JPS6317855A - ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はヒト白血球エラスターゼ(HLE)阻害剤であ
シ、および薬学および関連する研究での研究対象として
および温血動物での肺気腫、アテローム性動脈硬化症、
リューマチ性関節炎および骨発明はまたこれらのペプチ
ド誘導体の合成で有用な中間体、その製法、このような
ペプチド誘導体を含有する医薬組成物およびその使用法
に関する。
シ、および薬学および関連する研究での研究対象として
および温血動物での肺気腫、アテローム性動脈硬化症、
リューマチ性関節炎および骨発明はまたこれらのペプチ
ド誘導体の合成で有用な中間体、その製法、このような
ペプチド誘導体を含有する医薬組成物およびその使用法
に関する。
従来の技術
ペプチドアルデヒドを基碇とするプロリンはヨーロ、ノ
臂特許第84302621.2号明細曹に記載されてい
る。親水性酵素のフルオロケトン阻害剤は非−セリンプ
ロテアーゼのために、ダルプ(Ge1b )、M、H,
その他“バイオケミストリー(Blochamistr
y )”(1985年)24.1813〜1817ペー
ジに記載されている。イム被すアリ(Imperial
i ) 、 Beその他、テトラ、レタース(T@tr
a 、 L@tters ) (1986年) 27
、 /K 2 。
臂特許第84302621.2号明細曹に記載されてい
る。親水性酵素のフルオロケトン阻害剤は非−セリンプ
ロテアーゼのために、ダルプ(Ge1b )、M、H,
その他“バイオケミストリー(Blochamistr
y )”(1985年)24.1813〜1817ペー
ジに記載されている。イム被すアリ(Imperial
i ) 、 Beその他、テトラ、レタース(T@tr
a 、 L@tters ) (1986年) 27
、 /K 2 。
135〜138ページは選択されたフルオロメチルケト
ンを示す。タイスリボンゲス(Thaiarivong
s)。
ンを示す。タイスリボンゲス(Thaiarivong
s)。
S、その他、ジャーナル オブ メディシナルケミスト
リ−(J、Moa、Chem、)(1985年)28゜
厘11.1553〜1555ページはレニン阻害剤とし
て選択されたフルオロケトンを記載スル。
リ−(J、Moa、Chem、)(1985年)28゜
厘11.1553〜1555ページはレニン阻害剤とし
て選択されたフルオロケトンを記載スル。
発明を達成するための手段
本発明の五換ペグチドおよびその塩、殊に薬学的認容性
の塩は次式1a 、 IbおよびIc:〔式中Rはアル
キルであシ: R2はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリー
ル、アラルキルまたは置換アラルキルであシ;R3はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換
アリール、アラルキル、置換アラルキル、脂肪族複素6
’; s置換脂肪族複素環、芳香族複素環または置換芳
香族複素環であ);R4は水素またはメチルであシ; RBは式11aおよび■b: の基から成る群から選択されておシ; その際RおよびRは水素、アルキル、1ご換アルキル、
アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キルであシ; R8はヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキシ、
(7〜12C)−アラル;キシ、(OC)アリールオキ
シ、アリール部分が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホニルアミノ、置換基が7.素、塩素、臭素
および窒素から成る群から選択されたものである置換ア
リールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルスル
ホニルアミノ、j弱含によジフェニル部分で−COOH
、−8o H、−PO3H、テトラシロから選択された
ものによF) K換されているフェニルアミノおよび(
1〜15c )アルキルスルホニルアミノカルがニルで
あシ; Rが水素およびメチルから成る群から選択されておシ; HO にょう表わされていてよい。
の塩は次式1a 、 IbおよびIc:〔式中Rはアル
キルであシ: R2はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリー
ル、アラルキルまたは置換アラルキルであシ;R3はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換
アリール、アラルキル、置換アラルキル、脂肪族複素6
’; s置換脂肪族複素環、芳香族複素環または置換芳
香族複素環であ);R4は水素またはメチルであシ; RBは式11aおよび■b: の基から成る群から選択されておシ; その際RおよびRは水素、アルキル、1ご換アルキル、
アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キルであシ; R8はヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキシ、
(7〜12C)−アラル;キシ、(OC)アリールオキ
シ、アリール部分が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホニルアミノ、置換基が7.素、塩素、臭素
および窒素から成る群から選択されたものである置換ア
リールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルスル
ホニルアミノ、j弱含によジフェニル部分で−COOH
、−8o H、−PO3H、テトラシロから選択された
ものによF) K換されているフェニルアミノおよび(
1〜15c )アルキルスルホニルアミノカルがニルで
あシ; Rが水素およびメチルから成る群から選択されておシ; HO にょう表わされていてよい。
上記の基のいくつかのさらに特別な定義は次の:つなも
のである: R1は1〜5さらに有利に2〜5の炭素原子のアルキル
基であシ、 R2は (I)1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(10
(、) ヒドロキシ; (b) アミノ; (c)1〜6の炭”Ah子を有するアルキルアミノ;り
d)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ; (o)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルボニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルアミンカルボニル; 伽)アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールカルボニルアミノ; (6)アラルキル基が7〜13の炭対原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (ハ)アリール基が6,10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルがニル; (0) カルボキシ: (9) アリール基が6,10またけ12の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラル;キシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)了り−ル部分が6,10または12の炭素原子含
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6.lOまたは12の炭素原子を有す
るアリールスルホンアミド; ←)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭詣原子を有しおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1個を有するという条件でアリールは6
,10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よジ置換されていてよい、アシルスルホンアミドを包含
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノ
カルブニル): C)アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルキルカルボニ
ルアミノ(りとえばベンジルオキシカルボニルアミノ)
; (aa) アリールオキシ基が6,10または12の
炭素原子を有するアラルキルカルボニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアミノ; (cc) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
するアリール(りとえばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル); (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の
炭素原子)、カルがキシ、5− f ) シクロ、およ
び2〜15の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る
群から選択された1〜3のものによシ置浜されおよびア
シルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条
件でアリールば6.lOまたは12の炭素原子を有し、
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい了り−ル; (ee) 3〜15の炭2D子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (ff) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; Cgg) 8〜13の炭素原子を有するナラルキルウ
レイド; (hh) アリール基が6,10または12の炭素原
子を有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
h換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (■)6の炭素原子のアリール基、たとえばフェニルか
ら成る群から選択され; R3が (I)1〜12の炭素原子を有するアルキル基;(It
) 1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素およ
び酸素から成る群から選択されている、1〜ヰのへテロ
原子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭MW<子
および場合によシ各各が別々に窒素および酸素から成る
群から選択されている1〜4のへテロ原子を有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、別々に
:炭素のためには (a) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、ヒドロキシ; (b) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、アミノ; (c) 炭素原子で直接AK結合されていてはならな
いという条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルア
ミノ; (d) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子
を有するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル:(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有する
アリールカルボニル; (X)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(
h) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基
に接続されていてよいアミド; (i) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルがニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルブニル; (k) アリール基が6,10または12の炭素原子
を有する、アリールカルボニルアミノ;(k−z)
アリール基が6,10または12の炭素原子を有し、お
よびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子である
アルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび2〜15
の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択され
たものKよりm換されておシおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件で、アリールは
6,10−!たは12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ鵞および窒素から選択されたも
のによシ置換されていてよい、アリールカルボニルアミ
ノ; (2) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルキルカルボニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭:: J)
X子を有し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコ
キシカルボニル(アルコキシはl−凸の炭素原子を有す
る)、6−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有す
るアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニル
およびスルホニルアミノカルボニル)から選択されたも
のにより置換されておシおよびアシルスルホンアミドが
1つのアリールを有するという条件で、アリールは6,
10または12の炭素原子を有し、およびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よりさらに置換されていてよい、アラルキルカルデニル
アミノ; に)アリール基が6.10または12の炭素原子を有す
るアリールアミノカルがニル: (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルビニル; (0) カルボキシ; ω アリール基が6,10または12の炭素ぶ子含有ス
るアリールオキシカルがニル; <q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)アリール部分が6,10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有するシクロアルキルスルホンアミド(たトエハシ
クロヘキシル、アダマンチル、ノルニル二ル); (、) アラルキル基が7〜13の炭RM子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6,10または12の炭@原子を有す
るアリールスルホンアミド; (2) アシルスルホンアミドの末端部分である場合、
アシル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスル
ホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、ア
リールは6.10または12の炭素原子を表わし、およ
びさらにフッ素、塩套、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものによシさらに置換されていてよい、アシル
スルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスル
ホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホ
ニルアミノカルボニル); Q) アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜18の炭素原子を有するアラルコキシカルが
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (z)−■ 8〜13の炭素原子を有するアラルキルア
ミノカルボニルオキシ; (z)−■ アリールが6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシ; (、)−〇 アリールが6.10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルがニルアルキル、1〜3の炭
素原子を有するアラコキシカル?ニルおよびカルがキシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、、) アリールオキシ基が6.Lotたは12炭
素原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (、a)−■ アリール基が6,10または12炭素原
子を有する7リールアミノカルボニルオキシ;(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−■ アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有し
、および場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合さレタ、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が83で(fr)で記αさ
れたような脂肪族複素環式基によジ置換されている1〜
6の炭素原子を有する、アルフキジカルボニルアミノ; (bb)−(31アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc) 6 = 10または12の炭素原子を有する
アリール(たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル)
; (cc−1) 6 、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシ; (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ミラ朱、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカル)gニル(2〜6
の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル
(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラ
シロ、およびアシルスルホンアミド(即チアジルアミノ
スルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)(2〜
15の炭素原子)から成る群から別々に選択された1〜
凸のものKよジ置換されておシおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1つを有する場合という条件で、アリー
ルが6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および9素から選択された
ものによジ置換されていてよいアリール: (aa)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭にコ、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルポニル
オヨヒスルホニルアミノヵルデニル)(2〜15の炭素
原子)か′ら成る群から別々に選択された1〜凸のもの
Kよ)炭素原子で置換されj−よびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有する搗合という条件でアリール
は6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびフッ素、
塩素、臭素、ヨウ念および窒素から選択されたものKよ
シさらに置換されていてよい、アリールオキシ; <tt> 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(タトえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデル
ニル); (22)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ; (rf) 1〜5の炭素原子および別々にNZおよび
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも÷っの原子の脂肪族複素環式基(
たとえばモルホリン、ピペラジン)、この脂肪族複素環
式基は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂
肪族複素環式基は場合によシ窒緊で、1〜6の炭素原子
を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシカル−ニル基、アラルキル基が
7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (fr−1) オキシ結合が1〜5の炭素原子および
・別々に%m素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子
を含有する脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合され
ている脂肪族被素禦式オキシ基、この脂肪族複素環式基
は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族
複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6.10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルがニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルキルオキシカルボニル基またはアル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてよい;(gg) (1) 1
〜15の炭素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素お
よび酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテ
ロ原子および(2)そのうち少なくとも1つが芳香族で
ある、1〜Sの5−または6員環、および場合によシ芳
香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するア
ルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノ
カルボニルから成る群のもので置換されていてよくおよ
びさらに窒素原子がアルキル基によシ註換されていてよ
いという条件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素
環式基; (gg)−■ 1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のへテロ原子およびC)その少なくとも1つ
が芳香族である5または6員環1〜3および場合によシ
、芳香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有す
るアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、ア
ミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)>よびア
ミノカルボニルから成る群のもので皿換されていてよく
およびさらに窒素不予が1つのアルキル基によりc換さ
れていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する
、オキシ結合が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合
されている、芳香族複素汲式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シフ−アルキルウレイド;(11) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6,1oまたは12の炭素原
子を有するアリールウレイド; (」j)−■ アリール基が6.IO′iたは12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素i子)、カルボキシ、アミノ
カルがニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(
即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカ
ルブニル)の末端部分である場合、アシル基が1〜7の
炭素原子を含有する、アシルスルホンアミドラ包含する
2〜18の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る群
から別々に選択された1〜3のものくよl)R換されて
おシおよびアシルスルホンアミドが1つのアリール基を
有するという条件で、そのアリールが6,10または1
2の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素およびニトロから選択されたものによりw換され
ていてよい、アリールウレイド; 窒繋のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; 伽) 2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが0,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルざニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル;(
e) ホルミル; (f) 畳緊が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(ff)で定義され
たよりな脂肪族複素環式基; 優)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合され
ている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよう
な芳香1S(機素環式基; (1’/)6.10または12の炭素原子を有するアリ
ール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素ふ子を有するアルキ
ル、アルカノイルレオ十シ(2〜6の炭素原子)、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルがニル、カルボキシ、アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
、δ−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するア
シルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよ
びスルホニルアミノ)から成る群から別々に選択された
1〜3のものによシ好適に誼換されておシおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で
7リールが6,10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによシ誼換されていてよい、6,10または
12の炭素原子を有するアリール基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基(
たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデルニル
); (■)−山 カルボキシ、アルコキシ基が1−4の炭素
原子を有するアルコキシカルビニル、5−テトラシロお
よびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
ラ包含スるアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノス
ルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル)(2〜1
5の炭素原子)から成るひから選択されたものKよシ行
換されておりおよびアシルスルポンアミドが1つのアリ
ールを有するという条件でそのアリールが6゜Lotた
は12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭
ダは、ヨウ素および窒素から選択されたものによ、!1
lltii換されていてよい、3〜15の炭素原子を有
するシクロアルキル基(たとえはシクロヘキシル、アダ
マンチル、ノルボルニル);(■) 1〜5の炭素原子
およびその各々が別々に窒素および酸キから成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子を有する、少なくと
も5つの原子の脂肪族複片猿弐基(たとえばモルホリン
、ピペラジン)、これは窒素で1〜6の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル
基、アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールオキシカルブニル基、アラルキル基が7〜1
3の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜7の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものによりfi換されていてよく
、Aがoco tたはNHCOでちるという条件で、A
が脂肪穴複素環式基の炭素に結合されていなければなら
ない、脂肪族′a素猿式基; (MID (a) 1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている1−4のへテロ原子および伽)その少なくと
も1つが芳香族である、1〜3の5−または6員項およ
び場合によりその際芳香族環の3までの炭素原子がいず
れかの炭素原子でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を含有するアルコキシ、2〜6の炭素原
子を有するアルカノイル、カルボキシかう成る群のもの
で置換されていてよくおよびさらに窒素がアルキル基に
よジ置換されていてよいという条件で1〜6の炭素原子
を有し、AがOCOまたはNHCOであるという条件で
Aは芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければな
らない、芳香族検素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
100炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a)6または10
の炭素原子の7リール;(b) 塩素、臭朱、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、5
−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(即ちアシル
アミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)
(2〜15の炭素原子)から成る群から個々に選択され
た1〜3のものによりfEj換されておシ、およびアシ
ルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条件
で、アリールは6゜10または12の炭素原子を含有し
、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものによシさらに置換されていてよい
、6または10の炭素原子のアリール (c) ウレイドカルがニルから成る群から選択され
の たもの罠より[換されている2〜107炭緊原子のアル
ケニル基から成る群から選択されたもの1〜3によジ置
換されているアルキル基から成る群から選択されており
、 R4が水素およびメチルから成る群から選択されておシ
、 R6およびRが水素およびRのために定義された基から
成る群から各々別々に選択されたものであシ;BCが水
素であると選択されている。
のである: R1は1〜5さらに有利に2〜5の炭素原子のアルキル
基であシ、 R2は (I)1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(10
(、) ヒドロキシ; (b) アミノ; (c)1〜6の炭”Ah子を有するアルキルアミノ;り
d)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ; (o)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルボニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルアミンカルボニル; 伽)アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールカルボニルアミノ; (6)アラルキル基が7〜13の炭対原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (ハ)アリール基が6,10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルがニル; (0) カルボキシ: (9) アリール基が6,10またけ12の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラル;キシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)了り−ル部分が6,10または12の炭素原子含
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6.lOまたは12の炭素原子を有す
るアリールスルホンアミド; ←)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭詣原子を有しおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1個を有するという条件でアリールは6
,10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よジ置換されていてよい、アシルスルホンアミドを包含
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノ
カルブニル): C)アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルキルカルボニ
ルアミノ(りとえばベンジルオキシカルボニルアミノ)
; (aa) アリールオキシ基が6,10または12の
炭素原子を有するアラルキルカルボニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアミノ; (cc) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
するアリール(りとえばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル); (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の
炭素原子)、カルがキシ、5− f ) シクロ、およ
び2〜15の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る
群から選択された1〜3のものによシ置浜されおよびア
シルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条
件でアリールば6.lOまたは12の炭素原子を有し、
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい了り−ル; (ee) 3〜15の炭2D子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (ff) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; Cgg) 8〜13の炭素原子を有するナラルキルウ
レイド; (hh) アリール基が6,10または12の炭素原
子を有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
h換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (■)6の炭素原子のアリール基、たとえばフェニルか
ら成る群から選択され; R3が (I)1〜12の炭素原子を有するアルキル基;(It
) 1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素およ
び酸素から成る群から選択されている、1〜ヰのへテロ
原子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭MW<子
および場合によシ各各が別々に窒素および酸素から成る
群から選択されている1〜4のへテロ原子を有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、別々に
:炭素のためには (a) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、ヒドロキシ; (b) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、アミノ; (c) 炭素原子で直接AK結合されていてはならな
いという条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルア
ミノ; (d) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子
を有するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル:(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有する
アリールカルボニル; (X)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(
h) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基
に接続されていてよいアミド; (i) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルがニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルブニル; (k) アリール基が6,10または12の炭素原子
を有する、アリールカルボニルアミノ;(k−z)
アリール基が6,10または12の炭素原子を有し、お
よびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子である
アルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび2〜15
の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択され
たものKよりm換されておシおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件で、アリールは
6,10−!たは12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ鵞および窒素から選択されたも
のによシ置換されていてよい、アリールカルボニルアミ
ノ; (2) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルキルカルボニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭:: J)
X子を有し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコ
キシカルボニル(アルコキシはl−凸の炭素原子を有す
る)、6−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有す
るアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニル
およびスルホニルアミノカルボニル)から選択されたも
のにより置換されておシおよびアシルスルホンアミドが
1つのアリールを有するという条件で、アリールは6,
10または12の炭素原子を有し、およびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よりさらに置換されていてよい、アラルキルカルデニル
アミノ; に)アリール基が6.10または12の炭素原子を有す
るアリールアミノカルがニル: (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルビニル; (0) カルボキシ; ω アリール基が6,10または12の炭素ぶ子含有ス
るアリールオキシカルがニル; <q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)アリール部分が6,10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有するシクロアルキルスルホンアミド(たトエハシ
クロヘキシル、アダマンチル、ノルニル二ル); (、) アラルキル基が7〜13の炭RM子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6,10または12の炭@原子を有す
るアリールスルホンアミド; (2) アシルスルホンアミドの末端部分である場合、
アシル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスル
ホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、ア
リールは6.10または12の炭素原子を表わし、およ
びさらにフッ素、塩套、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものによシさらに置換されていてよい、アシル
スルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスル
ホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホ
ニルアミノカルボニル); Q) アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜18の炭素原子を有するアラルコキシカルが
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (z)−■ 8〜13の炭素原子を有するアラルキルア
ミノカルボニルオキシ; (z)−■ アリールが6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシ; (、)−〇 アリールが6.10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルがニルアルキル、1〜3の炭
素原子を有するアラコキシカル?ニルおよびカルがキシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、、) アリールオキシ基が6.Lotたは12炭
素原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (、a)−■ アリール基が6,10または12炭素原
子を有する7リールアミノカルボニルオキシ;(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−■ アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有し
、および場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合さレタ、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が83で(fr)で記αさ
れたような脂肪族複素環式基によジ置換されている1〜
6の炭素原子を有する、アルフキジカルボニルアミノ; (bb)−(31アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc) 6 = 10または12の炭素原子を有する
アリール(たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル)
; (cc−1) 6 、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシ; (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ミラ朱、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカル)gニル(2〜6
の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル
(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラ
シロ、およびアシルスルホンアミド(即チアジルアミノ
スルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)(2〜
15の炭素原子)から成る群から別々に選択された1〜
凸のものKよジ置換されておシおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1つを有する場合という条件で、アリー
ルが6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および9素から選択された
ものによジ置換されていてよいアリール: (aa)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭にコ、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルポニル
オヨヒスルホニルアミノヵルデニル)(2〜15の炭素
原子)か′ら成る群から別々に選択された1〜凸のもの
Kよ)炭素原子で置換されj−よびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有する搗合という条件でアリール
は6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびフッ素、
塩素、臭素、ヨウ念および窒素から選択されたものKよ
シさらに置換されていてよい、アリールオキシ; <tt> 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(タトえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデル
ニル); (22)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ; (rf) 1〜5の炭素原子および別々にNZおよび
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも÷っの原子の脂肪族複素環式基(
たとえばモルホリン、ピペラジン)、この脂肪族複素環
式基は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂
肪族複素環式基は場合によシ窒緊で、1〜6の炭素原子
を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシカル−ニル基、アラルキル基が
7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (fr−1) オキシ結合が1〜5の炭素原子および
・別々に%m素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子
を含有する脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合され
ている脂肪族被素禦式オキシ基、この脂肪族複素環式基
は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族
複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6.10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルがニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルキルオキシカルボニル基またはアル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてよい;(gg) (1) 1
〜15の炭素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素お
よび酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテ
ロ原子および(2)そのうち少なくとも1つが芳香族で
ある、1〜Sの5−または6員環、および場合によシ芳
香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するア
ルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノ
カルボニルから成る群のもので置換されていてよくおよ
びさらに窒素原子がアルキル基によシ註換されていてよ
いという条件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素
環式基; (gg)−■ 1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のへテロ原子およびC)その少なくとも1つ
が芳香族である5または6員環1〜3および場合によシ
、芳香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有す
るアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、ア
ミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)>よびア
ミノカルボニルから成る群のもので皿換されていてよく
およびさらに窒素不予が1つのアルキル基によりc換さ
れていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する
、オキシ結合が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合
されている、芳香族複素汲式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シフ−アルキルウレイド;(11) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6,1oまたは12の炭素原
子を有するアリールウレイド; (」j)−■ アリール基が6.IO′iたは12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素i子)、カルボキシ、アミノ
カルがニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(
即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカ
ルブニル)の末端部分である場合、アシル基が1〜7の
炭素原子を含有する、アシルスルホンアミドラ包含する
2〜18の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る群
から別々に選択された1〜3のものくよl)R換されて
おシおよびアシルスルホンアミドが1つのアリール基を
有するという条件で、そのアリールが6,10または1
2の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素およびニトロから選択されたものによりw換され
ていてよい、アリールウレイド; 窒繋のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; 伽) 2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが0,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルざニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル;(
e) ホルミル; (f) 畳緊が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(ff)で定義され
たよりな脂肪族複素環式基; 優)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合され
ている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよう
な芳香1S(機素環式基; (1’/)6.10または12の炭素原子を有するアリ
ール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素ふ子を有するアルキ
ル、アルカノイルレオ十シ(2〜6の炭素原子)、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルがニル、カルボキシ、アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
、δ−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するア
シルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよ
びスルホニルアミノ)から成る群から別々に選択された
1〜3のものによシ好適に誼換されておシおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で
7リールが6,10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによシ誼換されていてよい、6,10または
12の炭素原子を有するアリール基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基(
たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデルニル
); (■)−山 カルボキシ、アルコキシ基が1−4の炭素
原子を有するアルコキシカルビニル、5−テトラシロお
よびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
ラ包含スるアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノス
ルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル)(2〜1
5の炭素原子)から成るひから選択されたものKよシ行
換されておりおよびアシルスルポンアミドが1つのアリ
ールを有するという条件でそのアリールが6゜Lotた
は12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭
ダは、ヨウ素および窒素から選択されたものによ、!1
lltii換されていてよい、3〜15の炭素原子を有
するシクロアルキル基(たとえはシクロヘキシル、アダ
マンチル、ノルボルニル);(■) 1〜5の炭素原子
およびその各々が別々に窒素および酸キから成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子を有する、少なくと
も5つの原子の脂肪族複片猿弐基(たとえばモルホリン
、ピペラジン)、これは窒素で1〜6の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル
基、アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールオキシカルブニル基、アラルキル基が7〜1
3の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜7の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものによりfi換されていてよく
、Aがoco tたはNHCOでちるという条件で、A
が脂肪穴複素環式基の炭素に結合されていなければなら
ない、脂肪族′a素猿式基; (MID (a) 1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている1−4のへテロ原子および伽)その少なくと
も1つが芳香族である、1〜3の5−または6員項およ
び場合によりその際芳香族環の3までの炭素原子がいず
れかの炭素原子でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を含有するアルコキシ、2〜6の炭素原
子を有するアルカノイル、カルボキシかう成る群のもの
で置換されていてよくおよびさらに窒素がアルキル基に
よジ置換されていてよいという条件で1〜6の炭素原子
を有し、AがOCOまたはNHCOであるという条件で
Aは芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければな
らない、芳香族検素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
100炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a)6または10
の炭素原子の7リール;(b) 塩素、臭朱、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、5
−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(即ちアシル
アミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)
(2〜15の炭素原子)から成る群から個々に選択され
た1〜3のものによりfEj換されておシ、およびアシ
ルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条件
で、アリールは6゜10または12の炭素原子を含有し
、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものによシさらに置換されていてよい
、6または10の炭素原子のアリール (c) ウレイドカルがニルから成る群から選択され
の たもの罠より[換されている2〜107炭緊原子のアル
ケニル基から成る群から選択されたもの1〜3によジ置
換されているアルキル基から成る群から選択されており
、 R4が水素およびメチルから成る群から選択されておシ
、 R6およびRが水素およびRのために定義された基から
成る群から各々別々に選択されたものであシ;BCが水
素であると選択されている。
本発明の化合物のさらに特別な重要性を、上述の基が次
のもので形成されるものが包含する:R1が3つの炭素
原子を有するアルキル基、殊にイソゾロビルであシ; R2が (I)1〜4の炭素原子を有するアルキル基;01)
(、) 2〜3の炭素原子を有するアルカノイル; (f) アリールが6または10の炭素原子を有する
アリールカル?ニル(たとえばフェニルまたはすアラル
); 優) 8の炭素原子を有するアラルカッイル(たとえば
フェニルアセチル): (h) アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアル
キル基に結合されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜2の炭”ARK子を有するアル
キルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; [有])アリール基が6の炭素原子を有するアリールカ
ルがニルアミノ(たとえばフェニル);(4) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルカルボニルア
ミノ; (ハ)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキ
シカルボニル(たとえばフェニル);(n) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルアミンカルボ
ニル; (0) カルボキシ; 0)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル(たとえはフェニル);0)フェニルオキシ
カルボニル: (q) アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、ア
ラルコキシカルボニル: (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (8)アリール部分が6の炭素原子を有するアロイルオ
キシ(タトエハフェニル); (t)8の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ;(
u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド(たとえば1−ナフチルメチ
ルスルホニルアミノまたは4−フェニルブチルスルホニ
ルアミノ): (ロ)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; 仕) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド(りとえばフェニルスルホニルアミノカルボニル); (y) アルコキシ基が1または2の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル; (、) アラルコキシ基が7の炭素原子を有するアラ
ルコキシカルボニルアミノ(たと、ttfペンジルオキ
シカルゴニルアミノ); (aa) アリールオキシ基が6の炭素原子を有する
アリールオキシカルがニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有
す乙アルコキシカルゴニルアミノ; (cc) 6iだはユOの炭素原子を有するアリール
(たとえばフェニルまたはナフチル);(dd) 6
またば10の炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素
、フッg≦、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキ
ル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2の炭素原
子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アル
コキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル?キシ、
5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(2〜15
の炭素原子)から成る群から選択された1〜3のものに
よりu換されているア′リール; (*e) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(りとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (rr) アルキル基が1〜2の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; (gg) アラルキル基が7の炭素原子を有するアラ
ルキルウレイド: (hh) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つtcより
i換されている1〜4の炭素原子を有するアルキル基 (■)6の炭素原子のアリール基(たとえばフェニル)
; R3が (1)l−12の炭素原子を有するアルキル基;Ql)
1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および
酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテロ原
子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭素原子およ
び場合によシ、各々が別々に窒素および酸素から成る群
から選択されている1〜4のへテロ原子を含有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、態別に
: 炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
了り−ルカルポニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルボニル; 仮)アリール基が6または10の炭素原子を有する、ア
リールカルボニルアミノ; (k−z) アリール基が0または10の炭素原子を
有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原
子であるアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものKよりH換されているアリールカルボニ
ルアミノ;(4)アラルキル基が)t〜13の炭素原子
を有するアラルキルカルがニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルがキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものによりB換されているアラルキルカル−
ニルアミノ;−アリール基が6またはlOの炭素原子を
有する、アリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルボニル; (、) カルボキシ; C)アリール基が6tたは10の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ
; (3)アリール部分が0または10の炭素原子を有する
アロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有する(たとえばシクロアルキルはシクロヘキシル
、アダマンチル、ノルボルニルでアラてよい)シクロア
ルキルスルホンアミドたとえば1−アダマンチルスルホ
ニルアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホンアミド; ←) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; Q)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (、)−■ アラルキル基が7〜12の炭素原子を有す
るアラルキルアミノカルボニルオキシ;(Z)−(2)
アリールが6,1oまたは12の炭素原子を有するアリ
ールオキシ; (Z)−〇 アリールが6,10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルブニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカル?キシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、s) アリールオキシ基が6または10の炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ;(ロー1
)アリール基が6または10の炭素原子を有する(たと
えばフェニルまたはナフチル)アリールアミノカルボニ
ルオキシ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカル?ニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有し
、お:び場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基がRで(rf)で記載され
たような脂肪族*素環式基によジ置換されている1〜6
の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミノ; (bb)−〇 アリールが6または10の炭素原子を有
しくたとえば7エ二ルまたはナフチル)およびアルキル
が1〜6の炭素原子を有する、アリールオキシアルキル
カルボ;ルアミノ; (bb)−(4)アルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルキルアミノカルボニルオキシ;(cc) 6ま
たは10の炭素原子を有するアリール(たとえばフェニ
ルまたはナフチル);(ee−1)6または10の炭素
原子を有するアリールオキシ; (dd) 6 、 lotたは12の炭素原子を有し
および塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、δ−テトラシロ
、およびアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)
から成る群から別々に選択された1〜3のものによシ晋
換されているアリール: 。
のもので形成されるものが包含する:R1が3つの炭素
原子を有するアルキル基、殊にイソゾロビルであシ; R2が (I)1〜4の炭素原子を有するアルキル基;01)
(、) 2〜3の炭素原子を有するアルカノイル; (f) アリールが6または10の炭素原子を有する
アリールカル?ニル(たとえばフェニルまたはすアラル
); 優) 8の炭素原子を有するアラルカッイル(たとえば
フェニルアセチル): (h) アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアル
キル基に結合されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜2の炭”ARK子を有するアル
キルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; [有])アリール基が6の炭素原子を有するアリールカ
ルがニルアミノ(たとえばフェニル);(4) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルカルボニルア
ミノ; (ハ)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキ
シカルボニル(たとえばフェニル);(n) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルアミンカルボ
ニル; (0) カルボキシ; 0)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル(たとえはフェニル);0)フェニルオキシ
カルボニル: (q) アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、ア
ラルコキシカルボニル: (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (8)アリール部分が6の炭素原子を有するアロイルオ
キシ(タトエハフェニル); (t)8の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ;(
u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド(たとえば1−ナフチルメチ
ルスルホニルアミノまたは4−フェニルブチルスルホニ
ルアミノ): (ロ)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; 仕) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド(りとえばフェニルスルホニルアミノカルボニル); (y) アルコキシ基が1または2の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル; (、) アラルコキシ基が7の炭素原子を有するアラ
ルコキシカルボニルアミノ(たと、ttfペンジルオキ
シカルゴニルアミノ); (aa) アリールオキシ基が6の炭素原子を有する
アリールオキシカルがニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有
す乙アルコキシカルゴニルアミノ; (cc) 6iだはユOの炭素原子を有するアリール
(たとえばフェニルまたはナフチル);(dd) 6
またば10の炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素
、フッg≦、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキ
ル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2の炭素原
子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アル
コキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル?キシ、
5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(2〜15
の炭素原子)から成る群から選択された1〜3のものに
よりu換されているア′リール; (*e) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(りとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (rr) アルキル基が1〜2の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; (gg) アラルキル基が7の炭素原子を有するアラ
ルキルウレイド: (hh) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つtcより
i換されている1〜4の炭素原子を有するアルキル基 (■)6の炭素原子のアリール基(たとえばフェニル)
; R3が (1)l−12の炭素原子を有するアルキル基;Ql)
1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および
酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテロ原
子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭素原子およ
び場合によシ、各々が別々に窒素および酸素から成る群
から選択されている1〜4のへテロ原子を含有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、態別に
: 炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
了り−ルカルポニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルボニル; 仮)アリール基が6または10の炭素原子を有する、ア
リールカルボニルアミノ; (k−z) アリール基が0または10の炭素原子を
有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原
子であるアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものKよりH換されているアリールカルボニ
ルアミノ;(4)アラルキル基が)t〜13の炭素原子
を有するアラルキルカルがニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルがキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものによりB換されているアラルキルカル−
ニルアミノ;−アリール基が6またはlOの炭素原子を
有する、アリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルボニル; (、) カルボキシ; C)アリール基が6tたは10の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ
; (3)アリール部分が0または10の炭素原子を有する
アロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有する(たとえばシクロアルキルはシクロヘキシル
、アダマンチル、ノルボルニルでアラてよい)シクロア
ルキルスルホンアミドたとえば1−アダマンチルスルホ
ニルアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホンアミド; ←) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; Q)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (、)−■ アラルキル基が7〜12の炭素原子を有す
るアラルキルアミノカルボニルオキシ;(Z)−(2)
アリールが6,1oまたは12の炭素原子を有するアリ
ールオキシ; (Z)−〇 アリールが6,10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルブニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカル?キシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、s) アリールオキシ基が6または10の炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ;(ロー1
)アリール基が6または10の炭素原子を有する(たと
えばフェニルまたはナフチル)アリールアミノカルボニ
ルオキシ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカル?ニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有し
、お:び場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基がRで(rf)で記載され
たような脂肪族*素環式基によジ置換されている1〜6
の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミノ; (bb)−〇 アリールが6または10の炭素原子を有
しくたとえば7エ二ルまたはナフチル)およびアルキル
が1〜6の炭素原子を有する、アリールオキシアルキル
カルボ;ルアミノ; (bb)−(4)アルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルキルアミノカルボニルオキシ;(cc) 6ま
たは10の炭素原子を有するアリール(たとえばフェニ
ルまたはナフチル);(ee−1)6または10の炭素
原子を有するアリールオキシ; (dd) 6 、 lotたは12の炭素原子を有し
および塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、δ−テトラシロ
、およびアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)
から成る群から別々に選択された1〜3のものによシ晋
換されているアリール: 。
(dd)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコ
キシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜
6の炭素原子)、アルコキシカルブニル(2〜6の炭素
原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカル日rニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成
る群から別々に選択された1〜3のものKよジ置換され
ているアリールオキシ; (ee) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
デルニル); (ee)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ: (ff) 1〜5の炭素原子および別々に窒素および
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、
この脂肪族複素環式基は場合によシ1または2の二重結
合を有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭
素原子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6,10または12の炭
素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカ
ルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルコキシカルがニル基を用いて置換されていてよい
; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
よシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6.10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい:(gg) Q) 1〜15の炭
素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のへテロ原子およ
び■ そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員猿、および場合によシ芳香族現の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素厘子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに全素原子がアルキル基によジ置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg) −(1) (1) 1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のへテロ原子および(2
)その少なくとも1つが芳香族である5または6員54
11〜2および場合によシ、芳香族環の3までの炭素原
子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコキシ、2〜
3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミ
ノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミ
ノカルボニルから成る評のもので置換されていてよくお
よびさらに窒素原子が1つのアルキル基によジ置換され
ていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する、
オキシ結合が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、芳香族複素環式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シクロアルキルウレイド;(lt) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; (jJ)−■ アリール基が6または1oの炭素原子を
有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、
アルコキシ(1〜6の炭蕃原子)、アルカノイルオキシ
(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6
の炭素原子)、カルぎキシ、アシルスルホンアミド(2
〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラシ
ロから成る群から別々に選択された1〜3のものにニジ
置換されているアリールウレイド;窒素のためには: (a) 1〜3の炭素原子のアルキル:(b)2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル;(C)アリールが6
,10または12の炭素原子を有するアリールカルビニ
ル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル:(
、) ホルミル; (f) 窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(fr)で定義され
たような脂肪族複素環式基; <g) 窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(gg)で定義され
たような芳香族複素環式基; (■)6または10の炭素原子を有するアリール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6
の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、
5−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するアシ
ルスルホンアミド(たとえば4−((4−クロルフェニ
ル)スルホニルアミノカルがニル〕フェニルまたは壬−
((4−7”ロモフェニル)スルホニルアミノカル?ニ
ル〕−フェニル)から成る群から別々に選択された1〜
3のものによシ好適に置換されている了り−ル基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基;
(たとえばシクロヘキシル、アゲマンチル、ノルがルニ
ル): (M)−〇 カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロお
よび2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
から成る群から選択されたものによりfiZ換されてい
てよい、3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル
基(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
ボルニル);(■) 1〜5の炭2 K子およびその各
々が別々に窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくともδつの原子
の脂肪族複素項弐基(たとえばモルホリニル、ピペラジ
ニル)、これは窒素で2〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6または10の炭素原子を有す
るアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が7の炭
素原子を有するアラルコキシカルブニル基および2〜3
の炭素原子を有するアルコキシカル?ニル基から成る群
かう選択されたものによりa換されていてよく、AがO
COまたはNEC0であるという条件で、Aが脂肪族覆
素壌式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪
族9素環式基; ()Iff) (a) 1〜15の炭素原子および
その各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子および(b) そ
の少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5−または
6員環および場合によシその際芳香族環の3までの炭素
原子がいずれかの炭素原子でフッ素、塩シ(、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子
を含有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を含有するア
ルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素がアルキル基によ1)tfl
換されていてよいといり条件で1〜6の炭素原子を含有
し、AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは
芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければならな
い、芳香族複素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
10の炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a) 6または
10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルブニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、ア
シルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)および6
−チトラゾロから成る群から別々に選択された1〜3の
ものによ多置換された6または10の炭素原子のアリー
ル;および (c) ウレイドカルボニル;およびR4が水素であ
る; Rの同様のさらに特別な重要性は −CH(CH2φ)COOCH,、−CH(CH2φ)
CONH2゜−CH(CH20H) C0NH−CH(
CH2φ)−(CONH2) 。
よび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコ
キシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜
6の炭素原子)、アルコキシカルブニル(2〜6の炭素
原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカル日rニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成
る群から別々に選択された1〜3のものKよジ置換され
ているアリールオキシ; (ee) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
デルニル); (ee)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ: (ff) 1〜5の炭素原子および別々に窒素および
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、
この脂肪族複素環式基は場合によシ1または2の二重結
合を有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭
素原子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6,10または12の炭
素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカ
ルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルコキシカルがニル基を用いて置換されていてよい
; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
よシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6.10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい:(gg) Q) 1〜15の炭
素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のへテロ原子およ
び■ そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員猿、および場合によシ芳香族現の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素厘子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに全素原子がアルキル基によジ置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg) −(1) (1) 1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のへテロ原子および(2
)その少なくとも1つが芳香族である5または6員54
11〜2および場合によシ、芳香族環の3までの炭素原
子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコキシ、2〜
3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミ
ノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミ
ノカルボニルから成る評のもので置換されていてよくお
よびさらに窒素原子が1つのアルキル基によジ置換され
ていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する、
オキシ結合が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、芳香族複素環式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シクロアルキルウレイド;(lt) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; (jJ)−■ アリール基が6または1oの炭素原子を
有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、
アルコキシ(1〜6の炭蕃原子)、アルカノイルオキシ
(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6
の炭素原子)、カルぎキシ、アシルスルホンアミド(2
〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラシ
ロから成る群から別々に選択された1〜3のものにニジ
置換されているアリールウレイド;窒素のためには: (a) 1〜3の炭素原子のアルキル:(b)2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル;(C)アリールが6
,10または12の炭素原子を有するアリールカルビニ
ル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル:(
、) ホルミル; (f) 窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(fr)で定義され
たような脂肪族複素環式基; <g) 窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(gg)で定義され
たような芳香族複素環式基; (■)6または10の炭素原子を有するアリール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6
の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、
5−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するアシ
ルスルホンアミド(たとえば4−((4−クロルフェニ
ル)スルホニルアミノカルがニル〕フェニルまたは壬−
((4−7”ロモフェニル)スルホニルアミノカル?ニ
ル〕−フェニル)から成る群から別々に選択された1〜
3のものによシ好適に置換されている了り−ル基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基;
(たとえばシクロヘキシル、アゲマンチル、ノルがルニ
ル): (M)−〇 カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロお
よび2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
から成る群から選択されたものによりfiZ換されてい
てよい、3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル
基(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
ボルニル);(■) 1〜5の炭2 K子およびその各
々が別々に窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくともδつの原子
の脂肪族複素項弐基(たとえばモルホリニル、ピペラジ
ニル)、これは窒素で2〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6または10の炭素原子を有す
るアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が7の炭
素原子を有するアラルコキシカルブニル基および2〜3
の炭素原子を有するアルコキシカル?ニル基から成る群
かう選択されたものによりa換されていてよく、AがO
COまたはNEC0であるという条件で、Aが脂肪族覆
素壌式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪
族9素環式基; ()Iff) (a) 1〜15の炭素原子および
その各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子および(b) そ
の少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5−または
6員環および場合によシその際芳香族環の3までの炭素
原子がいずれかの炭素原子でフッ素、塩シ(、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子
を含有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を含有するア
ルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素がアルキル基によ1)tfl
換されていてよいといり条件で1〜6の炭素原子を含有
し、AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは
芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければならな
い、芳香族複素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
10の炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a) 6または
10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルブニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、ア
シルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)および6
−チトラゾロから成る群から別々に選択された1〜3の
ものによ多置換された6または10の炭素原子のアリー
ル;および (c) ウレイドカルボニル;およびR4が水素であ
る; Rの同様のさらに特別な重要性は −CH(CH2φ)COOCH,、−CH(CH2φ)
CONH2゜−CH(CH20H) C0NH−CH(
CH2φ)−(CONH2) 。
−CH(CH20)COOCH3,−CI((CM、φ
)COOH、CH2C00CH,。
)COOH、CH2C00CH,。
CH2C0OH、CH(CH20)CON)(CH2C
00CH,。
00CH,。
CH(C12φ)CONI(CH2COOH、GI[(
Q(、)4NE)QX)(、φρ■馬φ。
Q(、)4NE)QX)(、φρ■馬φ。
CH((0M2) 4N)IOCOCH2φ)cooH
。
。
CH〔(CH2)20COCH2φ〕C00CH2φ、
CH(CH2φ)COOCH3φおよびCH2Co0
CH2φを包含する。
CH(CH2φ)COOCH3φおよびCH2Co0
CH2φを包含する。
弐lbの化合物が選択される場合、上記の基にとって、
次のようなものがなおさらに特〈価置かある:R1:イ
ングロビル、R:ペンジル; A : OCO:Rc:
H。
次のようなものがなおさらに特〈価置かある:R1:イ
ングロビル、R:ペンジル; A : OCO:Rc:
H。
Rが式I[aである場合、弐1bの化合物でR。
CH20H,0CR2,R、H%0CH2,R、NH2
>OCH,、OHである場合、殊1c(i[Ii置があ
る。
>OCH,、OHである場合、殊1c(i[Ii置があ
る。
R11が弐nb である場合1式Ibの化合物でR6;
CH2O、CH20H、H、R、NH2,0CH5,O
H。
CH2O、CH20H、H、R、NH2,0CH5,O
H。
0CH2φである場合、殊に価置かちる。
例11.13および14の表記化合物が殊に好適である
。
。
式ia 、 lbおよびIc の化合物の塩は薬学的
に認容性の塩基または鉱酸、たとえば塩化水素酸または
クエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸のような有
機酸で製造されたよ5な酸付加塩を包含する。酸付加塩
は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金6炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類水酸化
物および有核アミン塩で製造されたようなものを包含す
る。このような塩は水および水と混合可能な有hu剤の
混合物中へのペプチド銹導体の溶解、塩基の水溶液の添
加および水溶液からの塩の回収によla造してよい。
に認容性の塩基または鉱酸、たとえば塩化水素酸または
クエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸のような有
機酸で製造されたよ5な酸付加塩を包含する。酸付加塩
は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金6炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類水酸化
物および有核アミン塩で製造されたようなものを包含す
る。このような塩は水および水と混合可能な有hu剤の
混合物中へのペプチド銹導体の溶解、塩基の水溶液の添
加および水溶液からの塩の回収によla造してよい。
本発明の好適な化合物は以下の式111a 、 mbお
よびlieで★によシ表わされる(またはRBの特定値
のための式111dおよびInnで★によシ表わされた
)キラ−ル中心でS配置(即ち天然に生じるL−アミノ
酸)のものであシおよび下記の合成方法は符号すによシ
表わされるキラール中心でS配置を有する異性体または
符号すによシ表わされるキラール中心でRおよびS配置
の結果としての異性体混合物を供給する。符号Φによシ
中心でS配置を有する化合物が一般に好適である(式1
[1dおよびmeが基UJLおよびnbに相幽すること
に注意)。
よびlieで★によシ表わされる(またはRBの特定値
のための式111dおよびInnで★によシ表わされた
)キラ−ル中心でS配置(即ち天然に生じるL−アミノ
酸)のものであシおよび下記の合成方法は符号すによシ
表わされるキラール中心でS配置を有する異性体または
符号すによシ表わされるキラール中心でRおよびS配置
の結果としての異性体混合物を供給する。符号Φによシ
中心でS配置を有する化合物が一般に好適である(式1
[1dおよびmeが基UJLおよびnbに相幽すること
に注意)。
ie
従来技術によシ認められるように、個々の異性体の活性
は同じでなく、およびそのためにさらに活性の異性体を
使用することが好適である。不発°明はφによシ表わさ
れるキラール中心でSふ・よび/またはR配置から生じ
る化合物を包含する。
は同じでなく、およびそのためにさらに活性の異性体を
使用することが好適である。不発°明はφによシ表わさ
れるキラール中心でSふ・よび/またはR配置から生じ
る化合物を包含する。
R、R、R、RおよびRはキラール中心を有していてよ
い。本発明はRA、 B” 、 R1、R2およびRK
含まれるキラール中心がSおよび/またはR配置のもの
である、式1a 、 lbおよびIcの化合物を包含す
る。
い。本発明はRA、 B” 、 R1、R2およびRK
含まれるキラール中心がSおよび/またはR配置のもの
である、式1a 、 lbおよびIcの化合物を包含す
る。
従来技術により認められるように、ジフルオロケトン誘
導体は溶媒化合物、殊に水和物、式IVa。
導体は溶媒化合物、殊に水和物、式IVa。
■bおよび■cとして存在し、これらは本発明にょシ包
含される。
含される。
市販のαアミノ酸(即ちNH2基が−COOH基の次に
炭素原子に結合されているもの)から本発明のジフルオ
ロペプチドを製造することが好適である。
炭素原子に結合されているもの)から本発明のジフルオ
ロペプチドを製造することが好適である。
このため、トリペプチド訪導体のための上記式での好適
なR、RおよびR部分は次のアミノ酸の1つから得られ
るようなものである:アラニン、バリン、ノルバリン、
ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、チロシン、アスノ45ギン、グ
ルタミン、アス/# /F キン醒、グルタミン!、I
Jシン、スレオニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフ
ェニルグリシン。
なR、RおよびR部分は次のアミノ酸の1つから得られ
るようなものである:アラニン、バリン、ノルバリン、
ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、チロシン、アスノ45ギン、グ
ルタミン、アス/# /F キン醒、グルタミン!、I
Jシン、スレオニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフ
ェニルグリシン。
本発明の他の特色によシ式Im 、 Ibまたはlcの
ペグテド誘導体少なくとも1つの薬学作用蓋および薬学
的に認容性の希釈剤またはキャリヤーを含有する区薬組
成物が提供される。式1a 、 IbおよびIcのジフ
ルオロペプチド化合物は次のように製造されてよい。
ペグテド誘導体少なくとも1つの薬学作用蓋および薬学
的に認容性の希釈剤またはキャリヤーを含有する区薬組
成物が提供される。式1a 、 IbおよびIcのジフ
ルオロペプチド化合物は次のように製造されてよい。
方法A
式I& 、 lbまたはlcの化合物は式■a、■bま
たは■C: の相当するアルコールから酸化方法にょシ製造してよい
。有用な方法は、塩化オキサリル、 DMSOおよび第
三アミンの使用(マルクス(M&rX ) xM、その
他、J、Org、Chem、 (1948年)49゜7
88〜793ページ参照、酸化剤の10〜20当景で最
良の結果が得られる)、無水酢酸お↓びDMSOの使用
、塩化メチレン中でのクロミウムトリオキシドビリジン
の体の使用およびデス−マーチ=y (Dess −M
artin )ペリオジナンl: 1,1.1− )リ
アセトキシ−2,1−ベンズオキシイオド−ルー3(3
H)−オン〕(デy、 (Dens ) 、 D、B、
その他の方法、J 、Org、Chem 、 (198
3年)48゜4155〜56ページ)の使用を包含する
。
たは■C: の相当するアルコールから酸化方法にょシ製造してよい
。有用な方法は、塩化オキサリル、 DMSOおよび第
三アミンの使用(マルクス(M&rX ) xM、その
他、J、Org、Chem、 (1948年)49゜7
88〜793ページ参照、酸化剤の10〜20当景で最
良の結果が得られる)、無水酢酸お↓びDMSOの使用
、塩化メチレン中でのクロミウムトリオキシドビリジン
の体の使用およびデス−マーチ=y (Dess −M
artin )ペリオジナンl: 1,1.1− )リ
アセトキシ−2,1−ベンズオキシイオド−ルー3(3
H)−オン〕(デy、 (Dens ) 、 D、B、
その他の方法、J 、Org、Chem 、 (198
3年)48゜4155〜56ページ)の使用を包含する
。
式■a、■bまたは■Cのアルコールは式Wa 、 M
bまたは■c: の相当するアルデヒドから、アルデヒドのエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (SCMから得
られる、スペシャルティ ケミカルス)およびZnとの
還流THF中での反応(ハリナン(Hallinan
) 、 E、A、その他、テトラヒドロンレターy、
(Tetrah@dron I、@tt@rs ) (
1984年)25(÷22)2301〜23024−ジ
)によシ次式%式%: の化合物を生じ、これを順々に式V: のアミンおよびテトラメチルグアニジンおよびCHCt
、と0℃〜室温で反応させ、式■a、■bまたは■Cの
特別な化合物を生じることによシ製造する( R,H,
アペレス(Abeles )その他、バイオケミストリ
ー(Biochemistry ) (1985年)2
4゜1813−6−ジ参照)。
bまたは■c: の相当するアルデヒドから、アルデヒドのエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (SCMから得
られる、スペシャルティ ケミカルス)およびZnとの
還流THF中での反応(ハリナン(Hallinan
) 、 E、A、その他、テトラヒドロンレターy、
(Tetrah@dron I、@tt@rs ) (
1984年)25(÷22)2301〜23024−ジ
)によシ次式%式%: の化合物を生じ、これを順々に式V: のアミンおよびテトラメチルグアニジンおよびCHCt
、と0℃〜室温で反応させ、式■a、■bまたは■Cの
特別な化合物を生じることによシ製造する( R,H,
アペレス(Abeles )その他、バイオケミストリ
ー(Biochemistry ) (1985年)2
4゜1813−6−ジ参照)。
式■a、■bまたは■ぐの化合物は式Xla e X[
bまたはMc: の相当する化合物の形成、引続き好適な活性化カルボニ
ルまたはスルホニル化合物との反応を介して、R−A−
の異なる値を有する式V!la、■b、■Cの新規化合
物に変換してよい。たとえばR3−Aがベンジルオキシ
カルがニルである場合式■a、■bまたはN■cの化合
物は触媒加水分解にょシ式)am。
bまたはMc: の相当する化合物の形成、引続き好適な活性化カルボニ
ルまたはスルホニル化合物との反応を介して、R−A−
の異なる値を有する式V!la、■b、■Cの新規化合
物に変換してよい。たとえばR3−Aがベンジルオキシ
カルがニルである場合式■a、■bまたはN■cの化合
物は触媒加水分解にょシ式)am。
ylbまたはXlcのアミノアミドに変換され、これは
jツ々に、選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物(たとえばインシアネート、酸塩化物、クロロ
ホルメートまたはスルホニルクロリド)と反応されるか
または上記のような標準ペプチドカップリング方法を用
いて式R’C0OHの酸と反応されて、各々式■a、■
bまたは■ぐの新規化合物を生しる。
jツ々に、選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物(たとえばインシアネート、酸塩化物、クロロ
ホルメートまたはスルホニルクロリド)と反応されるか
または上記のような標準ペプチドカップリング方法を用
いて式R’C0OHの酸と反応されて、各々式■a、■
bまたは■ぐの新規化合物を生しる。
弐Ma :
1
〜1bまたはMcのアルデヒドは、式XIV& 、 x
NbまたはXIVc : 1 H R1 の相当するアルコールの酸化(たとえば、M、マルクス
(Mhrx )その他、J、Org、Chem、 (1
984年)、49.788〜793ページに記載された
ような酸化条件)または式XVa 、 XVbまたはx
yc:の相当するアセタールの加水分解またはアセター
ル交換反応によう製造してよい。たとえば、ヨーロッノ
特許第84302621.2号明細書に記載されたよう
な化合物の製造を参照する。
NbまたはXIVc : 1 H R1 の相当するアルコールの酸化(たとえば、M、マルクス
(Mhrx )その他、J、Org、Chem、 (1
984年)、49.788〜793ページに記載された
ような酸化条件)または式XVa 、 XVbまたはx
yc:の相当するアセタールの加水分解またはアセター
ル交換反応によう製造してよい。たとえば、ヨーロッノ
特許第84302621.2号明細書に記載されたよう
な化合物の製造を参照する。
式X■bまたはXNcの化合物(各々式wbまたはMc
の化合物の製造で使用するための)は、M、ボダンスキ
ー(Bodanszky ) 、グリンシグルス オ
ブペプチド シンテシス(Pr1nciples of
PeptideSynthesi亀)、スジリンガ−
フェアラーク(Spring@r Verlag )
、ベルリン在(1984年)およびデ ペプチドアナリ
シス、シンテシス アンド ピオロジー(The Pe
ptides 、Analyais 。
の化合物の製造で使用するための)は、M、ボダンスキ
ー(Bodanszky ) 、グリンシグルス オ
ブペプチド シンテシス(Pr1nciples of
PeptideSynthesi亀)、スジリンガ−
フェアラーク(Spring@r Verlag )
、ベルリン在(1984年)およびデ ペプチドアナリ
シス、シンテシス アンド ピオロジー(The Pe
ptides 、Analyais 。
5ynthesis and Blology ) (
ed、E*グロス(Gross ) アンド J、?
インホフ7 (Ml! i n−hofer ) 、
Volg 1〜5 (アカデミツク プレス、ニューヨ
ーク在’)1979〜1983のような従来技術から公
知の方法を用いる、標準−2fチドカツプリング方法に
よる、式X■: 1 H2N −C−CH20HX)ff 薯 のアミノアルコールの、式rV’i!bまたはXII[
c :1 の好適な遊雅酸との反応により製造してよい。式X’M
lbまたはX’vlleの化合物は上記のような標準ペ
プチドカップリング方法および、脱係り方法により製造
してよ込。式XVIeのアミノアルコール(市販でない
場合)は式H2NcHRcooHの相当するα−アミノ
酸から、ジボランのような還元剤との反応にょシ製造す
る。米国特許第3935280号明m誓参照9式XR”
aの化合物は、上述のようなね準ペグチドカップリング
方法を用いて、式XMaの化合物の好適な活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートまたはス
ルホニルクロリド)または弐R3C0OHの酸との反応
にょシ羨造してよい〇同様に、式xvbまたはXVcの
化合物は標準ペプチドカップリング方法により、成鳥a
:のアミノアセタールの、式■bまたは■Cの好適な酸
との反応によシ製造し;および式XVaの化合物は式)
11mの化合物の好適な活性化カルボニルまたはスルホ
ニル化合物との反応によシ製造する。式Xl+111a
のアミノアセタールは例(Ia−Id)K記載されたよ
うに製造する。
ed、E*グロス(Gross ) アンド J、?
インホフ7 (Ml! i n−hofer ) 、
Volg 1〜5 (アカデミツク プレス、ニューヨ
ーク在’)1979〜1983のような従来技術から公
知の方法を用いる、標準−2fチドカツプリング方法に
よる、式X■: 1 H2N −C−CH20HX)ff 薯 のアミノアルコールの、式rV’i!bまたはXII[
c :1 の好適な遊雅酸との反応により製造してよい。式X’M
lbまたはX’vlleの化合物は上記のような標準ペ
プチドカップリング方法および、脱係り方法により製造
してよ込。式XVIeのアミノアルコール(市販でない
場合)は式H2NcHRcooHの相当するα−アミノ
酸から、ジボランのような還元剤との反応にょシ製造す
る。米国特許第3935280号明m誓参照9式XR”
aの化合物は、上述のようなね準ペグチドカップリング
方法を用いて、式XMaの化合物の好適な活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートまたはス
ルホニルクロリド)または弐R3C0OHの酸との反応
にょシ羨造してよい〇同様に、式xvbまたはXVcの
化合物は標準ペプチドカップリング方法により、成鳥a
:のアミノアセタールの、式■bまたは■Cの好適な酸
との反応によシ製造し;および式XVaの化合物は式)
11mの化合物の好適な活性化カルボニルまたはスルホ
ニル化合物との反応によシ製造する。式Xl+111a
のアミノアセタールは例(Ia−Id)K記載されたよ
うに製造する。
式XVa 、 XVbまたはXVcのアセタールは、有
利に、式■a 、 VIbまたはMeの化合物の酸触媒
アセタール化(たとえばp−)ルエンスルホン酸で散性
化された無水エタノール中トリエチルオルトホルメート
を用いて室温で)および相当する式鳥a。
利に、式■a 、 VIbまたはMeの化合物の酸触媒
アセタール化(たとえばp−)ルエンスルホン酸で散性
化された無水エタノール中トリエチルオルトホルメート
を用いて室温で)および相当する式鳥a。
xvtbまたは思C:
の化合物の形成を介しての、R’−A−の異なる値を有
する式XVa 、 XVbまたはXVeの新規化合物へ
の変換、引続く好適な活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物との反応によシ製造する。たとえば、 R−A
がペンツルオキシカルボニルである場合式XVa 、
XVb tたはXVcの化合物は触媒加水分解によシ、
各々式>el[a 、 yVhおよび■Cのアミノアセ
タールに変換し、これは上記のような標準ペプチドカッ
プリング方法を用いて、順々に選択された活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、酸塩化物、クロロホルメートまたはスルホニルクロリ
ド)と反応するか、または式RC0OHの酸と反応して
各々式XVa 。
する式XVa 、 XVbまたはXVeの新規化合物へ
の変換、引続く好適な活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物との反応によシ製造する。たとえば、 R−A
がペンツルオキシカルボニルである場合式XVa 、
XVb tたはXVcの化合物は触媒加水分解によシ、
各々式>el[a 、 yVhおよび■Cのアミノアセ
タールに変換し、これは上記のような標準ペプチドカッ
プリング方法を用いて、順々に選択された活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、酸塩化物、クロロホルメートまたはスルホニルクロリ
ド)と反応するか、または式RC0OHの酸と反応して
各々式XVa 。
XvbまたはXVcの新規化合物を生じる。
式■bまたは■Cの各々の化合物からの式■bまたは■
Cの化合物の製造のための変法は、式■bまたは■ぐの
化合物の、CH,OH中の1NNaOHの約1.25当
量との反応によシ各々式■bまたは■c:の相当する化
合物を生じ、引続き式■bマたば■cの化合物を式V: の化合物と、HOBT 、 WSCDI およびTH
Fを用いて反応させることから成る。
Cの化合物の製造のための変法は、式■bまたは■ぐの
化合物の、CH,OH中の1NNaOHの約1.25当
量との反応によシ各々式■bまたは■c:の相当する化
合物を生じ、引続き式■bマたば■cの化合物を式V: の化合物と、HOBT 、 WSCDI およびTH
Fを用いて反応させることから成る。
式■のアミンは一般に市販で得られるか、または上記の
ような標準ペプチドカップリングお:び保獲方法を包含
する標準技術によシまたは公知の構造的に同様の化合物
の合成と同様に製造する。
ような標準ペプチドカップリングお:び保獲方法を包含
する標準技術によシまたは公知の構造的に同様の化合物
の合成と同様に製造する。
方法B
式1m g lb ”iたはlcの化合物は式XXM[
a 。
a 。
xxwbまたはXX■C:
HOF
の相当する酸から、酸を式■のアミンとカップリングし
く■cの■Cへの変換のために上記されたものと同様の
条件を用いて)式1a t Ibまたはlcの相当する
化合物を生じることKよシ製造する。式XX■a 、
XXM[bまたはXXMIeの出発酸はたとえば式xx
■a 、 XXMb tたはXXMe :RFO HOF のエチルエステルのような相当するエステルを、式■C
の化合物の式■cの化合物への加水分解のために上記さ
れたのと同様の方法を用いて加水分解することによシ得
られる。
く■cの■Cへの変換のために上記されたものと同様の
条件を用いて)式1a t Ibまたはlcの相当する
化合物を生じることKよシ製造する。式XX■a 、
XXM[bまたはXXMIeの出発酸はたとえば式xx
■a 、 XXMb tたはXXMe :RFO HOF のエチルエステルのような相当するエステルを、式■C
の化合物の式■cの化合物への加水分解のために上記さ
れたのと同様の方法を用いて加水分解することによシ得
られる。
式XXMa 、 XXMbまたはXXMeの出発エステ
ルはたとえば、方法Aで記数された酸化方法の1つを用
いて式■a、■bまたは■Cの相当するアルコールの酸
化によシ得られる。
ルはたとえば、方法Aで記数された酸化方法の1つを用
いて式■a、■bまたは■Cの相当するアルコールの酸
化によシ得られる。
方法C
R2、R3またはRBがカルボキシ基を含有する式1a
、 lbまたはlcの化合物は、R、RまたはRBが
エステル基を含有する式1a 、 Ibまたはlcの相
当する化合物のエステル基の分解し3製造する。上記式
1a 、 lbおよびitの化合物のR、RおよびRB
によシ含有されるエステル基は、アリール基が6,10
または12の炭素原子を含有するアリールオキシカルボ
ニル、アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を含有する
アラルコキシカルボニル、および殊にアルコキシ基が1
〜3,1〜4゜1〜5または1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカル?ニル、同じくR8が(1−3C)アル
コキシ、(7〜12C)アラルコキシおよび(6C)ア
リールオキシである場合生じる:うなものを包含する。
、 lbまたはlcの化合物は、R、RまたはRBが
エステル基を含有する式1a 、 Ibまたはlcの相
当する化合物のエステル基の分解し3製造する。上記式
1a 、 lbおよびitの化合物のR、RおよびRB
によシ含有されるエステル基は、アリール基が6,10
または12の炭素原子を含有するアリールオキシカルボ
ニル、アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を含有する
アラルコキシカルボニル、および殊にアルコキシ基が1
〜3,1〜4゜1〜5または1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカル?ニル、同じくR8が(1−3C)アル
コキシ、(7〜12C)アラルコキシおよび(6C)ア
リールオキシである場合生じる:うなものを包含する。
分解を有機化学の分野で公知のイ)々の方法のいずれか
を用いて行うことが推奨される。このようにして、たと
えば、慣用の加水分解を分子中の他の官能基の加水分解
除去を最小にするため((必要であるとして設定された
酸性または塩基性条件下に行う。また、エステルがペン
ジルオキシカルブニルのようなアラルコキシカルボニル
基である二弱含、分解を還元方法によシ、たとえば約大
気圧で、パラジウムまたは白金のような好適な触媒を用
いて、有利に支持体としての活性炭上水素の使用によシ
行うことができる・ 式1a 、 Ibまたはlcのエステルの分解のための
好適な方法は、エステルを好適なL基、たとえば、アル
カリ″iたはアルカリ土類金属水酸化物または炭醇塩(
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウムまたは炭酸カリウムのような)と、好
適な水性溶剤または希釈剤、たとえば水中で、場合によ
ジメタツールの↓うな水と混合可能な有悦共溶剤と一緒
におよび老境温度でまたはほぼ環境温度で反応させるこ
とから成る。このような方法を使用する場合、結果とし
て生じる、R、RまたはBがカルボキシ基を含有する弐
Im 、 lbまたはIcのカルボン酸は初めに加水分
解のために使用される塩基の相当する塩として得られお
よびこのようなものとして単離されるか、慣用の酸性化
方法によシ遊離塩基形に変換される。
を用いて行うことが推奨される。このようにして、たと
えば、慣用の加水分解を分子中の他の官能基の加水分解
除去を最小にするため((必要であるとして設定された
酸性または塩基性条件下に行う。また、エステルがペン
ジルオキシカルブニルのようなアラルコキシカルボニル
基である二弱含、分解を還元方法によシ、たとえば約大
気圧で、パラジウムまたは白金のような好適な触媒を用
いて、有利に支持体としての活性炭上水素の使用によシ
行うことができる・ 式1a 、 Ibまたはlcのエステルの分解のための
好適な方法は、エステルを好適なL基、たとえば、アル
カリ″iたはアルカリ土類金属水酸化物または炭醇塩(
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウムまたは炭酸カリウムのような)と、好
適な水性溶剤または希釈剤、たとえば水中で、場合によ
ジメタツールの↓うな水と混合可能な有悦共溶剤と一緒
におよび老境温度でまたはほぼ環境温度で反応させるこ
とから成る。このような方法を使用する場合、結果とし
て生じる、R、RまたはBがカルボキシ基を含有する弐
Im 、 lbまたはIcのカルボン酸は初めに加水分
解のために使用される塩基の相当する塩として得られお
よびこのようなものとして単離されるか、慣用の酸性化
方法によシ遊離塩基形に変換される。
方法D
R2、R3またはRゝがスルホンアミドカルブニルタイ
プのアシルスルホンアミド基を含有する(R8がアリー
ルスルホンアミドである場合も包含)式la、Ib’!
たはleの化合物は、R2、R3またはBBがカルボキ
シ基を含有するか、Rがヒドロキシである式1a 、
lbまたはIcの相当する化合物を脱水塔化剤の存在で
好適なスルホンアミドと、たトエば1−エチル−ろ−(
3−ツメチルアミノプロぎル)カル7yS)イミドとま
たはそのQQZ塩−または臭化水素酸垣と、場合によシ
有後塩基、たとえば専一(ジメチルアミン)−ピリジン
と一緒に、好適な溶剤または希釈剤、たとえばソクロル
メタンの存在で、たとえば10〜50℃の己反、しかし
有利に環境温度でまたはほぼス境凸度で反応させること
Kよシ製造する。当県者に明らかなようK、たとえば酸
またはエステルの相当するアミドへの変換のような、従
来公知の標準方法を用いて式I!L 、 lbまたはi
cの化合物を式1m 、 lb−またはICの他の化合
ウシで変換することが所望である。
プのアシルスルホンアミド基を含有する(R8がアリー
ルスルホンアミドである場合も包含)式la、Ib’!
たはleの化合物は、R2、R3またはBBがカルボキ
シ基を含有するか、Rがヒドロキシである式1a 、
lbまたはIcの相当する化合物を脱水塔化剤の存在で
好適なスルホンアミドと、たトエば1−エチル−ろ−(
3−ツメチルアミノプロぎル)カル7yS)イミドとま
たはそのQQZ塩−または臭化水素酸垣と、場合によシ
有後塩基、たとえば専一(ジメチルアミン)−ピリジン
と一緒に、好適な溶剤または希釈剤、たとえばソクロル
メタンの存在で、たとえば10〜50℃の己反、しかし
有利に環境温度でまたはほぼス境凸度で反応させること
Kよシ製造する。当県者に明らかなようK、たとえば酸
またはエステルの相当するアミドへの変換のような、従
来公知の標準方法を用いて式I!L 、 lbまたはi
cの化合物を式1m 、 lb−またはICの他の化合
ウシで変換することが所望である。
また、場合によシ、上記工程の全ての間または一部の間
の保6基の使用が所望であシ;保獲基はその後最終化合
物が形成される場合に除去される(グリーネ(Gree
ns ) 、 T 、W、 7’ oテクティツ! ル
ー fスイン オルガニック シンテシス(Prot3
ctlve Groups 1n Organic 5
yttthesis )、ウィリー−インターサイエン
ス(Wl lay −Inter−science )
、ニューヨーク在、< 1981年)参照)。
の保6基の使用が所望であシ;保獲基はその後最終化合
物が形成される場合に除去される(グリーネ(Gree
ns ) 、 T 、W、 7’ oテクティツ! ル
ー fスイン オルガニック シンテシス(Prot3
ctlve Groups 1n Organic 5
yttthesis )、ウィリー−インターサイエン
ス(Wl lay −Inter−science )
、ニューヨーク在、< 1981年)参照)。
茶学的認容性塩が所望されるかまたは要求される場合に
は、開広は、当条界周知の標準的方法を用いて、例えは
式1m 、 lbまたはIcで示される適当に酸性の化
合物を生理学的認容性陽イオンを与える適当な塩基とさ
らに反応させるかまたは式la 、 Ibまたはlcの
十分に塩基性の化合物を生理学的認容性陰イオンを与え
る適当な酸とさらVC反応させることに二って得ること
ができる。
は、開広は、当条界周知の標準的方法を用いて、例えは
式1m 、 lbまたはIcで示される適当に酸性の化
合物を生理学的認容性陽イオンを与える適当な塩基とさ
らに反応させるかまたは式la 、 Ibまたはlcの
十分に塩基性の化合物を生理学的認容性陰イオンを与え
る適当な酸とさらVC反応させることに二って得ること
ができる。
阻害測定:
エラスターゼ阻害剤として作用する本発明の化合物の能
力は、先づ、低分子量ペプチド基質に対するヒト白血球
エラスターゼ(HLE)の作用を阻害する本発明の化合
物の能力によって測定することができる。阻害剤の能力
は、同阻害剤とHLEとの相互作用から形成される錯化
合物の9.T i、9定数に1の速度論的測定を達成す
ることによって評価される。使用される基質はアニリド
メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L
−グーリルーL−バリンーp−ニトロアニリド〔K、ナ
カジマ等: J、Biol 、Chem、、(1979
) 254 、4027−4032頁およびT、テシマ
(Teshima )等:J。
力は、先づ、低分子量ペプチド基質に対するヒト白血球
エラスターゼ(HLE)の作用を阻害する本発明の化合
物の能力によって測定することができる。阻害剤の能力
は、同阻害剤とHLEとの相互作用から形成される錯化
合物の9.T i、9定数に1の速度論的測定を達成す
ることによって評価される。使用される基質はアニリド
メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L
−グーリルーL−バリンーp−ニトロアニリド〔K、ナ
カジマ等: J、Biol 、Chem、、(1979
) 254 、4027−4032頁およびT、テシマ
(Teshima )等:J。
Biol 、Chem、 、 (1982) 257
、9 、5085〜5091頁に記載〕であった。これ
らの研究で使用されたHLE酵素は、ミゾリー州セント
ルイス在エラスチン・プロダクツ(Elaatin P
roducts )から得られるかまたはB、R,ビス
カレo (Viscarello )%によシ〔ゾレノ
ぐラティブ・ビオケミストリー(Preparativ
@Biochem1stry ) 、 1983 、
l 3 。
、9 、5085〜5091頁に記載〕であった。これ
らの研究で使用されたHLE酵素は、ミゾリー州セント
ルイス在エラスチン・プロダクツ(Elaatin P
roducts )から得られるかまたはB、R,ビス
カレo (Viscarello )%によシ〔ゾレノ
ぐラティブ・ビオケミストリー(Preparativ
@Biochem1stry ) 、 1983 、
l 3 。
57〜67頁〕、次のように精製されうる(すべての作
業は4℃の低温室で行われる)。
業は4℃の低温室で行われる)。
塩抽出−DNアーゼ処理:
出発物質、プルレント命スプツム(purulentし
た。上澄みを棄て、ペレットに高塩で抽出を施し、D、
Y、ツッシ(Twumasi )等の方法(J、Blo
l。
た。上澄みを棄て、ペレットに高塩で抽出を施し、D、
Y、ツッシ(Twumasi )等の方法(J、Blo
l。
Chem、(1977)、252.1917〜1926
頁〕KよY)DNアーゼで処理する。エラスチン・アガ
ロ−y、 (Elastin Agarose )に:
るりe17トグラフイー:DNアーゼ消化物からの沈殿
物を、トリス50 mM、NaCtl、Q Mから成る
40−の2つの部分(pH8)に取る;懸濁液を遠心分
離し、生じる上澄みを可溶性のエラスチン−セファロー
ズ(@1astin−8epharose ) 4 B
のカラム(2,5X20cIn)に直接供給する。この
カラムを平衡緩衝液(トリ、< 5 Q mM、 Na
0250mM、 p1′(8,0)で洗浄し、溶離液の
280 nmでの光学濃度(0D280 )が基準絵に
戻るまで同洗浄を行った。他の汚染蛋白質は酢酸塩50
mM、 NaC11,0M (pH5,0)から成る
2カラム容積で溶離した。最後にエラスターゼ(Ela
staae )およびカテグシン(cathepsin
)G(HLC−G)を、酢酸塩50 mM 、 Na
Ctl、 OM 。
頁〕KよY)DNアーゼで処理する。エラスチン・アガ
ロ−y、 (Elastin Agarose )に:
るりe17トグラフイー:DNアーゼ消化物からの沈殿
物を、トリス50 mM、NaCtl、Q Mから成る
40−の2つの部分(pH8)に取る;懸濁液を遠心分
離し、生じる上澄みを可溶性のエラスチン−セファロー
ズ(@1astin−8epharose ) 4 B
のカラム(2,5X20cIn)に直接供給する。この
カラムを平衡緩衝液(トリ、< 5 Q mM、 Na
0250mM、 p1′(8,0)で洗浄し、溶離液の
280 nmでの光学濃度(0D280 )が基準絵に
戻るまで同洗浄を行った。他の汚染蛋白質は酢酸塩50
mM、 NaC11,0M (pH5,0)から成る
2カラム容積で溶離した。最後にエラスターゼ(Ela
staae )およびカテグシン(cathepsin
)G(HLC−G)を、酢酸塩50 mM 、 Na
Ctl、 OM 。
20チDで−ISO(Pi−15,0)で溶離した。カ
ラムを集めた10−の画分を用いて6−/―で族トロし
た。
ラムを集めた10−の画分を用いて6−/―で族トロし
た。
活性画分をブー/しし、酢酸塩5 Q mM 、 Na
Ct 0. IM(pi45.5)の6tの2量に対し
て透析し、アミコン(Am1con :金銀商標)限外
濾過装[(YM−10膜)により鎖線して40−にした
。CM−クロマトグラフィー:濃縮活性画分をCM−セ
ファデクス(5ephadex :登録商m)C−50
(予め酢酸塩5 Q mM 、 NaCL O,M 、
p)15.5で平衡させた)のカラム(22X10口
)K適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して汚染
している蛋白質を除去した。酢酸塩5 Q mM、 N
aC1O,2M、 pH5,5を用いて溶離を続けると
、Bg −L −Phe−L−Val−L−Arg−p
NAに対して検定した活性ピークの変位を生じた。次に
NaC10,45Mを含有する酢酸塩緩衝液でHLEを
溶離したが、HLC−Gの溶離は緩衝液中のNaCA
1. OMの存在を要したCR,マルトダーム(Mar
todam )等によって、ゾレノ々ラテイプ舎ビオケ
ミストリー(Pr@parative Biochem
lstry ) 。
Ct 0. IM(pi45.5)の6tの2量に対し
て透析し、アミコン(Am1con :金銀商標)限外
濾過装[(YM−10膜)により鎖線して40−にした
。CM−クロマトグラフィー:濃縮活性画分をCM−セ
ファデクス(5ephadex :登録商m)C−50
(予め酢酸塩5 Q mM 、 NaCL O,M 、
p)15.5で平衡させた)のカラム(22X10口
)K適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して汚染
している蛋白質を除去した。酢酸塩5 Q mM、 N
aC1O,2M、 pH5,5を用いて溶離を続けると
、Bg −L −Phe−L−Val−L−Arg−p
NAに対して検定した活性ピークの変位を生じた。次に
NaC10,45Mを含有する酢酸塩緩衝液でHLEを
溶離したが、HLC−Gの溶離は緩衝液中のNaCA
1. OMの存在を要したCR,マルトダーム(Mar
todam )等によって、ゾレノ々ラテイプ舎ビオケ
ミストリー(Pr@parative Biochem
lstry ) 。
(1979)9.15〜31頁に記載〕。このカラムを
集めた画分5.5 rRtを用いて3量m//hで展翻
した。このように精製したHLEから、p−二)ロアニ
リンの標準製造速度は、25℃で410 nmの可視ス
ペクトルでキヤ’) (Cary ) 210分光光
度計〔パリアン・アソシエイツ(Varian A+s
mo −ciat@a )から入手〕からの自動データ
捕捉に二つて分光測光的に測定された。反応は、HLE
溶液10μtを、緩衝液(燐酸ナトリウム10mM。
集めた画分5.5 rRtを用いて3量m//hで展翻
した。このように精製したHLEから、p−二)ロアニ
リンの標準製造速度は、25℃で410 nmの可視ス
ペクトルでキヤ’) (Cary ) 210分光光
度計〔パリアン・アソシエイツ(Varian A+s
mo −ciat@a )から入手〕からの自動データ
捕捉に二つて分光測光的に測定された。反応は、HLE
溶液10μtを、緩衝液(燐酸ナトリウム10mM。
NaC1500mM、 pH7,6) 2.89 ta
ll 、 DMSO中の基質溶液5oμtおよびDMS
O50μLを含有する3−キュベツト中に注入すること
Kよって開始された。
ll 、 DMSO中の基質溶液5oμtおよびDMS
O50μLを含有する3−キュベツト中に注入すること
Kよって開始された。
p−ニトロアニリン製造の定常状態の初期反応速度は、
実験データを線形最小二乗法によって時間に対する一次
従属に適合させることによって計算された。阻害剤の不
存在で決定したこの速度を、阻害剤のに1値の計算では
基塩として使用した。
実験データを線形最小二乗法によって時間に対する一次
従属に適合させることによって計算された。阻害剤の不
存在で決定したこの速度を、阻害剤のに1値の計算では
基塩として使用した。
原則として、本発明のベゾチド誘導体は、HLEの″遅
く結合する”(slow−binding )阻害剤で
ちることが判明し、従って該誘導体によるHLEの阻害
に1するKi値を正確に決定する特殊な分析法を要求し
た〔これらの分析法については、ウィリアムス(Wil
liams ) 、 J、W、およびモリソン(Mor
risnn ) 、 J、F、、Meth、Enz、(
1979)63゜437頁参照〕。代表的実験の場合、
緩S夜(燐酸ナトリウムlomM、塩化ナトリウム50
0mA、−17,6>、DMS O中の阻害剤溶液50
廓tおよびDMS O中の基質溶液50μtを、3−の
キュベツトに加えた。このキュベツトに栓をして、数回
反転してその内容物を混合し、25℃で分光光度計に保
持した。5分の時間後に反応溶液を熱平衡させるために
、同キュベツトに原酵素10μLを加えて反応を開始さ
せた。阻害剤零娠度および少なくとも3種の阻害剤非零
濃度で二車反復または三重反復試験を実施した。ウィリ
アムスおよびモリソンによって上記文献で概説された方
法によ′f)Kt値を計算した。選択した化合物のKi
値は10 未満であった。
く結合する”(slow−binding )阻害剤で
ちることが判明し、従って該誘導体によるHLEの阻害
に1するKi値を正確に決定する特殊な分析法を要求し
た〔これらの分析法については、ウィリアムス(Wil
liams ) 、 J、W、およびモリソン(Mor
risnn ) 、 J、F、、Meth、Enz、(
1979)63゜437頁参照〕。代表的実験の場合、
緩S夜(燐酸ナトリウムlomM、塩化ナトリウム50
0mA、−17,6>、DMS O中の阻害剤溶液50
廓tおよびDMS O中の基質溶液50μtを、3−の
キュベツトに加えた。このキュベツトに栓をして、数回
反転してその内容物を混合し、25℃で分光光度計に保
持した。5分の時間後に反応溶液を熱平衡させるために
、同キュベツトに原酵素10μLを加えて反応を開始さ
せた。阻害剤零娠度および少なくとも3種の阻害剤非零
濃度で二車反復または三重反復試験を実施した。ウィリ
アムスおよびモリソンによって上記文献で概説された方
法によ′f)Kt値を計算した。選択した化合物のKi
値は10 未満であった。
動物モデル
気腫の動物モデルは、エラスチン分解グロテアーゼを気
管内(X、t)投与して徐々に進行する肺の破壊的病変
を惹起させることを包含する。この二うな病変は通常初
期発作仮数週間乃至数カ月評価される。しかし前記プロ
テアーゼは初めの数時間で顕著になる病変も誘発する。
管内(X、t)投与して徐々に進行する肺の破壊的病変
を惹起させることを包含する。この二うな病変は通常初
期発作仮数週間乃至数カ月評価される。しかし前記プロ
テアーゼは初めの数時間で顕著になる病変も誘発する。
この初期病変は初めは出血性であシ、初めの24時間の
終りまでに炎症性病変に進行し、発作後の初めの遇で消
滅する。この初期病変を利用するために次のモデルを使
用した: ハムスターをメトヘキシタールナトリウム〔ブレビター
ル(Brevital :登録商標)、エリ・リリ−(
ELS Li117 )社から入手〕で初めは弱く麻酔
する。燐酸塩緩衝塩水(PBS)PH7,4(単独また
はヒト白血球エラスターゼ= HLE400μiを含有
する)を次に気管中に直接投与する。24時間後に該動
物を殺し、肺を除去し、外側の組織を注意深く切シ取る
。次に湿潤肺重量を測定した後、肺をPBSで洗浄し、
回復した洗浄可能の赤色および白色全紙取を測定した。
終りまでに炎症性病変に進行し、発作後の初めの遇で消
滅する。この初期病変を利用するために次のモデルを使
用した: ハムスターをメトヘキシタールナトリウム〔ブレビター
ル(Brevital :登録商標)、エリ・リリ−(
ELS Li117 )社から入手〕で初めは弱く麻酔
する。燐酸塩緩衝塩水(PBS)PH7,4(単独また
はヒト白血球エラスターゼ= HLE400μiを含有
する)を次に気管中に直接投与する。24時間後に該動
物を殺し、肺を除去し、外側の組織を注意深く切シ取る
。次に湿潤肺重量を測定した後、肺をPBSで洗浄し、
回復した洗浄可能の赤色および白色全紙取を測定した。
湿潤肺重量、洗浄可能の全赤色細胞および洗浄可能の全
白色細胞の値を、次に用を依存的にHLEを投与して高
めた。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素
誘発病変の重さを防止するかまたは減少させることがで
き、その結果HLEのみの投与と比較して低い湿潤肺重
量、洗浄性全細胞(赤色および白色)の低減値が得られ
る。化合物は、HLE投与前の程々の時間に該化合物を
投与して、HLE病変防止の実効を測定して評何されう
る。本発明の化合物は、HLEのみに対して湿E肺重量
および洗浄性全細胞の統計的に有意な減少をもたらした
。
白色細胞の値を、次に用を依存的にHLEを投与して高
めた。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素
誘発病変の重さを防止するかまたは減少させることがで
き、その結果HLEのみの投与と比較して低い湿潤肺重
量、洗浄性全細胞(赤色および白色)の低減値が得られ
る。化合物は、HLE投与前の程々の時間に該化合物を
投与して、HLE病変防止の実効を測定して評何されう
る。本発明の化合物は、HLEのみに対して湿E肺重量
および洗浄性全細胞の統計的に有意な減少をもたらした
。
本発明による化合物は、阻害測定または動物モデルの項
で上述したテストの少なくとも1つにおいて活性を示し
た。但し、阻筈測定テストにおけるに1値として測定さ
れた化合物の活性と、動物モデルテストで得られた、H
LE単独投与と比べて減少された洗浄性全細胞および湿
潤肺重量の値との間には必ずしも直接的相関関係が存在
しなかつたことは注目すべきである。動物モデルテスト
が気腫の治療における本発明による化合物の活性をよシ
良好に予想しうると考えられる。
で上述したテストの少なくとも1つにおいて活性を示し
た。但し、阻筈測定テストにおけるに1値として測定さ
れた化合物の活性と、動物モデルテストで得られた、H
LE単独投与と比べて減少された洗浄性全細胞および湿
潤肺重量の値との間には必ずしも直接的相関関係が存在
しなかつたことは注目すべきである。動物モデルテスト
が気腫の治療における本発明による化合物の活性をよシ
良好に予想しうると考えられる。
薬物運動学ニ
ジリア産雄ハムスター(80〜120F)に被検化合物
を静脈内注射する。注射前およびその後の変化する時間
間隔で前記ハムスターをエーテルで弱く麻酔し、心臓穿
刺によってそれぞれ約0.2−の血液試料を取シ出す。
を静脈内注射する。注射前およびその後の変化する時間
間隔で前記ハムスターをエーテルで弱く麻酔し、心臓穿
刺によってそれぞれ約0.2−の血液試料を取シ出す。
血液を2−遠心管に圧入し、1時間凝固させる。次に該
試料を遠心分離して血清を取シ出す。
試料を遠心分離して血清を取シ出す。
薬剤水準は、血清50μtをウシ膵臓トリプシン5η/
ゴを含有する等容積の緩、漬液と一緒に5分間恒温保持
して先づ内生エラスターゼ阻害剤を不活性化することに
よって決める。次にトリプシン不活性化血清(10μt
)を、HLEに関して2゜nm工にされた緩衝液を含有
する0、52ゴキユペツトに加える。さらに30分の恒
温保持後に、基質(MeO8uc−L−Ala−L−A
la−L−Pro−L−Val −pNA 、 1.6
mM) 350 ttLを加えて反応を開始させ、同
反応を410 nmの波長で分光測光的に監視する。
ゴを含有する等容積の緩、漬液と一緒に5分間恒温保持
して先づ内生エラスターゼ阻害剤を不活性化することに
よって決める。次にトリプシン不活性化血清(10μt
)を、HLEに関して2゜nm工にされた緩衝液を含有
する0、52ゴキユペツトに加える。さらに30分の恒
温保持後に、基質(MeO8uc−L−Ala−L−A
la−L−Pro−L−Val −pNA 、 1.6
mM) 350 ttLを加えて反応を開始させ、同
反応を410 nmの波長で分光測光的に監視する。
比較のために、被検化合物の血清遣存は次のようにして
決定する: 血清試料の阻害率は次のように計算する二重 本発明による化合物は、それを必要とする2血動物、特
に人間に対して、肺気腫、アテローム性動脈硬化症、リ
ウマトイド関節炎、骨関節炎の症状の治療、特に気腫の
治療のために投与することができる。投与法は、経口、
非経口(浸透圧ポンプによるか、または粉末または液状
エーロゾルによる)であってよい。本発明洗よる化合物
は、普通経口または非経口用量形で、単位用量当ル約1
0〜250 m9を、常用のビヒクル、賦形剤、バイン
ダー、防腐剤、安定剤、フレイパーまたは容認された製
剤実施によって要求されるようなもの(例えば米国特許
第3,755,340号に記載されている)と−緒に混
合して調合することができる。
決定する: 血清試料の阻害率は次のように計算する二重 本発明による化合物は、それを必要とする2血動物、特
に人間に対して、肺気腫、アテローム性動脈硬化症、リ
ウマトイド関節炎、骨関節炎の症状の治療、特に気腫の
治療のために投与することができる。投与法は、経口、
非経口(浸透圧ポンプによるか、または粉末または液状
エーロゾルによる)であってよい。本発明洗よる化合物
は、普通経口または非経口用量形で、単位用量当ル約1
0〜250 m9を、常用のビヒクル、賦形剤、バイン
ダー、防腐剤、安定剤、フレイパーまたは容認された製
剤実施によって要求されるようなもの(例えば米国特許
第3,755,340号に記載されている)と−緒に混
合して調合することができる。
非経口投与の場合には、本発明による化合物的0.02
〜10■/に9体重を含有する、1〜IC)t/の静脈
内、筋肉内または皮下注射を、毎日3またはΦ回加す。
〜10■/に9体重を含有する、1〜IC)t/の静脈
内、筋肉内または皮下注射を、毎日3またはΦ回加す。
このような注射液は、本発明による化合物を、場合によ
ってはフェノールのような防腐剤またはエチレンジアミ
ンテトラ酢酸(EDTA)のような安定剤と共に等張無
菌水性溶液または懸濁液として含有する。粉末状エーロ
ゾルの場合には、クロモリンナトリウムと同様にしてス
ピン/1イラー(5pinhaler =登録商標)タ
ーボ吸入装置〔マサチューセッツ州ぺ、ドフォード市在
フイソンス・コーポレイション(Flaons Cor
p、 ) から入手〕によシ本発明による化合物をカ
プセル当シ約0.1〜50m9の割合で投与し、この係
平均的なヒトの場合には毎日1〜8個のカプセルを投与
する。スピンベイラー中で使用すべき各カプセルは、要
求量の本発明化合物を含有し、20■カプセル残 のybはラクトースのような薬学的認容性キャリアーで
ある。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、”吹き”つまシ標準容量の噴射剤の作動放出当シ約
100〜1000μ9の割合で投与する。液体エーロゾ
ルは1日1〜8吹きの割合で、治療する症状の重さ、患
者の体重およびエーロゾルの粒度分布(よシ小さい粒子
はよシ大きい肺浸透を達成する)によシ用量を変えて投
与する。
ってはフェノールのような防腐剤またはエチレンジアミ
ンテトラ酢酸(EDTA)のような安定剤と共に等張無
菌水性溶液または懸濁液として含有する。粉末状エーロ
ゾルの場合には、クロモリンナトリウムと同様にしてス
ピン/1イラー(5pinhaler =登録商標)タ
ーボ吸入装置〔マサチューセッツ州ぺ、ドフォード市在
フイソンス・コーポレイション(Flaons Cor
p、 ) から入手〕によシ本発明による化合物をカ
プセル当シ約0.1〜50m9の割合で投与し、この係
平均的なヒトの場合には毎日1〜8個のカプセルを投与
する。スピンベイラー中で使用すべき各カプセルは、要
求量の本発明化合物を含有し、20■カプセル残 のybはラクトースのような薬学的認容性キャリアーで
ある。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、”吹き”つまシ標準容量の噴射剤の作動放出当シ約
100〜1000μ9の割合で投与する。液体エーロゾ
ルは1日1〜8吹きの割合で、治療する症状の重さ、患
者の体重およびエーロゾルの粒度分布(よシ小さい粒子
はよシ大きい肺浸透を達成する)によシ用量を変えて投
与する。
液体エーロゾル用の噴射剤、例えばフッ素化炭化水素ま
たはインブタン、容器、弁および作動装2は、L、う、
チーr 7 (Lachman )等によって1ザ・セ
オリー・アンド・プラクーテイス・オブ・インダストリ
アルφファーマシ−(The Theory andP
roctice of Industrial Pha
rmacy ) (フイラデルフイア市在り−争アンド
・フェビジャ−(Leaand Febig@r )、
1976)に記載されている。
たはインブタン、容器、弁および作動装2は、L、う、
チーr 7 (Lachman )等によって1ザ・セ
オリー・アンド・プラクーテイス・オブ・インダストリ
アルφファーマシ−(The Theory andP
roctice of Industrial Pha
rmacy ) (フイラデルフイア市在り−争アンド
・フェビジャ−(Leaand Febig@r )、
1976)に記載されている。
次子の実加例および明細書を通して次の略語を使用する
: atm(大気圧) Cl atm = 1.013XI
O5/#スカル):bp(沸点);℃(摂氏度);g(
ダラム);hr (時);m9(ミリグラム);―(分
);ゴ(ミリリットル) : mmol (ミリモル)
:mp(融点):N(ノーマル);nm(ナノメーター
):nM(ナノモル):Rf(TLCにおける相対移動
率);TLC(薄層クロマトグラフィー):DCC(ジ
シクロへキシルカルボジイミド):DMF(ジメチルホ
ルムアミド) : DMSO(ジメチルスルホキシド)
;Et20(ジエチルエーテル) : EtOAc (
酢酸エチル):HOAc (酢酸) : WSCDI
(水溶性カルボジイミド:1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミングロピル)カルボジイミドヒドロクロリド)
:Bz(ベンゾイル) : HOBT (1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール) : MeOH(メチルアル
コール) : pti/c (木炭上パラジウム触媒)
: pNA (バラニトロアニリド);DMPA (
4−ジメチルアミノピリジン);φ(フェニルi);N
MM(N−メチルモルポリン);THF (テトラヒド
ロフラン):CBZ(ベンジルオキシカルがニル) :
t −BOC(i三ブチルオキシカルボニル) :
tB(HPI、C滞留時間、―);HPLC(高性能液
体クロマトグラフィー) : TEA(トリエチルアミ
ン):TFA()リフルオロ酢酸);AC20(無水酢
酸);RT(室温):、、g、(例えば);5upra
() : DAST (ジエチルアミノサルファート
リフルオリド) ; 711@ (対) : Diba
l(ジイソブチルアルミニウムヒドリド);ゾルパクス
(Zorbax :登録商標) ODS分析カラム(4
,6mn X 25 cm )はまた″C18カラム”
とも称される;フエノメネクス・ゾルパクス(Phen
om@nexZorbax)C25crnX4.6露は
″C8カラムl−とも称される。またC、H,N等(元
素の常用記号)も使用し、アミノ酸の常用略語、例えば
グロリン(Pro ) 、バリン(Val)等も用いる
。
: atm(大気圧) Cl atm = 1.013XI
O5/#スカル):bp(沸点);℃(摂氏度);g(
ダラム);hr (時);m9(ミリグラム);―(分
);ゴ(ミリリットル) : mmol (ミリモル)
:mp(融点):N(ノーマル);nm(ナノメーター
):nM(ナノモル):Rf(TLCにおける相対移動
率);TLC(薄層クロマトグラフィー):DCC(ジ
シクロへキシルカルボジイミド):DMF(ジメチルホ
ルムアミド) : DMSO(ジメチルスルホキシド)
;Et20(ジエチルエーテル) : EtOAc (
酢酸エチル):HOAc (酢酸) : WSCDI
(水溶性カルボジイミド:1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミングロピル)カルボジイミドヒドロクロリド)
:Bz(ベンゾイル) : HOBT (1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール) : MeOH(メチルアル
コール) : pti/c (木炭上パラジウム触媒)
: pNA (バラニトロアニリド);DMPA (
4−ジメチルアミノピリジン);φ(フェニルi);N
MM(N−メチルモルポリン);THF (テトラヒド
ロフラン):CBZ(ベンジルオキシカルがニル) :
t −BOC(i三ブチルオキシカルボニル) :
tB(HPI、C滞留時間、―);HPLC(高性能液
体クロマトグラフィー) : TEA(トリエチルアミ
ン):TFA()リフルオロ酢酸);AC20(無水酢
酸);RT(室温):、、g、(例えば);5upra
() : DAST (ジエチルアミノサルファート
リフルオリド) ; 711@ (対) : Diba
l(ジイソブチルアルミニウムヒドリド);ゾルパクス
(Zorbax :登録商標) ODS分析カラム(4
,6mn X 25 cm )はまた″C18カラム”
とも称される;フエノメネクス・ゾルパクス(Phen
om@nexZorbax)C25crnX4.6露は
″C8カラムl−とも称される。またC、H,N等(元
素の常用記号)も使用し、アミノ酸の常用略語、例えば
グロリン(Pro ) 、バリン(Val)等も用いる
。
″(1−100)アルキル”のような総括的用語は直鎖
および分枝鎖アルキルの両方を包含するが、1プロピル
1のような個々のアルキル基の表示は直鎖(″′ノルマ
ル1)の基のみを示し、”イソプロピル”のような分枝
鎖異性基は明確に示す。
および分枝鎖アルキルの両方を包含するが、1プロピル
1のような個々のアルキル基の表示は直鎖(″′ノルマ
ル1)の基のみを示し、”イソプロピル”のような分枝
鎖異性基は明確に示す。
’HNMRデータは、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを用いるδの値に関して記載しである。必要な場合に
は、付加生成物を得るために還択された方法の多重試験
を行った。
ンを用いるδの値に関して記載しである。必要な場合に
は、付加生成物を得るために還択された方法の多重試験
を行った。
フラッジクロマトグラフィーは、メルク珪酸グル(Ma
rk Kl@s*1gel ) (Art 9385
)によシ実施し、カラムクロマトグラフィーはメルク珪
酸グル60 (Art 7734)によυ行う〔上記物
質は西独国ダルムシュタット市在E e Me rk社
から入手した〕か、またはフラッジおよびカラムクロマ
トグラフィーは酸性シリカゲル(J、T、Baker
ChemicalCo e g低pH、Number
7290− R)によシ行りた;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)はアナルテッチ(Analtech )
0.25 xxシリカゲルGHLF板(Art2152
1 )(米国DE、二、−アーク(N@wirk)市在
アナルテッチ(Analtech )社から入手〕によ
シ行った。
rk Kl@s*1gel ) (Art 9385
)によシ実施し、カラムクロマトグラフィーはメルク珪
酸グル60 (Art 7734)によυ行う〔上記物
質は西独国ダルムシュタット市在E e Me rk社
から入手した〕か、またはフラッジおよびカラムクロマ
トグラフィーは酸性シリカゲル(J、T、Baker
ChemicalCo e g低pH、Number
7290− R)によシ行りた;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)はアナルテッチ(Analtech )
0.25 xxシリカゲルGHLF板(Art2152
1 )(米国DE、二、−アーク(N@wirk)市在
アナルテッチ(Analtech )社から入手〕によ
シ行った。
破検化合物は毒性のないことが認められた。
実斃例
例I
N −C2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−(C(フェニルメトキシ)カルボニル〕ア
ミン)ヘキシル〕−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル (式1a 、 R’ = CM(CH3)2. R3A
=φCH20CO−。
オキソ−4−(C(フェニルメトキシ)カルボニル〕ア
ミン)ヘキシル〕−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル (式1a 、 R’ = CM(CH3)2. R3A
=φCH20CO−。
R” =式II b 、 R’ =CH2mt R8;
OCH3s Rc=H)ペンジルクロロホルメー) (
91,ON 、 0.532mo! 、純度95%)を
、cHct、 (1500m )中のし一バリノール(
50,Oi 、 0.484’mol )およびトリエ
チルアミン(60,0& 、 0.6mol )の前冷
却(0℃)溶液に1時間(hr )に亘って滴加した。
OCH3s Rc=H)ペンジルクロロホルメー) (
91,ON 、 0.532mo! 、純度95%)を
、cHct、 (1500m )中のし一バリノール(
50,Oi 、 0.484’mol )およびトリエ
チルアミン(60,0& 、 0.6mol )の前冷
却(0℃)溶液に1時間(hr )に亘って滴加した。
反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次に2時間加温して
室温にした0反応混合物を真空下でmmした。生じる残
留物K EtOAcを加え、この有機溶液を水性lNN
aOHおよび塩水で洗浄した。有機相をMg504を介
して脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残留物
を、Et20 :ヘキサン(1:5)の勾配を用い、次
に純E t 20を用いてシリカダルのカラム(6cm
X 30 cm ) Kよるフラッジクロマトグラフ
ィーによって精製して生成物(91,4,!i’)を白
色ロウ状固体として得た: TLC、Rf =0.23
。
室温にした0反応混合物を真空下でmmした。生じる残
留物K EtOAcを加え、この有機溶液を水性lNN
aOHおよび塩水で洗浄した。有機相をMg504を介
して脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残留物
を、Et20 :ヘキサン(1:5)の勾配を用い、次
に純E t 20を用いてシリカダルのカラム(6cm
X 30 cm ) Kよるフラッジクロマトグラフ
ィーによって精製して生成物(91,4,!i’)を白
色ロウ状固体として得た: TLC、Rf =0.23
。
シリカダル、ヘキサン: Et20(50: 50 )
。
。
b、 N−ベンジルオキシカルがニル−L −ハリナ
ール (式■a 、 R’A=φCH20CO−、R1=CH
(C)R3)2)CH2Cl2(150d )中のDM
SO(107,2F 。
ール (式■a 、 R’A=φCH20CO−、R1=CH
(C)R3)2)CH2Cl2(150d )中のDM
SO(107,2F 。
1.372mol )の溶液を、CH2Cl2(800
tnt )中の塩化オキサリル(87,11、0,68
6mol )の前冷却(−60℃)攪拌溶液に、窒素雰
囲気下で0.5時間滴加した。混合物の温度は一45℃
に上昇した。次いで反応混合物を一30℃に加温した。
tnt )中の塩化オキサリル(87,11、0,68
6mol )の前冷却(−60℃)攪拌溶液に、窒素雰
囲気下で0.5時間滴加した。混合物の温度は一45℃
に上昇した。次いで反応混合物を一30℃に加温した。
CH2Cl2(300me、 )中の例1aの生成物(
81,51、0,343mol )の溶液を、−30℃
−C’45分間滴加した。反応混合物を一25℃で50
分間攪拌し、−40’Cに冷却し、CH2Cl2(25
0d ) 中c7)ジインゾロビルエチルアミン(17
7,1’ 、 1.372mo3 )の溶液を一40℃
で45分間滴加した。同反応混合物を、室温に加温しな
がら1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(15
00ゴ)で希釈し、有機相を水性I N HCAで洗浄
し、次に真空下で濃縮して生成物(98,1を緑色油状
物として得た。
81,51、0,343mol )の溶液を、−30℃
−C’45分間滴加した。反応混合物を一25℃で50
分間攪拌し、−40’Cに冷却し、CH2Cl2(25
0d ) 中c7)ジインゾロビルエチルアミン(17
7,1’ 、 1.372mo3 )の溶液を一40℃
で45分間滴加した。同反応混合物を、室温に加温しな
がら1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(15
00ゴ)で希釈し、有機相を水性I N HCAで洗浄
し、次に真空下で濃縮して生成物(98,1を緑色油状
物として得た。
このものをさらに精製することなく直ちに使用した;
TL Cy Rf=0.48 sシリカゲル、ヘキサン
:Et20(50:50)。
TL Cy Rf=0.48 sシリカゲル、ヘキサン
:Et20(50:50)。
C0N−ペンジルオキシカルボニル−し−パリナルジエ
チルアセタール(式XVa 。
チルアセタール(式XVa 。
R’A=φCHOCO−、R’ =CH(CH3)2)
トリエチルオルトホルメー)(700g。
トリエチルオルトホルメー)(700g。
4.723mol ) 、無水EtoH(800mt
)およびp−トルエンスルホン酸(5,0g、 0.0
26mol )を、例1bの生成’?/J (81gx
0.343 mol )に加えた。
)およびp−トルエンスルホン酸(5,0g、 0.0
26mol )を、例1bの生成’?/J (81gx
0.343 mol )に加えた。
この混合物を室温で10分間攪拌し、次は真空下で濃縮
した。生じる残留物をEt20中に溶解し、飽和水性N
aHCOsで洗浄した。有機相をNa 2 SOa K
!シ脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得
た。この生成物を、CH2Cl2:ヘキサンの混合物か
らEtOAc : CH2Cl2(30: 70)への
ヘキサンの段階勾配を用いてシリカゲルによるフラッジ
クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物とし
ての生成物を得た: TLC、Rf =0.21 、シ
リカダル、CH2Cl2:石油エーテル(50:50)
d、L−ハリナールジエチルアセタール(式%式%)) EtOAe (1500mg )中の、例1cの方法に
よって製造した生成物(147,8j’ 、 0.47
8mol )および10%Pd/C(10g)の混合物
をR2(l atm)下で攪拌し、R2の2500mの
消費されるまで撹拌を続けた。この時間の間2回反応を
中断し、10% Pd/C(10g)を加えた。次に反
応混合物を珪藻土のパッドによシ濾過した。10チPd
/C(10g)を加え、反応混合物を、R210,92
tの消費されるまで疫拌した。反応混合物を珪藻土によ
シ濾過し、戸;し:を真空下で濃縮して淡黄色油状物と
しての生成物を得た:〔α)25=+7.8e、(式■
a 、 R3A=φCH20CO−、R’ =CH(C
H,)2)例1bの化合’r2i (3,0& 、 1
27 mmol ) 、xチル2−ブロモ−2,2−シ
フルオロアセテート(2,58,5’ 、 127 r
nmol )およびZnダスト(1,22Ji’)を
、THF(30−)中TN2下に0.5時間還流させた
。さらにZnnスス(1,22F)およびエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (2,58JF
、 12.7mmol )を加え、生じる溶液をさら
Vc1時間還流させた。この溶液を室温に冷却し、酢酸
エチル(1501nt)を加えた。酢酸エチル溶液をl
M K)(SO4および塩水で洗浄し、脱水しく N
a2SO4) 、濾過し、減圧下に溶剤を除去して粗生
成物(24#)を得た。この生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサン(35: 65)の溶離液を用いてシリカゲルに
よるフラッジクロマトグラフィーによって精製して油状
物としての最終生成物(0,9J)を得た: TLC、
Rf=0.55 、酢酸エチル:ヘキサン(35: 6
5)。
した。生じる残留物をEt20中に溶解し、飽和水性N
aHCOsで洗浄した。有機相をNa 2 SOa K
!シ脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得
た。この生成物を、CH2Cl2:ヘキサンの混合物か
らEtOAc : CH2Cl2(30: 70)への
ヘキサンの段階勾配を用いてシリカゲルによるフラッジ
クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物とし
ての生成物を得た: TLC、Rf =0.21 、シ
リカダル、CH2Cl2:石油エーテル(50:50)
d、L−ハリナールジエチルアセタール(式%式%)) EtOAe (1500mg )中の、例1cの方法に
よって製造した生成物(147,8j’ 、 0.47
8mol )および10%Pd/C(10g)の混合物
をR2(l atm)下で攪拌し、R2の2500mの
消費されるまで撹拌を続けた。この時間の間2回反応を
中断し、10% Pd/C(10g)を加えた。次に反
応混合物を珪藻土のパッドによシ濾過した。10チPd
/C(10g)を加え、反応混合物を、R210,92
tの消費されるまで疫拌した。反応混合物を珪藻土によ
シ濾過し、戸;し:を真空下で濃縮して淡黄色油状物と
しての生成物を得た:〔α)25=+7.8e、(式■
a 、 R3A=φCH20CO−、R’ =CH(C
H,)2)例1bの化合’r2i (3,0& 、 1
27 mmol ) 、xチル2−ブロモ−2,2−シ
フルオロアセテート(2,58,5’ 、 127 r
nmol )およびZnダスト(1,22Ji’)を
、THF(30−)中TN2下に0.5時間還流させた
。さらにZnnスス(1,22F)およびエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (2,58JF
、 12.7mmol )を加え、生じる溶液をさら
Vc1時間還流させた。この溶液を室温に冷却し、酢酸
エチル(1501nt)を加えた。酢酸エチル溶液をl
M K)(SO4および塩水で洗浄し、脱水しく N
a2SO4) 、濾過し、減圧下に溶剤を除去して粗生
成物(24#)を得た。この生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサン(35: 65)の溶離液を用いてシリカゲルに
よるフラッジクロマトグラフィーによって精製して油状
物としての最終生成物(0,9J)を得た: TLC、
Rf=0.55 、酢酸エチル:ヘキサン(35: 6
5)。
f −(式■JL t R’ =CH(CH3) 2
) R3A ミφcH2oco−tRB:式1b 、
R6=CH2d 、 R8==OCH3,Rc=H)テ
トラメチルグアニジン(TMG)(0,2551!。
) R3A ミφcH2oco−tRB:式1b 、
R6=CH2d 、 R8==OCH3,Rc=H)テ
トラメチルグアニジン(TMG)(0,2551!。
2.2mmol)を、例1eからの生成物、L−7エニ
ルアラニンメチルエステルヒドロクロリド(0,16J
’ 、 0.74mmol )およびりonホルム(
4−)の攪拌YJ液シて加え、N2下で氷浴で冷却した
。水浴を除き、反応混合物を室温にもたらして48時間
持押した。この反応混合物にcncz3(25−)を加
え、生じる溶液を5%NaHCOsおよび塩水で洗浄し
、脱水しく Mg5O4) 、 濾過しかつ戸液を真空
下でa縮して粗生成物(o、69.9)を得た。
ルアラニンメチルエステルヒドロクロリド(0,16J
’ 、 0.74mmol )およびりonホルム(
4−)の攪拌YJ液シて加え、N2下で氷浴で冷却した
。水浴を除き、反応混合物を室温にもたらして48時間
持押した。この反応混合物にcncz3(25−)を加
え、生じる溶液を5%NaHCOsおよび塩水で洗浄し
、脱水しく Mg5O4) 、 濾過しかつ戸液を真空
下でa縮して粗生成物(o、69.9)を得た。
同生成物をフラッジクロマトグラフィー(CHCL3を
用い、次いでcncz3: EtOAc (98: 2
)を用いる)によって精製して粘稠ゴム状物として生
成物(0,15,F、42%)を得た: TLC、Rf
=0.46゜cncz3: EtOAc (8: 2
)。
用い、次いでcncz3: EtOAc (98: 2
)を用いる)によって精製して粘稠ゴム状物として生
成物(0,15,F、42%)を得た: TLC、Rf
=0.46゜cncz3: EtOAc (8: 2
)。
g−(式l a t R1=CH(CH3)2 y R
3A =φCH20CO−。
3A =φCH20CO−。
R” ==式11b 、 R6=CH2d 、 R8=
OCH,、Rc=H)例1fの生成物(0,15g、
0.304mmol )および乾燥cH2ct2(5,
0+/ )の溶液に、デス−マーチy (Dens −
Martin )ペリオジナン(1,29,9゜3.0
4mrnol )を加えた。トリフルオロ酢酸(04
−)を加え、溶液を室温でN2下に1晩中攪拌した。
OCH,、Rc=H)例1fの生成物(0,15g、
0.304mmol )および乾燥cH2ct2(5,
0+/ )の溶液に、デス−マーチy (Dens −
Martin )ペリオジナン(1,29,9゜3.0
4mrnol )を加えた。トリフルオロ酢酸(04
−)を加え、溶液を室温でN2下に1晩中攪拌した。
EtOAc (10m)を加え、混合物に飽和4Ja2
S203゜飽和NaHCO3および塩水で抽出をおした
。有機相を脱水しく Mg504) 、真空下で濃縮し
、フラッジクロマトグラフィー(CHCL3を用い、次
にMeOH:cncz3(2: 98 )を用いる)に
よる精製後に油状物としての生成物(0,04g)を得
た;TLC。
S203゜飽和NaHCO3および塩水で抽出をおした
。有機相を脱水しく Mg504) 、真空下で濃縮し
、フラッジクロマトグラフィー(CHCL3を用い、次
にMeOH:cncz3(2: 98 )を用いる)に
よる精製後に油状物としての生成物(0,04g)を得
た;TLC。
Rf= 0.9 、 MeOH: CHCL3(2:
98 )。
98 )。
C25H28F2N206110.5H20の分析:計
算値: C,60,15: H,5,85: N、
5.61実測値:C,60,42: H,5,69:
N、5.29例2 2−(([4−((1−アミノカルボニル−2−フェニ
ルエチル)アミン) −3,3−ジフルオロ−1−(1
−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミン〕
カルデニル)−1−ビロリソンカルゴン敵フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 RCH(CI(3)2. RA=φCH
20CO−。
算値: C,60,15: H,5,85: N、
5.61実測値:C,60,42: H,5,69:
N、5.29例2 2−(([4−((1−アミノカルボニル−2−フェニ
ルエチル)アミン) −3,3−ジフルオロ−1−(1
−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミン〕
カルデニル)−1−ビロリソンカルゴン敵フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 RCH(CI(3)2. RA=φCH
20CO−。
R=式ub 、 R−0H2φ、R−NH2,Rc:H
)jLe (式XVb 、 R1=CH(CH3)2
. R’A=φCH20CO−)WSCDI (24,
04、!i’ 、 125.4rnmol )を、CB
Z−L−プロリン(28,4g、 114.1rnmo
l )、HOBT (30,OOg 、228.2mm
ol−)、例1dの生成物(20& 、 114.1m
mol )および乾燥THF(400m)の攪拌溶液に
0℃でN2下に加えた。
)jLe (式XVb 、 R1=CH(CH3)2
. R’A=φCH20CO−)WSCDI (24,
04、!i’ 、 125.4rnmol )を、CB
Z−L−プロリン(28,4g、 114.1rnmo
l )、HOBT (30,OOg 、228.2mm
ol−)、例1dの生成物(20& 、 114.1m
mol )および乾燥THF(400m)の攪拌溶液に
0℃でN2下に加えた。
生じる混合物を0℃で1時間攪拌した;冷却浴を除き、
混合物を室温に加温し、室温で1晩中攪拌した。THF
を真空下で除去して粗生成物を得た。
混合物を室温に加温し、室温で1晩中攪拌した。THF
を真空下で除去して粗生成物を得た。
粗生成物を酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル浴液をl
N HO2,飽和NaHCOsおよび塩水によって順次
に洗浄した。次に酢酸エチル溶液を脱水しく Mg5o
4) 、濾過しかつ戸液を真空下で製綿し、フラッジク
ロマトグラフィー(CHCL3: MeOH(98:2
))による精製後に黄色油状物としての生成物(35,
03J 、77% )が得られた: TLC。
N HO2,飽和NaHCOsおよび塩水によって順次
に洗浄した。次に酢酸エチル溶液を脱水しく Mg5o
4) 、濾過しかつ戸液を真空下で製綿し、フラッジク
ロマトグラフィー(CHCL3: MeOH(98:2
))による精製後に黄色油状物としての生成物(35,
03J 、77% )が得られた: TLC。
R4=Q、7 、 cncz、 : MaOH(95:
5 )。
5 )。
b、 (式Mb 、 R’ =C)((CH,)2.
R3A:φCH20CO−)例2aからの生tX、’
VIJ (24,09、60mmol )、p−)ルエ
ンスルホンel (2,4、!i’ 、 12.6 m
mol )およびアセトン(1600i)を室温で5時
間4;i拌した。真空下にアセトンを除去すると油状残
留物が残った。この残留物をクロロホルムに俗かし、こ
の溶液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、脱水し
く Mg5O4) 、濾過し、F液を真空下で濃縮して
淡コハク色としての生成物(17,6’l 、 91%
)を得た: TLC、Rf =0.46 、 CHC2
: CH,OH(95:5)。
R3A:φCH20CO−)例2aからの生tX、’
VIJ (24,09、60mmol )、p−)ルエ
ンスルホンel (2,4、!i’ 、 12.6 m
mol )およびアセトン(1600i)を室温で5時
間4;i拌した。真空下にアセトンを除去すると油状残
留物が残った。この残留物をクロロホルムに俗かし、こ
の溶液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、脱水し
く Mg5O4) 、濾過し、F液を真空下で濃縮して
淡コハク色としての生成物(17,6’l 、 91%
)を得た: TLC、Rf =0.46 、 CHC2
: CH,OH(95:5)。
ぐ、(式■b 、 R1=CH(CH,)2. RA=
φCH20CO−)例2bからの生成物(2,501、
7,75mmol )、エチル2−ブロモ−2,2−ジ
フルオロアセテート(1,57J’ 、 7.75mm
ol )、活性化亜鉛(0,505,9、7,75m
mol )および乾燥THF(125Wlt)を窒素下
に1時間適度に還流加熱した。次に混合物を還流温度の
すぐ下の温度に冷却シ、サラにエチル2−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート(1,571、7,75mm
ol )および活性化亜鉛(0,505J’ 、 7.
75 mmol )を加えた。
φCH20CO−)例2bからの生成物(2,501、
7,75mmol )、エチル2−ブロモ−2,2−ジ
フルオロアセテート(1,57J’ 、 7.75mm
ol )、活性化亜鉛(0,505,9、7,75m
mol )および乾燥THF(125Wlt)を窒素下
に1時間適度に還流加熱した。次に混合物を還流温度の
すぐ下の温度に冷却シ、サラにエチル2−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート(1,571、7,75mm
ol )および活性化亜鉛(0,505J’ 、 7.
75 mmol )を加えた。
反応混合物を再び加熱して適度の還流にもたらし、3時
間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(400m
j)を加えた。酢酸エチル溶液をINKH804溶液お
よび塩水で洗浄し、MgSO4によシ脱水し、濾過しか
つ涙液を真空下で脱水して粗生成物(3,7g)を得た
。同生成物を7ラツシクロマトグラ74− (EtOA
e : ヘキサy(1:l))によって精製して、所望
の生成物1.531を淡黄色ロウ状固体として得た:
TLC、Rf=0.45 を石油エーテル: EtOA
e (33: 66 )。
間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(400m
j)を加えた。酢酸エチル溶液をINKH804溶液お
よび塩水で洗浄し、MgSO4によシ脱水し、濾過しか
つ涙液を真空下で脱水して粗生成物(3,7g)を得た
。同生成物を7ラツシクロマトグラ74− (EtOA
e : ヘキサy(1:l))によって精製して、所望
の生成物1.531を淡黄色ロウ状固体として得た:
TLC、Rf=0.45 を石油エーテル: EtOA
e (33: 66 )。
d、 (式IXb 、 R’ =CH(CH,)2.
R3A=φCH20CO−)IN水酸化ナトリウム溶
液(2,75mg、275mmol )を、例2cから
の生成物(1,0、@ 、 2.19mmol )およ
びメタノール(15m)の攪拌溶液に室温で加えた。生
じる溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(7
5d)で処理し、EtOAcを用いて生じる溶液から抽
出した。水層をl N HClで酸性(pH2)にした
。酸性水性混合物に酢酸エチルを用いて抽出を施し、酢
酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水しく Mg504)
、濾過し、F液を真空下で濃縮して白色フオームとして
の生成物(0,883,F 、収率94.1チ)が得ら
れた:TLC。
R3A=φCH20CO−)IN水酸化ナトリウム溶
液(2,75mg、275mmol )を、例2cから
の生成物(1,0、@ 、 2.19mmol )およ
びメタノール(15m)の攪拌溶液に室温で加えた。生
じる溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(7
5d)で処理し、EtOAcを用いて生じる溶液から抽
出した。水層をl N HClで酸性(pH2)にした
。酸性水性混合物に酢酸エチルを用いて抽出を施し、酢
酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水しく Mg504)
、濾過し、F液を真空下で濃縮して白色フオームとして
の生成物(0,883,F 、収率94.1チ)が得ら
れた:TLC。
uf=0.1 、 cHct3: MeOH: HOA
e (95:5:0.5)。
e (95:5:0.5)。
e、 (式■b 、 R’ =CH(CH,)2.
R3A==φCM2OC0−。
R3A==φCM2OC0−。
R”=式nb 、 R’=CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)例2 a カラo生成物(0,25& 、
0.583mmol )、L−フェニルアラニンアミ
ド(0,l OH、0,609mmol )、HOB
T (0,08711,0,64mmol )および乾
燥THF (10ゴ)の攪拌溶液に0℃でN2下にWS
CDIを加えた。生じる混合物を0℃で1時間攪拌した
。次に冷却源を除き、反応混合物を加温して室温となし
、同温度で1晩中攪拌した。この混合物を真空下で濃縮
し、生じる残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチ
ル溶液を、I N HCL、飽和NaHCO3および塩
水で順次に洗浄し、脱水しく Mg504) 、濾過し
かつF液を真空下で濃縮して、7う、シクロマドグラフ
ィー(CHCL3:MeOH(95: 5 ) )によ
って精製した後生成物(72%)が得られた; TLC
、Rf =0.58 。
Rc=H)例2 a カラo生成物(0,25& 、
0.583mmol )、L−フェニルアラニンアミ
ド(0,l OH、0,609mmol )、HOB
T (0,08711,0,64mmol )および乾
燥THF (10ゴ)の攪拌溶液に0℃でN2下にWS
CDIを加えた。生じる混合物を0℃で1時間攪拌した
。次に冷却源を除き、反応混合物を加温して室温となし
、同温度で1晩中攪拌した。この混合物を真空下で濃縮
し、生じる残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチ
ル溶液を、I N HCL、飽和NaHCO3および塩
水で順次に洗浄し、脱水しく Mg504) 、濾過し
かつF液を真空下で濃縮して、7う、シクロマドグラフ
ィー(CHCL3:MeOH(95: 5 ) )によ
って精製した後生成物(72%)が得られた; TLC
、Rf =0.58 。
cncz、 : CH,OH(90: 10 )。
f、 (式1b 、 RCH(CH,)2. RA=
φCH20CO−。
φCH20CO−。
R”=式nb 、 R’=CH2td 、 R8=NH
2,Rc=H)例2・からの生成物(0,231、0,
4mmol )および乾i=DMso (3ml 、
34.8 mmol )の攪拌溶液に、室温でN2下に
無水酢酸(3d、27.2mmol )を加えた。生
じる混合物を室温で一晩中攪拌した。次にこの混合物を
氷/水(40m)上に注ぎ、3時間激しく攪拌した。酢
酸エチルを用いて水性混合物に抽出を施したf(2回)
。酢酸エチル届を飽和NaHCOsおよび塩水で洗浄し
く2回)、脱水しく Mg5o4 ’) 、濾過し、F
液を真空下に濃縮して、フラッジクロマトグラフィー(
CHCL3:MeOH(95: 5 ) )による精製
後に生成物(0,181,79チ)が得られた: TL
C、R4= 0.68 ecncz、 : CH30H
(90: 10 )。
2,Rc=H)例2・からの生成物(0,231、0,
4mmol )および乾i=DMso (3ml 、
34.8 mmol )の攪拌溶液に、室温でN2下に
無水酢酸(3d、27.2mmol )を加えた。生
じる混合物を室温で一晩中攪拌した。次にこの混合物を
氷/水(40m)上に注ぎ、3時間激しく攪拌した。酢
酸エチルを用いて水性混合物に抽出を施したf(2回)
。酢酸エチル届を飽和NaHCOsおよび塩水で洗浄し
く2回)、脱水しく Mg5o4 ’) 、濾過し、F
液を真空下に濃縮して、フラッジクロマトグラフィー(
CHCL3:MeOH(95: 5 ) )による精製
後に生成物(0,181,79チ)が得られた: TL
C、R4= 0.68 ecncz、 : CH30H
(90: 10 )。
C2,H34F2N40・1.0H20の分析:計算値
: C,58,97: H,9,14: N、9.
49実測値: C,59,07: H,6,03:
N、9.15例ろ N −[2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−[:C(1−C(フェニル−メトキシ)カ
ルボニル)−2−t’ロリジニル〕カルがニル〕アミノ
〕−ヘキシル〕−L−セリル−L−7エニルアラニンア
ミド (式I b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A
=φCH20CO−、RB=式n a 、 R’ ==
CH20H、R’ = CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)a−(式XXMb 、 R’ =CH((J
I3)2. g3A=φcH2oco−)例2cの生成
物(1,31、2,85mmol )およびCH2C4
2(5,0ゴ)の浴液を、デプーマーチン(Desa
−Martin )ペリオジナン(4,83#。
: C,58,97: H,9,14: N、9.
49実測値: C,59,07: H,6,03:
N、9.15例ろ N −[2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−[:C(1−C(フェニル−メトキシ)カ
ルボニル)−2−t’ロリジニル〕カルがニル〕アミノ
〕−ヘキシル〕−L−セリル−L−7エニルアラニンア
ミド (式I b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A
=φCH20CO−、RB=式n a 、 R’ ==
CH20H、R’ = CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)a−(式XXMb 、 R’ =CH((J
I3)2. g3A=φcH2oco−)例2cの生成
物(1,31、2,85mmol )およびCH2C4
2(5,0ゴ)の浴液を、デプーマーチン(Desa
−Martin )ペリオジナン(4,83#。
11.39mmol )およびCH2C42(35+
d > (7)攪拌混合物に添加した。トリフルオロ6
酸(0,89+ag)を加え、この反応混合物を室温で
N2下に一晩中攪拌した。酢酸エチル(200t/)を
加え、混合物から飽和Na S O飽和NaHCOsお
よび塩水を用い223 S て抽出した。有機層を脱水しく Mg504) 、濾過
し、真空下で濃縮してフラッジクロマトグラフィー(M
eOH: cHcz、 (1: 99 ) )による精
製後に生成物(0,5,M)を得た; TLC、Rf=
0.65 。
d > (7)攪拌混合物に添加した。トリフルオロ6
酸(0,89+ag)を加え、この反応混合物を室温で
N2下に一晩中攪拌した。酢酸エチル(200t/)を
加え、混合物から飽和Na S O飽和NaHCOsお
よび塩水を用い223 S て抽出した。有機層を脱水しく Mg504) 、濾過
し、真空下で濃縮してフラッジクロマトグラフィー(M
eOH: cHcz、 (1: 99 ) )による精
製後に生成物(0,5,M)を得た; TLC、Rf=
0.65 。
MeOH: cncz3(2: 98 )b−(式XX
Mt’b 、 R’ =C)I(CH3)2. RsA
=φCH20CO−)例3aの生成物(2,0ji 、
4.4 mmol )およびMeOH(201nl
)の溶液K I N NaOH(6,16−t6、 l
6 mmol )を加えた。この溶液を室温で3時
間攪拌した。λ1eOHを真空下で除去し、残留物にN
20 (75ゴ)を加えた。この水性溶液にEtOAc
で抽出を施し、EtOAc層すてた。水性溶液をINH
CjでPl′izOにして、EtOAcを用いて8回抽
出を行う。−緒にした有核層を塩水で洗浄し、脱水しく
Mg5O4) 、 濾過し、真空下に濃縮して白色フ
オームとしての生成物(1,51F、80.5%)を得
た; NhsR(nMso−C6) : 0.82 (
m、6) 、 1.8(rn、3)、2.17(m、2
)、3.4(m、2)、4.36(m。
Mt’b 、 R’ =C)I(CH3)2. RsA
=φCH20CO−)例3aの生成物(2,0ji 、
4.4 mmol )およびMeOH(201nl
)の溶液K I N NaOH(6,16−t6、 l
6 mmol )を加えた。この溶液を室温で3時
間攪拌した。λ1eOHを真空下で除去し、残留物にN
20 (75ゴ)を加えた。この水性溶液にEtOAc
で抽出を施し、EtOAc層すてた。水性溶液をINH
CjでPl′izOにして、EtOAcを用いて8回抽
出を行う。−緒にした有核層を塩水で洗浄し、脱水しく
Mg5O4) 、 濾過し、真空下に濃縮して白色フ
オームとしての生成物(1,51F、80.5%)を得
た; NhsR(nMso−C6) : 0.82 (
m、6) 、 1.8(rn、3)、2.17(m、2
)、3.4(m、2)、4.36(m。
1)、4.7(m、L)、4.95(m、2)、7.3
(m、5)。
(m、5)。
8.37(m、l)・
es (弐1b 、 R’ ==CH(CH3)2.
R’A==φCH20CO−。
R’A==φCH20CO−。
R″=式II b 、 R’ =ca2on 、 R’
=CH2φ、R8=NH2゜Rc=H) 例2cの方法を用いて、例3bからの生成物をL−セリ
ン−L−7エニルアラニンアミドおよび1当量のN−メ
チルモルホリンと反応させて、フラッシクo−rトゲラ
フ((MeOH: CHC!3 (5”95))によっ
て精製した後生成物(44%)が得られた; TLC、
R4=0.50− MeOH: CIHCt3(10:
90)。
=CH2φ、R8=NH2゜Rc=H) 例2cの方法を用いて、例3bからの生成物をL−セリ
ン−L−7エニルアラニンアミドおよび1当量のN−メ
チルモルホリンと反応させて、フラッシクo−rトゲラ
フ((MeOH: CHC!3 (5”95))によっ
て精製した後生成物(44%)が得られた; TLC、
R4=0.50− MeOH: CIHCt3(10:
90)。
C32H39F2N508・0.75H20の分析:計
算値: C,57,09: H,6,06: N、
10.40実測値: C,57,14: H,5,9
6; N、10.07例4 2−([:(3,3−ジフルオロ−4−C(1−メトキ
シカルボニル−2−ツエニルエチル)アミノ〕−1−(
1−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミノ
〕−力ル?ニル)−1−に’ロリジンカルがン酸フェニ
ルメチルエステル (式1b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A=
=φCH20CO−、R” =式11b 、 R−CH
2φ、 R−OCH,、Rc=H)例2eの方法を用い
て、例3bの方法を用いて製造した生成物を、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび1当
量のN−メチルモルホリンと反応させた。この反応によ
って、フラッジクロマトグラフィー(MeOH: CH
Cts(5:95))による精製後に標題生成物(62
%)が得られた; TLC、Rj = 0.65 、
MeOH:cncz、 (5: 95 )。
算値: C,57,09: H,6,06: N、
10.40実測値: C,57,14: H,5,9
6; N、10.07例4 2−([:(3,3−ジフルオロ−4−C(1−メトキ
シカルボニル−2−ツエニルエチル)アミノ〕−1−(
1−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミノ
〕−力ル?ニル)−1−に’ロリジンカルがン酸フェニ
ルメチルエステル (式1b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A=
=φCH20CO−、R” =式11b 、 R−CH
2φ、 R−OCH,、Rc=H)例2eの方法を用い
て、例3bの方法を用いて製造した生成物を、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび1当
量のN−メチルモルホリンと反応させた。この反応によ
って、フラッジクロマトグラフィー(MeOH: CH
Cts(5:95))による精製後に標題生成物(62
%)が得られた; TLC、Rj = 0.65 、
MeOH:cncz、 (5: 95 )。
C3oH35F2N307の分析:
計算値: c、61.32: H,6,00: N
、7.15実測値: C,61,25: H,6,0
8: N、7.15例5 2− C([養−〔(1−カルボキシ−2−フェニルエ
チル)アミノ) −3,3−ジフルオ1=−1−(メチ
ルエチル) −2,4−ジオキソブチル〕アミン〕カル
ボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステル (式1b 、 R’ =C)I(CI(3)2. R’
A:=φ0H20CO−、R” =式nb 、 R−C
H2φ、 R8=OH、Rc=H)例3bの方法を用い
て、例÷の方法によりy遺した生成物をl N NaO
Hを反応させて生成物(07チ)を得た: HPLC、
t、 =7.92 m 、 CH3CN :N20(4
5:55)、2.0w/=、c、8カラム。
、7.15実測値: C,61,25: H,6,0
8: N、7.15例5 2− C([養−〔(1−カルボキシ−2−フェニルエ
チル)アミノ) −3,3−ジフルオ1=−1−(メチ
ルエチル) −2,4−ジオキソブチル〕アミン〕カル
ボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステル (式1b 、 R’ =C)I(CI(3)2. R’
A:=φ0H20CO−、R” =式nb 、 R−C
H2φ、 R8=OH、Rc=H)例3bの方法を用い
て、例÷の方法によりy遺した生成物をl N NaO
Hを反応させて生成物(07チ)を得た: HPLC、
t、 =7.92 m 、 CH3CN :N20(4
5:55)、2.0w/=、c、8カラム。
C2,H33F2N307・N20の分析:計算値:
C,58,87: H,5,96: N、7.10
実測値: C,58,63; H,5,68S N
、6.90例に の番号の場合には実施例なし 例7 2− (([:3,3−ジフルオロ−4−〔(メトキシ
カルボニルメチル)アミノ)−1−(1−メチルエチル
−2,4−ジオキンッチル〕アミノ〕カルがニルE−1
−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式■b、R3A=φCH2oco−9R1=cH(C
H5)2.RB=式nb、R’=H,R8=−OCHR
c=H)3倉 a、 (式■a、R3A=φCH20CO−,R’=
CH(0M3)2゜RB=式I[b、R’=H,R8=
OCHRc=H)3を 例2oの方法を用いて、例2dの方法によシ製造した生
成物を、グリシンメチルエステルヒドロクロリドおよび
1当tのN−メチルモルホリンと反応させて生成物(8
6%)を得た; TLC、Rj=o、3a 、 MeOH: cHct3
(5:95 ) 。
C,58,87: H,5,96: N、7.10
実測値: C,58,63; H,5,68S N
、6.90例に の番号の場合には実施例なし 例7 2− (([:3,3−ジフルオロ−4−〔(メトキシ
カルボニルメチル)アミノ)−1−(1−メチルエチル
−2,4−ジオキンッチル〕アミノ〕カルがニルE−1
−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式■b、R3A=φCH2oco−9R1=cH(C
H5)2.RB=式nb、R’=H,R8=−OCHR
c=H)3倉 a、 (式■a、R3A=φCH20CO−,R’=
CH(0M3)2゜RB=式I[b、R’=H,R8=
OCHRc=H)3を 例2oの方法を用いて、例2dの方法によシ製造した生
成物を、グリシンメチルエステルヒドロクロリドおよび
1当tのN−メチルモルホリンと反応させて生成物(8
6%)を得た; TLC、Rj=o、3a 、 MeOH: cHct3
(5:95 ) 。
シリカゲル。
b、 (弐l b 、 l’A=φOCO−、R1=
cn(CH3)2. R”=式11b 、 R’=H、
R8=OCH3、Rc=H)例7aの生成物(0,97
1、1,94mmol )および乾燥CH2Ct、 (
25td )の溶液に、デス−マーチy (D@ss
−Martin )ペリオジナン(4,13#。
cn(CH3)2. R”=式11b 、 R’=H、
R8=OCH3、Rc=H)例7aの生成物(0,97
1、1,94mmol )および乾燥CH2Ct、 (
25td )の溶液に、デス−マーチy (D@ss
−Martin )ペリオジナン(4,13#。
9、71 mmol )を加えた。トリフルオロ酢酸
(0,76tnl )を加え、との溶液を室温で窒素下
に一晩中攪拌した。EtOAc (50ml )を加え
、この混合物をNa2S2O3(81、32mmol
)を含有する飽和NaHCO3中に注入し、2分間激し
く役拌した。
(0,76tnl )を加え、との溶液を室温で窒素下
に一晩中攪拌した。EtOAc (50ml )を加え
、この混合物をNa2S2O3(81、32mmol
)を含有する飽和NaHCO3中に注入し、2分間激し
く役拌した。
EtOAc層を分離し、飽和NaHCOsおよび塩水で
抽出を施した。EtOAc溶液を真空下で濃縮し、フラ
ッジクロマトグラフィー(MeOH: CHCL3(2
:98))による精製後G(生成物(55%)を得た;
TLC、Rf= 0.65 *シリカ、CHCL3:
MeOH(95:5)。
抽出を施した。EtOAc溶液を真空下で濃縮し、フラ
ッジクロマトグラフィー(MeOH: CHCL3(2
:98))による精製後G(生成物(55%)を得た;
TLC、Rf= 0.65 *シリカ、CHCL3:
MeOH(95:5)。
C23H29F3N307・0.25 R20の分析:
計算値: C,55,03: H,5,92; N
、8.37実測値: C,55,09; H,5,8
4: N、8.21例8 2− (〔ll”牛−〔(カルボキシメチル)アミン〕
−8,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル)−2
,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R’−CH
(OH3)2. R”=式Ilb 、 R’=H、R8
=CH、RC=H)例3bの方法を用い、l:4の割合
のR20:MeOHを用い反応溶液を一晩中&拌しなが
ら、例7bの生成物をI N NaOHと反応させ、酸
性シリカダル(MeOH: cncz、 (5: 95
) )によるフラ。
計算値: C,55,03: H,5,92; N
、8.37実測値: C,55,09; H,5,8
4: N、8.21例8 2− (〔ll”牛−〔(カルボキシメチル)アミン〕
−8,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル)−2
,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R’−CH
(OH3)2. R”=式Ilb 、 R’=H、R8
=CH、RC=H)例3bの方法を用い、l:4の割合
のR20:MeOHを用い反応溶液を一晩中&拌しなが
ら、例7bの生成物をI N NaOHと反応させ、酸
性シリカダル(MeOH: cncz、 (5: 95
) )によるフラ。
シクロマドグラフィによって精製した後、生成物(+4
51)を得た: TLC、R,=−0,25オx vo
、32 (CHOH: cacz、 : )(OAC=
5 :95:0.1)。
51)を得た: TLC、R,=−0,25オx vo
、32 (CHOH: cacz、 : )(OAC=
5 :95:0.1)。
C22H2y F 2N307 ’ o、5 R20の
分析:計算値: C,53,66: H,5,73;
N、8.53実測値:C,53,55; H,5
,53; N、8.15例9 N−[: N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−
1,3−ジオキソ−生−C(1:l−((フェニルメト
キシ)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル)
7ミ/:]]ヘキシル〕−L−7エニルアラニル〕グリ
シンメチルエステ ル式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R1=CI
((CH3)2. R” =式11b 、 R’=CH
2φ−、R’=H、R8=OCH3,Rc=H)+1*
(N −インジルオキシカルデニルーL−フェニル
アラニルグリシンメチルエステル)例7aの方法を用い
て、CBZ −L−7エニルアラニンをグリシンメチル
エステルヒドロクロリドと反応させ、フラッジクロマト
グラフィー(−)に↓る精製後に、生成?+ (61%
)を得た; TLC。
分析:計算値: C,53,66: H,5,73;
N、8.53実測値:C,53,55; H,5
,53; N、8.15例9 N−[: N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−
1,3−ジオキソ−生−C(1:l−((フェニルメト
キシ)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル)
7ミ/:]]ヘキシル〕−L−7エニルアラニル〕グリ
シンメチルエステ ル式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R1=CI
((CH3)2. R” =式11b 、 R’=CH
2φ−、R’=H、R8=OCH3,Rc=H)+1*
(N −インジルオキシカルデニルーL−フェニル
アラニルグリシンメチルエステル)例7aの方法を用い
て、CBZ −L−7エニルアラニンをグリシンメチル
エステルヒドロクロリドと反応させ、フラッジクロマト
グラフィー(−)に↓る精製後に、生成?+ (61%
)を得た; TLC。
R1=0.69.MeoH:cacz3(5:95)
、シリカゲル。
、シリカゲル。
b、 (I、−フェニルアラニルグリシンメチルエス
テル) 例9aの化合物(2,2g 、 5.94 mmol
)を無水EtOH(250ml )中に入れ、加温して
有効溶液とした。室温に冷却後に10%P d / C
を加え、混合物をパル(Parr )振盪機によシH2
の3気圧で3時間水素化した。混合物を珪藻±(セライ
トCe 11 t・)によって濾過した。ν液を減圧下
で濃縮して淡黄色油状物としての生成物(1,32g。
テル) 例9aの化合物(2,2g 、 5.94 mmol
)を無水EtOH(250ml )中に入れ、加温して
有効溶液とした。室温に冷却後に10%P d / C
を加え、混合物をパル(Parr )振盪機によシH2
の3気圧で3時間水素化した。混合物を珪藻±(セライ
トCe 11 t・)によって濾過した。ν液を減圧下
で濃縮して淡黄色油状物としての生成物(1,32g。
94慢)を得た。同生成物を引続き精製することなく使
用した。
用した。
C,(式’vMb 、 R3A=5CH20CO−、R
1=CH(CH3)2゜R−式I[a * RCH2φ
、R=+H,R−0CH3゜Rc=H) 例2eの方法を用いて、例2dの方法により製造した生
成物を例9bの生成物を反応させ、後続の精製なしに生
成物(84%)を得た: TLC。
1=CH(CH3)2゜R−式I[a * RCH2φ
、R=+H,R−0CH3゜Rc=H) 例2eの方法を用いて、例2dの方法により製造した生
成物を例9bの生成物を反応させ、後続の精製なしに生
成物(84%)を得た: TLC。
Rf= Q、 55 、 MeOH:CHCL3 (5
: 95 ) * シリカゲル。
: 95 ) * シリカゲル。
a、 (式1b 、 RA=φCM2OC0−、R’
=CH(CH3)2゜R=式II a t RCH2
φ、R=H,R−OCH,。
=CH(CH3)2゜R=式II a t RCH2
φ、R=H,R−OCH,。
Rc=H)
例7bの方法を用いて、例9Cの生成物を酸化して、フ
ラッジクロマトグラフィー(CHCL、 。
ラッジクロマトグラフィー(CHCL、 。
CH,OH: CHCL、 (3: 97 ) )によ
る精製後に標題生成物(48チ)を得た: TLC、R
f =0.62 。
る精製後に標題生成物(48チ)を得た: TLC、R
f =0.62 。
MeOH: cHct3(5: 95 ) 、シリカ。
”52H58F2N408・0.5 H20の分析:計
算値: c、58.79: H,6,01; N、
8.37実測値: C,58,65: H,5,89
S N、8.41例1O N −(N −(2,2−ジフルオロ−8−メチル−1
,3−ジオキソ−各−(((1−((フェニルメトキシ
)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキシル)−L−フェニルアラニルコグリシン (式Ib 、 R3A=φCH20CO−、R’ :C
H(CH3)2. R” =式■1.R6=CH2φ、
R7=H1R8=oH1Rc=H)例8aの方法を用い
て、例9dの生成物を1NNaOHと2時間反応させ、
酸性シリカゲルによるフラッジクロマトグラフィー(C
HCA3 、 %i・OH:cHcz3(3: 97
) ) Kよる7ラツシクロマトグラフイーによるri
製後に標題生成物(61%)を得た: TLC、Rf=
0.48 、シリカゲル、 cHcz3:M命OH:
HOAc (95: 5 : 0.1 )。
算値: c、58.79: H,6,01; N、
8.37実測値: C,58,65: H,5,89
S N、8.41例1O N −(N −(2,2−ジフルオロ−8−メチル−1
,3−ジオキソ−各−(((1−((フェニルメトキシ
)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキシル)−L−フェニルアラニルコグリシン (式Ib 、 R3A=φCH20CO−、R’ :C
H(CH3)2. R” =式■1.R6=CH2φ、
R7=H1R8=oH1Rc=H)例8aの方法を用い
て、例9dの生成物を1NNaOHと2時間反応させ、
酸性シリカゲルによるフラッジクロマトグラフィー(C
HCA3 、 %i・OH:cHcz3(3: 97
) ) Kよる7ラツシクロマトグラフイーによるri
製後に標題生成物(61%)を得た: TLC、Rf=
0.48 、シリカゲル、 cHcz3:M命OH:
HOAc (95: 5 : 0.1 )。
C31H36F2N408・H20の分析:計算値:
C,57,40: H,5,90: N、8.63
実測値: C,57,29: H,5,74: N
、8.36例11 N2− (2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−(C(1−((フェニルメトキシ)カル
ボニル)−2−t’ロリジ二ニルカルでニルアミノコヘ
キシル) −N’ −((フェニルメトキシ)カルボニ
ル〕−L−リシンフェニルメチルエステル(式1b 、
R3A=φCM2OC0−、R’ =CH(CH3)
2. RB==式[b、R6=φCM2OC0NH(C
1(2)4− 、 R8= 0CH2φ。
C,57,40: H,5,90: N、8.63
実測値: C,57,29: H,5,74: N
、8.36例11 N2− (2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−(C(1−((フェニルメトキシ)カル
ボニル)−2−t’ロリジ二ニルカルでニルアミノコヘ
キシル) −N’ −((フェニルメトキシ)カルボニ
ル〕−L−リシンフェニルメチルエステル(式1b 、
R3A=φCM2OC0−、R’ =CH(CH3)
2. RB==式[b、R6=φCM2OC0NH(C
1(2)4− 、 R8= 0CH2φ。
Rc=H)
a、(式■b 、 R3A=φCH20CO−、R’
=CH(CH3)2゜RB=式11b、R’=φCH2
0CONH(CH2)じ、R8=OCR2φ、 Rc=
H) 例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造され
た生成物をε−CBZ −L−リシンベンジルエステル
ヒドロクロリドと反応させ、後続の精製なしに生成物(
88%)を得た:TLC,R4=o、6a、シリカゲル
、 MeOH: cncz3(95: 5)b、 (
式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH(
CH,)2゜R11=弐lb、R’=φCH20CON
H(CH2)じ、R8=OCH21、Rc=H) 式7bの方法を用いて1、例11aの生成物を酸化させ
て、フラ、シクロマドグラ74−(MeOH:cHct
3(2: 98 ) )による精製後に標題生成物(6
2%)を得た; HpLC、t、=8.7971.2d
/am 、 H20: CI(3CN : THF
: TFA (55:35:15:0.1)、C8カ
ラム。
=CH(CH3)2゜RB=式11b、R’=φCH2
0CONH(CH2)じ、R8=OCR2φ、 Rc=
H) 例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造され
た生成物をε−CBZ −L−リシンベンジルエステル
ヒドロクロリドと反応させ、後続の精製なしに生成物(
88%)を得た:TLC,R4=o、6a、シリカゲル
、 MeOH: cncz3(95: 5)b、 (
式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH(
CH,)2゜R11=弐lb、R’=φCH20CON
H(CH2)じ、R8=OCH21、Rc=H) 式7bの方法を用いて1、例11aの生成物を酸化させ
て、フラ、シクロマドグラ74−(MeOH:cHct
3(2: 98 ) )による精製後に標題生成物(6
2%)を得た; HpLC、t、=8.7971.2d
/am 、 H20: CI(3CN : THF
: TFA (55:35:15:0.1)、C8カ
ラム。
C4,H48F2N409争0.5H20の分析:計算
値: C,62,50: H,6,14: N、7
.11実測値: C,62,47: H,6,15:
N、7.08例12 N2− [2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−C(C1−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −2−ヒo リジニル]カルボニル〕アミノ
〕−ヘキシル] −N’ −C(フェニルメトキシ)カ
ルボニル)−L−リシン (式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH
(CH,)2. R” =式11b 、 R’=95C
H20CONH(CH2)4− 、 R8=OH、Rc
=H)例8aの方法を用いて、例11bの生成物をl
N NaOHと18時間反応させ、酸匪シリカゲルによ
る7う、シクロマドグラフィー(P(eOH:cHcz
3(2: 98 ) )によって精製した後標題生成物
(55チ)を得た; TLC、’ECf=0.41 t
シリカゲル、 M@IOH: cacz3: HOAc
(5:95 : 0.1 )。
値: C,62,50: H,6,14: N、7
.11実測値: C,62,47: H,6,15:
N、7.08例12 N2− [2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−C(C1−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −2−ヒo リジニル]カルボニル〕アミノ
〕−ヘキシル] −N’ −C(フェニルメトキシ)カ
ルボニル)−L−リシン (式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH
(CH,)2. R” =式11b 、 R’=95C
H20CONH(CH2)4− 、 R8=OH、Rc
=H)例8aの方法を用いて、例11bの生成物をl
N NaOHと18時間反応させ、酸匪シリカゲルによ
る7う、シクロマドグラフィー(P(eOH:cHcz
3(2: 98 ) )によって精製した後標題生成物
(55チ)を得た; TLC、’ECf=0.41 t
シリカゲル、 M@IOH: cacz3: HOAc
(5:95 : 0.1 )。
C34H42F2N409・H20の分析:計算値:
C,57,78: H,6,27: N、7.92
実測値:C,57,97: H,6,03: N、
7.85例13 N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−C[C1−C(フェニルメトキシ)カルボ
ニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミノ〕へ岑
シル〕−L−グルタミン酸l−メチル5−(フェニルメ
チル)エステル (式Ib 、 R3A=φCM2OC0−、R’ =C
H(CH3)2. R” ==式[b、R’=φCH2
0CONH(CH2)2−、 R8= 0CH2φ。
C,57,78: H,6,27: N、7.92
実測値:C,57,97: H,6,03: N、
7.85例13 N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−C[C1−C(フェニルメトキシ)カルボ
ニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミノ〕へ岑
シル〕−L−グルタミン酸l−メチル5−(フェニルメ
チル)エステル (式Ib 、 R3A=φCM2OC0−、R’ =C
H(CH3)2. R” ==式[b、R’=φCH2
0CONH(CH2)2−、 R8= 0CH2φ。
Rc=H)
a、(式■b 、 R’A=φCH20CO−、R’
=C)I(CH,)2゜R=式1b、R−φCM、0C
ONH(CH2) 2− 、 R8=OCH2φ、 R
c=H) 式7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造した
生成物をL−α、r−ジベンジルグルタメートトシレー
トと反応させ、後続の精製なしに生成物(52チ)を得
た: TLC、R1=0.6 tシリカゲル、 MOO
R: CHCjl (5: 95 )。
=C)I(CH,)2゜R=式1b、R−φCM、0C
ONH(CH2) 2− 、 R8=OCH2φ、 R
c=H) 式7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造した
生成物をL−α、r−ジベンジルグルタメートトシレー
トと反応させ、後続の精製なしに生成物(52チ)を得
た: TLC、R1=0.6 tシリカゲル、 MOO
R: CHCjl (5: 95 )。
b、 (式1b、RA=φCH20CO−、R’ =
CH(CH3)2゜HB工式[b、R=φCH20CO
取(CH2)2−1RQCH2<is 、 Rc==a
’)例7bの方法を用いて、例131Lの生成物を酸
化し、7ラツシクロマトグラフイー(cHcz3)によ
る精製後に標題生成物(57チ)を得た: TLC。
CH(CH3)2゜HB工式[b、R=φCH20CO
取(CH2)2−1RQCH2<is 、 Rc==a
’)例7bの方法を用いて、例131Lの生成物を酸
化し、7ラツシクロマトグラフイー(cHcz3)によ
る精製後に標題生成物(57チ)を得た: TLC。
Rf=0.74.シリカゲル、 MeOH: CHCL
s (5:95)。
s (5:95)。
C3,H43F2N30.・1.75 h20の分析:
計算値: C,61,05: H,6,10: N
、5.47実測値:c、5i、○ヰ: H,5,67
: N、5.51例14 2− ([:Cろ、3−ジフルオロ−1−(1−メチル
エチル) −2,4−ジオキソ−壬−C[2−フェニル
−1−((フェニルメトキシ)カルゴニル〕エチル〕ア
ミノ〕ブチル〕アミノ〕−カルボニルツー1−ビロリシ
ンカルデン酸フェニルメチルエステル (式ib、RA=φCH,OCO−、R’ :CI((
CM、)2. RB=式11b 、 R=、CH2φ、
P、 =、0CH2φ、 Rc=H)a、(式■b、
RA=φCH20CO−、R’ =CH(CH,)2゜
R” ==式11b 、 R’=CH2φ、 R’==
OCH2φ、 Rc=H’)例7aの方法を用いて、例
2dの方法によって製造した生成物をL−7エニルアラ
ニンペンジルエステルトシレートを反応させ、後続の精
製なしに生成物(84チ)を得た: TLC、R1=
0.52および0.65.シリカダル、M・OH: C
HCl3(5:95)。
計算値: C,61,05: H,6,10: N
、5.47実測値:c、5i、○ヰ: H,5,67
: N、5.51例14 2− ([:Cろ、3−ジフルオロ−1−(1−メチル
エチル) −2,4−ジオキソ−壬−C[2−フェニル
−1−((フェニルメトキシ)カルゴニル〕エチル〕ア
ミノ〕ブチル〕アミノ〕−カルボニルツー1−ビロリシ
ンカルデン酸フェニルメチルエステル (式ib、RA=φCH,OCO−、R’ :CI((
CM、)2. RB=式11b 、 R=、CH2φ、
P、 =、0CH2φ、 Rc=H)a、(式■b、
RA=φCH20CO−、R’ =CH(CH,)2゜
R” ==式11b 、 R’=CH2φ、 R’==
OCH2φ、 Rc=H’)例7aの方法を用いて、例
2dの方法によって製造した生成物をL−7エニルアラ
ニンペンジルエステルトシレートを反応させ、後続の精
製なしに生成物(84チ)を得た: TLC、R1=
0.52および0.65.シリカダル、M・OH: C
HCl3(5:95)。
b、 (式1b、RA=φCH20CO−、R’ =
CH(CH3)2゜R=式nb、R−CH2<6.’R
0CH2<6.Rc=H)例7bの方法を用いて、例1
4mの生成物を酸化し、フラッジクロマトグラフィー(
CHCl3)による精製後に標題生成物(291)を得
た; TLC。
CH(CH3)2゜R=式nb、R−CH2<6.’R
0CH2<6.Rc=H)例7bの方法を用いて、例1
4mの生成物を酸化し、フラッジクロマトグラフィー(
CHCl3)による精製後に標題生成物(291)を得
た; TLC。
Rf=0.81.シリカダ/I/ 、 MeOH: C
HCl3 (5:95)。
HCl3 (5:95)。
036N4゜F2N、0.・0.5H20の分析:計算
値: C,64,18: H,6,13: N、6
.24実測値: C,64,23:H,5,88:
N、6.14例15 2−([3,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル
’) −2,4−ジオキソ−キー〔〔〔(フェニルメト
キシ)カル対ニルメチル〕アミノ〕ブチル〕アミン〕−
カルボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 R3A=φCH20CO−、R’ ==
CH(CH3)2. R” =式11b 、RH,R0
CH2d、Rc=H)為、(式■b 、 R’A=φC
H20CO−、R’ =CH(CH,)2゜R=式1[
b 、 P、 =H,R−0CH2<11 、Rc=H
)例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造し
た生成物を、グリシンベンジルエステルトシレートと反
応させ、後続の精製なしに生成物(84%)を得た;
TLC、R4= 0.08 tシリカゲル、 MeOH
: cHcz3(5: 95 )。
値: C,64,18: H,6,13: N、6
.24実測値: C,64,23:H,5,88:
N、6.14例15 2−([3,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル
’) −2,4−ジオキソ−キー〔〔〔(フェニルメト
キシ)カル対ニルメチル〕アミノ〕ブチル〕アミン〕−
カルボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 R3A=φCH20CO−、R’ ==
CH(CH3)2. R” =式11b 、RH,R0
CH2d、Rc=H)為、(式■b 、 R’A=φC
H20CO−、R’ =CH(CH,)2゜R=式1[
b 、 P、 =H,R−0CH2<11 、Rc=H
)例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造し
た生成物を、グリシンベンジルエステルトシレートと反
応させ、後続の精製なしに生成物(84%)を得た;
TLC、R4= 0.08 tシリカゲル、 MeOH
: cHcz3(5: 95 )。
b、 (式1b 、 R’A=φCM2OC0−、R
’ =CH(C)(3)2゜R” =式11b 、 R
’=H、R8=OCH2φ、 Rc=H)例1gの方法
を用い、デス−マーチン(D@ms−Martin)ペ
リオジナン5当量を用いて、例15mの生成物を酸化し
、フラッジクロマトグラフィー(cHcz3)による精
製後に標題生成物(76%)を得た: TL C* R
f=O−67tシリカゲル、 MeOH:cHcz、
(3: 97 )。
’ =CH(C)(3)2゜R” =式11b 、 R
’=H、R8=OCH2φ、 Rc=H)例1gの方法
を用い、デス−マーチン(D@ms−Martin)ペ
リオジナン5当量を用いて、例15mの生成物を酸化し
、フラッジクロマトグラフィー(cHcz3)による精
製後に標題生成物(76%)を得た: TL C* R
f=O−67tシリカゲル、 MeOH:cHcz、
(3: 97 )。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼1a ▲数式、化学式、表等があります▼1b ▲数式、化学式、表等があります▼1c 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を含有するア
リールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によりアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキル基に接続されていてよいアミド;(i)アルキル
基が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミ
ノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたもの
により置換されていてよい、アシルスルホンアミドを含
有する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド;(y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを含有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものによ
り置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル から成る群から選択され; R_3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を有し、および炭素原子または窒素原子
の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい、アリールカルボ
ニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (z)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で、1〜6
の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有
するアルカノイル基、アリール基が6、10または12
の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキ
シカルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていて
よい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を有する
脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂肪
族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合によ
り1または2の二重結合を含有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい; (gg)(1)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
含有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6、10または12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素
原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイ
ルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカ
ルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボ
ニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの末
端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有す
る、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素原
子のアシルスルホンアミドから成る群から別々に選択さ
れた1〜3のものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件で
、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有し
およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロ
から選択されたものにより置換されていてよい、アリー
ルウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件でアリール
が6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、6、10または12の炭
素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキル
基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
オキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原
子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群から
選択されたものにより置換されていてよく、AがOCO
またはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素環
式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族複
素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である1〜3の5−
または6員環および場合によりその際芳香族環の3まで
の炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を
有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ
、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素がアルキル基により置換されていてよいという条件で
1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHCOで
あるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結合さ
れていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る群から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る群から選択されたもの1〜3つにより置換され
ているアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^5が式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼IIa ▲数式、化学式、表等があります▼IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
; R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3C)アルコキシ
(7〜12C)アラルコキシ、(6C)アリールオキシ
、アリール部分が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭素お
よび窒素から成る群から選択されたものである置換アリ
ールスルホニルアミノ、(1〜15C)アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_3H
、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものにより
場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜15
C)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る群か
ら選択されており、R^Cが水素およびメチルから成る
群から選択されており;および Aが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、および▲数式、化学式、表等があります▼;から
成る群から選択されている〕で示される化合物およびそ
の塩。 2、R^Cが水素である、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 3、R^1が3つの炭素原子を有するアルキル基である
、特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 4、R^2が ( I )1〜4の炭素原子を有するアルキル基;(II)
(e)2〜3の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールがフェニルまたはナフチルであるアリールカル
ボニル; (g)フェニルアセチル; (h)アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアルキル
基に結合されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)フェニルカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキル
カルボニルアミノ; (m)フェニルアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)フェニルオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、アラル
コキシカルボニル; (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分がフェニルであるアリールオキシ; (t)8の炭素原子を有するアラルカノイルオキシ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; (x)2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; (y)アルコキシ基が1または2の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル; (z)アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、アラル
コキシカルボニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)フェニルおよびナフチルから選択されたアリー
ル; (dd)6または10の炭素原子を有しおよび塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、アルキル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2
の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子
)、アルコキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル
ボキシ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(
2〜15の炭素原子)から成る群から選択された1〜3
のものにより置換されているアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキ
ルウレイド; (hh)アリール基が6または10の炭素原子を有する
アリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つにより置
換されている1〜4の炭素原子を含有するアルキル基 (III)フェニル から成る群から選択されている、特許請求の範囲第1項
から第3項までのいずれか1項記載の化合物。 5、R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により、各々が
別々に窒素および酸素から成る群から選択されている1
〜4のヘテロ原子を含有し、および炭素原子または窒素
原子の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、または10の炭素原子を有する
、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6または10の炭素原子を有し
、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子で
あるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよび2〜
15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択
されたものにより置換されているアリールカルボニルア
ミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものにより置換されているアラルキルカルボ
ニルアミノ; (m)アリール基がフェニルまたはナフチルである、ア
リールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリ
ールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分がフェニルまたはナフチルであるア
ロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリ
ールスルホンアミド; (x)2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド (y)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)アラルキル基が7〜12の炭素原子を有
するアラルキルアミノカルボニルオキシ;(z)−(2
)アリールが6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (z)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6または10の炭素原子を
有するアリールオキシカルボニルアミノ;(aa)−(
1)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリー
ルアミノカルボニルオキシ、(bb)アルキルオキシ基
が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールがフェニルまたはナフチルで
ありおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)フェニルおよびナフチルから選択されたアリー
ル; (cc−1)6または10の炭素原子を有するアリール
オキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
いるアリール; (dd)−(1)6、10または12の炭素原子を含有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の
炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(
2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾ
ロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から
成る群から別々に選択された1〜3のものにより置換さ
れているアリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を含
有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原
子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有するアル
カノイル基、アリール基が6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキゾカルボニル基、アラルキル基
が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボ
ニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る詳から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素原子がアルキル基により置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg)−(1)(1)1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている、1〜4のヘテロ原子および(2)その少な
くとも1つが芳香族であ る5または6員環1〜2および場合により、芳香族環の
3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
フルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するア
ルコキシ、2〜3の炭素原子を有するアルカノイル、カ
ルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜60炭素原
子)およびアミノカルボニルから成る群のもので置換さ
れていてよくおよびさらに窒素原子が1つのアルキル基
により置換されていてよいという条件で、1〜6の炭素
原子を有する、オキシ結合が直接芳香族復素環式基の炭
素原子に結合されている、芳香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6または10の炭素原子を有する
アリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6または10の炭素原子
を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)
、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキ
シ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜
6の炭素原子)、カルボキシ、アシルスルホンアミド(
2〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラ
ゾロから成る詳から別々に選択された1〜3のものによ
り置換されているアリールウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6または10の炭素原子を有するアリール基;(
V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、ア
ルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭素
原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜6
の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−テ
トラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルスル
ホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3のも
のにより好適に置換されているアリール基;(VI)3〜
15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
および2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドから成る群から選択されたものにより置換されていて
よい、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素でメチル、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6または10の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が
7の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜3の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものにより置換されていてよく、
AがOCOまたはNHCOであるという条件で、Aが脂
肪族複素環式基の炭素に結合されていなければならない
、脂肪族複素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
別に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の
炭素原子を有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を有す
るアルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換さ
れていてよくおよびさらに窒素がアルキル基により置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有し、
AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは芳香
族複素環の炭素原子に結合されていなければならない、
芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、アシルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)お
よび5−テトラゾロから成る群から別々に選択された1
〜3のものにより置換された6または10の炭素原子の
アリール;および (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換された2〜1
0の炭素原子のアルケニル基 から成る群から別々に選択された1〜3のものにより置
換されているアルキル基から成る群から選択されている
、特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれか1項
記載の化合物。 6、R^4が水素である、特許請求の範囲第1項から第
5項までのいずれか1項記載の化合物。 7、R^Bが−CH(CH_2φ)COOCH_3、−
CH(CH_2φ)CONH_2、−CH(OH)CO
NHC(CH_2φ)(CONH_2)、−CH(CH
_2φ)COOCH_3、−CH(CH_2φ)COO
Hおよび−CH(CH_2φ)CONH−ナフチルから
成る群から選択されている、特許請求の範囲第1項から
第6項までのいずれか1項記載の化合物。 8、塩が薬学的に認容性の塩である、特許請求の範囲第
1項から第7項までのいずれか1項記載の化合物。 9、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I a ▲数式、化学式、表等があります▼ I b 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によリアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキルに接続されていてよいアミド;(i)アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を含有するアラルカノイルオ
キシ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を含有するアルキ
ルスルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を含有するア
ラルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を含
有するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合アシ
ル基が1〜7の炭素原子を含有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を含有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、アシルスルホンアミドを
含有する2〜15の炭素原子を含有するアシルスルホン
アミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を含有するアラルコキシカル
ボニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件でアリールは6
、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド からなる群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル からなる群から選択され; R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を有し、および炭素原子または窒素原子
の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい、アリールカルボ
ニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (2)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シ、から選択されたものにより置換されている、アリー
ルオキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ、(bb
)−アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb)−(4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で1〜6の
炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有す
るアルカノイル基、アリール基が6、10または12の
炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラル
キル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシ
カルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていてよ
い; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を有する
脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている、脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニルか
ら成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒素
原子がアルキル基により置換されていてよいという条件
で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−a)アリール基が6、10または12の炭素
原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素
原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイ
ルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカ
ルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボ
ニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの末
端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有す
る、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素原
子のアシルスルホンアミドから成る詳から別々に選択さ
れた1〜3のものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件で
、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有し
およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロ
から選択されたものにより置換されていてよい、アリー
ルウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件でアリール
が6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、6、10または12の炭
素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル基
; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキル
基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
オキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原
子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群から
選択されたものにより置換されていてよく、AがOCO
またはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素環
式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族複
素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜3の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子
を含有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシから成る群のもので置換されていてよくおよびさら
に窒素がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHC
Oであるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結
合されていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る群から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る詳から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る群から選択されたもの1〜3により置換されて
いるアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^Bが式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼ IIa ▲数式、化学式、表等があります▼ IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
;R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキ
シ(7〜12c)アルアルコキシ、(6c)アリールオ
キシ、アリール部分が6または10の炭素原子を有する
アリールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭
素および窒素から成る群から選択されたものである置換
アリールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルス
ルホニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_
3H、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものに
より場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜
15c)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る
群から選択されており、R^Cが水素およびメチルから
成る群から選択されており;および Aが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、および▲数式、化学式、表等があります▼;から
成る群から選択されている〕で示される化合物の製法に
おいて、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIa ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIb ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIc 〔式中R^1、R^2、R^3、R^4、A、R^Bお
よびR^Cは上記のものを表わす〕の各々のアルコール
を酸化させることから成ることを特徴とする、化合物の
製法。 10、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤において、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I a ▲数式、化学式、表等があります▼ I b ▲数式、化学式、表等があります▼ I c 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によリアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキル基に接続されていてよいアミド;(i)アルキル
基が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミ
ノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたもの
により置換されていてよい、アシルスルホンアミドを有
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
;(y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件でアリールは6
、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル から成る群から選択され; R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
する (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を含有し、および炭素原子または窒素原
子の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)上記アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル
基に接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の、炭素原子を有しおよ
びさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものにより置換されていてよい、アリールカル
ボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (2)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ、(bb
)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で、1〜6
の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有
するアルカノイル基、アリール基が6、10または12
の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキ
シカルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていて
よい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニルか
ら成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒素
原子がアルキル基により置換されていてよいという条件
で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6、10または12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの
末端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有
する、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から別々に選択
された1〜3のものにより置換されておりおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件
で、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有
しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものにより置換されていてよい、アリ
ールウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを含有するという条件でアリー
ルが6、10または12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択された
ものにより置換されていてよい、6、10または12の
炭素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素
環式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6、10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群か
ら選択されたものにより置換されていてよく、AがOC
OまたはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素
環式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族
複素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜3の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子
を含有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシから成る群のもので置換されていてよくおよびさら
に窒素がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHC
Oであるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結
合されていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る詳から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る詳から選択されたもの1〜3により置換されて
いるアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^3が式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼ IIa ▲数式、化学式、表等があります▼ IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
;R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3C)アルコキ
シ(7〜12C)アルアルコキシ、(6C)アリールオ
キシ、アリール部分が6または10の炭素原子を有する
アリールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭
素および窒素から成る群から選択されたものである置換
アリールスルホニルアミノ、(1〜15C)アルキルス
ルホニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_
3H、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものに
より場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜
15C)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る
群から選択されており、R^Cが水素およびメチルから
成る群から選択されており;および ▲数式、化学式、表等があります▼;から成 る群から選択されている〕で示される化合物を、非毒性
の薬学的に認容性の希釈剤またはキャリヤーとの組合せ
で、哺乳類でのヒト白血球エラスターゼ阻害のために十
分な量で含有することを特徴とする、ヒト白血球エラス
ターゼ阻害剤。 11、式 I aの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 12、式 I bの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 13、式 I cの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 14、R^1=イソプロピル;R^3=ベンシル;A=
OC(O);R^C=水素およびR^Bが(a)R^6
=−CH_2OHまたは−CH_2φ;およびR^8=
−NH_2、−OCH_3またはOHである式IIa;お
よび(b)R^6=−CH_2φ、−CH_2OHまた
はH;およびR^8=−NH_2、−OCH_3、−O
Hまたは−OCH_2φである式IIbから成る群から選
択されている、特許請求の範囲第12項記載の化合物。
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