JPS6317855A - ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPS6317855A JPS6317855A JP62140167A JP14016787A JPS6317855A JP S6317855 A JPS6317855 A JP S6317855A JP 62140167 A JP62140167 A JP 62140167A JP 14016787 A JP14016787 A JP 14016787A JP S6317855 A JPS6317855 A JP S6317855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- aryl
- alkyl
- carbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 89
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1019
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 297
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 249
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 248
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 139
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 108
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 94
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 93
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 88
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 73
- -1 Aralkyl sulfones Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 42
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 37
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 31
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 18
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- DJHFHBIQRSTNFC-UHFFFAOYSA-N N[C]C(O)=O Chemical compound N[C]C(O)=O DJHFHBIQRSTNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 102000055165 human SERPINB1 Human genes 0.000 claims 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N fluoroketone group Chemical group FC(=O)F IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-one Chemical class FCC(=O)CF HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIZCLBWDPSXDM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-n-(4-nitrophenyl)butanamide Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IFIZCLBWDPSXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100006523 Arabidopsis thaliana CHC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001076939 Artines Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035752 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001001462 Homo sapiens Importin subunit alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001057133 Homo sapiens Melanoma-associated antigen E2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036186 Importin subunit alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027255 Melanoma-associated antigen E2 Human genes 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 239000004727 Noryl Substances 0.000 description 1
- 229920001207 Noryl Polymers 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- FZMZGQMMYMAFEU-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-sulfonamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(S(=O)(=O)N)C3 FZMZGQMMYMAFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001620 methohexital sodium Drugs 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はヒト白血球エラスターゼ(HLE)阻害剤であ
シ、および薬学および関連する研究での研究対象として
および温血動物での肺気腫、アテローム性動脈硬化症、
リューマチ性関節炎および骨発明はまたこれらのペプチ
ド誘導体の合成で有用な中間体、その製法、このような
ペプチド誘導体を含有する医薬組成物およびその使用法
に関する。
シ、および薬学および関連する研究での研究対象として
および温血動物での肺気腫、アテローム性動脈硬化症、
リューマチ性関節炎および骨発明はまたこれらのペプチ
ド誘導体の合成で有用な中間体、その製法、このような
ペプチド誘導体を含有する医薬組成物およびその使用法
に関する。
従来の技術
ペプチドアルデヒドを基碇とするプロリンはヨーロ、ノ
臂特許第84302621.2号明細曹に記載されてい
る。親水性酵素のフルオロケトン阻害剤は非−セリンプ
ロテアーゼのために、ダルプ(Ge1b )、M、H,
その他“バイオケミストリー(Blochamistr
y )”(1985年)24.1813〜1817ペー
ジに記載されている。イム被すアリ(Imperial
i ) 、 Beその他、テトラ、レタース(T@tr
a 、 L@tters ) (1986年) 27
、 /K 2 。
臂特許第84302621.2号明細曹に記載されてい
る。親水性酵素のフルオロケトン阻害剤は非−セリンプ
ロテアーゼのために、ダルプ(Ge1b )、M、H,
その他“バイオケミストリー(Blochamistr
y )”(1985年)24.1813〜1817ペー
ジに記載されている。イム被すアリ(Imperial
i ) 、 Beその他、テトラ、レタース(T@tr
a 、 L@tters ) (1986年) 27
、 /K 2 。
135〜138ページは選択されたフルオロメチルケト
ンを示す。タイスリボンゲス(Thaiarivong
s)。
ンを示す。タイスリボンゲス(Thaiarivong
s)。
S、その他、ジャーナル オブ メディシナルケミスト
リ−(J、Moa、Chem、)(1985年)28゜
厘11.1553〜1555ページはレニン阻害剤とし
て選択されたフルオロケトンを記載スル。
リ−(J、Moa、Chem、)(1985年)28゜
厘11.1553〜1555ページはレニン阻害剤とし
て選択されたフルオロケトンを記載スル。
発明を達成するための手段
本発明の五換ペグチドおよびその塩、殊に薬学的認容性
の塩は次式1a 、 IbおよびIc:〔式中Rはアル
キルであシ: R2はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリー
ル、アラルキルまたは置換アラルキルであシ;R3はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換
アリール、アラルキル、置換アラルキル、脂肪族複素6
’; s置換脂肪族複素環、芳香族複素環または置換芳
香族複素環であ);R4は水素またはメチルであシ; RBは式11aおよび■b: の基から成る群から選択されておシ; その際RおよびRは水素、アルキル、1ご換アルキル、
アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キルであシ; R8はヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキシ、
(7〜12C)−アラル;キシ、(OC)アリールオキ
シ、アリール部分が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホニルアミノ、置換基が7.素、塩素、臭素
および窒素から成る群から選択されたものである置換ア
リールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルスル
ホニルアミノ、j弱含によジフェニル部分で−COOH
、−8o H、−PO3H、テトラシロから選択された
ものによF) K換されているフェニルアミノおよび(
1〜15c )アルキルスルホニルアミノカルがニルで
あシ; Rが水素およびメチルから成る群から選択されておシ; HO にょう表わされていてよい。
の塩は次式1a 、 IbおよびIc:〔式中Rはアル
キルであシ: R2はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリー
ル、アラルキルまたは置換アラルキルであシ;R3はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換
アリール、アラルキル、置換アラルキル、脂肪族複素6
’; s置換脂肪族複素環、芳香族複素環または置換芳
香族複素環であ);R4は水素またはメチルであシ; RBは式11aおよび■b: の基から成る群から選択されておシ; その際RおよびRは水素、アルキル、1ご換アルキル、
アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キルであシ; R8はヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキシ、
(7〜12C)−アラル;キシ、(OC)アリールオキ
シ、アリール部分が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホニルアミノ、置換基が7.素、塩素、臭素
および窒素から成る群から選択されたものである置換ア
リールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルスル
ホニルアミノ、j弱含によジフェニル部分で−COOH
、−8o H、−PO3H、テトラシロから選択された
ものによF) K換されているフェニルアミノおよび(
1〜15c )アルキルスルホニルアミノカルがニルで
あシ; Rが水素およびメチルから成る群から選択されておシ; HO にょう表わされていてよい。
上記の基のいくつかのさらに特別な定義は次の:つなも
のである: R1は1〜5さらに有利に2〜5の炭素原子のアルキル
基であシ、 R2は (I)1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(10
(、) ヒドロキシ; (b) アミノ; (c)1〜6の炭”Ah子を有するアルキルアミノ;り
d)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ; (o)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルボニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルアミンカルボニル; 伽)アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールカルボニルアミノ; (6)アラルキル基が7〜13の炭対原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (ハ)アリール基が6,10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルがニル; (0) カルボキシ: (9) アリール基が6,10またけ12の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラル;キシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)了り−ル部分が6,10または12の炭素原子含
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6.lOまたは12の炭素原子を有す
るアリールスルホンアミド; ←)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭詣原子を有しおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1個を有するという条件でアリールは6
,10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よジ置換されていてよい、アシルスルホンアミドを包含
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノ
カルブニル): C)アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルキルカルボニ
ルアミノ(りとえばベンジルオキシカルボニルアミノ)
; (aa) アリールオキシ基が6,10または12の
炭素原子を有するアラルキルカルボニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアミノ; (cc) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
するアリール(りとえばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル); (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の
炭素原子)、カルがキシ、5− f ) シクロ、およ
び2〜15の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る
群から選択された1〜3のものによシ置浜されおよびア
シルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条
件でアリールば6.lOまたは12の炭素原子を有し、
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい了り−ル; (ee) 3〜15の炭2D子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (ff) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; Cgg) 8〜13の炭素原子を有するナラルキルウ
レイド; (hh) アリール基が6,10または12の炭素原
子を有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
h換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (■)6の炭素原子のアリール基、たとえばフェニルか
ら成る群から選択され; R3が (I)1〜12の炭素原子を有するアルキル基;(It
) 1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素およ
び酸素から成る群から選択されている、1〜ヰのへテロ
原子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭MW<子
および場合によシ各各が別々に窒素および酸素から成る
群から選択されている1〜4のへテロ原子を有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、別々に
:炭素のためには (a) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、ヒドロキシ; (b) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、アミノ; (c) 炭素原子で直接AK結合されていてはならな
いという条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルア
ミノ; (d) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子
を有するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル:(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有する
アリールカルボニル; (X)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(
h) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基
に接続されていてよいアミド; (i) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルがニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルブニル; (k) アリール基が6,10または12の炭素原子
を有する、アリールカルボニルアミノ;(k−z)
アリール基が6,10または12の炭素原子を有し、お
よびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子である
アルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび2〜15
の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択され
たものKよりm換されておシおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件で、アリールは
6,10−!たは12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ鵞および窒素から選択されたも
のによシ置換されていてよい、アリールカルボニルアミ
ノ; (2) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルキルカルボニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭:: J)
X子を有し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコ
キシカルボニル(アルコキシはl−凸の炭素原子を有す
る)、6−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有す
るアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニル
およびスルホニルアミノカルボニル)から選択されたも
のにより置換されておシおよびアシルスルホンアミドが
1つのアリールを有するという条件で、アリールは6,
10または12の炭素原子を有し、およびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よりさらに置換されていてよい、アラルキルカルデニル
アミノ; に)アリール基が6.10または12の炭素原子を有す
るアリールアミノカルがニル: (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルビニル; (0) カルボキシ; ω アリール基が6,10または12の炭素ぶ子含有ス
るアリールオキシカルがニル; <q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)アリール部分が6,10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有するシクロアルキルスルホンアミド(たトエハシ
クロヘキシル、アダマンチル、ノルニル二ル); (、) アラルキル基が7〜13の炭RM子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6,10または12の炭@原子を有す
るアリールスルホンアミド; (2) アシルスルホンアミドの末端部分である場合、
アシル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスル
ホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、ア
リールは6.10または12の炭素原子を表わし、およ
びさらにフッ素、塩套、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものによシさらに置換されていてよい、アシル
スルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスル
ホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホ
ニルアミノカルボニル); Q) アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜18の炭素原子を有するアラルコキシカルが
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (z)−■ 8〜13の炭素原子を有するアラルキルア
ミノカルボニルオキシ; (z)−■ アリールが6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシ; (、)−〇 アリールが6.10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルがニルアルキル、1〜3の炭
素原子を有するアラコキシカル?ニルおよびカルがキシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、、) アリールオキシ基が6.Lotたは12炭
素原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (、a)−■ アリール基が6,10または12炭素原
子を有する7リールアミノカルボニルオキシ;(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−■ アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有し
、および場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合さレタ、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が83で(fr)で記αさ
れたような脂肪族複素環式基によジ置換されている1〜
6の炭素原子を有する、アルフキジカルボニルアミノ; (bb)−(31アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc) 6 = 10または12の炭素原子を有する
アリール(たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル)
; (cc−1) 6 、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシ; (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ミラ朱、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカル)gニル(2〜6
の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル
(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラ
シロ、およびアシルスルホンアミド(即チアジルアミノ
スルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)(2〜
15の炭素原子)から成る群から別々に選択された1〜
凸のものKよジ置換されておシおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1つを有する場合という条件で、アリー
ルが6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および9素から選択された
ものによジ置換されていてよいアリール: (aa)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭にコ、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルポニル
オヨヒスルホニルアミノヵルデニル)(2〜15の炭素
原子)か′ら成る群から別々に選択された1〜凸のもの
Kよ)炭素原子で置換されj−よびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有する搗合という条件でアリール
は6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびフッ素、
塩素、臭素、ヨウ念および窒素から選択されたものKよ
シさらに置換されていてよい、アリールオキシ; <tt> 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(タトえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデル
ニル); (22)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ; (rf) 1〜5の炭素原子および別々にNZおよび
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも÷っの原子の脂肪族複素環式基(
たとえばモルホリン、ピペラジン)、この脂肪族複素環
式基は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂
肪族複素環式基は場合によシ窒緊で、1〜6の炭素原子
を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシカル−ニル基、アラルキル基が
7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (fr−1) オキシ結合が1〜5の炭素原子および
・別々に%m素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子
を含有する脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合され
ている脂肪族被素禦式オキシ基、この脂肪族複素環式基
は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族
複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6.10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルがニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルキルオキシカルボニル基またはアル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてよい;(gg) (1) 1
〜15の炭素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素お
よび酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテ
ロ原子および(2)そのうち少なくとも1つが芳香族で
ある、1〜Sの5−または6員環、および場合によシ芳
香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するア
ルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノ
カルボニルから成る群のもので置換されていてよくおよ
びさらに窒素原子がアルキル基によシ註換されていてよ
いという条件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素
環式基; (gg)−■ 1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のへテロ原子およびC)その少なくとも1つ
が芳香族である5または6員環1〜3および場合によシ
、芳香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有す
るアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、ア
ミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)>よびア
ミノカルボニルから成る群のもので皿換されていてよく
およびさらに窒素不予が1つのアルキル基によりc換さ
れていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する
、オキシ結合が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合
されている、芳香族複素汲式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シフ−アルキルウレイド;(11) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6,1oまたは12の炭素原
子を有するアリールウレイド; (」j)−■ アリール基が6.IO′iたは12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素i子)、カルボキシ、アミノ
カルがニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(
即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカ
ルブニル)の末端部分である場合、アシル基が1〜7の
炭素原子を含有する、アシルスルホンアミドラ包含する
2〜18の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る群
から別々に選択された1〜3のものくよl)R換されて
おシおよびアシルスルホンアミドが1つのアリール基を
有するという条件で、そのアリールが6,10または1
2の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素およびニトロから選択されたものによりw換され
ていてよい、アリールウレイド; 窒繋のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; 伽) 2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが0,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルざニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル;(
e) ホルミル; (f) 畳緊が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(ff)で定義され
たよりな脂肪族複素環式基; 優)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合され
ている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよう
な芳香1S(機素環式基; (1’/)6.10または12の炭素原子を有するアリ
ール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素ふ子を有するアルキ
ル、アルカノイルレオ十シ(2〜6の炭素原子)、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルがニル、カルボキシ、アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
、δ−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するア
シルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよ
びスルホニルアミノ)から成る群から別々に選択された
1〜3のものによシ好適に誼換されておシおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で
7リールが6,10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによシ誼換されていてよい、6,10または
12の炭素原子を有するアリール基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基(
たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデルニル
); (■)−山 カルボキシ、アルコキシ基が1−4の炭素
原子を有するアルコキシカルビニル、5−テトラシロお
よびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
ラ包含スるアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノス
ルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル)(2〜1
5の炭素原子)から成るひから選択されたものKよシ行
換されておりおよびアシルスルポンアミドが1つのアリ
ールを有するという条件でそのアリールが6゜Lotた
は12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭
ダは、ヨウ素および窒素から選択されたものによ、!1
lltii換されていてよい、3〜15の炭素原子を有
するシクロアルキル基(たとえはシクロヘキシル、アダ
マンチル、ノルボルニル);(■) 1〜5の炭素原子
およびその各々が別々に窒素および酸キから成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子を有する、少なくと
も5つの原子の脂肪族複片猿弐基(たとえばモルホリン
、ピペラジン)、これは窒素で1〜6の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル
基、アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールオキシカルブニル基、アラルキル基が7〜1
3の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜7の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものによりfi換されていてよく
、Aがoco tたはNHCOでちるという条件で、A
が脂肪穴複素環式基の炭素に結合されていなければなら
ない、脂肪族′a素猿式基; (MID (a) 1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている1−4のへテロ原子および伽)その少なくと
も1つが芳香族である、1〜3の5−または6員項およ
び場合によりその際芳香族環の3までの炭素原子がいず
れかの炭素原子でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を含有するアルコキシ、2〜6の炭素原
子を有するアルカノイル、カルボキシかう成る群のもの
で置換されていてよくおよびさらに窒素がアルキル基に
よジ置換されていてよいという条件で1〜6の炭素原子
を有し、AがOCOまたはNHCOであるという条件で
Aは芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければな
らない、芳香族検素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
100炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a)6または10
の炭素原子の7リール;(b) 塩素、臭朱、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、5
−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(即ちアシル
アミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)
(2〜15の炭素原子)から成る群から個々に選択され
た1〜3のものによりfEj換されておシ、およびアシ
ルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条件
で、アリールは6゜10または12の炭素原子を含有し
、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものによシさらに置換されていてよい
、6または10の炭素原子のアリール (c) ウレイドカルがニルから成る群から選択され
の たもの罠より[換されている2〜107炭緊原子のアル
ケニル基から成る群から選択されたもの1〜3によジ置
換されているアルキル基から成る群から選択されており
、 R4が水素およびメチルから成る群から選択されておシ
、 R6およびRが水素およびRのために定義された基から
成る群から各々別々に選択されたものであシ;BCが水
素であると選択されている。
のである: R1は1〜5さらに有利に2〜5の炭素原子のアルキル
基であシ、 R2は (I)1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(10
(、) ヒドロキシ; (b) アミノ; (c)1〜6の炭”Ah子を有するアルキルアミノ;り
d)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ; (o)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルボニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルアミンカルボニル; 伽)アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールカルボニルアミノ; (6)アラルキル基が7〜13の炭対原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (ハ)アリール基が6,10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルがニル; (0) カルボキシ: (9) アリール基が6,10またけ12の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラル;キシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)了り−ル部分が6,10または12の炭素原子含
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6.lOまたは12の炭素原子を有す
るアリールスルホンアミド; ←)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭詣原子を有しおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1個を有するという条件でアリールは6
,10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よジ置換されていてよい、アシルスルホンアミドを包含
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノ
カルブニル): C)アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルキルカルボニ
ルアミノ(りとえばベンジルオキシカルボニルアミノ)
; (aa) アリールオキシ基が6,10または12の
炭素原子を有するアラルキルカルボニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアミノ; (cc) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
するアリール(りとえばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル); (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の
炭素原子)、カルがキシ、5− f ) シクロ、およ
び2〜15の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る
群から選択された1〜3のものによシ置浜されおよびア
シルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条
件でアリールば6.lOまたは12の炭素原子を有し、
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい了り−ル; (ee) 3〜15の炭2D子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (ff) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; Cgg) 8〜13の炭素原子を有するナラルキルウ
レイド; (hh) アリール基が6,10または12の炭素原
子を有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
h換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (■)6の炭素原子のアリール基、たとえばフェニルか
ら成る群から選択され; R3が (I)1〜12の炭素原子を有するアルキル基;(It
) 1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素およ
び酸素から成る群から選択されている、1〜ヰのへテロ
原子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭MW<子
および場合によシ各各が別々に窒素および酸素から成る
群から選択されている1〜4のへテロ原子を有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、別々に
:炭素のためには (a) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、ヒドロキシ; (b) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、アミノ; (c) 炭素原子で直接AK結合されていてはならな
いという条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルア
ミノ; (d) 炭素原子で直接Aに結合されていてはならな
いという条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子
を有するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル:(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有する
アリールカルボニル; (X)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(
h) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基
に接続されていてよいアミド; (i) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルがニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルブニル; (k) アリール基が6,10または12の炭素原子
を有する、アリールカルボニルアミノ;(k−z)
アリール基が6,10または12の炭素原子を有し、お
よびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子である
アルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび2〜15
の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択され
たものKよりm換されておシおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件で、アリールは
6,10−!たは12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ鵞および窒素から選択されたも
のによシ置換されていてよい、アリールカルボニルアミ
ノ; (2) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルキルカルボニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭:: J)
X子を有し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコ
キシカルボニル(アルコキシはl−凸の炭素原子を有す
る)、6−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有す
るアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニル
およびスルホニルアミノカルボニル)から選択されたも
のにより置換されておシおよびアシルスルホンアミドが
1つのアリールを有するという条件で、アリールは6,
10または12の炭素原子を有し、およびさらにフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものに
よりさらに置換されていてよい、アラルキルカルデニル
アミノ; に)アリール基が6.10または12の炭素原子を有す
るアリールアミノカルがニル: (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルビニル; (0) カルボキシ; ω アリール基が6,10または12の炭素ぶ子含有ス
るアリールオキシカルがニル; <q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (3)アリール部分が6,10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有するシクロアルキルスルホンアミド(たトエハシ
クロヘキシル、アダマンチル、ノルニル二ル); (、) アラルキル基が7〜13の炭RM子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6,10または12の炭@原子を有す
るアリールスルホンアミド; (2) アシルスルホンアミドの末端部分である場合、
アシル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスル
ホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、ア
リールは6.10または12の炭素原子を表わし、およ
びさらにフッ素、塩套、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものによシさらに置換されていてよい、アシル
スルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスル
ホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホ
ニルアミノカルボニル); Q) アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜18の炭素原子を有するアラルコキシカルが
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (z)−■ 8〜13の炭素原子を有するアラルキルア
ミノカルボニルオキシ; (z)−■ アリールが6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシ; (、)−〇 アリールが6.10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルがニルアルキル、1〜3の炭
素原子を有するアラコキシカル?ニルおよびカルがキシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、、) アリールオキシ基が6.Lotたは12炭
素原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (、a)−■ アリール基が6,10または12炭素原
子を有する7リールアミノカルボニルオキシ;(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−■ アル;キシ基が1〜6の炭素原子を有し
、および場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合さレタ、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が83で(fr)で記αさ
れたような脂肪族複素環式基によジ置換されている1〜
6の炭素原子を有する、アルフキジカルボニルアミノ; (bb)−(31アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc) 6 = 10または12の炭素原子を有する
アリール(たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル)
; (cc−1) 6 、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシ; (aa) 6 、 l Oまたは12の炭素原子を有
しおよび塩素、臭素、ミラ朱、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカル)gニル(2〜6
の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル
(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラ
シロ、およびアシルスルホンアミド(即チアジルアミノ
スルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)(2〜
15の炭素原子)から成る群から別々に選択された1〜
凸のものKよジ置換されておシおよびアシルスルホンア
ミドがアリール1つを有する場合という条件で、アリー
ルが6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および9素から選択された
ものによジ置換されていてよいアリール: (aa)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭にコ、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルポニル
オヨヒスルホニルアミノヵルデニル)(2〜15の炭素
原子)か′ら成る群から別々に選択された1〜凸のもの
Kよ)炭素原子で置換されj−よびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有する搗合という条件でアリール
は6,1oまたは12の炭素原子を有しおよびフッ素、
塩素、臭素、ヨウ念および窒素から選択されたものKよ
シさらに置換されていてよい、アリールオキシ; <tt> 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(タトえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデル
ニル); (22)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ; (rf) 1〜5の炭素原子および別々にNZおよび
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも÷っの原子の脂肪族複素環式基(
たとえばモルホリン、ピペラジン)、この脂肪族複素環
式基は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂
肪族複素環式基は場合によシ窒緊で、1〜6の炭素原子
を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6,10または12の炭素原子
を有するアリールオキシカル−ニル基、アラルキル基が
7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (fr−1) オキシ結合が1〜5の炭素原子および
・別々に%m素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子
を含有する脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合され
ている脂肪族被素禦式オキシ基、この脂肪族複素環式基
は場合によシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族
複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6.10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルがニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルキルオキシカルボニル基またはアル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてよい;(gg) (1) 1
〜15の炭素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素お
よび酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテ
ロ原子および(2)そのうち少なくとも1つが芳香族で
ある、1〜Sの5−または6員環、および場合によシ芳
香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するア
ルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノ
カルボニルから成る群のもので置換されていてよくおよ
びさらに窒素原子がアルキル基によシ註換されていてよ
いという条件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素
環式基; (gg)−■ 1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のへテロ原子およびC)その少なくとも1つ
が芳香族である5または6員環1〜3および場合によシ
、芳香族環の3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を有す
るアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、ア
ミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)>よびア
ミノカルボニルから成る群のもので皿換されていてよく
およびさらに窒素不予が1つのアルキル基によりc換さ
れていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する
、オキシ結合が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合
されている、芳香族複素汲式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シフ−アルキルウレイド;(11) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6,1oまたは12の炭素原
子を有するアリールウレイド; (」j)−■ アリール基が6.IO′iたは12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素i子)、カルボキシ、アミノ
カルがニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(
即ちアシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカ
ルブニル)の末端部分である場合、アシル基が1〜7の
炭素原子を含有する、アシルスルホンアミドラ包含する
2〜18の炭素原子のアシルスルホンアミドから成る群
から別々に選択された1〜3のものくよl)R換されて
おシおよびアシルスルホンアミドが1つのアリール基を
有するという条件で、そのアリールが6,10または1
2の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素およびニトロから選択されたものによりw換され
ていてよい、アリールウレイド; 窒繋のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; 伽) 2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが0,10または12の炭素原子を有スル
アリールカルざニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル;(
e) ホルミル; (f) 畳緊が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(ff)で定義され
たよりな脂肪族複素環式基; 優)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合され
ている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよう
な芳香1S(機素環式基; (1’/)6.10または12の炭素原子を有するアリ
ール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素ふ子を有するアルキ
ル、アルカノイルレオ十シ(2〜6の炭素原子)、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルがニル、カルボキシ、アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
、δ−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するア
シルスルホンアミド(即ちアシルアミノスルホニルおよ
びスルホニルアミノ)から成る群から別々に選択された
1〜3のものによシ好適に誼換されておシおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で
7リールが6,10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによシ誼換されていてよい、6,10または
12の炭素原子を有するアリール基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基(
たとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルデルニル
); (■)−山 カルボキシ、アルコキシ基が1−4の炭素
原子を有するアルコキシカルビニル、5−テトラシロお
よびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、アシ
ル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
ラ包含スるアシルスルホンアミド(即ちアシルアミノス
ルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル)(2〜1
5の炭素原子)から成るひから選択されたものKよシ行
換されておりおよびアシルスルポンアミドが1つのアリ
ールを有するという条件でそのアリールが6゜Lotた
は12の炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭
ダは、ヨウ素および窒素から選択されたものによ、!1
lltii換されていてよい、3〜15の炭素原子を有
するシクロアルキル基(たとえはシクロヘキシル、アダ
マンチル、ノルボルニル);(■) 1〜5の炭素原子
およびその各々が別々に窒素および酸キから成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子を有する、少なくと
も5つの原子の脂肪族複片猿弐基(たとえばモルホリン
、ピペラジン)、これは窒素で1〜6の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル
基、アリール基が6,10または12の炭素原子を有す
るアリールオキシカルブニル基、アラルキル基が7〜1
3の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜7の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものによりfi換されていてよく
、Aがoco tたはNHCOでちるという条件で、A
が脂肪穴複素環式基の炭素に結合されていなければなら
ない、脂肪族′a素猿式基; (MID (a) 1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている1−4のへテロ原子および伽)その少なくと
も1つが芳香族である、1〜3の5−または6員項およ
び場合によりその際芳香族環の3までの炭素原子がいず
れかの炭素原子でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を含有するアルコキシ、2〜6の炭素原
子を有するアルカノイル、カルボキシかう成る群のもの
で置換されていてよくおよびさらに窒素がアルキル基に
よジ置換されていてよいという条件で1〜6の炭素原子
を有し、AがOCOまたはNHCOであるという条件で
Aは芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければな
らない、芳香族検素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
100炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a)6または10
の炭素原子の7リール;(b) 塩素、臭朱、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、5
−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(即ちアシル
アミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルがニル)
(2〜15の炭素原子)から成る群から個々に選択され
た1〜3のものによりfEj換されておシ、およびアシ
ルスルホンアミドが1つのアリールを有するという条件
で、アリールは6゜10または12の炭素原子を含有し
、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものによシさらに置換されていてよい
、6または10の炭素原子のアリール (c) ウレイドカルがニルから成る群から選択され
の たもの罠より[換されている2〜107炭緊原子のアル
ケニル基から成る群から選択されたもの1〜3によジ置
換されているアルキル基から成る群から選択されており
、 R4が水素およびメチルから成る群から選択されておシ
、 R6およびRが水素およびRのために定義された基から
成る群から各々別々に選択されたものであシ;BCが水
素であると選択されている。
本発明の化合物のさらに特別な重要性を、上述の基が次
のもので形成されるものが包含する:R1が3つの炭素
原子を有するアルキル基、殊にイソゾロビルであシ; R2が (I)1〜4の炭素原子を有するアルキル基;01)
(、) 2〜3の炭素原子を有するアルカノイル; (f) アリールが6または10の炭素原子を有する
アリールカル?ニル(たとえばフェニルまたはすアラル
); 優) 8の炭素原子を有するアラルカッイル(たとえば
フェニルアセチル): (h) アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアル
キル基に結合されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜2の炭”ARK子を有するアル
キルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; [有])アリール基が6の炭素原子を有するアリールカ
ルがニルアミノ(たとえばフェニル);(4) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルカルボニルア
ミノ; (ハ)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキ
シカルボニル(たとえばフェニル);(n) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルアミンカルボ
ニル; (0) カルボキシ; 0)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル(たとえはフェニル);0)フェニルオキシ
カルボニル: (q) アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、ア
ラルコキシカルボニル: (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (8)アリール部分が6の炭素原子を有するアロイルオ
キシ(タトエハフェニル); (t)8の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ;(
u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド(たとえば1−ナフチルメチ
ルスルホニルアミノまたは4−フェニルブチルスルホニ
ルアミノ): (ロ)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; 仕) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド(りとえばフェニルスルホニルアミノカルボニル); (y) アルコキシ基が1または2の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル; (、) アラルコキシ基が7の炭素原子を有するアラ
ルコキシカルボニルアミノ(たと、ttfペンジルオキ
シカルゴニルアミノ); (aa) アリールオキシ基が6の炭素原子を有する
アリールオキシカルがニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有
す乙アルコキシカルゴニルアミノ; (cc) 6iだはユOの炭素原子を有するアリール
(たとえばフェニルまたはナフチル);(dd) 6
またば10の炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素
、フッg≦、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキ
ル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2の炭素原
子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アル
コキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル?キシ、
5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(2〜15
の炭素原子)から成る群から選択された1〜3のものに
よりu換されているア′リール; (*e) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(りとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (rr) アルキル基が1〜2の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; (gg) アラルキル基が7の炭素原子を有するアラ
ルキルウレイド: (hh) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つtcより
i換されている1〜4の炭素原子を有するアルキル基 (■)6の炭素原子のアリール基(たとえばフェニル)
; R3が (1)l−12の炭素原子を有するアルキル基;Ql)
1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および
酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテロ原
子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭素原子およ
び場合によシ、各々が別々に窒素および酸素から成る群
から選択されている1〜4のへテロ原子を含有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、態別に
: 炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
了り−ルカルポニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルボニル; 仮)アリール基が6または10の炭素原子を有する、ア
リールカルボニルアミノ; (k−z) アリール基が0または10の炭素原子を
有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原
子であるアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものKよりH換されているアリールカルボニ
ルアミノ;(4)アラルキル基が)t〜13の炭素原子
を有するアラルキルカルがニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルがキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものによりB換されているアラルキルカル−
ニルアミノ;−アリール基が6またはlOの炭素原子を
有する、アリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルボニル; (、) カルボキシ; C)アリール基が6tたは10の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ
; (3)アリール部分が0または10の炭素原子を有する
アロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有する(たとえばシクロアルキルはシクロヘキシル
、アダマンチル、ノルボルニルでアラてよい)シクロア
ルキルスルホンアミドたとえば1−アダマンチルスルホ
ニルアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホンアミド; ←) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; Q)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (、)−■ アラルキル基が7〜12の炭素原子を有す
るアラルキルアミノカルボニルオキシ;(Z)−(2)
アリールが6,1oまたは12の炭素原子を有するアリ
ールオキシ; (Z)−〇 アリールが6,10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルブニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカル?キシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、s) アリールオキシ基が6または10の炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ;(ロー1
)アリール基が6または10の炭素原子を有する(たと
えばフェニルまたはナフチル)アリールアミノカルボニ
ルオキシ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカル?ニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有し
、お:び場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基がRで(rf)で記載され
たような脂肪族*素環式基によジ置換されている1〜6
の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミノ; (bb)−〇 アリールが6または10の炭素原子を有
しくたとえば7エ二ルまたはナフチル)およびアルキル
が1〜6の炭素原子を有する、アリールオキシアルキル
カルボ;ルアミノ; (bb)−(4)アルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルキルアミノカルボニルオキシ;(cc) 6ま
たは10の炭素原子を有するアリール(たとえばフェニ
ルまたはナフチル);(ee−1)6または10の炭素
原子を有するアリールオキシ; (dd) 6 、 lotたは12の炭素原子を有し
および塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、δ−テトラシロ
、およびアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)
から成る群から別々に選択された1〜3のものによシ晋
換されているアリール: 。
のもので形成されるものが包含する:R1が3つの炭素
原子を有するアルキル基、殊にイソゾロビルであシ; R2が (I)1〜4の炭素原子を有するアルキル基;01)
(、) 2〜3の炭素原子を有するアルカノイル; (f) アリールが6または10の炭素原子を有する
アリールカル?ニル(たとえばフェニルまたはすアラル
); 優) 8の炭素原子を有するアラルカッイル(たとえば
フェニルアセチル): (h) アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアル
キル基に結合されていてよいアミド; (1)アルキル基が1〜2の炭”ARK子を有するアル
キルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; [有])アリール基が6の炭素原子を有するアリールカ
ルがニルアミノ(たとえばフェニル);(4) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルカルボニルア
ミノ; (ハ)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキ
シカルボニル(たとえばフェニル);(n) アラル
キル基が7の炭素原子を有するアラルキルアミンカルボ
ニル; (0) カルボキシ; 0)アリール基が6の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル(たとえはフェニル);0)フェニルオキシ
カルボニル: (q) アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、ア
ラルコキシカルボニル: (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (8)アリール部分が6の炭素原子を有するアロイルオ
キシ(タトエハフェニル); (t)8の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ;(
u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルスルホンアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド(たとえば1−ナフチルメチ
ルスルホニルアミノまたは4−フェニルブチルスルホニ
ルアミノ): (ロ)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; 仕) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド(りとえばフェニルスルホニルアミノカルボニル); (y) アルコキシ基が1または2の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル; (、) アラルコキシ基が7の炭素原子を有するアラ
ルコキシカルボニルアミノ(たと、ttfペンジルオキ
シカルゴニルアミノ); (aa) アリールオキシ基が6の炭素原子を有する
アリールオキシカルがニルアミノ; (bb) アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有
す乙アルコキシカルゴニルアミノ; (cc) 6iだはユOの炭素原子を有するアリール
(たとえばフェニルまたはナフチル);(dd) 6
またば10の炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素
、フッg≦、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキ
ル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2の炭素原
子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アル
コキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル?キシ、
5−テトラシロおよびアシルスルホンアミド(2〜15
の炭素原子)から成る群から選択された1〜3のものに
よりu換されているア′リール; (*e) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(りとえばシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボル
ニル); (rr) アルキル基が1〜2の炭素原子を有するア
ルキルウレイド; (gg) アラルキル基が7の炭素原子を有するアラ
ルキルウレイド: (hh) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つtcより
i換されている1〜4の炭素原子を有するアルキル基 (■)6の炭素原子のアリール基(たとえばフェニル)
; R3が (1)l−12の炭素原子を有するアルキル基;Ql)
1〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および
酸素から成る群から選択されている、1〜4のへテロ原
子を有するアルキル基;(■)1〜12の炭素原子およ
び場合によシ、各々が別々に窒素および酸素から成る群
から選択されている1〜4のへテロ原子を含有し、およ
び炭素原子または窒素原子の少なくとも1つで、態別に
: 炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6,10または12の炭素原子を有スル
了り−ルカルポニル; ω 8〜13の炭素原子を有するアラルカッイル;(h
) アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (1) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルカルボニルアミノ; (j) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、ア
ルキルアミノカルボニル; 仮)アリール基が6または10の炭素原子を有する、ア
リールカルボニルアミノ; (k−z) アリール基が0または10の炭素原子を
有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原
子であるアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものKよりH換されているアリールカルボニ
ルアミノ;(4)アラルキル基が)t〜13の炭素原子
を有するアラルキルカルがニルアミノ; (4)−(4)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルがキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものによりB換されているアラルキルカル−
ニルアミノ;−アリール基が6またはlOの炭素原子を
有する、アリールアミノカルボニル; (n) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルアミノカルボニル; (、) カルボキシ; C)アリール基が6tたは10の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニル; (q) アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有す
るアラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアラルカッイルオキシ
; (3)アリール部分が0または10の炭素原子を有する
アロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカッイルオキ
シ; (u) アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアル
キルスルホンアミド; (u−1) シクロアルキル部分が3〜15の炭素原
子を有する(たとえばシクロアルキルはシクロヘキシル
、アダマンチル、ノルボルニルでアラてよい)シクロア
ルキルスルホンアミドたとえば1−アダマンチルスルホ
ニルアミド; (、) アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する
アラルキルスルホンアミド; ←)アリール基が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホンアミド; ←) 2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; Q)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ
); (、)−■ アラルキル基が7〜12の炭素原子を有す
るアラルキルアミノカルボニルオキシ;(Z)−(2)
アリールが6,1oまたは12の炭素原子を有するアリ
ールオキシ; (Z)−〇 アリールが6,10または12の炭素原子
を有しおよびアミノカルブニル、アルキルが1〜3の炭
素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカル?キシ
から選択されたものによジ置換されている、アリールオ
キシ; (、s) アリールオキシ基が6または10の炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ;(ロー1
)アリール基が6または10の炭素原子を有する(たと
えばフェニルまたはナフチル)アリールアミノカルボニ
ルオキシ; (bb) アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカル?ニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有し
、お:び場合によシR3で(gg)に記載されたような
芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、アルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−■ アルコキシ基がRで(rf)で記載され
たような脂肪族*素環式基によジ置換されている1〜6
の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミノ; (bb)−〇 アリールが6または10の炭素原子を有
しくたとえば7エ二ルまたはナフチル)およびアルキル
が1〜6の炭素原子を有する、アリールオキシアルキル
カルボ;ルアミノ; (bb)−(4)アルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルキルアミノカルボニルオキシ;(cc) 6ま
たは10の炭素原子を有するアリール(たとえばフェニ
ルまたはナフチル);(ee−1)6または10の炭素
原子を有するアリールオキシ; (dd) 6 、 lotたは12の炭素原子を有し
および塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アル
コキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2
〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭
素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、δ−テトラシロ
、およびアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)
から成る群から別々に選択された1〜3のものによシ晋
換されているアリール: 。
(dd)−■ 6,10または12の炭素原子を有しお
よび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコ
キシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜
6の炭素原子)、アルコキシカルブニル(2〜6の炭素
原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカル日rニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成
る群から別々に選択された1〜3のものKよジ置換され
ているアリールオキシ; (ee) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
デルニル); (ee)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ: (ff) 1〜5の炭素原子および別々に窒素および
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、
この脂肪族複素環式基は場合によシ1または2の二重結
合を有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭
素原子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6,10または12の炭
素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカ
ルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルコキシカルがニル基を用いて置換されていてよい
; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
よシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6.10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい:(gg) Q) 1〜15の炭
素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のへテロ原子およ
び■ そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員猿、および場合によシ芳香族現の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素厘子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに全素原子がアルキル基によジ置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg) −(1) (1) 1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のへテロ原子および(2
)その少なくとも1つが芳香族である5または6員54
11〜2および場合によシ、芳香族環の3までの炭素原
子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコキシ、2〜
3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミ
ノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミ
ノカルボニルから成る評のもので置換されていてよくお
よびさらに窒素原子が1つのアルキル基によジ置換され
ていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する、
オキシ結合が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、芳香族複素環式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シクロアルキルウレイド;(lt) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; (jJ)−■ アリール基が6または1oの炭素原子を
有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、
アルコキシ(1〜6の炭蕃原子)、アルカノイルオキシ
(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6
の炭素原子)、カルぎキシ、アシルスルホンアミド(2
〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラシ
ロから成る群から別々に選択された1〜3のものにニジ
置換されているアリールウレイド;窒素のためには: (a) 1〜3の炭素原子のアルキル:(b)2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル;(C)アリールが6
,10または12の炭素原子を有するアリールカルビニ
ル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル:(
、) ホルミル; (f) 窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(fr)で定義され
たような脂肪族複素環式基; <g) 窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(gg)で定義され
たような芳香族複素環式基; (■)6または10の炭素原子を有するアリール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6
の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、
5−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するアシ
ルスルホンアミド(たとえば4−((4−クロルフェニ
ル)スルホニルアミノカルがニル〕フェニルまたは壬−
((4−7”ロモフェニル)スルホニルアミノカル?ニ
ル〕−フェニル)から成る群から別々に選択された1〜
3のものによシ好適に置換されている了り−ル基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基;
(たとえばシクロヘキシル、アゲマンチル、ノルがルニ
ル): (M)−〇 カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロお
よび2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
から成る群から選択されたものによりfiZ換されてい
てよい、3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル
基(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
ボルニル);(■) 1〜5の炭2 K子およびその各
々が別々に窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくともδつの原子
の脂肪族複素項弐基(たとえばモルホリニル、ピペラジ
ニル)、これは窒素で2〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6または10の炭素原子を有す
るアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が7の炭
素原子を有するアラルコキシカルブニル基および2〜3
の炭素原子を有するアルコキシカル?ニル基から成る群
かう選択されたものによりa換されていてよく、AがO
COまたはNEC0であるという条件で、Aが脂肪族覆
素壌式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪
族9素環式基; ()Iff) (a) 1〜15の炭素原子および
その各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子および(b) そ
の少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5−または
6員環および場合によシその際芳香族環の3までの炭素
原子がいずれかの炭素原子でフッ素、塩シ(、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子
を含有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を含有するア
ルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素がアルキル基によ1)tfl
換されていてよいといり条件で1〜6の炭素原子を含有
し、AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは
芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければならな
い、芳香族複素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
10の炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a) 6または
10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルブニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、ア
シルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)および6
−チトラゾロから成る群から別々に選択された1〜3の
ものによ多置換された6または10の炭素原子のアリー
ル;および (c) ウレイドカルボニル;およびR4が水素であ
る; Rの同様のさらに特別な重要性は −CH(CH2φ)COOCH,、−CH(CH2φ)
CONH2゜−CH(CH20H) C0NH−CH(
CH2φ)−(CONH2) 。
よび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコ
キシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜
6の炭素原子)、アルコキシカルブニル(2〜6の炭素
原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカル日rニル、5−テトラシロ
、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成
る群から別々に選択された1〜3のものKよジ置換され
ているアリールオキシ; (ee) 3〜15の炭素原子を有するシクロアルキ
ル(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
デルニル); (ee)−〇 3〜15の炭素原子を有するシクロアル
キルオキシ: (ff) 1〜5の炭素原子および別々に窒素および
酸素から成る群から選択される、1〜4のへテロ原子を
含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、
この脂肪族複素環式基は場合によシ1または2の二重結
合を有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭
素原子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6,10または12の炭
素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカ
ルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有す
るアルコキシカルがニル基を用いて置換されていてよい
; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のへテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
よシ1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6.10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい:(gg) Q) 1〜15の炭
素原子およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のへテロ原子およ
び■ そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員猿、および場合によシ芳香族現の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素厘子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに全素原子がアルキル基によジ置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg) −(1) (1) 1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のへテロ原子および(2
)その少なくとも1つが芳香族である5または6員54
11〜2および場合によシ、芳香族環の3までの炭素原
子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコキシ、2〜
3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ、アミ
ノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)およびアミ
ノカルボニルから成る評のもので置換されていてよくお
よびさらに窒素原子が1つのアルキル基によジ置換され
ていてよいという条件で、1〜6の炭素原子を有する、
オキシ結合が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、芳香族複素環式オキシ基; (hh) アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、
アルキルウレイド; (hh)−■ シクロアルキル基が3〜15の炭素原子
を有する、シクロアルキルウレイド;(lt) アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有する、アラルキルウ
レイド; (jj) アリール基が6または10の炭素原子を有
するアリールウレイド; (jJ)−■ アリール基が6または1oの炭素原子を
有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、
アルコキシ(1〜6の炭蕃原子)、アルカノイルオキシ
(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6
の炭素原子)、カルぎキシ、アシルスルホンアミド(2
〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2〜
6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラシ
ロから成る群から別々に選択された1〜3のものにニジ
置換されているアリールウレイド;窒素のためには: (a) 1〜3の炭素原子のアルキル:(b)2〜6
の炭素原子を有するアルカノイル;(C)アリールが6
,10または12の炭素原子を有するアリールカルビニ
ル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカッイル:(
、) ホルミル; (f) 窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(fr)で定義され
たような脂肪族複素環式基; <g) 窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結
合されている、炭素置換基のための(gg)で定義され
たような芳香族複素環式基; (■)6または10の炭素原子を有するアリール基; (V) フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6
の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、
5−テトラシロおよび2〜15の炭素原子を有するアシ
ルスルホンアミド(たとえば4−((4−クロルフェニ
ル)スルホニルアミノカルがニル〕フェニルまたは壬−
((4−7”ロモフェニル)スルホニルアミノカル?ニ
ル〕−フェニル)から成る群から別々に選択された1〜
3のものによシ好適に置換されている了り−ル基; (■)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基;
(たとえばシクロヘキシル、アゲマンチル、ノルがルニ
ル): (M)−〇 カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラシロお
よび2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
から成る群から選択されたものによりfiZ換されてい
てよい、3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル
基(たとえばシクロヘキシル、アダマンチルまたはノル
ボルニル);(■) 1〜5の炭2 K子およびその各
々が別々に窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のへテロ原子を有する、少なくともδつの原子
の脂肪族複素項弐基(たとえばモルホリニル、ピペラジ
ニル)、これは窒素で2〜6の炭素原子を有するアルカ
ノイル基、アリール基が6または10の炭素原子を有す
るアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が7の炭
素原子を有するアラルコキシカルブニル基および2〜3
の炭素原子を有するアルコキシカル?ニル基から成る群
かう選択されたものによりa換されていてよく、AがO
COまたはNEC0であるという条件で、Aが脂肪族覆
素壌式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪
族9素環式基; ()Iff) (a) 1〜15の炭素原子および
その各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から
選択されている1〜4のへテロ原子および(b) そ
の少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5−または
6員環および場合によシその際芳香族環の3までの炭素
原子がいずれかの炭素原子でフッ素、塩シ(、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子
を含有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を含有するア
ルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素がアルキル基によ1)tfl
換されていてよいといり条件で1〜6の炭素原子を含有
し、AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは
芳香族複素環の炭素原子に結合されていなければならな
い、芳香族複素環式基; (IX) 少なくとも1つの二重結合を有する、2〜
10の炭素原子のアルケニル基:および(X) 少な
くとも1つの二重結合を有しおよび(a) 6または
10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、ヨウ素
、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル
(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子
)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコ
キシカルブニル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、ア
シルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)および6
−チトラゾロから成る群から別々に選択された1〜3の
ものによ多置換された6または10の炭素原子のアリー
ル;および (c) ウレイドカルボニル;およびR4が水素であ
る; Rの同様のさらに特別な重要性は −CH(CH2φ)COOCH,、−CH(CH2φ)
CONH2゜−CH(CH20H) C0NH−CH(
CH2φ)−(CONH2) 。
−CH(CH20)COOCH3,−CI((CM、φ
)COOH、CH2C00CH,。
)COOH、CH2C00CH,。
CH2C0OH、CH(CH20)CON)(CH2C
00CH,。
00CH,。
CH(C12φ)CONI(CH2COOH、GI[(
Q(、)4NE)QX)(、φρ■馬φ。
Q(、)4NE)QX)(、φρ■馬φ。
CH((0M2) 4N)IOCOCH2φ)cooH
。
。
CH〔(CH2)20COCH2φ〕C00CH2φ、
CH(CH2φ)COOCH3φおよびCH2Co0
CH2φを包含する。
CH(CH2φ)COOCH3φおよびCH2Co0
CH2φを包含する。
弐lbの化合物が選択される場合、上記の基にとって、
次のようなものがなおさらに特〈価置かある:R1:イ
ングロビル、R:ペンジル; A : OCO:Rc:
H。
次のようなものがなおさらに特〈価置かある:R1:イ
ングロビル、R:ペンジル; A : OCO:Rc:
H。
Rが式I[aである場合、弐1bの化合物でR。
CH20H,0CR2,R、H%0CH2,R、NH2
>OCH,、OHである場合、殊1c(i[Ii置があ
る。
>OCH,、OHである場合、殊1c(i[Ii置があ
る。
R11が弐nb である場合1式Ibの化合物でR6;
CH2O、CH20H、H、R、NH2,0CH5,O
H。
CH2O、CH20H、H、R、NH2,0CH5,O
H。
0CH2φである場合、殊に価置かちる。
例11.13および14の表記化合物が殊に好適である
。
。
式ia 、 lbおよびIc の化合物の塩は薬学的
に認容性の塩基または鉱酸、たとえば塩化水素酸または
クエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸のような有
機酸で製造されたよ5な酸付加塩を包含する。酸付加塩
は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金6炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類水酸化
物および有核アミン塩で製造されたようなものを包含す
る。このような塩は水および水と混合可能な有hu剤の
混合物中へのペプチド銹導体の溶解、塩基の水溶液の添
加および水溶液からの塩の回収によla造してよい。
に認容性の塩基または鉱酸、たとえば塩化水素酸または
クエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸のような有
機酸で製造されたよ5な酸付加塩を包含する。酸付加塩
は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金6炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類水酸化
物および有核アミン塩で製造されたようなものを包含す
る。このような塩は水および水と混合可能な有hu剤の
混合物中へのペプチド銹導体の溶解、塩基の水溶液の添
加および水溶液からの塩の回収によla造してよい。
本発明の好適な化合物は以下の式111a 、 mbお
よびlieで★によシ表わされる(またはRBの特定値
のための式111dおよびInnで★によシ表わされた
)キラ−ル中心でS配置(即ち天然に生じるL−アミノ
酸)のものであシおよび下記の合成方法は符号すによシ
表わされるキラール中心でS配置を有する異性体または
符号すによシ表わされるキラール中心でRおよびS配置
の結果としての異性体混合物を供給する。符号Φによシ
中心でS配置を有する化合物が一般に好適である(式1
[1dおよびmeが基UJLおよびnbに相幽すること
に注意)。
よびlieで★によシ表わされる(またはRBの特定値
のための式111dおよびInnで★によシ表わされた
)キラ−ル中心でS配置(即ち天然に生じるL−アミノ
酸)のものであシおよび下記の合成方法は符号すによシ
表わされるキラール中心でS配置を有する異性体または
符号すによシ表わされるキラール中心でRおよびS配置
の結果としての異性体混合物を供給する。符号Φによシ
中心でS配置を有する化合物が一般に好適である(式1
[1dおよびmeが基UJLおよびnbに相幽すること
に注意)。
ie
従来技術によシ認められるように、個々の異性体の活性
は同じでなく、およびそのためにさらに活性の異性体を
使用することが好適である。不発°明はφによシ表わさ
れるキラール中心でSふ・よび/またはR配置から生じ
る化合物を包含する。
は同じでなく、およびそのためにさらに活性の異性体を
使用することが好適である。不発°明はφによシ表わさ
れるキラール中心でSふ・よび/またはR配置から生じ
る化合物を包含する。
R、R、R、RおよびRはキラール中心を有していてよ
い。本発明はRA、 B” 、 R1、R2およびRK
含まれるキラール中心がSおよび/またはR配置のもの
である、式1a 、 lbおよびIcの化合物を包含す
る。
い。本発明はRA、 B” 、 R1、R2およびRK
含まれるキラール中心がSおよび/またはR配置のもの
である、式1a 、 lbおよびIcの化合物を包含す
る。
従来技術により認められるように、ジフルオロケトン誘
導体は溶媒化合物、殊に水和物、式IVa。
導体は溶媒化合物、殊に水和物、式IVa。
■bおよび■cとして存在し、これらは本発明にょシ包
含される。
含される。
市販のαアミノ酸(即ちNH2基が−COOH基の次に
炭素原子に結合されているもの)から本発明のジフルオ
ロペプチドを製造することが好適である。
炭素原子に結合されているもの)から本発明のジフルオ
ロペプチドを製造することが好適である。
このため、トリペプチド訪導体のための上記式での好適
なR、RおよびR部分は次のアミノ酸の1つから得られ
るようなものである:アラニン、バリン、ノルバリン、
ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、チロシン、アスノ45ギン、グ
ルタミン、アス/# /F キン醒、グルタミン!、I
Jシン、スレオニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフ
ェニルグリシン。
なR、RおよびR部分は次のアミノ酸の1つから得られ
るようなものである:アラニン、バリン、ノルバリン、
ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、チロシン、アスノ45ギン、グ
ルタミン、アス/# /F キン醒、グルタミン!、I
Jシン、スレオニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフ
ェニルグリシン。
本発明の他の特色によシ式Im 、 Ibまたはlcの
ペグテド誘導体少なくとも1つの薬学作用蓋および薬学
的に認容性の希釈剤またはキャリヤーを含有する区薬組
成物が提供される。式1a 、 IbおよびIcのジフ
ルオロペプチド化合物は次のように製造されてよい。
ペグテド誘導体少なくとも1つの薬学作用蓋および薬学
的に認容性の希釈剤またはキャリヤーを含有する区薬組
成物が提供される。式1a 、 IbおよびIcのジフ
ルオロペプチド化合物は次のように製造されてよい。
方法A
式I& 、 lbまたはlcの化合物は式■a、■bま
たは■C: の相当するアルコールから酸化方法にょシ製造してよい
。有用な方法は、塩化オキサリル、 DMSOおよび第
三アミンの使用(マルクス(M&rX ) xM、その
他、J、Org、Chem、 (1948年)49゜7
88〜793ページ参照、酸化剤の10〜20当景で最
良の結果が得られる)、無水酢酸お↓びDMSOの使用
、塩化メチレン中でのクロミウムトリオキシドビリジン
の体の使用およびデス−マーチ=y (Dess −M
artin )ペリオジナンl: 1,1.1− )リ
アセトキシ−2,1−ベンズオキシイオド−ルー3(3
H)−オン〕(デy、 (Dens ) 、 D、B、
その他の方法、J 、Org、Chem 、 (198
3年)48゜4155〜56ページ)の使用を包含する
。
たは■C: の相当するアルコールから酸化方法にょシ製造してよい
。有用な方法は、塩化オキサリル、 DMSOおよび第
三アミンの使用(マルクス(M&rX ) xM、その
他、J、Org、Chem、 (1948年)49゜7
88〜793ページ参照、酸化剤の10〜20当景で最
良の結果が得られる)、無水酢酸お↓びDMSOの使用
、塩化メチレン中でのクロミウムトリオキシドビリジン
の体の使用およびデス−マーチ=y (Dess −M
artin )ペリオジナンl: 1,1.1− )リ
アセトキシ−2,1−ベンズオキシイオド−ルー3(3
H)−オン〕(デy、 (Dens ) 、 D、B、
その他の方法、J 、Org、Chem 、 (198
3年)48゜4155〜56ページ)の使用を包含する
。
式■a、■bまたは■Cのアルコールは式Wa 、 M
bまたは■c: の相当するアルデヒドから、アルデヒドのエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (SCMから得
られる、スペシャルティ ケミカルス)およびZnとの
還流THF中での反応(ハリナン(Hallinan
) 、 E、A、その他、テトラヒドロンレターy、
(Tetrah@dron I、@tt@rs ) (
1984年)25(÷22)2301〜23024−ジ
)によシ次式%式%: の化合物を生じ、これを順々に式V: のアミンおよびテトラメチルグアニジンおよびCHCt
、と0℃〜室温で反応させ、式■a、■bまたは■Cの
特別な化合物を生じることによシ製造する( R,H,
アペレス(Abeles )その他、バイオケミストリ
ー(Biochemistry ) (1985年)2
4゜1813−6−ジ参照)。
bまたは■c: の相当するアルデヒドから、アルデヒドのエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (SCMから得
られる、スペシャルティ ケミカルス)およびZnとの
還流THF中での反応(ハリナン(Hallinan
) 、 E、A、その他、テトラヒドロンレターy、
(Tetrah@dron I、@tt@rs ) (
1984年)25(÷22)2301〜23024−ジ
)によシ次式%式%: の化合物を生じ、これを順々に式V: のアミンおよびテトラメチルグアニジンおよびCHCt
、と0℃〜室温で反応させ、式■a、■bまたは■Cの
特別な化合物を生じることによシ製造する( R,H,
アペレス(Abeles )その他、バイオケミストリ
ー(Biochemistry ) (1985年)2
4゜1813−6−ジ参照)。
式■a、■bまたは■ぐの化合物は式Xla e X[
bまたはMc: の相当する化合物の形成、引続き好適な活性化カルボニ
ルまたはスルホニル化合物との反応を介して、R−A−
の異なる値を有する式V!la、■b、■Cの新規化合
物に変換してよい。たとえばR3−Aがベンジルオキシ
カルがニルである場合式■a、■bまたはN■cの化合
物は触媒加水分解にょシ式)am。
bまたはMc: の相当する化合物の形成、引続き好適な活性化カルボニ
ルまたはスルホニル化合物との反応を介して、R−A−
の異なる値を有する式V!la、■b、■Cの新規化合
物に変換してよい。たとえばR3−Aがベンジルオキシ
カルがニルである場合式■a、■bまたはN■cの化合
物は触媒加水分解にょシ式)am。
ylbまたはXlcのアミノアミドに変換され、これは
jツ々に、選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物(たとえばインシアネート、酸塩化物、クロロ
ホルメートまたはスルホニルクロリド)と反応されるか
または上記のような標準ペプチドカップリング方法を用
いて式R’C0OHの酸と反応されて、各々式■a、■
bまたは■ぐの新規化合物を生しる。
jツ々に、選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物(たとえばインシアネート、酸塩化物、クロロ
ホルメートまたはスルホニルクロリド)と反応されるか
または上記のような標準ペプチドカップリング方法を用
いて式R’C0OHの酸と反応されて、各々式■a、■
bまたは■ぐの新規化合物を生しる。
弐Ma :
1
〜1bまたはMcのアルデヒドは、式XIV& 、 x
NbまたはXIVc : 1 H R1 の相当するアルコールの酸化(たとえば、M、マルクス
(Mhrx )その他、J、Org、Chem、 (1
984年)、49.788〜793ページに記載された
ような酸化条件)または式XVa 、 XVbまたはx
yc:の相当するアセタールの加水分解またはアセター
ル交換反応によう製造してよい。たとえば、ヨーロッノ
特許第84302621.2号明細書に記載されたよう
な化合物の製造を参照する。
NbまたはXIVc : 1 H R1 の相当するアルコールの酸化(たとえば、M、マルクス
(Mhrx )その他、J、Org、Chem、 (1
984年)、49.788〜793ページに記載された
ような酸化条件)または式XVa 、 XVbまたはx
yc:の相当するアセタールの加水分解またはアセター
ル交換反応によう製造してよい。たとえば、ヨーロッノ
特許第84302621.2号明細書に記載されたよう
な化合物の製造を参照する。
式X■bまたはXNcの化合物(各々式wbまたはMc
の化合物の製造で使用するための)は、M、ボダンスキ
ー(Bodanszky ) 、グリンシグルス オ
ブペプチド シンテシス(Pr1nciples of
PeptideSynthesi亀)、スジリンガ−
フェアラーク(Spring@r Verlag )
、ベルリン在(1984年)およびデ ペプチドアナリ
シス、シンテシス アンド ピオロジー(The Pe
ptides 、Analyais 。
の化合物の製造で使用するための)は、M、ボダンスキ
ー(Bodanszky ) 、グリンシグルス オ
ブペプチド シンテシス(Pr1nciples of
PeptideSynthesi亀)、スジリンガ−
フェアラーク(Spring@r Verlag )
、ベルリン在(1984年)およびデ ペプチドアナリ
シス、シンテシス アンド ピオロジー(The Pe
ptides 、Analyais 。
5ynthesis and Blology ) (
ed、E*グロス(Gross ) アンド J、?
インホフ7 (Ml! i n−hofer ) 、
Volg 1〜5 (アカデミツク プレス、ニューヨ
ーク在’)1979〜1983のような従来技術から公
知の方法を用いる、標準−2fチドカツプリング方法に
よる、式X■: 1 H2N −C−CH20HX)ff 薯 のアミノアルコールの、式rV’i!bまたはXII[
c :1 の好適な遊雅酸との反応により製造してよい。式X’M
lbまたはX’vlleの化合物は上記のような標準ペ
プチドカップリング方法および、脱係り方法により製造
してよ込。式XVIeのアミノアルコール(市販でない
場合)は式H2NcHRcooHの相当するα−アミノ
酸から、ジボランのような還元剤との反応にょシ製造す
る。米国特許第3935280号明m誓参照9式XR”
aの化合物は、上述のようなね準ペグチドカップリング
方法を用いて、式XMaの化合物の好適な活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートまたはス
ルホニルクロリド)または弐R3C0OHの酸との反応
にょシ羨造してよい〇同様に、式xvbまたはXVcの
化合物は標準ペプチドカップリング方法により、成鳥a
:のアミノアセタールの、式■bまたは■Cの好適な酸
との反応によシ製造し;および式XVaの化合物は式)
11mの化合物の好適な活性化カルボニルまたはスルホ
ニル化合物との反応によシ製造する。式Xl+111a
のアミノアセタールは例(Ia−Id)K記載されたよ
うに製造する。
ed、E*グロス(Gross ) アンド J、?
インホフ7 (Ml! i n−hofer ) 、
Volg 1〜5 (アカデミツク プレス、ニューヨ
ーク在’)1979〜1983のような従来技術から公
知の方法を用いる、標準−2fチドカツプリング方法に
よる、式X■: 1 H2N −C−CH20HX)ff 薯 のアミノアルコールの、式rV’i!bまたはXII[
c :1 の好適な遊雅酸との反応により製造してよい。式X’M
lbまたはX’vlleの化合物は上記のような標準ペ
プチドカップリング方法および、脱係り方法により製造
してよ込。式XVIeのアミノアルコール(市販でない
場合)は式H2NcHRcooHの相当するα−アミノ
酸から、ジボランのような還元剤との反応にょシ製造す
る。米国特許第3935280号明m誓参照9式XR”
aの化合物は、上述のようなね準ペグチドカップリング
方法を用いて、式XMaの化合物の好適な活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートまたはス
ルホニルクロリド)または弐R3C0OHの酸との反応
にょシ羨造してよい〇同様に、式xvbまたはXVcの
化合物は標準ペプチドカップリング方法により、成鳥a
:のアミノアセタールの、式■bまたは■Cの好適な酸
との反応によシ製造し;および式XVaの化合物は式)
11mの化合物の好適な活性化カルボニルまたはスルホ
ニル化合物との反応によシ製造する。式Xl+111a
のアミノアセタールは例(Ia−Id)K記載されたよ
うに製造する。
式XVa 、 XVbまたはXVcのアセタールは、有
利に、式■a 、 VIbまたはMeの化合物の酸触媒
アセタール化(たとえばp−)ルエンスルホン酸で散性
化された無水エタノール中トリエチルオルトホルメート
を用いて室温で)および相当する式鳥a。
利に、式■a 、 VIbまたはMeの化合物の酸触媒
アセタール化(たとえばp−)ルエンスルホン酸で散性
化された無水エタノール中トリエチルオルトホルメート
を用いて室温で)および相当する式鳥a。
xvtbまたは思C:
の化合物の形成を介しての、R’−A−の異なる値を有
する式XVa 、 XVbまたはXVeの新規化合物へ
の変換、引続く好適な活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物との反応によシ製造する。たとえば、 R−A
がペンツルオキシカルボニルである場合式XVa 、
XVb tたはXVcの化合物は触媒加水分解によシ、
各々式>el[a 、 yVhおよび■Cのアミノアセ
タールに変換し、これは上記のような標準ペプチドカッ
プリング方法を用いて、順々に選択された活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、酸塩化物、クロロホルメートまたはスルホニルクロリ
ド)と反応するか、または式RC0OHの酸と反応して
各々式XVa 。
する式XVa 、 XVbまたはXVeの新規化合物へ
の変換、引続く好適な活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物との反応によシ製造する。たとえば、 R−A
がペンツルオキシカルボニルである場合式XVa 、
XVb tたはXVcの化合物は触媒加水分解によシ、
各々式>el[a 、 yVhおよび■Cのアミノアセ
タールに変換し、これは上記のような標準ペプチドカッ
プリング方法を用いて、順々に選択された活性化カルボ
ニルまたはスルホニル化合物(たとえばインシアネート
、酸塩化物、クロロホルメートまたはスルホニルクロリ
ド)と反応するか、または式RC0OHの酸と反応して
各々式XVa 。
XvbまたはXVcの新規化合物を生じる。
式■bまたは■Cの各々の化合物からの式■bまたは■
Cの化合物の製造のための変法は、式■bまたは■ぐの
化合物の、CH,OH中の1NNaOHの約1.25当
量との反応によシ各々式■bまたは■c:の相当する化
合物を生じ、引続き式■bマたば■cの化合物を式V: の化合物と、HOBT 、 WSCDI およびTH
Fを用いて反応させることから成る。
Cの化合物の製造のための変法は、式■bまたは■ぐの
化合物の、CH,OH中の1NNaOHの約1.25当
量との反応によシ各々式■bまたは■c:の相当する化
合物を生じ、引続き式■bマたば■cの化合物を式V: の化合物と、HOBT 、 WSCDI およびTH
Fを用いて反応させることから成る。
式■のアミンは一般に市販で得られるか、または上記の
ような標準ペプチドカップリングお:び保獲方法を包含
する標準技術によシまたは公知の構造的に同様の化合物
の合成と同様に製造する。
ような標準ペプチドカップリングお:び保獲方法を包含
する標準技術によシまたは公知の構造的に同様の化合物
の合成と同様に製造する。
方法B
式1m g lb ”iたはlcの化合物は式XXM[
a 。
a 。
xxwbまたはXX■C:
HOF
の相当する酸から、酸を式■のアミンとカップリングし
く■cの■Cへの変換のために上記されたものと同様の
条件を用いて)式1a t Ibまたはlcの相当する
化合物を生じることKよシ製造する。式XX■a 、
XXM[bまたはXXMIeの出発酸はたとえば式xx
■a 、 XXMb tたはXXMe :RFO HOF のエチルエステルのような相当するエステルを、式■C
の化合物の式■cの化合物への加水分解のために上記さ
れたのと同様の方法を用いて加水分解することによシ得
られる。
く■cの■Cへの変換のために上記されたものと同様の
条件を用いて)式1a t Ibまたはlcの相当する
化合物を生じることKよシ製造する。式XX■a 、
XXM[bまたはXXMIeの出発酸はたとえば式xx
■a 、 XXMb tたはXXMe :RFO HOF のエチルエステルのような相当するエステルを、式■C
の化合物の式■cの化合物への加水分解のために上記さ
れたのと同様の方法を用いて加水分解することによシ得
られる。
式XXMa 、 XXMbまたはXXMeの出発エステ
ルはたとえば、方法Aで記数された酸化方法の1つを用
いて式■a、■bまたは■Cの相当するアルコールの酸
化によシ得られる。
ルはたとえば、方法Aで記数された酸化方法の1つを用
いて式■a、■bまたは■Cの相当するアルコールの酸
化によシ得られる。
方法C
R2、R3またはRBがカルボキシ基を含有する式1a
、 lbまたはlcの化合物は、R、RまたはRBが
エステル基を含有する式1a 、 Ibまたはlcの相
当する化合物のエステル基の分解し3製造する。上記式
1a 、 lbおよびitの化合物のR、RおよびRB
によシ含有されるエステル基は、アリール基が6,10
または12の炭素原子を含有するアリールオキシカルボ
ニル、アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を含有する
アラルコキシカルボニル、および殊にアルコキシ基が1
〜3,1〜4゜1〜5または1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカル?ニル、同じくR8が(1−3C)アル
コキシ、(7〜12C)アラルコキシおよび(6C)ア
リールオキシである場合生じる:うなものを包含する。
、 lbまたはlcの化合物は、R、RまたはRBが
エステル基を含有する式1a 、 Ibまたはlcの相
当する化合物のエステル基の分解し3製造する。上記式
1a 、 lbおよびitの化合物のR、RおよびRB
によシ含有されるエステル基は、アリール基が6,10
または12の炭素原子を含有するアリールオキシカルボ
ニル、アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を含有する
アラルコキシカルボニル、および殊にアルコキシ基が1
〜3,1〜4゜1〜5または1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカル?ニル、同じくR8が(1−3C)アル
コキシ、(7〜12C)アラルコキシおよび(6C)ア
リールオキシである場合生じる:うなものを包含する。
分解を有機化学の分野で公知のイ)々の方法のいずれか
を用いて行うことが推奨される。このようにして、たと
えば、慣用の加水分解を分子中の他の官能基の加水分解
除去を最小にするため((必要であるとして設定された
酸性または塩基性条件下に行う。また、エステルがペン
ジルオキシカルブニルのようなアラルコキシカルボニル
基である二弱含、分解を還元方法によシ、たとえば約大
気圧で、パラジウムまたは白金のような好適な触媒を用
いて、有利に支持体としての活性炭上水素の使用によシ
行うことができる・ 式1a 、 Ibまたはlcのエステルの分解のための
好適な方法は、エステルを好適なL基、たとえば、アル
カリ″iたはアルカリ土類金属水酸化物または炭醇塩(
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウムまたは炭酸カリウムのような)と、好
適な水性溶剤または希釈剤、たとえば水中で、場合によ
ジメタツールの↓うな水と混合可能な有悦共溶剤と一緒
におよび老境温度でまたはほぼ環境温度で反応させるこ
とから成る。このような方法を使用する場合、結果とし
て生じる、R、RまたはBがカルボキシ基を含有する弐
Im 、 lbまたはIcのカルボン酸は初めに加水分
解のために使用される塩基の相当する塩として得られお
よびこのようなものとして単離されるか、慣用の酸性化
方法によシ遊離塩基形に変換される。
を用いて行うことが推奨される。このようにして、たと
えば、慣用の加水分解を分子中の他の官能基の加水分解
除去を最小にするため((必要であるとして設定された
酸性または塩基性条件下に行う。また、エステルがペン
ジルオキシカルブニルのようなアラルコキシカルボニル
基である二弱含、分解を還元方法によシ、たとえば約大
気圧で、パラジウムまたは白金のような好適な触媒を用
いて、有利に支持体としての活性炭上水素の使用によシ
行うことができる・ 式1a 、 Ibまたはlcのエステルの分解のための
好適な方法は、エステルを好適なL基、たとえば、アル
カリ″iたはアルカリ土類金属水酸化物または炭醇塩(
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウムまたは炭酸カリウムのような)と、好
適な水性溶剤または希釈剤、たとえば水中で、場合によ
ジメタツールの↓うな水と混合可能な有悦共溶剤と一緒
におよび老境温度でまたはほぼ環境温度で反応させるこ
とから成る。このような方法を使用する場合、結果とし
て生じる、R、RまたはBがカルボキシ基を含有する弐
Im 、 lbまたはIcのカルボン酸は初めに加水分
解のために使用される塩基の相当する塩として得られお
よびこのようなものとして単離されるか、慣用の酸性化
方法によシ遊離塩基形に変換される。
方法D
R2、R3またはRゝがスルホンアミドカルブニルタイ
プのアシルスルホンアミド基を含有する(R8がアリー
ルスルホンアミドである場合も包含)式la、Ib’!
たはleの化合物は、R2、R3またはBBがカルボキ
シ基を含有するか、Rがヒドロキシである式1a 、
lbまたはIcの相当する化合物を脱水塔化剤の存在で
好適なスルホンアミドと、たトエば1−エチル−ろ−(
3−ツメチルアミノプロぎル)カル7yS)イミドとま
たはそのQQZ塩−または臭化水素酸垣と、場合によシ
有後塩基、たとえば専一(ジメチルアミン)−ピリジン
と一緒に、好適な溶剤または希釈剤、たとえばソクロル
メタンの存在で、たとえば10〜50℃の己反、しかし
有利に環境温度でまたはほぼス境凸度で反応させること
Kよシ製造する。当県者に明らかなようK、たとえば酸
またはエステルの相当するアミドへの変換のような、従
来公知の標準方法を用いて式I!L 、 lbまたはi
cの化合物を式1m 、 lb−またはICの他の化合
ウシで変換することが所望である。
プのアシルスルホンアミド基を含有する(R8がアリー
ルスルホンアミドである場合も包含)式la、Ib’!
たはleの化合物は、R2、R3またはBBがカルボキ
シ基を含有するか、Rがヒドロキシである式1a 、
lbまたはIcの相当する化合物を脱水塔化剤の存在で
好適なスルホンアミドと、たトエば1−エチル−ろ−(
3−ツメチルアミノプロぎル)カル7yS)イミドとま
たはそのQQZ塩−または臭化水素酸垣と、場合によシ
有後塩基、たとえば専一(ジメチルアミン)−ピリジン
と一緒に、好適な溶剤または希釈剤、たとえばソクロル
メタンの存在で、たとえば10〜50℃の己反、しかし
有利に環境温度でまたはほぼス境凸度で反応させること
Kよシ製造する。当県者に明らかなようK、たとえば酸
またはエステルの相当するアミドへの変換のような、従
来公知の標準方法を用いて式I!L 、 lbまたはi
cの化合物を式1m 、 lb−またはICの他の化合
ウシで変換することが所望である。
また、場合によシ、上記工程の全ての間または一部の間
の保6基の使用が所望であシ;保獲基はその後最終化合
物が形成される場合に除去される(グリーネ(Gree
ns ) 、 T 、W、 7’ oテクティツ! ル
ー fスイン オルガニック シンテシス(Prot3
ctlve Groups 1n Organic 5
yttthesis )、ウィリー−インターサイエン
ス(Wl lay −Inter−science )
、ニューヨーク在、< 1981年)参照)。
の保6基の使用が所望であシ;保獲基はその後最終化合
物が形成される場合に除去される(グリーネ(Gree
ns ) 、 T 、W、 7’ oテクティツ! ル
ー fスイン オルガニック シンテシス(Prot3
ctlve Groups 1n Organic 5
yttthesis )、ウィリー−インターサイエン
ス(Wl lay −Inter−science )
、ニューヨーク在、< 1981年)参照)。
茶学的認容性塩が所望されるかまたは要求される場合に
は、開広は、当条界周知の標準的方法を用いて、例えは
式1m 、 lbまたはIcで示される適当に酸性の化
合物を生理学的認容性陽イオンを与える適当な塩基とさ
らに反応させるかまたは式la 、 Ibまたはlcの
十分に塩基性の化合物を生理学的認容性陰イオンを与え
る適当な酸とさらVC反応させることに二って得ること
ができる。
は、開広は、当条界周知の標準的方法を用いて、例えは
式1m 、 lbまたはIcで示される適当に酸性の化
合物を生理学的認容性陽イオンを与える適当な塩基とさ
らに反応させるかまたは式la 、 Ibまたはlcの
十分に塩基性の化合物を生理学的認容性陰イオンを与え
る適当な酸とさらVC反応させることに二って得ること
ができる。
阻害測定:
エラスターゼ阻害剤として作用する本発明の化合物の能
力は、先づ、低分子量ペプチド基質に対するヒト白血球
エラスターゼ(HLE)の作用を阻害する本発明の化合
物の能力によって測定することができる。阻害剤の能力
は、同阻害剤とHLEとの相互作用から形成される錯化
合物の9.T i、9定数に1の速度論的測定を達成す
ることによって評価される。使用される基質はアニリド
メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L
−グーリルーL−バリンーp−ニトロアニリド〔K、ナ
カジマ等: J、Biol 、Chem、、(1979
) 254 、4027−4032頁およびT、テシマ
(Teshima )等:J。
力は、先づ、低分子量ペプチド基質に対するヒト白血球
エラスターゼ(HLE)の作用を阻害する本発明の化合
物の能力によって測定することができる。阻害剤の能力
は、同阻害剤とHLEとの相互作用から形成される錯化
合物の9.T i、9定数に1の速度論的測定を達成す
ることによって評価される。使用される基質はアニリド
メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L
−グーリルーL−バリンーp−ニトロアニリド〔K、ナ
カジマ等: J、Biol 、Chem、、(1979
) 254 、4027−4032頁およびT、テシマ
(Teshima )等:J。
Biol 、Chem、 、 (1982) 257
、9 、5085〜5091頁に記載〕であった。これ
らの研究で使用されたHLE酵素は、ミゾリー州セント
ルイス在エラスチン・プロダクツ(Elaatin P
roducts )から得られるかまたはB、R,ビス
カレo (Viscarello )%によシ〔ゾレノ
ぐラティブ・ビオケミストリー(Preparativ
@Biochem1stry ) 、 1983 、
l 3 。
、9 、5085〜5091頁に記載〕であった。これ
らの研究で使用されたHLE酵素は、ミゾリー州セント
ルイス在エラスチン・プロダクツ(Elaatin P
roducts )から得られるかまたはB、R,ビス
カレo (Viscarello )%によシ〔ゾレノ
ぐラティブ・ビオケミストリー(Preparativ
@Biochem1stry ) 、 1983 、
l 3 。
57〜67頁〕、次のように精製されうる(すべての作
業は4℃の低温室で行われる)。
業は4℃の低温室で行われる)。
塩抽出−DNアーゼ処理:
出発物質、プルレント命スプツム(purulentし
た。上澄みを棄て、ペレットに高塩で抽出を施し、D、
Y、ツッシ(Twumasi )等の方法(J、Blo
l。
た。上澄みを棄て、ペレットに高塩で抽出を施し、D、
Y、ツッシ(Twumasi )等の方法(J、Blo
l。
Chem、(1977)、252.1917〜1926
頁〕KよY)DNアーゼで処理する。エラスチン・アガ
ロ−y、 (Elastin Agarose )に:
るりe17トグラフイー:DNアーゼ消化物からの沈殿
物を、トリス50 mM、NaCtl、Q Mから成る
40−の2つの部分(pH8)に取る;懸濁液を遠心分
離し、生じる上澄みを可溶性のエラスチン−セファロー
ズ(@1astin−8epharose ) 4 B
のカラム(2,5X20cIn)に直接供給する。この
カラムを平衡緩衝液(トリ、< 5 Q mM、 Na
0250mM、 p1′(8,0)で洗浄し、溶離液の
280 nmでの光学濃度(0D280 )が基準絵に
戻るまで同洗浄を行った。他の汚染蛋白質は酢酸塩50
mM、 NaC11,0M (pH5,0)から成る
2カラム容積で溶離した。最後にエラスターゼ(Ela
staae )およびカテグシン(cathepsin
)G(HLC−G)を、酢酸塩50 mM 、 Na
Ctl、 OM 。
頁〕KよY)DNアーゼで処理する。エラスチン・アガ
ロ−y、 (Elastin Agarose )に:
るりe17トグラフイー:DNアーゼ消化物からの沈殿
物を、トリス50 mM、NaCtl、Q Mから成る
40−の2つの部分(pH8)に取る;懸濁液を遠心分
離し、生じる上澄みを可溶性のエラスチン−セファロー
ズ(@1astin−8epharose ) 4 B
のカラム(2,5X20cIn)に直接供給する。この
カラムを平衡緩衝液(トリ、< 5 Q mM、 Na
0250mM、 p1′(8,0)で洗浄し、溶離液の
280 nmでの光学濃度(0D280 )が基準絵に
戻るまで同洗浄を行った。他の汚染蛋白質は酢酸塩50
mM、 NaC11,0M (pH5,0)から成る
2カラム容積で溶離した。最後にエラスターゼ(Ela
staae )およびカテグシン(cathepsin
)G(HLC−G)を、酢酸塩50 mM 、 Na
Ctl、 OM 。
20チDで−ISO(Pi−15,0)で溶離した。カ
ラムを集めた10−の画分を用いて6−/―で族トロし
た。
ラムを集めた10−の画分を用いて6−/―で族トロし
た。
活性画分をブー/しし、酢酸塩5 Q mM 、 Na
Ct 0. IM(pi45.5)の6tの2量に対し
て透析し、アミコン(Am1con :金銀商標)限外
濾過装[(YM−10膜)により鎖線して40−にした
。CM−クロマトグラフィー:濃縮活性画分をCM−セ
ファデクス(5ephadex :登録商m)C−50
(予め酢酸塩5 Q mM 、 NaCL O,M 、
p)15.5で平衡させた)のカラム(22X10口
)K適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して汚染
している蛋白質を除去した。酢酸塩5 Q mM、 N
aC1O,2M、 pH5,5を用いて溶離を続けると
、Bg −L −Phe−L−Val−L−Arg−p
NAに対して検定した活性ピークの変位を生じた。次に
NaC10,45Mを含有する酢酸塩緩衝液でHLEを
溶離したが、HLC−Gの溶離は緩衝液中のNaCA
1. OMの存在を要したCR,マルトダーム(Mar
todam )等によって、ゾレノ々ラテイプ舎ビオケ
ミストリー(Pr@parative Biochem
lstry ) 。
Ct 0. IM(pi45.5)の6tの2量に対し
て透析し、アミコン(Am1con :金銀商標)限外
濾過装[(YM−10膜)により鎖線して40−にした
。CM−クロマトグラフィー:濃縮活性画分をCM−セ
ファデクス(5ephadex :登録商m)C−50
(予め酢酸塩5 Q mM 、 NaCL O,M 、
p)15.5で平衡させた)のカラム(22X10口
)K適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して汚染
している蛋白質を除去した。酢酸塩5 Q mM、 N
aC1O,2M、 pH5,5を用いて溶離を続けると
、Bg −L −Phe−L−Val−L−Arg−p
NAに対して検定した活性ピークの変位を生じた。次に
NaC10,45Mを含有する酢酸塩緩衝液でHLEを
溶離したが、HLC−Gの溶離は緩衝液中のNaCA
1. OMの存在を要したCR,マルトダーム(Mar
todam )等によって、ゾレノ々ラテイプ舎ビオケ
ミストリー(Pr@parative Biochem
lstry ) 。
(1979)9.15〜31頁に記載〕。このカラムを
集めた画分5.5 rRtを用いて3量m//hで展翻
した。このように精製したHLEから、p−二)ロアニ
リンの標準製造速度は、25℃で410 nmの可視ス
ペクトルでキヤ’) (Cary ) 210分光光
度計〔パリアン・アソシエイツ(Varian A+s
mo −ciat@a )から入手〕からの自動データ
捕捉に二つて分光測光的に測定された。反応は、HLE
溶液10μtを、緩衝液(燐酸ナトリウム10mM。
集めた画分5.5 rRtを用いて3量m//hで展翻
した。このように精製したHLEから、p−二)ロアニ
リンの標準製造速度は、25℃で410 nmの可視ス
ペクトルでキヤ’) (Cary ) 210分光光
度計〔パリアン・アソシエイツ(Varian A+s
mo −ciat@a )から入手〕からの自動データ
捕捉に二つて分光測光的に測定された。反応は、HLE
溶液10μtを、緩衝液(燐酸ナトリウム10mM。
NaC1500mM、 pH7,6) 2.89 ta
ll 、 DMSO中の基質溶液5oμtおよびDMS
O50μLを含有する3−キュベツト中に注入すること
Kよって開始された。
ll 、 DMSO中の基質溶液5oμtおよびDMS
O50μLを含有する3−キュベツト中に注入すること
Kよって開始された。
p−ニトロアニリン製造の定常状態の初期反応速度は、
実験データを線形最小二乗法によって時間に対する一次
従属に適合させることによって計算された。阻害剤の不
存在で決定したこの速度を、阻害剤のに1値の計算では
基塩として使用した。
実験データを線形最小二乗法によって時間に対する一次
従属に適合させることによって計算された。阻害剤の不
存在で決定したこの速度を、阻害剤のに1値の計算では
基塩として使用した。
原則として、本発明のベゾチド誘導体は、HLEの″遅
く結合する”(slow−binding )阻害剤で
ちることが判明し、従って該誘導体によるHLEの阻害
に1するKi値を正確に決定する特殊な分析法を要求し
た〔これらの分析法については、ウィリアムス(Wil
liams ) 、 J、W、およびモリソン(Mor
risnn ) 、 J、F、、Meth、Enz、(
1979)63゜437頁参照〕。代表的実験の場合、
緩S夜(燐酸ナトリウムlomM、塩化ナトリウム50
0mA、−17,6>、DMS O中の阻害剤溶液50
廓tおよびDMS O中の基質溶液50μtを、3−の
キュベツトに加えた。このキュベツトに栓をして、数回
反転してその内容物を混合し、25℃で分光光度計に保
持した。5分の時間後に反応溶液を熱平衡させるために
、同キュベツトに原酵素10μLを加えて反応を開始さ
せた。阻害剤零娠度および少なくとも3種の阻害剤非零
濃度で二車反復または三重反復試験を実施した。ウィリ
アムスおよびモリソンによって上記文献で概説された方
法によ′f)Kt値を計算した。選択した化合物のKi
値は10 未満であった。
く結合する”(slow−binding )阻害剤で
ちることが判明し、従って該誘導体によるHLEの阻害
に1するKi値を正確に決定する特殊な分析法を要求し
た〔これらの分析法については、ウィリアムス(Wil
liams ) 、 J、W、およびモリソン(Mor
risnn ) 、 J、F、、Meth、Enz、(
1979)63゜437頁参照〕。代表的実験の場合、
緩S夜(燐酸ナトリウムlomM、塩化ナトリウム50
0mA、−17,6>、DMS O中の阻害剤溶液50
廓tおよびDMS O中の基質溶液50μtを、3−の
キュベツトに加えた。このキュベツトに栓をして、数回
反転してその内容物を混合し、25℃で分光光度計に保
持した。5分の時間後に反応溶液を熱平衡させるために
、同キュベツトに原酵素10μLを加えて反応を開始さ
せた。阻害剤零娠度および少なくとも3種の阻害剤非零
濃度で二車反復または三重反復試験を実施した。ウィリ
アムスおよびモリソンによって上記文献で概説された方
法によ′f)Kt値を計算した。選択した化合物のKi
値は10 未満であった。
動物モデル
気腫の動物モデルは、エラスチン分解グロテアーゼを気
管内(X、t)投与して徐々に進行する肺の破壊的病変
を惹起させることを包含する。この二うな病変は通常初
期発作仮数週間乃至数カ月評価される。しかし前記プロ
テアーゼは初めの数時間で顕著になる病変も誘発する。
管内(X、t)投与して徐々に進行する肺の破壊的病変
を惹起させることを包含する。この二うな病変は通常初
期発作仮数週間乃至数カ月評価される。しかし前記プロ
テアーゼは初めの数時間で顕著になる病変も誘発する。
この初期病変は初めは出血性であシ、初めの24時間の
終りまでに炎症性病変に進行し、発作後の初めの遇で消
滅する。この初期病変を利用するために次のモデルを使
用した: ハムスターをメトヘキシタールナトリウム〔ブレビター
ル(Brevital :登録商標)、エリ・リリ−(
ELS Li117 )社から入手〕で初めは弱く麻酔
する。燐酸塩緩衝塩水(PBS)PH7,4(単独また
はヒト白血球エラスターゼ= HLE400μiを含有
する)を次に気管中に直接投与する。24時間後に該動
物を殺し、肺を除去し、外側の組織を注意深く切シ取る
。次に湿潤肺重量を測定した後、肺をPBSで洗浄し、
回復した洗浄可能の赤色および白色全紙取を測定した。
終りまでに炎症性病変に進行し、発作後の初めの遇で消
滅する。この初期病変を利用するために次のモデルを使
用した: ハムスターをメトヘキシタールナトリウム〔ブレビター
ル(Brevital :登録商標)、エリ・リリ−(
ELS Li117 )社から入手〕で初めは弱く麻酔
する。燐酸塩緩衝塩水(PBS)PH7,4(単独また
はヒト白血球エラスターゼ= HLE400μiを含有
する)を次に気管中に直接投与する。24時間後に該動
物を殺し、肺を除去し、外側の組織を注意深く切シ取る
。次に湿潤肺重量を測定した後、肺をPBSで洗浄し、
回復した洗浄可能の赤色および白色全紙取を測定した。
湿潤肺重量、洗浄可能の全赤色細胞および洗浄可能の全
白色細胞の値を、次に用を依存的にHLEを投与して高
めた。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素
誘発病変の重さを防止するかまたは減少させることがで
き、その結果HLEのみの投与と比較して低い湿潤肺重
量、洗浄性全細胞(赤色および白色)の低減値が得られ
る。化合物は、HLE投与前の程々の時間に該化合物を
投与して、HLE病変防止の実効を測定して評何されう
る。本発明の化合物は、HLEのみに対して湿E肺重量
および洗浄性全細胞の統計的に有意な減少をもたらした
。
白色細胞の値を、次に用を依存的にHLEを投与して高
めた。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素
誘発病変の重さを防止するかまたは減少させることがで
き、その結果HLEのみの投与と比較して低い湿潤肺重
量、洗浄性全細胞(赤色および白色)の低減値が得られ
る。化合物は、HLE投与前の程々の時間に該化合物を
投与して、HLE病変防止の実効を測定して評何されう
る。本発明の化合物は、HLEのみに対して湿E肺重量
および洗浄性全細胞の統計的に有意な減少をもたらした
。
本発明による化合物は、阻害測定または動物モデルの項
で上述したテストの少なくとも1つにおいて活性を示し
た。但し、阻筈測定テストにおけるに1値として測定さ
れた化合物の活性と、動物モデルテストで得られた、H
LE単独投与と比べて減少された洗浄性全細胞および湿
潤肺重量の値との間には必ずしも直接的相関関係が存在
しなかつたことは注目すべきである。動物モデルテスト
が気腫の治療における本発明による化合物の活性をよシ
良好に予想しうると考えられる。
で上述したテストの少なくとも1つにおいて活性を示し
た。但し、阻筈測定テストにおけるに1値として測定さ
れた化合物の活性と、動物モデルテストで得られた、H
LE単独投与と比べて減少された洗浄性全細胞および湿
潤肺重量の値との間には必ずしも直接的相関関係が存在
しなかつたことは注目すべきである。動物モデルテスト
が気腫の治療における本発明による化合物の活性をよシ
良好に予想しうると考えられる。
薬物運動学ニ
ジリア産雄ハムスター(80〜120F)に被検化合物
を静脈内注射する。注射前およびその後の変化する時間
間隔で前記ハムスターをエーテルで弱く麻酔し、心臓穿
刺によってそれぞれ約0.2−の血液試料を取シ出す。
を静脈内注射する。注射前およびその後の変化する時間
間隔で前記ハムスターをエーテルで弱く麻酔し、心臓穿
刺によってそれぞれ約0.2−の血液試料を取シ出す。
血液を2−遠心管に圧入し、1時間凝固させる。次に該
試料を遠心分離して血清を取シ出す。
試料を遠心分離して血清を取シ出す。
薬剤水準は、血清50μtをウシ膵臓トリプシン5η/
ゴを含有する等容積の緩、漬液と一緒に5分間恒温保持
して先づ内生エラスターゼ阻害剤を不活性化することに
よって決める。次にトリプシン不活性化血清(10μt
)を、HLEに関して2゜nm工にされた緩衝液を含有
する0、52ゴキユペツトに加える。さらに30分の恒
温保持後に、基質(MeO8uc−L−Ala−L−A
la−L−Pro−L−Val −pNA 、 1.6
mM) 350 ttLを加えて反応を開始させ、同
反応を410 nmの波長で分光測光的に監視する。
ゴを含有する等容積の緩、漬液と一緒に5分間恒温保持
して先づ内生エラスターゼ阻害剤を不活性化することに
よって決める。次にトリプシン不活性化血清(10μt
)を、HLEに関して2゜nm工にされた緩衝液を含有
する0、52ゴキユペツトに加える。さらに30分の恒
温保持後に、基質(MeO8uc−L−Ala−L−A
la−L−Pro−L−Val −pNA 、 1.6
mM) 350 ttLを加えて反応を開始させ、同
反応を410 nmの波長で分光測光的に監視する。
比較のために、被検化合物の血清遣存は次のようにして
決定する: 血清試料の阻害率は次のように計算する二重 本発明による化合物は、それを必要とする2血動物、特
に人間に対して、肺気腫、アテローム性動脈硬化症、リ
ウマトイド関節炎、骨関節炎の症状の治療、特に気腫の
治療のために投与することができる。投与法は、経口、
非経口(浸透圧ポンプによるか、または粉末または液状
エーロゾルによる)であってよい。本発明洗よる化合物
は、普通経口または非経口用量形で、単位用量当ル約1
0〜250 m9を、常用のビヒクル、賦形剤、バイン
ダー、防腐剤、安定剤、フレイパーまたは容認された製
剤実施によって要求されるようなもの(例えば米国特許
第3,755,340号に記載されている)と−緒に混
合して調合することができる。
決定する: 血清試料の阻害率は次のように計算する二重 本発明による化合物は、それを必要とする2血動物、特
に人間に対して、肺気腫、アテローム性動脈硬化症、リ
ウマトイド関節炎、骨関節炎の症状の治療、特に気腫の
治療のために投与することができる。投与法は、経口、
非経口(浸透圧ポンプによるか、または粉末または液状
エーロゾルによる)であってよい。本発明洗よる化合物
は、普通経口または非経口用量形で、単位用量当ル約1
0〜250 m9を、常用のビヒクル、賦形剤、バイン
ダー、防腐剤、安定剤、フレイパーまたは容認された製
剤実施によって要求されるようなもの(例えば米国特許
第3,755,340号に記載されている)と−緒に混
合して調合することができる。
非経口投与の場合には、本発明による化合物的0.02
〜10■/に9体重を含有する、1〜IC)t/の静脈
内、筋肉内または皮下注射を、毎日3またはΦ回加す。
〜10■/に9体重を含有する、1〜IC)t/の静脈
内、筋肉内または皮下注射を、毎日3またはΦ回加す。
このような注射液は、本発明による化合物を、場合によ
ってはフェノールのような防腐剤またはエチレンジアミ
ンテトラ酢酸(EDTA)のような安定剤と共に等張無
菌水性溶液または懸濁液として含有する。粉末状エーロ
ゾルの場合には、クロモリンナトリウムと同様にしてス
ピン/1イラー(5pinhaler =登録商標)タ
ーボ吸入装置〔マサチューセッツ州ぺ、ドフォード市在
フイソンス・コーポレイション(Flaons Cor
p、 ) から入手〕によシ本発明による化合物をカ
プセル当シ約0.1〜50m9の割合で投与し、この係
平均的なヒトの場合には毎日1〜8個のカプセルを投与
する。スピンベイラー中で使用すべき各カプセルは、要
求量の本発明化合物を含有し、20■カプセル残 のybはラクトースのような薬学的認容性キャリアーで
ある。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、”吹き”つまシ標準容量の噴射剤の作動放出当シ約
100〜1000μ9の割合で投与する。液体エーロゾ
ルは1日1〜8吹きの割合で、治療する症状の重さ、患
者の体重およびエーロゾルの粒度分布(よシ小さい粒子
はよシ大きい肺浸透を達成する)によシ用量を変えて投
与する。
ってはフェノールのような防腐剤またはエチレンジアミ
ンテトラ酢酸(EDTA)のような安定剤と共に等張無
菌水性溶液または懸濁液として含有する。粉末状エーロ
ゾルの場合には、クロモリンナトリウムと同様にしてス
ピン/1イラー(5pinhaler =登録商標)タ
ーボ吸入装置〔マサチューセッツ州ぺ、ドフォード市在
フイソンス・コーポレイション(Flaons Cor
p、 ) から入手〕によシ本発明による化合物をカ
プセル当シ約0.1〜50m9の割合で投与し、この係
平均的なヒトの場合には毎日1〜8個のカプセルを投与
する。スピンベイラー中で使用すべき各カプセルは、要
求量の本発明化合物を含有し、20■カプセル残 のybはラクトースのような薬学的認容性キャリアーで
ある。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、”吹き”つまシ標準容量の噴射剤の作動放出当シ約
100〜1000μ9の割合で投与する。液体エーロゾ
ルは1日1〜8吹きの割合で、治療する症状の重さ、患
者の体重およびエーロゾルの粒度分布(よシ小さい粒子
はよシ大きい肺浸透を達成する)によシ用量を変えて投
与する。
液体エーロゾル用の噴射剤、例えばフッ素化炭化水素ま
たはインブタン、容器、弁および作動装2は、L、う、
チーr 7 (Lachman )等によって1ザ・セ
オリー・アンド・プラクーテイス・オブ・インダストリ
アルφファーマシ−(The Theory andP
roctice of Industrial Pha
rmacy ) (フイラデルフイア市在り−争アンド
・フェビジャ−(Leaand Febig@r )、
1976)に記載されている。
たはインブタン、容器、弁および作動装2は、L、う、
チーr 7 (Lachman )等によって1ザ・セ
オリー・アンド・プラクーテイス・オブ・インダストリ
アルφファーマシ−(The Theory andP
roctice of Industrial Pha
rmacy ) (フイラデルフイア市在り−争アンド
・フェビジャ−(Leaand Febig@r )、
1976)に記載されている。
次子の実加例および明細書を通して次の略語を使用する
: atm(大気圧) Cl atm = 1.013XI
O5/#スカル):bp(沸点);℃(摂氏度);g(
ダラム);hr (時);m9(ミリグラム);―(分
);ゴ(ミリリットル) : mmol (ミリモル)
:mp(融点):N(ノーマル);nm(ナノメーター
):nM(ナノモル):Rf(TLCにおける相対移動
率);TLC(薄層クロマトグラフィー):DCC(ジ
シクロへキシルカルボジイミド):DMF(ジメチルホ
ルムアミド) : DMSO(ジメチルスルホキシド)
;Et20(ジエチルエーテル) : EtOAc (
酢酸エチル):HOAc (酢酸) : WSCDI
(水溶性カルボジイミド:1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミングロピル)カルボジイミドヒドロクロリド)
:Bz(ベンゾイル) : HOBT (1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール) : MeOH(メチルアル
コール) : pti/c (木炭上パラジウム触媒)
: pNA (バラニトロアニリド);DMPA (
4−ジメチルアミノピリジン);φ(フェニルi);N
MM(N−メチルモルポリン);THF (テトラヒド
ロフラン):CBZ(ベンジルオキシカルがニル) :
t −BOC(i三ブチルオキシカルボニル) :
tB(HPI、C滞留時間、―);HPLC(高性能液
体クロマトグラフィー) : TEA(トリエチルアミ
ン):TFA()リフルオロ酢酸);AC20(無水酢
酸);RT(室温):、、g、(例えば);5upra
() : DAST (ジエチルアミノサルファート
リフルオリド) ; 711@ (対) : Diba
l(ジイソブチルアルミニウムヒドリド);ゾルパクス
(Zorbax :登録商標) ODS分析カラム(4
,6mn X 25 cm )はまた″C18カラム”
とも称される;フエノメネクス・ゾルパクス(Phen
om@nexZorbax)C25crnX4.6露は
″C8カラムl−とも称される。またC、H,N等(元
素の常用記号)も使用し、アミノ酸の常用略語、例えば
グロリン(Pro ) 、バリン(Val)等も用いる
。
: atm(大気圧) Cl atm = 1.013XI
O5/#スカル):bp(沸点);℃(摂氏度);g(
ダラム);hr (時);m9(ミリグラム);―(分
);ゴ(ミリリットル) : mmol (ミリモル)
:mp(融点):N(ノーマル);nm(ナノメーター
):nM(ナノモル):Rf(TLCにおける相対移動
率);TLC(薄層クロマトグラフィー):DCC(ジ
シクロへキシルカルボジイミド):DMF(ジメチルホ
ルムアミド) : DMSO(ジメチルスルホキシド)
;Et20(ジエチルエーテル) : EtOAc (
酢酸エチル):HOAc (酢酸) : WSCDI
(水溶性カルボジイミド:1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミングロピル)カルボジイミドヒドロクロリド)
:Bz(ベンゾイル) : HOBT (1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール) : MeOH(メチルアル
コール) : pti/c (木炭上パラジウム触媒)
: pNA (バラニトロアニリド);DMPA (
4−ジメチルアミノピリジン);φ(フェニルi);N
MM(N−メチルモルポリン);THF (テトラヒド
ロフラン):CBZ(ベンジルオキシカルがニル) :
t −BOC(i三ブチルオキシカルボニル) :
tB(HPI、C滞留時間、―);HPLC(高性能液
体クロマトグラフィー) : TEA(トリエチルアミ
ン):TFA()リフルオロ酢酸);AC20(無水酢
酸);RT(室温):、、g、(例えば);5upra
() : DAST (ジエチルアミノサルファート
リフルオリド) ; 711@ (対) : Diba
l(ジイソブチルアルミニウムヒドリド);ゾルパクス
(Zorbax :登録商標) ODS分析カラム(4
,6mn X 25 cm )はまた″C18カラム”
とも称される;フエノメネクス・ゾルパクス(Phen
om@nexZorbax)C25crnX4.6露は
″C8カラムl−とも称される。またC、H,N等(元
素の常用記号)も使用し、アミノ酸の常用略語、例えば
グロリン(Pro ) 、バリン(Val)等も用いる
。
″(1−100)アルキル”のような総括的用語は直鎖
および分枝鎖アルキルの両方を包含するが、1プロピル
1のような個々のアルキル基の表示は直鎖(″′ノルマ
ル1)の基のみを示し、”イソプロピル”のような分枝
鎖異性基は明確に示す。
および分枝鎖アルキルの両方を包含するが、1プロピル
1のような個々のアルキル基の表示は直鎖(″′ノルマ
ル1)の基のみを示し、”イソプロピル”のような分枝
鎖異性基は明確に示す。
’HNMRデータは、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを用いるδの値に関して記載しである。必要な場合に
は、付加生成物を得るために還択された方法の多重試験
を行った。
ンを用いるδの値に関して記載しである。必要な場合に
は、付加生成物を得るために還択された方法の多重試験
を行った。
フラッジクロマトグラフィーは、メルク珪酸グル(Ma
rk Kl@s*1gel ) (Art 9385
)によシ実施し、カラムクロマトグラフィーはメルク珪
酸グル60 (Art 7734)によυ行う〔上記物
質は西独国ダルムシュタット市在E e Me rk社
から入手した〕か、またはフラッジおよびカラムクロマ
トグラフィーは酸性シリカゲル(J、T、Baker
ChemicalCo e g低pH、Number
7290− R)によシ行りた;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)はアナルテッチ(Analtech )
0.25 xxシリカゲルGHLF板(Art2152
1 )(米国DE、二、−アーク(N@wirk)市在
アナルテッチ(Analtech )社から入手〕によ
シ行った。
rk Kl@s*1gel ) (Art 9385
)によシ実施し、カラムクロマトグラフィーはメルク珪
酸グル60 (Art 7734)によυ行う〔上記物
質は西独国ダルムシュタット市在E e Me rk社
から入手した〕か、またはフラッジおよびカラムクロマ
トグラフィーは酸性シリカゲル(J、T、Baker
ChemicalCo e g低pH、Number
7290− R)によシ行りた;薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)はアナルテッチ(Analtech )
0.25 xxシリカゲルGHLF板(Art2152
1 )(米国DE、二、−アーク(N@wirk)市在
アナルテッチ(Analtech )社から入手〕によ
シ行った。
破検化合物は毒性のないことが認められた。
実斃例
例I
N −C2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−(C(フェニルメトキシ)カルボニル〕ア
ミン)ヘキシル〕−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル (式1a 、 R’ = CM(CH3)2. R3A
=φCH20CO−。
オキソ−4−(C(フェニルメトキシ)カルボニル〕ア
ミン)ヘキシル〕−L−フェニルアラニンメチルエステ
ル (式1a 、 R’ = CM(CH3)2. R3A
=φCH20CO−。
R” =式II b 、 R’ =CH2mt R8;
OCH3s Rc=H)ペンジルクロロホルメー) (
91,ON 、 0.532mo! 、純度95%)を
、cHct、 (1500m )中のし一バリノール(
50,Oi 、 0.484’mol )およびトリエ
チルアミン(60,0& 、 0.6mol )の前冷
却(0℃)溶液に1時間(hr )に亘って滴加した。
OCH3s Rc=H)ペンジルクロロホルメー) (
91,ON 、 0.532mo! 、純度95%)を
、cHct、 (1500m )中のし一バリノール(
50,Oi 、 0.484’mol )およびトリエ
チルアミン(60,0& 、 0.6mol )の前冷
却(0℃)溶液に1時間(hr )に亘って滴加した。
反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次に2時間加温して
室温にした0反応混合物を真空下でmmした。生じる残
留物K EtOAcを加え、この有機溶液を水性lNN
aOHおよび塩水で洗浄した。有機相をMg504を介
して脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残留物
を、Et20 :ヘキサン(1:5)の勾配を用い、次
に純E t 20を用いてシリカダルのカラム(6cm
X 30 cm ) Kよるフラッジクロマトグラフ
ィーによって精製して生成物(91,4,!i’)を白
色ロウ状固体として得た: TLC、Rf =0.23
。
室温にした0反応混合物を真空下でmmした。生じる残
留物K EtOAcを加え、この有機溶液を水性lNN
aOHおよび塩水で洗浄した。有機相をMg504を介
して脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残留物
を、Et20 :ヘキサン(1:5)の勾配を用い、次
に純E t 20を用いてシリカダルのカラム(6cm
X 30 cm ) Kよるフラッジクロマトグラフ
ィーによって精製して生成物(91,4,!i’)を白
色ロウ状固体として得た: TLC、Rf =0.23
。
シリカダル、ヘキサン: Et20(50: 50 )
。
。
b、 N−ベンジルオキシカルがニル−L −ハリナ
ール (式■a 、 R’A=φCH20CO−、R1=CH
(C)R3)2)CH2Cl2(150d )中のDM
SO(107,2F 。
ール (式■a 、 R’A=φCH20CO−、R1=CH
(C)R3)2)CH2Cl2(150d )中のDM
SO(107,2F 。
1.372mol )の溶液を、CH2Cl2(800
tnt )中の塩化オキサリル(87,11、0,68
6mol )の前冷却(−60℃)攪拌溶液に、窒素雰
囲気下で0.5時間滴加した。混合物の温度は一45℃
に上昇した。次いで反応混合物を一30℃に加温した。
tnt )中の塩化オキサリル(87,11、0,68
6mol )の前冷却(−60℃)攪拌溶液に、窒素雰
囲気下で0.5時間滴加した。混合物の温度は一45℃
に上昇した。次いで反応混合物を一30℃に加温した。
CH2Cl2(300me、 )中の例1aの生成物(
81,51、0,343mol )の溶液を、−30℃
−C’45分間滴加した。反応混合物を一25℃で50
分間攪拌し、−40’Cに冷却し、CH2Cl2(25
0d ) 中c7)ジインゾロビルエチルアミン(17
7,1’ 、 1.372mo3 )の溶液を一40℃
で45分間滴加した。同反応混合物を、室温に加温しな
がら1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(15
00ゴ)で希釈し、有機相を水性I N HCAで洗浄
し、次に真空下で濃縮して生成物(98,1を緑色油状
物として得た。
81,51、0,343mol )の溶液を、−30℃
−C’45分間滴加した。反応混合物を一25℃で50
分間攪拌し、−40’Cに冷却し、CH2Cl2(25
0d ) 中c7)ジインゾロビルエチルアミン(17
7,1’ 、 1.372mo3 )の溶液を一40℃
で45分間滴加した。同反応混合物を、室温に加温しな
がら1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(15
00ゴ)で希釈し、有機相を水性I N HCAで洗浄
し、次に真空下で濃縮して生成物(98,1を緑色油状
物として得た。
このものをさらに精製することなく直ちに使用した;
TL Cy Rf=0.48 sシリカゲル、ヘキサン
:Et20(50:50)。
TL Cy Rf=0.48 sシリカゲル、ヘキサン
:Et20(50:50)。
C0N−ペンジルオキシカルボニル−し−パリナルジエ
チルアセタール(式XVa 。
チルアセタール(式XVa 。
R’A=φCHOCO−、R’ =CH(CH3)2)
トリエチルオルトホルメー)(700g。
トリエチルオルトホルメー)(700g。
4.723mol ) 、無水EtoH(800mt
)およびp−トルエンスルホン酸(5,0g、 0.0
26mol )を、例1bの生成’?/J (81gx
0.343 mol )に加えた。
)およびp−トルエンスルホン酸(5,0g、 0.0
26mol )を、例1bの生成’?/J (81gx
0.343 mol )に加えた。
この混合物を室温で10分間攪拌し、次は真空下で濃縮
した。生じる残留物をEt20中に溶解し、飽和水性N
aHCOsで洗浄した。有機相をNa 2 SOa K
!シ脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得
た。この生成物を、CH2Cl2:ヘキサンの混合物か
らEtOAc : CH2Cl2(30: 70)への
ヘキサンの段階勾配を用いてシリカゲルによるフラッジ
クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物とし
ての生成物を得た: TLC、Rf =0.21 、シ
リカダル、CH2Cl2:石油エーテル(50:50)
d、L−ハリナールジエチルアセタール(式%式%)) EtOAe (1500mg )中の、例1cの方法に
よって製造した生成物(147,8j’ 、 0.47
8mol )および10%Pd/C(10g)の混合物
をR2(l atm)下で攪拌し、R2の2500mの
消費されるまで撹拌を続けた。この時間の間2回反応を
中断し、10% Pd/C(10g)を加えた。次に反
応混合物を珪藻土のパッドによシ濾過した。10チPd
/C(10g)を加え、反応混合物を、R210,92
tの消費されるまで疫拌した。反応混合物を珪藻土によ
シ濾過し、戸;し:を真空下で濃縮して淡黄色油状物と
しての生成物を得た:〔α)25=+7.8e、(式■
a 、 R3A=φCH20CO−、R’ =CH(C
H,)2)例1bの化合’r2i (3,0& 、 1
27 mmol ) 、xチル2−ブロモ−2,2−シ
フルオロアセテート(2,58,5’ 、 127 r
nmol )およびZnダスト(1,22Ji’)を
、THF(30−)中TN2下に0.5時間還流させた
。さらにZnnスス(1,22F)およびエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (2,58JF
、 12.7mmol )を加え、生じる溶液をさら
Vc1時間還流させた。この溶液を室温に冷却し、酢酸
エチル(1501nt)を加えた。酢酸エチル溶液をl
M K)(SO4および塩水で洗浄し、脱水しく N
a2SO4) 、濾過し、減圧下に溶剤を除去して粗生
成物(24#)を得た。この生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサン(35: 65)の溶離液を用いてシリカゲルに
よるフラッジクロマトグラフィーによって精製して油状
物としての最終生成物(0,9J)を得た: TLC、
Rf=0.55 、酢酸エチル:ヘキサン(35: 6
5)。
した。生じる残留物をEt20中に溶解し、飽和水性N
aHCOsで洗浄した。有機相をNa 2 SOa K
!シ脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得
た。この生成物を、CH2Cl2:ヘキサンの混合物か
らEtOAc : CH2Cl2(30: 70)への
ヘキサンの段階勾配を用いてシリカゲルによるフラッジ
クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物とし
ての生成物を得た: TLC、Rf =0.21 、シ
リカダル、CH2Cl2:石油エーテル(50:50)
d、L−ハリナールジエチルアセタール(式%式%)) EtOAe (1500mg )中の、例1cの方法に
よって製造した生成物(147,8j’ 、 0.47
8mol )および10%Pd/C(10g)の混合物
をR2(l atm)下で攪拌し、R2の2500mの
消費されるまで撹拌を続けた。この時間の間2回反応を
中断し、10% Pd/C(10g)を加えた。次に反
応混合物を珪藻土のパッドによシ濾過した。10チPd
/C(10g)を加え、反応混合物を、R210,92
tの消費されるまで疫拌した。反応混合物を珪藻土によ
シ濾過し、戸;し:を真空下で濃縮して淡黄色油状物と
しての生成物を得た:〔α)25=+7.8e、(式■
a 、 R3A=φCH20CO−、R’ =CH(C
H,)2)例1bの化合’r2i (3,0& 、 1
27 mmol ) 、xチル2−ブロモ−2,2−シ
フルオロアセテート(2,58,5’ 、 127 r
nmol )およびZnダスト(1,22Ji’)を
、THF(30−)中TN2下に0.5時間還流させた
。さらにZnnスス(1,22F)およびエチル2−ブ
ロモ−2,2−ジフルオロアセテ−) (2,58JF
、 12.7mmol )を加え、生じる溶液をさら
Vc1時間還流させた。この溶液を室温に冷却し、酢酸
エチル(1501nt)を加えた。酢酸エチル溶液をl
M K)(SO4および塩水で洗浄し、脱水しく N
a2SO4) 、濾過し、減圧下に溶剤を除去して粗生
成物(24#)を得た。この生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサン(35: 65)の溶離液を用いてシリカゲルに
よるフラッジクロマトグラフィーによって精製して油状
物としての最終生成物(0,9J)を得た: TLC、
Rf=0.55 、酢酸エチル:ヘキサン(35: 6
5)。
f −(式■JL t R’ =CH(CH3) 2
) R3A ミφcH2oco−tRB:式1b 、
R6=CH2d 、 R8==OCH3,Rc=H)テ
トラメチルグアニジン(TMG)(0,2551!。
) R3A ミφcH2oco−tRB:式1b 、
R6=CH2d 、 R8==OCH3,Rc=H)テ
トラメチルグアニジン(TMG)(0,2551!。
2.2mmol)を、例1eからの生成物、L−7エニ
ルアラニンメチルエステルヒドロクロリド(0,16J
’ 、 0.74mmol )およびりonホルム(
4−)の攪拌YJ液シて加え、N2下で氷浴で冷却した
。水浴を除き、反応混合物を室温にもたらして48時間
持押した。この反応混合物にcncz3(25−)を加
え、生じる溶液を5%NaHCOsおよび塩水で洗浄し
、脱水しく Mg5O4) 、 濾過しかつ戸液を真空
下でa縮して粗生成物(o、69.9)を得た。
ルアラニンメチルエステルヒドロクロリド(0,16J
’ 、 0.74mmol )およびりonホルム(
4−)の攪拌YJ液シて加え、N2下で氷浴で冷却した
。水浴を除き、反応混合物を室温にもたらして48時間
持押した。この反応混合物にcncz3(25−)を加
え、生じる溶液を5%NaHCOsおよび塩水で洗浄し
、脱水しく Mg5O4) 、 濾過しかつ戸液を真空
下でa縮して粗生成物(o、69.9)を得た。
同生成物をフラッジクロマトグラフィー(CHCL3を
用い、次いでcncz3: EtOAc (98: 2
)を用いる)によって精製して粘稠ゴム状物として生
成物(0,15,F、42%)を得た: TLC、Rf
=0.46゜cncz3: EtOAc (8: 2
)。
用い、次いでcncz3: EtOAc (98: 2
)を用いる)によって精製して粘稠ゴム状物として生
成物(0,15,F、42%)を得た: TLC、Rf
=0.46゜cncz3: EtOAc (8: 2
)。
g−(式l a t R1=CH(CH3)2 y R
3A =φCH20CO−。
3A =φCH20CO−。
R” ==式11b 、 R6=CH2d 、 R8=
OCH,、Rc=H)例1fの生成物(0,15g、
0.304mmol )および乾燥cH2ct2(5,
0+/ )の溶液に、デス−マーチy (Dens −
Martin )ペリオジナン(1,29,9゜3.0
4mrnol )を加えた。トリフルオロ酢酸(04
−)を加え、溶液を室温でN2下に1晩中攪拌した。
OCH,、Rc=H)例1fの生成物(0,15g、
0.304mmol )および乾燥cH2ct2(5,
0+/ )の溶液に、デス−マーチy (Dens −
Martin )ペリオジナン(1,29,9゜3.0
4mrnol )を加えた。トリフルオロ酢酸(04
−)を加え、溶液を室温でN2下に1晩中攪拌した。
EtOAc (10m)を加え、混合物に飽和4Ja2
S203゜飽和NaHCO3および塩水で抽出をおした
。有機相を脱水しく Mg504) 、真空下で濃縮し
、フラッジクロマトグラフィー(CHCL3を用い、次
にMeOH:cncz3(2: 98 )を用いる)に
よる精製後に油状物としての生成物(0,04g)を得
た;TLC。
S203゜飽和NaHCO3および塩水で抽出をおした
。有機相を脱水しく Mg504) 、真空下で濃縮し
、フラッジクロマトグラフィー(CHCL3を用い、次
にMeOH:cncz3(2: 98 )を用いる)に
よる精製後に油状物としての生成物(0,04g)を得
た;TLC。
Rf= 0.9 、 MeOH: CHCL3(2:
98 )。
98 )。
C25H28F2N206110.5H20の分析:計
算値: C,60,15: H,5,85: N、
5.61実測値:C,60,42: H,5,69:
N、5.29例2 2−(([4−((1−アミノカルボニル−2−フェニ
ルエチル)アミン) −3,3−ジフルオロ−1−(1
−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミン〕
カルデニル)−1−ビロリソンカルゴン敵フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 RCH(CI(3)2. RA=φCH
20CO−。
算値: C,60,15: H,5,85: N、
5.61実測値:C,60,42: H,5,69:
N、5.29例2 2−(([4−((1−アミノカルボニル−2−フェニ
ルエチル)アミン) −3,3−ジフルオロ−1−(1
−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミン〕
カルデニル)−1−ビロリソンカルゴン敵フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 RCH(CI(3)2. RA=φCH
20CO−。
R=式ub 、 R−0H2φ、R−NH2,Rc:H
)jLe (式XVb 、 R1=CH(CH3)2
. R’A=φCH20CO−)WSCDI (24,
04、!i’ 、 125.4rnmol )を、CB
Z−L−プロリン(28,4g、 114.1rnmo
l )、HOBT (30,OOg 、228.2mm
ol−)、例1dの生成物(20& 、 114.1m
mol )および乾燥THF(400m)の攪拌溶液に
0℃でN2下に加えた。
)jLe (式XVb 、 R1=CH(CH3)2
. R’A=φCH20CO−)WSCDI (24,
04、!i’ 、 125.4rnmol )を、CB
Z−L−プロリン(28,4g、 114.1rnmo
l )、HOBT (30,OOg 、228.2mm
ol−)、例1dの生成物(20& 、 114.1m
mol )および乾燥THF(400m)の攪拌溶液に
0℃でN2下に加えた。
生じる混合物を0℃で1時間攪拌した;冷却浴を除き、
混合物を室温に加温し、室温で1晩中攪拌した。THF
を真空下で除去して粗生成物を得た。
混合物を室温に加温し、室温で1晩中攪拌した。THF
を真空下で除去して粗生成物を得た。
粗生成物を酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル浴液をl
N HO2,飽和NaHCOsおよび塩水によって順次
に洗浄した。次に酢酸エチル溶液を脱水しく Mg5o
4) 、濾過しかつ戸液を真空下で製綿し、フラッジク
ロマトグラフィー(CHCL3: MeOH(98:2
))による精製後に黄色油状物としての生成物(35,
03J 、77% )が得られた: TLC。
N HO2,飽和NaHCOsおよび塩水によって順次
に洗浄した。次に酢酸エチル溶液を脱水しく Mg5o
4) 、濾過しかつ戸液を真空下で製綿し、フラッジク
ロマトグラフィー(CHCL3: MeOH(98:2
))による精製後に黄色油状物としての生成物(35,
03J 、77% )が得られた: TLC。
R4=Q、7 、 cncz、 : MaOH(95:
5 )。
5 )。
b、 (式Mb 、 R’ =C)((CH,)2.
R3A:φCH20CO−)例2aからの生tX、’
VIJ (24,09、60mmol )、p−)ルエ
ンスルホンel (2,4、!i’ 、 12.6 m
mol )およびアセトン(1600i)を室温で5時
間4;i拌した。真空下にアセトンを除去すると油状残
留物が残った。この残留物をクロロホルムに俗かし、こ
の溶液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、脱水し
く Mg5O4) 、濾過し、F液を真空下で濃縮して
淡コハク色としての生成物(17,6’l 、 91%
)を得た: TLC、Rf =0.46 、 CHC2
: CH,OH(95:5)。
R3A:φCH20CO−)例2aからの生tX、’
VIJ (24,09、60mmol )、p−)ルエ
ンスルホンel (2,4、!i’ 、 12.6 m
mol )およびアセトン(1600i)を室温で5時
間4;i拌した。真空下にアセトンを除去すると油状残
留物が残った。この残留物をクロロホルムに俗かし、こ
の溶液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、脱水し
く Mg5O4) 、濾過し、F液を真空下で濃縮して
淡コハク色としての生成物(17,6’l 、 91%
)を得た: TLC、Rf =0.46 、 CHC2
: CH,OH(95:5)。
ぐ、(式■b 、 R1=CH(CH,)2. RA=
φCH20CO−)例2bからの生成物(2,501、
7,75mmol )、エチル2−ブロモ−2,2−ジ
フルオロアセテート(1,57J’ 、 7.75mm
ol )、活性化亜鉛(0,505,9、7,75m
mol )および乾燥THF(125Wlt)を窒素下
に1時間適度に還流加熱した。次に混合物を還流温度の
すぐ下の温度に冷却シ、サラにエチル2−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート(1,571、7,75mm
ol )および活性化亜鉛(0,505J’ 、 7.
75 mmol )を加えた。
φCH20CO−)例2bからの生成物(2,501、
7,75mmol )、エチル2−ブロモ−2,2−ジ
フルオロアセテート(1,57J’ 、 7.75mm
ol )、活性化亜鉛(0,505,9、7,75m
mol )および乾燥THF(125Wlt)を窒素下
に1時間適度に還流加熱した。次に混合物を還流温度の
すぐ下の温度に冷却シ、サラにエチル2−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート(1,571、7,75mm
ol )および活性化亜鉛(0,505J’ 、 7.
75 mmol )を加えた。
反応混合物を再び加熱して適度の還流にもたらし、3時
間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(400m
j)を加えた。酢酸エチル溶液をINKH804溶液お
よび塩水で洗浄し、MgSO4によシ脱水し、濾過しか
つ涙液を真空下で脱水して粗生成物(3,7g)を得た
。同生成物を7ラツシクロマトグラ74− (EtOA
e : ヘキサy(1:l))によって精製して、所望
の生成物1.531を淡黄色ロウ状固体として得た:
TLC、Rf=0.45 を石油エーテル: EtOA
e (33: 66 )。
間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(400m
j)を加えた。酢酸エチル溶液をINKH804溶液お
よび塩水で洗浄し、MgSO4によシ脱水し、濾過しか
つ涙液を真空下で脱水して粗生成物(3,7g)を得た
。同生成物を7ラツシクロマトグラ74− (EtOA
e : ヘキサy(1:l))によって精製して、所望
の生成物1.531を淡黄色ロウ状固体として得た:
TLC、Rf=0.45 を石油エーテル: EtOA
e (33: 66 )。
d、 (式IXb 、 R’ =CH(CH,)2.
R3A=φCH20CO−)IN水酸化ナトリウム溶
液(2,75mg、275mmol )を、例2cから
の生成物(1,0、@ 、 2.19mmol )およ
びメタノール(15m)の攪拌溶液に室温で加えた。生
じる溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(7
5d)で処理し、EtOAcを用いて生じる溶液から抽
出した。水層をl N HClで酸性(pH2)にした
。酸性水性混合物に酢酸エチルを用いて抽出を施し、酢
酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水しく Mg504)
、濾過し、F液を真空下で濃縮して白色フオームとして
の生成物(0,883,F 、収率94.1チ)が得ら
れた:TLC。
R3A=φCH20CO−)IN水酸化ナトリウム溶
液(2,75mg、275mmol )を、例2cから
の生成物(1,0、@ 、 2.19mmol )およ
びメタノール(15m)の攪拌溶液に室温で加えた。生
じる溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(7
5d)で処理し、EtOAcを用いて生じる溶液から抽
出した。水層をl N HClで酸性(pH2)にした
。酸性水性混合物に酢酸エチルを用いて抽出を施し、酢
酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水しく Mg504)
、濾過し、F液を真空下で濃縮して白色フオームとして
の生成物(0,883,F 、収率94.1チ)が得ら
れた:TLC。
uf=0.1 、 cHct3: MeOH: HOA
e (95:5:0.5)。
e (95:5:0.5)。
e、 (式■b 、 R’ =CH(CH,)2.
R3A==φCM2OC0−。
R3A==φCM2OC0−。
R”=式nb 、 R’=CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)例2 a カラo生成物(0,25& 、
0.583mmol )、L−フェニルアラニンアミ
ド(0,l OH、0,609mmol )、HOB
T (0,08711,0,64mmol )および乾
燥THF (10ゴ)の攪拌溶液に0℃でN2下にWS
CDIを加えた。生じる混合物を0℃で1時間攪拌した
。次に冷却源を除き、反応混合物を加温して室温となし
、同温度で1晩中攪拌した。この混合物を真空下で濃縮
し、生じる残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチ
ル溶液を、I N HCL、飽和NaHCO3および塩
水で順次に洗浄し、脱水しく Mg504) 、濾過し
かつF液を真空下で濃縮して、7う、シクロマドグラフ
ィー(CHCL3:MeOH(95: 5 ) )によ
って精製した後生成物(72%)が得られた; TLC
、Rf =0.58 。
Rc=H)例2 a カラo生成物(0,25& 、
0.583mmol )、L−フェニルアラニンアミ
ド(0,l OH、0,609mmol )、HOB
T (0,08711,0,64mmol )および乾
燥THF (10ゴ)の攪拌溶液に0℃でN2下にWS
CDIを加えた。生じる混合物を0℃で1時間攪拌した
。次に冷却源を除き、反応混合物を加温して室温となし
、同温度で1晩中攪拌した。この混合物を真空下で濃縮
し、生じる残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチ
ル溶液を、I N HCL、飽和NaHCO3および塩
水で順次に洗浄し、脱水しく Mg504) 、濾過し
かつF液を真空下で濃縮して、7う、シクロマドグラフ
ィー(CHCL3:MeOH(95: 5 ) )によ
って精製した後生成物(72%)が得られた; TLC
、Rf =0.58 。
cncz、 : CH,OH(90: 10 )。
f、 (式1b 、 RCH(CH,)2. RA=
φCH20CO−。
φCH20CO−。
R”=式nb 、 R’=CH2td 、 R8=NH
2,Rc=H)例2・からの生成物(0,231、0,
4mmol )および乾i=DMso (3ml 、
34.8 mmol )の攪拌溶液に、室温でN2下に
無水酢酸(3d、27.2mmol )を加えた。生
じる混合物を室温で一晩中攪拌した。次にこの混合物を
氷/水(40m)上に注ぎ、3時間激しく攪拌した。酢
酸エチルを用いて水性混合物に抽出を施したf(2回)
。酢酸エチル届を飽和NaHCOsおよび塩水で洗浄し
く2回)、脱水しく Mg5o4 ’) 、濾過し、F
液を真空下に濃縮して、フラッジクロマトグラフィー(
CHCL3:MeOH(95: 5 ) )による精製
後に生成物(0,181,79チ)が得られた: TL
C、R4= 0.68 ecncz、 : CH30H
(90: 10 )。
2,Rc=H)例2・からの生成物(0,231、0,
4mmol )および乾i=DMso (3ml 、
34.8 mmol )の攪拌溶液に、室温でN2下に
無水酢酸(3d、27.2mmol )を加えた。生
じる混合物を室温で一晩中攪拌した。次にこの混合物を
氷/水(40m)上に注ぎ、3時間激しく攪拌した。酢
酸エチルを用いて水性混合物に抽出を施したf(2回)
。酢酸エチル届を飽和NaHCOsおよび塩水で洗浄し
く2回)、脱水しく Mg5o4 ’) 、濾過し、F
液を真空下に濃縮して、フラッジクロマトグラフィー(
CHCL3:MeOH(95: 5 ) )による精製
後に生成物(0,181,79チ)が得られた: TL
C、R4= 0.68 ecncz、 : CH30H
(90: 10 )。
C2,H34F2N40・1.0H20の分析:計算値
: C,58,97: H,9,14: N、9.
49実測値: C,59,07: H,6,03:
N、9.15例ろ N −[2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−[:C(1−C(フェニル−メトキシ)カ
ルボニル)−2−t’ロリジニル〕カルがニル〕アミノ
〕−ヘキシル〕−L−セリル−L−7エニルアラニンア
ミド (式I b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A
=φCH20CO−、RB=式n a 、 R’ ==
CH20H、R’ = CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)a−(式XXMb 、 R’ =CH((J
I3)2. g3A=φcH2oco−)例2cの生成
物(1,31、2,85mmol )およびCH2C4
2(5,0ゴ)の浴液を、デプーマーチン(Desa
−Martin )ペリオジナン(4,83#。
: C,58,97: H,9,14: N、9.
49実測値: C,59,07: H,6,03:
N、9.15例ろ N −[2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−[:C(1−C(フェニル−メトキシ)カ
ルボニル)−2−t’ロリジニル〕カルがニル〕アミノ
〕−ヘキシル〕−L−セリル−L−7エニルアラニンア
ミド (式I b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A
=φCH20CO−、RB=式n a 、 R’ ==
CH20H、R’ = CH2φ、 R8=NH2,
Rc=H)a−(式XXMb 、 R’ =CH((J
I3)2. g3A=φcH2oco−)例2cの生成
物(1,31、2,85mmol )およびCH2C4
2(5,0ゴ)の浴液を、デプーマーチン(Desa
−Martin )ペリオジナン(4,83#。
11.39mmol )およびCH2C42(35+
d > (7)攪拌混合物に添加した。トリフルオロ6
酸(0,89+ag)を加え、この反応混合物を室温で
N2下に一晩中攪拌した。酢酸エチル(200t/)を
加え、混合物から飽和Na S O飽和NaHCOsお
よび塩水を用い223 S て抽出した。有機層を脱水しく Mg504) 、濾過
し、真空下で濃縮してフラッジクロマトグラフィー(M
eOH: cHcz、 (1: 99 ) )による精
製後に生成物(0,5,M)を得た; TLC、Rf=
0.65 。
d > (7)攪拌混合物に添加した。トリフルオロ6
酸(0,89+ag)を加え、この反応混合物を室温で
N2下に一晩中攪拌した。酢酸エチル(200t/)を
加え、混合物から飽和Na S O飽和NaHCOsお
よび塩水を用い223 S て抽出した。有機層を脱水しく Mg504) 、濾過
し、真空下で濃縮してフラッジクロマトグラフィー(M
eOH: cHcz、 (1: 99 ) )による精
製後に生成物(0,5,M)を得た; TLC、Rf=
0.65 。
MeOH: cncz3(2: 98 )b−(式XX
Mt’b 、 R’ =C)I(CH3)2. RsA
=φCH20CO−)例3aの生成物(2,0ji 、
4.4 mmol )およびMeOH(201nl
)の溶液K I N NaOH(6,16−t6、 l
6 mmol )を加えた。この溶液を室温で3時
間攪拌した。λ1eOHを真空下で除去し、残留物にN
20 (75ゴ)を加えた。この水性溶液にEtOAc
で抽出を施し、EtOAc層すてた。水性溶液をINH
CjでPl′izOにして、EtOAcを用いて8回抽
出を行う。−緒にした有核層を塩水で洗浄し、脱水しく
Mg5O4) 、 濾過し、真空下に濃縮して白色フ
オームとしての生成物(1,51F、80.5%)を得
た; NhsR(nMso−C6) : 0.82 (
m、6) 、 1.8(rn、3)、2.17(m、2
)、3.4(m、2)、4.36(m。
Mt’b 、 R’ =C)I(CH3)2. RsA
=φCH20CO−)例3aの生成物(2,0ji 、
4.4 mmol )およびMeOH(201nl
)の溶液K I N NaOH(6,16−t6、 l
6 mmol )を加えた。この溶液を室温で3時
間攪拌した。λ1eOHを真空下で除去し、残留物にN
20 (75ゴ)を加えた。この水性溶液にEtOAc
で抽出を施し、EtOAc層すてた。水性溶液をINH
CjでPl′izOにして、EtOAcを用いて8回抽
出を行う。−緒にした有核層を塩水で洗浄し、脱水しく
Mg5O4) 、 濾過し、真空下に濃縮して白色フ
オームとしての生成物(1,51F、80.5%)を得
た; NhsR(nMso−C6) : 0.82 (
m、6) 、 1.8(rn、3)、2.17(m、2
)、3.4(m、2)、4.36(m。
1)、4.7(m、L)、4.95(m、2)、7.3
(m、5)。
(m、5)。
8.37(m、l)・
es (弐1b 、 R’ ==CH(CH3)2.
R’A==φCH20CO−。
R’A==φCH20CO−。
R″=式II b 、 R’ =ca2on 、 R’
=CH2φ、R8=NH2゜Rc=H) 例2cの方法を用いて、例3bからの生成物をL−セリ
ン−L−7エニルアラニンアミドおよび1当量のN−メ
チルモルホリンと反応させて、フラッシクo−rトゲラ
フ((MeOH: CHC!3 (5”95))によっ
て精製した後生成物(44%)が得られた; TLC、
R4=0.50− MeOH: CIHCt3(10:
90)。
=CH2φ、R8=NH2゜Rc=H) 例2cの方法を用いて、例3bからの生成物をL−セリ
ン−L−7エニルアラニンアミドおよび1当量のN−メ
チルモルホリンと反応させて、フラッシクo−rトゲラ
フ((MeOH: CHC!3 (5”95))によっ
て精製した後生成物(44%)が得られた; TLC、
R4=0.50− MeOH: CIHCt3(10:
90)。
C32H39F2N508・0.75H20の分析:計
算値: C,57,09: H,6,06: N、
10.40実測値: C,57,14: H,5,9
6; N、10.07例4 2−([:(3,3−ジフルオロ−4−C(1−メトキ
シカルボニル−2−ツエニルエチル)アミノ〕−1−(
1−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミノ
〕−力ル?ニル)−1−に’ロリジンカルがン酸フェニ
ルメチルエステル (式1b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A=
=φCH20CO−、R” =式11b 、 R−CH
2φ、 R−OCH,、Rc=H)例2eの方法を用い
て、例3bの方法を用いて製造した生成物を、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび1当
量のN−メチルモルホリンと反応させた。この反応によ
って、フラッジクロマトグラフィー(MeOH: CH
Cts(5:95))による精製後に標題生成物(62
%)が得られた; TLC、Rj = 0.65 、
MeOH:cncz、 (5: 95 )。
算値: C,57,09: H,6,06: N、
10.40実測値: C,57,14: H,5,9
6; N、10.07例4 2−([:(3,3−ジフルオロ−4−C(1−メトキ
シカルボニル−2−ツエニルエチル)アミノ〕−1−(
1−メチルエチル)−2,4−ジオキソブチル〕アミノ
〕−力ル?ニル)−1−に’ロリジンカルがン酸フェニ
ルメチルエステル (式1b 、 R’ =CH(CH3)2. R’A=
=φCH20CO−、R” =式11b 、 R−CH
2φ、 R−OCH,、Rc=H)例2eの方法を用い
て、例3bの方法を用いて製造した生成物を、L−フェ
ニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび1当
量のN−メチルモルホリンと反応させた。この反応によ
って、フラッジクロマトグラフィー(MeOH: CH
Cts(5:95))による精製後に標題生成物(62
%)が得られた; TLC、Rj = 0.65 、
MeOH:cncz、 (5: 95 )。
C3oH35F2N307の分析:
計算値: c、61.32: H,6,00: N
、7.15実測値: C,61,25: H,6,0
8: N、7.15例5 2− C([養−〔(1−カルボキシ−2−フェニルエ
チル)アミノ) −3,3−ジフルオ1=−1−(メチ
ルエチル) −2,4−ジオキソブチル〕アミン〕カル
ボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステル (式1b 、 R’ =C)I(CI(3)2. R’
A:=φ0H20CO−、R” =式nb 、 R−C
H2φ、 R8=OH、Rc=H)例3bの方法を用い
て、例÷の方法によりy遺した生成物をl N NaO
Hを反応させて生成物(07チ)を得た: HPLC、
t、 =7.92 m 、 CH3CN :N20(4
5:55)、2.0w/=、c、8カラム。
、7.15実測値: C,61,25: H,6,0
8: N、7.15例5 2− C([養−〔(1−カルボキシ−2−フェニルエ
チル)アミノ) −3,3−ジフルオ1=−1−(メチ
ルエチル) −2,4−ジオキソブチル〕アミン〕カル
ボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステル (式1b 、 R’ =C)I(CI(3)2. R’
A:=φ0H20CO−、R” =式nb 、 R−C
H2φ、 R8=OH、Rc=H)例3bの方法を用い
て、例÷の方法によりy遺した生成物をl N NaO
Hを反応させて生成物(07チ)を得た: HPLC、
t、 =7.92 m 、 CH3CN :N20(4
5:55)、2.0w/=、c、8カラム。
C2,H33F2N307・N20の分析:計算値:
C,58,87: H,5,96: N、7.10
実測値: C,58,63; H,5,68S N
、6.90例に の番号の場合には実施例なし 例7 2− (([:3,3−ジフルオロ−4−〔(メトキシ
カルボニルメチル)アミノ)−1−(1−メチルエチル
−2,4−ジオキンッチル〕アミノ〕カルがニルE−1
−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式■b、R3A=φCH2oco−9R1=cH(C
H5)2.RB=式nb、R’=H,R8=−OCHR
c=H)3倉 a、 (式■a、R3A=φCH20CO−,R’=
CH(0M3)2゜RB=式I[b、R’=H,R8=
OCHRc=H)3を 例2oの方法を用いて、例2dの方法によシ製造した生
成物を、グリシンメチルエステルヒドロクロリドおよび
1当tのN−メチルモルホリンと反応させて生成物(8
6%)を得た; TLC、Rj=o、3a 、 MeOH: cHct3
(5:95 ) 。
C,58,87: H,5,96: N、7.10
実測値: C,58,63; H,5,68S N
、6.90例に の番号の場合には実施例なし 例7 2− (([:3,3−ジフルオロ−4−〔(メトキシ
カルボニルメチル)アミノ)−1−(1−メチルエチル
−2,4−ジオキンッチル〕アミノ〕カルがニルE−1
−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式■b、R3A=φCH2oco−9R1=cH(C
H5)2.RB=式nb、R’=H,R8=−OCHR
c=H)3倉 a、 (式■a、R3A=φCH20CO−,R’=
CH(0M3)2゜RB=式I[b、R’=H,R8=
OCHRc=H)3を 例2oの方法を用いて、例2dの方法によシ製造した生
成物を、グリシンメチルエステルヒドロクロリドおよび
1当tのN−メチルモルホリンと反応させて生成物(8
6%)を得た; TLC、Rj=o、3a 、 MeOH: cHct3
(5:95 ) 。
シリカゲル。
b、 (弐l b 、 l’A=φOCO−、R1=
cn(CH3)2. R”=式11b 、 R’=H、
R8=OCH3、Rc=H)例7aの生成物(0,97
1、1,94mmol )および乾燥CH2Ct、 (
25td )の溶液に、デス−マーチy (D@ss
−Martin )ペリオジナン(4,13#。
cn(CH3)2. R”=式11b 、 R’=H、
R8=OCH3、Rc=H)例7aの生成物(0,97
1、1,94mmol )および乾燥CH2Ct、 (
25td )の溶液に、デス−マーチy (D@ss
−Martin )ペリオジナン(4,13#。
9、71 mmol )を加えた。トリフルオロ酢酸
(0,76tnl )を加え、との溶液を室温で窒素下
に一晩中攪拌した。EtOAc (50ml )を加え
、この混合物をNa2S2O3(81、32mmol
)を含有する飽和NaHCO3中に注入し、2分間激し
く役拌した。
(0,76tnl )を加え、との溶液を室温で窒素下
に一晩中攪拌した。EtOAc (50ml )を加え
、この混合物をNa2S2O3(81、32mmol
)を含有する飽和NaHCO3中に注入し、2分間激し
く役拌した。
EtOAc層を分離し、飽和NaHCOsおよび塩水で
抽出を施した。EtOAc溶液を真空下で濃縮し、フラ
ッジクロマトグラフィー(MeOH: CHCL3(2
:98))による精製後G(生成物(55%)を得た;
TLC、Rf= 0.65 *シリカ、CHCL3:
MeOH(95:5)。
抽出を施した。EtOAc溶液を真空下で濃縮し、フラ
ッジクロマトグラフィー(MeOH: CHCL3(2
:98))による精製後G(生成物(55%)を得た;
TLC、Rf= 0.65 *シリカ、CHCL3:
MeOH(95:5)。
C23H29F3N307・0.25 R20の分析:
計算値: C,55,03: H,5,92; N
、8.37実測値: C,55,09; H,5,8
4: N、8.21例8 2− (〔ll”牛−〔(カルボキシメチル)アミン〕
−8,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル)−2
,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R’−CH
(OH3)2. R”=式Ilb 、 R’=H、R8
=CH、RC=H)例3bの方法を用い、l:4の割合
のR20:MeOHを用い反応溶液を一晩中&拌しなが
ら、例7bの生成物をI N NaOHと反応させ、酸
性シリカダル(MeOH: cncz、 (5: 95
) )によるフラ。
計算値: C,55,03: H,5,92; N
、8.37実測値: C,55,09; H,5,8
4: N、8.21例8 2− (〔ll”牛−〔(カルボキシメチル)アミン〕
−8,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル)−2
,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル (式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R’−CH
(OH3)2. R”=式Ilb 、 R’=H、R8
=CH、RC=H)例3bの方法を用い、l:4の割合
のR20:MeOHを用い反応溶液を一晩中&拌しなが
ら、例7bの生成物をI N NaOHと反応させ、酸
性シリカダル(MeOH: cncz、 (5: 95
) )によるフラ。
シクロマドグラフィによって精製した後、生成物(+4
51)を得た: TLC、R,=−0,25オx vo
、32 (CHOH: cacz、 : )(OAC=
5 :95:0.1)。
51)を得た: TLC、R,=−0,25オx vo
、32 (CHOH: cacz、 : )(OAC=
5 :95:0.1)。
C22H2y F 2N307 ’ o、5 R20の
分析:計算値: C,53,66: H,5,73;
N、8.53実測値:C,53,55; H,5
,53; N、8.15例9 N−[: N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−
1,3−ジオキソ−生−C(1:l−((フェニルメト
キシ)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル)
7ミ/:]]ヘキシル〕−L−7エニルアラニル〕グリ
シンメチルエステ ル式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R1=CI
((CH3)2. R” =式11b 、 R’=CH
2φ−、R’=H、R8=OCH3,Rc=H)+1*
(N −インジルオキシカルデニルーL−フェニル
アラニルグリシンメチルエステル)例7aの方法を用い
て、CBZ −L−7エニルアラニンをグリシンメチル
エステルヒドロクロリドと反応させ、フラッジクロマト
グラフィー(−)に↓る精製後に、生成?+ (61%
)を得た; TLC。
分析:計算値: C,53,66: H,5,73;
N、8.53実測値:C,53,55; H,5
,53; N、8.15例9 N−[: N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−
1,3−ジオキソ−生−C(1:l−((フェニルメト
キシ)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル)
7ミ/:]]ヘキシル〕−L−7エニルアラニル〕グリ
シンメチルエステ ル式Ib 、 R’A=φCH20CO−、R1=CI
((CH3)2. R” =式11b 、 R’=CH
2φ−、R’=H、R8=OCH3,Rc=H)+1*
(N −インジルオキシカルデニルーL−フェニル
アラニルグリシンメチルエステル)例7aの方法を用い
て、CBZ −L−7エニルアラニンをグリシンメチル
エステルヒドロクロリドと反応させ、フラッジクロマト
グラフィー(−)に↓る精製後に、生成?+ (61%
)を得た; TLC。
R1=0.69.MeoH:cacz3(5:95)
、シリカゲル。
、シリカゲル。
b、 (I、−フェニルアラニルグリシンメチルエス
テル) 例9aの化合物(2,2g 、 5.94 mmol
)を無水EtOH(250ml )中に入れ、加温して
有効溶液とした。室温に冷却後に10%P d / C
を加え、混合物をパル(Parr )振盪機によシH2
の3気圧で3時間水素化した。混合物を珪藻±(セライ
トCe 11 t・)によって濾過した。ν液を減圧下
で濃縮して淡黄色油状物としての生成物(1,32g。
テル) 例9aの化合物(2,2g 、 5.94 mmol
)を無水EtOH(250ml )中に入れ、加温して
有効溶液とした。室温に冷却後に10%P d / C
を加え、混合物をパル(Parr )振盪機によシH2
の3気圧で3時間水素化した。混合物を珪藻±(セライ
トCe 11 t・)によって濾過した。ν液を減圧下
で濃縮して淡黄色油状物としての生成物(1,32g。
94慢)を得た。同生成物を引続き精製することなく使
用した。
用した。
C,(式’vMb 、 R3A=5CH20CO−、R
1=CH(CH3)2゜R−式I[a * RCH2φ
、R=+H,R−0CH3゜Rc=H) 例2eの方法を用いて、例2dの方法により製造した生
成物を例9bの生成物を反応させ、後続の精製なしに生
成物(84%)を得た: TLC。
1=CH(CH3)2゜R−式I[a * RCH2φ
、R=+H,R−0CH3゜Rc=H) 例2eの方法を用いて、例2dの方法により製造した生
成物を例9bの生成物を反応させ、後続の精製なしに生
成物(84%)を得た: TLC。
Rf= Q、 55 、 MeOH:CHCL3 (5
: 95 ) * シリカゲル。
: 95 ) * シリカゲル。
a、 (式1b 、 RA=φCM2OC0−、R’
=CH(CH3)2゜R=式II a t RCH2
φ、R=H,R−OCH,。
=CH(CH3)2゜R=式II a t RCH2
φ、R=H,R−OCH,。
Rc=H)
例7bの方法を用いて、例9Cの生成物を酸化して、フ
ラッジクロマトグラフィー(CHCL、 。
ラッジクロマトグラフィー(CHCL、 。
CH,OH: CHCL、 (3: 97 ) )によ
る精製後に標題生成物(48チ)を得た: TLC、R
f =0.62 。
る精製後に標題生成物(48チ)を得た: TLC、R
f =0.62 。
MeOH: cHct3(5: 95 ) 、シリカ。
”52H58F2N408・0.5 H20の分析:計
算値: c、58.79: H,6,01; N、
8.37実測値: C,58,65: H,5,89
S N、8.41例1O N −(N −(2,2−ジフルオロ−8−メチル−1
,3−ジオキソ−各−(((1−((フェニルメトキシ
)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキシル)−L−フェニルアラニルコグリシン (式Ib 、 R3A=φCH20CO−、R’ :C
H(CH3)2. R” =式■1.R6=CH2φ、
R7=H1R8=oH1Rc=H)例8aの方法を用い
て、例9dの生成物を1NNaOHと2時間反応させ、
酸性シリカゲルによるフラッジクロマトグラフィー(C
HCA3 、 %i・OH:cHcz3(3: 97
) ) Kよる7ラツシクロマトグラフイーによるri
製後に標題生成物(61%)を得た: TLC、Rf=
0.48 、シリカゲル、 cHcz3:M命OH:
HOAc (95: 5 : 0.1 )。
算値: c、58.79: H,6,01; N、
8.37実測値: C,58,65: H,5,89
S N、8.41例1O N −(N −(2,2−ジフルオロ−8−メチル−1
,3−ジオキソ−各−(((1−((フェニルメトキシ
)カルボニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキシル)−L−フェニルアラニルコグリシン (式Ib 、 R3A=φCH20CO−、R’ :C
H(CH3)2. R” =式■1.R6=CH2φ、
R7=H1R8=oH1Rc=H)例8aの方法を用い
て、例9dの生成物を1NNaOHと2時間反応させ、
酸性シリカゲルによるフラッジクロマトグラフィー(C
HCA3 、 %i・OH:cHcz3(3: 97
) ) Kよる7ラツシクロマトグラフイーによるri
製後に標題生成物(61%)を得た: TLC、Rf=
0.48 、シリカゲル、 cHcz3:M命OH:
HOAc (95: 5 : 0.1 )。
C31H36F2N408・H20の分析:計算値:
C,57,40: H,5,90: N、8.63
実測値: C,57,29: H,5,74: N
、8.36例11 N2− (2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−(C(1−((フェニルメトキシ)カル
ボニル)−2−t’ロリジ二ニルカルでニルアミノコヘ
キシル) −N’ −((フェニルメトキシ)カルボニ
ル〕−L−リシンフェニルメチルエステル(式1b 、
R3A=φCM2OC0−、R’ =CH(CH3)
2. RB==式[b、R6=φCM2OC0NH(C
1(2)4− 、 R8= 0CH2φ。
C,57,40: H,5,90: N、8.63
実測値: C,57,29: H,5,74: N
、8.36例11 N2− (2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−(C(1−((フェニルメトキシ)カル
ボニル)−2−t’ロリジ二ニルカルでニルアミノコヘ
キシル) −N’ −((フェニルメトキシ)カルボニ
ル〕−L−リシンフェニルメチルエステル(式1b 、
R3A=φCM2OC0−、R’ =CH(CH3)
2. RB==式[b、R6=φCM2OC0NH(C
1(2)4− 、 R8= 0CH2φ。
Rc=H)
a、(式■b 、 R3A=φCH20CO−、R’
=CH(CH3)2゜RB=式11b、R’=φCH2
0CONH(CH2)じ、R8=OCR2φ、 Rc=
H) 例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造され
た生成物をε−CBZ −L−リシンベンジルエステル
ヒドロクロリドと反応させ、後続の精製なしに生成物(
88%)を得た:TLC,R4=o、6a、シリカゲル
、 MeOH: cncz3(95: 5)b、 (
式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH(
CH,)2゜R11=弐lb、R’=φCH20CON
H(CH2)じ、R8=OCH21、Rc=H) 式7bの方法を用いて1、例11aの生成物を酸化させ
て、フラ、シクロマドグラ74−(MeOH:cHct
3(2: 98 ) )による精製後に標題生成物(6
2%)を得た; HpLC、t、=8.7971.2d
/am 、 H20: CI(3CN : THF
: TFA (55:35:15:0.1)、C8カ
ラム。
=CH(CH3)2゜RB=式11b、R’=φCH2
0CONH(CH2)じ、R8=OCR2φ、 Rc=
H) 例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造され
た生成物をε−CBZ −L−リシンベンジルエステル
ヒドロクロリドと反応させ、後続の精製なしに生成物(
88%)を得た:TLC,R4=o、6a、シリカゲル
、 MeOH: cncz3(95: 5)b、 (
式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH(
CH,)2゜R11=弐lb、R’=φCH20CON
H(CH2)じ、R8=OCH21、Rc=H) 式7bの方法を用いて1、例11aの生成物を酸化させ
て、フラ、シクロマドグラ74−(MeOH:cHct
3(2: 98 ) )による精製後に標題生成物(6
2%)を得た; HpLC、t、=8.7971.2d
/am 、 H20: CI(3CN : THF
: TFA (55:35:15:0.1)、C8カ
ラム。
C4,H48F2N409争0.5H20の分析:計算
値: C,62,50: H,6,14: N、7
.11実測値: C,62,47: H,6,15:
N、7.08例12 N2− [2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−C(C1−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −2−ヒo リジニル]カルボニル〕アミノ
〕−ヘキシル] −N’ −C(フェニルメトキシ)カ
ルボニル)−L−リシン (式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH
(CH,)2. R” =式11b 、 R’=95C
H20CONH(CH2)4− 、 R8=OH、Rc
=H)例8aの方法を用いて、例11bの生成物をl
N NaOHと18時間反応させ、酸匪シリカゲルによ
る7う、シクロマドグラフィー(P(eOH:cHcz
3(2: 98 ) )によって精製した後標題生成物
(55チ)を得た; TLC、’ECf=0.41 t
シリカゲル、 M@IOH: cacz3: HOAc
(5:95 : 0.1 )。
値: C,62,50: H,6,14: N、7
.11実測値: C,62,47: H,6,15:
N、7.08例12 N2− [2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−
ジオキソ−4−C(C1−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −2−ヒo リジニル]カルボニル〕アミノ
〕−ヘキシル] −N’ −C(フェニルメトキシ)カ
ルボニル)−L−リシン (式1b 、 RA=φCH20CO−、R’ =CH
(CH,)2. R” =式11b 、 R’=95C
H20CONH(CH2)4− 、 R8=OH、Rc
=H)例8aの方法を用いて、例11bの生成物をl
N NaOHと18時間反応させ、酸匪シリカゲルによ
る7う、シクロマドグラフィー(P(eOH:cHcz
3(2: 98 ) )によって精製した後標題生成物
(55チ)を得た; TLC、’ECf=0.41 t
シリカゲル、 M@IOH: cacz3: HOAc
(5:95 : 0.1 )。
C34H42F2N409・H20の分析:計算値:
C,57,78: H,6,27: N、7.92
実測値:C,57,97: H,6,03: N、
7.85例13 N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−C[C1−C(フェニルメトキシ)カルボ
ニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミノ〕へ岑
シル〕−L−グルタミン酸l−メチル5−(フェニルメ
チル)エステル (式Ib 、 R3A=φCM2OC0−、R’ =C
H(CH3)2. R” ==式[b、R’=φCH2
0CONH(CH2)2−、 R8= 0CH2φ。
C,57,78: H,6,27: N、7.92
実測値:C,57,97: H,6,03: N、
7.85例13 N −(2,2−ジフルオロ−5−メチル−1,3−ジ
オキソ−4−C[C1−C(フェニルメトキシ)カルボ
ニル)−2−ピロリジニル〕カルボニル〕アミノ〕へ岑
シル〕−L−グルタミン酸l−メチル5−(フェニルメ
チル)エステル (式Ib 、 R3A=φCM2OC0−、R’ =C
H(CH3)2. R” ==式[b、R’=φCH2
0CONH(CH2)2−、 R8= 0CH2φ。
Rc=H)
a、(式■b 、 R’A=φCH20CO−、R’
=C)I(CH,)2゜R=式1b、R−φCM、0C
ONH(CH2) 2− 、 R8=OCH2φ、 R
c=H) 式7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造した
生成物をL−α、r−ジベンジルグルタメートトシレー
トと反応させ、後続の精製なしに生成物(52チ)を得
た: TLC、R1=0.6 tシリカゲル、 MOO
R: CHCjl (5: 95 )。
=C)I(CH,)2゜R=式1b、R−φCM、0C
ONH(CH2) 2− 、 R8=OCH2φ、 R
c=H) 式7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造した
生成物をL−α、r−ジベンジルグルタメートトシレー
トと反応させ、後続の精製なしに生成物(52チ)を得
た: TLC、R1=0.6 tシリカゲル、 MOO
R: CHCjl (5: 95 )。
b、 (式1b、RA=φCH20CO−、R’ =
CH(CH3)2゜HB工式[b、R=φCH20CO
取(CH2)2−1RQCH2<is 、 Rc==a
’)例7bの方法を用いて、例131Lの生成物を酸
化し、7ラツシクロマトグラフイー(cHcz3)によ
る精製後に標題生成物(57チ)を得た: TLC。
CH(CH3)2゜HB工式[b、R=φCH20CO
取(CH2)2−1RQCH2<is 、 Rc==a
’)例7bの方法を用いて、例131Lの生成物を酸
化し、7ラツシクロマトグラフイー(cHcz3)によ
る精製後に標題生成物(57チ)を得た: TLC。
Rf=0.74.シリカゲル、 MeOH: CHCL
s (5:95)。
s (5:95)。
C3,H43F2N30.・1.75 h20の分析:
計算値: C,61,05: H,6,10: N
、5.47実測値:c、5i、○ヰ: H,5,67
: N、5.51例14 2− ([:Cろ、3−ジフルオロ−1−(1−メチル
エチル) −2,4−ジオキソ−壬−C[2−フェニル
−1−((フェニルメトキシ)カルゴニル〕エチル〕ア
ミノ〕ブチル〕アミノ〕−カルボニルツー1−ビロリシ
ンカルデン酸フェニルメチルエステル (式ib、RA=φCH,OCO−、R’ :CI((
CM、)2. RB=式11b 、 R=、CH2φ、
P、 =、0CH2φ、 Rc=H)a、(式■b、
RA=φCH20CO−、R’ =CH(CH,)2゜
R” ==式11b 、 R’=CH2φ、 R’==
OCH2φ、 Rc=H’)例7aの方法を用いて、例
2dの方法によって製造した生成物をL−7エニルアラ
ニンペンジルエステルトシレートを反応させ、後続の精
製なしに生成物(84チ)を得た: TLC、R1=
0.52および0.65.シリカダル、M・OH: C
HCl3(5:95)。
計算値: C,61,05: H,6,10: N
、5.47実測値:c、5i、○ヰ: H,5,67
: N、5.51例14 2− ([:Cろ、3−ジフルオロ−1−(1−メチル
エチル) −2,4−ジオキソ−壬−C[2−フェニル
−1−((フェニルメトキシ)カルゴニル〕エチル〕ア
ミノ〕ブチル〕アミノ〕−カルボニルツー1−ビロリシ
ンカルデン酸フェニルメチルエステル (式ib、RA=φCH,OCO−、R’ :CI((
CM、)2. RB=式11b 、 R=、CH2φ、
P、 =、0CH2φ、 Rc=H)a、(式■b、
RA=φCH20CO−、R’ =CH(CH,)2゜
R” ==式11b 、 R’=CH2φ、 R’==
OCH2φ、 Rc=H’)例7aの方法を用いて、例
2dの方法によって製造した生成物をL−7エニルアラ
ニンペンジルエステルトシレートを反応させ、後続の精
製なしに生成物(84チ)を得た: TLC、R1=
0.52および0.65.シリカダル、M・OH: C
HCl3(5:95)。
b、 (式1b、RA=φCH20CO−、R’ =
CH(CH3)2゜R=式nb、R−CH2<6.’R
0CH2<6.Rc=H)例7bの方法を用いて、例1
4mの生成物を酸化し、フラッジクロマトグラフィー(
CHCl3)による精製後に標題生成物(291)を得
た; TLC。
CH(CH3)2゜R=式nb、R−CH2<6.’R
0CH2<6.Rc=H)例7bの方法を用いて、例1
4mの生成物を酸化し、フラッジクロマトグラフィー(
CHCl3)による精製後に標題生成物(291)を得
た; TLC。
Rf=0.81.シリカダ/I/ 、 MeOH: C
HCl3 (5:95)。
HCl3 (5:95)。
036N4゜F2N、0.・0.5H20の分析:計算
値: C,64,18: H,6,13: N、6
.24実測値: C,64,23:H,5,88:
N、6.14例15 2−([3,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル
’) −2,4−ジオキソ−キー〔〔〔(フェニルメト
キシ)カル対ニルメチル〕アミノ〕ブチル〕アミン〕−
カルボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 R3A=φCH20CO−、R’ ==
CH(CH3)2. R” =式11b 、RH,R0
CH2d、Rc=H)為、(式■b 、 R’A=φC
H20CO−、R’ =CH(CH,)2゜R=式1[
b 、 P、 =H,R−0CH2<11 、Rc=H
)例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造し
た生成物を、グリシンベンジルエステルトシレートと反
応させ、後続の精製なしに生成物(84%)を得た;
TLC、R4= 0.08 tシリカゲル、 MeOH
: cHcz3(5: 95 )。
値: C,64,18: H,6,13: N、6
.24実測値: C,64,23:H,5,88:
N、6.14例15 2−([3,3−ジフルオロ−1−(1−メチルエチル
’) −2,4−ジオキソ−キー〔〔〔(フェニルメト
キシ)カル対ニルメチル〕アミノ〕ブチル〕アミン〕−
カルボニル)−1−ピロリジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル (式1b 、 R3A=φCH20CO−、R’ ==
CH(CH3)2. R” =式11b 、RH,R0
CH2d、Rc=H)為、(式■b 、 R’A=φC
H20CO−、R’ =CH(CH,)2゜R=式1[
b 、 P、 =H,R−0CH2<11 、Rc=H
)例7aの方法を用いて、例2dの方法によって製造し
た生成物を、グリシンベンジルエステルトシレートと反
応させ、後続の精製なしに生成物(84%)を得た;
TLC、R4= 0.08 tシリカゲル、 MeOH
: cHcz3(5: 95 )。
b、 (式1b 、 R’A=φCM2OC0−、R
’ =CH(C)(3)2゜R” =式11b 、 R
’=H、R8=OCH2φ、 Rc=H)例1gの方法
を用い、デス−マーチン(D@ms−Martin)ペ
リオジナン5当量を用いて、例15mの生成物を酸化し
、フラッジクロマトグラフィー(cHcz3)による精
製後に標題生成物(76%)を得た: TL C* R
f=O−67tシリカゲル、 MeOH:cHcz、
(3: 97 )。
’ =CH(C)(3)2゜R” =式11b 、 R
’=H、R8=OCH2φ、 Rc=H)例1gの方法
を用い、デス−マーチン(D@ms−Martin)ペ
リオジナン5当量を用いて、例15mの生成物を酸化し
、フラッジクロマトグラフィー(cHcz3)による精
製後に標題生成物(76%)を得た: TL C* R
f=O−67tシリカゲル、 MeOH:cHcz、
(3: 97 )。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼1a ▲数式、化学式、表等があります▼1b ▲数式、化学式、表等があります▼1c 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を含有するア
リールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によりアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキル基に接続されていてよいアミド;(i)アルキル
基が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミ
ノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたもの
により置換されていてよい、アシルスルホンアミドを含
有する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド;(y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを含有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものによ
り置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル から成る群から選択され; R_3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を有し、および炭素原子または窒素原子
の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい、アリールカルボ
ニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (z)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ(bb)
アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で、1〜6
の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有
するアルカノイル基、アリール基が6、10または12
の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキ
シカルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていて
よい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を有する
脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂肪
族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合によ
り1または2の二重結合を含有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい; (gg)(1)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
含有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6、10または12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素
原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイ
ルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカ
ルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボ
ニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの末
端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有す
る、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素原
子のアシルスルホンアミドから成る群から別々に選択さ
れた1〜3のものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件で
、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有し
およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロ
から選択されたものにより置換されていてよい、アリー
ルウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件でアリール
が6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、6、10または12の炭
素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキル
基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
オキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原
子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群から
選択されたものにより置換されていてよく、AがOCO
またはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素環
式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族複
素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である1〜3の5−
または6員環および場合によりその際芳香族環の3まで
の炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子を
有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ
、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボキシ
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素がアルキル基により置換されていてよいという条件で
1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHCOで
あるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結合さ
れていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る群から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る群から選択されたもの1〜3つにより置換され
ているアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^5が式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼IIa ▲数式、化学式、表等があります▼IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
; R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3C)アルコキシ
(7〜12C)アラルコキシ、(6C)アリールオキシ
、アリール部分が6または10の炭素原子を有するアリ
ールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭素お
よび窒素から成る群から選択されたものである置換アリ
ールスルホニルアミノ、(1〜15C)アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_3H
、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものにより
場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜15
C)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る群か
ら選択されており、R^Cが水素およびメチルから成る
群から選択されており;および Aが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、および▲数式、化学式、表等があります▼;から
成る群から選択されている〕で示される化合物およびそ
の塩。 2、R^Cが水素である、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 3、R^1が3つの炭素原子を有するアルキル基である
、特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 4、R^2が ( I )1〜4の炭素原子を有するアルキル基;(II)
(e)2〜3の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールがフェニルまたはナフチルであるアリールカル
ボニル; (g)フェニルアセチル; (h)アミドの窒素あるいは炭素原子を介してアルキル
基に結合されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
カルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)フェニルカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキル
カルボニルアミノ; (m)フェニルアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)フェニルオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、アラル
コキシカルボニル; (r)1〜2の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分がフェニルであるアリールオキシ; (t)8の炭素原子を有するアラルカノイルオキシ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6または10の炭素原子を有するア
リールスルホンアミド; (x)2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド; (y)アルコキシ基が1または2の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル; (z)アラルコキシ基が7の炭素原子を有する、アラル
コキシカルボニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6の炭素原子を有するアリ
ールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜3の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)フェニルおよびナフチルから選択されたアリー
ル; (dd)6または10の炭素原子を有しおよび塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、アルキル(1〜2の炭素原子)、アルコキシ(1〜2
の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子
)、アルコキシカルボニル(2〜3の炭素原子)、カル
ボキシ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(
2〜15の炭素原子)から成る群から選択された1〜3
のものにより置換されているアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜2の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)アラルキル基が7の炭素原子を有するアラルキ
ルウレイド; (hh)アリール基が6または10の炭素原子を有する
アリールウレイド; から成る群から選択されたもの少なくとも1つにより置
換されている1〜4の炭素原子を含有するアルキル基 (III)フェニル から成る群から選択されている、特許請求の範囲第1項
から第3項までのいずれか1項記載の化合物。 5、R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により、各々が
別々に窒素および酸素から成る群から選択されている1
〜4のヘテロ原子を含有し、および炭素原子または窒素
原子の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、または10の炭素原子を有する
、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6または10の炭素原子を有し
、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子で
あるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよび2〜
15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから選択
されたものにより置換されているアリールカルボニルア
ミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよび
2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドから
選択されたものにより置換されているアラルキルカルボ
ニルアミノ; (m)アリール基がフェニルまたはナフチルである、ア
リールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリ
ールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜3の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分がフェニルまたはナフチルであるア
ロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリ
ールスルホンアミド; (x)2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ド (y)アルコキシ基が1〜3の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)アラルキル基が7〜12の炭素原子を有
するアラルキルアミノカルボニルオキシ;(z)−(2
)アリールが6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (z)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、2〜4の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6または10の炭素原子を
有するアリールオキシカルボニルアミノ;(aa)−(
1)アリール基がフェニルまたはナフチルであるアリー
ルアミノカルボニルオキシ、(bb)アルキルオキシ基
が1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールがフェニルまたはナフチルで
ありおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)フェニルおよびナフチルから選択されたアリー
ル; (cc−1)6または10の炭素原子を有するアリール
オキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
いるアリール; (dd)−(1)6、10または12の炭素原子を含有
しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、ア
ルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(
2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の
炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(
2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾ
ロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から
成る群から別々に選択された1〜3のものにより置換さ
れているアリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を含
有し、この脂肪族複素環式基は窒素で、1〜6の炭素原
子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有するアル
カノイル基、アリール基が6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキゾカルボニル基、アラルキル基
が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシカルボ
ニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基を用いて置換されていてよい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る詳から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜2
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜3の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)
およびアミノカルボニルから成る群のもので置換されて
いてよくおよびさらに窒素原子がアルキル基により置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有する
、芳香族複素環式基; (gg)−(1)(1)1〜15の炭素原子およびその
各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択
されている、1〜4のヘテロ原子および(2)その少な
くとも1つが芳香族であ る5または6員環1〜2および場合により、芳香族環の
3までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
フルオロメチル、メチル、1〜2の炭素原子を有するア
ルコキシ、2〜3の炭素原子を有するアルカノイル、カ
ルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜60炭素原
子)およびアミノカルボニルから成る群のもので置換さ
れていてよくおよびさらに窒素原子が1つのアルキル基
により置換されていてよいという条件で、1〜6の炭素
原子を有する、オキシ結合が直接芳香族復素環式基の炭
素原子に結合されている、芳香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6または10の炭素原子を有する
アリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6または10の炭素原子
を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素原子)
、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキ
シ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニル(2〜
6の炭素原子)、カルボキシ、アシルスルホンアミド(
2〜15の炭素原子)、アミノカルボニルアルキル(2
〜6の炭素原子)、アミノカルボニルおよび5−テトラ
ゾロから成る詳から別々に選択された1〜3のものによ
り置換されているアリールウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6または10の炭素原子を有するアリール基;(
V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、ア
ルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭素
原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜6
の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−テ
トラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルスル
ホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3のも
のにより好適に置換されているアリール基;(VI)3〜
15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
および2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドから成る群から選択されたものにより置換されていて
よい、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素でメチル、2〜6の炭素原子を有する
アルカノイル基、アリール基が6または10の炭素原子
を有するアリールオキシカルボニル基、アラルキル基が
7の炭素原子を有するアラルコキシカルボニル基および
2〜3の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から
成る群から選択されたものにより置換されていてよく、
AがOCOまたはNHCOであるという条件で、Aが脂
肪族複素環式基の炭素に結合されていなければならない
、脂肪族複素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
別に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜2の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、1〜2の
炭素原子を有するアルコキシ、2〜3の炭素原子を有す
るアルカノイル、カルボキシから成る群のもので置換さ
れていてよくおよびさらに窒素がアルキル基により置換
されていてよいという条件で1〜6の炭素原子を有し、
AがOCOまたはNHCOであるという条件でAは芳香
族複素環の炭素原子に結合されていなければならない、
芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、アシルアミノスルホニル(2〜15の炭素原子)お
よび5−テトラゾロから成る群から別々に選択された1
〜3のものにより置換された6または10の炭素原子の
アリール;および (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換された2〜1
0の炭素原子のアルケニル基 から成る群から別々に選択された1〜3のものにより置
換されているアルキル基から成る群から選択されている
、特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれか1項
記載の化合物。 6、R^4が水素である、特許請求の範囲第1項から第
5項までのいずれか1項記載の化合物。 7、R^Bが−CH(CH_2φ)COOCH_3、−
CH(CH_2φ)CONH_2、−CH(OH)CO
NHC(CH_2φ)(CONH_2)、−CH(CH
_2φ)COOCH_3、−CH(CH_2φ)COO
Hおよび−CH(CH_2φ)CONH−ナフチルから
成る群から選択されている、特許請求の範囲第1項から
第6項までのいずれか1項記載の化合物。 8、塩が薬学的に認容性の塩である、特許請求の範囲第
1項から第7項までのいずれか1項記載の化合物。 9、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I a ▲数式、化学式、表等があります▼ I b 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によリアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキルに接続されていてよいアミド;(i)アルキル基
が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ
; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を含有するアラルカノイルオ
キシ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を含有するアルキ
ルスルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を含有するア
ラルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を含
有するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合アシ
ル基が1〜7の炭素原子を含有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を含有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、アシルスルホンアミドを
含有する2〜15の炭素原子を含有するアシルスルホン
アミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を含有するアラルコキシカル
ボニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件でアリールは6
、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド からなる群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル からなる群から選択され; R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
するアルキル基; (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を有し、および炭素原子または窒素原子
の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル基に
接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の炭素原子を有しおよび
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものにより置換されていてよい、アリールカルボ
ニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (2)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シ、から選択されたものにより置換されている、アリー
ルオキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ、(bb
)−アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb)−(4)
アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
カルボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で1〜6の
炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有す
るアルカノイル基、アリール基が6、10または12の
炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラル
キル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキシ
カルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていてよ
い; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を有する
脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている、脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニルか
ら成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒素
原子がアルキル基により置換されていてよいという条件
で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−a)アリール基が6、10または12の炭素
原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭素
原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノイ
ルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカ
ルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボ
ニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの末
端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有す
る、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素原
子のアシルスルホンアミドから成る詳から別々に選択さ
れた1〜3のものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件で
、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有し
およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロ
から選択されたものにより置換されていてよい、アリー
ルウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件でアリール
が6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたも
のにより置換されていてよい、6、10または12の炭
素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を含有するシクロアルキル基
; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素環
式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキル
基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
オキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原
子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群から
選択されたものにより置換されていてよく、AがOCO
またはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素環
式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族複
素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜3の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子
を含有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシから成る群のもので置換されていてよくおよびさら
に窒素がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHC
Oであるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結
合されていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る群から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る詳から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る群から選択されたもの1〜3により置換されて
いるアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^Bが式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼ IIa ▲数式、化学式、表等があります▼ IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
;R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3c)アルコキ
シ(7〜12c)アルアルコキシ、(6c)アリールオ
キシ、アリール部分が6または10の炭素原子を有する
アリールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭
素および窒素から成る群から選択されたものである置換
アリールスルホニルアミノ、(1〜15c)アルキルス
ルホニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_
3H、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものに
より場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜
15c)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る
群から選択されており、R^Cが水素およびメチルから
成る群から選択されており;および Aが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、および▲数式、化学式、表等があります▼;から
成る群から選択されている〕で示される化合物の製法に
おいて、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIa ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIb ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIIc 〔式中R^1、R^2、R^3、R^4、A、R^Bお
よびR^Cは上記のものを表わす〕の各々のアルコール
を酸化させることから成ることを特徴とする、化合物の
製法。 10、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤において、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I a ▲数式、化学式、表等があります▼ I b ▲数式、化学式、表等があります▼ I c 〔式中R^1は1〜5の炭素原子のアルキル基であり、
R^2は ( I )1〜10の炭素原子を有するアルキル基;(II
)(a)ヒドロキシ; (b)アミノ; (c)1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ;(d
)各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有するジアル
キルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)場合によリアミドの窒素あるいは炭素を介してア
ルキル基に接続されていてよいアミド;(i)アルキル
基が1〜6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミ
ノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
アミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールカルボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (m)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールアミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (v)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルスルホンアミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有しおよびアシルスルホン
アミドがアリール1個を有するという条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびさらにフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたもの
により置換されていてよい、アシルスルホンアミドを有
する2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミド
;(y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12の炭素
原子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (bb)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアミノ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(1〜6の炭素原子)
、カルボキシ、5−テトラゾロ、および2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から選択された
1〜3のものにより置換されおよびアシルスルホンアミ
ドが1つのアリールを有するという条件でアリールは6
、10または12の炭素原子を有し、さらにフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
置換されていてよいアリール; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ff)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキ
ルウレイド; (gg)8〜13の炭素原子を有するアラルキルウレイ
ド; (hh)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド から成る群から選択された少なくとも1つのものにより
置換された1〜6の炭素原子を有するアルキル基; (III)フェニル から成る群から選択され; R^3が ( I )1〜12の炭素を有するアルキル基;(II)1
〜12の炭素原子および各々が別々に窒素および酸素か
ら成る群から選択されている、1〜4のヘテロ原子を有
する (III)1〜12の炭素原子および場合により各々が別
々に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜
4のヘテロ原子を含有し、および炭素原子または窒素原
子の少なくとも1つで、別々に:炭素のためには (a)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、ヒドロキシ; (b)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、アミノ; (c)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ
; (d)炭素原子で直接Aに結合されていてはならないと
いう条件で、各々のアルキル基が1〜6の炭素原子を有
するジアルキルアミノ; (e)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(f)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (g)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイル; (h)上記アミドの窒素あるいは炭素を介してアルキル
基に接続されていてよいアミド; (i)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルカルボニルアミノ; (j)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アルキ
ルアミノカルボニル; (k)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
する、アリールカルボニルアミノ; (k−1)アリール基が6、10または12の炭素原子
を有し、およびカルボキシ、アルコキシが1〜3の炭素
原子であるアルコキシカルボニル、5−テトラゾロおよ
び2〜15の炭素原子を有するアシルスルホンアミドか
ら選択されたものにより置換されておりおよびアシルス
ルホンアミドが1つのアリールを有するという条件で、
アリールは6、10または12の、炭素原子を有しおよ
びさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選
択されたものにより置換されていてよい、アリールカル
ボニルアミノ; (l)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルカルボニルアミノ; (l)−(1)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
し、およびアリール部分でカルボキシ、アルコキシカル
ボニル(アルコキシは1〜3の炭素原子を有する)、5
−テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシル
スルホンアミドから選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件で、アリールは6、10または12の炭素
原子を有し、およびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものによりさらに置換されて
いてよい、アラルキルカルボニルアミノ;(m)アリー
ル基が6、10または12の炭素原子を有するアリール
アミノカルボニル; (n)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラ
ルキルアミノカルボニル; (o)カルボキシ; (p)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールオキシカルボニル; (q)アラルコキシ基が7〜13の炭素原子を有するア
ラルコキシカルボニル; (r)2〜6の炭素原子を有するアルカノイルオキシ; (s)アリール部分が6、10または12の炭素原子を
有するアロイルオキシ; (t)8〜13の炭素原子を有するアラルカノイルオキ
シ; (u)アルキル基が1〜6の炭素原子を有するアルキル
スルホンアミド; (u−1)シクロアルキル部分が3〜15の炭素原子を
有するシクロアルキルスルホンアミド;(v)アラルキ
ル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルスルホン
アミド; (w)アリール基が6、10または12の炭素原子を有
するアリールスルホンアミド; (x)アシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有し、およびアシルスルホ
ンアミドが1つのアリールを有するという条件で、アリ
ールは6、10または12の炭素原子を表わし、および
さらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択
されたものによりさらに置換されていてよい、アシルス
ルホンアミドを含む2〜15の炭素原子のアシルスルホ
ンアミド; (y)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル; (z)8〜13の炭素原子を有するアラルコキシカルボ
ニルアミノ; (z)−(1)8〜13の炭素原子を有するアラルキル
アミノカルボニルオキシ; (z)−(2)アリールが6、10または12の炭素原
子を有するアリールオキシ; (2)−(3)アリールが6、10または12の炭素原
子を有しおよびアミノカルボニル、アルキルが1〜3の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、1〜3の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびカルボキ
シから選択されたものにより置換されている、アリール
オキシ; (aa)アリールオキシ基が6、10または12炭素原
子を有するアリールオキシカルボニルアミノ; (aa)−(1)アリール基が6、10または12炭素
原子を有するアリールアミノカルボニルオキシ、(bb
)アルキルオキシ基が1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニルアミノ; (bb)−(1)アルコキシ基が1〜6の炭素原子を有
し、および場合によりR^3で(gg)に記載されたよ
うな芳香族複素環式基の炭素に炭素上で結合された、ア
ルコキシカルボニルアミノ; (bb)−(2)アルコキシ基がR^3で(ff)で記
載されたような脂肪族複素環式基により置換されている
1〜6の炭素原子を有する、アルコキシカルボニルアミ
ノ; (bb)−(3)アリールが6または10の炭素原子を
有しおよびアルキルが1〜6の炭素原子を有するアリー
ルオキシアルキルカルボニルアミノ;(bb−4)アル
キル基が1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノカル
ボニルオキシ; (cc)6、10または12の炭素原子を有するアリー
ル; (cc−1)6、10または12の炭素原子を有するア
リールオキシ; (dd)6、10または12の炭素原子を有しおよび塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、アルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(
1〜6の炭素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭
素原子)、アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)
、カルボキシ、アミノカルボニルアルキル(2〜6の炭
素原子)、アミノカルボニル、5−テトラゾロ、および
アシルスルホンアミド(2〜15の炭素原子)から成る
群から別々に選択された1〜3のものにより置換されて
おりおよびアシルスルホンアミドがアリール1つを有す
る場合という条件で、アリールが6、10または12の
炭素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素および窒素から選択されたものにより置換されていて
よいアリール;(dd)−(1)6、10または12の
炭素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、アルコキシカルボニ
ル(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノカルボニ
ルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカルボニル、
5−テトラゾロ、アシルスルホンアミド(2〜15の炭
素原子)から成る群から別々に選択された1〜3のもの
により炭素原子で置換されおよびアシルスルホンアミド
が1つのアリールを有する場合という条件でアリールは
6、10または12の炭素原子を有しおよびフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素および窒素から選択されたものにより
さらに置換されていてよい、アリールオキシ; (ee)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル; (ee)−(1)3〜15の炭素原子を有するシクロア
ルキルオキシ; (ff)1〜5の炭素原子および別々に窒素および酸素
から成る群から選択される、1〜4のヘテロ原子を有す
る、少なくとも4つの原子の脂肪族複素環式基、この脂
肪族複素環式基は場合により1または2の二重結合を有
し、この脂肪族複素環式基は場合により窒素で、1〜6
の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有
するアルカノイル基、アリール基が6、10または12
の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基、アラ
ルキル基が7〜13の炭素原子を有するアラルキルオキ
シカルボニル基またはアルキル基が1〜6の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を用いて置換されていて
よい; (ff−1)オキシ結合が1〜5の炭素原子および別々
に窒素および酸素から成る群から選択されている1〜4
のヘテロ原子を有する、少なくとも5つの原子を含有す
る脂肪族複素環式基の炭素原子に直接結合されている脂
肪族複素環式オキシ基、この脂肪族複素環式基は場合に
より1または2の二重結合を有し、この脂肪族複素環式
基は窒素で、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1
〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリール基が
6、10または12の炭素原子を有するアリールオキシ
カルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素原子を有
するアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル基が
1〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてよい;(gg)(1)1〜15の炭素原子
およびその各々が別々に硫黄、窒素および酸素から成る
群から選択されている、1〜4のヘテロ原子および (2)そのうち少なくとも1つが芳香族である、1〜3
の5−または6員環、および場合により芳香族環の3ま
での炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフル
オロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1〜
6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を
有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニルア
ルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニルか
ら成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒素
原子がアルキル基により置換されていてよいという条件
で1〜6の炭素原子を有する、芳香族複素環式基; (gg)−(1)1〜15の炭素原子およびその各々が
別々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されて
いる、1〜4のヘテロ原子および (2)その少なくとも1つが芳香族である 5または6員環1〜3および場合により、芳香族環の3
までの炭素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
ルオロメチル、1〜6の炭素原子を有するアルキル、1
〜6の炭素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子
を有するアルカノイル、カルボキシ、アミノカルボニル
アルキル(2〜6の炭素原子)およびアミノカルボニル
から成る群のもので置換されていてよくおよびさらに窒
素原子が1つのアルキル基により置換されていてよいと
いう条件で、1〜6の炭素原子を有する、オキシ結合が
直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合されている、芳
香族複素環式オキシ基; (hh)アルキル基が1〜6の炭素原子を有する、アル
キルウレイド; (hh)−(1)シクロアルキル基が3〜15の炭素原
子を有する、シクロアルキルウレイド; (ii)アラルキル基が7〜13の炭素原子を有する、
アラルキルウレイド; (jj)アリール基が6、10または12の炭素原子を
有するアリールウレイド; (jj)−(1)アリール基が6、10または12の炭
素原子を有しおよび塩素、臭素、ヨウ素、フルオロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル(1〜6の炭
素原子)、アルコキシ(1〜6の炭素原子)、アルカノ
イルオキシ(2〜6の炭素原子)、カルボキシ、アミノ
カルボニルアルキル(2〜6の炭素原子)、アミノカル
ボニル、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミドの
末端部分である場合、アシル基が1〜7の炭素原子を有
する、アシルスルホンアミドを包含する2〜15の炭素
原子のアシルスルホンアミドから成る群から別々に選択
された1〜3のものにより置換されておりおよびアシル
スルホンアミドが1つのアリール基を有するという条件
で、そのアリールが6、10または12の炭素原子を有
しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニト
ロから選択されたものにより置換されていてよい、アリ
ールウレイド; 窒素のためには: (a)1〜3の炭素原子のアルキル; (b)2〜6の炭素原子を有するアルカノイル;(c)
アリールが6、10または12の炭素原子を有するアリ
ールカルボニル; (d)8〜14の炭素原子を有するアラルカノイル; (e)ホルミル; (f)窒素が直接脂肪族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(ff)で定義されたよ
うな脂肪族複素環式基; (g)窒素が直接芳香族複素環式基の炭素原子に結合さ
れている、炭素置換基のための(gg)で定義されたよ
うな芳香族複素環式基; (IV)6、10または12の炭素原子を有するアリール
基; (V)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、1〜6の炭素原子を有するアルキル、
アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、1〜6の炭
素原子を有するアルコキシ、2〜6の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル基が1〜
6の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、5−
テトラゾロおよび2〜15の炭素原子を有するアシルス
ルホンアミドから成る群から別々に選択された1〜3の
ものにより好適に置換されておりおよびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを含有するという条件でアリー
ルが6、10または12の炭素原子を有しおよびさらに
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および窒素から選択された
ものにより置換されていてよい、6、10または12の
炭素原子を有するアリール基; (VI)3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VI)−(1)カルボキシ、アルコキシ基が1〜4の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、5−テトラゾロ
およびアシルスルホンアミドの末端部分である場合、ア
シル基が1〜7の炭素原子を有するアシルスルホンアミ
ドを包含するアシルスルホンアミド(2〜15の炭素原
子)から成る群から選択されたものにより置換されてお
りおよびアシルスルホンアミドが1つのアリールを有す
るという条件でそのアリールが6、10または12の炭
素原子を有しおよびさらにフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
および窒素から選択されたものにより置換されていてよ
い、3〜15の炭素原子を有するシクロアルキル基; (VII)1〜5の炭素原子およびその各々が別々に窒素
および酸素から成る群から選択されている1〜4のヘテ
ロ原子を含有する、少なくとも5つの原子の脂肪族複素
環式基、これは窒素で1〜6の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリ
ール基が6、10または12の炭素原子を有するアリー
ルオキシカルボニル基、アラルキル基が7〜13の炭素
原子を有するアラルコキシカルボニル基および2〜7の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から成る群か
ら選択されたものにより置換されていてよく、AがOC
OまたはNHCOであるという条件で、Aが脂肪族複素
環式基の炭素に結合されていなければならない、脂肪族
複素環式基; (VIII)(a)1〜15の炭素原子およびその各々が別
々に硫黄、窒素および酸素から成る群から選択されてい
る1〜4のヘテロ原子および (b)その少なくとも1つが芳香族である、1〜3の5
−または6員環および場合によりその際芳香族環の3ま
での炭素原子がいずれかの炭素原子で、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、1〜6の炭素原子
を含有するアルキル、1〜6の炭素原子を有するアルコ
キシ、2〜6の炭素原子を有するアルカノイル、カルボ
キシから成る群のもので置換されていてよくおよびさら
に窒素がアルキル基により置換されていてよいという条
件で1〜6の炭素原子を有し、AがOCOまたはNHC
Oであるという条件でAは芳香族複素環の炭素原子に結
合されていなければならない、芳香族複素環式基; (IX)少なくとも1つの二重結合を有する、2〜10の
炭素原子のアルケニル基;および (X)少なくとも1つの二重結合を有しおよび(a)6
または10の炭素原子のアリール;(b)塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(1〜6の炭素原子)、アルコキシ(1〜6の炭
素原子)、アルカノイルオキシ(2〜6の炭素原子)、
アルコキシカルボニル(2〜6の炭素原子)、カルボキ
シ、5−テトラゾロおよびアシルスルホンアミド(2〜
15の炭素原子)から成る詳から個々に選択された1〜
3のものにより置換されており、およびアシルスルホン
アミドが1つのアリールを有するという条件で、アリー
ルは6、10または12の炭素原子を有し、およびさら
にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびニトロから選択さ
れたものによりさらに置換されていてよい、6または1
0の炭素原子のアリール (c)ウレイドカルボニル から成る群から選択されたものにより置換されている2
〜10の炭素原子のアルケニル基 から成る詳から選択されたもの1〜3により置換されて
いるアルキル基 から成る群から選択されており、 R^4が水素およびメチルから成る群から選択されてお
り、 R^3が式IIaおよびIIb: ▲数式、化学式、表等があります▼ IIa ▲数式、化学式、表等があります▼ IIb の基から成る群から選択されており、 R^6およびR^7が水素およびR^2のために定義さ
れた基から成る群から各々別々に選択されたものであり
;R^8がヒドロキシ、アミノ、(1〜3C)アルコキ
シ(7〜12C)アルアルコキシ、(6C)アリールオ
キシ、アリール部分が6または10の炭素原子を有する
アリールスルホニルアミノ、置換基がフッ素、塩素、臭
素および窒素から成る群から選択されたものである置換
アリールスルホニルアミノ、(1〜15C)アルキルス
ルホニルアミノ、フェニル部分で−COOH、−SO_
3H、−PO_3H、テトラゾロから選択されたものに
より場合により置換されたフェニルアミノおよび(1〜
15C)アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る
群から選択されており、R^Cが水素およびメチルから
成る群から選択されており;および ▲数式、化学式、表等があります▼;から成 る群から選択されている〕で示される化合物を、非毒性
の薬学的に認容性の希釈剤またはキャリヤーとの組合せ
で、哺乳類でのヒト白血球エラスターゼ阻害のために十
分な量で含有することを特徴とする、ヒト白血球エラス
ターゼ阻害剤。 11、式 I aの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 12、式 I bの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 13、式 I cの化合物である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 14、R^1=イソプロピル;R^3=ベンシル;A=
OC(O);R^C=水素およびR^Bが(a)R^6
=−CH_2OHまたは−CH_2φ;およびR^8=
−NH_2、−OCH_3またはOHである式IIa;お
よび(b)R^6=−CH_2φ、−CH_2OHまた
はH;およびR^8=−NH_2、−OCH_3、−O
Hまたは−OCH_2φである式IIbから成る群から選
択されている、特許請求の範囲第12項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8613703 | 1986-06-05 | ||
GB868613703A GB8613703D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-06-05 | Difluoro peptide compounds |
US4020 | 1987-01-16 | ||
GB8711747 | 1987-05-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6317855A true JPS6317855A (ja) | 1988-01-25 |
Family
ID=10599001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62140167A Pending JPS6317855A (ja) | 1986-06-05 | 1987-06-05 | ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4873221A (ja) |
JP (1) | JPS6317855A (ja) |
GB (1) | GB8613703D0 (ja) |
ZA (1) | ZA874016B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5952462A (en) * | 1983-11-29 | 1999-09-14 | Igen International Inc. | Transition state analogs |
US5221665A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted amides |
DK0587799T3 (da) * | 1991-05-23 | 1999-11-22 | Merrell Pharma Inc | Inhibitorer af cathepsin G og elastase til forebyggelse af bindevævsnedbrydning |
US5478811A (en) * | 1991-08-22 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CA2191844C (en) * | 1994-06-02 | 2001-07-24 | Norton P. Peet | Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors |
KR100366328B1 (ko) * | 1994-06-02 | 2003-03-06 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 엘라스타제의퍼플루오로알킬케톤억제제및이들의제조방법 |
US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
CA2333997A1 (en) * | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
EP2531465A4 (en) * | 2010-02-03 | 2015-12-30 | Meh Associates Inc | MULTIPLE SUBSTITUTED FLUOROMETHANES AS SELECTIVE AND BIOACTIVE ISOSTERES |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH672792A5 (ja) * | 1985-02-19 | 1989-12-29 | Sandoz Ag | |
DE3683541D1 (de) * | 1985-06-07 | 1992-03-05 | Ici America Inc | Selektionierte difluorverbindungen. |
-
1986
- 1986-06-05 GB GB868613703A patent/GB8613703D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-19 US US07/051,952 patent/US4873221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 ZA ZA874016A patent/ZA874016B/xx unknown
- 1987-06-05 JP JP62140167A patent/JPS6317855A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4873221A (en) | 1989-10-10 |
GB8613703D0 (en) | 1986-07-09 |
ZA874016B (en) | 1989-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4880780A (en) | Selected difluoro derivatives | |
JP3271788B2 (ja) | 新規なトロンビン阻害剤類 | |
JP2529825B2 (ja) | 新規なペプチダ−ゼ阻害剤 | |
HU206370B (en) | Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPS63253061A (ja) | チオールプロテアーゼ阻害剤としてのアリールオキシおよびアリールアシルオキシメチルケトン | |
JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
SI9620037A (sl) | Novi trombinski inhibitorji | |
HU201963B (en) | Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
JPS6317855A (ja) | ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤 | |
JP4417551B2 (ja) | ヘミアスターリン類似体 | |
JPH10509727A (ja) | N−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのp−アミノベンジルアミド | |
JPH01113364A (ja) | 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤 | |
WO1989005819A1 (en) | Novel hydroxamic acid derivative | |
EP0249349B1 (en) | Difluoroketo compounds | |
JPH09506090A (ja) | プロリル・エンドペプチダーゼ阻害剤 | |
US5498779A (en) | Thrombin inhibitors | |
CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
US5714470A (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
IE63573B1 (en) | Fluoro-amide derivatives having human leucocyte elastase inhibiting activity | |
US4923890A (en) | Difluoro keto compounds and their use as HLE inhibitors | |
CA2329929A1 (en) | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors | |
JPH03505583A (ja) | 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 | |
EP0248562B1 (en) | Difluoro peptide compounds | |
JPH01113357A (ja) | 抗高血圧剤としての非ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート化合物 |