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JPS63101353A - 新規のアミノ酸誘導体、その製法及びこれら誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents

新規のアミノ酸誘導体、その製法及びこれら誘導体を含む薬剤組成物

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Publication number
JPS63101353A
JPS63101353A JP62240572A JP24057287A JPS63101353A JP S63101353 A JPS63101353 A JP S63101353A JP 62240572 A JP62240572 A JP 62240572A JP 24057287 A JP24057287 A JP 24057287A JP S63101353 A JPS63101353 A JP S63101353A
Authority
JP
Japan
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formula
group
carbon atoms
tables
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP62240572A
Other languages
English (en)
Inventor
マリークロード・フルニーザリユスキ
ベルナール・ロツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of JPS63101353A publication Critical patent/JPS63101353A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のアミノ酸誘導体、及びその製造方法に係
わる。
本発明はまた、これら新規のアミノ酸及びこれらの酸の
生理学的に許容し得る塩を有効成分として含む新規の薬
剤にも係わる。
本明細8では、薬剤(medicamenL)という用
語は、前述の新規アミノ酸誘導体の少なくとも1種類を
製薬上許容し得るベヒクルと共に3む薬剤組成物を意味
する。
周知のように、エンケファリンは金属ペプチダーゼ(m
etallopeptidase)類に属する3つの酵
素、即ちエンケファリンのGly”Phe’結合を切断
する中性エンドペプチダーゼEC3,4,24,11(
即ちエンケファリナーゼ)、Tyr’−Gly2結合を
切断するアミノペプチダーゼ、及び2つのグリシンの間
を切断するジペプチジルアミノペプチダーゼ(エンケフ
ァリナーゼロ)によって分解される。
このエンケファリナーゼに対する阻害活性を持つジペプ
チド誘導体は既に知られており、その−例として特許出
願第2,518,088号に記載の化合物が挙げられる
また上記アミノペプチダーゼが、ベスタチン(Suda
 II、 T、^Oyagi、 ■、丁akeush 
i及びH,Umezawa、八rch、Biochem
、[1iophys、  117. 196−200 
 (1976))及びその誘導体の特定のものによって
非選択的に阻害されることも知られている。
しかしながら、上記ジペプチジルアミノペプチダーゼに
特異的な阻害物質はこれまでのところ1つも知られてい
ない、しがるに本出願人は、前記3つの酵素活性と同時
に阻害し得る新規の化合物を合成した。
本発明の目的の1つは、前記エンケファリン分解酵素を
同時に阻害して、内因性エンケファリンの効果を延命さ
せるか又は外部から投与される合成類似体の作用を相乗
作用によって強化し得るような、新規の化合物を提供す
ることにある。この種の化合物は、特に習慣性及び依存
性のごとき重大な問題を伴わずに、モルヒネ系物質の代
替として使用できる。
本発明の目的の1つは、薬理学的に有用な特性、特にエ
ンケファリン分解酵素阻害活性を与えられた新規の化合
物を提供することにある。
従って、本発明の目的の1つは、エンケファリナーゼ又
はアミノペプチダーゼの選択的阻害体によって誘導され
るものより大きい鎮痛作用を有する新規のジペプチド類
似誘導体゛を提供することにある。
本発明の目的の1つは、特に疼痛及び痛みの治療に有効
な新規の薬剤組成物を提供することにある。
本発明の化合物は式I で示される。
式中Rは −水素原子; −炭素原子を2〜11個、好ましくは2〜5個有し、1
つの水素原子が ・ハロゲン、特にフッ素もしくはトリハロゲノメチル基
、 ・基OR,[式中R≦は水素か、炭素原子を1〜6個有
するアルキル基か、又は炭素原子を2〜7個有するアシ
ル基を表し、これらアルキル基又はアシル基は環式、脂
肪族又は芳香族であり得る〕 で置換され得る直鎖又は分枝状脂肪族アシル基; −芳香環上に ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基OR
2〔式中R2は水素か、炭素原子を1〜6個有するアル
キル基か、又は炭素原子を2〜7個有するアシル基を表
し、これらのアルキル基もしくはアシル基は環式、脂肪
族又は芳香族であり得る〕、 ・ニトロ基、 ・炭素原子を1〜6個有する脂肪族又は環式アルキル基
により任意にモノ又はジ置換されたアミノ基 を有するベンゾイル基又はフェニルアセ手ル基; −式   O −C−CII −N H2 R′ 〔式中R“はベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、
3−グアニジノプロピル基又は4−アミノ−ブチル基を
表す〕 で示されるα−アミノアシル基であり、R3は −炭素原子f!:1〜10個、特に1〜6個有する直鎖
状又は分枝状の飽和アルキル基、 −炭素原子を5〜6個有するメチルシクロアルキル基、
ベンジル基〔これらのベンジル又はメチルシクロアルキ
ル基は、 ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
キシル、 ・炭素原子を1〜4個有する直鎖状又は分枝状アルコキ
シ基、 ・炭素原子を1〜6個有し、場合によっては環状である
脂肪族アルキル基により任急にモノ又はジ置換されたア
ミノ基 を任意に有するコ であり、 R2及びR2は互いに同じか又は異なり、−水素原子、 −炭素原子を1〜10個、特に1〜6個有する直鎖状又
は分枝状飽和アルキル基、 −・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基O
R1〔式中R5は水素原子か、炭素原子を1〜5個有す
る直鎖状もしくは分枝状アルキル基か、又は炭素原子を
2〜5個有する直鎖状もしくは分枝状アシル基を表す〕
、・炭素原子を1〜4個有する直鎖状又は分枝状脂肪族
アルキル基 を有し得るフェニル基又はベンジル基を表し、R2及び
R3は炭素原子を1〜10個、特に1〜6個有する脂肪
族飽和アルキル鎖か、又は炭素原子を2〜10個、特に
2〜6個有する不飽和アルキル鎖であり得、1つ又は2
つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換
され得、その結果5員もしくは6員の飽和炭化水素環も
しくは芳香族環、又は5員もしくは6員の飽和複素環も
しくは芳香族環を形成し得、 R4は − ヒドロキシル基、 −炭素原子を1〜20個、有利には1〜8個、好ましく
は1〜4個有し、1つの炭素原子が・ハロゲン原子、特
にフッ素原子もしくはトリハロゲノメチル基、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子を1〜6個有し場合によっては環状である脂
肪族アルキル基でモノもしくはジ置換され得るアミン基
、 −・式 −0−N−Re 〔式中86及びR7は炭素原子を1〜6個有し場合によ
っては環状である脂肪族アルキル基を表す〕で示される
アミノオキシド基 で置換され得る飽和又は不飽和の直鎖又は分枝状脂肪族
アルコキシ基、 −基−〇−(C112)n−R5(式中nは1〜4であ
り、Rsは炭素原子を4〜6個有する飽和環を表す〕、
−炭素原子を1〜4個有し、フェニル核が任意に、 ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
キシ基、 ・アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ
基、 ・トリハロゲノメチル、 ・二I−四基もしくはアミン基 を有するようなフェニルオキシ基又はフェニルアルキル
オキシ基、 −未置換の、又は ・炭素原子1〜8個の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
、 ・炭素原子1〜8個のヒドロキシアルキル基、・アルキ
ル基が1〜4個の炭素原子を有するフェニル基もしくは
フェニルアルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −アミノ酸残基−NH−CH−COO11R′ 〔式中R′はベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、
3−グアニジノプロビル及び4−アミノブチルを表す〕 であり、 ^−Bはアミド基Co−NH又はレトロアミド基N)I
−Coを表す。
式■の化合物は不斉炭素原子を1つ、2つ又は3つ有す
る。従ってこれらの化合物はラセミ体混合物、鏡像異性
体、ジアステレオマー又は立体異性体の形態を有する。
本発明は、生理学的に許容し得る有(II酸又は無81
酸を使用して得られる式Iの化合物の付加塩にも係わる
生理学的に許容し得る有機塩又は無機塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩
、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩
(lactage)、ピルビン酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、2.6−ジクロロ安息香酸塩、トリメトキシ安
息香酸塩、ジアミノベンゼンスルホン酸塩、chrom
ogIycate、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジプロピル
酢酸塩、■−グルコースリン酸塩が挙げられる。
本発明の好ましい化合物グループの1つは、^−BがC
0−NHを表すようなグループあって、次式IA[式中
R,R,,1<2、R5及びR1は前述の定義に従う]
で示される。以後、このグループをグループ■8と称す
る。
本発明の化合物の別の好ましいグループは^−BがNH
−COを表すようなグループであって、次式[式中R,
R,、R2、R1及びR1は前述の定義に従うコで示さ
れる。このグループを以後グループ1.と称する。
本発明の化合物の更に別の好ましいグループはR1が CH3 の中から選択される化合物からなる。
このグループを以後グループ10と称する。
本発明の化合物の別の好ましいグループは、グループI
A、 Is、 Icに属し、Rが水素、の中から選択さ
れる化合物からなる。
このグループを以後グループIDと称する。
本発明の化合物の別の好ましいグループは、グループ[
A、 1.、1..1.に属し、R1がヒドロキシ基か
、又は炭素原子を1〜20個、有利には1〜8個、好ま
しくは1〜4個有し、1〜3個の炭素原子がヒドロキシ
基で置換され得る飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状脂
肪族アルコキシ基を表す化合物からなる。このグループ
を以後グループ1.と称する。
本発明の化合物の更に別の好ましいグループは、グルー
プIA、■8、■。、ID、1.に属し、置換基R2及
びR3の少なくとも一方が水素とは異なるような化合1
勿からなる。
このグループを以下グループI2と称する。
本発明の化合物の更に別の好ましいグループはグループ
IA及び1.に属し、R2及びR3がH,C1+、、〈
)  もしくは −CH2−○の中から遷択されるか、
又はR2及びR3が鎖R5 上でこれらと夫々結合する2つの炭素と共に5〜6員の
飽和脂肪族環を形成する化合物からなる。
このグループを以後グループIaと称する。
本発明の生成物の別の好ましいグループは、グループI
A、■8.1.、!、、 IE、 I、及び1.に属し
、第1の不斉炭素の立体配置が(R>である化合物力)
らなる。
本発明の化合物の更に別の好ましいグループは下記の式
で示される。
O0 +lN−C−C112−CH−CON+1−C11−C
Il□−COOH旧 tlN−C−CH2−ell−N11CO−CH2−C
ILz−COO)1山−○ O0 HN−C−C112−CH−NHCO−CH−C112
−COOH11N−C−Ctlz−CI−NHCO−C
Hz−Cll−COOHl(00 旧 本発明の化合物は下記のように製造し得る。
A−8がペプチド結合C0−811を表す式IAの化合
物は、例えば下記の方法で形成できる。
−式II [式中Xは炭素原子1又は2個のアルキル基、持にc 
2II sを表し、 Rolは −炭素原子を1〜10個、特に1〜5個有する直鎖状も
しくは分枝状飽和アルキル基、又は炭素原子を2〜9個
、特に2〜5個有する直鎖状もしくは分枝状不飽和アル
キル基; −・1〜5個のハロゲン加工特にフッ素原子1、トドr
7さζ7ル ・炭素原子1〜4個の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ
基、 ・場合によっては環状である炭素原子1〜6個の脂肪族
アルキル基により任意にモノもしくはジ置換されたアミ
ノ基 を任意に有する炭素原子5〜6個のシクロアルキル基又
はフェニル基 を表す] で示される化合物と、式III [式中R°4はアミド基又はt−ブチルエステルを表し
、R2及びR1は前述の定義に従う] で示される化合物とを、従来のペプチド合成条件で、例
えばジシクロへキシルカルボジイミド及びヒドロキシベ
ンゾ!・リアゾールを用いて反応させることにより、式
IV X00cmC11z−C−CONIICII−Cll−
COR’ 。
の化合物を形成し、 −二のようにして得た化合物IVを特にアルカリ加水分
解によって式■ の化合物に転換し、 −この式Vの化合物を、従来のペプチド合成条件で、例
えばジシクロへキシルカルボジイミド及びしドロキシベ
ンゾトリアゾールを用いて、式vi O NH(Vl) [式中Rは前述の定義に従うコ の1ヒ合物と縮合反応させて式Vll ROO の化合物を形成し、 −二の化合物Vllを触媒水素化処理にかけて式IA′ の化合物を形成する。
式■°あの化合物はR4が31.と同じ意味、即ちアミ
ド基又はt−ブチルエステルを表す場合には、式IAの
化合物に相当する。
式I^ [式中R1はR1,と異なる、即ちR1はアミド基及び
t−イ烹+1.〒−9二1瞥、シI↓嘴ψ、11の化合
物を形成するためには、 [式中R14は【−ブチルニスデルを表す]の化合物を
酸加水分解にかけて後述の式VIIbis[式中R1は
011を表す]の化合物を形成するが、又は・式VIE [式中R′、はt−ブチルエステルを表すコの化合物を
酸〆加水分解にかけ、次いで再エステル化処理して式V
llbis を形成し、この化合物Vllbisを触媒水素化処理し
て、次式■え Roo \ l N −C−CII□−C11−CONIICII−C)
I−C’0−R,(1,)/    1  1 I II      R,R2H。
の1ヒh物を得るか、又は ・式I′い N−C−C112−CIl−CONHCH−CIl−C
O−R’ 4  (1’ A)1t      R,R
2H。
[式中R′4はL−ブチルエステルを表す]の1ヒ合物
を酸〆加水分解にかけて、R4が011である場合の式
鳳で示される化合物を形成するが、又は・次式 %式%) [式中R′、はし一ブチルエステル3表すコの化合物を
酸加水分解にかけ、次いで再エステル処理することによ
って、次式1A ROO /       l      it HL     R2R3 の化合物を得る。
式IIの化合物は対応環状無水物にエタノールを作用さ
せることによって得られる。前記無水物の製法は当業者
には良く知られており、アルデヒドR’ 、−CIIO
とコハク酸エチルとの間のStobbewi合反応並び
にその後のアルカリ加水分解及び分子内脱水処理(de
shydraLat 1on)によって製造できる。
式IIIの化合物には市販のものもある。
R1がHを表す場合の式IIIの1ヒ合物は、α−アミ
ノ酸を出発材料とするΔrndt−Eistert反応
と、それに続くエステル化又はアミド化によって形成し
得る。この反応は下記の式に従う。
%式% Xはハロゲン原子特にC1、又はQC−OC211゜町 又はQC−OC112−CIl(CIl3)2を表す。
■ R2及びR4は前述の意味を表し、Zはアミン官能基の
保護基、例えばt−ブチルオキシカルボニル(IIOC
)基又はベンジルオキシカルボニル基である。
化り物IIIはまた、下記の反応式に従う「ホフマン分
解(cleBadation d’ 1lofiann
) Jタイプの反応により、スクシンアミドの還元によ
っても製造し得る。
R2、Ro及びR4は前述の定義に従う。
R2がHを表す場合の化合物IIIは、・下記の反応式 [式中R1及びR1は前述の定義に従う]に従って不飽
和誘導体に過剰量のヒドロキシルアミンを加えるか、又
は ・モノハロゲン化誘導体を出発材料として、下記の反応
式に従って、ハロゲンをニトリル基−C’−Nで置換し
、次いで触媒水素化処理にがける。
[式中R3及びR4は前述の意味を存する]^−BがN
H−CO結合(レトロペプチド結合)を表す場合の一般
式■8で示される化合物は下記の方法で製造し得る。
−式VII[ [式中R,は前述の定義に従い、Zはt−ブチルオキシ
カルボニル(130C)基又はベンジルオキシカルボニ
ル基を表すコ で示される化合物と、式 %式%() [式中Rは前述の定義に従う]の化合物とを、従来のペ
プチド合成条件、特にジシクロへキシルカルボジイミド
及びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応させる
ことにより、式Iχ R−00 1R1 の化合物を形成し、 −次いで、例えば、ZがBOCの場合にはトリフルオロ
酢酸を使用し、2がベンジルオキシカルボニル基の場合
には触媒水素化を使用して基Zを除去することによりア
ミンを脱保護処理し、の化合物を形成し、 −二の化合物Xを、従来のペプチド合成条件、特にジシ
クロへキシルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリ
アゾールを用いて、式XI[式中R2、R2及びR1は
前述の定義に従うコの化合物と縮合させることにより、
次式の化合物を得る。
保護されたβ−アミノ酸Vlllは前述の方法でα−ア
ミノ酸から製造できる。
コハク酸モノエステルXIは市販もしくは合成のジエス
テルを種々の方法でモノ鹸化処理(mono−sapo
nif 1cation)することによって得られる。
コハク酸モノエステルXIは、有利な方法として、α−
ブロムエステルもしくは誘導体とマロン酸ジエステルと
を、強塩基の存在下で縮合させ、次いで塩基性媒質中で
エステル官能基C0OR”を選択的に加水分解し、その
後加熱により脱カルボキシル化処理にかけることによっ
て得られる。これは下記の反応式で示される。
C02R’ R1(R2) (R3)(R2)             (R3)
(R2)B−は強塩基を表し、 R″はC11,又はC2II 5を表し、R3、R1及
びR4は前述の定義に従う。
コハク酸モノエステルx■は置換コハク酸モノエステル
の選択的アルキル化によって製造することもできる(J
、Org、Chem、、37.4.1972)。
この反応式は下記のように示すことができる。
RはR2又はR1を表し、 It’はメチル、エチル、ベンジル又はt−ブチルを表
し、 1(°°はR2又は1<、を表し、 Xはハロゲン、特にC1又は[lrを表す。
コハク酸モノエステルXIはまた、銅塩の存在下におけ
るエノール酸エステルの縮合によっても製造できる(J
ΔCS 93.4605.1971)。
コハク酸モノエステルXIは更に、α−リチオカルボン
酸塩又はエノール酸エステルとα−ハロゲン]ヒエステ
ルスはα−ハロゲン化カルボン酸リチウムとの反応によ
っても得られる( 5ynthesis。
1980.710)。
本発明の化合物の付加塩は、Na011のごとき塩基と
の反応、又はイオン交換反応によって形成される。
これらの塩は従来の方法に従い、遊離形態の生成物を、
当該塩が溶解し得ない溶媒もしくは媒質の中で又は水の
中で所望の陰イオン又は陽イオンを供給する適切な1当
量以上の塩基又は酸と反応させ、且つ凍結乾燥によって
水を除去することにより形成する。この塩を、水素形態
の陽イオン交換樹脂[例えばポリスチレン−スルボン酸
樹脂Dowex 50(Hikes、Laborato
ry l1andbook of Cbro−mato
graphic Metbods(VanNostra
nd、 1961)、256ページ]のごとき不溶性の
酸により中和し、揮発性バッファ(例えばピリジン/酢
酸)で溶離し且つ有機溶媒で抽出処理すれば遊離の思想
が得られ、所望であれば別の塩を形成することもできる
以下、非限定的実施例を挙げて本発明の化合物の製造方
法を詳細に説明する。
及1匠L ステップ1 0℃に冷却したTIIF100111中4gの3−工I
・キシカルボニル−2−ベンジリデンプロパン酸の溶液
に、C11C1370o+I中2.50gのβ−アラニ
ンt−ブチルエステルの溶液と、TIIF50ml中2
,6gのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液と、Cl
IC1,50m1中3.56gのジシクロへキシルカル
ボジイミドの溶液とを順次加える。
常温で一晩放置した後、ジシクロへキシル−尿素(DC
U)沈澱物を濾過し、溶媒を蒸発乾固させる。
残留物を酢酸エチル中に取り、水(50m l )、ク
エン酸10%溶液(3x50+nl)、水(50m l
 )、Na1lCO3飽和溶液(3x50+nl)、水
(50+nl)及びNaCl飽和溶液(50m l )
で順次洗浄する。有機相とNa25O=で乾燥し、蒸発
乾固させる。
油状生成物が6.2g(98%)得られる。Rf(CI
ICI37C11,01/Cll3COO!1 = 9
/110.5) = 0.66゜ステップ2 n・f配化合物3.5gを80m1のエタノール/水混
合物(2/1)に溶解した溶液に、10.7mlのNa
0111N溶液を加える。室温で4時間放置した後、蒸
発乾固処理し、水に収り、酢酸エチル(40m l )
で洗浄し、11011NによりpH2に酸性化し、酢酸
エチルで抽出処理する。有機相を水及びNaCl飽和溶
液で洗浄し、次いでNa25O+で乾燥させる。
蒸発乾固処理すると淡黄色の固体が16g得られる(収
率50%)。
Rf(CHCI、/Cl130H/CHffCOOH=
 9/110.5) = 0.58゜ステップ3 TIIF30mlに前記化合物を1.5g溶解した溶液
に、塩酸ベンジルヒドロキシルアミン0.72g及びト
リエチルアミン640μIのClIC1,20m1中溶
液と、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.7gのTII
F10ml中溶液と、DCCo、94HのClIC+ 
310re l中溶液とを順次加える。常温で一晩放置
した後、反応物を実施例1のように処理する。
エーテル中に再晶出し得る淡黄色の固体が0.84g得
られる(収率42%)。
Rf (CIICI:+/MeOH= 9/1)= 0
.46゜ステップ4 前記化合物0.37gを1.0mlのCH2Cl、に溶
解し、1.2mlのトリフルオロ酢酸を0℃で加える。
0℃で一晩放置する。真空下で蒸発乾固させ、エーテル
中に取る。
白い沈澱物が0.20g (収率62%)得られる。
融点114℃−Rf(C11CI3/C11,011/
CIl、C00I+= 9/110.5) = 0.5
1゜ ステップ5 N−3−N−ヒドロキシアミノ ルボニルー2−ベンジ
ル−1−↓ソプロビルー −アラニン 前記化合物0.20gを10m1のCIl、OIIに溶
解した溶液を常温常圧下32…gのPd/Cの存在下で
水素化する。
触媒を濾過した後溶媒を蒸発乾固させると、白い固体が
0.102g得られる(収率58%〉。
融点60℃−Rf(C11C1,/C113011/C
113COOH= 9/110.5)=0.25゜ 得られる化合物は2つの鏡像体の混合物である。
え1匠よ ステップ1 この化合物は、1.3gの2−ベンジリデン−3−工ト
キシカルボニルプロパン酸及び0.94gの3−メチル
−β−アラニンt−ブチルエステルを出発材料として、
実施例1−ステップ1の化合物1の製造方法により製造
する。
油状化合物が2.15g得られる(収率94%)。
[(CIICI3/C11,011= 9/1) = 
0.70゜ステップ2 この化合物は、実施例1−ステップ2の方法で製造する
。前記化合物2.15gを出発材料として操作すると1
.1g(収率55%)の油状生成物が得られる。
Rr (CIIC13/CI+30H/CL13COO
H= 9/ 1/ 0 、5) = 0.62゜ステッ
プ3 この化合物は、実施例1のステップ3と同じ方法で製造
する。前記化合物1.1ヒを出発材料とし、シリカゲル
クロマトグラフィ(011□C12/(C2H5)20
=971)で精製すると、淡黄色固体が19g<75%
)得られ6 、 Rf(CIICI3/CI+30H=
 9/1)= 0.57゜ステップ4 ラニン この化合物は、実施例1のステップ4と同じ方法で製造
する。前記化合物0.88gを出発材料として操作する
と、白い固体が0.48g得られる(収率62%)、融
点134’C−11r(C11CI、/C11,011
/C11,C00Il=9/170.5) = 0.6
5゜ ステップ5 実施例1のステップ5と同じ方法で前記化合物0.48
.を出発材料とすると、白い固体が0.268(収率7
0%)得られる。
融点114℃−RE(CICI3/CH3011/CH
,COO11= 9/110.5)=0.36゜ この化合物は4つの異性体からなり、これらの5vシ性
体は1、冒こクロマI〜グラフィによって互いに分なで
きる。
人」1阻」− ステップ1 エステル この化合物は、3.46gの3−工l〜キシカルボニル
ー2−ベンジリデンプロパン酸と、2.35.の2−メ
チル−β−アラニンL−ブチルエステルとを出発材料と
して、実施例1のステップ1と同じ方法で製造する。
黄色い油が5.45F!得られる(収率98%)。
Rf (CIICI 、/C1+、011 = 971
) = 0.76゜ステップ2 この化合物は、実施例1のステップ2と同じ方法で、前
記1ヒ3物5.2Bを出発材料として製造する。
油状生成物が4.5ヒ得られる(収率92%)。
Rf(CIICI 3/C113011/CIl、CO
O1+= 9/110.5) = 0.67゜ステップ
3 この化合物は、実施例1−ステップ3の方法で、前記化
合物4.5gと塩酸ベンジルヒドロキシルアミン2.1
gとを出発材料として製造する。白い固体生成物が4.
7g得られる(収率80%)。
融点110℃−Rf(CIICI、/C1,OH= 9
/1) = 0.68゜ステップ4 1ツ乙 この化合物は、実施例1−ステップ4の方法で、前記化
合物1.3gを出発材料として製造する。白い固体生成
物が0.49g得られる(収率45%)。
融点119℃−[(C11CI□/CI1.011/C
I1.C00Il= 9/110.5)= 0.62゜ ステップ5 実施例1−ステップ5の方法に従い、前記化合物0.4
9gを出発材料として操作すると、白い固体生成1勿が
O,3gg(:)られる(収率94%)、融点88℃−
Rf(C11C13/C1h011/CIl、C00I
I= 9/110.5) = 0.18゜この化合物は
、4つの異性体からなり、これらの異性体は特にクロマ
トグラフィによって互いに分離できる。
及1匠L ステップ1 実施例1のステップ1と同じ方法で、2gの3−エトキ
シカルボ゛ニルー2−ベンジリデンプロパン酸と2gの
2−ベンジル−β−アラニンL−ブチルエステルとを出
発材料とすると、黄色い油が3.88得られる(収率9
8%)。Rf(CIICI 、/CI1.OH= 9/
1)= 0.80゜ステップ2 [ 実施例1−ステップ2の方法で、前記化合物3.8gを
出発材料とすると、油状生成物が2.4g得られる(収
率67%)。
Rr(CIICI3/C11J011/CI+、C00
H=9/110.5>= 0.66゜ステップ3 実施例1−ステップ3の方法で、前記化合物2.4g及
び塩酸ベンジルヒドロキシルアミン0.9gを出発材料
とすると、淡黄色の固体生成物が2.8g得られる(収
率96%)。
融点67℃、Rf(C11C13/CH30H=9/1
)=0.67゜ステップ・1 実施例1−ステップ4の方法で、前記化合物1.8gを
出発材料とすると、白い固体生成物が1.17.得られ
る(収率74%)。
融点144℃−Rf (CIICI 、/CI1.OH
/CIl、C0OH= 9/110.5)= 0.65
゜ ステップ5 三と 実施例1−ステップ5の方法で前記化合物0.63gを
出発材料とすると白い固体生成物が0.5g得られる(
収率97%)。
融点86°C−Rf(CHCI、/CH30H/CIl
、COO1l= 9/110.5>=0.30゜ この化合物は4つの異性体からなり、これらの異性体は
特にクロマトグラフィによって互いに分離し得る。
夾ffi ステップl 実施例1−ステップ1と同じ方法で、1゜1gの3−エ
トキシカルボニル−2−ベンジリデンプロパン酸と1.
1gの3−ベンジル−β−アラニンし一ブチルエステル
とを出発材料として操作すると、黄色い油がt、seg
得られる(収率87%)。
Rf (CHCIa/Cl1−OH/CH:+C00I
l = 9/ 1/ 0.5) = 0.80 。
ステップ2 N〜2−ベンシリ;゛シー3−カルボキシ−1−オキソ
プロ配 実施例1−ステップ2の方法で、前記化合物1.86g
を出発材料とすると、油状化合物が1.1g得られる(
収率63%)。
If(CIIC13/CI+3011= 9/1)= 
0.41゜ステップ3 実施例1−ステップ3の方法で、前記化合物1gと塩酸
ベンジルヒドロキシルアミン0.4gとを出発材料とし
て操作すると、淡黄色の固体生成物が1g得られる(収
率76%)。
融点61℃−RE (CHCI 3/C113011=
 971) = 0.75゜ステップ4 1i−ベンジル  ジアミノ ルボニルー2−ベンジリ
ーン−1−キンプロビル−3−ベンジル−一実施例1−
ステップ4の方法で、前記化合物0.4?hを出発材料
とすると、白い固体生成物が0.30g得られる(収率
70%)。
融点115℃−Rf(C11C1,/C1,OH/CH
,COO11= 9/110.5)=0.62゜ ステップ5 実施例1−ステップ5の方法で前記化合物0.29gを
出発材料とすると、淡黄色の油状生成物が0.22g得
られる(収率94%)、この生成物は緩慢に晶出する。
第2の不斉炭素はSの立体配置を有するため、得られる
化合物は2つのジアステレオ異性体の混合物であり、こ
れらジアステレオ異性体は特にクロマトグラフィによっ
て分離し得る。
化合物(R,S)は下記の特徴を有する:Rf(C11
CI、/C11,011/C1l、C00H= 9/1
10.5) = 0.33;融点=138°C0 化合物(S、S)は下記の特徴を有する;Rf(CII
C+、/C11JO11/C11,C0011=9/1
10.5) = 0.27 ;融点=168℃。
去」口外」− ステップ1 この化合物は、実施例1−ステップ1の方法で製造する
。1.3gの2−ベンジリデン−3−エトキシカルボニ
ルプロパン酸と1.2gの2−フェニル−β−アラニン
L−ブチルエステルとを出発材料として操作すると、黄
色い油が2.2g得られる(収率91%)。
Rf (CIICI s/ Cll Jll/C113
COOII = 9/ Ilo 、5) = 0 、7
6゜ステップ2 11iJ−ベンジリデン−3−カルボキシ−1−オキソ
プロ[ この化合物は、実施例1−ステップ2の方法で製造する
。前記化合物2.2gを出発材料とすると、淡黄色の油
が1.27g得られる(収率61%)。
Rf(CHCI*/Me011/CIIxCOOII=
 9/110.5) = 0.79゜ステップ3 この化合物は実施例−1ステツプ3の方法で製造する。
前記化合物1.2gを出発材料とすると、白い固体生成
物が1.24g得られる。
融点61℃。収率80%。flf(C11CI3/CH
,011/CI1.COO11=97110.5)= 
0.66゜ ステップ4 N−3−N−ペンジルオ ジアミノ ルボニルー2−ベ
ンジリデン−1−ソブロビルー2−フェニル−β−この
化合物は、実施例1−ステップ4の方法で製造する。前
記化合物0.64gを出発材料とすると、白い固体生成
物が0 、47g得られる(収率82%)。
融点132℃−Rf(C11C1j/C11,OH/C
Il、C00I+= 9/110.5)=0.67゜ ステップ5 この化合物は、実施例1−ステップ5の方法で製造する
。前記化合物0.42gを出発材料とすると、白い固体
が0.25g得られる(収率72%)。
融点178℃、Rf (C)IC13/C1,O)l/
C)13COOH= 9/110.5)=0.38゜ この化合物は4つの異性体からなり、これらの異性体は
特にクロマトグラフィによって互いに分離できる。
犬1ヱ[L ステップ1 この化合物は、実施例1−ステップ1の方法で製造する
。0.64gの3−エトキシカルボニル−2−ベンジリ
デンカルボン酸と0.71gの2−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸し一ブチルエステルとを出発材料として操
作すると、所期の生成物が0.82g得られる(収率7
2%)、 RE(CIIC1,/C11,011/CH
ffCOOI+=9/110.5) = 0.3[3゜ ステップ2 この化合物は、実施例1−ステップ2の方法でキり5;
ナス 茄うμル春−A Ill?oル中べ紺1″Lし千
lし黄色い油が0.53g得られる(収率70%)。
Rf(CICI、/CI1.OH/CI1.C00H=
 9/110.5) = 0.56゜ステップ3 この化合物は、実施例1−ステップ3の方法で製造する
。前記化合物0.49gを出発材料とすると、黄色い油
が0.50g得られる(収率80%)。
Rf(C11C1,/CI+30H/CH3CO0II
= 9/110.5) = 0.58゜ステップ4 この化合物は、実施例1−ステップ4の方法で製造する
。前記化合物0.48gを出発材料とすると、白い固体
が0.37g得られる(収率85%)。
融点157℃、rlf(CHCII/C11,011=
 9/1)= 0.40゜ステップ5 この化合物は、実施例1−ステップ5の方法で製造する
。前記化合物0.20Il+を出発材料とすると、所期
の生成物が0.15g得られる(収率95%)。
このシクロヘキサンはcis構造を有するため、得られ
る化合物は2つのジアステレオ異性体からなる。これら
のジアステレオ異性体は特にシリカゲルでのクロマトグ
ラフィにより互いに分離し得る。
化合物(R,cis)は下記の特徴を有する:Rf(C
HtCIEt/ピリジン/C11,COO11/820
 = 160/20/6/11)= 。
化合物(S、cis)は下記の特徴を有する:Rf(C
11,CIEt/ピリジン/ CII 3 C0011
/ II□0= 160/20/6/11)= 。
火1」IL ステップ1 ム乙 5 :30 m gの3−N−ブチルオキシカルボニル
アミノ−4−フェニルブタン酸のクロロホルム溶液に、
塩酸ペンシルヒドロキシアミン300mg及びトリエチ
ルアミン0.281のクロロホルム溶液と、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール290mgの無水TIIF溶液と、
ジシクロへキシルカルボジイミド390mgのクロロホ
ルム溶液とを0℃で順次加える。0℃で1時間撹拌し、
室温で一晩撹拌する。ジシクロへキシル−尿素(DCU
)をr過し且つ溶媒を蒸発させた後、残留物を実施例1
のステップ1と同じ処理にかける。固体生成物が380
mg得られる(収率52%)。
融点98°C−Rf(CIIC+3/C11,011=
971)=。
ステップ2 3−アミノ−4−フェニル−1−N′−ベンジルオーシ
アミ前記化合物370+agを1mlのC1hC1,に
溶解する。
0℃に冷却し、1mlのTF^を加える。0℃で1時間
撹拌し、室温で1時間撹拌する。蒸発乾固処理した後エ
ーテル中にとる。白い固体生成物が沈澱する。P : 
380請g−収率98%。
Rf(CHCIa/CH,0H=8/2)=0.45゜
ステップ3 前記化合物195mg(0,49mM)及びトリエチル
アミン0.07m1のクロロホルム溶液に、コハク酸モ
ノベンジル102mg (0、49mmo l )のク
ロロホルム溶液と、ヒドロキシベンゾトリアゾール75
mg(0,49mmol)の無水THF溶液と、ジシク
ロへキシルカルボジイミド163mg(0,59mmo
l)のClCl、溶液とを0℃で順次加える。標、準的
結合条件(実施例1、ステップ1)で処理し、シリカゲ
ルクロマトグラフィ(C11□C1□/MeOH= 7
/3)で精製すると油状化合物が174mg(77%)
得られる。Rf(C11CI、/C11,011)=0
.52゜ステップ4 ブタン 前記化合物(105mH10,23mmol)のメタノ
ール溶液を、パラジウム担持木炭27mBの存在下常温
及び常圧で水素化する。論理量の水素が吸収された後、
触媒を?過し且つ蒸発乾固処理する。所期の生成物が白
い固体状で66mg(97%)得られる。融点92℃、
Rf(CI+CI、/C11,011/C)13COO
11= 9/110.5) = 0.30゜この化合物
は光学的に純粋な化合物からなり、不斉炭素はI(の立
体配置を有する。
及克蝕よ ステップ1 3−ベンジルオキシカルボニル−2−メチリデンプロ無
水イタコン14gとベンジルアルコール50m lとの
混合物を4時間80°Cに加熱する。蒸発乾固処理する
と油状の残留物が7.5g(95%)得られる。
ステップ2 3−アミノ−4−フェニル−1−(N−ベンジルオキシ
)アミノ−1−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩50
0 +n g一 (1,26mmol)及びI・リエチルアミン0.8m
lのクロロホルム溶液に、3〜ベンジルオキシカルボニ
ル−2−メチリデンプロパン酸276mg(1,26m
mol)のクロロホルム溶液と、HOBT192mg(
1,26mmol)の無水T肛溶液と、DCC285+
ng(1,38mmol>のクロロホルム溶液とを0℃
で順次加える。標準的結合条件で処理すると、所期の化
合物が428mg(70%)得られる。
Rf (CIICI 3/CI、011 = 9/1)
 = 0.50゜ステップ3 前記化合f’J400mgのメタノール溶液をパラジウ
ム担持木炭の存在下常温及び常圧で水素化する。
理論量の水素が吸収されたら触媒を2過し、蒸発乾固処
理する。 230mFiの生成物が得られる(融点13
0℃)。
この化合物は、2つのジアステレオ異性体からなる。こ
れらの異性体の第1不斉炭素の立体配置はRである。こ
れらの異性体は特にクロマトグラフィによって分層し得
る。
火U ステップ1 3−t−プ ルオ ジカルボニルブタン850mgの3
−ベンジルオキシカルボニル−2−メチリデンプロパン
酸〈実施例9、ステップ1)を2mlのエーテルに溶解
し、20. lの濃硫酸を20℃で加え、インブチレン
で飽和する。24時間後、過剰イソブチレンを蒸発させ
、残留物をエーテルで処理し、NaflCOz5%溶液
で4回、水で1回、飽和NaClで1回洗浄し、次いで
Na25O,で乾燥させる。蒸発乾固処理すると、油が
650mFi(60%)得られる。
[(CIICI3/CI+3011= 9/1)= 0
.85゜前記化合Km(63o+ng)のメタノール溶
液をパラジウム担持木炭の存在下常温及び常圧で水素化
する。
触媒をr過し蒸発乾固処理すると、所期の生成物が37
0mg(86%)得られる。
ステップ2 3−アミノ−4−フェニル−1−(N−ベンジルオキニ
ア)アミノ−1−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩3
80ng(0,961mol)及びトリエチルアミン0
.14m1のクロロホルム溶液に、3−t−ブチルオキ
シカルボニルブタン酸180mg(0,96mmol)
のクロロホルム溶液と、110BT14フmg(0,9
6mll1ol)のTIIF溶液と、DCC217mg
(1,05ma+ol)のクロロホルム溶液とを0℃で
順次加える。標準的結合条件で処理すると、所期の化合
1勿が300mg(69%)得られる。
Rf(CIICIs/ffニーチル=50150)=0
.27゜ステップ3 ム乙 前記化合物150mgを0.6mlのC1hChに溶解
し、TF八へ、6mlを0℃で加える。0℃で一晩放こ
する・蒸発乾固後エーテルで処理すると白い固体が12
0mg(91%)得られる。
11f(CHCI、/CI1.OH= 9/1)= 0
.35゜融点150℃。
この化合物は、2つのジアステレオ異性体からなり、こ
れらの異性体の第1不斉炭素はRの立体配置を有する。
これらの異性体は特にクロマトグラフィによって分離し
得る。
及l匠比 ステップ1 この化合物は、実施例9−ステップ2の方法で製造する
。3−アミノ−4−フェニル−1−N−ベンジルオキシ
アミノ−1−オキソブタンのトリフルオロ酢酸塩0.5
0gとシクロヘキサンジカルボン酸のモノエチルエステ
ル0.25gとを出発材料とすると、油状化合物が0.
50.得られる(収率85%)。
Rf(CIC13/CH301(= 9/1)= 0.
67゜ステップ2 2−N−1−N−ベンジル  ジアミノ ルボニルー3
−フェニルプロビル−2ルポ  ミドシクロへこの化合
物は実施例1−ステップ2の方法で製造する。前記化合
物0.47gを出発材料とすると、白い固体生成物がO
,25g得られる。融点=60℃(収率56%)、 R
E(C112CI2/C11,011/C11,C00
H=8/210.2)=0.56゜ ステップ3 この化合物は、実施例1ステツプ5の方法で製造する。
前記化合物0.25.を出発材料とすると所期の生成物
が白い結晶の状態で0.19g(収率95%)得られる
。融点138℃、 Rf(CHzC12/CHzOH/
Cll5COOH= 8/210.2) = 0.53
゜この化合物は光学的に純粋な形態で得られ、第1不斉
炭素は(It)の立体配置を有し、シクロヘキサンはc
is構造を有する。
実JIJL■ニ ステップ1 この化合物は実施例9−ステップ2の方法で製造する。
3−アミノ−4−フェニル1−N−ベンジルオキシアミ
ノ−1−オキソブタントリフルオロ酢酸塩0.500g
と、ベンジリデンコハクlO,29gとを出発材料とし
て操作すると、前述のごとき結合条件下で処理した後に
白い固体が得られる(O,SS:  収率93%)。
融点108℃。Rf (CII2C12/He011=
 9/1)= 0.67゜ステップ2 前記化、金物0.56gを出発材料として実施例1−ス
テップ2の条件で操作すると、白い粉末が得られる(0
.25g 、収率47%)、融点145〜150°C0
Rr (Cll□CI□/Me011= 9/1)= 
0.78゜ステップ3 前記化合物0.190gを出発材料として操作すると、
接触水添によって白い粉末が得られる(0.147g 
;収率95.5%)。2つのジアステレオ異性体(八及
びB)をシリカカラムて゛分離した。?容離液: 八c
OEt/r’y/^cO)1/1I20= 180/2
0/6/11.  Rf^=0.4  、  RfB=
 0.23゜ ^の融点198℃、Bの融点220’C
,CLIIP:TFA O,07/MeCNニア1/2
9 ; tR= 7分42秒(RS) : 14分(R
R)。
ステップ1 ベンジリデンコハク酸のモノエチルエステル(β)Ig
をIh5O−(0,025m1)の存在下で、過剰量の
エーテル(5znl)中イソブチレンで処理する。淡黄
色の油が得られる(995mFI;収率80%)。
Rr(C)ICI、/Me011= 9/1)=。
ステップ2 ベンジリーンコハク のα−tert−ブールエスール
前記化合物859mgを出発材料とし、実施例1−ステ
ップ2の条件下で処理すると、クリーム色の粉末が得ら
れる(862+ng:収率90%〉。
Rf(CHC13/Me011=9/1)=0.51.
融点104℃。
ステップ3 3−アミノ−4−フェニル−1−N−ベンジルオキシア
ミノ−1−オキソブタントリフルオロ酢酸塩500mg
と、前記化合物329■とを出発材料として前述の結合
榮件で処理すると、白い粉末が得られる(51.7+n
g、収率78%)。融点158℃。
Rf(CH2CI2/MeOI= 9/l)= 0.7
0゜ステップ4 前記化合物260mgをトリフルオロ酢酸で処理する。
白い粉末が得られる(09B、収率94%)。
融点174〜176℃。 Rf(C112C1,/14
eO)1/八cO!I = 9/1.510.3) =
 0.54゜ ステップ5 前記化合物200mgを出発材料として、触媒水素化で
処理すると白い粉末が得られる(154mg、収率95
%)。融点105℃。
Rf(C11zC12/Neo)I/^cOtl= 9
10.510.3> = 0.17゜2つのジアステレ
オ異性体(八及びB)をシリカカラムで分離する。溶離
液:(^cOEt/Pt/^colt/l1zO:18
0/20/6/11)。
Rf八へ 0.23 :  RfB二0.17゜ CL
HP:TFA  O,07%/MeCN ニア1/29
゜L、=9分24秒及び11分48秒。
士に?6朗1A ステップ1 3−アミノ−4−フェニル−1−N−ベンジルオキシア
ミノ−1−オキソブタントリフルオロ酢酸塩500mg
と、トランス−シクロペンクン−1,2−ジカルボン酸
のモノメチルエステル216Bとを出発材料として前述
の結合条件下で処理すると、白い固体が得られる(41
6mg;収率75.6%)。融点128℃。
Rf(CHzCIz/MeOtl= 9/1)= 0.
60゜ステップ2 前記化合物390mgをメタノール(9ml)に溶かし
、実施例1のステップ2の条件で処理すると、白色粉末
が得られる(307+*g、収率=81.4%)。
融点=153°C,Rr(CIICIs/MeOII/
^colI= 9/I10..5) −〇、51゜ ステップ3 一ドー 前記化合物255mg(0,6mn+ol)を出発材料
とし、触媒水添により処理すると、白い粉末が得られる
これを再晶出させる(MeOH/H20) (1,85
+ng ;収率92%)、融点142℃。
Rf(^cOEt/Py/^coil : H20= 
180/20/9/11)= 0.36及び0.26.
 CLIIr’:TF^0.07%/MeCN : 7
5/25、(R−5分01秒及び7分54秒。
夾1」u互 ステップ1 この化合物は実施例1−ステップ1の方法で製造する。
3−ヱトキシ力ルボニルー2−ベンジリデンカルボン酸
1.42.と、2−アミノシクロペンタンカルボン酸の
t−ブチルエステル1.39gとを出発材料として操作
すると、所期の生成物が1゜63g(67%)得られる
Rf(CIICIs/MeOH= 9/1)= 0.8
3゜ステップ2 この化合物は実施例1−ステップ2の方法で製造する。
前記化合物1.6gを出発材料とすると、淡黄色の油が
0.90g(60%)得られる。
Rf(C11CIa/Me011/CII*COO1l
= 9/110.5) =0.67゜ステップ3 この化合物は、実施例1−ステップ3の方法で製造する
。前記化合物o、segを出発材料として操作すると白
い固体が0.98g得られる。融点112℃。
収率89%、 Rf(C11C1*/He011=9/
1)=0.64゜ステップ4 この化合物は、実施例1−ステップ4の方法で製造する
。前記化合物o、etgを出発材料とすると、白い固体
が0.44g得られる。融点168℃、収率82%。
Rf(CIIC1z/MeOIl= 9/1)= 0.
30゜ステップ5 2−N−3−(ヒドロキシアミノカルボニル)−2−ベ
ンジこの化合物は実施例1−ステップ5の方法で製造す
る。前記化合物0.43gを出発材料とすると、0.3
3gの最終生成物が得られる(収率97%)。
このシクロペンタンはトランスの立体配置を有するため
、得られる生成物は2つのジアステレオ異性体の混合物
であり、これらのジアステレオ異性体はシリカゲルクロ
マトグラフィにより分離し得る。
1ヒ合1勿 A  :  Rf (CIlCI*/Me
OH/Ac0H= 9/110.2)= 0.47化合
T’fJ B : Iff (C!1cI3/MeOI
I/^cOH= 9/110.2)= 0.24OO 本発明の化合物はエンケファリンを分解する3つの酵素
、即ちエンドペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ及びジ
ペプチジルアミノペプチダーゼを阻害する作用と、鎮痛
作用とを有する。
そこで本発明は更に、特にエンドペプチダーゼ、アミノ
ペプチダーゼ及びジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害
1ヤ用と鎮痛作用とを有する薬剤であって、式lの化合
物又は該化合物の製蘂上許容し得る酸もしくは塩基との
付加塩を有効成分として倉むことを特徴とする薬剤も提
供する。
以下に、生物学的及び薬理学的検査の結果を示す。
■−生物学的検査 1)エンケファリナーゼ(エンドペプチダーゼ)に対す
る阻害力 文献(Llorens、C,、B、Malfroy、 
J、C,SchwarLz。
G、Gaeel、 B、P、Roques他、1982
 、 J 、Neurocbem 、 39 。
1081>に記載の手順に従い、ウサギ腎臓の精製エン
ケファリナーゼに対する阻害力を調べる。
25℃で15分間予備インキュベーション処理した後、
タンパク質アリコートを20ナノモルの[’H]D−^
1a2−Leu’エンゲファリンと50+aM トリス
−Hc1バッファ(pH7,4)中被検生成物との存在
下で20分間25℃でインキュベートする。0.2N 
HCIを加えてこの反応を停止させる。ボラパック(p
orapak)カラムでのクロマトグラフィにより、ト
リチウム化された代謝物質[311]Tyr−D−^1
a<IyをD−^1a2−Leu’−エンケファリンか
ら分離する。
2)アミノペプチダーゼに対する阻害力文献(Roma
ibe Bouboutou、 G11les Wuk
sman。
Joceyline Deim、 Marie−C1a
ude Fournie−Zaluski及びBern
ard P、 Roques、 Life 5cien
ces、Vol、35゜1023〜1030ページ、1
984)に記載の手順でウサギ腎臓の精製アミノペプチ
ダーゼに対する阻害力を測定する。
この測定は、[’H]D−^la”−Leu’−エンケ
ファリンの代わりに[’ll]Leu’−エンケファリ
ンを基質として用いて、前述の方法で実施する。
3)ジペプチジルアミノペプチダーゼに対する阻害力 文献(Romaine Bouboutou、 G11
les Waks+nan。
Joceyline Deim、 Marie−Cla
ude Fournie−Zaluski及びt)er
nard P、 Roques、 Life 5cie
nces、Vol、 35゜1023〜1030ページ
、 1984)の手順でラットの脳から得た精製したジ
ペプチジルアミノペプチダーゼに対する阻害力を測定す
る。基質としては[コll]Leu5−エンケファリン
を使用する。
これら種々の生成物の活性は50%阻害濃度で表す。
結果を次表工に示す。
表  ■ 注: 化合物1はその鏡像体2つの混合物の形態でテストする
化合物2.3.4及び6は夫々その異性体4つの混合物
の形態でテストする。
化合物5は(R,S)形態でテストする。
化合物7は(R,cis)形態でデスl〜する。
化合物8はR形態でデス1〜する。
化合物9及び10は2つのジアステレオ異性体の混合物
の形態でテストする。これらの異性体における第1不斉
炭素の形態はRである。
化合物11は(R,cis)形態でテストする。
II−薬理学的検査 a)本発明の化合物は無毒である。
b)鎮痛作用 (1)加熱プレートテスト このテストでは、Jacob他の方法(^rch、In
t。
Pharmacodyn、 122.287−300.
1959:133.296−300゜1961)に従い
、55℃に加熱したプレート上でネズミが反射的に示す
嘗める動作及び跳びはねる動作を調べる。
被検阻害物質をネズミの大脳火皿管内に投与すると、跳
躍及び嘗める動作の反応時間に関して効果が生じる。こ
れらの効果はナロキソン(モルヒネ拮抗薬)によって反
転する。
この加熱プレートテストの結果を次表IIに示す。
表  II 負カットオフ240s; k糞力・ントオフ30S。
カットオフ(cut off)は跳躍しなかったネズミ
を除去した時点に対応する。
(2)テイルフリック(tail flick)テスト
被検化合物をネズミの大脳血管内に投与すると、尻尾を
動かす時間が著しく長くなる。この効果はナロキソンに
よって反転する。
結果を表IIIに示す。
表III ★カットオフ25s0 (3)炎症組織に対する鎮痛作用テスト(Randal
l及び5eliLtoの方法)。
Randall及び5elittoのテスト(^rch
、Int。
Pharmacodyn、  1957.CXI、  
409−419)。
炎症は痛みに対する感受性、特に圧力に対する感受性を
増加させ、鎮痛剤はこの感受性の閾値を高くする。
この方法は、関節の炎症により前記怒受性閾値を下げた
ラッ1へに関する鎮痛効果を調べることからなる。被検
阻害物賞を大脳血管内に投与すると、極めて大きな鎮痛
効果が生じる。この効果はナロキソンによって反転する
。最大効果は投与f&20分で得られる。
結果を次表1■に示す。
表  IV この検査の結果は、これらの阻害物質が有利な鎮痛作用
を有し、ヒト及び動物の薬剤として有用であることを示
している。
本発明の薬剤は、筋肉、関節又は神経の疼痛、歯痛、帯
状庖疹及び偏頭痛の治療の他、リウマチ性症状の治療及
び感染性、発熱性症状の補助的治療に使用できる。
本発明は、前述のごとき薬剤を有効成分とじて3む薬剤
組成物にも1系わる。
これらの薬剤組成物は経口投与、直腸投与、非経口投与
又は皮H及び筋肉への局部適用による局所的施用によっ
て使用できる。
これらの組成物は固体又は液体であってよく、ヒト薬剤
として一般に使用されている形態、例えば簡単な錠剤も
しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、アンプル剤、注
射用溶剤、軟膏、クリーム、ゼリー、噴霧用組成物の形
状を有し得る。これらの組成物は従来の方法に従って製
造される。有効成分は、これらの薬剤組成物で通常使用
される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、アミトン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバタ
ー、水性もしくは非水性ベヒクル、動物もしくは植物に
由来する脂肪体、パラフィン誘導体、グリコール、種々
の湿潤剤、分散剤もしくは乳濁剤、防JIPJ剤と共に
混入し得る。
薬量は特に投与形態、処理すべき症状及び患者に応じて
変化させる。
例えば、成人の場合には、1日当たり約20mg〜2g
の活物質に相当する用量で投与されるようにし得る。
本発明の薬剤組成物は、約1〜50nF1の活物質を含
む錠剤又は糖衣錠からなる単位用量形態を有すると有利
である。
本発明の組成物はまた、約1〜50Bの活物質を含む単
位用量の経口投与溶液の形態を有すると有利である。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 【式中Rは −水素原子; −炭素原子を2〜11個、好ましくは2〜5個有し、1
    つの水素原子が ・ハロゲン、特にフッ素もしくはトリハロ ゲノメチル基、 ・基OR_5〔式中R_5は水素か、炭素原子を1〜6
    個有するアルキル基か、又は炭素原子を2〜7個有する
    アシル基を表し、これらアル キル基又はアシル基は環式、脂肪族又は芳 香族であり得る〕 で置換され得る直鎖又は分枝状脂肪族アシ ル基; 芳香環上に ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基OR
    _5〔式中R_5は水素か、炭素原子を1〜6個有する
    アルキル基か、又は炭素原子 を2〜7個有するアシル基を表し、これらのアルキル基
    もしくはアシル基は環式、脂肪 族又は芳香族であり得る〕、 ・ニトロ基、 ・炭素原子を1〜6個有する脂肪族又は環式アルキル基
    により任意にモノ又はジ置換さ れたアミノ基 を有し得るベンゾイル基又はフェニルアセ チル基; −式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R′はベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、
    3−グアニジノプロピル基又は4−アミノ−ブチル基を
    表す〕 で示されるα−アミノアシル基であり、 R_1は −炭素原子を1〜10個、特に1〜6個有する直鎖状又
    は分枝状の飽和アルキル基、 −炭素原子を5〜6個有するメチルシクロアルキル基、
    ベンジル基〔これらのベンジル又 はメチルシクロアルキル基は、 ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
    キシル、 ・炭素原子を1〜4個有する直鎖状又は分枝状アルコキ
    シ基、 ・炭素原子を1〜6個有し、場合によっては環状である
    脂肪族アルキル基により任意に モノ又はジ置換されたアミノ基 を任意に有する] であり、 R_2及びR_3は互いに同じか又は異なり、−水素原
    子 −炭素原子を1〜10個、特に1〜6個有する直鎖状又
    は分枝状飽和アルキル基、 ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基R_
    5〔式中R_5は水素原子か、炭素原子を1〜5個有す
    る直鎖状もしくは分枝状アル キル基か、又は炭素原子を2〜5個有する直鎖状もしく
    は分枝状アシル基を表す〕、 ・炭素原子を1〜4個有する直鎖状又は分枝状脂肪族ア
    ルキル基 を有し得るフェニル基又はベンジル基を表 し、 R_2及びR_3は炭素原子を1〜10個、特に1〜6
    個有する脂肪族飽和アルキル鎖か、又は炭素原子を2〜
    10個、特に2〜6個有する不飽和アルキル鎖であり得
    、1つ又は2つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子又は窒
    素原子で置換され得、その結果5員もしくは6員の飽和
    炭化水素環もしくは芳香環、又は5員もしくは6員の飽
    和複素環もしくは芳香環を形成し得、 R_4は −ヒドロキシル基、 −炭素原子を1〜20個、有利には1〜8個、好ましく
    は1〜4個有し、1つの炭素原子が ・ハロゲン原子、特にフッ素原子もしくは トリハロゲノメチル基、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子を1〜6個有し場合によっては 環状である脂肪族アルキル基でモノもしく はジ置換され得るアミノ基、 ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_6及びR_7は炭素原子を1〜6個有し場合
    によっては環状である脂肪族アルキル基 を表す〕で示されるアミノオキシド基で置 換され得る飽和又は不飽和の直鎖又は分枝 状脂肪族アルコキシ基、 −基−O−(CH_2)n−R_5〔式中nは1〜4で
    あり、R_5は炭素原子を4〜6個有する飽和環を表す
    〕、−炭素原子を1〜4個有し、フェニル核が任意に、 ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ヒドロ
    キシ基、 ・アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、 ・トリハロゲノメチル、 ・ニトロ基もしくはアミノ基 を有し得るようなフェニルオキシ基又はフェニルアルキ
    ルオキシ基、 −未置換の、又は ・炭素原子1〜8個の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
    、 ・炭素原子1〜8個のヒドロキシアルキル基、・アルキ
    ル基が1〜4個の炭素原子を有するフェニル基もしくは
    フェニルアルキル基 でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −アミノ酸残基▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R′はベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基、
    3−グアニジノプロピル及び4−アミノブチルを表す〕 であり、 A−Bはアミド基CO−NH又はレトロアミド基NH−
    COを表す】で示される化合物、これら化合物のラセミ
    混合物又は鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体
    、及び塩基を用いて形成されるこれら化合物の塩。
  2. (2)A−BがCO−NHを表す次式 I _A▲数式、
    化学式、表等があります▼( I _A) [式中R、R_1、R_2、R_3及びR_4は特許請
    求の範囲第1項で述べた定義に従う] で示される特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
  3. (3)A−BがNH−COを表す次式 I _B▲数式、
    化学式、表等があります▼( I _B) [式中R、R_1、R_2、R_3及びR_4は特許請
    求の範囲第1項で述べた定義に従う] で示される特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
  4. (4)R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ の中から選択される特許請求の範囲第1項に記載の化合
    物。
  5. (5)Rが水素、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ の中から選択される特許請求の範囲第1項から第4項の
    いずれかに記載の化合物。
  6. (6)R_4がヒドロキシ基を表すか、又は炭素原子を
    1〜20個、有利には1〜8個、好ましくは1〜4個有
    し、1〜3個の炭素原子がヒドロキシ基で置換され得る
    飽和又は不飽和の直鎖又は分枝状脂肪族アルコキシ基を
    表す特許請求の範囲第1項から第5項のいずれかに記載
    の化合物。
  7. (7)置換基R_2又はR_3のうち少なくとも一方は
    水素ではない特許請求の範囲第1項から第6項のいずれ
    かに記載の化合物。
  8. (8)R_2及びR_3がH、CH_3、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼の中から選択されるか、又はR_2及びR_3がこ
    れらと夫々結合する2つの炭素と共に5〜6員の飽和脂
    肪族環を形成する特許請求の範囲第1項から第7項のい
    ずれかに記載の化合物。
  9. (9)第1の不斉炭素の立体配置が(R)である特許請
    求の範囲第1項から第8項のいずれかに記載の化合物。
  10. (10)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
  11. (11)A−Bがペプチド結合CO−NHを表す式 I
    の化合物の製造方法であって、 −式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中Xは炭素原子1〜2個のアルキル基、特にC_2
    H_5を表し、 R′_1は −炭素原子を1〜9個、特に1〜5個有する直鎖状もし
    くは分枝状飽和アルキル基、又は炭素原子を2〜9個、
    特に2〜5個有する直鎖状もしくは分枝状不飽和アルキ
    ル基; ・ハロゲン原子特にフッ素原子、 ・ヒドロキシル、 ・炭素原子1〜4個の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ
    基、 ・場合によっては環状である炭素原子1〜6個の脂肪族
    アルキル基により任意にモノも しくはジ置換されたアミノ基 による1〜5の任意の置換を含む炭素原子5〜6個のシ
    クロアルキル基又はフェニル基を表す]で示される化合
    物と、式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中R′_4はアミド基又はt−ブチルエステルを表
    し、R_2及びR_3は特許請求の範囲第1項で述べた
    定義に従う] で示される化合物とを、特にジシクロヘキシルカルボジ
    イミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応
    させることにより、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) を形成し、 −次いで、化合物IVを特にアルカリ加水 分解によって式V ▲数式、化学式、表等があります▼(V) の化合物に転換し、 −式Vの化合物を、特にジシクロヘキシ ルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを
    用いて、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) [式中Rは特許請求の範囲第1項で述べた定義に従う] の化合物と縮合反応させて式VII ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) の化合物を形成し、 この化合物VIIを接触水素化処理にかけ て式 I _A′ ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) の化合物を形成し、この式はR_4がR′_4と同じ意
    味を表せば式 I _Aに相当し、 −R_4がR′_4とは異なる、即ちR_4がアミド基
    及びt−ブチルエステルとは異なる次式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A′) で示される化合物を得たい場合には、 ・式VII ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) [式中R′_4はt−ブチルエステルを表す]の化合物
    を酸加水分解にかけて後述の式VIIbis[式中R_4
    はOHを表す]の化合物を形成するか、又は・式VII ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) [式中R′_4はt−ブチルエステルを表す]の化合物
    を酸加水分解にかけ、次いで再エステル化処理して式V
    IIbis ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)bis を形成し、 この化合物VIIbisを接触水素化処理にかけて次式▲
    数式、化学式、表等があります▼( I _A) の化合物を得るか、又は ・式 I ′_A ▲数式、化学式、表等があります▼( I ′_A) [式中R′_4はt−ブチルエステルを表す]の化合物
    を酸加水分解にかけて、R_4がOHである式 I _A
    で示される化合物を形成するか、又は・次式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A′) [式中R′_4はt−ブチルエステルを表す]の化合物
    を酸加水分解にかけ、次いで再エステル化処理すること
    により次式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) の化合物を得ることからなる方法。
  12. (12)A−BがNH−COを表す場合の式 I の化合
    物の製造方法であって、 −式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) [式中R_1は特許請求の範囲第1項で述べた定義に従
    い、Zはt−ブチルオキシカルボニル(BOC)基又は
    ベンジルオキシカルボニル基を表す] で示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) [式中Rは特許請求の範囲第1項で述べた定義に従う]
    の化合物とを、特にジシクロヘキシルカルボジイミド及
    びヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて反応させるこ
    とにより、式IX ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) の化合物を形成し、 −次いで、例えば、ZがBOCの場合には トリフルオロ酢酸を使用し、Zがベンジルオキシカルボ
    ニル基の場合には接触水素化処理を使用して基Zを除去
    することによりアミンを脱保護処理して、式X ▲数式、化学式、表等があります▼(X) の化合物を形成し、 −この化合物Xを、特にジシクロヘキシ ルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを
    用いて、式X I ▲数式、化学式、表等があります▼(X I ) [式中R_2、R_3及びR_4は前述の定義に従う]
    の化合物と反応させることにより次式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I _B) の化合物を得ることからなる方法。
  13. (13)特許請求の範囲第1項から第10項のいずれか
    に記載の少なくとも1種類の化合物を活性物質とし、こ
    れを製薬上許容し得るベヒクルと共に含むことを特徴と
    する薬剤組成物。
  14. (14)活性物質が約20mg〜約2g/日の用量で投
    与されるように調整されることを特徴とする、鎮痛作用
    のある特許請求の範囲第13項に記載の薬剤組成物。
  15. (15)活性物質を約1〜約50mg含む錠剤又は糖衣
    錠からなる単位用量形態を有することを特徴とする特許
    請求の範囲第13項に記載の薬剤組成物。
  16. (16)単位用量当たり1〜50mgの活性物質を含む
    経口投与溶液からなる単位用量形態を有することを特徴
    とする特許請求の範囲第13項に記載の薬剤組成物。
  17. (17)疼痛、痛み及び発熱性感染状態の治療に使用す
    るための薬剤の製造における特許請求の範囲第1項から
    第10項のいずれかに記載の化合物の使用。
JP62240572A 1986-09-25 1987-09-25 新規のアミノ酸誘導体、その製法及びこれら誘導体を含む薬剤組成物 Pending JPS63101353A (ja)

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FR2605004A1 (fr) 1988-04-15
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