phe-OMe （IV）（式中Ｚはベンジルオキシカルボニルである）のような
簡単なジペプチド誘導体が10μｇの脳室内（i.c.v.）投
与によりラツトで身づくろいおよび運動衝動を惹起する
ことを本発明者らは見出した。同時に中枢神経系（CN
S）におけるコリン作働性メカニズムが影響を受ける。
ラツトの線条体は10μｇの皮下投与後にコリン含量低下
しそしてアセチルコリン含量が増大する。

この作用はカルボキシル基が塩基性置換された基を担持
する場合に強められ、その際リジンはＤ−形で存在しう
る。従つて例えば化合物Ｖ Z-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl （Ｖ）は１μｇのi.c.v.またはs.c.（皮下）投与ですでに同じ
作用を示す。

上記の効果はACTHおよびMSHに特徴的なものである。

ＶにおいてＺ−残基がフエニルアラニンにより置換され
そしてそのα−アミノ基がACTH/MSHの部分配列または他
のアシル、アミノ酸およびペプチド残基によつて置換さ
れた場合、コリン作働性系におけるそれ以上の効果増大
と身づくろいおよび運動衝動の減退が観察できた。

比較的効果の強い化合物では高められたのみでなくまた
低下されたアセチルコリンレベルも観察された。いずれ
の効果も合成速度増大または変換増大を示す。

α‐MSH、ACTHおよび長鎖ACTH断片（ACTH1〜24）の脳室
内（i.c.v.）投与後の種々の脳領域中におけるアセチル
コリン変換の促進は既に早くに２つの研究グループによ
り記載されている（P.Wood氏他の「Life Sciences」第2
2巻第673〜678頁（1978年）、「JPET」第209巻第97〜10
3頁（1979年）、L.J.Botticelli氏他の「Brain Researc
h」第210巻第479〜484頁（1981年）、および「J.Neuros
cience」第２巻第1316〜1321頁（1982年）参照）。

「Ann.N.Y.Acad.Sci.」第297巻第267〜274頁（1977年）
の記載から知られるACTH類似の短いペプチドも向神経性
作用を有する。

作用強化のための前記実施例においては、Ｎ−末端に置
換基を有すること自体が重要であり、Ｎ−末端置換基の
性質はそれ程重要でないことが解った。置換基がペプチ
ドである場合は特にそうである。またフェニルアラニン
を修飾してもその作用が低下しないことが解った。さら
に、Ｃ−末端の塩基性置換基は置換されてない化合物に
比較してその作用が常に約100倍増大することも示され
た。

それゆえ本発明は一般式Ｉ R⁴-A⁵-A⁶-R⁷ （Ｉ）を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しうる
塩に関する。ここで上式中R⁴はＮαを介して結合したベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ）、（C₂〜C₆）−アルカノ
イル、（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アルカノ
イル、２個までのアルキル炭素原子および５〜７個のシ
クロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノイルであ
るか、またはR¹-A²-A³-A⁴ここでA⁴はPhe、AlaまたはLeu
を意味し、A³はHis、Ala、PheまたはD-Lysを意味し、A²
はピログルタミル、Glu、D-GluまたはAlaを意味し、そ
してR¹はＮαを介して結合した水素、Ｚ、（C₂〜C₆）−
アルカノイル、（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−
アルカノイル、２個までのアルキル炭素原子および５〜
７個のシクロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノ
イル、（C₂〜C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₅〜
C₈）−ｎ−アルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミ
ノ−（C₅〜C₈）−ｎ−アルカノイル、４−メチルスルホ
ニルベンゾイル、スクシノイル、グルタロイル、（C₂〜
C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₃〜C₄）−ｎ−ア
ルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（C₃〜
C₄）−ｎ−アルカノイル、メチルアミドグルタロイル、
H-Met、H-D-Met、H-Met（Ｏ）、H-D-Met（Ｏ）、H-Met
(O₂）、H-D-Met(O₂)、H-Gly、Z-Gly、H-Tyr、Z-Tyrまた
はピログルタミルを意味し、A⁵はD-LysまたはLysであ
り、A⁶はフエニルアラニン、Ｎ−メチルフエニルアラニ
ン、４−（C₁〜C₄）−アルコキシフエニルアラニンまた
は1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸でありそしてR⁷はNH-(CH₂)_n-NH₂、Gly-NH-(CH₂)_m-N
H₂、Gly-Lys-R⁸またはGly-D-Lys-R⁸（ここでｎは４〜10
の整数であり、ｍは２〜６の整数でありそしてR⁸は１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、NH-RまたはNR₂（Ｒ
は（C₁〜C₄）アルキルである）を表わす）である。

R⁴は好ましくはＺ、フエニル−（C₂〜C₄）−アルカノイ
ル、（C₂〜C₆）−アルカノイルを意味する。

R¹の好ましい意味は水素、Ｚ、フェニル−（C₂〜C₄）−
アルカノイル、（C₂〜C₆）−アルカノイル、アセチル−
ε−アミノカプロイル、メチルスルホニル−ε−アミノ
カプロイル、４−メチルスルホニルベンゾイル、グルタ
ロイル、アセチル−β−アラニル、メチル−スルホニル
−β−アラニル、メチルアミドグルタロイル、H-Met、H
-Met（Ｏ）、H-D-Met（Ｏ）、H-Met(O₂)、H-Gly、Z-Gl
y、H-Tyr、Z-Tyrおよびピログルタミルである。特に好
ましいのはH-Met（Ｏ）、H-Met(O₂)およびHO₂C-(CH₂)₃-
CO-である。本発明は残基H-Met（Ｏ）−のスルフイニル
基がＲ−配置である化合物ならびにＳ−配置である化合
物に関する。

A⁵は好ましくはD-Lysである。

A⁶は例えばフエニルアラニン、Ｎ−メチルフエニルアラ
ニンまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸の残基を意味でき、その際それぞれＬ−配置
が好ましい。特に好ましいのはPheである。

塩基性Ｃ−末端残基R⁷の性質は限定的でない。-NH-(C
H₂)_n-NH₂のような残基が好都合であることが判明した。
その場合ｎは好ましくは６〜10特に８である。

以下に好ましいペンタペプチドおよびヘキサペプチド誘
導体のいくつかの部分配列をあげる。

‐Glu-His-Phe-D-Lys-Phe- ‐Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe- ‐Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe- 下記の式Ｉの化合物が特に好ましい。

それぞれにＳ−またはＲ−配置のスルフイニル基を有す
る H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂および
H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₆-NH₂、H-Me
t(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH(CH₂)₈-NH₂、H-Met
(O₂)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH(CH₂)₈-NH₂およびHOOC-
(CH₂)₃-CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂。

本発明はさらにＮ−末端に遊離のアミノ基を有する断片
をＣ−末端に遊離のカルボキシル基を有する断片と縮合
させ、その際これら断片において反応に関与しない第一
および第二アミノ基は酸性条件下に除去しうる（例えば
Bocのような）ウレタン型の保護基でそしてカルボキシ
ル基は酸性条件下に除去しうる（例えばBu^tのような）
エステル型の保護基で保護された状態で存在しており、
かくして得られた化合物中のアミノまたはカルボキシル
基を保護するために導入された保護基を酸性条件下に除
去しそしてその化合物を場合によりそれらの生理学的に
受容しうる塩に変換することを特徴とする式Ｉを有する
化合物の製法にも関する。

ウレタン型の保護基はSchrderおよびＬbke氏の「Th
e Peptides」、第Ｉ巻第22頁以下（1965年）ニユーヨー
ク、ロンドンに、そしてエステル型のものは同じく第52
頁以下に記載されている。

この方法は好ましくは下記の方法により実施される、す
なわち（ａ）式IIaの化合物を式IIIaの化合物と縮合させる、（ｂ）式IIbの化合物を式IIIbの化合物と縮合させる、または（ｅ）式IIeの化合物を式IIIeの化合物と縮合させ、その際残基R¹およびR⁴、R⁷およびA²〜A⁶は前記第１項に
定義された意味を有するが、しかし式IIIa、ｂおよびｅ
の化合物のＮ−末端基を除く遊離の第一および第二アミ
ノ基は酸性条件下に除去されうるウレタン型保護基で保
護されておりそして式IIa、ｂおよびｅの化合物のＣ−
末端基を除く遊離のカルボキシル基は酸性条件下に除去
されうるエステル型保護基で保護されており、次に
（ａ）、（ｂ）および（ｅ）項で得られた化合物中のア
ミノまたはカルボキシル基を保護するために導入された
保護基を酸性条件下に除去しそして得られた化合物を場
合によりそれらの生理学的に受容しうる塩に変換する。
式IIbの化合物と式IIIbの化合物との反応が好ましい。

式IIa、ｂおよびｅおよびIIIa、ｂおよびｅの出発物質
は知られているかまたはそれ自体知られた方法例えば断
片縮合により入手しうる。

本発明によるペプチドの合成においてはＮα−保護基と
して好ましくはベンジルオキシカルボニルまたは９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル基が好ましく、カルボキ
シル保護基としては第三ブチル基が好ましい。

本発明方法による縮合はペプチド化学の一般的方法によ
り遂行され、スルホニル化合物の場合はスルホクロリド
を経て、そしてさもなければ好ましくは混合無水物法に
従い活性エステル、アジドを経て、またはカルボジイミ
ド法特に例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイ
ミドのような反応促進性かつラセミ化防止性物質を添加
して、さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの活性
化誘導体または燐酸、ホスホン酸およびホスフイン酸の
無水物を使用して遂行される。

溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンま
たはジメチルスルホキシドである。成分の溶解度が許容
する場合はまた、メチレンクロリドまたはクロロホルム
のような溶媒も使用されうる。前記方法は例えばMeienh
ofer-Gross氏の「The Peptides」第１巻（1979年）、Ac
ademic Press出版に記載されている。

コリン作働系に及ぼす本発明化合物の作用は「J.Neuroc
hem.」第20巻第１〜８頁（1973年）記載の方法により判
定される。

本発明による塩基性置換基を有するペプチドの効果の増
強を示すいくつかの例を、ACTHおよび未置換のペプチド
と対照して以下の表に示す。

本発明による化合物はマウスにおいて電気シヨツクまた
はスコポラミンにより惹起された健忘症を有意に、薬量
依存的に軽減する（一試行受動的回避試験「one-trial
passiveavoidance test」）。化合物IXでは例えば必要
な最小有効量は皮下投与で0.03μg/kgである。

人間では本発明によるペプチドは気分を明るくし、抗う
つ性でそして不安解消性作用を有する。これらは環境に
対する注意深さを高め、学習および記憶能力を改良し、
社会復帰に好都合に作用しそして中枢のアセチルコリン
代謝の機能低下を伴う外傷後のおよび退行性脳損傷のす
べての疾患、例えば緩和な痴呆およびまたアルツハイメ
ル病の初期症状等に使用されうる。

毒性試験ラットにおける静脈内１回投与の毒性蒸留水に溶解した実施例16bの化合物をラット〔Hoe:WIS
Kf（SPF71）〕５群に５〜40mg/kg体重の投与量で１回静
脈内投与した（１群雄２匹、雌２匹のラットからな
る）。

投与後２時間以内に全てのラットの能動性が減少し、注
射部位に薄青い変色が観察された。殆どのケースにおい
て、高い投与量は足のふらつき、痙攣、緊張間代交互痙
攣、腹または外側部位のチアノーゼおよび（または）手
足の膨潤が見られた。これらの症状に後で死んだすべて
の試験動物において呼吸促迫が伴った。死亡は投与後６
〜40分の間に起こった。生存動物の体重発育は正常であ
った。死亡動物および３週間の観察期間後に殺した動物
の肉眼による検査ではいかなる形態学的変化も見られな
かった。

これらの条件での静脈内致死投与量中央値（LD₅₀）は約
35mg/kg（ラット）であった。死亡数は下の表に示すと
おりであった。

医薬としては本発明による化合物はそれらが双性イオン
として存在しない場合は例えば酢酸、マロン酸、クエン
酸、りんご酸のような生理学的に危険のない酸とのそれ
らの塩の形態でまたは塩酸塩または硫酸塩としても使用
されうる。正常な体重の成人では好ましくは１回量当り
0.1μｇ〜1mgの薬用量における鼻内投与が用いられ、特
に好ましくは１回量１〜500特に５〜200μｇである本発
明による医薬は例えば１日６回まで、好ましくは３回ま
で投与されうる。多くの場合１日１回の投与で充分であ
る。本発明による化合物はまた0.001〜10μg/kg、好ま
しくは0.01〜５μg/kg特に0.05〜２μg/kgで皮下投与さ
れうる。経口で吸収される量はその剤形によって変える
ことができる。経口投与における薬用量範囲は比較的大
きくそして１日当り0.1〜50mgであり数回に分けて投与
される。好ましい１回量は最も強く作用する化合物で0.
1〜10mgである。

本発明化合物は相当する医薬製剤中にて経口または非経
口により投与されうる。経口使用形態には活性化合物を
それに慣用の添加物質例えば担体、安定剤または不活性
希釈剤と混合しそして慣用の方法により適当な投薬形態
例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水−アルコール性
のまたは油性の懸濁液または水−アルコール性溶液とな
される。不活性担体としては例えばアラビアゴム、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、葡萄糖または殿粉
特にとうもろこし殿粉が使用されうる。その場合調製は
乾式または湿式顆粒として遂行される。油性担体または
溶媒としては例えばヒマワリ油または肝油のような植物
性および動物性の油があげられる。

皮下または静脈投与には活性化合物またはそれらの生理
学的に受容しうる塩を、所望の場合はそれに慣用の物質
例えば溶解補助剤、乳化剤または他の助剤と共に溶液、
懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化合物および相
当する生理学的に受容しうる塩に対する溶媒としては例
えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノー
ル、プロパンジオールまたはグリセリン、それらと並ん
でまた葡萄糖またはマンニツト溶液のような糖溶液ある
いはまた前記した種種の溶媒の混合物も適当である。

実施例以下の製造例においてペプチド化学に使用される略号が
用いられる。他のしばしば使用される略号は次のとおり
である。

DMF ジメチルホルムアミド NEM Ｎ−エチルモルホリン DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DCH ジシクロヘキシル尿素 DCA ジシクロヘキシルアミン HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOObt ３−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロ
−1,2,3−ベンゾトリアジンＺベンジルオキシカルボニル Boc 第三ブチルオキシカルボニル Bu^t 第三ブチル Me メチル Et エチル Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（Ｌ−型） HONp ４−ニトロフエノール HOTcp 2,4,5−トリクロロフエノール HONSu Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド DC 薄層クロマトグラフイー／薄層クロマトグラム溶媒A:メチルエチルケトン／ピリジン／水／酢酸（70:1
5:15:2） B:n−ブタノール／酢酸／水（6:2:2） C:n−ブタノール／ピリジン／酢酸／水（4:1:1:
5）；このものの上相 D:ヘプタン／第三ブタノール／ピリジン（3:1:1）実施例１ Z-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）Boc-NH-(CH₂)₈-NH-Boc 1,8−ジアミノオクタン65gをジオキサン800mlおよび水4
00ml中に溶解させる。トリエチルアミン69mlを加えそし
て次に振動混合しながら20℃以下でジ−第三チルジカー
ボネート216gを分けて加える。その際反応生成物が既に
沈殿する。２時間攪拌し、沈殿を過し、これを少量の
水で洗いそして乾燥する。液を真空下に濃縮し、沈殿
を数回吸引過し、これを前記の如く処理する。沈殿を
集め、水で浸漬しそして乾燥する。収量118g、融点103
〜104℃。

元素分析値（C₁₈H₃₆N₂O₄（344.4）として） C% H% N% 計算値：62.75 10.53 6.97 実測値：63.0 10.7 7.2 ｂ）Boc-NH-(CH₂)₈-NH₂・HCl ａ）項により調製された化合物68gを2N HClを含有する
乾燥エーテル１中に懸濁させる。室温で３時間攪拌
し、約０℃に冷却し、沈殿を過しそしてこれを乾燥エ
ーテルで洗う。収量38g、融点150〜152℃（分解）。

元素分析値（C₁₃H₂₉ClN₂O₂（280.8）として） C% H% N% Cl% 計算値：55.65 10.4 10.0 12.6 実測値：55.6 10.5 10.2 12.5 ｃ）Z-D-Lys（Boc）‐Phe-OMe Ｌ−化合物と同様にして調製されたZ-D-Lys（Boc）‐OH
43.2gをジメチルホルムアミド400ml中に溶解させる。H
-Phe-OMe-HCl 24.5g、HOBt 15.33g、NEM 14.53mlおよび
攪拌下にDCC 25gを加えそして室温で一夜放置する。尿
素を去したのち溶媒を真空下に留去しそして油状の残
留物を80％エタノール200mlから再結晶する。

収量57.9g（理論量の94％）。

分析のために試料をDMFからエーテル／石油エーテル
（1:1）を用いて沈殿させそしてもう一回80％エタノー
ルから結晶化させる。

元素分析値（C₂₉H₃₉N₃O₇（541.6）として） C% H% N% 計算値：64.31 7.26 7.76 実測値：64.3 7.3 7.5 ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋5.5°（ｃ＝0.5、90％酢酸中）ｄ）Z-D-Lys（Boc）‐Phe-OH メチルエステル56.0gをジオキサン500ml、メタノール20
0mlおよび水60mlからなる混合物中に加熱下に溶解させ
そしてpH12.5で1NNaOHを用い150分以内でけん化する。
攪拌下に2N NClを用いてpH7とし、有機溶媒を沈殿にか
かわらず真空下に大部分留去し、これに氷冷した酢酸エ
ステル800mlを加えそして氷冷下および強力に攪拌しな
がら注意深く2N HCl 35mlを加える。層を分離し、酢酸
エステル溶液を幾分かの水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして真空下に濃縮する。はじめに油状である残留
物は少時のち完全に結晶化し、この結晶を石油エーテル
で洗いそして真空下に乾燥する。

収量50.2g（92％）、融点85〜87℃。

元素分析値（C₂₈H₃₇N₃O₇（527.6）として） C% H% N% 計算値：63.74 7.09 7.96 実測値：63.3 7.3 8.4 ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋10.7°（ｃ＝１、90％酢酸中）ｅ）Z-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc ｄ）項により調製されたジペプチド48.5gおよびｂ）項
により調製されたBoc−ジアミン塩酸塩25.8gをDMF 1
中に溶解させる。これにHOOBt 14.8g、NEM 15mlおよび
冷却下にDCC 25.5gを逐次加え、１時間攪拌しそして室
温で一夜放置する。尿素を過し、溶媒を真空下に留去
しそして残留物を80％エタノール300mlから再結晶す
る。沈殿は過困難でありそして遠心分離により得るの
が好都合である。収量60.2g（86.9％）。

元素分析値（C₄₁H₆₂N₅O₈（753.0）として） C% H% N% 計算値：65.40 8.30 9.3 実測値：65.6 8.5 9.3 ▲〔α〕²⁰ _D▼＋2.0°（ｃ＝１、90％酢酸中）ｆ）Z-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ｅ）項により得られた化合物753mgを濃HCl/水／蟻酸
（0.6:0.6:9.6）混合物7.5ml中に30分間放置する。溶媒
を真空下に留去しそして次にトルエンと蒸留する。残留
物はエーテルと放置すると凝固し、これを過し、エー
テルで洗いそして真空下にKOHで乾燥する。収量650mg。

この化合物はシリカゲル上溶媒Ａを用いるDCにおいて単
一である。

元素分析値は誤差範囲内である。

実施例２ Z-D-Lys-Phe-OMe・HCl 実施例1c）項に従い調製されたZ-D-Lys（Boc）‐Phe-OM
e 1.0gから実施例1f）と同様にしてBoc基を除去する。
収量820mg、DC（Ａ）において単一であり、元素分析値
は正確である。

実施例３ Z-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl 実施例1e）と同様にして調製されたBoc−保護されたＬ
−化合物1.2gからBoc基を前記のようにして除去する。
収量0.98g、DC（Ａ）において単一そして元素分析値は
正確である。

実施例４ Z-Lys-Tic-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）Z-Lys（Boc）‐Tic-OMe Z-Lys（Boc）‐OH 15.2gおよび知られた方法でアミノ酸
からメタノール／SOCl₂を用いて調製されたH-Tic-OMe・
HCl 9.1g（「J.Am.Chem.Soc.」第70巻第182頁（1948
年）参照）を実施例1e）と同様にしてDMF 300ml中HOBt
5.4g、NEM 5.5mlおよびDCC 8.8gと反応させる。尿素を
去しそしてDMFを真空下に留去して残留する油状物を
酢酸エステル200ml中にとり、この溶液を10％クエン酸
水溶液、1M KHCO₃溶液および水で逐次洗い、Na₂SO₄で乾
燥しそして真空下に蒸発させる。残留物は真空下に乾燥
させると泡状となるがしかし結晶しない。

ｂ）Z-Lys（Boc）‐Tic-OH ａ）項に従い調製されたメチルエステル17.9gを実施例1
d項と同様にしてけん化する。後処理しそして酢酸エス
テルを留去したのちに非結晶性の油状物が残る。収量1
5.9g、DC（Ａ）において単一。

元素分析値（C₂₉H₃₇N₃O₇（539.64）として） C% H% N% 計算値：64.55 6.91 7.79 実測値：63.9 6.9 7.9 ｃ）Z-Lys(Boc)-Tic-NH-(CH₂)₈-NH-Boc ｂ）項記載の化合物2.16gを実施例1eと同様にしてBoc−
ジアミン塩酸塩1.12g、HOBt0.54g、NEM 0.7mlおよびDCC
0.9gと反応させる。粗生成物をａ）項におけると同様
にして酢酸エステル中にとりそして洗滌する。溶媒を留
去したのちに非結晶性の油状残留物が得られる。収量2.
73g、DC（Ａ）において痕跡のDCHを除いて単一である。

ｄ）Z-Lys-Tic-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ｃ）項により調製された化合物1.1gを実施例1f記載の試
薬10ml中でBoc基を除去する。この生成物は非結晶性で
ある。収量0.61g、DC（B,C）においてほとんど単一であ
る。

実施例５ Z-D-Lys-Tic-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl この化合物は実施例４と同様にして得られる。これは同
様に非結晶性でありそしてDC（B,C）において実質上単
一である。

実施例６ Z-Lys-Tic-OMe・HCl 実施例4aで得られた化合物0.7gからBoc基を実施例1fと
同様にして除去する。残留物を水に溶解させ、過しそ
して凍結乾燥する。白色粉末。収量0.43g、DC（B,C）で
はほとんど単一である。

実施例７ Z-D-Lys-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH₂)₄-NH₂・3HCl ａ）Z-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OMe Z-D-Lys（Boc）‐Phe-OH（実施例1d）5.3gにDMF 60ml中
で攪拌下にG-Gly-OMe・HCl 1.26g、HOOBt 1.6g、NEM 1.
3mlおよびDCC 2.2gを逐次加える。一夜放置後尿素を
過し、液を真空下に濃縮する。残留物を酢酸エステル
200ml中にとり、溶液に冷却下に10％クエン酸溶液を飽
和する。炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、真空
下に約40mlとなるまで濃縮しそしてエーテル／石油エー
テル（1:1）を加える。沈澱を過しそしてエーテル／
石油エーテル（1:1）で洗いそして乾燥する。

ｂ）H-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OMe,TosOH ａ）項で得られた化合物4.21gをMeOH 70ml中1Nメタノー
ル性TosOHを滴下してpH4.5でPd上接触水素添加する。触
媒を去したのち溶媒を真空下に留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで数回すりつぶしそして乾燥する。
収量3.82g、DC（A,C）において単一である。

ｃ）Z-D-Lys（Boc）‐Phe-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OMe Z-D-Lys（Boc）‐Phe-OH 5.4gおよびH-D-Lys（Boc）‐P
he-Gly-OMe,TosOH 6.4gにDMF 100ml中攪拌下にHOOBt 1.
6g、NEM 1.3gおよびDCC 2.2gを加える。一夜放置しそし
て尿素を過したのち溶媒を真空下に留去する。残留物
を酢酸エステル/n−ブタノール（2:1）300ml中にとりそ
して前記のようにしてクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空下に留去する。残留物をイソプロパノール60mlか
ら再結晶する。収量7.0g、DC（Ａ）において単一。

ｄ）Z-D-Lys（Boc）‐Phe-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OH メチルエステル5.4gをジオキサン50ml＋メタノール50ml
＋水20ml中に温時溶解させそしてpH13で1N NaOHを用い
てけん化する。2N HClを用いて冷却下にpH6となし、溶
媒の大部分を留去し、酢酸エステル100mlおよびｎ−ブ
タノール20mlを加え、冷却下に1N HClを用いてpH2まで
酸性化しそして水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥しそして真空下に蒸発させる。油状の残留物はエーテ
ルとすりつぶすと固形物となる。収量5.1g、DC（Ａ）に
おいてほとんど単一。

ｅ）Z-D-Lys(Boc)-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-NH-(CH₂)₄-
NH-Boc ｄ）により得られた化合物1.9gにDMF 30ml中で、Boc-NH
-(CH₂)₄-NH₂・HCl（「Liebig′s Ann.Chem.」第750巻（1
971）第165頁記載の方法により調製）0.44gおよび攪拌
下にさらにHOBt 0.27g、NEM 0.3mlおよびDCC 0.45gを加
える。一夜放置し、尿素を過しそしてDMFを真空下に
留去したのち残留物を酢酸エステル/n−ブタノール（1:
1）60ml中にとりそして前記したようにクエン酸溶液、
炭酸水素塩溶液および水で洗い、乾燥しそして真空下に
溶媒を除去する。残留物をイソプロパノールから再結晶
する。収量1.55g、DC（A,C）において単一。

ｆ）Z-D-Lys-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH₂)₄-NH₂・3HCl 582mgを実施例1fにおけると同様にしてHCl/HCOOH 5.4ml
中に溶解させそして同様にして後処理する。収量440m
g、DC（B,C）において単一。

実施例８ H-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ａ）Z-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc H-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOH（Ｚ−化合
物から実施例7bと同様にしてメタノール中1N TosOHを滴
下しながらpH4.5で接触水素添加することにより調製）1
0.8gをDMF 100ml中に溶解させそして攪拌下にZ-Phe-OH
4.1g、HOBt 1.8g、NEM 2mlおよびDCC 3.0gを加える。一
夜放置後尿素を過しそしてDMFを真空下に留去する。
残留物を80％エタノール50mlから再結晶する。収量8.2
g、DC（Ａ）において単一。

元素分析値（C₅₀H₇₁N₆O₉（900.2）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値66.72 7.95 9.34 実測値66.7 7.9 9.1 ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋3.0°（ｃ＝１、90％酢酸中）ｂ）H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・HCl ａ）項により得られた化合物1.0gを実施例7bと同様にし
て接触水素添加する。しかしながらその際pHはメタノー
ル中の1N HClを用いて保持する。同様の後処理により0.
92gが得られる。DC（Ｄ）において単一。

ｃ）H-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ｂ）項により得られた化合物のBoc保護基を実施例1fと
同様にして除去する。収量0.86g、DC（A,B）においてほ
とんど単一。

アミノ酸分析値:Phe:Lys（2.0:1.04）実施例９ Z-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOH 実施例8aで調製されたＺ−化合物7.5gを実施例7bと同様
にしてメタノール中接触水素添加しそして後処理する。
収量7.3g、DC（Ｄ）において単一。

ｂ）Z-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H-Boc DMF 70ml中のａ）で得られた化合物5.16gをZ-Glu(OBu^t)
-His-OH 2.76g、HOOBt 0.9g、NEM 0.7mlおよびDCC 1.22
gと反応させそして実施例4aと同様に後処理する。酢酸
エステルを留去した後に残る残留物をエーテル／石油エ
ーテル（1:1）と数回すりつぶしそして乾燥する。収量
5.0g、DC（A,C）によれば非常に少量のDCHにより汚染さ
れている。

ｃ）Z-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ｂ）により得られた化合物0.5gから実施例1fと同様にし
てBocおよびBu^t保護基を除去しそしてそこに記載された
ようにして後処理する。次にもう一回少量の水に溶解さ
せ、少量の弱塩基性イオン交換体とpH4.5となるまで攪
拌し、過しそして真空下に濃縮乾固させる。残留物を
エーテルとすりつぶしそして乾燥させる。収量0.3g、DC
（A,B）においてほとんど単一、アミノ酸分析値は正し
い。

実施例 10 フエニルプロピオニル-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(C
H₂)₈-NH₂・3CH₃COOH 実施例9bにより調製されたＺ−ペプチドからＺを接触水
素添加により除去する。フエニルプロピオン酸、DCCお
よびHOBtとモル比率にて反応させそして反応生成物から
Bocおよび第三ブチル基をHCl/HCOOHを用いて除去する。
実施例1gと同様にして酢酸塩に変換したのちそこに記載
されるようにしてセフアデツクスLH20でのクロマトグ
ラフイーにより精製する。DC（A,B,C）では単一であ
る。アミノ酸分析値は正しい。

実施例 11 H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3CH₃C
OOH ａ）Boc-Met-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(C
H₂)₈-NH-Boc 実施例9bで得られた化合物3.75gから実施例7bと同様に
してH-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H-Boc・TosOH 4.2g調製する。このものから2.56gをDMF 6
0ml中Boc-Met-ONp 1.2g、HOBt 27mgおよびNEM 0.4mlと
室温で一夜反応させ、溶媒を真空下に留去しそして残留
物をNaHCO₃および水で浸漬したのち酢酸エステル／エー
テルから再結晶し、エーテルで浸漬しそして乾燥する。
収量2.2g、DC（Ｃ）において単一。

ｂ）Boc-Met(O)-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH
-(CH₂)₈-NH-Boc ａ）項で得られた化合物1.8gを酢酸36ml中３％ H₂O₂ 2
mlで酸化する。30分後真空下に濃縮しそして残留物を水
およびエーテルで浸漬する。

ｃ）H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3
CH₃COOH ｂ）項により得られた粗生成物からHCl/HCOOH 25mlを用
い実施例1fと同様にして保護基を除去する。真空下に蒸
発乾固させ、残留物を50％メタノール30ml中に溶解さ
せ、アセテート型のイオン交換体アンバーライトIRA
93でpHが約4.2に戻るまで処理し、過しそしてこの溶
液を真空下に乾固させる。収量1.36g。

精製するために１％酢酸6ml中に溶解させそして同じ溶
媒中セフアデツクスLH-20を充填した200×2.5cmのカ
ラムでクロマトグラフイーする。フラクシヨン５および
６中にクロマトグラフイー上単一で、正しいアミノ酸分
析値を有するペプチド480mgが見出される。

▲〔α〕²⁰ _D▼：＋4.9°（ｃ＝0.5、90％酢酸中）フラクシヨン７には立体異性体Met（Ｏ）誘導体との混
合物290mgが見出される。

実施例 12 H-D-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3CH
₃COOH 実施例11と同様に操作するが、しかしながらBoc-D-Met-
ONpを用いそして標記化合物をセフアデツクスLH-20で
のクロマトグラフイーにより相当する純度で得る。

実施例 13 pGlu-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃COOH ａ）pGlu-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)
₈-NH-Boc H-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・Tos
OH（実施例11a）1.6gおよびp-Glu-OTcp 370mgをDMF 20m
l中NEM 0.17mlおよびHOBt 17mgの存在下に一夜反応せし
める。溶媒を真空下に留去しそして残留物をエーテルで
浸漬する。収量1.6g。

ｂ）ａ）項で得られた粗生成物から実施例1fと同様にし
て保護基を除去しそして実施例11cと同様にしてクロマ
トグラフイー精製する。DC（Ｃ）上単一な標記化合物46
5mgを得る。アミノ酸分析値は正しい。

実施例 14 Z-Tyr-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃COOH 実施例11a記載の部分的に保護されたペンタペプチド−
アミド1.28gをDMF 20ml中HOBt 13.5mgおよびNEM 0.13ml
の存在下にZ-Tyr(Bu^t)-ONSu 610mgと反応させる。一夜
放置後溶媒を真空下に留去する。残留物をエーテルとす
りつぶしたのち実施例1fと同様にしてHCl/HCOOHで処理
する。溶媒を留去したのち実施例11cと同様にしてクロ
マトグラフイーする。収量、クロマトグラフイー上単一
なペプチド360mg、アミノ酸分析値は正しい。

実施例 15 H-Tyr-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3CH₃COOH 実施例14と同様に操作するが、しかしながらBoc-Tyr(Bu
^t)-ONSu 565mgを用いそして標記化合物280mgを得る。DC
（Ｃ）において単一、アミノ酸分析値は正しい。

実施例 16 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ａ）Boc-Met(O₂)-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-N
H-(CH₂)₈-NH-Boc Boc-Met(O₂)-OH 370mgおよびH-Glu(OBu^t)-His-Phe-D-Ly
s-(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOH 1.4gにDMF 25ml
中NEM 0.14mlおよびHOBt 150mgを加える。DCC 242mgを
加えそして30分後さらにNEM 0.07mlを加えそして一夜放
置後後処理する。粗生成物を湿つた酢酸エステル中に溶
解させ、10％ KHSO₄／K₂SO₄溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で逐次洗い、酢酸エステル溶液を硫酸
ナトリウムで短時間乾燥し、少量となるまで濃縮しそし
て強力に攪拌しながらエーテル中に滴下する。収量、不
溶の粗生成物1.1g。

ｂ）H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・
3CH₃COOH ａ）項で得られた化合物650mgから実施例11と同様にし
て保護基を除去しそして後処理する。収量520mg。

350mgを1N酢酸2ml中に溶解させそしてセフアデツクス
LH-20（2.5×100cm）でクロマトグラフイーする。DC上
単一な主フラクシヨンを合しそして凍結乾燥する。収量
230mg、DC（Ｃ）において単一、アミノ酸分析値は正し
い。

実施例 17 Z-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）Z-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc 部分保護されたトリペプチド（実施例8b）20.85gおよび
Z-Ala-OH 4.95gにDMF 300ml中攪拌下にHOBt 12.7g、NEM
2.84gおよびDCC 4.88gを加える。一夜放置後DCHを去
しそして溶媒を真空下に留去する。エタノール／水から
２回沈澱させそして真空下に乾燥させる。収量18.5g。

▲〔α〕²⁰ _D▼：−11°（ｃ＝１、90％酢酸中）。

元素分析値（C₅₃H₇₇N₇O₁₀（972.3）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値65.47 7.98 10.09 実測値65.6 8.0 10.3 ｂ）H-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosO
H ａ）項で調製されたＺ−化合物16gをメタノール/DMF中1
NTosOHを添加してpH6でPd上接触水素添加する。触媒を
去し、活性炭を用いて清澄化し、溶媒を留去しそして
残留物を酢酸エステルですりつぶす。収量、乾燥後で1
2.4g。

元素分析値（C₅₅H₈₄N₈O₁₂（1081.35）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％計算値61.09 7.83 10.36 2.9 実測値60.9 7.8 10.2 3.2 ｃ）Z-Glu-(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-
NH-Boc ｂ）項により得られた化合物5.0gにDMF 50ml中Z-Glu(OB
u^t)-OH 2.03gおよび次に攪拌下にHOBt 675mg、NEM 0.71
mlおよびDCC 1.13gを加える。一夜放置後DCHを去し、
溶媒を留去し、残留物をｎ−ブタノール／酢酸エステル
（1:1）中にとり、炭酸水素ナトリウム溶液および水で
洗いそしてNa₂SO₄で乾燥する。溶媒を留去したのちに残
る残留物をエーテルで浸漬しそして乾燥する。収量5.24
g、DC（Ｄ）において単一。

ｄ）Z-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ｃ）項で得られた化合物300mgの保護基を除去するため
に実施例1fにおけるようにして処理する。残留物を後処
理したのちエーテルですりつぶしそして乾燥する。収量
160mg、DC（Ｄ）において単一、▲〔α〕²⁰ _D▼：−15°
（ｃ＝１、MeOH中）、アミノ酸分析値は正しい。

実施例 18 Z-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl 実施例17aで調製された化合物1gを実施例1fと同様にし
て蟻酸/HClで処理しそして後処理する。収量0.88g、DC
（A,B）において単一。

実施例 19 H-Met(O₂)-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ａ）Boc-Met(O₂)-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-N
H-(CH₂)₈-NH-Boc 実施例21aで調製されたH-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Bo
c)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOH 1.2gにDMF中Boc-Met(O
₂)-OH 344mg、HOBt 137mg、NEM 0.13mlおよびDCC 225mg
を加えそして最初攪拌したのち15時間放置する。過
し、溶媒を真空下に留去しそして残留物を水およびエー
テルですりつぶす。収量1.2g、この化合物はまだ少量の
DCHを含有するが他方DC（A,D）において単一である。

ｂ）H-Met(O₂)-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・
3HCl ａ）項により調製された化合物を実施例1fと同様にして
蟻酸/HClで処理しそして後処理する。次にもう一回水に
溶解させ、過しそして真空下に乾固させる。残留物を
酢酸エステル中ですりつぶしそして乾燥する。収量1.0g
から0.78g。DC（A,B,C）において単一。▲〔α〕
²⁰ _D▼：−12.5°（ｃ＝１、メタノール）、アミノ酸分
析値は正しい。

実施例 20 メチルスルホニル−β-Ala-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-
(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）メチルスルホニル−β−アラニン β−アラニン22.3gを2N NaOH 125ml中に溶解させる。振
動混合させながら０〜５℃でメタンスルホン酸クロライ
ド20mlおよび2N NaOH 145mlを同時に滴下せしめそして
室温で３時間振動する。この溶液をエーテルで抽出し、
400mlまで希釈しそして強酸性イオン交換体（Lewatit
S100）と約pH2となるまで攪拌する。次に溶液を真空下
に乾固させる。残留物を酢酸エステル中にとり、硫酸ナ
トリウムで乾燥しそしてアルカリ性反応が出るまでDCA
を加える。析出する沈澱を過し、酢酸エステルおよび
エーテルで洗い、乾燥しそしてテトラヒドロフランから
再結晶する。収量DCA−塩17.4g、融点156〜157℃。

元素分析値（C₁₆H₃₂N₂O₄S（348.5）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％計算値55.14 9.26 8.04 9.20 実測値54.8 8.2 8.0 9.4 塩を解離するために水200ml中に溶解させそして再び約p
H2となるまで強酸性イオン交換体と攪拌する。相当する
交換体カラムで過することもできる。この溶液を真空
下に乾固させ、残留物をデシケーター中P₂O₅で乾燥しそ
してこの形態で使用する。この化合物はDC（A,C）にお
いて単一。

ｂ）CH₃-SO₂-NH-(CH₂)₂-CO-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys-
(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc 実施例17cで得られたＺ−ペプチド1.2gを実施例21aに従
い接触水素添加する。収量、トシレートとして1.2g。

この化合物をDMF 12ml中CH₃SO₂-NH-(CH₂)₂-COOH 204m
g、HOBt 138mg、NEM 0.13mlおよびDCC 225mgと反応さ
せ、室温で15時間放置後DCHを去しそして溶媒を真空
下に留去する。残留物を水ですりつぶし、過しそして
水および酢酸エステルで洗う。収量1.1g、DC（A,D）に
おいて単一、なお少量の尿素が見られうる。

ｃ）CH₃-SO₂-NH-(CH₂)₂-CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-
(CH₂)₈-NH₂・2HCl ｂ）項で得られた化合物0.9gから実施例1fと同様にして
保護基を除去する。収量580mg、アミノ酸分析値は正し
い。▲〔α〕²⁰ _D▼：−17.6°（ｃ＝１、メタノー
ル）。

実施例 21 グルタロイル-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2
HCl ａ）グルタロイル-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-
NH-(CH₂)-NH-Boc H-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Bo
c・TosOH（実施例17cで得られたＺ−化合物の接触水素添
加により調製）1.2gをピリジン10ml中に溶解させる。こ
れにグルタル酸無水物140mgを加えそして室温で15時間
反応せしめる。真空下に濃縮後残留物を酢酸エステルで
すりつぶし、固形生成物を過し、エーテルで洗いそし
て乾燥する。収量1.08g、DC（A,B,C）において単一。

ｂ）グルタロイル-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H₂・2HCl ａ）項で得られた化合物0.9gを実施例1fと同様にして蟻
酸/HClで処理する。収量0.6g、▲〔α〕²⁰ _D▼：−19.6
°（ｃ＝１、メタノール）、アミノ酸分析値および元素
分析値は正しい。

水に溶解させ、pH5〜６となるまで弱塩基性イオン交換
体で処理しそして過した溶液を濃縮すると標記化合物
が得られる。

実施例 22 Z-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）Z-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc 部分保護されたトリペプチド（実施例8b）20.85gをDMF
200ml中Z-Ala-Ala-OH 6.53g、HOBt 12.66g、NEM 2.84ml
およびDCC 4.9gと反応させそして実施例4aと同様にして
後処理する。収量16.7g、DC（C,D）において単一。▲
〔α〕²⁰ _D▼：−12.0°（ｃ＝１、90％酢酸中）。

元素分析値（C₅₆H₈₂N₈O₁₁（1043.3）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値64.47 7.92 10.74 実測値64.2 8.0 10.6 ｂ）Z-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）項で得られた化合物500mgから実施例1fと同様にし
て保護基を除去する。この化合物はクロマトグラフイー
精製することなくDC（Ｄ）においてすでに単一である。
▲〔α〕²⁰ _D▼：−15.2°（ｃ＝１、90％酢酸中）、元素分析値（C₄₆H₆₈Cl₂N₈O₇（916.0）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値60.32 7.98 12.23 7.74 実測値60.1 7.9 12.1 7.9 アミノ酸分析値は正しい。

実施例 23 H-Gly-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ａ）H-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・
TosOH 実施例22aで得られた化合物16gを実施例17bと同様にし
て接触水素添加しそして後処理する。収量12.9g。

元素分析量（C₅₅H₈₄N₈O₁₂S（1081.35）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％計算値61.09 7.83 10.36 2.96 実測値60.9 7.8 10.2 3.2 ｂ）Boc-Gly-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H-Boc ａ）項により得られた化合物973mgをDMF 10ml中Boc-Gly
-ONSu 260mgと反応させ、溶媒を真空下に留去したのち
標記化合物を酢酸エステルとすりつぶすことより単離す
る。収量850mg、DC（Ｄ）において単一。

元素分析値（C₅₅H₈₇N₉O₁₂（1066.37）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値61.95 8.22 11.82 実測値61.8 8.3 11.6 ｃ）H-Gly-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ｂ）項で得られた化合物800mgから実施例1fと同様にし
て保護基を除去する。収量610mg、DC（B,D）において単
一。▲〔α〕²⁰ _D▼：−24.0°（ｃ＝１、メタノール
中）元素分析値（C₄₀H₆₆Cl₃N₉O₆（875.34）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値54.88 7.60 14.4 12.5 実測値55.0 7.5 14.2 12.8 アミノ酸分析値は正しい。

実施例 24 H-Tyr-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl 実施例17aで得られた化合物0.97gをDMF 10ml中NEM 0.13
ml添加の下Boc-Tyr(Bu^t)-ONSu 435mgと反応させる。実
施例13aに従い後処理する。次に生成物（0.8g）から実
施例1fと同様にして保護基を除去する。収量0.65g。▲
〔α〕²⁰ _D▼：−15.0°（ｃ＝１、メタノール中）。DC
（A,B,C）において単一。アミノ酸分析値は正しい。

実施例 25 グルタロイル-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2
HCl 実施例23aにより得られた部分保護されたペプチドを実
施例21aと同様にしてグルタル酸無水物と反応させ、保
護基を除去しそしてそこに記載されるようにして後処理
する。▲〔α〕²⁰ _D▼：−19.6°（ｃ＝１、メタノー
ル）。

アミノ酸分析値は正しい。水に溶解させ、pH5〜６とな
るまで弱塩基性イオン交換体で処理することによりモノ
塩酸塩が得られ、このものは溶液を濃縮しそして残留物
をエーテルですりつぶすことにより単離される。

実施例 26 H-Met(O₂)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl 実施例16と同様にして実施例23aで調製されたペプチド
から保護基を除去することにより標記化合物が得られ
る。▲〔α〕²⁰ _D▼：−15.3°（ｃ＝１、メタノー
ル）。アミノ酸分析値は正しい。DC（A,B,C）において
単一。

実施例 27 CH₃NH-CO-(CH₂)₃-CO-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH₂・2HCl ａ）グルタル酸モノメチルアミドメチルアミン−HCl 6.75gをDMF 150ml中に懸濁させそし
てNEM 25.5mlの存在下にグルタル酸無水物11.5gと反応
させる。透明な溶液が得られる。１時間攪拌後真空下に
濃縮し、残留物にアセトン120mlを加え、過したのち
溶媒を留去する。

油状の残留物を酢酸エステル200ml＋100mlで抽出し、酢
酸エステル溶液を過しそして最早や何ら沈澱が生じな
くなるまでDCAを加える。この沈澱をイソプロパノール
／酢酸エステルから再結晶し、イソプロパノールからの
最初のフラクシヨン（2g）を捨てる。収量22g。

元素分析値（C₁₈H₃₄N₂O₃（326.5）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値66.22 10.50 8.58 実測値65.7 10.3 8.5 塩の解離は実施例20aと同様にして行われる。収量、油
状物7.9g、クロマトグラフイー上純粋。

ｂ）CH₃NH-CO-(CH₂)₃-CO-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(C
H₂)-NH₂・2HCl ａ）項により調製された化合物15gおよび実施例23aに従
い調製されたH-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH-Boc・TosOH 975mgにDMF 8ml中攪拌下にHOBt 121mg、
NEM 0.12mlおよびDCC 200mgを逐次加えそして室温で15
時間放置する。実施例17cと同様に後処理する。DC
（Ａ）において単一。収量923mg、保護基の除去は実施
例1fにおけると同様である。収量790mg、元素分析値は
正しい。

実施例 28 CH₃NH-CO-(CH₂)₃-CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH₂・2HCl 実施例27bと同様に操作するが、しかしながら実施例20b
で調製された等モル量のH-Glu(OBu^t)-Ala-Phe-D-Lys(Bo
c)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOHを使用する。この化合
物はDC（A,B）においてほとんど単一である。アミノ酸
分析値は正しい。

実施例 29 CH₃NH-CO-(CH₂)₃-CO-Glu-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH₂・2HCl 実施例27bと同様に操作するが、しかしながら実施例34d
で調製された等モル量のH-Glu(OBu^t)-Phe-Phe-D-Lys(Bo
c)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc-TosOHを使用する。

実施例 30 CH₃NH-CO-(CH₂)₃-CO-Ala-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH₂・2HCl 実施例27bと同様に操作するが、しかしながら実施例37
で調製された等モル量のH-Ala-Phe-Phe-D-Lys-(Boc)-Ph
e-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosOHを使用する。

実施例 31 CH₃SO₂-β-Ala-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・
2HCl 実施例27bと同様にして実施例23aで調製された部分保護
されたペプチド975mgをメチルスルホニル−β−アラニ
ン180mgと反応させ、保護基をそこに記載のようにして
除去しそして後処理する。収量540mg。〔α〕_Ｄ：−18.
5°（ｃ＝１、メタノール）。アミノ酸分析値は正し
い、DC（Ａ）において単一。

実施例 32 アセチルアミノカプロイル-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(C
H₂)₈-NH₂・2HCl ａ）アセチルアミノカプロン酸−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル ε−アミノカプロン酸26.2gを酢酸100ml中に懸濁させ
る。これに無水酢酸22.2mlを加えそして室温で５時間攪
拌する。透明な溶液を真空下に乾固させ、残留物をエー
テルで浸漬し、過し、エーテルで洗いそして真空下に
乾燥する。収量30.4g。

元素分析値（C₈H₁₅NO₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値55.47 8.73 8.09 実測値55.4 8.8 8.0 10.4gにアセトニトリル150ml中Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド8.3gおよびDCC 13.2gを加える。一夜放置し、DCH
を去しそして溶媒を真空下に留去する。残留物を石油
エーテルおよびジイソプロピルエーテルで浸漬しそして
乾燥させる。収量16.9g。この生成物はそれ以上精製す
ることなく反応に使用される。

ｂ）CH₃CO-NH-(CH₂)₅-CO-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH₂・2HCl 実施例17bで調製されたH-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-
(CH₂)₈-NH-Boc・TosOH 1gをDMF 8ml中で前記ａ）項によ
り調製された活性エステル0.3gとNEM 0.5ml添加の下に
反応させ、一夜放置しそして溶媒を真空下に留去する。
残留物を酢酸エステルおよび水で浸漬し、過しそして
酢酸エステルおよびエーテルで洗う。

乾燥後の収量0.9g、DC（Ａ）において単一。元素分析値
は正しい、保護基の除去および後処理は実施例1fと同様
に行われる。〔α〕_Ｄ：−18.2°（ｃ＝１、メタノール
中）。

実施例 33 CH₃SO₂-NH-(CH₂)₅-CO-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)-NH₂
・2HCl ａ）メチルスルホニル−ε−アミノカプロン酸 ε−アミノカプロン酸65.6gを実施例20aと同様にして2N
NaOHの存在下にメタンスルホン酸クロリド40mlと反応
させそして後処理する。DCA塩を調製しそして42.3gを得
る。融点134℃。

元素分析値（C₁₉H₃₈N₂O₄S（390.6）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％計算値58.43 8.81 7.17 8.21 実測値58.2 9.9 7.4 8.4 酸は実施例20aに従い遊離させる。収量、油状物24.6g、
このものは完全に結晶化する。DC（A,B,C）において純
粋。

ｂ）CH₃-SO₂-NH-(CH₂)₅-CO-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(C
H₂)₈-NH₂・2HCl 実施例17bで得られた部分保護されたペプチド975mgを実
施例20と同様にして前記ａ）項で得られた化合物225mg
と反応させそして保護基を除去しそして相当する後処理
後に標記化合物724mgが得られる。アミノ酸分析値は正
しい、DC（A,B）においてほとんど単一。

実施例 34 H-Met(O₂)-Glu-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃
COOH ａ）Z-Phe-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc Z-Phe-OH 3.9gおよび実施例9aで調製されたH-Phe-D-Lys
(Boc)-Phe-NH-(CH₂)-NH-Boc・TosOH 12.2gをDMF 150ml中
NEM 1.7ml、HOBt 1.76gおよびDCC 2.9gと前記した方法
で反応させる。室温で15時間放置後DCHを去し、溶液
を真空下に乾固させそして残留物をエタノールから再結
晶する。収量8.1g。DC（A,B,C）において完全には単一
でないが、しかしながらアミノ酸分析値は誤差限界の範
囲内で正しい。

ｂ）H-Phe-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・TosO
H ａ）項で調製された化合物8.0gから実施例7bと同様にし
て接触水素添加することにより標記化合物7.2gが得ら
れ、このものはクロマトグラフイー上ほとんど純粋な出
発化合物としてこの形態で以後の反応に使用される。

ｃ）Z-Glu(OBu^t)-Phe-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H-Boc Z-Glu(OBu^t)-OTcp 4.0gおよびｂ）項により得られた化
合物7.6gをNEM 0.9mlおよびDMF 100mlの存在下に15時間
保持する。溶媒を留去したのち残留物をイソプロパノー
ルから結晶化させる。収量9.0g、DC（A,B）においてほ
とんど単一。アミノ酸分析値は正しい。

ｄ）H-Glu(OBu^t)-Phe-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-N
H-Boc・TosOH ｃ）項で得られた化合物をｂ）と同様にして接触水素添
加することにより、エーテルおよび水で浸漬し、乾燥し
そしてエタノール／エーテルから再沈澱後にDC（A,B）
上単一な生成物4.8gを得る。

ｅ）Boc-Met(O₂)-Glu(OBu^t)-Phe-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-N
H-(CH₂)₈-NH-Boc ｄ）項で得られた化合物2.54gを実施例16aと同様にして
DMF 50ml中NEM 0.26ml、HOBt 270mgおよびDCC 440mgの
存在下にBoc-Met(O₂)-OH 675mgと反応させそしてそこに
記載されるようにして後処理する。収量2.2g、DC（A,B,
C）においてほとんど単一。

ｆ）H-Met(O₂)-Glu-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・
2CH₃COOH ｅ）項で得られた化合物1.9gから実施例1fと同様にして
保護基を除去し、反応生成物を実施例11cと同様にして
酢酸塩に変換しそしてクロマトグラフイー精製する。メ
タノール／酢酸エステルから再沈澱させるとクロマトグ
ラフイー（A,B,C）上純粋で、正しいアミノ酸分析値を
有するペプチド0.6gが得られる。

実施例 35 H-Met(O₂)-D-Glu-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2C
H₃COOH 実施例34の記載と同様にして操作するが、しかしながら
Z-D-Glu(OBu^t)-OTcpを使用する。

実施例 36 pGlu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃COOH ａ）pGlu-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc pGlu-His-OH 0.8gおよび実施例9aで調製されたH-Phe-D-
Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc 2.8gをDMF 50ml中に溶
解させる。HOOBt 490mg、NEM 0.4mlおよびDCC 660mgを
遂次加えそして室温で15時間攪拌する。DCHを去しそ
して溶媒を留去した後に残る残留物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および水で浸漬しそしてメタノール／酢酸エ
ステルから再沈澱させる。収量1.6g、クロマトグラフイ
ー（A,C）上ほとんど単一。

ｂ）pGlu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃COOH 保護基を除去し、酢酸塩に変換しそして実施例11cと同
様にしてクロマトグラフイー精製する。収量0.78g、DC
（A,C）において単一、アミノ酸分析値は正しい。

実施例 37 H-Met(O₂)-Ala-Phe-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2CH₃
COOH 実施例34に従い操作するが、しかしZ-Glu(OBu^t)-OTcpの
代りに等モル量のZ-Ala-OTcpを用いそして実施例1fと同
様にして保護基を除去し、酢酸塩に変換しそして実施例
11cと同様にしてクロマトグラフイーして標記化合物を
正確なアミノ酸分析値を有するクロマトグラフイー上純
粋な形態で得る。

実施例 38 H-Met(O₂)-Ala-Ala-Ala-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl ａ）H-Ala-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH-Boc・HCl 実施例8aに従い操作するが、しかしZ-Phe-OHをZ-Ala-OH
3.1gで置換する。Z-Ala-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-NH
-Boc 7.5gが得られ、このものから実施例8bと同様にし
てＺ基を除去する。DC（C,D）において単一、アミノ酸
分析値は正しい。

ｂ）H-Met(O₂)-Ala-Ala-Ala-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・
3HCl ａ）項で得られた化合物をはじめに実施例22aと同様に
してZ-Ala-Ala-OH、DCCおよびHOBtと反応させ、前記の
ようにしてＺ−基を接触水素添加により除去し、実施例
16aと同様にしてBoc-Met(O₂)-OH、DCCおよびHOBtと反応
させそして実施例1fと同様にして保護基を除去する。標
記化合物はDC（A,B）においてほとんど単一であり、ア
ミノ酸分析値は正しい。

実施例 39 H-Met(O₂)-Ala-Ala-Leu-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・3HCl 実施例38aに従い操作するが、しかしながらZ-Leu-OH 3.
7gを使用しそしてさらに実施例38bに従い操作する。標
記化合物はDC（Ａ）においてほとんど単一でそして正し
いアミノ酸分析値を示す。

実施例 40 Z-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₉-NH₂・2HCl ａ）Z-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₉-NH-Boc 実施例1a〜ｂと同様にして調製されたNH₂-(CH₂)₉-NH-Bo
c・HCl 27gを実施例1eと同様にしてZ-D-Lys-Phe-OH 48g
と反応させそして後処理する。収量61.9g。〔α〕_Ｄ：
＋1.9°（ｃ＝１、メタノール中）。

元素分析値（C₄₂H₆₄N₅O₈（767.0）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値65.77 8.41 9.13 実測値65.2 8.5 9.0 ｂ）Z-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₉-NH₂・2HCl ａ）項で調製された化合物から実施例1fと同様にして保
護基を除去することにより標記化合物をクロマトグラフ
イー（A,B）上単一な形態で得る。元素分析値は正し
い。

実施例 41 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₉-NH₂・3CH₃
COOH 実施例40aで得られたペプチド誘導体から実施例8aと同
様にしてＺ−基を除去しそして次にそこに記載されるよ
うにしてZ-Phe-OHと反応させる。次に実施例8bと同様に
してＺ−基を除去しそして実施例9bおよび16aの操作に
従いさらに操作する。保護された標記化合物が得られ、
このものから実施例1fに従い保護基を除去する。後処理
しそして実施例11cに従い精製する。アミノ酸分析値は
正しい。

実施例 42 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₁₀-NH₂・3CH
₃COOH 実施例40aおよび41に従い操作するが、しかしながら第
一段階でNH₂-(CH₂)₁₀-NH-Boc・HClを使用する。

標記化合物は実施例11cと同様にして精製するとクロマ
トグラフイー上単一でありそして正しいアミノ酸分析値
を示す。

実施例 43 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₆-NH₂・3CH₃
COOH 実施例42と同様に操作するが、しかしながら塩基性残基
としてNH₂-(CH₂)₆-NH-Boc・HClを使用する。

実施例 44 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH₂)₂-NH₂・
3CH₃COOH ａ）Z-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-NH-(CH₂)₂-NH-Boc 実施例7aにより調製されたZ-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OM
eを実施例7dに従いアルカリけん化しそして相当して後
処理する。実施例1eと同様にしてNH₂-(CH₂)₂-NH-Boc・HC
lと反応させると標記化合物が得られる。

元素分析値（C₃₇H₅₃N₆O₉（725.9）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値61.22 7.36 11.58 実測値60.8 7.5 11.3 ｂ）H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH₂)₂-
NH₂・3CH₃COOH ａ）項で得られた化合物から実施例41と同様にしてＺ−
保護基を除去しそして実施例41記載のようにしてさらに
操作する。実施例11cと同様にして精製すると標記化合
物はDC（A,C）上単一でありそして正しいアミノ酸分析
値を示す。

実施例 45 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH₂)₆-NH₂・
3CH₃COOH 実施例44と同様に操作するが、しかしながら塩基性アミ
ドとしてNH₂-(CH₂)₆-NH-Boc・HClを使用する。

実施例 46 フエニルプロピオニル-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(C
H₂)₈-NH₂・2HCl 実施例23aに従い得られた部分保護されたペプチド970mg
を実施例10と同様にしてフエニルプロピオン酸150mgと
反応させそして保護基を実施例1fと同様にして除去する
と標記化合物630mgが得られる。〔α〕_Ｄ：−18.0°
（ｃ＝１、メタノール中）、DC（B,D）において単一。

実施例 47 フエニルプロピオニル-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）フエニルプロピオニル-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈-
NH-Boc 実施例1eにより調製されたZ-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH₂)₈
-NH-Boc 7.5gを実施例8aと同様にして接触水素添加しそ
して実施例10と同様にしてフエニルプロピオン酸1.5gと
反応させそして後処理する。収量7.9g、〔α〕_Ｄ::＋3.
2°（ｃ＝１、メタノール中）。

元素分析値（C₅₁H₇₃N₆O₈（898.2）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値68.21 8.19 9.36 実測値68.0 8.2 9.2 ｂ）フエニルプロピオニル-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2
HCl ａ）項で得られた化合物から実施例1fと同様にして保護
基を除去しそして後処理する。収量7.1g、DC（A,B）に
おいて単一。

実施例 48 Z-D-Lys-(CH₃)Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）Z-D-Lys(Boc)-(CH₃)Phe-OCH₃ Z-Lys（Boc）‐OH 38gをDMF 500ml中NEM 12.8ml、HOBt
13.5gおよびDCC 22gの存在下にＮ−メチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩23gと実施例1cと同様
にして室温で反応させる。過しそして溶媒を真空下に
留去したのち残留物を酢酸エステル中にとりそして10％
KHSO₄／K₂SO₄、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
う。この溶液をNa₂SO₄で乾燥し、酢酸エステルを留去し
そして残留物を浸漬すると標記化合物48.2gが得られ
る。元素分析値（C₃₀H₄₁N₃O₇（555.6）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値64.85 7.44 7.56 実測値65.0 7.3 7.5 ｂ）Z-D-Lys-(CH₃)Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2HCl ａ）項で得られた化合物を実施例1dと同様にしてけん化
し、得られたジペプチド酸を実施例1eと同様にしてBoc
−ジアミンと反応させそして実施例1fに従いBoc−基を
除去する。元素分析値は正しい。DC（A,B）において単
一。

実施例 49 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-Gly-D-Lys-ピロリジ
ド・3CH₃COOH 実施例44aで得られたZ-D-Lys（Boc）‐Phe-Gly-OHをＺ
−化合物の接触水素添加により得られるH-D-Lys（Boc）
−ピロリジドと実施例1eと同様にして反応させる。実施
例44bに従いさらに操作しそして正しいアミノ酸分析値
を有する標記化合物を得る。

実施例 50 H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-Gly-Lys-ジエチルア
ミド3CH₃COOH 実施例49と同様に操作するが、しかしながらH-Lys（Bo
c）−ジエチルアミドを使用する。実施例11cに従い精製
された標記化合物はDC（A,B）上単一でありそして正し
いアミノ酸分析値を示す。

実施例 51 CH₃CO-β-Ala-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH₂)₈-NH₂・2
HCl 実施例31と同様に操作するが、しかしながら実施例23a
に従い調製された部分保護されたペプチドと等価量のア
セチル−β−アラニンを使用する。正しいアミノ酸分析
値を有する標記化合物が得られる。

実施例 52 実施例31および51と同様に操作するが、しかしながら反
応相手として４−メチルスルホニル安息香酸を使用す
る。S:N比は正しい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 99:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ R⁴-A⁵-A⁶-R⁷ （Ｉ）を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しる塩
〔上式中、R⁴はＮαを介して結合したベンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ）、（C₂〜C₆）−アルカノイル、（C₆〜C
₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アルカノイル、２個まで
のアルキル炭素原子および５〜７個のシクロアルキル炭
素原子を有するシクロアルカノイルであるか、またはR¹
-A²-A³-A⁴（ここでA⁴はPhe、AlaまたはLeuを意味し、A³
はHis、Ala、PheまたはD-Lysを意味し、A²はピログルタ
ミル、Glu、D-GluまたはAlaを意味し、そしてR¹はＮα
を介して結合した水素、Ｚ、（C₂〜C₆）−アルカノイ
ル、（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アルカノイ
ル、２個までのアルキル炭素原子および５〜７個のシク
ロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノイル、（C₂
〜C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₅〜C₈）−ｎ−
アルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（C₅〜
C₈）−ｎ−アルカノイル、４−メチルスルホニルベンゾ
イル、スクシノイル、グルタロイル、（C₂〜C₄）−アル
カノイル−ω−アミノ−（C₃〜C₄）−ｎ−アルカノイ
ル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（C₃〜C₄）−ｎ−
アルカノイル、メチルアミドグルタロイル、H-Met、H-D
-Met、H-Met（Ｏ）、H-D-Met（Ｏ）、H-Met（O₂）、H-D
-Met（O₂）、H-Gly、Z-Gly、H-Tyr、Z-Tyrまたはピログ
ルタミルを意味する）であり、A⁵はD-LysまたはLysであ
り、A⁶はフェニルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニ
ンまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸でありそしてR⁷はNH-(CH₂)_n-NH₂、Gly-NH-(C
H₂)_m-NH₂、Gly-Lys-R⁸またはGly-D-Lys-R⁸（ここでｎは
４〜10の整数であり、ｍは２〜６の整数でありそしてR⁸
は１−ピロリジニル、NH-RまたはNR₂（Ｒは（C₁〜C₄）
アルキルである）を表わす）である〕。
【請求項２】R⁴がＺ、フェニル−（C₂〜C₄）−アルカノ
イル、（C₂〜C₆）−アルカノイルまたはR¹-A²-A³-A
⁴（ここでA²、A³およびA⁴は前記第１項に定義したとお
りであり、そしてR¹は水素、Ｚ、フェニル−（C₂〜C₄）
−アルカノイル、アセチル−ε−アミノカプロイル、メ
チルスルホニル−ε−アミノカプロイル、４−メチルス
ルホニルベンゾイル、グルタロイル、アセチル−β−ア
ラニル、メチル−スルホニル−β−アラニル、メチルア
ミドグルタロイル、H-Met、H-Met（Ｏ）、H-D-Met
（Ｏ）、H-Met（O₂）、H-Gly、Z-Gly、H-Tyr、Z-Tyrま
たはピログルタミルを表わす）でありそしてA⁶がフェニ
ルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニンまたは1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の残基
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】A⁶がPheを表わす前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
【請求項４】R⁷が-NH-(CH₂)₈-NH₂を表わす前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】R¹がH-Met（Ｏ）を表わす前記特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】スルフィニル基がＲ−配置で存在する前記
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】スルフィニル基がＳ−配置で存在する前記
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項８】R¹がH-Met(O₂)を表わす前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
【請求項９】R¹がHO₂C-(CH₂)₃-CO-を表わす前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】A⁵がD-Lysを表わす前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１１】A²がGluを、A³がHisを、A⁴がPheを、A⁵
がD-LysをそしてA⁶がPheを意味する前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１２】A²がAlaを、A³がAlaを、A⁴がPheを、A⁵
がD-LysをそしてA⁶がPheを意味する前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１３】A²がGluを、A³がAlaを、A⁴がPheを、A⁵
がD-LysをそしてA⁶がPheを意味する前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１４】前記特許請求の範囲第１項記載のヘキサ
ペプチド誘導体。
【請求項１５】前記特許請求の範囲第１項記載のペンタ
ペプチド誘導体。
【請求項１６】式H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-
(CH₂)₈-NH₂を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物およびその生理学的に受容しうる塩。
【請求項１７】スルフィニル基がＲ−配置で存在する前
記特許請求の範囲第16項記載の化合物。
【請求項１８】スルフィニル基がＳ−配置で存在する前
記特許請求の範囲第16項記載の化合物。
【請求項１９】式H-Met(O₂)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH
-(CH₂)₈-NH₂を有する前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物およびその生理学的に受容しうる塩。
【請求項２０】式HOOC-(CH₂)₃-CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-P
he-NH-(CH₂)₈-NH₂を有する前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩。
【請求項２１】式H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-
(CH₂)₆-NH₂を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物およびその生理学的に受容しうる塩。
【請求項２２】式H-Met(O₂)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH
-(CH₂)₈-NH₂を有する前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物およびその生理学的に受容しうる塩。
【請求項２３】一般式Ｉ R⁴-A⁵-A⁶-R⁷ （Ｉ）を有する化合物またはそれらの生理学的に受容しる塩の
有効量および生理学的に受容しうる担体を包含する健忘
症治療剤〔上式中、R⁴はＮαを介して結合したベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）、（C₂〜C₆）−アルカノイル、
（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アルカノイル、
２個までのアルキル炭素原子および５〜７個のシクロア
ルキル炭素原子を有するシクロアルカノイルであるか、
またはR¹-A²-A³-A⁴（ここでA⁴はPhe、AlaまたはLeuを意
味し、A³はHis、Ala、PheまたはD-Lysを意味し、A²はピ
ログルタミル、Glu、D-GluまたはAlaを意味し、そしてR
¹はＮαを介して結合した水素、Ｚ、（C₂〜C₆）−アル
カノイル、（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アル
カノイル、２個までのアルキル炭素原子および５〜７個
のシクロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノイ
ル、（C₂〜C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₅〜
C₈）−ｎ−アルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミ
ノ−（C₅〜C₈）−ｎ−アルカノイル、４−メチルスルホ
ニルベンゾイル、スクシノイル、グルタロイル、（C₂〜
C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₃〜C₄）−ｎ−ア
ルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（C₃〜
C₄）−ｎ−アルカノイル、メチルアミドグルタロイル、
H-Met、H-D-Met、H-Met（Ｏ）、H-D-Met（Ｏ）、H-Met
(O₂)、H-D-Met(O₂)、H-Gly、Z-Gly、H-Tyr、Z-Tyrまたは
ピログルタミルを意味する）であり、A⁵はD-LysまたはL
ysであり、A⁶はフェニルアラニン、Ｎ−メチルフェニル
アラニンまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸でありそしてR⁷はNH-(CH₂)_n-NH₂、Gly-N
H-(CH₂)_m-NH₂、Gly-Lys-R⁸またはGly-D-Lys-R⁸（ここで
ｎは４〜10の整数であり、ｍは２〜６の整数でありそし
てR⁸は１−ピロリジニル、NH-RまたはNR₂（Ｒは（C₁〜C
₄）アルキルである）を表わす）である〕。
【請求項２４】Ｎ−末端に遊離のアミノ基を有する断片
をＣ−末端に遊離のカルボキシル基を有する断片と縮合
させ、その際これら断片において反応に関与しない第一
および第二アミノ基は酸性条件下に除去しうるウレタン
型の保護基でそしてカルボキシル基は酸性条件下に除去
しうるエステル型の保護基で保護された状態で存在して
おり、かくして得られた化合物中のアミノまたはカルボ
キシル基を保護するために導入された保護基を酸性条件
に除去しそして化合物を場合によりそれらの生理学的に
受容しうる塩に変換することを特徴とする、一般式Ｉ R⁴-A⁵-A⁶-R⁷ （Ｉ）を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しる塩
の製法〔上式中、R⁴はＮαを介して結合したベンジルオ
キシカルボニル（Ｚ）、（C₂〜C₆）−アルカノイル、
（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アルカノイル、
２個までのアルキル炭素原子および５〜７個のシクロア
ルキル炭素原子を有するシクロアルカノイルであるか、
またはR¹-A²-A³-A⁴（ここでA⁴はPhe、AlaまたはLeuを意
味し、A³はHis、Ala、PheまたはD-Lysを意味し、A²はピ
ログルタミル、Glu、D-GluまたはAlaを意味し、そしてR
¹はＮαを介して結合した水素、Ｚ、（C₂〜C₆）−アル
カノイル、（C₆〜C₁₀）−アリール−（C₂〜C₄）−アル
カノイル、２個までのアルキル炭素原子および５〜７個
のシクロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノイ
ル、（C₂〜C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₅〜
C₈）−ｎ−アルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミ
ノ−（C₅〜C₈）−ｎ−アルカノイル、４−メチルスルホ
ニルベンゾイル、スクシノイル、グルタロイル、（C₂〜
C₄）−アルカノイル−ω−アミノ−（C₃〜C₄）−ｎ−ア
ルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（C₃〜
C₄）−ｎ−アルカノイル、メチルアミドグルタロイル、
H-Met、H-D-Met、H-Met（Ｏ）、H-D-Met（Ｏ）、H-Met
(O₂）、H-D-Met(O₂)、H-Gly、Z-Gly、H-Tyr、Z-Tyrまた
はピログルタミルを意味する）であり、A⁵はD-Lysまた
はLysであり、A⁶はフェニルアラニン、Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸でありそしてR⁷はNH-(CH₂)_n-NH₂、G
ly-NH-(CH₂)_m-NH₂、Gly-Lys-R⁸またはGly-D-Lys-R⁸（こ
こでｎは４〜10の整数であり、ｍは２〜６の整数であり
そしてR⁸は１−ピロリジニル、NH-RまたはNR₂（Ｒは（C
₁〜C₄）アルキルである）を表わす）である〕。
【請求項２５】（ａ）式IIaの化合物を式IIIaの化合物
と縮合させる、（ｂ）式IIbの化合物を式IIIbの化合物と縮合させ、または（ｅ）式IIeの化合物を式IIIeの化合物と縮合させる、その際残基R¹およびR⁴、R⁷およびA²〜A⁶は前記第１項に
定義された意味を有するが、しかし式IIIa、IIIbおよび
IIIeの化合物のＮ−末端基を除く遊離の第一および第二
アミノ基は酸性条件下に除去されうるウレタン型保護基
で保護されておりそして式IIa、IIbおよびIIeの化合物
のＣ−末端基を除く遊離のカルボキシル基は酸性条件下
に除去されうるエステル型保護基で保護されており、次
に（ａ）、（ｂ）および（ｅ）項で得られた化合物中の
アミノまたはカルボキシル基を保護するために導入され
た保護基を酸性条件下に除去しそして得られた化合物を
場合によりそれらの生理学的に受容しうる塩に変換することを特徴とする前記特許請求の範囲第24項記載の方
法。