JPS63101353A - 新規のアミノ酸誘導体、その製法及びこれら誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のアミノ酸誘導体、及びその製造方法に係
わる。

本発明はまた、これら新規のアミノ酸及びこれらの酸の
生理学的に許容し得る塩を有効成分として含む新規の薬
剤にも係わる。

本明細８では、薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎＬ）という用
語は、前述の新規アミノ酸誘導体の少なくとも１種類を
製薬上許容し得るベヒクルと共に３む薬剤組成物を意味
する。

周知のように、エンケファリンは金属ペプチダーゼ（ｍ
ｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）類に属する３つの酵
素、即ちエンケファリンのＧｌｙ”Ｐｈｅ’結合を切断
する中性エンドペプチダーゼＥＣ３，４，２４，１１（
即ちエンケファリナーゼ）、Ｔｙｒ’−Ｇｌｙ２結合を
切断するアミノペプチダーゼ、及び２つのグリシンの間
を切断するジペプチジルアミノペプチダーゼ（エンケフ
ァリナーゼロ）によって分解される。

このエンケファリナーゼに対する阻害活性を持つジペプ
チド誘導体は既に知られており、その−例として特許出
願第２，５１８，０８８号に記載の化合物が挙げられる
。

また上記アミノペプチダーゼが、ベスタチン（Ｓｕｄａ
　ＩＩ、　Ｔ、＾Ｏｙａｇｉ、　■、丁ａｋｅｕｓｈ　
ｉ及びＨ，Ｕｍｅｚａｗａ、八ｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、［１ｉｏｐｈｙｓ、　　１１７．　１９６−２００　
　（１９７６））及びその誘導体の特定のものによって
非選択的に阻害されることも知られている。

しかしながら、上記ジペプチジルアミノペプチダーゼに
特異的な阻害物質はこれまでのところ１つも知られてい
ない、しがるに本出願人は、前記３つの酵素活性と同時
に阻害し得る新規の化合物を合成した。

本発明の目的の１つは、前記エンケファリン分解酵素を
同時に阻害して、内因性エンケファリンの効果を延命さ
せるか又は外部から投与される合成類似体の作用を相乗
作用によって強化し得るような、新規の化合物を提供す
ることにある。この種の化合物は、特に習慣性及び依存
性のごとき重大な問題を伴わずに、モルヒネ系物質の代
替として使用できる。

本発明の目的の１つは、薬理学的に有用な特性、特にエ
ンケファリン分解酵素阻害活性を与えられた新規の化合
物を提供することにある。

従って、本発明の目的の１つは、エンケファリナーゼ又
はアミノペプチダーゼの選択的阻害体によって誘導され
るものより大きい鎮痛作用を有する新規のジペプチド類
似誘導体゛を提供することにある。

本発明の目的の１つは、特に疼痛及び痛みの治療に有効
な新規の薬剤組成物を提供することにある。

本発明の化合物は式Ｉ で示される。

式中Ｒは −水素原子； −炭素原子を２〜１１個、好ましくは２〜５個有し、１
つの水素原子が ・ハロゲン、特にフッ素もしくはトリハロゲノメチル基
、 ・基ＯＲ，［式中Ｒ≦は水素か、炭素原子を１〜６個有
するアルキル基か、又は炭素原子を２〜７個有するアシ
ル基を表し、これらアルキル基又はアシル基は環式、脂
肪族又は芳香族であり得る〕 で置換され得る直鎖又は分枝状脂肪族アシル基； −芳香環上に ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基ＯＲ
２〔式中Ｒ２は水素か、炭素原子を１〜６個有するアル
キル基か、又は炭素原子を２〜７個有するアシル基を表
し、これらのアルキル基もしくはアシル基は環式、脂肪
族又は芳香族であり得る〕、 ・ニトロ基、 ・炭素原子を１〜６個有する脂肪族又は環式アルキル基
により任意にモノ又はジ置換されたアミノ基 を有するベンゾイル基又はフェニルアセ手ル基； −式　　　Ｏ −Ｃ−ＣＩＩ　−Ｎ　Ｈ２ Ｒ′ 〔式中Ｒ“はベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、
３−グアニジノプロピル基又は４−アミノ−ブチル基を
表す〕 で示されるα−アミノアシル基であり、Ｒ３は −炭素原子ｆ！：１〜１０個、特に１〜６個有する直鎖
状又は分枝状の飽和アルキル基、 −炭素原子を５〜６個有するメチルシクロアルキル基、
ベンジル基〔これらのベンジル又はメチルシクロアルキ
ル基は、 ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
キシル、 ・炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分枝状アルコキ
シ基、 ・炭素原子を１〜６個有し、場合によっては環状である
脂肪族アルキル基により任急にモノ又はジ置換されたア
ミノ基 を任意に有するコ であり、 Ｒ２及びＲ２は互いに同じか又は異なり、−水素原子、 −炭素原子を１〜１０個、特に１〜６個有する直鎖状又
は分枝状飽和アルキル基、 −・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基Ｏ
Ｒ１〔式中Ｒ５は水素原子か、炭素原子を１〜５個有す
る直鎖状もしくは分枝状アルキル基か、又は炭素原子を
２〜５個有する直鎖状もしくは分枝状アシル基を表す〕
、・炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分枝状脂肪族
アルキル基 を有し得るフェニル基又はベンジル基を表し、Ｒ２及び
Ｒ３は炭素原子を１〜１０個、特に１〜６個有する脂肪
族飽和アルキル鎖か、又は炭素原子を２〜１０個、特に
２〜６個有する不飽和アルキル鎖であり得、１つ又は２
つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換
され得、その結果５員もしくは６員の飽和炭化水素環も
しくは芳香族環、又は５員もしくは６員の飽和複素環も
しくは芳香族環を形成し得、 Ｒ４は −　ヒドロキシル基、 −炭素原子を１〜２０個、有利には１〜８個、好ましく
は１〜４個有し、１つの炭素原子が・ハロゲン原子、特
にフッ素原子もしくはトリハロゲノメチル基、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子を１〜６個有し場合によっては環状である脂
肪族アルキル基でモノもしくはジ置換され得るアミン基
、 −・式　−０−Ｎ−Ｒｅ 〔式中８６及びＲ７は炭素原子を１〜６個有し場合によ
っては環状である脂肪族アルキル基を表す〕で示される
アミノオキシド基 で置換され得る飽和又は不飽和の直鎖又は分枝状脂肪族
アルコキシ基、 −基−〇−（Ｃ１１２）ｎ−Ｒ５（式中ｎは１〜４であ
り、Ｒｓは炭素原子を４〜６個有する飽和環を表す〕、
−炭素原子を１〜４個有し、フェニル核が任意に、 ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
キシ基、 ・アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
基、 ・トリハロゲノメチル、 ・二Ｉ−四基もしくはアミン基 を有するようなフェニルオキシ基又はフェニルアルキル
オキシ基、 −未置換の、又は ・炭素原子１〜８個の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
、 ・炭素原子１〜８個のヒドロキシアルキル基、・アルキ
ル基が１〜４個の炭素原子を有するフェニル基もしくは
フェニルアルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −アミノ酸残基−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯ１１Ｒ′ 〔式中Ｒ′はベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、
３−グアニジノプロビル及び４−アミノブチルを表す〕 であり、 ＾−Ｂはアミド基Ｃｏ−ＮＨ又はレトロアミド基Ｎ）Ｉ
−Ｃｏを表す。

式■の化合物は不斉炭素原子を１つ、２つ又は３つ有す
る。従ってこれらの化合物はラセミ体混合物、鏡像異性
体、ジアステレオマー又は立体異性体の形態を有する。

本発明は、生理学的に許容し得る有（ＩＩ酸又は無８１
酸を使用して得られる式Ｉの化合物の付加塩にも係わる
。

生理学的に許容し得る有機塩又は無機塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩
、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩
（ｌａｃｔａｇｅ）、ピルビン酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、２．６−ジクロロ安息香酸塩、トリメトキシ安
息香酸塩、ジアミノベンゼンスルホン酸塩、ｃｈｒｏｍ
ｏｇＩｙｃａｔｅ、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジプロピル
酢酸塩、■−グルコースリン酸塩が挙げられる。

本発明の好ましい化合物グループの１つは、＾−ＢがＣ
０−ＮＨを表すようなグループあって、次式ＩＡ［式中
Ｒ，Ｒ，，１＜２、Ｒ５及びＲ１は前述の定義に従う］
で示される。以後、このグループをグループ■８と称す
る。

本発明の化合物の別の好ましいグループは＾−ＢがＮＨ
−ＣＯを表すようなグループであって、次式［式中Ｒ，
Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１及びＲ１は前述の定義に従うコで示さ
れる。このグループを以後グループ１．と称する。

本発明の化合物の更に別の好ましいグループはＲ１が ＣＨ３ の中から選択される化合物からなる。

このグループを以後グループ１０と称する。

本発明の化合物の別の好ましいグループは、グループＩ
Ａ、　Ｉｓ、　Ｉｃに属し、Ｒが水素、の中から選択さ
れる化合物からなる。

このグループを以後グループＩＤと称する。

本発明の化合物の別の好ましいグループは、グループ［
Ａ、　１．、１．．１．に属し、Ｒ１がヒドロキシ基か
、又は炭素原子を１〜２０個、有利には１〜８個、好ま
しくは１〜４個有し、１〜３個の炭素原子がヒドロキシ
基で置換され得る飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状脂
肪族アルコキシ基を表す化合物からなる。このグループ
を以後グループ１．と称する。

本発明の化合物の更に別の好ましいグループは、グルー
プＩＡ、■８、■。、ＩＤ、１．に属し、置換基Ｒ２及
びＲ３の少なくとも一方が水素とは異なるような化合１
勿からなる。

このグループを以下グループＩ２と称する。

本発明の化合物の更に別の好ましいグループはグループ
ＩＡ及び１．に属し、Ｒ２及びＲ３がＨ，Ｃ１＋、、〈
）　　もしくは　−ＣＨ２−○の中から遷択されるか、
又はＲ２及びＲ３が鎖Ｒ５ 上でこれらと夫々結合する２つの炭素と共に５〜６員の
飽和脂肪族環を形成する化合物からなる。

このグループを以後グループＩａと称する。

本発明の生成物の別の好ましいグループは、グループＩ
Ａ、■８．１．、！、、　ＩＥ、　Ｉ、及び１．に属し
、第１の不斉炭素の立体配置が（Ｒ＞である化合物力）
らなる。

本発明の化合物の更に別の好ましいグループは下記の式
で示される。

Ｏ０ ＋ｌＮ−Ｃ−Ｃ１１２−ＣＨ−ＣＯＮ＋１−Ｃ１１−Ｃ
Ｉｌ□−ＣＯＯＨ旧 ｔｌＮ−Ｃ−ＣＨ２−ｅｌｌ−Ｎ１１ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ
ＩＬｚ−ＣＯＯ）１山−○ Ｏ０ ＨＮ−Ｃ−Ｃ１１２−ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ−Ｃ１１２
−ＣＯＯＨ１１Ｎ−Ｃ−Ｃｔｌｚ−ＣＩ−ＮＨＣＯ−Ｃ
Ｈｚ−Ｃｌｌ−ＣＯＯＨｌ（００ 旧 本発明の化合物は下記のように製造し得る。

Ａ−８がペプチド結合Ｃ０−８１１を表す式ＩＡの化合
物は、例えば下記の方法で形成できる。

−式ＩＩ ［式中Ｘは炭素原子１又は２個のアルキル基、持にｃ　
２ＩＩ　ｓを表し、 Ｒｏｌは −炭素原子を１〜１０個、特に１〜５個有する直鎖状も
しくは分枝状飽和アルキル基、又は炭素原子を２〜９個
、特に２〜５個有する直鎖状もしくは分枝状不飽和アル
キル基； −・１〜５個のハロゲン加工特にフッ素原子１、トドｒ
７さζ７ル ・炭素原子１〜４個の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ
基、 ・場合によっては環状である炭素原子１〜６個の脂肪族
アルキル基により任意にモノもしくはジ置換されたアミ
ノ基 を任意に有する炭素原子５〜６個のシクロアルキル基又
はフェニル基 を表す］ で示される化合物と、式ＩＩＩ ［式中Ｒ°４はアミド基又はｔ−ブチルエステルを表し
、Ｒ２及びＲ１は前述の定義に従う］ で示される化合物とを、従来のペプチド合成条件で、例
えばジシクロへキシルカルボジイミド及びヒドロキシベ
ンゾ！・リアゾールを用いて反応させることにより、式
ＩＶ Ｘ００ｃｍＣ１１ｚ−Ｃ−ＣＯＮＩＩＣＩＩ−Ｃｌｌ−
ＣＯＲ’　。

の化合物を形成し、 −二のようにして得た化合物ＩＶを特にアルカリ加水分
解によって式■ の化合物に転換し、 −この式Ｖの化合物を、従来のペプチド合成条件で、例
えばジシクロへキシルカルボジイミド及びしドロキシベ
ンゾトリアゾールを用いて、式ｖｉ Ｏ ＮＨ（Ｖｌ） ［式中Ｒは前述の定義に従うコ の１ヒ合物と縮合反応させて式Ｖｌｌ ＲＯＯ の化合物を形成し、 −二の化合物Ｖｌｌを触媒水素化処理にかけて式ＩＡ′ の化合物を形成する。

式■°あの化合物はＲ４が３１．と同じ意味、即ちアミ
ド基又はｔ−ブチルエステルを表す場合には、式ＩＡの
化合物に相当する。

式Ｉ＾ ［式中Ｒ１はＲ１，と異なる、即ちＲ１はアミド基及び
ｔ−イ烹＋１．〒−９二１瞥、シＩ↓嘴ψ、１１の化合
物を形成するためには、 ［式中Ｒ１４は【−ブチルニスデルを表す］の化合物を
酸加水分解にかけて後述の式ＶＩＩｂｉｓ［式中Ｒ１は
０１１を表す］の化合物を形成するが、又は・式ＶＩＥ ［式中Ｒ′、はｔ−ブチルエステルを表すコの化合物を
酸〆加水分解にかけ、次いで再エステル化処理して式Ｖ
ｌｌｂｉｓ を形成し、この化合物Ｖｌｌｂｉｓを触媒水素化処理し
て、次式■え Ｒｏｏ ＼　ｌ Ｎ　−Ｃ−ＣＩＩ□−Ｃ１１−ＣＯＮＩＩＣＩＩ−Ｃ）
Ｉ−Ｃ’０−Ｒ，（１，）／　　　　１　　１　Ｉ ＩＩ　　　　　　Ｒ，Ｒ２Ｈ。

の１ヒｈ物を得るか、又は ・式Ｉ′い Ｎ−Ｃ−Ｃ１１２−ＣＩｌ−ＣＯＮＨＣＨ−ＣＩｌ−Ｃ
Ｏ−Ｒ’　４　　（１’　Ａ）１ｔ　　　　　　Ｒ，Ｒ
２Ｈ。

［式中Ｒ′４はＬ−ブチルエステルを表す］の１ヒ合物
を酸〆加水分解にかけて、Ｒ４が０１１である場合の式
鳳で示される化合物を形成するが、又は・次式 ％式％） ［式中Ｒ′、はし一ブチルエステル３表すコの化合物を
酸加水分解にかけ、次いで再エステル処理することによ
って、次式１Ａ ＲＯＯ ／　　　　　　　ｌ　　　　　　ｉｔ ＨＬ　　　　　Ｒ２Ｒ３ の化合物を得る。

式ＩＩの化合物は対応環状無水物にエタノールを作用さ
せることによって得られる。前記無水物の製法は当業者
には良く知られており、アルデヒドＲ’　、−ＣＩＩＯ
とコハク酸エチルとの間のＳｔｏｂｂｅｗｉ合反応並び
にその後のアルカリ加水分解及び分子内脱水処理（ｄｅ
ｓｈｙｄｒａＬａｔ　１ｏｎ）によって製造できる。

式ＩＩＩの化合物には市販のものもある。

Ｒ１がＨを表す場合の式ＩＩＩの１ヒ合物は、α−アミ
ノ酸を出発材料とするΔｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応
と、それに続くエステル化又はアミド化によって形成し
得る。この反応は下記の式に従う。

％式％ Ｘはハロゲン原子特にＣ１、又はＱＣ−ＯＣ２１１゜町 又はＱＣ−ＯＣ１１２−ＣＩｌ（ＣＩｌ３）２を表す。

■ Ｒ２及びＲ４は前述の意味を表し、Ｚはアミン官能基の
保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＩＩＯＣ
）基又はベンジルオキシカルボニル基である。

化り物ＩＩＩはまた、下記の反応式に従う「ホフマン分
解（ｃｌｅＢａｄａｔｉｏｎ　ｄ’　１ｌｏｆｉａｎｎ
）　Ｊタイプの反応により、スクシンアミドの還元によ
っても製造し得る。

Ｒ２、Ｒｏ及びＲ４は前述の定義に従う。

Ｒ２がＨを表す場合の化合物ＩＩＩは、・下記の反応式 ［式中Ｒ１及びＲ１は前述の定義に従う］に従って不飽
和誘導体に過剰量のヒドロキシルアミンを加えるか、又
は ・モノハロゲン化誘導体を出発材料として、下記の反応
式に従って、ハロゲンをニトリル基−Ｃ’−Ｎで置換し
、次いで触媒水素化処理にがける。

［式中Ｒ３及びＲ４は前述の意味を存する］＾−ＢがＮ
Ｈ−ＣＯ結合（レトロペプチド結合）を表す場合の一般
式■８で示される化合物は下記の方法で製造し得る。

−式ＶＩＩ［ ［式中Ｒ，は前述の定義に従い、Ｚはｔ−ブチルオキシ
カルボニル（１３０Ｃ）基又はベンジルオキシカルボニ
ル基を表すコ で示される化合物と、式 ％式％（） ［式中Ｒは前述の定義に従う］の化合物とを、従来のペ
プチド合成条件、特にジシクロへキシルカルボジイミド
及びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応させる
ことにより、式Ｉχ Ｒ−００ １Ｒ１ の化合物を形成し、 −次いで、例えば、ＺがＢＯＣの場合にはトリフルオロ
酢酸を使用し、２がベンジルオキシカルボニル基の場合
には触媒水素化を使用して基Ｚを除去することによりア
ミンを脱保護処理し、の化合物を形成し、 −二の化合物Ｘを、従来のペプチド合成条件、特にジシ
クロへキシルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリ
アゾールを用いて、式ＸＩ［式中Ｒ２、Ｒ２及びＲ１は
前述の定義に従うコの化合物と縮合させることにより、
次式の化合物を得る。

保護されたβ−アミノ酸Ｖｌｌｌは前述の方法でα−ア
ミノ酸から製造できる。

コハク酸モノエステルＸＩは市販もしくは合成のジエス
テルを種々の方法でモノ鹸化処理（ｍｏｎｏ−ｓａｐｏ
ｎｉｆ　１ｃａｔｉｏｎ）することによって得られる。

コハク酸モノエステルＸＩは、有利な方法として、α−
ブロムエステルもしくは誘導体とマロン酸ジエステルと
を、強塩基の存在下で縮合させ、次いで塩基性媒質中で
エステル官能基Ｃ０ＯＲ”を選択的に加水分解し、その
後加熱により脱カルボキシル化処理にかけることによっ
て得られる。これは下記の反応式で示される。

Ｃ０２Ｒ’ Ｒ１（Ｒ２） （Ｒ３）（Ｒ２）　　　　　　　　　　　　　（Ｒ３）
（Ｒ２）Ｂ−は強塩基を表し、 Ｒ″はＣ１１，又はＣ２ＩＩ　５を表し、Ｒ３、Ｒ１及
びＲ４は前述の定義に従う。

コハク酸モノエステルｘ■は置換コハク酸モノエステル
の選択的アルキル化によって製造することもできる（Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３７．４．１９７２）。

この反応式は下記のように示すことができる。

ＲはＲ２又はＲ１を表し、 Ｉｔ’はメチル、エチル、ベンジル又はｔ−ブチルを表
し、 １（°°はＲ２又は１＜、を表し、 Ｘはハロゲン、特にＣ１又は［ｌｒを表す。

コハク酸モノエステルＸＩはまた、銅塩の存在下におけ
るエノール酸エステルの縮合によっても製造できる（Ｊ
ΔＣＳ　９３．４６０５．１９７１）。

コハク酸モノエステルＸＩは更に、α−リチオカルボン
酸塩又はエノール酸エステルとα−ハロゲン］ヒエステ
ルスはα−ハロゲン化カルボン酸リチウムとの反応によ
っても得られる（　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

１９８０．７１０）。

本発明の化合物の付加塩は、Ｎａ０１１のごとき塩基と
の反応、又はイオン交換反応によって形成される。

これらの塩は従来の方法に従い、遊離形態の生成物を、
当該塩が溶解し得ない溶媒もしくは媒質の中で又は水の
中で所望の陰イオン又は陽イオンを供給する適切な１当
量以上の塩基又は酸と反応させ、且つ凍結乾燥によって
水を除去することにより形成する。この塩を、水素形態
の陽イオン交換樹脂［例えばポリスチレン−スルボン酸
樹脂Ｄｏｗｅｘ　５０（Ｈｉｋｅｓ、Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ　ｌ１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｂｒｏ−ｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｉｃ　Ｍｅｔｂｏｄｓ（ＶａｎＮｏｓｔｒａ
ｎｄ、　１９６１）、２５６ページ］のごとき不溶性の
酸により中和し、揮発性バッファ（例えばピリジン／酢
酸）で溶離し且つ有機溶媒で抽出処理すれば遊離の思想
が得られ、所望であれば別の塩を形成することもできる
。

以下、非限定的実施例を挙げて本発明の化合物の製造方
法を詳細に説明する。

及１匠Ｌ ステップ１ ０℃に冷却したＴＩＩＦ１００１１１中４ｇの３−工Ｉ
・キシカルボニル−２−ベンジリデンプロパン酸の溶液
に、Ｃ１１Ｃ１３７０ｏ＋Ｉ中２．５０ｇのβ−アラニ
ンｔ−ブチルエステルの溶液と、ＴＩＩＦ５０ｍｌ中２
，６ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液と、Ｃｌ
ＩＣ１，５０ｍ１中３．５６ｇのジシクロへキシルカル
ボジイミドの溶液とを順次加える。

常温で一晩放置した後、ジシクロへキシル−尿素（ＤＣ
Ｕ）沈澱物を濾過し、溶媒を蒸発乾固させる。

残留物を酢酸エチル中に取り、水（５０ｍ　ｌ　）、ク
エン酸１０％溶液（３ｘ５０＋ｎｌ）、水（５０ｍ　ｌ
　）、Ｎａ１ｌＣＯ３飽和溶液（３ｘ５０＋ｎｌ）、水
（５０＋ｎｌ）及びＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍ　ｌ　）
で順次洗浄する。有機相とＮａ２５Ｏ＝で乾燥し、蒸発
乾固させる。

油状生成物が６．２ｇ（９８％）得られる。Ｒｆ（ＣＩ
ＩＣＩ３７Ｃ１１，０１／Ｃｌｌ３ＣＯＯ！１　＝　９
／１１０．５）　＝　０．６６゜ステップ２ ｎ・ｆ配化合物３．５ｇを８０ｍ１のエタノール／水混
合物（２／１）に溶解した溶液に、１０．７ｍｌのＮａ
０１１１Ｎ溶液を加える。室温で４時間放置した後、蒸
発乾固処理し、水に収り、酢酸エチル（４０ｍ　ｌ　）
で洗浄し、１１０１１ＮによりｐＨ２に酸性化し、酢酸
エチルで抽出処理する。有機相を水及びＮａＣｌ飽和溶
液で洗浄し、次いでＮａ２５Ｏ＋で乾燥させる。

蒸発乾固処理すると淡黄色の固体が１６ｇ得られる（収
率５０％）。

Ｒｆ（ＣＨＣＩ、／Ｃｌ１３０Ｈ／ＣＨｆｆＣＯＯＨ＝
　９／１１０．５）　＝　０．５８゜ステップ３ ＴＩＩＦ３０ｍｌに前記化合物を１．５ｇ溶解した溶液
に、塩酸ベンジルヒドロキシルアミン０．７２ｇ及びト
リエチルアミン６４０μＩのＣｌＩＣ１，２０ｍ１中溶
液と、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７ｇのＴＩＩ
Ｆ１０ｍｌ中溶液と、ＤＣＣｏ、９４ＨのＣｌＩＣ＋　
３１０ｒｅ　ｌ中溶液とを順次加える。常温で一晩放置
した後、反応物を実施例１のように処理する。

エーテル中に再晶出し得る淡黄色の固体が０．８４ｇ得
られる（収率４２％）。

Ｒｆ　（ＣＩＩＣＩ：＋／ＭｅＯＨ＝　９／１）＝　０
．４６゜ステップ４ 前記化合物０．３７ｇを１．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ、に溶
解し、１．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加える。

０℃で一晩放置する。真空下で蒸発乾固させ、エーテル
中に取る。

白い沈澱物が０．２０ｇ　（収率６２％）得られる。

融点１１４℃−Ｒｆ（Ｃ１１ＣＩ３／Ｃ１１，０１１／
ＣＩｌ、Ｃ００Ｉ＋＝　９／１１０．５）　＝　０．５
１゜ ステップ５ Ｎ−３−Ｎ−ヒドロキシアミノ　ルボニルー２−ベンジ
ル−１−↓ソプロビルー　−アラニン 前記化合物０．２０ｇを１０ｍ１のＣＩｌ、ＯＩＩに溶
解した溶液を常温常圧下３２…ｇのＰｄ／Ｃの存在下で
水素化する。

触媒を濾過した後溶媒を蒸発乾固させると、白い固体が
０．１０２ｇ得られる（収率５８％〉。

融点６０℃−Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１，／Ｃ１１３０１１／Ｃ
１１３ＣＯＯＨ＝　９／１１０．５）＝０．２５゜ 得られる化合物は２つの鏡像体の混合物である。

え１匠よ ステップ１ この化合物は、１．３ｇの２−ベンジリデン−３−工ト
キシカルボニルプロパン酸及び０．９４ｇの３−メチル
−β−アラニンｔ−ブチルエステルを出発材料として、
実施例１−ステップ１の化合物１の製造方法により製造
する。

油状化合物が２．１５ｇ得られる（収率９４％）。

［（ＣＩＩＣＩ３／Ｃ１１，０１１＝　９／１）　＝　
０．７０゜ステップ２ この化合物は、実施例１−ステップ２の方法で製造する
。前記化合物２．１５ｇを出発材料として操作すると１
．１ｇ（収率５５％）の油状生成物が得られる。

Ｒｒ　（ＣＩＩＣ１３／ＣＩ＋３０Ｈ／ＣＬ１３ＣＯＯ
Ｈ＝　９／　１／　０　、５）　＝　０．６２゜ステッ
プ３ この化合物は、実施例１のステップ３と同じ方法で製造
する。前記化合物１．１ヒを出発材料とし、シリカゲル
クロマトグラフィ（０１１□Ｃ１２／（Ｃ２Ｈ５）２０
＝９７１）で精製すると、淡黄色固体が１９ｇ＜７５％
）得られ６　、　Ｒｆ（ＣＩＩＣＩ３／ＣＩ＋３０Ｈ＝
　９／１）＝　０．５７゜ステップ４ ラニン この化合物は、実施例１のステップ４と同じ方法で製造
する。前記化合物０．８８ｇを出発材料として操作する
と、白い固体が０．４８ｇ得られる（収率６２％）、融
点１３４’Ｃ−１１ｒ（Ｃ１１ＣＩ、／Ｃ１１，０１１
／Ｃ１１，Ｃ００Ｉｌ＝９／１７０．５）　＝　０．６
５゜ ステップ５ 実施例１のステップ５と同じ方法で前記化合物０．４８
．を出発材料とすると、白い固体が０．２６８（収率７
０％）得られる。

融点１１４℃−ＲＥ（ＣＩＣＩ３／ＣＨ３０１１／ＣＨ
，ＣＯＯ１１＝　９／１１０．５）＝０．３６゜ この化合物は４つの異性体からなり、これらの５ｖシ性
体は１、冒こクロマＩ〜グラフィによって互いに分なで
きる。

人」１阻」− ステップ１ エステル この化合物は、３．４６ｇの３−工ｌ〜キシカルボニル
ー２−ベンジリデンプロパン酸と、２．３５．の２−メ
チル−β−アラニンＬ−ブチルエステルとを出発材料と
して、実施例１のステップ１と同じ方法で製造する。

黄色い油が５．４５Ｆ！得られる（収率９８％）。

Ｒｆ　（ＣＩＩＣＩ　、／Ｃ１＋、０１１　＝　９７１
）　＝　０．７６゜ステップ２ この化合物は、実施例１のステップ２と同じ方法で、前
記１ヒ３物５．２Ｂを出発材料として製造する。

油状生成物が４．５ヒ得られる（収率９２％）。

Ｒｆ（ＣＩＩＣＩ　３／Ｃ１１３０１１／ＣＩｌ、ＣＯ
Ｏ１＋＝　９／１１０．５）　＝　０．６７゜ステップ
３ この化合物は、実施例１−ステップ３の方法で、前記化
合物４．５ｇと塩酸ベンジルヒドロキシルアミン２．１
ｇとを出発材料として製造する。白い固体生成物が４．
７ｇ得られる（収率８０％）。

融点１１０℃−Ｒｆ（ＣＩＩＣＩ、／Ｃ１，ＯＨ＝　９
／１）　＝　０．６８゜ステップ４ １ツ乙 この化合物は、実施例１−ステップ４の方法で、前記化
合物１．３ｇを出発材料として製造する。白い固体生成
物が０．４９ｇ得られる（収率４５％）。

融点１１９℃−［（Ｃ１１ＣＩ□／ＣＩ１．０１１／Ｃ
Ｉ１．Ｃ００Ｉｌ＝　９／１１０．５）＝　０．６２゜ ステップ５ 実施例１−ステップ５の方法に従い、前記化合物０．４
９ｇを出発材料として操作すると、白い固体生成１勿が
Ｏ，３ｇｇ（：）られる（収率９４％）、融点８８℃−
Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１３／Ｃ１ｈ０１１／ＣＩｌ、Ｃ００Ｉ
Ｉ＝　９／１１０．５）　＝　０．１８゜この化合物は
、４つの異性体からなり、これらの異性体は特にクロマ
トグラフィによって互いに分離できる。

及１匠Ｌ ステップ１ 実施例１のステップ１と同じ方法で、２ｇの３−エトキ
シカルボ゛ニルー２−ベンジリデンプロパン酸と２ｇの
２−ベンジル−β−アラニンＬ−ブチルエステルとを出
発材料とすると、黄色い油が３．８８得られる（収率９
８％）。Ｒｆ（ＣＩＩＣＩ　、／ＣＩ１．ＯＨ＝　９／
１）＝　０．８０゜ステップ２ ［ 実施例１−ステップ２の方法で、前記化合物３．８ｇを
出発材料とすると、油状生成物が２．４ｇ得られる（収
率６７％）。

Ｒｒ（ＣＩＩＣＩ３／Ｃ１１Ｊ０１１／ＣＩ＋、Ｃ００
Ｈ＝９／１１０．５＞＝　０．６６゜ステップ３ 実施例１−ステップ３の方法で、前記化合物２．４ｇ及
び塩酸ベンジルヒドロキシルアミン０．９ｇを出発材料
とすると、淡黄色の固体生成物が２．８ｇ得られる（収
率９６％）。

融点６７℃、Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１３／ＣＨ３０Ｈ＝９／１
）＝０．６７゜ステップ・１ 実施例１−ステップ４の方法で、前記化合物１．８ｇを
出発材料とすると、白い固体生成物が１．１７．得られ
る（収率７４％）。

融点１４４℃−Ｒｆ　（ＣＩＩＣＩ　、／ＣＩ１．ＯＨ
／ＣＩｌ、Ｃ０ＯＨ＝　９／１１０．５）＝　０．６５
゜ ステップ５ 三と 実施例１−ステップ５の方法で前記化合物０．６３ｇを
出発材料とすると白い固体生成物が０．５ｇ得られる（
収率９７％）。

融点８６°Ｃ−Ｒｆ（ＣＨＣＩ、／ＣＨ３０Ｈ／ＣＩｌ
、ＣＯＯ１ｌ＝　９／１１０．５＞＝０．３０゜ この化合物は４つの異性体からなり、これらの異性体は
特にクロマトグラフィによって互いに分離し得る。

夾ｆｆｉ ステップｌ 実施例１−ステップ１と同じ方法で、１゜１ｇの３−エ
トキシカルボニル−２−ベンジリデンプロパン酸と１．
１ｇの３−ベンジル−β−アラニンし一ブチルエステル
とを出発材料として操作すると、黄色い油がｔ、ｓｅｇ
得られる（収率８７％）。

Ｒｆ　（ＣＨＣＩａ／Ｃｌ１−ＯＨ／ＣＨ：＋Ｃ００Ｉ
ｌ　＝　９／　１／　０．５）　＝　０．８０　。

ステップ２ Ｎ〜２−ベンシリ；゛シー３−カルボキシ−１−オキソ
プロ配 実施例１−ステップ２の方法で、前記化合物１．８６ｇ
を出発材料とすると、油状化合物が１．１ｇ得られる（
収率６３％）。

Ｉｆ（ＣＩＩＣ１３／ＣＩ＋３０１１＝　９／１）＝　
０．４１゜ステップ３ 実施例１−ステップ３の方法で、前記化合物１ｇと塩酸
ベンジルヒドロキシルアミン０．４ｇとを出発材料とし
て操作すると、淡黄色の固体生成物が１ｇ得られる（収
率７６％）。

融点６１℃−ＲＥ　（ＣＨＣＩ　３／Ｃ１１３０１１＝
　９７１）　＝　０．７５゜ステップ４ １ｉ−ベンジル　　ジアミノ　ルボニルー２−ベンジリ
ーン−１−キンプロビル−３−ベンジル−一実施例１−
ステップ４の方法で、前記化合物０．４？ｈを出発材料
とすると、白い固体生成物が０．３０ｇ得られる（収率
７０％）。

融点１１５℃−Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１，／Ｃ１，ＯＨ／ＣＨ
，ＣＯＯ１１＝　９／１１０．５）＝０．６２゜ ステップ５ 実施例１−ステップ５の方法で前記化合物０．２９ｇを
出発材料とすると、淡黄色の油状生成物が０．２２ｇ得
られる（収率９４％）、この生成物は緩慢に晶出する。

第２の不斉炭素はＳの立体配置を有するため、得られる
化合物は２つのジアステレオ異性体の混合物であり、こ
れらジアステレオ異性体は特にクロマトグラフィによっ
て分離し得る。

化合物（Ｒ，Ｓ）は下記の特徴を有する：Ｒｆ（Ｃ１１
ＣＩ、／Ｃ１１，０１１／Ｃ１ｌ、Ｃ００Ｈ＝　９／１
１０．５）　＝　０．３３；融点＝１３８°Ｃ０ 化合物（Ｓ、Ｓ）は下記の特徴を有する；Ｒｆ（ＣＩＩ
Ｃ＋、／Ｃ１１ＪＯ１１／Ｃ１１，Ｃ００１１＝９／１
１０．５）　＝　０．２７　；融点＝１６８℃。

去」口外」− ステップ１ この化合物は、実施例１−ステップ１の方法で製造する
。１．３ｇの２−ベンジリデン−３−エトキシカルボニ
ルプロパン酸と１．２ｇの２−フェニル−β−アラニン
Ｌ−ブチルエステルとを出発材料として操作すると、黄
色い油が２．２ｇ得られる（収率９１％）。

Ｒｆ　（ＣＩＩＣＩ　ｓ／　Ｃｌｌ　Ｊｌｌ／Ｃ１１３
ＣＯＯＩＩ　＝　９／　Ｉｌｏ　、５）　＝　０　、７
６゜ステップ２ １１ｉＪ−ベンジリデン−３−カルボキシ−１−オキソ
プロ［ この化合物は、実施例１−ステップ２の方法で製造する
。前記化合物２．２ｇを出発材料とすると、淡黄色の油
が１．２７ｇ得られる（収率６１％）。

Ｒｆ（ＣＨＣＩ＊／Ｍｅ０１１／ＣＩＩｘＣＯＯＩＩ＝
　９／１１０．５）　＝　０．７９゜ステップ３ この化合物は実施例−１ステツプ３の方法で製造する。

前記化合物１．２ｇを出発材料とすると、白い固体生成
物が１．２４ｇ得られる。

融点６１℃。収率８０％。ｆｌｆ（Ｃ１１ＣＩ３／ＣＨ
，０１１／ＣＩ１．ＣＯＯ１１＝９７１１０．５）＝　
０．６６゜ ステップ４ Ｎ−３−Ｎ−ペンジルオ　ジアミノ　ルボニルー２−ベ
ンジリデン−１−ソブロビルー２−フェニル−β−この
化合物は、実施例１−ステップ４の方法で製造する。前
記化合物０．６４ｇを出発材料とすると、白い固体生成
物が０　、４７ｇ得られる（収率８２％）。

融点１３２℃−Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１ｊ／Ｃ１１，ＯＨ／Ｃ
Ｉｌ、Ｃ００Ｉ＋＝　９／１１０．５）＝０．６７゜ ステップ５ この化合物は、実施例１−ステップ５の方法で製造する
。前記化合物０．４２ｇを出発材料とすると、白い固体
が０．２５ｇ得られる（収率７２％）。

融点１７８℃、Ｒｆ　（Ｃ）ＩＣ１３／Ｃ１，Ｏ）ｌ／
Ｃ）１３ＣＯＯＨ＝　９／１１０．５）＝０．３８゜ この化合物は４つの異性体からなり、これらの異性体は
特にクロマトグラフィによって互いに分離できる。

犬１ヱ［Ｌ ステップ１ この化合物は、実施例１−ステップ１の方法で製造する
。０．６４ｇの３−エトキシカルボニル−２−ベンジリ
デンカルボン酸と０．７１ｇの２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸し一ブチルエステルとを出発材料として操
作すると、所期の生成物が０．８２ｇ得られる（収率７
２％）、　ＲＥ（ＣＩＩＣ１，／Ｃ１１，０１１／ＣＨ
ｆｆＣＯＯＩ＋＝９／１１０．５）　＝　０．３［３゜ ステップ２ この化合物は、実施例１−ステップ２の方法でキり５；
ナス　茄うμル春−Ａ　Ｉｌｌ？ｏル中べ紺１″Ｌし千
ｌし黄色い油が０．５３ｇ得られる（収率７０％）。

Ｒｆ（ＣＩＣＩ、／ＣＩ１．ＯＨ／ＣＩ１．Ｃ００Ｈ＝
　９／１１０．５）　＝　０．５６゜ステップ３ この化合物は、実施例１−ステップ３の方法で製造する
。前記化合物０．４９ｇを出発材料とすると、黄色い油
が０．５０ｇ得られる（収率８０％）。

Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１，／ＣＩ＋３０Ｈ／ＣＨ３ＣＯ０ＩＩ
＝　９／１１０．５）　＝　０．５８゜ステップ４ この化合物は、実施例１−ステップ４の方法で製造する
。前記化合物０．４８ｇを出発材料とすると、白い固体
が０．３７ｇ得られる（収率８５％）。

融点１５７℃、ｒｌｆ（ＣＨＣＩＩ／Ｃ１１，０１１＝
　９／１）＝　０．４０゜ステップ５ この化合物は、実施例１−ステップ５の方法で製造する
。前記化合物０．２０Ｉｌ＋を出発材料とすると、所期
の生成物が０．１５ｇ得られる（収率９５％）。

このシクロヘキサンはｃｉｓ構造を有するため、得られ
る化合物は２つのジアステレオ異性体からなる。これら
のジアステレオ異性体は特にシリカゲルでのクロマトグ
ラフィにより互いに分離し得る。

化合物（Ｒ，ｃｉｓ）は下記の特徴を有する：Ｒｆ（Ｃ
ＨｔＣＩＥｔ／ピリジン／Ｃ１１，ＣＯＯ１１／８２０
　＝　１６０／２０／６／１１）＝　。

化合物（Ｓ、ｃｉｓ）は下記の特徴を有する：Ｒｆ（Ｃ
１１，ＣＩＥｔ／ピリジン／　ＣＩＩ　３　Ｃ００１１
／　ＩＩ□０＝　１６０／２０／６／１１）＝　。

火１」ＩＬ ステップ１ ム乙 ５　：３０　ｍ　ｇの３−Ｎ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブタン酸のクロロホルム溶液に、
塩酸ペンシルヒドロキシアミン３００ｍｇ及びトリエチ
ルアミン０．２８１のクロロホルム溶液と、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール２９０ｍｇの無水ＴＩＩＦ溶液と、
ジシクロへキシルカルボジイミド３９０ｍｇのクロロホ
ルム溶液とを０℃で順次加える。０℃で１時間撹拌し、
室温で一晩撹拌する。ジシクロへキシル−尿素（ＤＣＵ
）をｒ過し且つ溶媒を蒸発させた後、残留物を実施例１
のステップ１と同じ処理にかける。固体生成物が３８０
ｍｇ得られる（収率５２％）。

融点９８°Ｃ−Ｒｆ（ＣＩＩＣ＋３／Ｃ１１，０１１＝
９７１）＝。

ステップ２ ３−アミノ−４−フェニル−１−Ｎ′−ベンジルオーシ
アミ前記化合物３７０＋ａｇを１ｍｌのＣ１ｈＣ１，に
溶解する。

０℃に冷却し、１ｍｌのＴＦ＾を加える。０℃で１時間
撹拌し、室温で１時間撹拌する。蒸発乾固処理した後エ
ーテル中にとる。白い固体生成物が沈澱する。Ｐ　：　
３８０請ｇ−収率９８％。

Ｒｆ（ＣＨＣＩａ／ＣＨ，０Ｈ＝８／２）＝０．４５゜
ステップ３ 前記化合物１９５ｍｇ（０，４９ｍＭ）及びトリエチル
アミン０．０７ｍ１のクロロホルム溶液に、コハク酸モ
ノベンジル１０２ｍｇ　（０、４９ｍｍｏ　ｌ　）のク
ロロホルム溶液と、ヒドロキシベンゾトリアゾール７５
ｍｇ（０，４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液と、ジシク
ロへキシルカルボジイミド１６３ｍｇ（０，５９ｍｍｏ
ｌ）のＣｌＣｌ、溶液とを０℃で順次加える。標、準的
結合条件（実施例１、ステップ１）で処理し、シリカゲ
ルクロマトグラフィ（Ｃ１１□Ｃ１□／ＭｅＯＨ＝　７
／３）で精製すると油状化合物が１７４ｍｇ（７７％）
得られる。Ｒｆ（Ｃ１１ＣＩ、／Ｃ１１，０１１）＝０
．５２゜ステップ４ ブタン 前記化合物（１０５ｍＨ１０，２３ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液を、パラジウム担持木炭２７ｍＢの存在下常温
及び常圧で水素化する。論理量の水素が吸収された後、
触媒を？過し且つ蒸発乾固処理する。所期の生成物が白
い固体状で６６ｍｇ（９７％）得られる。融点９２℃、
Ｒｆ（ＣＩ＋ＣＩ、／Ｃ１１，０１１／Ｃ）１３ＣＯＯ
１１＝　９／１１０．５）　＝　０．３０゜この化合物
は光学的に純粋な化合物からなり、不斉炭素はＩ（の立
体配置を有する。

及克蝕よ ステップ１ ３−ベンジルオキシカルボニル−２−メチリデンプロ無
水イタコン１４ｇとベンジルアルコール５０ｍ　ｌとの
混合物を４時間８０°Ｃに加熱する。蒸発乾固処理する
と油状の残留物が７．５ｇ（９５％）得られる。

ステップ２ ３−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
）アミノ−１−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩５０
０　＋ｎ　ｇ一 （１，２６ｍｍｏｌ）及びＩ・リエチルアミン０．８ｍ
ｌのクロロホルム溶液に、３〜ベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチリデンプロパン酸２７６ｍｇ（１，２６ｍ
ｍｏｌ）のクロロホルム溶液と、ＨＯＢＴ１９２ｍｇ（
１，２６ｍｍｏｌ）の無水Ｔ肛溶液と、ＤＣＣ２８５＋
ｎｇ（１，３８ｍｍｏｌ＞のクロロホルム溶液とを０℃
で順次加える。標準的結合条件で処理すると、所期の化
合物が４２８ｍｇ（７０％）得られる。

Ｒｆ　（ＣＩＩＣＩ　３／ＣＩ、０１１　＝　９／１）
　＝　０．５０゜ステップ３ 前記化合ｆ’Ｊ４００ｍｇのメタノール溶液をパラジウ
ム担持木炭の存在下常温及び常圧で水素化する。

理論量の水素が吸収されたら触媒を２過し、蒸発乾固処
理する。　２３０ｍＦｉの生成物が得られる（融点１３
０℃）。

この化合物は、２つのジアステレオ異性体からなる。こ
れらの異性体の第１不斉炭素の立体配置はＲである。こ
れらの異性体は特にクロマトグラフィによって分層し得
る。

火Ｕ ステップ１ ３−ｔ−プ　ルオ　ジカルボニルブタン８５０ｍｇの３
−ベンジルオキシカルボニル−２−メチリデンプロパン
酸〈実施例９、ステップ１）を２ｍｌのエーテルに溶解
し、２０．　ｌの濃硫酸を２０℃で加え、インブチレン
で飽和する。２４時間後、過剰イソブチレンを蒸発させ
、残留物をエーテルで処理し、ＮａｆｌＣＯｚ５％溶液
で４回、水で１回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、次いで
Ｎａ２５Ｏ，で乾燥させる。蒸発乾固処理すると、油が
６５０ｍＦｉ（６０％）得られる。

［（ＣＩＩＣＩ３／ＣＩ＋３０１１＝　９／１）＝　０
．８５゜前記化合Ｋｍ（６３ｏ＋ｎｇ）のメタノール溶
液をパラジウム担持木炭の存在下常温及び常圧で水素化
する。

触媒をｒ過し蒸発乾固処理すると、所期の生成物が３７
０ｍｇ（８６％）得られる。

ステップ２ ３−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−ベンジルオキニ
ア）アミノ−１−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩３
８０ｎｇ（０，９６１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン０
．１４ｍ１のクロロホルム溶液に、３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルブタン酸１８０ｍｇ（０，９６ｍｍｏｌ）
のクロロホルム溶液と、１１０ＢＴ１４フｍｇ（０，９
６ｍｌｌ１ｏｌ）のＴＩＩＦ溶液と、ＤＣＣ２１７ｍｇ
（１，０５ｍａ＋ｏｌ）のクロロホルム溶液とを０℃で
順次加える。標準的結合条件で処理すると、所期の化合
１勿が３００ｍｇ（６９％）得られる。

Ｒｆ（ＣＩＩＣＩｓ／ｆｆニーチル＝５０１５０）＝０
．２７゜ステップ３ ム乙 前記化合物１５０ｍｇを０．６ｍｌのＣ１ｈＣｈに溶解
し、ＴＦ八へ、６ｍｌを０℃で加える。０℃で一晩放こ
する・蒸発乾固後エーテルで処理すると白い固体が１２
０ｍｇ（９１％）得られる。

１１ｆ（ＣＨＣＩ、／ＣＩ１．ＯＨ＝　９／１）＝　０
．３５゜融点１５０℃。

この化合物は、２つのジアステレオ異性体からなり、こ
れらの異性体の第１不斉炭素はＲの立体配置を有する。

これらの異性体は特にクロマトグラフィによって分離し
得る。

及ｌ匠比 ステップ１ この化合物は、実施例９−ステップ２の方法で製造する
。３−アミノ−４−フェニル−１−Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ−１−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩０．５
０ｇとシクロヘキサンジカルボン酸のモノエチルエステ
ル０．２５ｇとを出発材料とすると、油状化合物が０．
５０．得られる（収率８５％）。

Ｒｆ（ＣＩＣ１３／ＣＨ３０１（＝　９／１）＝　０．
６７゜ステップ２ ２−Ｎ−１−Ｎ−ベンジル　　ジアミノ　ルボニルー３
−フェニルプロビル−２ルポ　　ミドシクロへこの化合
物は実施例１−ステップ２の方法で製造する。前記化合
物０．４７ｇを出発材料とすると、白い固体生成物がＯ
，２５ｇ得られる。融点＝６０℃（収率５６％）、　Ｒ
Ｅ（Ｃ１１２ＣＩ２／Ｃ１１，０１１／Ｃ１１，Ｃ００
Ｈ＝８／２１０．２）＝０．５６゜ ステップ３ この化合物は、実施例１ステツプ５の方法で製造する。

前記化合物０．２５．を出発材料とすると所期の生成物
が白い結晶の状態で０．１９ｇ（収率９５％）得られる
。融点１３８℃、　Ｒｆ（ＣＨｚＣ１２／ＣＨｚＯＨ／
Ｃｌｌ５ＣＯＯＨ＝　８／２１０．２）　＝　０．５３
゜この化合物は光学的に純粋な形態で得られ、第１不斉
炭素は（Ｉｔ）の立体配置を有し、シクロヘキサンはｃ
ｉｓ構造を有する。

実ＪＩＪＬ■ニ ステップ１ この化合物は実施例９−ステップ２の方法で製造する。

３−アミノ−４−フェニル１−Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ−１−オキソブタントリフルオロ酢酸塩０．５００ｇ
と、ベンジリデンコハクｌＯ，２９ｇとを出発材料とし
て操作すると、前述のごとき結合条件下で処理した後に
白い固体が得られる（Ｏ，ＳＳ：　　収率９３％）。

融点１０８℃。Ｒｆ　（ＣＩＩ２Ｃ１２／Ｈｅ０１１＝
　９／１）＝　０．６７゜ステップ２ 前記化、金物０．５６ｇを出発材料として実施例１−ス
テップ２の条件で操作すると、白い粉末が得られる（０
．２５ｇ　、収率４７％）、融点１４５〜１５０°Ｃ０
Ｒｒ　（Ｃｌｌ□ＣＩ□／Ｍｅ０１１＝　９／１）＝　
０．７８゜ステップ３ 前記化合物０．１９０ｇを出発材料として操作すると、
接触水添によって白い粉末が得られる（０．１４７ｇ　
；収率９５．５％）。２つのジアステレオ異性体（八及
びＢ）をシリカカラムて゛分離した。？容離液：　八ｃ
ＯＥｔ／ｒ’ｙ／＾ｃＯ）１／１Ｉ２０＝　１８０／２
０／６／１１．　　Ｒｆ＾＝０．４　　、　　ＲｆＢ＝
　０．２３゜　＾の融点１９８℃、Ｂの融点２２０’Ｃ
，ＣＬＩＩＰ：ＴＦＡ　Ｏ，０７／ＭｅＣＮニア１／２
９　；　ｔＲ＝　７分４２秒（ＲＳ）　：　１４分（Ｒ
Ｒ）。

ステップ１ ベンジリデンコハク酸のモノエチルエステル（β）Ｉｇ
をＩｈ５Ｏ−（０，０２５ｍ１）の存在下で、過剰量の
エーテル（５ｚｎｌ）中イソブチレンで処理する。淡黄
色の油が得られる（９９５ｍＦＩ；収率８０％）。

Ｒｒ（Ｃ）ＩＣＩ、／Ｍｅ０１１＝　９／１）＝。

ステップ２ ベンジリーンコハク　のα−ｔｅｒｔ−ブールエスール
前記化合物８５９ｍｇを出発材料とし、実施例１−ステ
ップ２の条件下で処理すると、クリーム色の粉末が得ら
れる（８６２＋ｎｇ：収率９０％〉。

Ｒｆ（ＣＨＣ１３／Ｍｅ０１１＝９／１）＝０．５１．
融点１０４℃。

ステップ３ ３−アミノ−４−フェニル−１−Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ−１−オキソブタントリフルオロ酢酸塩５００ｍｇ
と、前記化合物３２９■とを出発材料として前述の結合
榮件で処理すると、白い粉末が得られる（５１．７＋ｎ
ｇ、収率７８％）。融点１５８℃。

Ｒｆ（ＣＨ２ＣＩ２／ＭｅＯＩ＝　９／ｌ）＝　０．７
０゜ステップ４ 前記化合物２６０ｍｇをトリフルオロ酢酸で処理する。

白い粉末が得られる（０９Ｂ、収率９４％）。

融点１７４〜１７６℃。　Ｒｆ（Ｃ１１２Ｃ１，／１４
ｅＯ）１／八ｃＯ！Ｉ　＝　９／１．５１０．３）　＝
　０．５４゜ ステップ５ 前記化合物２００ｍｇを出発材料として、触媒水素化で
処理すると白い粉末が得られる（１５４ｍｇ、収率９５
％）。融点１０５℃。

Ｒｆ（Ｃ１１ｚＣ１２／Ｎｅｏ）Ｉ／＾ｃＯｔｌ＝　９
１０．５１０．３＞　＝　０．１７゜２つのジアステレ
オ異性体（八及びＢ）をシリカカラムで分離する。溶離
液：（＾ｃＯＥｔ／Ｐｔ／＾ｃｏｌｔ／ｌ１ｚＯ：１８
０／２０／６／１１）。

Ｒｆ八へ　０．２３　：　　ＲｆＢ二０．１７゜　ＣＬ
ＨＰ：ＴＦＡ　　Ｏ，０７％／ＭｅＣＮ　ニア１／２９
゜Ｌ、＝９分２４秒及び１１分４８秒。

士に？６朗１Ａ ステップ１ ３−アミノ−４−フェニル−１−Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ−１−オキソブタントリフルオロ酢酸塩５００ｍｇ
と、トランス−シクロペンクン−１，２−ジカルボン酸
のモノメチルエステル２１６Ｂとを出発材料として前述
の結合条件下で処理すると、白い固体が得られる（４１
６ｍｇ；収率７５．６％）。融点１２８℃。

Ｒｆ（ＣＨｚＣＩｚ／ＭｅＯｔｌ＝　９／１）＝　０．
６０゜ステップ２ 前記化合物３９０ｍｇをメタノール（９ｍｌ）に溶かし
、実施例１のステップ２の条件で処理すると、白色粉末
が得られる（３０７＋＊ｇ、収率＝８１．４％）。

融点＝１５３°Ｃ，Ｒｒ（ＣＩＩＣＩｓ／ＭｅＯＩＩ／
＾ｃｏｌＩ＝　９／Ｉ１０．．５）　−〇、５１゜ ステップ３ 一ドー 前記化合物２５５ｍｇ（０，６ｍｎ＋ｏｌ）を出発材料
とし、触媒水添により処理すると、白い粉末が得られる
。

これを再晶出させる（ＭｅＯＨ／Ｈ２０）　（１，８５
＋ｎｇ　；収率９２％）、融点１４２℃。

Ｒｆ（＾ｃＯＥｔ／Ｐｙ／＾ｃｏｉｌ　：　Ｈ２０＝　
１８０／２０／９／１１）＝　０．３６及び０．２６．
　ＣＬＩＩｒ’：ＴＦ＾０．０７％／ＭｅＣＮ　：　７
５／２５、（Ｒ−５分０１秒及び７分５４秒。

夾１」ｕ互 ステップ１ この化合物は実施例１−ステップ１の方法で製造する。

３−ヱトキシ力ルボニルー２−ベンジリデンカルボン酸
１．４２．と、２−アミノシクロペンタンカルボン酸の
ｔ−ブチルエステル１．３９ｇとを出発材料として操作
すると、所期の生成物が１゜６３ｇ（６７％）得られる
。

Ｒｆ（ＣＩＩＣＩｓ／ＭｅＯＨ＝　９／１）＝　０．８
３゜ステップ２ この化合物は実施例１−ステップ２の方法で製造する。

前記化合物１．６ｇを出発材料とすると、淡黄色の油が
０．９０ｇ（６０％）得られる。

Ｒｆ（Ｃ１１ＣＩａ／Ｍｅ０１１／ＣＩＩ＊ＣＯＯ１ｌ
＝　９／１１０．５）　＝０．６７゜ステップ３ この化合物は、実施例１−ステップ３の方法で製造する
。前記化合物ｏ、ｓｅｇを出発材料として操作すると白
い固体が０．９８ｇ得られる。融点１１２℃。

収率８９％、　Ｒｆ（Ｃ１１Ｃ１＊／Ｈｅ０１１＝９／
１）＝０．６４゜ステップ４ この化合物は、実施例１−ステップ４の方法で製造する
。前記化合物ｏ、ｅｔｇを出発材料とすると、白い固体
が０．４４ｇ得られる。融点１６８℃、収率８２％。

Ｒｆ（ＣＩＩＣ１ｚ／ＭｅＯＩｌ＝　９／１）＝　０．
３０゜ステップ５ ２−Ｎ−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）−２−ベ
ンジこの化合物は実施例１−ステップ５の方法で製造す
る。前記化合物０．４３ｇを出発材料とすると、０．３
３ｇの最終生成物が得られる（収率９７％）。

このシクロペンタンはトランスの立体配置を有するため
、得られる生成物は２つのジアステレオ異性体の混合物
であり、これらのジアステレオ異性体はシリカゲルクロ
マトグラフィにより分離し得る。

１ヒ合１勿　Ａ　　：　　Ｒｆ　（ＣＩｌＣＩ＊／Ｍｅ
ＯＨ／Ａｃ０Ｈ＝　９／１１０．２）＝　０．４７化合
Ｔ’ｆＪ　Ｂ　：　Ｉｆｆ　（Ｃ！１ｃＩ３／ＭｅＯＩ
Ｉ／＾ｃＯＨ＝　９／１１０．２）＝　０．２４ＯＯ 本発明の化合物はエンケファリンを分解する３つの酵素
、即ちエンドペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ及びジ
ペプチジルアミノペプチダーゼを阻害する作用と、鎮痛
作用とを有する。

そこで本発明は更に、特にエンドペプチダーゼ、アミノ
ペプチダーゼ及びジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害
１ヤ用と鎮痛作用とを有する薬剤であって、式ｌの化合
物又は該化合物の製蘂上許容し得る酸もしくは塩基との
付加塩を有効成分として倉むことを特徴とする薬剤も提
供する。

以下に、生物学的及び薬理学的検査の結果を示す。

■−生物学的検査 １）エンケファリナーゼ（エンドペプチダーゼ）に対す
る阻害力 文献（Ｌｌｏｒｅｎｓ、Ｃ，、Ｂ、Ｍａｌｆｒｏｙ、　
Ｊ、Ｃ，ＳｃｈｗａｒＬｚ。

Ｇ、Ｇａｅｅｌ、　Ｂ、Ｐ、Ｒｏｑｕｅｓ他、１９８２
　、　Ｊ　、Ｎｅｕｒｏｃｂｅｍ　、　３９　。

１０８１＞に記載の手順に従い、ウサギ腎臓の精製エン
ケファリナーゼに対する阻害力を調べる。

２５℃で１５分間予備インキュベーション処理した後、
タンパク質アリコートを２０ナノモルの［’Ｈ］Ｄ−＾
１ａ２−Ｌｅｕ’エンゲファリンと５０＋ａＭ　トリス
−Ｈｃ１バッファ（ｐＨ７，４）中被検生成物との存在
下で２０分間２５℃でインキュベートする。０．２Ｎ　
ＨＣＩを加えてこの反応を停止させる。ボラパック（ｐ
ｏｒａｐａｋ）カラムでのクロマトグラフィにより、ト
リチウム化された代謝物質［３１１］Ｔｙｒ−Ｄ−＾１
ａ＜ＩｙをＤ−＾１ａ２−Ｌｅｕ’−エンケファリンか
ら分離する。

２）アミノペプチダーゼに対する阻害力文献（Ｒｏｍａ
ｉｂｅ　Ｂｏｕｂｏｕｔｏｕ、　Ｇ１１ｌｅｓ　Ｗｕｋ
ｓｍａｎ。

Ｊｏｃｅｙｌｉｎｅ　Ｄｅｉｍ、　Ｍａｒｉｅ−Ｃ１ａ
ｕｄｅ　Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ及びＢｅｒｎ
ａｒｄ　Ｐ、　Ｒｏｑｕｅｓ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ、Ｖｏｌ、３５゜１０２３〜１０３０ページ、１
９８４）に記載の手順でウサギ腎臓の精製アミノペプチ
ダーゼに対する阻害力を測定する。

この測定は、［’Ｈ］Ｄ−＾ｌａ”−Ｌｅｕ’−エンケ
ファリンの代わりに［’ｌｌ］Ｌｅｕ’−エンケファリ
ンを基質として用いて、前述の方法で実施する。

３）ジペプチジルアミノペプチダーゼに対する阻害力 文献（Ｒｏｍａｉｎｅ　Ｂｏｕｂｏｕｔｏｕ、　Ｇ１１
ｌｅｓ　Ｗａｋｓ＋ｎａｎ。

Ｊｏｃｅｙｌｉｎｅ　Ｄｅｉｍ、　Ｍａｒｉｅ−Ｃｌａ
ｕｄｅ　Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ及びｔ）ｅｒ
ｎａｒｄ　Ｐ、　Ｒｏｑｕｅｓ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ、Ｖｏｌ、　３５゜１０２３〜１０３０ページ
、　１９８４）の手順でラットの脳から得た精製したジ
ペプチジルアミノペプチダーゼに対する阻害力を測定す
る。基質としては［コｌｌ］Ｌｅｕ５−エンケファリン
を使用する。

これら種々の生成物の活性は５０％阻害濃度で表す。

結果を次表工に示す。

表　　■ 注： 化合物１はその鏡像体２つの混合物の形態でテストする
。

化合物２．３．４及び６は夫々その異性体４つの混合物
の形態でテストする。

化合物５は（Ｒ，Ｓ）形態でテストする。

化合物７は（Ｒ，ｃｉｓ）形態でデスｌ〜する。

化合物８はＲ形態でデス１〜する。

化合物９及び１０は２つのジアステレオ異性体の混合物
の形態でテストする。これらの異性体における第１不斉
炭素の形態はＲである。

化合物１１は（Ｒ，ｃｉｓ）形態でテストする。

ＩＩ−薬理学的検査 ａ）本発明の化合物は無毒である。

ｂ）鎮痛作用 （１）加熱プレートテスト このテストでは、Ｊａｃｏｂ他の方法（＾ｒｃｈ、Ｉｎ
ｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１２２．２８７−３００．
１９５９：１３３．２９６−３００゜１９６１）に従い
、５５℃に加熱したプレート上でネズミが反射的に示す
嘗める動作及び跳びはねる動作を調べる。

被検阻害物質をネズミの大脳火皿管内に投与すると、跳
躍及び嘗める動作の反応時間に関して効果が生じる。こ
れらの効果はナロキソン（モルヒネ拮抗薬）によって反
転する。

この加熱プレートテストの結果を次表ＩＩに示す。

表　　ＩＩ 負カットオフ２４０ｓ；　ｋ糞力・ントオフ３０Ｓ。

カットオフ（ｃｕｔ　ｏｆｆ）は跳躍しなかったネズミ
を除去した時点に対応する。

（２）テイルフリック（ｔａｉｌ　ｆｌｉｃｋ）テスト
被検化合物をネズミの大脳血管内に投与すると、尻尾を
動かす時間が著しく長くなる。この効果はナロキソンに
よって反転する。

結果を表ＩＩＩに示す。

表ＩＩＩ ★カットオフ２５ｓ０ （３）炎症組織に対する鎮痛作用テスト（Ｒａｎｄａｌ
ｌ及び５ｅｌｉＬｔｏの方法）。

Ｒａｎｄａｌｌ及び５ｅｌｉｔｔｏのテスト（＾ｒｃｈ
、Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　　１９５７．ＣＸＩ、　　
４０９−４１９）。

炎症は痛みに対する感受性、特に圧力に対する感受性を
増加させ、鎮痛剤はこの感受性の閾値を高くする。

この方法は、関節の炎症により前記怒受性閾値を下げた
ラッ１へに関する鎮痛効果を調べることからなる。被検
阻害物賞を大脳血管内に投与すると、極めて大きな鎮痛
効果が生じる。この効果はナロキソンによって反転する
。最大効果は投与ｆ＆２０分で得られる。

結果を次表１■に示す。

表　　ＩＶ この検査の結果は、これらの阻害物質が有利な鎮痛作用
を有し、ヒト及び動物の薬剤として有用であることを示
している。

本発明の薬剤は、筋肉、関節又は神経の疼痛、歯痛、帯
状庖疹及び偏頭痛の治療の他、リウマチ性症状の治療及
び感染性、発熱性症状の補助的治療に使用できる。

本発明は、前述のごとき薬剤を有効成分とじて３む薬剤
組成物にも１系わる。

これらの薬剤組成物は経口投与、直腸投与、非経口投与
又は皮Ｈ及び筋肉への局部適用による局所的施用によっ
て使用できる。

これらの組成物は固体又は液体であってよく、ヒト薬剤
として一般に使用されている形態、例えば簡単な錠剤も
しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、アンプル剤、注
射用溶剤、軟膏、クリーム、ゼリー、噴霧用組成物の形
状を有し得る。これらの組成物は従来の方法に従って製
造される。有効成分は、これらの薬剤組成物で通常使用
される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、アミトン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバタ
ー、水性もしくは非水性ベヒクル、動物もしくは植物に
由来する脂肪体、パラフィン誘導体、グリコール、種々
の湿潤剤、分散剤もしくは乳濁剤、防ＪＩＰＪ剤と共に
混入し得る。

薬量は特に投与形態、処理すべき症状及び患者に応じて
変化させる。

例えば、成人の場合には、１日当たり約２０ｍｇ〜２ｇ
の活物質に相当する用量で投与されるようにし得る。

本発明の薬剤組成物は、約１〜５０ｎＦ１の活物質を含
む錠剤又は糖衣錠からなる単位用量形態を有すると有利
である。

本発明の組成物はまた、約１〜５０Ｂの活物質を含む単
位用量の経口投与溶液の形態を有すると有利である。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中Ｒは −水素原子； −炭素原子を２〜１１個、好ましくは２〜５個有し、１
   つの水素原子が ・ハロゲン、特にフッ素もしくはトリハロ ゲノメチル基、 ・基ＯＲ＿５〔式中Ｒ＿５は水素か、炭素原子を１〜６
   個有するアルキル基か、又は炭素原子を２〜７個有する
   アシル基を表し、これらアル キル基又はアシル基は環式、脂肪族又は芳 香族であり得る〕 で置換され得る直鎖又は分枝状脂肪族アシ ル基； 芳香環上に ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基ＯＲ
   ＿５〔式中Ｒ＿５は水素か、炭素原子を１〜６個有する
   アルキル基か、又は炭素原子 を２〜７個有するアシル基を表し、これらのアルキル基
   もしくはアシル基は環式、脂肪 族又は芳香族であり得る〕、 ・ニトロ基、 ・炭素原子を１〜６個有する脂肪族又は環式アルキル基
   により任意にモノ又はジ置換さ れたアミノ基 を有し得るベンゾイル基又はフェニルアセ チル基； −式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ′はベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、
   ３−グアニジノプロピル基又は４−アミノ−ブチル基を
   表す〕 で示されるα−アミノアシル基であり、 Ｒ＿１は −炭素原子を１〜１０個、特に１〜６個有する直鎖状又
   は分枝状の飽和アルキル基、 −炭素原子を５〜６個有するメチルシクロアルキル基、
   ベンジル基〔これらのベンジル又 はメチルシクロアルキル基は、 ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
   キシル、 ・炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分枝状アルコキ
   シ基、 ・炭素原子を１〜６個有し、場合によっては環状である
   脂肪族アルキル基により任意に モノ又はジ置換されたアミノ基 を任意に有する］ であり、 Ｒ＿２及びＲ＿３は互いに同じか又は異なり、−水素原
   子 −炭素原子を１〜１０個、特に１〜６個有する直鎖状又
   は分枝状飽和アルキル基、 ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基Ｒ＿
   ５〔式中Ｒ＿５は水素原子か、炭素原子を１〜５個有す
   る直鎖状もしくは分枝状アル キル基か、又は炭素原子を２〜５個有する直鎖状もしく
   は分枝状アシル基を表す〕、 ・炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分枝状脂肪族ア
   ルキル基 を有し得るフェニル基又はベンジル基を表 し、 Ｒ＿２及びＲ＿３は炭素原子を１〜１０個、特に１〜６
   個有する脂肪族飽和アルキル鎖か、又は炭素原子を２〜
   １０個、特に２〜６個有する不飽和アルキル鎖であり得
   、１つ又は２つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子又は窒
   素原子で置換され得、その結果５員もしくは６員の飽和
   炭化水素環もしくは芳香環、又は５員もしくは６員の飽
   和複素環もしくは芳香環を形成し得、 Ｒ＿４は −ヒドロキシル基、 −炭素原子を１〜２０個、有利には１〜８個、好ましく
   は１〜４個有し、１つの炭素原子が ・ハロゲン原子、特にフッ素原子もしくは トリハロゲノメチル基、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子を１〜６個有し場合によっては 環状である脂肪族アルキル基でモノもしく はジ置換され得るアミノ基、 ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿６及びＲ＿７は炭素原子を１〜６個有し場合
   によっては環状である脂肪族アルキル基 を表す〕で示されるアミノオキシド基で置 換され得る飽和又は不飽和の直鎖又は分枝 状脂肪族アルコキシ基、 −基−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｒ＿５〔式中ｎは１〜４で
   あり、Ｒ＿５は炭素原子を４〜６個有する飽和環を表す
   〕、−炭素原子を１〜４個有し、フェニル核が任意に、 ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
   キシ基、 ・アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   基、 ・トリハロゲノメチル、 ・ニトロ基もしくはアミノ基 を有し得るようなフェニルオキシ基又はフェニルアルキ
   ルオキシ基、 −未置換の、又は ・炭素原子１〜８個の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
   、 ・炭素原子１〜８個のヒドロキシアルキル基、・アルキ
   ル基が１〜４個の炭素原子を有するフェニル基もしくは
   フェニルアルキル基 でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −アミノ酸残基▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ′はベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、
   ３−グアニジノプロピル及び４−アミノブチルを表す〕 であり、 Ａ−Ｂはアミド基ＣＯ−ＮＨ又はレトロアミド基ＮＨ−
   ＣＯを表す】で示される化合物、これら化合物のラセミ
   混合物又は鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体
   、及び塩基を用いて形成されるこれら化合物の塩。
2. （２）Ａ−ＢがＣＯ−ＮＨを表す次式 I ＿Ａ▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） ［式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請
   求の範囲第１項で述べた定義に従う］ で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯを表す次式 I ＿Ｂ▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） ［式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請
   求の範囲第１項で述べた定義に従う］ で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の中から選択される特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。
5. （５）Ｒが水素、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の中から選択される特許請求の範囲第１項から第４項の
   いずれかに記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿４がヒドロキシ基を表すか、又は炭素原子を
   １〜２０個、有利には１〜８個、好ましくは１〜４個有
   し、１〜３個の炭素原子がヒドロキシ基で置換され得る
   飽和又は不飽和の直鎖又は分枝状脂肪族アルコキシ基を
   表す特許請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載
   の化合物。
7. （７）置換基Ｒ＿２又はＲ＿３のうち少なくとも一方は
   水素ではない特許請求の範囲第１項から第６項のいずれ
   かに記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿２及びＲ＿３がＨ、ＣＨ＿３、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼の中から選択されるか、又はＲ＿２及びＲ＿３がこ
   れらと夫々結合する２つの炭素と共に５〜６員の飽和脂
   肪族環を形成する特許請求の範囲第１項から第７項のい
   ずれかに記載の化合物。
9. （９）第１の不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である特許請
   求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の化合物。
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. （１１）Ａ−Ｂがペプチド結合ＣＯ−ＮＨを表す式 I
    の化合物の製造方法であって、 −式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｘは炭素原子１〜２個のアルキル基、特にＣ＿２
    Ｈ＿５を表し、 Ｒ′＿１は −炭素原子を１〜９個、特に１〜５個有する直鎖状もし
    くは分枝状飽和アルキル基、又は炭素原子を２〜９個、
    特に２〜５個有する直鎖状もしくは分枝状不飽和アルキ
    ル基； ・ハロゲン原子特にフッ素原子、 ・ヒドロキシル、 ・炭素原子１〜４個の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ
    基、 ・場合によっては環状である炭素原子１〜６個の脂肪族
    アルキル基により任意にモノも しくはジ置換されたアミノ基 による１〜５の任意の置換を含む炭素原子５〜６個のシ
    クロアルキル基又はフェニル基を表す］で示される化合
    物と、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ′＿４はアミド基又はｔ−ブチルエステルを表
    し、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項で述べた
    定義に従う］ で示される化合物とを、特にジシクロヘキシルカルボジ
    イミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応
    させることにより、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を形成し、 −次いで、化合物IVを特にアルカリ加水 分解によって式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物に転換し、 −式Ｖの化合物を、特にジシクロヘキシ ルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを
    用いて、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中Ｒは特許請求の範囲第１項で述べた定義に従う］ の化合物と縮合反応させて式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物を形成し、 この化合物VIIを接触水素化処理にかけ て式 I ＿Ａ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を形成し、この式はＲ＿４がＲ′＿４と同じ意
    味を表せば式 I ＿Ａに相当し、 −Ｒ＿４がＲ′＿４とは異なる、即ちＲ＿４がアミド基
    及びｔ−ブチルエステルとは異なる次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ′） で示される化合物を得たい場合には、 ・式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中Ｒ′＿４はｔ−ブチルエステルを表す］の化合物
    を酸加水分解にかけて後述の式VIIｂｉｓ［式中Ｒ＿４
    はＯＨを表す］の化合物を形成するか、又は・式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中Ｒ′＿４はｔ−ブチルエステルを表す］の化合物
    を酸加水分解にかけ、次いで再エステル化処理して式V
    IIｂｉｓ ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）ｂｉｓ を形成し、 この化合物VIIｂｉｓを接触水素化処理にかけて次式▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得るか、又は ・式 I ′＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′＿Ａ） ［式中Ｒ′＿４はｔ−ブチルエステルを表す］の化合物
    を酸加水分解にかけて、Ｒ＿４がＯＨである式 I ＿Ａ
    で示される化合物を形成するか、又は・次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ′） ［式中Ｒ′＿４はｔ−ブチルエステルを表す］の化合物
    を酸加水分解にかけ、次いで再エステル化処理すること
    により次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得ることからなる方法。
12. （１２）Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯを表す場合の式 I の化合
    物の製造方法であって、 −式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項で述べた定義に従
    い、Ｚはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基又は
    ベンジルオキシカルボニル基を表す］ で示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中Ｒは特許請求の範囲第１項で述べた定義に従う］
    の化合物とを、特にジシクロヘキシルカルボジイミド及
    びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応させるこ
    とにより、式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の化合物を形成し、 −次いで、例えば、ＺがＢＯＣの場合には トリフルオロ酢酸を使用し、Ｚがベンジルオキシカルボ
    ニル基の場合には接触水素化処理を使用して基Ｚを除去
    することによりアミンを脱保護処理して、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を形成し、 −この化合物Ｘを、特にジシクロヘキシ ルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを
    用いて、式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前述の定義に従う］
    の化合物と反応させることにより次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の化合物を得ることからなる方法。
13. （１３）特許請求の範囲第１項から第１０項のいずれか
    に記載の少なくとも１種類の化合物を活性物質とし、こ
    れを製薬上許容し得るベヒクルと共に含むことを特徴と
    する薬剤組成物。
14. （１４）活性物質が約２０ｍｇ〜約２ｇ／日の用量で投
    与されるように調整されることを特徴とする、鎮痛作用
    のある特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。
15. （１５）活性物質を約１〜約５０ｍｇ含む錠剤又は糖衣
    錠からなる単位用量形態を有することを特徴とする特許
    請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。
16. （１６）単位用量当たり１〜５０ｍｇの活性物質を含む
    経口投与溶液からなる単位用量形態を有することを特徴
    とする特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。
17. （１７）疼痛、痛み及び発熱性感染状態の治療に使用す
    るための薬剤の製造における特許請求の範囲第１項から
    第１０項のいずれかに記載の化合物の使用。