Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA69389C2 - Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання - Google Patents

Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання Download PDF

Info

Publication number
UA69389C2
UA69389C2 UA2000021064A UA00021064A UA69389C2 UA 69389 C2 UA69389 C2 UA 69389C2 UA 2000021064 A UA2000021064 A UA 2000021064A UA 00021064 A UA00021064 A UA 00021064A UA 69389 C2 UA69389 C2 UA 69389C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
UA2000021064A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Стефан Берг
Матс Ліндерберг
Сванте Росс
Сет-Олов Торберг
Бенгт УЛЬФФ
Original Assignee
Астра Актієболаг (Пабл)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актієболаг (Пабл) filed Critical Астра Актієболаг (Пабл)
Publication of UA69389C2 publication Critical patent/UA69389C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується нових похідних піперидил- або піперазинілзаміщеного 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, що має формулу (І), де Х означає N або СН; Y означає NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 або NR2SO2, де R2 означає Н, С1-С6 алкіл; R1 означає Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл; R3 означає С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або (СH2)n-арил, де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N або О і S, і які можуть бути одно- або двозаміщеними; n означає 0-4; R9 означає С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, ОСF3, ОСНF2, ОСН2F, галоген, CN, СF3, ОН, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкоксі-С1-С6 алкіл, NR6R7, SO3СН3, SO3СF3, SO2NR6R7, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з N і О, де замісник(и) означає(ють) С1-С6 алкіл; або COR8; де R6, R7 і R8 такі, як визначено вище, у вигляді (R)-енантіомерів, (S)-енантіомерів або рацематів в формі вільної основи або їх фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. Способи одержання, фармацевтичних композицій, що містять названі терапевтично активні сполуки, і використання названих активних сполук в терапії.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних піперидил- або піперазиніл-заміщеного 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, 2 у вигляді їх (К)-енантюмерів, (5)-енантіомерів або рацематів, в формі їх вільної основи або фармацевтично прийнятної солі, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять названі терапевтично-активні сполуки, і застосування названих активних сполук в терапії.
Метою винаходу є створення сполук для лікувальних цілей, в особливості сполук, що мають вибірковий вплив на підгрупу 5-гідрокси-триптамінових рецепторів, які позначаються як П5-НТ в-рецептор (раніше їх 70 називали 5-НТ.рв-рецептори), у ссавців, включно людину.
Також метою винаходу є створення сполук, що мають терапевтичний ефект після перорального застосування.
Різні класи піперазиніл-заміщених похідних бензаніліду, таких, як антагоністи 5-НТ р, розкриті, іпіег аїйа в Європейському патенті 533266, ЕП 533267, ЕР 533268, 38227930 і УМО 95/11243. 12 МО 94/13659 розкриває дуже широкий клас конденсованих бензосполук, що мають пара-заміщений піперидильний або піперазинільний радикал в ароматичному кільці, причому стверджується, що названий клас сполук зв'язується з 5-НТд-рецептором.
МО 94/21619 розкриває повністю ароматичну кільцеву систему нафталіну, що може бути заміщена піперидильною або піперазинільною групою, причому стверджується, що названі сполуки також є можливими агоністами й антагоністами серогонину (5НТ.).
ЕР 402923 розкриває 2-аміноалкільне або алкіленароматичні похідні 1,2,3,4-гефагідронафталіну, що мають додатковий азотний замісник за 5 положенням в тетраліновому кільці, причому названі сполуки діють як антагоністи допаміну.
Виявилось, що різні захворювання центральної нервової системи, такі, як депресія, тривога й інші, с супроводжуються порушеннями нейротрансмітерів норадреналіну (МА) і 5-гідрокситриптаміну (5-НТ), причому Ге) останній також відомий як серотонін. Вважають, що лікарські засоби, що найчастіше застосовували в лікуванні депресії, діють шляхом поліпшення нейротронсмісії кожного або обох цих фізіологічних агоністів. Виявилось, що підвищення 5-НТ нейротрансмісії насамперед впливає на депресивний настрій і тривогу, тоді як підвищення норадреналінової нейротрансмісії впливає на симптоми олігофренії (аменцію), що виникають у пацієнтів в стані о депресії. Винахід стосується сполук, що впливають на 5-НТ нейротрансмісію. с
Вважається що активність серотоніну, або 5-НТ, бере участь в різних видах психіатричних розладів.
Наприклад, вважається, що підвищення активності 5-НТ пов'язане з тривогою, у той час як зниження вивільнення Ше 5-НТ пов'язане з депресією. Крім того, серотонін впливає на такі хворобливі стани, як розлади харчування, Ге») шлунково-кишкові захворювання, серцево-судинна регуляція і розлади сексуальної поведінки. 3о 5-НТ рецептори ее,
Різні ефекти 5-НТ можуть бути пов'язані з тим фактом, що серотонергічно нейрони стимулюють секрецію кількох гормонів, наприклад, кортизолу, пролактину, В-ендорфіну, вазопресину й інших. Виявляється, секреція кожного з цих гормонів регулюється специфічно кількома різними 5-НТ (серотоніновими) підтипами рецепторів. «
Завдяки методикам молекулярної біології до цього часу ці рецептори класифіковані як 5-НТ 4 5-НТ», 5-НТ», З 70 5-НТа, 5-НТв, 5-НТв і 5-НТ7, причому рецептор 5-НТ. у свою чергу підрозділяється на 5-НТ 44, 5-НТчв, 5-НТр, с 5-НТяв Її 5-НТє підтипи. Кожен підтип рецептора бере участь в різних серотонінових функціях і має різні : » властивості.
Регуляція 5-НТ трансмісії
Вивільнення 5-НТ в нервових закінченнях регулюється за принципом зворотного зв'язку двома різними 42 підтипами 5-НТ рецепторів. Інгібіторні 5-НТд ауторецептори розташовані на клітинних тілах в ядрах шва б (головного мозку), які при стимуляції 5-НТ знижують імпульс поширеній в 5-НТ нейронах, знижуючи таким чином (се) вивільнення 5-НТ в нервових закінченнях. Іншим підтипом інгібіторного 5-НТ рецептора, розташованого в 5-НТ нервових закінченнях, є НЙ5-НР їв рецептори (у гризунів го-НТ.в рецептори), що регулюють синаптичну о концентрацію 5-НТ шляхом контролювання кількості 5-НТ, що вивільнюється. Антагоніст цього термінального о 20 ауторецептора таким чином збільшує кількість 5-НТ, вивільненого при нервовому імпульсі, що показано як в експериментах іп мігго, так і іп мімо. с Використання антагоніста термінального Й5-НТ «в рецептора буде відповідно підвищувати синаптичну концентрацію 5-НТ і підвищувати трансмісію в 5-НТ системі. Таким чином здійснюється антидепресивний ефект, що робить його придатним для лікування депресії. 29 Також, існує інша локалізація рецепторів підтипу Й5-НТ «в. Виявилось, що велика частина цих
ГФ) постсинаптичних рецепторів розташована в нервових закінченнях іншої системи нейронів (так званих гетерорецепторів). Оскільки Й5-НТІв рецептор опосередковує інгібіторні відповіді, то антагоніст цього о рецепторного підтипу, може також підвищувати вивільнення інших нейротрансмітерів, відмінних від 5-НТ.
Сполуки, що мають П5-НТ.в активність, можуть, у відповідності до добре відомих і визнаних 60 фармакологічних тестів, бути розділеними на повні агоністи, часткові агоністи і антагоністи.
Метою цього винаходу є створення сполук, що справляють вибіркову дію на п5-НТ зв рецептори, які мають переважно антагоністичні властивості, а також хорошу біодоступність. Досліджено дію і на інші рецептори, вибрані з 5-НТд, 5-НТод, 01, Юод, Оз, Ах і А» рецептора.
Відповідно цим винаходом пропонуються сполуки формули |, б5
В,
Со д
В, 0) де Х означає М або СН; 719 М означає МВоСНо, СНо-МВ», МВо-СО, СО-МВ», або МВ»5О», де К» означає Н, С.4-Св алкіл ;
Ку означає Н, С.4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл;
Ез означає С.-Се алкіл, С--Св циклоалкіл або (СН»о)-арил, де арил означає феніл або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М або О і 5, і які можуть бути одно- або двозаміщеними Кі і/або Ку; де Ку означає Н, С.і-Се алкіл, С3-Св циклоалкіл, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4і-Св алкокси, МКеК7, ОСЕ»,
ЗОЗзСНЗ, 5ООМКеК;, феніл, феніл-Сі-Св оалкіл, фенокси, С.--Св-алкілфеніл, необов'язково заміщене сч гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, 0, 5, 5О і 505, де замісник(и) вибраний) з С4-Св алкілу, Сз-Св циклоалкілу і феніл-С4-Св алкілу, необов'язково заміщеного гетероциклічного (3 кільця, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М або О і 5, де замісник(ки) вибраний(ії) з С 41-Св алкілу, С3-Св циклоалкілу і феніл-С41-Св алкілу або СОК»; де Кб означає С.4-Св алкіл або С3-Сев циклоалкіл;
К7 означає Н, СгСе алкіл або С3-Се циклоалкіл; і Ф
Ка означає С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, СЕз, МКК», феніл, гетероароматичне кільце, що міститьодинабо о більшу кількість гетероатомів, вибраних з М, О і 5, або гетероциклічне кільце, що містить одну або більшу кількість гетероатомів, вибраних з М, 0, 5, 5О і 50»; о де Кв означає Н, ОН, СЕз, ОСНЕ», галоген, С41-Сев алкіл або Сз-Св алкокси; Ге») п означає 0-4;
Ко означає С.і-Св алкіл або С3-Св5 циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСНОЕ, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4-Св алкокси, і
С.і-Св алкокси-Сі--Св алкіл, МКеК7, 5ОЗзСЕз, ЗОо2МКеК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О і 5, де замісники) означає(ють)
С.1-Св алкіл; або СОК»; де Кв, Ку і Ка такі, як визначено вище, « дю у вигляді (К)-енантіомерів, (5)-енантіомерів або рацематів у формі вільної основи або їх фармацевтично з прийнятної солі чи сольвату, що справляють високу вибіркову дію на п5-НТ «в рецептори, і також виявляють с достатню біодоступність при пероральному застосуванні. :з» В контексті цього винаходу С.1-Св алкіл може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом. С41-Св алкіл може означати метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, тер-бутил, н-пентил, ізо-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил або ізо-гексил. б 15 В контексті цього винаходу Сі1-Св алкокси може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом. С.4-Св алкіл може означати метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, (Се) н-пентилокси, ізо-пентилокси, трет-пентилокси, нео-пентилокси, н-гексилокси або ізо-гексилокси. с В контексті цього винаходу С3-Св циклоалкіл може означати циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. (ее) 20 В контексті цього винаходу галоген може означати фтор, хлор, бром або йод. с В контексті цього винаходу з-поміж гетероароматичних кілець, що містять один або два гетероатоми, вибраних з М, О і 5, перевагу слід надавати 5- або б--ленному гетероароматическому кільцю, яким може бути фурил, імідазол, ізоксазол, ізотіазол, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, тіазоліл або тієніл. Гетероароматичне кільце може бути як заміщеним, так і незаміщеним.
В контексті цього винаходу гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, 0,
ГФ) 5, ЗО і 50», необов'язково містить карбонільну функціональну групу і перевага надається 5- 6- або 7--ленному 7 гетероциклічному кільцю, яким може бути імідазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, піперазиніл, піпериділ, піперидоніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, перевагу слід надати піперидино, 1-піперазинілу, морфоліно, тіо-морфоліно і 4-піперидон-1-ілу. 60 Варіант здійснення винаходу, якому слід надати перевагу, стосується сполук формули 1, де ХУ означає МНСО або СОМН, тобто аміди. З цих сполук перевага надається таким сполукам, в яких Ко означає С.і-Св алкіл, С4-Св алкокси, ОСНЕ» або ОСНЬ»РЕ, і Кз означає незаміщений феніл або моно- чи дизаміщений феніл, і, зокрема орто-, мета- або пара- заміщений феніл, і, зокрема, ті, у яких К/ означає феніл, феніл-Сі-Св-алкіл, циклогексил, піперидіно, 1-піперазино, морфоліно, СЕз, 4-піперидон-1-іл, н-бутокси або СОКа'у, де Ка означає феніл, бо циклогексил, 4-піперидон-1-іл, 1-піперазиніл, морфоліно, СЕз, піперидино або МКеК».
Приклада поєднань замісників такі:
Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМЕ», Кі означає Н, СНз, СоНь або СзН7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидино, Ко означає СН»з, СоНь або СзН7;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку /о означає піперидино, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, М означає МК»СО, Кі означає Н, СНз, СоНьв або СзН;, Ко означає Н, Кз означає (СН»)-феніл, Ко означає ОСН»;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає морфоліно, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзіН;;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає феніл, Кк. означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ку означає піперидино, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНб або СзН»7;
Х означає СН, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзіН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку 2о означає феніл, феніметид або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»; сч
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає піперидино, К5 означає Н, Ка означає ОСН»; (8)
Х означає М, М означає СОМК», Кі означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, КА означає СОКа, Ка означає пиклогексил, Ко означає СНз, СоНь5 або СзН»7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку Ге! зо означає морфоліно, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ко со означає СН», СоНь або СзН7; со
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл,
Ку означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»; (22)
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ «о означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає МКЬСО, К. означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку « означає морфоліно, К5 означає Н, Ко означає ОСН»; з с Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку . означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ке означає Н, Ко означає ОСН,»; а Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/
Ге» означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку се) означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»; 2) Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ 5о означає феніл, фенілметил або фенілетил, К» означає Н, Ко означає ОСН»; со Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає феніл, Ко
Ге) означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Ф) Х означає М, У означає СОМК», Ку означає Н, СН»з, СоНьв або СзН7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку ка означає морфоліно, К» означає Н, Ко означає СН»з, СоНев або СзН7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл, бо Ра означає морфоліно, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ко означає ОСН»; 65 Х означає М, М означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СНо)2-феніл,
К4 означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН,»;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає феніл, фенілметил або фенілетил, К» означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7;
Х означає СН, У означає СОМЕ», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидіно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»; 70 Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає СОК», Ка означає морфоліно, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СН»з, СоН5 або СзН7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл, 7/5 Ка означає морфоліно, Кв означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМЕ», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ке означає Н, Ко означає ОСН,»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає СОК», Ка означає морфоліно, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає МКЬСО, К. означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко сч ов означає ОСНУ»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко і) означає СН», СоН5 або СзН»7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Кв означає Н, Ко означає ОСН»; Ге! зо Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН»; со
Х означає СН, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН7, Ко» означає Н, Кз означає феніл, Ку с означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ме
Зз5 Ко означає ОСН»; «о
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає СОК», Ка означає циклогексил, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко означає ОСН»; «
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку з с означає СОК»В, Ка означає МКеКУ, КеК7СН», СоНв або СзН7, Ко означає ОСН»; . Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ко и? означає ОСН»;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ко означає СН3з, СоНь або СзНу7;
Ге» Х означає СН, У означає СОМЕ», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»; і, Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл, 2) Ко означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ со означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Ге) Х означає СН, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН7, Ко» означає Н, Кз означає феніл, Ку означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ко означає СН3з, СоНь або СзНу7;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ко (Ф) означає ОСН»; ка Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7; во Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМЕ», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7;
Х означає СН, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзіН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку 65 означає СОК», Кв означає МКек7, КеК7СН»з, СоНь або СзН7, Ко означає СН3з, СоНь або СзН»7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає морфоліно, К» означає Н, Ко означає СН»з, СоНев або СзН7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидіно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоН5 або СзН»7;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ /о означає морфоліно, Кв означає Н, Ко означає СН3з, СоНь або СзН;;
Х означає СН, У означає МКЬСО, К. означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоН5 або СзН»7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ке означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ко означає ОСН»;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку 2о означає піперидино, К» означає Н, Ко означає СН3з, СоНв або СзН7;
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7; с
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7; і)
Х означає СН, У означає МК»ОСО, К/ означає Н, СН3з, СоНь5 або СзН/7, К» означає Н, Кз означає феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, К; означає Н, Ко означає СН3з, СоНьв або СзН»7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл, Ге!
Ка означає піперидино, К» означає Н, Ко означає СНз, СоНьб або СзН?;;
Х означає М, У означає СОМК», К/ означає Н, СН», СоН5 або СзН7, Ко» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ко со означає СН», СоНь або СзН7; со
Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7; Ме
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ «о означає феніл, фенілметил або фенілетил, К; означає Н, Ко означає СН3з, СоНьв або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає піперидино, К»5 означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМЕ», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку « означає морфоліно, К5 означає Н, Ко означає СН3з, СоНв або СзН;; з с Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку . означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоН5 або СзН»7; а Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, ХУ означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/
Ге» означає СОКва, Ка означає морфоліно, Ко означає СН»з, СоНв або СзН»;;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл, і, Ку означає морфоліно, К» означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7; 2) Х означає М, М означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає морфоліно, Кв означає Н, Ко означає СН3з, СоНь або СзН;; со Х означає М, М означає СОМК», Кі означає БІ, СНз, СоНьв або СазН;, Ко означає Н, Кз означає
Ге) (СНо)»-феніл, Ку. означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоН5 або СзН»7;
Х означає СН, У означає МКЬСО, К. означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, К/ означає феніл, фенілметил або фенілетил, К; означає Н, Ко означає СН3з, СоНьв або СзН»7;
Ф) Х означає М, У означає МК»ЬСО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН/7, Ко означає Н, Кз означає феніл, КА ка означає СОКва, К5 означає морфоліно, Ко означає СН»з, СоНв або СзН»;;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, 60 Ра означає морфоліно, К5 означає Н, Ко означає СНз, СоНь або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає СН», СоНь або СзН»7;
Х означає СН, У означає МКЬСО, К. означає Н, СНз, СоНь5 або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає феніл, Ко означає СН», СоНь або СзН7; 65 Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНь або СзН»7;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає СН»з, СоНз або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ку означає піперидино, К5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає М, У означає МКЬСО, Ку означає Н, СН», СоНь або СзН»7, Ко означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл, Ку означає морфоліно, Ке5 означає Н, Ко означає ОСН»;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку означає Н, СНз, СоНь або СзН»7, К» означає Н, Кз означає (СН»о)»-феніл,
Ку означає феніл, фенілметил або фенілетил, Ко означає Н, Ко означає СН», СоНь або СзН»7; 70 Х означає М, У означає СОМК», Кі означає Н, СН3з, СоНь або СзН7, Ко означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку означає піперидино, К» означає Н, Ко означає СН», СоНв або СзН»7;
Х означає СН, У означає СОМК», Ку означає Н, СНз, СоНь або СзіН7, К» означає Н, Кз означає (СНо)»-феніл,
Ко означає СН»з, СоНь або СзН»;;
Х означає СН, У означає МК»СО, Ку. означає Н, СН», СоН» або СзН7, КЕ» означає Н, Кз означає СНо-феніл, Ку /5 означає феніл, фенілметил або фенілетил, К5 означає Н, Ко означає СН3з, СоНь або СзН;;
Сполуки, яким слід надати перевагу: (Кк)-М-(5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-трифторметилбензамід; (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід; (КО-М-І5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід; (КО-М-(5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-бутоксибензамід; (КО-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; (Кк)-М-(5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінокарбонілбензамід; (Кк)-М-(5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилІ|-4-морфолінобензамід; сч (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінокарбонілбензамід;
М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазиніл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід; і)
М-(морфолінокарбонілфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід; (КО-М-(5-етил-8-(4-метилапіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамід; (КО-М-І5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі-(4-морфолінокарбоніл)бензамід; Ге! зо (К)-М-(5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід; і (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тет)агідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід. со
Сполуки цього винаходу існують в формі рацематів або (К) - чи (5)-енантіомерів, у вигляді вільної основи с або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Перевагу слід надати сполукам в формі (К)-енантіомера.
Для утворення нетоксичньїх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот сполук цього винаходу Ме зв Застосовуються як органічні, так і неорганічні кислоти. Прикладами кислот є сірчана, азотна, фосфорна, «о щавлева, хлористоводнева, мурашина, бромистоводнева, лимонна, оцтова, молочна, винна, дибензоїлвинна, діацетилвинна, памоєва, етандисульфонова, сульфамова, бурштинова, пропіонова, гліколева, яблучна, глюконова, пірувінова, фенілоцтова, 4-амінобензойна, антранілова, саліцилова, 4-аміносалицілова. 4-гідроксибензойна, З3,5-дигідроксибензойна, З3,5-дигідроксибензойна, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, « Мметансульфонова, етансульфонова, гідроксиетансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, 7-3 с сульфанілова, нафталінсульфонова, аскорбінова, циклогексилсульфамова, фумарова, малеїнова і бензойна кислоти. Ці солі можуть бути легко отримані способами, відомими на даному рівні техніки. ;» Сольватами сполук, яким слід надати перевагу, є гідрати.
Фармацевтичні склади
В другому аспекті цей винахід пропонує фармацевтичну композицію (препаративну форму), що містить у
Ге» якості активного інгредієнта терапевтично ефективну кількість сполуки формули І у вигляді енантіомера або рацемату в формі їх вільної основи або фармацевтично-прийнятної солі або сольвату, необов'язково в поєднанні ік з розріджувачами, ексципієнтами або інертними носіями. оо Згідно з цим винаходом, сполуки з цього винаходу звичайно застосовуються перорально, ректально або 5р шляхом ін'єкцій у вигляді фармацевтичних готових препаративних форм, що містять активний інгредієнт у формі со або вільної основи, або фармацевтично прийнятної нетоксичної солі приєднання кислоти, наприклад,
Ге) гідрохлориду, гідроброміду, лактату, ацетату, фосфату, сульфату, сульфамату, цитрату, тартрату, оксалату, і їм подібні у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Дозована форма може бути твердим, напівтвердим або рідким препаратом. Звичайно активна речовина становить від 0,1 до 9995 ваги препарату, конкретніше від 0,5 до 2095 ваги для препаратів, призначених для ін'єкцій, і від 0,2 до 5095 ваги препаратів для перорального застосування.
Ф) Для одержання фармацевтичної готової препаративної форми сполуки цього винаходу у вигляді одиничної ка дозованої форми для перорального застосування, вибрану сполуку можна змішати з твердим ексципієнтом, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалями, такими, як картопляний крохмаль, бор Кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідними целюлози, в'яжучими речовинами, такими як желатин або полівінілпіролідон, і мастильними матеріалами, такими як стеарат магнію, стеарат кальцію, поліетилбігліколь, воски, парафін і їм подібні, і потім спресовується в таблетки. Якщо потрібні таблетки з покриттям, вміст, приготовлений так, як описано вище, може бути покрито концентрованим розчином цукру, що може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титану і їм подібні. З іншого боку, таблетки також можуть бути 65 покриті полімерами, відомими фахівцям в даній області техніки, розчиненими в органічному розчиннику, що легко випаровується, або в суміші органічних розчинників. Барвники можуть бути додані в це покриття для того,
щоб простіше було встановити відмінності таблеток, що містять різні активні речовини, або різні кількості активної сполуки.
Для одержання м'яких желатинових капсул активну речовину можна змішати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної речовини, причому використовують або ексципієнти, наведені вище для таблеток, наприклад, лактозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин), похідні целюлози, або желатин. Тверді желатинові капсули також можуть наповнюватися рідкими або напівтвердими лікарськими препаратами. 70 Дозовані одиничні форми - стандартні дози для ректального застосування можуть бути розчинами або суспензіями, або ж бути приготовленими в формі супозиторіїв, що містять активну речовину в суміші з нейтральною жировою основою, або желатинових ректальних капсул, що містять активну речовину в суміші з рослинною олією або парафіновим маслом. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути приготовлені у вигляді сиропів або суспензій, наприклад, розчини, що містять від приблизно 0,195 до приблизно 7/5 2090 ваги активної речовини, описаної тут, решту становить цукор і суміш етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Необов'язково такий рідкий препарат може містити барвні агенти, ароматизатори, сахарин або карбоксиметилцелюлозу як згущувальні агенти або ексципієнти, відомі фахівцям у цій області.
Розчини для парентерального застосування шляхом ін'єкцій можуть бути отримані у вигляді водного розчину водорозчинної фармацевтично прийнятної солі активної речовини, перевагу слід надати концентрації від приблизно 0,195 до приблизно 1095 ваги. Ці розчини також можуть містити стабілізуючі агенти або буферуючі агенти, і можуть бути зручно подані у вигляді ампул з певною стандартною дозою.
Відповідна денна доза сполуки згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людей становить приблизно 0,01-100мг/кг ваги тіла при пероральному застосуванні і 0,001-100мг/кг ваги тіла при парентеральному застосуванні. сч
Сполуки згідно з винаходом також можна використовувати в поєднанні з інгібітором повторного поглинання 5-НТ, таким, як флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломіпрамін, сертралін, алапроклат або флувоксамін, і) перевагу слід надати пароксетину або циталопраму. Інша можлива комбінація полягає у використанні сполуки згідно з цим винаходом разом з інгібітором моноаміноксидази, таким, як моклобемід, транілципрамін, брофаромід або фенелзін, перевагу слід надати моклобеміду або фенелзіну. Ще однією можливою комбінацією Ге! зо Є сполука згідно з винаходом разом з 5-НТід антагоністом, таким як сполуки, розкриті в МУО 96/33710, перевагу слід надати (К)-5-карбамоїл-3-(М,М-дициклобутиламіно)-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран. со
Медичне і фармацевтичне використання с
Ще один аспект цього винаходу полягає у використанні сполук формули | в терапії в якості антагоністів
А5-НТов, часткових агоністів або повних агоністів, перевагу слід надати антагоністам, і використанні в (22) з5 лікуванні захворювань за посередництва 5-гідрокситриптаміну. Прикладами таких захворювань є захворювання (ду
ЦНС, такі, як порушення настрою (депресії, великі депресивні епізоди, дистимія, сезонні афективні розлади, депресивна фаза біполярного розладу), стан тривоги (обсесивно-компульсивний розлад, панічні стани з або без агорафобій, страх перед товариством, специфічні страхи, генералізовані тривожні стани, посттравматичні стресові стани), особистісні розлади (розлади імпульсного керування, трихотеломанія), ожиріння, анорексія, « булімія, передменструальний синдром, статеві розлади, алкоголізм, зловживання тютюном, аутизм, брак уваги, в с гіперактивні стани, мігрень, розлади пам'яті (вікове погіршення пам'яті, пресенільна і сенільна деменція), . патологічна агресія, шизофренія, ендокринні розлади (наприклад, гіперпролактинемія), інсульт, дискінезія, и?» хвороба Паркінсона, розлади терморегуляції, біль, гіпертензія. Іншими прикладами захворювань, опосередковано пов'язаних з гідрокситриптаміном, є нетримання сечі, вазоспазм і контроль росту пухлини (наприклад, карцинома легені). б Способи одержання
Цей винахід також стосується способів одержання сполук формули І. З наступного опису цього процесу стає се) зрозуміло, що там, де необхідно, відповідні захисні групи додаються (і, відповідно, видаляються) до різних 2) реагентів і проміжних продуктів, причому способами, зрозумілими фахівцям в області органічного синтезу.
Загальноприйняті методики для використання таких захисних груп, а також приклади відповідних захисних груп бо описані, наприклад, в "Ргоїесіїме Сгоцшрз іп Огдапіс бЗіпіпевів" Т.М. Сгеепе, УМІеу-Іпіегзсіепсе/Мем Хогк, 1991.
Ге) Способи одержання проміжних речовин 1. У випадку, якщо МУ означає МК»СО і Х означає М (Ї) Бензилювання сполуки формули ІІ, або у вигляді рацемату, або у вигляді енантіомера, (Ф) н, хо) осн, бо (п)
Одержання сполуки формули ІП може бути здійснено реакцією з відповідним бензилюючим агентом, наприклад, бензилгалогенідом, таким, як бензилбромід або бензилхлорид, або активованим спиртом, наприклад, бензилмезилатом або бензилтозилатом. Реакція може проводитись з використанням солі або основи 65 сполуки П у відповідному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі, з відповідною основою, наприклад, Мас»н, МансСоОз, К»СОз або триалкіламіном, таким, як триетиламін, при температурі від 420 до ї1507С, присутність відповідного каталізатора, наприклад, йодиду калію або йодиду натрію, може підвищити швидкість реакції. Азот в сполуці І також може бути захищений відновлювальним алкілуванням з арилальдегідом у присутності відновлювального агента, такого, як ціаноборгідрид натрію, боргідрид натрію або каталітично з Но і відповідним каталізатором, що містить паладій, платину, родій або нікель у відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, діоксані, метанолі або етанолі. Донор протона, такий, як пара-толуолсульфонова кислота, може бути використаний для каталізу утворення імін/енаміну, і доведення рН до злегка кислого відповідною кислотою, такою, як оцтова кислота, може прискорити реакцію, в результаті якої одержують сполуку ІІ. 70 (і) Деметилування сполуки формули ЇЇ
В і "М(Вп),
Н,
ФО)
З одержанням сполуки формули ІМ може бути проведене шляхом обробки сполуки кислотними реагентами, такими, як НВг, НІ, НВ/СНЗСООН, ВВ"гз, АІСіз, піридин-НСІ або основними нуклеофільними реагентами, такими, го як СН зСенН/З-- або СоНбвБ5 у відповідному розчиннику. Відповідними розчинниками можуть бути метиленхлорид або хлороформ, і реакція може проходити при -787С і 460". (ії) Перетворення сполуки формули ІМ у сполуку формули М -ш 5 хе Щк - й
М-(Вп), М-(Вл), (о) он | 19) «т я, о кн, їй с ам) І со може бути виконано реакцією з сполукою формули МІ Ф о. е) н кА 2
В, « ст - с де Х означає групу, що видаляється, наприклад, галоген, такий, як хлор, бром або йод, або групу алкан- :з» або аренсульфонілокси, таку, як пара-толуолсульфонілокси група, і Ка і Ку означають водень або нижчу алкільну групу, наприклад, метил. Процес може проводитися з сіллю сполуки формули ІМ, отриманої шляхом реакції з 15 основою, такою, як К».СОз, Ма»СОз, КОН, Маон, Виїі або МаН. Реакція може проводитися у відповідному бо розчиннику, наприклад, в апротонному розчиннику, такому, як діоксан, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, толуол, бензол або петролейний ефір, і реакція може протікати при температурі від 4207 дон1502С. (Се) (м) Перетворення сполуки формули М в сполуку формули МІЇ (95) жо й раза
І 1 (о) - її
М (Вп), М-(Вп), со о о. МН р В, «ТА он
Ф) (У (УП) іме) може бути здійснене у відповідному розчиннику (наприклад, апротонному розчиннику, такому, як во М.М-диметилформамід, діоксан, 1,1,3,3-тетраметилсечовина, тетрагідрофуран або триамід гексаметилфосфорної кислоти, з відповідною основою, наприклад, К»СОз, КОН, трет-бутоксид калію або Ман, при температурі в межах від -207С до 15070.
Присутність співрозчинника, такого, як 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2 (1.Н)-піримідону або триаміду гексаметилфосфорної кислоти у відповідній концентрації в розчиннику може підвищити швидкість реакції. 65 (м) Гідроліз сполуки формули МІ в сполуку МІЇ може бути проведений в умовах кислого середовища з використанням таких кислот, як Н 550,;, НСІ або НВг у відповідному розчиннику, наприклад, в НоО, етанолі,
метанолі або їх суміші, і реакція може протікати в межах від ї207"С до ї-1007С, або в лужних умовах, з використанням таких основ, як Масон, Кон у відповідному розчиннику, такому, як Н 20, етанол, метанол або їх суміші, і реакція може протікати в межах від -207С до 10076. (мі) Перетворення сполуки формули МІ у сполуку формули ІЇХ пп питна прі и
МВ), М-ва),
Мн, М й С
В,
Си) ах) може бути виконане шляхом а) реакції з сполуками формули Х о по
Мщ-я,
Як й в; | сч 8; (8) де Кі означає С1-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл. Процес может бути проведений у відповідному розчиннику, наприклад, апротонному/безводному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, в присутності зв'язувального реагенту, такого, як М,М-карбонілдиімідазол, і реакція може протікати в межах від Ге! зо ОС до -130"С. За реакцією випливає відновлення іміду за допомогою відповідного відновлювального агента, наприклад, ГіАІНау у відповідному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або тетрагідрофуран при температурі со між 207 і кип'ятінням зі зворотним холодильником, або с 5) реакцією сполуки формули ХІ (22)
Х
Хек (Се) м-Н, х « у - с де Х означає групу, що видаляється, наприклад, галоген, такий як: хлор або бром, або групу алкал- або ч аренсульфонілокси, таку, як пара-толуолсульфонілокси група, і означає Н, -Св-алкіл. або - » і і і Кі Н, С1-Се і бо С3-Св " циклоалкіл. Процес може протікати у відповідному розчиннику, такому, як етанол, бутанол,
М,М-диметилформамід, ацетонітрил або суміш води й ацетонітрилу з відповідною основою, такою, як К»СОз,
Мансо» або КОН, і реакція може протікати в межах від -207С до 15070.
Ме. (мії) Сполука формули ІХ також може бути отримана бензилуванням сполуки формули ІМІІ, де Ко означає со галоген, такий, як хлор, бром або йод, у вигляді його рацемату або енантомера (95) --- у б н, вп), (Че) я, АВ, ал) йІх) з одержанням сполуки формули ЇХ, реакцією з відповідним бензилуючим агентом, наприклад, бензилгалогенідом, таким, як бензилбромід або бензилхлорид, або активованим спиртом, таким, як
ГФ) бензилмезилат або бензилтозилат. Реакція може проводитися з використанням солі або основи сполуки І МІ у 7 відповідному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі, з відповідною основою, наприклад Маон, Мансо»з, КСО» або триалкіламін, таким, як триетиламін, при температурі в межах від 207 во до 150"С. Присутність відповідного каталізатора, наприклад, йодиду калію або йодиду натрію, може збільшити швидкості реакції. (мії) Перетворення сполуки формули Г ІХ в сполуку формули ІХ, де К; означає водень, С4-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл, може бути здійснене шляхом реакції з сполукою формули ХХІЇ. б5 нн
М
М о
В,
Сх) то Процес може бути виконаний у відповідному розчиннику, наприклад, в апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, з відповідною основою, такою, як трет-бутоксид натрію або біс(триметилсиліл)амід літію, у присутності відповідного паладієвого каталізатора, такого, як РаХ», 2Р(0) або І2оРгах», де Х означає галоген, такий, як хлор або бром, а І означає відповідний /5 ліганд, такий, як трифенілфосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, трифеніларсин або дибензиліденацетон, і з або без додавання ліганду І!" такого, як трифенілфосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, 2,2'-біс(дифенілфосфшо)-1,1-бшафталін (або у вигляді рацемату або енантіомеру), або трифеніларсин, і реакція може протікати при температурі в межах від -207С до -1507С, призводячи в результаті до одержання сполуки формули ІХ.
Перетворення ЇХ у ІХ також відбувається через перетворення ХХІ в аміностанан або аміноборан, використовуючи такі агенти, як (М,М-діетиламіно)утрибутилолово або тріс(диметиламіно)боран у відповідному розчиннику, наприклад, в апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або
М,М-диметилформамід, і потім використовуючи умови, подібні до описаних вище, одержуючи в результаті сполуку формули ІХ. сч (їх) Галогенування сполуки формули ІХ, де Ку; означає водень, С.і-Се алкіл або Сз-Се циклоалкіл,
На! о -н-Кк (22)
М(Вау, МВ, со
М М
Й ї Ф я, я, (Се) що ст) « для одержання сполук формули ХІЇ може бути проведено ароматичним електрофільним заміщенням з використанням відповідного галогенуючого агента, такого як Вг 2, Сі», І», ІСІ» або 505СІ5». Реакція може - с проводитися з використанням солі або основи сполуки ІХ у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті, "з Неї/етанолі або воді, з або без відповідної основи, наприклад, ацетату лужного металу, такого, як ацетат " натрію, і реакція може проходити при температурі в межах від -207С до кімнатної температури.
Сполука формули ХІЇ! також може бути отримана шляхом бензилування сполуки формули ХМІ для одержання сполуки формули ХІ!Ї шляхом реакції з відповідним бензилуючим агентом, наприклад, бензилгалогенідом, таким,
Ге) як бензилбромід або бензилхлорид, або активованим спиртом, наприклад, бензилмезилатом або со бензилтозилатом у відповідному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі з відповідною основою, наприклад, Масон, МансСоОз, К»СОз або триалкіламіном, таким, як триетиламін, при (95) температурі в межах від 5207С до ї1507С. Присутність відповідного каталізатора, наприклад, йодиду калію або бо 50 йодиду натрію, може підвищити швидкість реакції. а со я,
Ї ннвьвлалнвня пий м-(Ви), Ми, бо й М я, я, спо) п) 65 (С) Перетворення сполуки формули ХІЇ у сполуку формули ХІПІ, де Ку означає водень, С.4-Св алкіл або С.4-Се циклоалкіл, і Ко означає С.--Св алкіл, може бути здійснене шляхом реакції обміну метал-галоген у відповідному безводному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, з використанням відповідного алкіл-літію або металу, наприклад, бутиллітію, літію або магнієвої стружки, із наступною обробкою відповідним алкілгалогенідом, таким, як метилиодид, етилбромід або пропілиодид, і реакція може проходити при температурі в межах від -78"С до кімнатної температури, із наступним відщепленням бензильної групи шляхом гідрогенації в присутності відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікель, і відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті або етанолі і при рееакційній температурі від -207С до ї120"С, або шляхом обробки іншими електрофілами, такими, як ацетальдегід або метилхлорформіат, після чого 7/0 проводиться відповідна остаточна обробка. Реакція може проходити при реакційній температурі в межах від -7187С до кімнатної температури.
У випадку, коли в якості електрофіла використовується ацетальдегід, за вищенаведеною реакцією відбувається відновлення бензилового спирту і відщеплення бензильних груп шляхом гідрогенізації за участю відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, /5 наприклад, оцтовій кислоті або етанолі, і реакція може проходити при температурі від -20"С до 12076.
У тому випадку, коли в якості електрофіла використовується метилхлорформіат, після вищенаведеної реакції відбувається відновлення метилового ефіру у відповідному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, за допомогою відповідного відновлювального агента, такого, як алюмогідрид літію, і реакція може проходити при температурі від 4207 до температури кип'ятіння зі зворотним холодильником, із наступним 2о Відщепленням бензильних груп і відновленням бензилового спирту шляхом гідрогенації за участю відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікель у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і реакція може проходити при температурі від 4207С до 12026.
Коли К; означає водень, перед етапом обробки сполукою літію азот піперазину захищають відповідною захисною групою, такою, як бензильна група, або іншою захисною групою, відомою фахівцям в цій області, і сч ов потім видаленою відомими способами, одержуючи в результаті сполуку формули ХІЇ. (хі) Сполука формули ХІЇЇ, де К" означає водень, може бути також отримана і) оон
МВ), М (Ви), б я, С со
М | со
В, Ф плю | що Ге) перетворенням сполуки формули ЇХ в сполуку формули ЇХ реакцією з сполукою формули ЇХІ, де Ко означає відповідну захисну групу, таку, як бензильна група. н «
М
(С у ші с М ц їз В, їх й й б» Процес може проводитися у відповідному розчиннику, наприклад, апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, з відповідною основою, такою, як (Се) трет-бутоксид натрію або біс-(триметилсиліл)амід літію, в присутності відповідного паладієвого каталізатора, о такого, як РахХ», 2Р.«(0) або ІоРгах», де Х означає галоген, такий, як хлор або бром, і Ї означає відповідний ліганд, такий, як трифенілфосфін, тіо-о-толілфосфін, трифурилфосфін, трифеніларсин або дибензиліденацетон, (ее) і з або без додавання ліганду !", такого, як трифенілфосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, с 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін (або його рацемат або енантіомер) або трифеніларсин, і реакція може проходити при температурі від -207С до -1507С, у результаті чого одержують сполуку формули І Х.
Перетворення ЇХ в ЇХ також може проходити через перетворення ІХІ в аміностанан або аміноборан, використовуючи такі агенти, як (М,М-діетиламіно)утрибутилолово або трісідиметиламіно)боран У відповідному розчиннику, наприклад, апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або
ГФ) М,М-диметилформамід, і потім використовуючи ті ж умови, що описані у вищенаведеному описі, одержують в 7 результаті сполуку формули І Х (хії) Галогенування сполуки формули ЇХ, 60 б5
. На! »
М-ва), М-(вп),
С С
М М
Ц хи А, ах) йІХІ) з одержанням сполуки формули ІХІЇ може бути виконане шляхом ароматичного електрофільного заміщення 75 з використанням відповідного галогенуючого агента, такого, як Вг о, Сі», І», ІСЇ або 5О5СІ. Реакція може бути проведена з використанням солі або основи сполуки ЇХ у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті,
Неї/етанолі або воді, з або без відповідної основи, наприклад, ацетата лужного металу, такого, як ацетат натрію, і реакція може проходити при температурі від -207С до кімнатної температури.
В,
Б нинннтнняй (Во), Мн, с
С С о к М : В, Ф й; (ее) ко) (ХІІ (хії) Перетворення сполуки формули ІХІЇ! в сполуку формули ХІЇ, де Ку означає водень, і Ко означає С1-Св алкіл, може бути проведене шляхом реакції обміну метал-галоген у відповідному безводному розчиннику, ме) зв такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, із використанням відповідного алкіл-літію або металу, «о наприклад бутиллітію, літію або магнієвої стружки, із наступною обробкою відповідним алкілгалогенідом, таким як метилиодид, етилбромід або пропілиодид, і реакція може здійснюватися при реакційній температурі в межах від -787С до кімнатної температури, після чого відбувається відщеплення бензильних груп шляхом гідрогенації в присутності відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному « розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і при температурі реакційної суміші від 207С до 1207, нт) с або шляхом обробки іншими електрофілами, такими, як ацетальдегід або метилхлорформіат, і з наступною відповідною обробкою. Реакція може проводитися при температурі в межах від -787С до кімнатної температури. ів . . . . НЯ а У випадку, якщо в якості електрофіла використовується ацетальдегід, після вищенаведених реакцій відбувається відновлення бензилового спирту і відщеплення бензильних груп шляхом гідрогенізації при використанні відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному
Ге» розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті або етанолі, і реакція може відбуватися при температурі від 4207 до -нш12026. ік У випадку, якщо у якості електрофілу використовується метилхлорформіат, за вищенаведеними реакціями 2) випливає відновлення метилового ефіру у відповідному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, за допомогою відповідного відновлювального агента, такого, як алюмогідрид літію, і реакція со може відбуватися при температурі від -207С до кип'ятіння зі зворотним холодильником, із наступним
Ге) відщепленням бензильних груп, і відновленням бензилового спирту шляхом гідрогенізації з використанням відповідного каталізатора, що містить паладій, родій, платину або нікелі.,, у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і реакція може проходити при температурі від 4207С до 12076. (хім) Перетворення сполуки формули ХІЇЇ, де Ку означає водень, в сполуку формули ХІМ іме) 60 б5 в, я,
Му, МН,
М Мн (С у (С 3
М М
В,
ОЦІ) (гу
Що й й й й де Ке означає захисну групу, може бути здійснене шляхом захисту піперазинового кільця у відповідному розчиннику, наприклад, метиленхлориді або хлороформі, що відповідає захисним агентом, наприклад, ди-трет-бутил-бікарбонатом, з відповідною основою, наприклад, триетиламіном або К»СО»з3; і при температурі від -207С до 4607. --у
МВл)» Ми,
М С сч ( 3 м (8) ч ' в, В, (22) аю Ку) со (ху) Перетворення сполуки формули ІХ, де К. означає водень, С4і-Се алкіл або С3-Све циклоалкіл в сполуку ме) формули ХМ, де Кі означає водень, С4і-Св алкіл або С3-Се циклоалкіл, може бути проведене шляхом Ге! відщеплення бензильних груп шляхом гідрогенізації в присутності відповідного каталізатора, що містить 3о паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті або етанолі, і при ре) температурі реакційної суміші від 4207 до 12076. (хуї) Галогенування сполуки формули ХУ, де К/. означає водень, С4-Св алкіл або С3з-Св циклоалкіл,
На! « - с -- ;» МН, Мн, с
М М
« () (3 (е)) М М 1 (се) В, я, (95) пу) о ! бо , , з одержанням сполуки формули ХМІ може бути виконане шляхом ароматичного електрофільного заміщення з
Ге) використанням відповідного галогенуючого агента, такого, як Вг 2, Сіо, І», ІСІ або 505СІ». Реакція може бути проведена з використанням солі або основи сполуки ХМ у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті,
Неї/етанолі або воді, з або без відповідної основи, наприклад, ацетату лужного металу, такого, як ацетат ов Натрію, і реакція може проходити при температурі від -207С до кімнатної температури. (хміїї) Перетворення сполуки формули ХМ, де Ку. означає водень, в сполуку формули ХМІЇ,
Ф) іме) 60 б5
На! а
Енн щі
Мн, кн,
М М
М М в, 9 кл) УЮ де Ке означає відповідну захисну групу, може бути проведене шляхом захисту піперазинового кільця у відповідному розчиннику, наприклад, метиленхлориді або хлороформі, відповідним захисним агентом, наприклад, ди-трет-бутилдикарбонатом, з відповідною основою, наприклад, триетиламіном або Ко»СО»з, і температурі від -207С до 460". (хмії) Галогенування сполуки формули ХМІЇЇ, де Ко означає Сі1-Св алкокси, що має вигляд або рацемату або енантіомера, в, я, сч
Со 7 знанфу мн, Мн, з На! Ф (ее) с) ото о й й Ге) з одержанням сполуки формули ХІХ може бути виконане шляхом ароматичного електрофільного заміщення з використанням відповідного галогенуючого агента, такого, як Вг », Сі», І», ІСЇ або 505СІ». Реакція може бути (се) проведена з використанням солі або основи сполуки ХМІЇЇ у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті, НСі/етанолі або воді, з або без відповідної основи, наприклад, ацетату лужного металу, такого як ацетат натрію, і реакція може проходити при температурі від -207С до кімнатної температури. « т : - с з " М-(Вг),
На . (е)) со ах) 2) (хіх) Бензилування сполуки формули ХІХ або її рацемату або енантіомеру, з одержанням сполуки формули
ХХ шляхом реакції з відповідним бензилуючим агентом, наприклад, бензилгалогенідом, таким, як бензилбромід со або бензилхлорид, або активованим спиртом, наприклад, бензилмезилатом або тозилатом. Реакція може
Ге) проводитися з використанням солі або основи сполуки ХІХ у відповідному розчиннику, наприклад,
М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі, з відповідною основою, такою, як триетиламін, МаонН, Мансо»з або К»СОз при температурі в межах від 420 до ї1507С. Присутність відповідного каталізатора, наприклад, галогеніду лужного металу, такого, як йодид калію або йодид натрію, може збільшити швидкість реакції. (Ф) ко бо б5 т, | т -- нів М-во)
На! С к й, (не) сх) (00 Перетворення сполуки формули ХХ в сполуку формули ХХІ, де К/ означає водень, С4-Св алкіл або С3з-Св /5 Чиклоалкіл, і Ко означає Сі-Св алкокси, може бути здійснене шляхом реакції з сполукою формули ХХІЇ, де К 4 означає водень, С4-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл. н
І
С
М
Ц
В, сх)
Що . І І с
Процес може бути здійснений у відповідному розчиннику, наприклад, в апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, з відповідною основою, таким як (8) трет-бутоксид натрію або біс(триметилсиліл)амід літію, в присутності відповідного паладієвого каталізатора, такого, як РаХ», 12Р«(О) або ІДРах», де Х означає галоген, такий, як хлор або бром, і Ї означає відповідний ліганд, такий, як трифенілфосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, трифеніларсин або дибензиліденацетон, Ге! зо 1 з або без додавання ліганду !", такого, як трифенілфосфін, три-о-толілфлофін, трифурилфосфін, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафталін (або у вигляді рацемату або енантіомера), або трифеніларсин, і со реакція може проходити при температурі в межах від -207С до 15070. с (ххі) Перетворення сполуки формули ХХІ в сполуку формули ХХІЇЇ (22) ї (Се)
Мн, «
М с М в І "» В, хп) (22) де Ку означає водень, Сі-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, і Ко означає Сі-Св алкокси, може проводитися со шляхом гідрогенізації з використанням каталізатора, що містить паладій, платину, родій або нікель у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і при температурі реакції від -207С до 12076. (95) (ххії) Перетворення сполуки формули ХХІЇ, де Ку означає водень, в сполуку формули ХХІМ, бе 72 В, и 3е)
Пн й -
Мн, Ми,
М М тю М т в, я, 60 хх) М). де Ко означає захисну групу, може бути здійснене шляхом захисту піперазинового кільця у відповідному ря розчиннику, наприклад, метиленхлориді або хлороформі, з відповідним захисним реагентом, наприклад ди-трет-бутил-дикарбонатом, з відповідною основою, наприклад, триметиламіном або К»СО»з і при температурі від -207"С до 607. (ххії) Деалкілування сполуки формули ХХІ,
Ма);
М
М і я, лик» ху Ж з одержанням сполуки формули ХХУ, де К. означає водень, С4-Сев алкіл або С3-С5 циклоалкіл, може бути проведене шляхом обробки сполуки кислотним агентом, таким, як НЗ - або СоНобЗ у відповідному розчиннику. Відповідними розчинниками можуть бути метиленхлорид або хлороформ, і реакція може проходити при температзфі від -78"С до н60"С. (ххім) Перетворення сполуки формули ХХМ в сполуку формули ХХМІ он с мн, о)
С
(22) у я, (ее) сху) о де Кі означає водень, С4і-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, може бути здійснене шляхом гідрогенізації з використанням каталізатора, що містить паладій, платину, родій або нікель, у відповідному розчиннику, (се) наприклад в оцтовій кислоті або етанолі, і при температурі реакції від -207С до 1207С, о на о « - с '
М (Вп), М.(Ва), . и? М М (С ) ( )
М
(о) Ії о й й 001) ОКУ) (95) (хху) Перетворення сполуки формули ХІіЇ, де К 4 означає Сі-Се алкіл або С3-Св циклоалкіл, в сполуку бо формули ХХМІЇ, де К; означає С.і-Се алкіл або С3-Св циклоалкіл, може бути здійснене шляхом реакції обміну
Ге) метал-галоген у відповідному безводному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, з використанням відповідного алкіл-літію або металу, наприклад, бутиллітію, літію або магнієвої стружки, із наступною обробкою відповідним електрофілом, таким, як бромметил-метиловий ефір, з наступною відповідною обробкою. Реакція може бути проведена при температурі реакції в межах від -787С до кімнатної температури.
Ф) іме) 60 б5 о сн . я,
З
70 М я, (КУП). (ххмї) Перетворення сполуки формули ХХМІІ, де К означає Сі-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, в сполуку /5 формули ХХМІЇЇ, де і К/. означає Сі-Св алкіл або С3-Со циклоалкіл, може проводитися шляхом відщеплення бензильних груп шляхом гідрогенізації на відповідному каталізаторі, що містить паладій, родій, платину або нікель, і у відповідному розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті і етанолі, і реакція може проходити при температурі від -207С до -1207С,
Е
АЖ
Е
МВ), й
С й ї Ф
В, с хх) со (ххмії) Алкілування сполуки формули ХХМУ, де К 4 означає С1-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, для одержання Ге! сполуки формули ХХІХ, де і К/ означає С.4-Св алкіл або С3-Со циклоалкіл, може бути здійснене у відповідному
Зо розчиннику, такому як ізопропанол або діоксан, відповідним алкілуючим агентом, таким, як хлордифторметан, в ісе) присутності відповідної основи, такої, як МаонН або КОН і при температурі від -20"С до 80"С.
АХ ч
От ші с . и? мн,
Ф ле
М о ! бо о А, іЧе) (ХХХ (ххмії) Перетворення сполуки ХХІХ, де К. означає С.і-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл, в сполуку формули ХХХ, де і К; означає С.і-Св алкіл або С3-Се циклоалкіл, може проводитися шляхом відщеплення бензильних груп 29 шляхом гідрогенізації на відповідному каталізаторі, що містить паладій, родій, платину або нікель, і у
ГФ) відповідному розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті і етанолі, і реакція може проходити при температурі від 207С до ї1207С, іме) 60 б5
| Мн, ув
С ше т й
В, А, (ХУ) сх (ххіх) Перетворення сполуки ХУ, де К 4 означає С41-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, в сполуку формули ХХХІ, де ХУ означає МК»СО, К» означає водень, і Кз означає Сі1-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, або (СНо)д-арил, де /5 арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних М, О і 5, і яке може бути одно- або двозаміщеним КК. і/або Кр; може бути здійснене шляхом алкілування відповідною активованою карбоновою кислотою, такою, як хлорангідрид кислоти, у відповідному розчиннику, такому, як метиленхлорид або хлороформ, з відповідною основою, наприклад триалкіламіном, таким, як триетиламін, або при використанні карбонової кислоти (Кз3СООН) з активуючим агентом, наприклад, М,М'-карбонілдиімідазолом,
М,М'-ддициклогексилкарбодиімідом або хлоридом дифенілфосфіну, з відповідною основою, такою, як
М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, і реакція може проходити при температурі від -207С до 15076. 2. У випадку, коли У означає СОМК»; і Х означає М () Нітрування сполуки формули ХХХІ, описаної в допйпвзоп О.МУ.; Мапсег ГОМ. А!йві 9). Спет. 1974, сч 27,-1277-1286, або його рацемату чи енантіомера, для одержання сполуки формули ХХХІЇЇ осн, осн, (8) -ь ов, «ОВ, б й о -ч 9; о со 09 со (сххп) сххп) б де Ку; означає С.і-Св алкіл, може бути проведене шляхом ароматичного електрофільного заміщення з (Се) використанням відповідного нітруючого агента, такого, як азотна кислота, або азотна кислота і сірчана кислота, у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті, оцтовому ангідриді або воді при температурі реакційної суміші від -207С до кімнатної температури. « (ї) Гідроліз сполуки формули ХХХІЇЇ може бути проведений в кислих умовах при використанні таких кислот, як Н»БО,, НОЇ, НВг, у відповідному розчиннику, такому, як НьоО, етанол, метанол, оцтова кислота або їх суміш, і - с реакція може проходити при температурі від 420"С до кип'ятіння зі зворотним холодильником, або в лужних а умовах, використовуючи такі основи, як МасН або КОН, у відповідному розчиннику, такому, як Н 250, етанол, "» метанол або їх суміші, і реакція може проходити при температурі від -20"С до кип'ятіння зі зворотним холодильником, даючи в результаті сполуки формули ХХХІМ. 75 осн, осн, (22) ік -- он о ут
Му о М (ее) Ге) "о Ге) то іЧе) (ХХХ) (ХУ) (ії) Перетворення сполуки формули ХХХІМ в сполуку формули ХХХУ, де У означає СОМК», можна виконати
ГФ) шляхом активації кислотної функції сполуки формули ХХХІМ у вигляді галогеніду кислоти, такого, як хлорангідрид кислоти, з відповідною основою, такою, як триалкіламін, наприклад, триетиламіном, або шляхом о використання активуючого агента, такого, як М,М'-карбонілдиімідазол, М,М-дициклогексилкарбодиімід або хлорид дифенілфосфіну, з відповідною основою, такою, як М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, наприклад, 60 метиленхлориді, хлороформі, толуолі, М,М-диметилформаміді, діоксані або тетрагідрофурані, з наступним додаванням відповідного аміну або аніліну НУК», де Кз означає Н або С.-Се алкіл і Кз означає С.--Сев алкіл,
С3-Св циклоалкіл або (СНо)-арил, де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О і 5, і який може бути одно- або двозаміщеним К 4 і/або Кв; і реакція може проходити при температурі від ОС до 12070. бо (м) Перетворення сполуки формули ХХХМ в сполуку формули ХХХМІ, де У означає СОМК», Ко означає Н або
С.і-Св алкіл, і Кз означає С.-Сбв алкіл, С3-Се цилклоалкіл або (СНо))-арил, де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О і 5, і який може бути одно- або двозаміщеним К, і/або Кб; можна виконати шляхом осн, уз
Мн. ) гідрогенізації використовуючи каталізатор, що містить паладій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, такому, як етанол, метанол або оцтова кислота, при температурі реакції від 4207 до ї12027С; або відновленням дитіонітом натрію у відповідному розчиннику.
З. У випадку, коли Х означає СН, і Х означає МКЬСО - В, -У
Мч(Вп), он Вл) сч 29 На! Ге)
М
1
В, ФУ
ОСС) (ХХХУШ) с () Перетворення сполуки формули ХХХМІЇ, де Ко означає С.4-Св алкокси, в сполуку формули ХХХМІЇЇ, де Ку означає С.-Сев алкіл або С3-Се циклоалкіл, і Ко означає С.-Св алкокси, може бути проведено шляхом реакції о обміну метал-галоген у відповідному безводному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, Ге! використовуючи відповідний алкіл-літій або метал, наприклад, бутиллітій, літій або магнієва стружка, з наступною обробкою відповідним М-алкілпіперидоном, де алкіл (Ку) означає С.-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл, ре) такий, як М-метил-4-піперидон, з наступною відповідною обробкою. Реакція може проводитися при температурі реакційної суміші в межах від -787С до кімнатної температури.
В, « - с :з» МЯВп),
ФО
(Те; я, поскро (95) (ї) Сполука формули ХХХМІЇЇ може бути переведена в сполуку формули ХХХІХ шляхом обробки відповідним бо 50 відновлювальним агентом, таким, як бор гідрид натрію, і протонуючим агентом, таким як СЕ зСООН, СЕЗ5ОЗН або НСООН у відповідному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Реакція може іЧе) проводитися при температурі реакційної суміші від 07С до кип'ятіння зі зворотним холодильником. . В, (Ф. Мн, іме) 60 іх) '
В,
Ге ВІ бо (ії) Перетворення сполуки формули ХХХІХ в сполуку формули ХІІ. може бути проведене шляхом гідрогенізації з використанням такого каталізатора, як паладій, платина, родій або нікель, у відповідному розчиннику, такому, як оцтова кислота або етанол, і при температурі реакційної сзтміші від 207С до 12076. 4. У випадку, коли У означає МР»СО, і В? знаходиться в 6 положенні (ї) Бензилювання сполуки формули ХГ у вигляді його рацемату або енантіомера сн,
СО на 014) з одержанням сполуки формули ХІ ЇЇ може бути проведене шляхом реакції з відповідним бензилюючим агентом, наприклад, бензилгалогенідом, таким, як бензилбромід або бензилхлорид, або з активованим спиртом, наприклад бензилмезилатом або бензилтозилатом. Реакція може проводитись з використанням солі або основи 19 сполуки Хі! у відповідному розчиннику, наприклад М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі, з відповідною основою, наприклад, Масн, МансСоОз, К»СО»з, або триалкіламіном, таким, як триетиланін, при температурі в межах від ї- 207С до 150". Присутність відповідного каталізатора, такого, як йодид калію або йодид натрію, може збільшити швидкість реакції, (її) Деметилювання сполуки формули ХП ЇЇ
Н . ть "СО
М-(бп), салі) с для одержання сполуки формули ХІІ може бути проведене шляхом обробки сполуки кислотним агентом, (о) таким, як НВг, НІ. НВ/СН ЗСООН, ВВгз, А!ІСіз, піридин-НСІ, або з основним нуклеофільним агентом, таким як
СНзСЗзнН.З або СоНоз - у відповідному розчиннику. Відповідними розчинниками можуть бути метиленхлорид або хлороформ, і реакція може проходити при температурі від -78"С до ї60"с. Ф
СХ М-(Ва). о
М-(Вп), г Ф (їх) У (Се) (ії) Перетворення сполуки формули ХІІІ в сполуку формули ХІМ може бути проведене з такою сполукою, як трифторметансульфоновий ангідрид, у відповідному розчиннику, такому, як метиленхлорид або тетрахлорид вуглецю в присутності основи, такої, як 2,4,6-колідин, триетиламін або піридин, при температурі реакційної « суміші в межах від -787С до кімнатної температури. - с тю. у ч о и? т-68-
МВ)» М (Вп), оОлУ) ІМ)
Ф (мі) Перетворення сполуки формули ХІМ в сполуку формули ХІМ, де Ку означає С.-Се алкільну групу, може (се) бути проведене у відповідному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид або М,М-диметилформамід, з с відповідною основою, такою, як триалкіламін, наприклад триетиламіном, в присутності відповідного каталізатора, такого як РАЯІ(ОАс) 5 і відповідного ліганду, такого, як трифенілфосфін, (ее) 50 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен або 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан, і відповідного спирту, такого як метанол, с етанол або пропанол в атмосфері оксиду вуглецю при температурі реакційної суміші від 407 до 12070. о йо -(Вл),
Ф) На ді ' валу (у) Галогенування сполуки формули ХІМ, де К «| означає Сі-Св алкільну групу, для одержання сполуки 60 формули ХІМ! може проводитися з використанням відповідного галогенуючого агента, такого, як 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн. Реакція може бути проведена з використанням солі або основи сполуки ХІМ у відповідному розчиннику, наприклад, СЕЗ35О3ЗН або НьбЗО), і при температурі реакційної суміші від З07С до 15076. б5
-і й о
М (Ва),
М
170 ( у й 75 я, ал (мі) Перетворення сполуки формули ХІМІ в сполуку формули ХІМІЇ, де Ку. означає С.і-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, може бути виконано реакцією з сполукою формули ХХІЇ, де Кі означає С.-4-Св алкіл або С3-Се циклоалкіл. н
С ї с й (8) (ххП)
Процес може бути проведений у відповідному розчиннику, наприклад апротонному розчиннику, такому, як бензол, толуол, діоксан, тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід, з відповідною основою, такою, як Ге! зо трет-бутоксид натрію або біс-«(триметилсиліл)амід літію, в присутності відповідного паладієвого каталізатора, такого, як РаХ», 12Ра(0) або І5РахХ», де Х означає галоген, такий, як хлор або бром, і Ї означає відповідний со ліганд, такий, як трифеніл-фосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, трифеніларсин або с дибензиліденацетон, і з або без додавання ліганду І", такого як трифенілфосфін, три-о-толілфосфін, трифурилфосфін, 2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін (або у вигляді рацемату або енантіомера) або ме) трифеніларсин, і реакція може проходити при температурі від -207С до 15076. «о не . й Мн, « м - с
М
;» !
В, опУШ)
Ф (мі) Перетворення сполуки формули ХІМІЇ в сполуку формули ХІМІЇ може бути проведене шляхом (Се) відновлення алкілового складного ефіру у відповідному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або с тетрагідрофуран, відповідним відновлювальним агентом, таким, як алюмогідрид літію, і реакція може проходити при температурі від 4207 до кип'ятіння зі зворотним холодильником, з наступним відщепленням бензильних (ее) груп і відновленням бензилового спирту шляхом гідрогенізації на відповідному каталізаторі, що містить с паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і реакція може проходити при температурі від -207С до 12076. (мії) Сполука формули ХІМІЇ! також може бути отримана шляхом захисту аміногруп сполуки формули ХМІЇ, або її рацемату чи енантіомера, (Ф) -сн, оон іме)
Су )Ф Со в бо не Ме, н
ОСИ) их) в для одержання сполуки формули ХІЇХ шляхом реакції з відповідним ацилюючим агентом, наприклад, трифтороцтовим хлоридом або трифтороцтовим ангідридом. Реакція може бути проведена з використанням солі або основи сполуки ХМІІ! у відповідному розчиннику, наприклад, метиленхлориді або хлороформі, з відповідною основою, наприклад, Ман, Мансо»з, К»СО»з або триалкіламіном, таким, як триетиламін, при температурі а межах від -207С до 807С (їх) Нітрування сполуки формули ХХ св, - сх ви і) з
Мо, Н
В; для одержання сполуки формули Ї може бути виконане шляхом обробки сполуки відповідним нітруючим 72 агентом, таким, як азотна кислота, у відповідному розчиннику, такому, як оцтова кислота, і реакція може проходити при температурі від О"С до «307. сн о г
Б
" і " М СЕ,
Мо, Нн алу с (СО Галогенування сполуки формули І для одержання сполуки формули | може бути проведене з г) відповідним галогенуючим агентом, таким, як М-бромсукцинимід або 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн. Реакція може проводитися у відповідному розчиннику, такому, як хлороформ або метиленхлорид, з або без відповідної кислоти, наприклад СЕЗ3ЗОЗН або НозоО,, і при температурі реакційної суміші від ОС до 80". (22) 3о «СН, со со
Вг (22) (Се) мо, « й) - с "з (хі) Перетворення сполуки формули І І в сполуку формули ГІЇ може бути проведене шляхом " а) гідролізу аміду в сполуці формули ГІ в умовах кислого середовища з використанням таких кислот, як
НьЗО,, НСЇ або НВ"Г", у відповідному розчиннику, наприклад, в НоО, етанолі, метанолі або їх суміші, і реакція може проходити при температурі від -207С до -100"С, або в умовах лужного середовища, використовуючи такі
Ге) основи, як Маон або КОН, у відповідному розчиннику, такому, як Н»О, етанол, метанол або їх суміші, і реакція со може проходити при температурі від -207С до 10076.
Після гідролізу відбувається (95) Б) бензилювання первинного аміну реакцією з відповідним бензилюючим агентом, наприклад, со 50 бензилгалогенідом, таким, як бензилбромід або бензилхлорид, або з активованим спиртом, наприклад, бензилмезилатом або бензилтозилатом. Реакція може бути проведена у відповідному розчиннику, наприклад, (Че) М,М-диметилформаміді, ацетоні або ацетонітрилі з відповідною основою, наприклад Маон, Мансоз, К»СО»з або триалкіламіном, таким, як триетиламін, при температурі в межах від -207С до «1507С, одержуючи в результаті сполуку формули ІІ. Присутність відповідного каталізатора, наприклад, йодиду калію або йодиду натрію, може збільшити швидкість реакції. о (хі) Відновлення сполуки формули ГІ для одержання сполуки формули ІП може бути проведене у відповідному розчиннику, такому, як суміш метанол/вода або етанол/вода, в присутності відповідного іме) відновлювального агента, наприклад, гідросульфіту натрію, при температурі реакційної суміші від -207С до нос. 60 б5 ось.
Ве. і Вс),
МН, с) то (хії) Перетворення сполуки формули ГІЇ в сполуку формули (ЇМ оз
ВГ
МК (Вг), о й,
ПАК) може бути виконано шляхом реакції з сполукою формули ХІ с о- 6)
М, х сп) Ф
У де Х означає групу, що видаляється, наприклад галоген, такий, як хлор або бром, або алкан- чи с аренсульфонілокси групу, таку, як пара-толуолсульфонілокси група, і К 4 означає С.-Св алкіл або С3-Св со циклоалкіл. Процес може бути проведений у відповідному розчиннику, такому, як етанол, бутанол,
М,М-диметилформамід, ацетонітрил, або в суміші води й ацетонітрилу з відповідною основою, такою, як КСО», Ге»)
Мансо» або КОН, і реакція може протікати при температурі від -207С до 15070. с сн, і « 20 М-(Вп), 2 с М . 5 о в '
Ф 4
Ге) (хім) Перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули ІМ, де Р. означає С 1-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл, і Ко означає С.-Св алкіл, може бути здійснено реакцією обміну метал-галоген у відповідному о безводному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, з використанням відповідного
Го! 20 алкіл-літію або металу, наприклад бутиллітію, літію або магнієвої стружки, із наступною обробкою відповідним алкілгалогенідом, таким, як метилиодид, етилбромід або протлиодид, і реакція може проводитися при ср температурі в межах від -78"С до кімнатної температури, або шляхом обробки іншими електрофілами, такими, як ацетальдегід або метилхлорформіат, і з наступною відповідною обробкою. Реакція може бути проведена при температурі реакційної суміші в межах від -787С до кімнатної температури.
У випадку, якщо в якості електрофілу використовується ацетальдегід, за вищенаведеними реакціями
ГФ) випливає відновлення бензинового спирту шляхом гідрогенізації на відповідному каталізаторі, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті або етанолі, і де реакція може протікати при температурі від -207С до 12076.
У випадку, коли в якості електрофілу використовується метилхлорформіат, після вищенаведених реакцій 60 відбувається відновлення метилового ефіру у відповідному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, за допомогою відповідного відновлювального агента, такого, як алюмогідрид літію, і реакція може відбуватися при температурі від ї20С до кип'ятіння зі зворотним холодильником, з наступним відновленням бензинового спирту шляхом гідрогенізації на відповідному каталізаторі, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті або етанолі, і реакція бо може протікати при температурі від -202С до 1202С.
я, 2 (вп) о ! 70 В, ам) (ху) Деметилювання сполуки формули ІМ для одержання сполуки формула Г МІ може проводитися обробкою сполуки кислотним агентом, таким, як водний розчин НВГг, НІ, НВ/СН зСООН, ВВ", АїІСіз, піридин-НСІ, або з 75 основним нуклеофільним агентом, таким, як СНзСеН.З - або СоНьб5-- у відповідному розчиннику. Відповідними розчинниками можуть бути метиленхлорид або хлороформ, і реакція може протікати при температурі від -787С до 6076.
ЦІ в,
М-(Ва),
М
Фо с . в, о алі) (хм) Перетворення сполуки формули І МІ в сполуку формули ІМІ! може бути здійснене шляхом обробки такою Фу зр сполукою, як трифторметансульфоновий ангідрид, у відповідному розчиннику, такому, як метиленхлорид або чотирихлористий вуглець, у присутності основи, такої, як 2,4,6-колідин, триетиламін або піридин, при с температурі реакційної суміші в межах від -78"7С до кімнатної температури. с
В, (22) (Се)
Мн,
С
Ко їх я, т с сало) ;» " (хмїї) Перетворення сполуки формули ІМІЇ в сполуку формули ХІМІЇ може бути проведене а) шляхом обробки сполуки формули ІМ! відповідним паладієвим каталізатором, таким, як паладій(ІЇ)-ацетат, і відповідним лігандом, таким, як трифеніл-фосфін, в присутності відповідної кислоти,
Фо наприклад, мурашиної кислоти, у відповідному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід, при температурі
Те) реакційної суміші від 4207С до ї120"С, з наступною
Б) реакцією у відповідному розчиннику, такому, як метанол, в присутності форміату амонію і Ра/С, при о температурі реакційної суміші в межах від 207 до кип'ятіння зі зворотним холодильником з одержанням в о 20 результаті сполуки формули ХІМІЇ.
Способи одержання кінцевих продуктів с Іншою метою цього винаходу є спосіб Ай), А(ії), В або С для одержання сполуки загальної формули | шляхом
АЦі) ацилювання, у випадку, коли К. означає С--Се алкіл або С3-Се циклоалкіл, ХУ означає МКЬСО, К» означає водень, і Х, Кз і Ко такі, як визначено вище для загальної формули І, за винятком тих випадків, коли Ко означає
Ф! замісник, чутливий стосовно певних ацилюючих агентів, сполуки формули А, іме) 60 б5 р у"
Мн, х
Ф С у
М
М ; в, к 3) (А) ' : активованої карбоновою кислотою Ка3-СОЇ,, коли І. означає групу, що видаляється, або карбоновою кислотою
К3-СООН з активуючим агентом.
Таким чином, ацилювання у відповідності до способу А(і) може проводитися з відповідною активованою карбоновою кислотою, К3-СОЇ, де Кз такий, як визначено вище, і Ї означає групу, що видаляється, таку, як галоген, наприклад, хлог, у відповідному розчиннику, такому, як метиленхлорид або хлороформ, з відповідною основою, наприклад, триалкіламіном, таким, як триетиламін, при температурі від -207С до кип'ятіння зі зворотним холодильником, або карбоновою кислотою КЗзСООН, де К»з такий, як визначено вище, з активуючим агентом, наприклад, М,М'-карбонілдиімідазолом, М,М'-дициклогексилкарбодиімідом або хлоридом дифенілфосфіну, з відповідною основою, такою, як М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому, як
М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, і реакція може бути проведена при температурі від 207 до с (-15076. о
Ації) ацилювання у випадку, коли Кі означає водень, У означає МК»ЬСО, Ко означає водень, Ко означає захисну групу і Х, Кз і Ко такі, як визначено, вище для загальної формули І, за винятком того, що К о є замісником, чутливим до певних ацилюючих агентів, сполуки формули В Ге) в, со
Ге) мину "В Ф
Мн, у
У ' С (Се) ' н. в, « 7 - с (в) ІІ) :з» активованої карбоновою кислотою Ка3-СОЇ,, коли І. означає групу, що видаляється, або карбоновою кислотою
КЗ-СООН з активуючим агентом, з наступним видаленням захисної групи Ко. 15 Таким чином, ацилювання у відповідності до процесу Айїї) може бути виконане з відповідною активованою б карбоновою кислотою, К3-СОЇ, де Кз такий, як визначено вище, і Ї означає групу, що видаляється, таку, як галоген, наприклад, хлор, у відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид або хлороформ, з відповідною (се) основою, наприклад, триалкіламіном, таким, як триетиламін, при температурі від -207С до кип'ятіння зі с зворотним холодильником, або карбоновою кислотою КЗзСООН, де К»з такий, як визначено вище, з активуючим агентом, наприклад, М,М'-карбонілдиімідазолом, М,М'-дициклогексилкарбодиімідом або хлоридом (ее) дифенілфосфіну, з відповідною основою, такою, як М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому, як с М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, і реакція може бути проведена при температурі від 207 до -1507С, з наступним видаленням захисної групи К, шляхом гідролізу у відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид або хлороформ, з відповідною кислотою, такою, як трифтороцтова кислота, при температурі від
ОС до бос.
В.
ГФ) реакції, у випадку, коли ХУ означає СОМК», К»о, Кз і Ко такі, як визначено вище для загальної формули І, за 7 винятком того, Що Ко означає замісник, чутливий до певного алкілуючого агента ХІ, сполуки формули С бо б5 в . я я, в. І В, од) --Кх,ь , "в у М
Щі С 70 М Я '
В, (с о зі сполукою формули Хі, де Х означає групу, що видаляється.
Таким чином, реакція у відповідності до способу В може бути виконана зі сполукою формули ХІ, де К 4 такий, як визначено вище для загальної формули І, і Х означає групу, що видаляється, наприклад галоген, такий, як хлор або бром, або алкан- або аренсульфонілокси групу, таку, як пара-толуол-сульфонілокси група.
Процес може проводитися у відповідному розчиннику, такому, як етанол, бутанол, М,М-диметилформамід, ацетонітрил або суміш води й ацетонітрилу з або без відповідної основи, наприклад, КаСОз, МансСоО»з або КОН, і реакція може протікати при температурі від -207С до 15076. с. реакції, у випадку, коли У означає МК»ЬСО, Ко означає галоген, і К., К» і Кз такі, як визначено вище для Ге! загальної формули І, сполуки формули Ю о я
Ї. анннтттення нний з С | Ал с Те М Ф с
М М
М " Ме й в, (се;
ФУ Ф | « дю с відповідним галогенуючим агентом, таким, як Вго, Сі»,», ІСІ» або 5О»Сі». з
Таким чином, реакція у відповідності до способу С може бути проведена шляхом ароматичного с електрофільного заміщення, з використанням відповідного галогенуючого агента, такого, як Вг 2, Сі», І», ІСІ або :з» 5О2С»о. Реакція може бути проведена з використанням солі або основи сполуки О у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті, НСі/етанолі або воді, з або без відповідної основи, наприклад, ацетату лужного 15 металу, такого, як ацетат натрію, і при температурі реакційної суміші від -207С до кімнатної температури. б Проміжні речовини
Ще один аспект винаходу охоплює сполуку, що має формулу се) о . о 50 те) 2
С
М
Ф) я, ко де
Х означає М або СН; 60 7 означає МН» або СООН;
Ві означає Н, С.-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл;
К»е означає С41-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСН»еЕ, галоген, СМ, СЕз, ОН, С41-Св алкокси, С1-Св алкокси -С4-Св алкіл, МКеК;, ЗОзСНаз, ЗОЗСЕз, ЗО2МКеРК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М або 0, де замісники) означає(ють) 65 С.і-Св алкіл або СОК»; де
Кв означає Н, С.4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл;
К7 означає С41-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл; і
Ка означає С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, СЕз, МКК», феніл, гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О або 5, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М, О, 5, 5О і 50», де Кб і К7 такі, як визначено вище, і
В, 70 і уз
Мн, де
М означає СОМК», де Ко» означає С.4-Св алкіл.
Кз означає С.-Се алкіл, Сз-Све циклоалкіл або (СНо)п-арил, де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М або О і 5, і який може бути одно- або двозаміщеним К. і/або Кб; де Ку, Кб і п такі, як визначено вище;
Ко означає С.4-Св алкіл, Сз--Св циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСНЬЕ, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4-Св алкокси, СгСв алкокси-С.і-Св алкіл, МКеК;, ЗОзСНз, 5ОЗСЕз, 50О2МКоК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або 2о Гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибраних з М або О, де замісник(и) означає(ють) С4-Се алкіл або СОК»; де Кб, Ку і Кв такі, як визначено вище.
Робочі приклади:
Наступні приклади розкривають, але не обмежують винахід. Приклад 1 (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін сч
До розчину (К)-8-метокси-2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталіну гідро хлориду (24г, О0,11моль) в ацетонітрилі (бб0О0мл) додають карбонат калію (53г, 0,39моль), йодид калію (каталітичну кількість) Її бензилбромід (З4мл, і) 0,28моль). Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 35 годин.
Після відфільтровування осаду і видалення іщетонгідрилу у вакуумі залишок розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма»5О)) і упарюють в вакуумі, одержуючи сирий Ге! зо продукт, який очищають на колонці з силікагелю, використовуючи гексан/етилацетат (3:1) у якості елюенту.
Вихід: Збг (9196) названої в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини: т.п. 105-1072С; (ДІ! О-1242. (з со 1,0; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) пті/з (відносна інтенсивність) 357 (100, М). со
Приклад 2 (К)-7-М,М-дибензиламшо-5,6,7,8 -тетрагідро-1-нафтол Ф (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін (43г, 0,12моль) розчиняють у діетиловому (Се) ефірі (80Омл) і краплями додають надлишок, ефірного розчину НС. Осад відфільтровують і сушать у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Цей сирий продукт (42г, О0,11моль) розчиняють у безводному метиленхлориді (Тл) і охолоджують до -60"С. До цього розчину додають краплями трибромід бору (1бмл, 0,15моль), розчиненого « в безводному метиленхлориді (10О0мл). Температуру реакційного розчину доводять до -57С і підтримують протягом ночі. До цього розчину, охолодженого льодом, краплями додають 2М водний розчин гідроксиду амонію, -- с і суміш екстрагують двічі метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушать (Ма»зО)), фільтрують і розчинник а видаляють у вакуумі, одержуючи неочищений залишок. Хроматографія на силікагелі (елюент:метиленхлорид) ни дає З4г (вихід 9395) названої в заголовку сполуки у вигляді густого прозорого масла: (А) 20-1182 (з 1,5; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 343 (53, М").
Приклад З
Ме. (К)-2-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафгилокси)-2-метилпропанамід
Ге) (К)-2-М,М-дибензиламшо-5,6,7,8-тетрапдро-1-нафтол (10г, 29ммоль) перемішують у безводному діоксані (15Омл) з гідридом натрію (8095 в маслі, 0,96г, З2ммоль) протягом 1 години. Додають 2-бром-2-метилпропанамад і (4,8г, 29ммоль; описаний у: Соицгів, 05. С; Зоційсой, М.К. 9). Спет. Зос. Регкіп Тгапе. 1 1990, 767-770), і
Го! 20 реакційну суміш нагрівають при 1002С протягом 2,5 годин. Після охолодження осаджений бромід натрію відфільтровують, фільтрат упарюють в вакуумі, і залишок розподіляють між водою і метиленхлоридом. ср Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма»5О)), фільтрують і упарюють, одержуючи сирий продукт, який очищають на колонці силікагелю, використовуючи метиленхлорид у якості елюенту. Вихід: 9,6бг (76905) названої в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів: т.пл. 125-126; ІА! 2! Оржнове (з 1,1; хлороформ); ЕІМС (70 , , , й електрон-вольт) п/з: (відносна інтенсивність) 428 (13, М).
ГФ) Приклад 4 7 (К)-М-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтил)-2-гідрокси-2-метилпропанамід
До розчину (К)-2-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил-окси)-2-метилпропанаміду (9,1г, 21ммоль) у безводному 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(Н)-піримідоні (ЛОмл) і сухому М,М-диметилформаміді бо (100мл) додають гідрид натрію (8095 в маслі, 1,4г, 47ммоль), і реакційний розчин нагрівають при 1307С протягом 8 годин. Розчин виливають у суміш льоду і води і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушать (Ма»5О)), фільтрують і випарюють у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (елюент: хлороформ/етанол насичений МН»; 100:0,5) одержують 7,бг (вихід 84905) названої в заголовку сполуки у 65 вигляді білих кристалів: т.п. 334-135; ІА12Ю--1302 (з 1,1; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) 428 (1, М.
Приклад 5 (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-М-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтил)-2-гідрокси-2-метилпропіонаміду (7 ,4г, 17ммоль)
Возчиняють в суміші етанолу (200мл) і 20956 водного розчину НСІ (З0Омл) і нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Етанол випарюють у вакуумі, і розчин, що залишився, промивають двічі діетиловим ефіром і охолоджують на крижаній бані. Після підлужування 4595 водним розчином гідроксиду натрію суміш екстрагують метиленхлоридом. Об'єднану органічну фазу сушать (Ма»5О)), фільтрують і упарюють у вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням хлороформу в якості елюенту дає 3,8г 70 (вихід 76905) названої її заголовку сполуки у вигляді світло-коричневого масла: ІА1Юн1242 (з 0,9; хлороформ);
ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 342 (92, М").
Приклад 6 (КО-1-(7-М,М-дибензиламшо-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтил)-4-М-метилпіперазин-2,6-діон 1,1-карбонілдиімідазол (6б,0г, З7ммоль) додають до суспензії метилімінодиоцтової кислоти, що 75 перемішується (2,7г, 1Зммоль) в безводному тетрагідрофурані (25О0мл). Реакційну суміш нагрівають до кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Додають (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін (5,7г, 17ммоль), і перемішування при кип'ятінні зі зворотним холодильником продовжують протягом 17 годин. Вносять додаткову кількість 1,1"-карбонілдіімідазола (2,9г, 18ммоль) і нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ще 17 годин. Розчинник випарюють у вакуумі, і сирий продукт очищають на колонці силікагелю з використанням хлороформу/етанолу, насичених МНз (100:0,5) у якості елюенту. Вихід: б,бг (8795) названої в заголовку сполуки у вигляді масла:
ІА1О90г (з 0,52; хлороформ); ЕІМС ( 70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 453 (8, М).
Приклад 7 (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін с (К)-1-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил)-4-метилпіпера-зин-2,6-діон(1,4г, Зіммоль) додають г) до суспензії алюмогідриду літію (0,57г, ї5ммоль) у безводному діетиловому ефірі (7/Омл). Реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Реакцію гасять додаванням води (О,6Омл), 1595 водяного розчину гідроксиду натрію (0,бОмл) і знову водою (1/д8мл) . Суміш фільтрують, сушать (Ма».5О)) і упарюють в вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням хлороформу/етанолу, Ме насичених МНуз (100:2) у якості елюенту дає 1,0г (вихід 7995) названої в заголовку сполуки у вигляді густого со масла: (А) О-532 (з 0,5; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) п/з (відносна інтенсивність) 425 (2, М").
Приклад 8 і. (К)-5-бром-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін Ге»!
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (2,8г, 6б,бммоль) | ацетату натрію (6,8г, 8Зммоль) в оцтовій кислоті (10О0мл) додають бром (37Омл, 7,2ммоль) однією порцією, і о реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин. Розчинник випарюють у вакуумі, і тверду речовину, що залишилася, розподіляють між водою і метиленхлоридом і охолоджують на крижаній бані. Водяну фазу підлужують 2М водним розчином гідроксиду натрію, і фази розділяють. Органічну фазу сушать (Ма 250)), « фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають на колонці силікагелю з - 70 використанням хлороформу/етанолу, насичених МН з (100522) у якості елюенту. Вихід: 2г (61905) густого с коричневого масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 503 і 505 (0,6 М). :з» Приклад 9 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (2,1г,
ФУ 15 4,7ммоль) в оцтовій кислоті (40мл) додають 4795 водний розчин бромистоводневої кислоти (2Омл). і реакційний розчин нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Розчинник випарюють у вакуумі, (Се) і залишок розчиняють у воді (75мл) і охолоджують на крижаній бані. Розчин підлужують 2М водним розчином с гідроксиду натрію і екстрагують метиленхлоридом. Фази розділяють і органічну фазу сушать (Ма 5504) фільтрують і упарюють в вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням (ее) 50 хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (95:5:0,5) у якості елюенту дає 1,8г (вихід 89905) с названої в заголовку сполуки у вигляді густого масла: ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) 441 (7 МУ).
Приклад 10 (К)-2-аміно-5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-пдрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну
Ф) (0,70г, 1,бммоль) і форміату амонію (2,4г, Звммоль) у метанолі (5Омл) додають паладій (1095) на активованому
ГІ вугіллі. Суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, і потім паладій відфільтровують. Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між діетиловим ефіром і 2М во гідроксидом амонію. Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма»5О)) , фільтрують і упарюють у вакуумі.
Залишок промивають водою і діетиловим ефіром і потім сушать у вакуумі. Вихід: 200мг (4495 сірих кристалів: т.п. 238-239; | Ю-- 432 (350,5; хлороформ); ЕІМС (70 електровольт) т/з (відносна інтенсивність) 261 (65 М).
Приклад 11 (КО-М-(5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-бутоксибензамід 65 До охолодженого льодом розчину (К)-2-аміно-5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (10О0мг, О,3в8ммоль) і триетиламіну (/Умкл, 0,57ммоль) в М,М-диметилформаміді (ЗОмл) додають краплями
4-бутоксибензоїлхлорид в М,М-диметилформаміді (мл). Після додавання реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту хлороформ/метанол/концентрований гідроксид амонію (95:5:0,5). Вихід: 7Змг (4495) аморфної твердої речовини: т.п. 12572 (з розкладанням);
ІА12"О-202С (с-0,25; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 437 (16М 7).
Приклад 12 (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(тперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін (9,8г, ЗОммоль) і біс-(-2-хлоретил)аміну 70 гідрохлорид (5,5г, З2ммоль) розчиняють в н-бутанолі (8Омл). Реакційну суміш перемішують при 1007С і через 65 годин фільтрують, і розчинник випарюють в вакуумі. Очищення на колонці силікагелю, з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (95:5:0,5) дають 6,0г (вихід: 5195) названого в заголовку сполук у вигляді густого масла: (АТО -7? (с-1,0 хлороформ); Е5МС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) 411 (2 МУ.
Приклад 13 (К)-2-аміно-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину /(К-2-М,М-дибензиламіно-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталіну (5,5г, л1Зммоль) в метанолі (400мл) додають форміат амонію (20г, 0,32моль) і паладій (1095) на активованому вугіллі. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, і потім паладій відфільтровують. Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між метиленхлоридом і 2М розчином гідроксиду амонію. Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма»5О)), фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають на колонці силікагелю, з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (80:20:2,5). Вихід: 2,4г (7695) названої в заголовку сполуки у вигляді масла: ІА) ооо: (с-10 є хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 231 (24 М). о
Приклад 14 (К)-2-аміно-5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку одержують із (К)-2-аміно-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу з прикладу 8. Очищення на колонці силікагелю, із використанням у якості Ге) елюенту метиленхлориду/етанолу/концентрованого гідроксиду амонію (80:20:2) дає 0О,8г (67905) густого со світло-коричневого масла: (АТО 62 (с-1,0 хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність)
З09м 311 (3,5 М"). о
Приклад 15 Ге)
Трет-бутил (К)-4-(7-аміно-4-бром-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил)піперазин-1-карбоксилат с
До охолодженого на льоду розчину (К)-2-аміно-5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (0,8г, 2,бммоль) і триетиламіну (0,5Змл, З, 9ммоль) у метиленхлориді (5Омл) додають ди-трет-бутилдикарбонат (0,56г, 2,бммоль), розчинений в метиленхлориді (1Омл). Після додавання реакційну суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають воду (1Омл), і суміш охолоджують на бані з льодом. Водну « дю фазу підлужують 2М водним розчином гідроксиду натрію, і фази розділяють. Органічну фазу сушать (Ма»5)у), - фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають на колонці силікагелю, із с використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (95:5:0,5). Вихід: 0,41 . "» г (3896) густого безбарвного масла: (АЮ 13 (с-1 хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/7 (відносна інтенсивність) 409 і 411 (75, М").
Приклад 16 (о) (Кк)-М-(5-бром-8-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід с 4-морфолінобензойну кислоту (0,50г, 2,4ммол; описану у ЮОедшіів, у.; Кавівїікіепе, І; ЮОедшіепе, А. 7.
Ога. Кпіт. 1978, 14(10), 2060-2064) розчиняють в тіонілхлориді (1Омл). Через 2 хвилини тіонілхлорид випарюють (95) у вакуумі, залишок обробляють толуолом, і розчинник знову випарюють у вакуумі. Неочищений хлорангідрид со 50 кислоти (81мг, О0,3бммоль) розчиняють в метиленхлориді (1Омл) і додають краплями до розчину трет-бутил (Кк)-4-(7-аміно-4-бром-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил)тперазин-1-карбоксилату (140мг, О,З4ммоль) і триєтиламіну і3е) (71мкл, О0,51ммоль) у метиленхлориді (1Омл). Після додавання реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, і потім промивають розведеним водяним розчином гідрокарбонату натрію, і фази розділяють. Органічну фазу сушать (Ма 5505) і фільтрують і випарюють у вакуумі, Її залишок очищають на колонці силікагелю, з використанням в якості елюенту хлороформу/етанолу,
ГФ) насичених МН»з (100:2). Вихід: 160мг (79905) густого безбарвного масла: (АЮ 11 (с-1, хлороформ); ТР МС т/:
ГІ (відносна інтенсивність) 599 і 601(35М 7-1).
Приклад 17 во (КО-М-І5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід
До охолодженого льодом розчину (КО-М-І(5--бром-8-(4-Трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфоліно-бензаміду (150мг, 0,2бммоль) в метиленхлориді (2О0мл) додають трифтороцтову кислоту (0,7мл). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Розчинник випарюють у вакуумі і ди залишок розчиняють у воді (2О0мл), підлужують 2М водним розчином гідроксиду натрію і екстрагують метиленхлоридом. Фази розділяють і органічну фазу сушать (Ма 2503), фільтрують і випарюють у вакуумі.
Залишок очищають на колонці силікагелю, Кк! використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (90:10:1). Вихід: 94мг (7290) білих кристалів: т.п. 228-229 С; АТО -627 (с-1, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 498 і 500 (1,5 МУ. 2 Приклад 18 (К)-2-аміно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (4,0г, 9,4ммоль) в метанолі (250мл) додають форміат амонію (14г, 5бммоль) і паладій (1095) на активованому вуглеці (1,4г).
Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин, потім паладій відфільтровують. Розчинник 70 випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між метиленхлоридом і 2М розчином гідроксиду амонію. Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма»5ЗО)), фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищають на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (90:9:0,5). Вихід: 1,9мг (8390) масла: (АТО 2 (с-1,0 хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 245 (5, М").
Приклад 19 (К)-2-аміно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (К)-2-аміно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, використовуючи загальний спосіб з прикладу 8. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/етанолу/концентрованого гідроксиду амонію (80:20:2) дає 6ЗОмг (вихід 8995) густого безбарвного масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/7 (відносна інтенсивність) 323 і 325 (20, М").
Приклад 20 (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід с
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (К)-2-аміно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, використовуючи загальний спосіб з о прикладу 16. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (95:5:1) дає 100Омг (вихід 6295) білих кристалів: т.п. 245-2467С (АТо -23е (с-1, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 512 і 514 (1, М). Ме.
Приклад 21 со (К)-2-аміно-8-бром-5-метокси- 1,2,3,4-тетрагідронафталіну гідрохлорид (К)-2-аміно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталіну гідрохлорид (5,0г, 2Зммоль) розчиняють в оцтовій і, кислоті (ЗООмл) в атмосфері азоту. Додають ацетат натрію (5,5г, 7Оммоль), і потім одною порцією додають бром (ду (3,5г, 23ммоль). Суміш перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють у 3о вакуумі, і залишок розподіляють між етилацетатом і Маон (2М). Шари розділяють, і водну фазу двічі екстрагують ісе) етилацетатом. Органічні шари об'єднують і сушать (Ма».5О35). Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи залишок у вигляді коричневого масла. Сіль НСІ осаджують із діетилового ефіру/уметиленхлориду додаванням
НОЇ у діетиловий ефір (ЗМ): Вихід: 7,7г (9495). Перекристалізація з метанолу дає названу в заголовку сполуку у « вигляді голчастих кристалів: т.п. 264-265"; |АЇ о нБаг (с-1, МеоН); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна пт) с інтенсивність) 257 (30 М", 8'вг), 255 (31, М", "ЗВГ. й Приклад 22 и? (Кк). -8-бром-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-аміно-8-бром-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталіну гідрохлорид (4,5г, 17,бммоль), бензилбромід (6,6г, ЗВммоль), карбонат калію (9,7г, 7Оммоль) і йодид калію (100Омг, каталітична кількість) перемішують з
Ге»! ацетонітрилом (250мл) в атмосфері азоту і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, і залишок розподіляють між етилацетатом і аміаком (2М) . Шари розділяють, і органічний о шар сушать (Ма5О)). Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи залишок, який очищають за допомогою
Ге) флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту гексан/метиленхлорид 8:2. Названу в со 50 заголовку сполуку одержують у вигляді масла. Вихід 7,5г (9895): ІА! 210-877 (с-1, Меон); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з: (відносна інтенсивність) 437 (12 М", 8'Вг), 435 (13, М", "9Вп). 3е) Приклад 23 (К)-2-М,М-дибензикаміно-5-метокси-8-(4-метилпвперназин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-8-бром-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафталіну (19г, 44ммоль) в сухому 55 щтолуолі (50Омл) в атмосфері аргону додають М-метилпіперазин (5,Омл, 5ЗмМмоль), о тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,41г, О0,44ммоль), (К)-ВІМАР (0,82г, 1,зммоль) і трет-бутоксид натрію (0,4Омг, 4,2ммоль). Темний розчин перемішують при 85" С протягом 23 годин і потім охолоджують, фільтрують і ко випарюють у вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/етанолу, насичених МНаз (100:2) дає 19г (9795) густого безбарвного масла: (АТО вто (с-1, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 455 (15, М").
Приклад 24 (К)-2-аміно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! 65 (п)х2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу з прикладу 10. Вихід: 5,3г (8295) густого безбарвного масла: (АЮ 207 (с-1,1 хлороформ);
ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 275 (53, М").
Приклад 25 (Кк)-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід
До розчину 4-морфолінобензойної кислоти (0,92г, 4,5ммоль; описана в: ЮОедшіів, .).; КавівїКіепе, Ї.;
Оедийепе, А. 7. Ого. Кпіт. 1978, 14(10), 2060-2064) у безводному М,М-диметшіформаміді (75мл) додають 1,1"карбоніл-диімідазол (0,76г, 4,8ммоль), і реакційну суміш нагрівають при 75"С. Коли виділення діоксиду вуглецю закінчується (через 45 хвилин), реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають розчин (К)-2-аміно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (1,2г, 4,2ммоль), 70 розчинений у безводному М,М-диметилформаміді (2О0мл). Реакційну суміш залишають перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин, і розчинник випарюють у вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (180:5:0,5) з наступною перекристалізацією з етилацетату і кількох крапель метанолу дають 1,0г (5390) білих кристалів: т.п. 237-2387С (АТО 40? (с-1, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) пт/: (відносна інтенсивність) 464 (5, МУ).
Приклад 26 (КО-М-(5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-ціанобензамід
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (К)-2-аміно-5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу одержання з прикладу 11. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (95:5:0,5), дає 71 мг (вихід 4595) світло-коричневих кристалів: т.п. 3447С (агломерат); (АТО Бе (с-0,25, метанол); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/72 (відносна інтенсивність) 390 (12, М"). Га
Приклад 27 о (К)-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінокарбонілбензамід
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (К)-2-аміно-5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-теграгідронафталіну, дотримуючись загального способу одержання з прикладу 16. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту (о) хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (96:4:0,3) після перекристалізації з со етилацетату/діетилового ефіру дають УЗмг (вихід 5295) білих кристалів: т.п. 209-2107С (АТО 18 (с-1, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 492 (36, М"). со
Приклад 28 Ге) (КО-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінокарбонілбензамід с
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (К)-2-аміно-5-бром-8-(4-метиляшеразин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу одержання з прикладу 16. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/концентрованого гідроксиду амонію (96:4:0,3) після перекристалізації з « етилацетату/діетилового ефіру дають 11Омг (вихід 6490) білих кристалів: т.п. 228-2307С (АТО 1» (с-1, - с хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 540 і 542 (32, М"). и Приклад 29 -» Метил 5-метокси-8-нітро- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксилат
Метил 5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксилат (1,1г, бммоль; описаний у: доппзоп, ЮМУ.; Мападег, Г.М, А!єві. У. Спет. 1974, 8, 1277-1286) розчиняють в оцтовій кислоті (20мл), обробляють 7095 азотною (о) кислотою (0,4мл) при 0"С протягом 1 години, і суміш виливають у крижану воду і діетиловий ефір. Органічну с фазу відокремлюють, випарюють у вакуумі, і залишок розтирають із диізопропіловим ефіром, одержуючи 0,27г (2090) названої в заголовку сполуки у вигляді кристалів: т.п. 100-1047С; ЕІЇМС (70 електрон-вольт) т/7 і (відносна інтенсивність) 265 (35, М"). о 20 Приклад 30 5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонова кислота с Суміш метил 5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксилату (1,9г, 7,мМмоль) в метанолі (20мл) і 2М Маон (1Омл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 години, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок поміщають в етилацетат і підкислюють. Органічну фазу відокремлюють, сушать і випарюють у оо вакуумі, одержуючи 1,7г (вихід 95905) кристалів: т.п. (після перекристалізації в диізопропіловому (ФІ ефірі/етанолі) 189-190; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 251 (30, М).
Приклад 31 о М-(4-морфолінофеніл)-5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-теті)агідронафталш-2-карбоксамід
Суміш 5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти (1,3г, ммоль), толуолу (2Омл) і бо тіонілхлориду (1,8мл, 25ммоль) нагрівають при 807"С протягом 1 години. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок, розчинений у метиленхлориді (1Омл), додають до розчину 4-морфоліноаніліну (89Омг, бммоль) і триетиламіну (1,0г, ТОммоль) в метиленхлориді (2Омл) при 0"С. Суміш перемішують при 207С протягом 2 годин, додають воду, і осад фільтрують, одержуючи 1,9г (9095) названого в заголовку продукту у вигляді кристалів: т.п. 251-253 С; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 411 (100, М"). бо Приклад 32
М-(4-морфолінофеніл)-8-аміно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід
Розчин М-(4-морфолінофеніл)-5-метокси-8-нитро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду (2,05г, ммоль) і дитіоніта натрію (3,5г, 2оммоль) в М,М-диметилформаміді (2Омл) і воді (2мл) нагрівають при 907 протягом 7 годин. Після охолодження реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом, фази розділяють, і органічну фазу промивають двічі водою і овипарюють у вакуумі Залишок розтирають із диізопропіловим ефіром/етилацетатом, одержуючи 1,4г (вихід 7290) названого в заголовку продукту у вигляді кристалів: т.п. 219-2227С; ЕІЇМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 381 (70, М").
Приклад 33 70 М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилтперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід
Розчин М-(4-морфолінофеніл)-8-аміно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду (1,4г, З,Бммоль), біс-(2-хлоретил)-метиламіну гідрохлориду (96Омг, 5ммоль) і гідрокарбонату натрію (420мг, 5ммоль) в н-бутанолі (ЗОмл) нагрівають при 90" протягом 5 годин. Після охолодження додають 2М гідроксид амонію (ЗОмл), і суміш нагрівають при 507"С протягом 1 години. Фази розділяють, випарюють у вакуумі й очищають за допомогою 75 Ффлеш-хроматографії на силікагелі з хлороформом/етанолом/конц. гідроксидом амонію 90/10/0,3 в якості елюенту. Вихід: 3З2Омг (2095) названої в заголовку сполуки: т.п. 230-2327"С; БІМС (70 електрон-вольт) т/7 (відносна інтенсивність) 464 (75, М").
Приклад 34
М-(4-морфолінокарбенілфеніл)-5-метокси-8-нитро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід
Суміш 5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти (1,0г, 4ммоль), толуолу (20мл),
М,М-диметилформаміду (10 крапель) і тіонілхлориду (1,5мл, 20ммоль) нагрівають при 607С протягом 1 години.
Розчинник видаляють у вакуумі, і залишок, розчинений в метиленхлориді (2О0мл) додають до розчину 4-амінобензоилморфолина (820мг, 4ммоль, описаний у: ЮОеміїп 9У.Р. У. Спет. ос. Регкіп Тгапз І, 1975, 830-841) і триетиламіну (80Омг, вммоль) в метилен-хлориді (ЗОмл) при 57"С. Після перемішування при 207С протягом 2 с годин додають воду, і органічну фазу відокремлюють, сушать, і розчинник видаляють у вакуумі. Маслянистий о залишок кристалізують із диїізоприлового ефіру/етилацетату, одержуючи 1,2г (вихід 7395) названої в заголовку сполуки у вигляді кристалів: т.п. 186-1892С; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 439 (20, М).
Приклад 35
М-(морфолінокарбонілфеніл)-8-аміно-5-метокси-1,2,3,4-тетра-гідронафталін-2-карбоксамід (є)
Розчин /М-(4-морфолінокарбонілфеніл)-5-метокси-8-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду (1,3г, со 2,8ммоль) і дитіоніту натрію (2,0г, 11ммоль) в М,М-диметилформаміді (2Омл) і воді (2,5мл) нагрівають при 85" протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом, фази со розділяють, і органічну фазу промивають двічі водою і випарюють у вакуумі. Фо
Органічну фазу сушать і упарюють. Залишок обробляють диізоприловим ефіром, одержуючи З10мг (вихід ЗОФо) названої в заголовку сполуки у вигляді кристалів: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) (Се) 409 (100, М).
Приклад 36
М-(морфолінокарбонілфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-метокси-1,2,3,4-тетра-гідронафталін-2-карбоксамід «
Розчин /М-морфолінокарбонілфеніл)-8-аміно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбоксаміду (280мг, 0,боммоль), біс(2-хлоретил)метиламін гідрохлориду (190мг, 1,0ммоль) і гідрокарбонату натрію (84мг, 1,0ммоль) З с в н-бутанолі (2О0мл) нагрівають при 907 протягом 5 годин. Після охолодження додають 2М гідроксид амонію "» (1Омл), і суміш нагрівають при 507"С протягом 1 години. Органічну фазу випарюють у вакуумі, і залишок " очищають за допомогою флеш-хроматографії на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту хлороформ/етанол/гідроксид амонію (90:10:0,5), одержуючи бомг (1895) названої в заголовку сполуки: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 492 (50, М"). б Приклад 37 (Се) (К)-2-аміно-5-метокси-8-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,2.,3,4-тетрагідронафталін о (Кк)-8-бром-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси- 1,2,3,4-тетрагідронафталін (6б,8г, бммоль) розчиняють уУ безводному тетрагідрофурані (10Омл) в атмосфері азоту. Розчин охолоджують до -787С і краплями додають
Ге | 20 н-бутиллітій (11,7мл, 1,6М, 1У9ммоль) протягом З хвилин. Суміш перемішують протягом 5 хвилин і
М-метил-4-піперидон (5,4г, 4в8ммоль) додають протягом З хвилин. Забирають охолоджуючу лазню, і дають с температурі піднятися до 0"С, а потім реакцію гасять додаванням води. Шари розділяють, і органічний шар сушать (М950)). Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи залишок, який очищають кристалізацією (етилацетат/гексан). Вихід 5,8г (7790): ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 470 (2М7).
Кристали (4,6бг, 9, 8ммоль) розчиняють в толуолі і додають пара-толуолсульфонову кислоту (2,8г, 15мМмоль), і
ГФ) реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 8 годин під азотом з 7 азеотропним відгоном води в насадку Діна-Старка. Охолоджену реакційну суміш промивають 2М водним розчином гідроксиду натрію, і фази розділяють, сушать (Ма950О у), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи бор Густе масло: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 452 (1, М"). Масло (0,6г, 1,3ммоль розчиняють у розчині метанолу (ЗОмл) і води (15мл) і додають форміат амонію (1,7г, 2бммоль) і паладій (0,Зг: 1095 на активованому вугіллі). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 45 хвилин, і паладій відфільтровують.
Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між етилацетатом і 2М розчином гідроксиду амонію. 65 Органічну фазу відокремлюють, сушать (Ма5О)), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи ЗООмг (вихід 95965) названої в заголовку сполуки.
Приклад 38 (К)-М-(5-метокси-8-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід
Названу в заголовку сполуку одержують із (К)-2-аміно-5-метокси-8-(1-метилишеридин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу одержання з прикладу 16. Очищення на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту метиленхлорид/етанол/концентрований гідроксид амонію (10:1:0,5) дає 1ЗБмг (вихід 53905) кристалів: т.п. 237-242" (з розкладанням); (|АЇ б: (с-0,5, хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 463 (15, МУ).
Приклад 39
Хроматографічне одержання енантіомерів
М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду
М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагід-ронафталін-2-карбоксамід (5мг) розчиняють в 4 мл елюенту, що складається з ацетонітрилу і фосфатного буферу з рН 3,0, МО 1Д (62,5:37,5 75 об'єм/об'єм). Цей розчин очищають на колонці Мисієовії 7 Сів (25х250мм) з вищенаведеною рухливою фазою для видалення останніх забруднень, що елюються. Зібрані фракції основного компонента концентрують при зниженому тиску при 35-39". Залишок розчиняють в ЗОмл елюенту, що складається з 10ММ ацетату амонію, діетиламіну й оцтової кислоти (4000422, об'єм/об'єм/об'єм, рН 5,26), і хіральне напівпрепаративне одержання енантіомерів 20. М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду виділяють на напівпрепаративній колонці Спіга, АСР (10х150мм), використовуючи передколонці, заповнену тією ж стаціонарною фазою. Використовується швидкість протікання 2,0 мл/хв, і дані реєструються при 2бОнм. Фракції обох енантіомерів збирають окремо і концентрують до об'єму з приблизно 5мл при зниженому тиску при 35-39". рН концентрованих фракцій доводять до 10-11 за допомогою 5М Маосон і екстрагують хлороформом. Дві органічні с 29 фази промивають водою і сушать безводним сульфатом магнію. Після фільтрації через скловату органічні ге) фільтрати упарюють у вакуумі, одержуючи два енантіомери у вигляді двох жовтуватих твердих речовин.
Приклад 40 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-(1-гідроксиетил)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-5-бром-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (1,4г, 2,8мМмоль) Ме. розчиняють в свіжоперегнаному тетрагідрофурані (100мл), промивають струменем аргону і охолоджують до со -178"С. До розчину додають трет-бутиллітій (2,бмл, 1,4М в пентані, З,7ммоль), і червонуватий розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додають ацетальдегід (32Омкл, Ше 5,7ммоль), і реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 10 хвилин, при 07С протягом 2 годин і при Ге»! кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакцію гасять водою і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок
Зо розподіляють між діетиловим ефіром (100мл) і 2М МН з (20мл), і водяну фазу екстрагують діетиловим ефіром ікс, (2О0мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином (20мл) і сушать (Мао95О)).
Розчинник випарюють, одержуючи 2,0г сирого продукту. Очищення на колонці силікагелю, з використанням у якості елюенту хлороформ/метанол/конц. МН з (95:5:0,5) дає 910 мг (вихід 68905) названої в заголовку сполуки « у вигляді жовтуватої піни: Е5І п/з (відносна інтенсивність) 470 (100, М'н1).
Приклад 41 З с (К)-2-аміно-5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін з» (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-(1-гідроксиетил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін (1,6г, З4ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (8Омл) і перемішують при 1007 протягом 2 годин. Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок розчиняють в метанолі (15О0мл). Додають паладій (1095) на активованому вугіллі (б0Омг), і розчин промивають струменем азоту. До розчину додають форміат амонію (1,7г, 28ммоль), і реакційну суміш перемішують при 657С
Ме протягом 2 годин Каталізатор відфільтровують, і розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 1,3Зг сирого
Ге) продукту. Залишок розподіляють між метиленхлоридом (120мл) і 2М МН з (ЗОмл). Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином (2О0мл) і сушать (МаЗО)). Розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 740мг о (вихід 7995) названої в заголовку сполуки у вигляді білого напівкристалічної твердої речовини: ЕІМС (70 (ее) 50 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 273 (24, М").
Приклад 42 с (К)-М-(5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід 4-морфолінобензойну кислоту (б4мг, О0,З'ммоль) розчиняють в сухому М,М-диметилформаміді (мл) і додають 1,1-карбонілдиімідазол (52мг, 0,32ммоль). Реакційну суміш перемішують при 757С протягом 1 години і 99 охолоджують до кімнатної температури. Додають розчин
ГФ) (К)-2-аміно-5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-т-етрагідронафталін (80 мг, 0,29Уммоль) в сухому т М,М-диметилформаміді (Змл), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин.
Розчинник випарюють, і залишок сушать у вакуумі. Сирий продукт очищають за допомогою препаративної ТСХ на силікагелі, використовуючи в якості елюенту хлороформ/метанол/конц. МН з (95:5:0,5), одержуючи 85мг 60 (вихід 5995) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: т.п. 2347С (розкладання); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 462 (27, М"); АТО -487 (с-0,09, хлороформ).
Приклад 43 (КО-М-(І5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінокарбоніл)бензамід 65 4-морфолінокарбонілбензойну кислоту (180мг, 0,77ммоль; описану в: у). Мед. Спет. 1994, 37(26), 4538-4554) ії 1,1--карбонілдиімідазол (13Омг, О,вО0ммоль) розчиняють в сухому М,М-диметилформаміді і перемішують при
75"Сб протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури додають розчин (КІ)-2-аміно-5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (20Омг, О,7Зммоль) в сухому
М,М-диметилформаміді, і реакційну суміш перемішують протягом 60 годин. Розчинник випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між метиленхлоридом (бОмл) і 2М МН з (5мл). Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином (1Омл) і сушать (Ма».5О45). Випарювання розчинника у вакуумі дає ЗбоОмг сирого продукту.
Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту хлороформ/метанол/конц. МНаз (95:5:0,5) дає 240мг (вихід 6595) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: т.п. 213-2147С; ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 490 (27, М"); то (810 -ове(с-0 5, хлороформ).
Приклад 44 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-пдрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (г, 75 2,3ммоль) у 2-пропанолі (Убмл) додають гідроксид натрію (2,8г, бУуммоль) при перемішуванні, поки велика частина не розчиниться (1,5години), і реакційну суміш нагрівають до 65"С. Хлордифторметан пропускають через реакційний розчин при енергійному перемішуванні протягом 6 хвилин, і реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують і розчинник випарюють у вакуумі, а залишок розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Фази розділяють і органічну фазу сушать (Ма»5зО)), фільтрують і упарюють у вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформ/етанол, насичені МН 3 (100:1) дає 23Омг (вихід 21905) густого безбарвного масла: |ІА|ро -МУ" (с-0,5, хлороформ). ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 491 (1, М");
Приклад 45 (К)-2-аміно-5-дифтерметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін с
Названу в заголовку сполуку одержують з о (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального способу одержання з прикладу 10. Вихід б7мг (4295) густого безбарвного масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 311 (28, М").
Приклад 46 ме) (Кк)-М-(5-дифторметекси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1.2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід со
Названу в заголовку сполуку одержують Кк! (Ю-2-аміно-5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну, дотримуючись загального і, способу одержання з прикладу 25. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту б хлороформ/етанол з МНаз (100:3) дає 2бмг (вихід 2495) білих кристалів: т.п. 222-223 "С; (АТО -Б1: (с-1, «со хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 500 (0,9, М");
Приклад 47 (Кк)-2-М-(8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-трифторметилбензамід
До охолодженого льодом розчину (К)-2-аміно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (11Омг, « 0 О44мМмоль) і триетиламіну (9Імкл, 0,ббммоль) в метиленхлориді (20мл) додають краплями шщ с 4-(трифторметил)бензоїлхлорид (9бмг, 0,4бммоль.) в метиленхлориді (5мл). Після додавання реакційний розчин й залишають перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин і потім «» промивають розведеним водним розчином гідрокарбонату натрію. Фази розділяють, і органічну фазу сушать (Ма»5О)), фільтрують і упарюють в вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту хлороформу/етанолу, насичених МН з (100:2). Вихід: 150мг(8195) названої в
Ме. заголовку сполуки у вигляді білих кристалів: т.п. 203-204"; ЦАЇ б 20 (с-1,0 хлороформ); ЕІМС (70 (Се) електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 417 (10, М");
Приклад 48 о (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-ш)-1,2,3,4-ттетрагідро-2-нафтиліІ-4-трифторметилбензамід
Ге | 20 (к)-М-І8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-трифторметилбензамід (8Омг, 0,19ммоль) і ацетат натрію (200мг) розчиняють в оцтовій кислоті (Змл), і суміш перемішують при кімнатній температурі. До с реакційної суміші додають краплями бром (З34мг, 0,21ммоль), і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Додають 2М розчин гідроксиду натрію (1ООмл), і суміш екстрагують діетиловим ефіром (2х5Омл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення на колонці силікагелю з використанням у якості елюенту
ГФ) метиленхлориду/етанолу, насичених МН, (94:6), дає 8Омг (вихід 8590) названої в заголовку сполуки у вигляді ко білої твердої речовини: т.п. 229-230 "С; (АТО -Бие (с-1,0 хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 495 і 497 (3, М"); 60 Приклад 49 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-5-бром-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (400мг, 0,79ммоль) розчиняють в свіжоперегнаному тетрагідрофурані (40мл), промивають струменем аргону і прохолоджують до -178"С. До розчину додають трет-бутиллітій (7/4Омкл, 1,4М в пентані, 71,0ммоль). Червонуватий розчин 65 перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додають бромметилметиловий ефір (б5мкл, 0,79ммоль), і реакційну суміш перемішують при -787С протягом 1 години, при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакцію гасять водою, і розчинник випарюють. Залишок розподіляють між діетиловим ефіром (7Омл) і 2М МН з (15мл), і водяний шар екстрагують діетиловим ефіром (2Омл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (15мл) і сушать (М95045). Розчинник
Випарюють, одержуючи ЗЗОмг сирого продукту. Очищення на колонці силікагелю з використанням в якості елюенту хлороформу/метанолу/конц. МНаз (250:5:0,5) і (180:5:0,5) дає 16бОмг (вихід 43905) названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватого масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) га/2 (відносна інтенсивність) 469 (4, МУ; ІА О33г (с-0,13 хлороформ);
Приклад 50 (К)-2-аміно-5-метоксиметил-8-(4-метилтперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (16бОмг,
О,З4ммоль) розчиняють в метанолі, і розчин промивають струменем азоту. Додають паладій (1095) на активованому вугіллі (8Омг) і форміат амонію (17Омг, 2,7ммоль). Реакційний розчин перемішують при 657С протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують, і розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 97мг сирого 75 продукту. Очищення за допомогою препаративної ТСХ з використанням у якості елюенту хлороформу/етанолу, насичених аміаком (8:1) дає 72мг (вихід 73905) названої в заголовку сполуки у вигляді напівтвердої речовини:
ЕЇМС (70 електрон-вольт) ті/з (відносна інтенсивність) 289 (40, МУ); (АТО 10? (с-0,06 хлороформ);
Приклад 51 (Кк)-М-(5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-1-морфолінобензамід 4-морфолінобензойну кислоту (54мг, 0,2бммоль) розчиняють в сухому М,М-диметилформаміді (мл) і додають 1,1"-карбонілдиімідазол. Реакційну суміш перемішують при 757С протягом 1,5 годин і охолоджують до кімнатної температури. Додають розчин (К)-2-аміно-5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (72мг, 0,25ммоль) в сухому
М,М-диметилформаміді (Змл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. с
Розчинник випарюють, одержуючи 1бО0мг сирого продукту. Очищення за допомогою препаративної ТСХ з Ге) використанням в якості елюенту хлороформу/етанолу/конц. МН з (95:5:0,5) дає 95мг (вихід 80905) названої в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини: т.п. 2007С (розкладання); (ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 478 (7, М"); АТО -467 (с-0,12 хлороформ); б зо Приклад 52 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-гідроксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін со (К)-5-бром-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (80Омг, 1,ммоль) се розчиняють у свіжоперегнаному тетрагідрофурані (8ВОмл), промивають струменем аргону і охолоджують до -1870. До розчину додають третбутиллітій (1,5мл, 1,4М в пентані, 2,1ммоль), і реакційну суміш перемішують при Ме
Зв Кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додають метилхлорформіат (250мкл, З,2ммоль), і реакційну суміш «я перемішують при -787"С протягом 50 хвилин і при 0"С протягом 1 години. Реакцію гасять водою, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між діетиловим ефіром (9Омл) і 2М МН з (15мл). Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином (1Омл) і сушать (Ма95О)). Розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 77Омг сирого продукту. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з «
Використанням у якості о елюенту хлороформу/етанолу/конц. /- МН з (250:5:0,5) дає біОмг о -у) с (К)-5-карбоксиметил-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (що містить й 1395 відповідного 5-водневого аналогу) у вигляді жовтуватого масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/7 (відносна "» інтенсивність) 483 (1, М"). Метиловий складний ефір (б10мг, 1,їммоль) розчиняють у свіжоперегнаному тетрагідрофурані (Збмл), і додають алюмогідрид літію (12Омг, З, ммоль). Реакційну суміш перемішують при 4 5"
С протягом 2 годин із наступним охолодженням до кімнатної температури. Реакцію гасять водою (12Омкл), 1590
Ге) маон (12Омкл) і водою (24Омкл) з наступним переміпгуванням суспензії при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Осад відфільтровують, і розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 7ЗОмг сирого продукту. Очищення за шо допомогою колонкової хроматографії на осилікагелі з використанням у якості елюенту (4) хлороформу/мета-нолу/конц. МНз (95:5:0,5) дає ЗбОмг (вихід 5095) названої в заголовку сполуки у вигляді о 20 білої піни: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 455 (1, М"); АТО 44" (с-0,12, хлороформ).
Приклад 53 с (К)-2-аміно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл) -1,2,3, 4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-гідроксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1, 2, З, 4-тетрагідронафталін (Збомг, 0,78ммоль) розчиняють в метанолі (Збмл), додають паладій (1095) на активованому вугіллі (17Омг), і розчин 29 промивають струменем азоту. До розчину додають форміат амонію (39Омг, 6б,2ммоль), і реакційну суміш (ФІ перемішують при 65"С протягом 13 годин. Каталізатор відфільтровують, і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 220мг залишку. Сиру гідроксиметильну сполуку розчиняють в оцтовій кислоті (25мл), додають о паладій (1095) на активованому вугіллі (бОмг), і розчин промивають струменем водню. Реакційну суміш гідрогенізують при кімнатній температурі і при атмосферному тиску протягом 4 годин. Каталізатор бо відфільтровують і додають нову порцію паладію (1095) на активованому вугіллі (1бО0мг) з наступною гідрогенізацією при кімнатній температурі і при атмосферному тиску протягом 24 годин. Каталізатор відфільтровують і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між діетиловим ефіром (7Омл) і конц.
МНз, і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином (мл). Органічний шар сушать (Мо5О)), і розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 12Омг (вихід 6195) названої в заголовку сполуки у вигляді бо напівкристалічної білої твердої речовини: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 259 (20, М); ТА)
о -1(с-0,09, хлороформ).
Приклад 54 (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід 4-морфолінобензойну кислоту (92мг, 0,44ммоль) розчиняють у сухому М,М-диметилформаміді (2мл) і промивають струменем азоту. До розчину додають 1,1'-карбонілдиімідазол (7бмг, 0,47ммоль), і реакційну суміш перемішують при 75"С протягом 1,5 години. Розчин охолоджують до кімнатної температури і додають (К)-2-аміно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (11Омг, 0,42ммоль), розчинений в сухому М,М-диметилформаміді (2мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 30 годин. 70 Розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи 290мг сирого продукту. Очищення за допомогою препаративної ТСХ на силікагелі з використанням у якості елюенту хлороформу/метанолу/конц. МН з (95:5:0,5), дає 145мг (вихід 7390) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: т.п. 22317С (розкладання); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 448 (3, М": АТО -607 (с-0,15, хлороформ). 75 Приклад 55 (5)-2-аміно-8-бром-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 21, використовуючи (8)-форму; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 257 (17, М", 8'Вг), 255 (20: М", "Вп.
Приклад 56 (5)-8-бром-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 22, використовуючи (8)-форму; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 437 (38, М", 8Вг), 435 (20: М", "9Вг)
Приклад 57 (5)-2-М,М-дибензиламіно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін с
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 23, використовуючи о (5)-форму; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 455 (10, М").
Приклад 58 (5)-2-аміно-5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 24, використовуючи (Ф) (5)-форму; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/л (відносна інтенсивність) 275 (55, М). со
Приклад 59 (5)-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід со
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 25, використовуючи Фу (5)-форму: т.п. 229-232 70; (АТО зав? (с-1,0; хлороформ); ЕІМС (75 електрон-вольт) п/2 (відносна інтенсивність) со 465 (92, М").
Приклад 60 (КкО-М-(5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до способу з прикладу 25, використовуючи продукт з « прикладу 10: т.п. 84-887С; (АТО 46 (с-1,0; хлороформ); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) - с 450 (32, М"). "» Приклад 61 " (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Розчин (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-бром-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (58г, 0,14моль), М-бензилпіперазин (31г, 018моль), Б-ВІМАР (6,7г, 11ммоль), тріс(дибензилиденацетон)дипаладій(0) (4,4г, 4,бммоль) і ме) трет-бутоксид натрію (19г, О0,2моль) нагрівають в аргоні при 1007С протягом 17 годин. Суміш охолоджують до со температури навколишнього середовища і фільтрують через шар целіту. Розчинник видаляють, і сирий залишок очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат (4:11), одержуючи 62г о 50 (вихід 86965) названої в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневого масла. (АТО 63 (с-1, СНОСЇ5); ЕІМСО (70 со електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 501 (1, М").
Ге) Приклад 62 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-бром-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну
До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (6б1г, 0,12моль) дв 1 ацетату натрію (148г, 1,8моль) в оцтовій кислоті (2л) при перемішуванні додають бром (24г, 0,15моль). Суміш перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, і розчин упарюють у вакуумі.
Ф) Залишок розподіляють між діетиловим ефіром (1,5л) і водою (1л) . Органічну фазу збирають і екстрагують ка водним розчином гідроксиду натрію (5М) , промивають сольовим розчином, сушать (Мазо)), фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи 70г коричневого масла. Масло очищають на колонці силікагелю, бо використовуючи в якості елюенту гептан/етилацетат (5:1), одержуючи 41г (вихід 5895) названої в заголовку сполуки у вигляді масла. (АТО 19» (с-1, СНСЇз); ЕІМС (70 електрон-вольт) т/: (відносна інтенсивність) 579 і 581 (0,2, М").
Приклад 63 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метил-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін бо Розчин (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-бром-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (З5г,
БОммоль) у безводному тетрагідрофурані (б5О0мл) в атмосфері аргону охолоджують до -707"С с насіупним додаванням краплями н-бутиллітію (Збмл, 89ммоль; 2,5М в гексані) протягом 1 години. Розчин перемішують при -70"С протягом 2 годин, і повільно додають йодметан (9,3г, ббммоль), розчинений в безводному тетрагідрофурані (25мл). Розчин витримують при -70"С протягом 1 години і потім при 0"С ще одну годину, а потім гасять додаванням 2-пропанолу (З8мл). Розчинники випарюють, і залишок розподіляють між метиленхлоридом (70О0мл) і водою (З3БОмл). Органічний шар збирають, і водяну фазу екстрагують метиленхлоридом (200мл). Об'єднану органічну фазу сушать (Ма»5О)), фільтрують і упарюють, одержуючи З1г коричневого масла. Масло очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту гептан/діетиловий 7/0 ефір (5:1;, одержуючи 20г (вихід 6495) названої в заголовку сполуки у вигляді масла. ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 515(2, МУ.
Приклад 64 (К)-2-аміно-5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Суміш (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метил-8-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (2О0г, 75 Звммоль), форміату амонію (57г, 0,98моль) і 1095 паладію на активованому вугіллі (5,бг) кип'ятять із зворотним холодильником в метанолі (2л) протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через шар целіту. Розчин випарюють у вакуумі, і залишок розподіляють між метиленхлоридом (750мл) і водним розчином аміаку (2М, 250мл). Органічну фазу збирають, і водяну фазу повторно екстрагують метиленхлоридом (25О0мл). Об'єднані органічні фази сушать (Ма»5О)) фільтрують і випарюють у вакуумі, одержуючи 8,8г (вихід 2о 9595) названої в заголовку сполуки у вигляді масла. Масло розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи світло-коричневі кристали: т.п. 204-2057С; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 245 (31, М").
Приклад 65 трет-бутил-(К)-4-(4-метил-7-аміно-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтил)піперазин-1-карбоксилат
Розчин (К)-2-аміно-5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (8,3г, Заммоль) і триетиламін СМ (4,0г, 40ммоль) в метиленхлориді (2л) охолоджують до 27С і краплями додають ди-трет-бутилдикарбонат (7 4г, о
Заіммоль) в метиленхлориді (25О0мл) протягом ЗО хвилин. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, із наступним додаванням водяного розчину гідрокарбонату натрію (500мл). Фази розділяють, а органічну фазу сушать (Ма»5О)), фільтрують і упарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту метилен-хлорид/ метанол/ьіНз (вод.) (10:0,6:0,06) одержуючи 3З,/г..(ЬА) (вихід 32965) названої в заголовку сполуки у вигляді масла, що твердне після розтирання з діетиловим ефіром. со
ЕІМС (70 електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 345 (37, М").
Приклад 66 со (КО-М-(5-метил-8-(4-трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід Фо
До розчину 4-морфолінобензойної кислоти (2,5г, 12ммоль; описаної в: ЮОедшіів, .).; КагвівїКіепе, Ї.; ЮОедшіпепе, А. 7й. Ого. Кліп. 1978, 14(10), 2060-2064) в безводному М,М-диметилформаміді (120мл) додають 1,1-карбонілдиімідазол (2,1г, 1Зммоль) частинами в атмосфері аргону. Розчин нагрівають до 757С протягом 30 хвилин, а потім охолоджують до кімнатної температури. До розчину додають краплями трет-бутил-(К)-4-(4-метил-7-аміно-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтил)піперазин-1-карбоксилат (3,7г, 1ммоль) в « безводному М,М-диметилформаміді (бОмл), і суміш перемішують протягом 24 годин. Розчинник упарюють у вакуумі, і сирий продукт очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту гептан/"етилацетат т с (3:2), одержуючи 4 2г (вихід 7495) названої в заголовку сполуки у вигляді масла. "» 1ЗС-ЯМР (75 Мгц, СОСІз) 5 166; 155; 153; 135; 132; 130; 128; 128; 125; 117; 114; 79; 66; 52; 48; 45; 32; " 28,5; 29,5; 26; 19.
Приклад 67 (К)-М-(5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід
Фо До розчину
Те) (Кк)-М-(5-метил-8-(4-трет-бутилоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (4,2г, 7,оммоль) в метиленхлориді (39Омл) при 57С додають трифтороцтову кислоту (12мл). Розчин перемішують о при кімнатній температурі протягом 24 годин, і розчинник упарюють в вакуумі. Залишок розподіляють між о 20 метиленхлоридом (250мл) і 5М водяним розчином гідроксиду натрію (1ООмл, рН 10-11). Органічну фазу збирають, водну фазу повторно екстрагують метиленхлоридом (100мл). Об'єднану органічну фазу сушать с (Ма»5О)), фільтрують і упарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту метиленхлорид/метанол/ МН з (води.) (10:0,8:0,08), одержуючи 3,2г (вихід 92 9о) названої в заголовку сполуки у вигляді масла, яке кристалізують (світло-коричневі кристали), розтираючи в діетиловому 59 ефірі: т.п. 207-2107С (аіро-57е (с-0,5, СНСЇІ5) ; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/ 2 (відносна інтенсивність) 434 (23, М). (Ф) Приклад 68 ка (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетІ)агідро-2-нафтилі|-4-хлорбензамід
До розчину (К)-2-аміно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (52мг, 0,20ммоль) і бо триетиламіну (мл, 7,/ммоль) в метиленхлориді (1Омл) додають розчин 4-хлорбебзоЇлхлориду (5Омг, 0,29ммоль) в метиленхлориді (1Омл), і реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 30 хвилин. Перемішування продовжують при температурі навколишнього середовища ще протягом 2 годин, потім розчинник упарюють у вакуумі. Залишок очищають на колонці силікагелю, використовуючи в якості елюенту етилацетат, що містить триетиламін (7,595), одержуючи 50 мг (вихід 6390) названої в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів: т.п. бе 210-2127С; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/ (відносна інтенсивність) 397 (28, М).
Приклад 69
(К)-2-М,М-дибензиламіно-8-бром-1,2,3,4-тетрагідронафталін (к)-8-бром-2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталіну гідрохлорид (50г, 0,19моль) розподіляють між діетиловим ефіром (70О0мл) і 2М водним розчином Масон (100мл). Водний шар екстрагують діетиловим ефіром (5Омл) і об'єднану органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином (75мл). Ефірний шар сушать (Ма»зо)) і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 43,Зг вільної основи. Основу перемішують в ацетонітрилі (бООмл) і додають бензилбромід (54мл, 0,4бмоль), карбонат калію (6ббг, 4вмоль), йодид калію (200мг, ТІммоль) і ще 100мл ацетонітрилу, і реакційну суміш нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником. Після перемішування протягом 9 годин неорганічні солі відфільтровують, з наступним упарюванням розчинника у вакуумі, одержуючи 7/0. З1г залишку. Сирий продукт розчиняють в діетиловому ефірі (100мл), охолоджують на льоду і повільно додають
НСІ в діетиловому ефірі (200мл, 200ммоль, 1М). Гексан (1,2л) додають до суспензії, і осад фільтрують і промивають гексаном (1л). Додають діетиловий ефір (1,5л) і 1М водний розчин Маон (15О0мл), і суміш перемішують протягом 2 годин. Фази розділяють, і водну фазу повторно екстрагують діетиловим ефіром (100мл), і об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином (10Омл). Органічну фазу сушать 75 (Ма»З0О)), і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 7Зг (вихід 94 7о) названої в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. Аналітичний зразок очищають за допомогою препаративної ТСХ на силікагелі, використовуючи в якості елюенту хлороформ/гексан (1:5): |АЇ о н1зае (с-0,72, СНО). ЕІМС (70 електрон-вольт) т/7 (відносна інтенсивність) 405 і 407 (6 і 9, МУ.
Приклад 70 (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-бром-1,2,3,4-тетрагідронафталін(48г, 118ммоль) і 4-метилпіперазин (1бмл,
О,14моль) розчиняють в толуолі (4560мл) і промивають струменем аргону. До розчину додають (К)-(н)-2,2- бісідифеніл)фосфіно-1,1-бінафтил (5,5г, 8,9ммоль), тріс(дибензилиденацетон)-дипаладій(0) (3,4г, З,7ммоль) і трет-бутоксид натрію (16г, 0,17ммоль), і реакційну суміш перемішують при 857С протягом З годин. Фільтрація с 29 через Целіт з використанням хлороформу/метанолу/конц. аміаку (95:5:0,5) в якості елюенту з наступним ге) випарюванням розчинника у вакуумі, дає б8г сирого продукту. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат/триетиламін (100:1) дає 44г (вихід 8890) названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватого масла, що кристалізується Через деякий час: т.п. о зо 82-842С; ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2: (відносна інтенсивність) 425 (26, М") АТО 40 (с-0,57, СНСІз).
Приклад 71 со (К)-2-аміно-8-(4-метилпіперази-1-іл)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін со (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін (17г, 0,11ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (48Омл) і завантажують у скляний автоклав Виспі (1л). До розчину додають 1095 Ра/с (9,4г, що ме) містить 5095 води). Реакційну суміш перемішують при 707С і при тиску водню 5 бар протягом 10 годин. со
Каталізатор видаляють фільтрацією, і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 6б5г сирого матеріалу у вигляді масла. Сирий матеріал використовують на наступному етапі без виділення з вільного аміну. Аналітичний зразок одержують шляхом розподілу сирого продукту між метиленхлоридом і водним МН з. Фази розділяють і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином, сушать (Ма».5О)) і очищають за допомогою « колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту хлороформ/метанол/конц. МН 3 пт») с (90:9:0,5), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді коричнюватого масла: ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/2 "» відносна інтенсивність) 245 (10, МУ); ТАТО -2,727 (с-1,0, СНО»). " Приклад 72 (К)-2-аміно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2--аміно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (27г, 0О,1їммоль) і ацетат натрію (9,6г, (22) 0,12моль) розчиняють в оцтовій кислоті (145мл). До розчину додають бром (б,Омл, 0,12ммоль), розчинений в со оцтовій кислоті (145мл) протягом 13 хвилин при максимальній температурі 23"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,25 години. Розчинник упарюють у вакуумі, і о додаткову кількість оцтової кислоти (бОмл) додають і упарюють. Залишок розподіляють між етилацетатом оо 20 (ЗО0Омл) і водою (10Омл) і охолоджують на льоду. рН доводять до 11-12 додаванням водного Маон (4595), і фази розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х200), і об'єднані органічні фази промивають насиченим
Ме, сольовим розчином (8Омл) і сушать (Ма».5О)). Розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 27г названої в заголовку сполуки у вигляді коричнюватого масла: ЕЇМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 324 і 325 (22 і 17, МУ); ІАІО «3,5- (с-0,23, СНО»).
Приклад 73 (Ф) (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
Ге (К)-2-аміно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (З35г, 0,1Омоль) розчиняють в метанолі (250мл) і промивають струменем азоту. Додають бензальдегід (11мл, 0,1Омоль) і оцтову кислоту (18мл, во 0,Зтммоль) , і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Ціаноборгідрид натрію (6,9Гг,
О,1Омоль), розчинений в метанолі (100мл) додають протягом 8 хвилин. Реакційну суміш перемішують при 407С протягом 1,5 годин. Додаткову кількість бензальдегіду (2імл, 208ммоль) і МасмВн з (3,5г, 52ммоль) додають частинами протягом 48 годин. Реакційну суміш перемішують ще протягом 7 годин, гасять оцтовою кислотою (27мл, 0,49моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. До розчину додають водний Маон ве (ЗОмл, 4596), і через 3,5 години розчинник упарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом (400мл) і водою (1О0Омл), і рН доводять до 11 водним Маон (14мл, 45965). Фази розділяють, і водну фазу повторно екстрагують етилацетатом (15Омл), і об'єднаний органічний шар промивають насиченим сольовим розчином (100мл). Органічну фазу сушать (Ма»5О)), і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи б8г сирого продукту.
Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту етилацетату/триетиламіну (100:1) дають 45г (вихід 8595) названої в заголовку сполуки, У вигляді жовтуватого масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 504 і 505 (0,8 і 0,6, М"); АЮ 25" (с-1,09, СНО»).
Приклад 74 (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (16г, О,ЗІмоль) 70 розчиняють у свіжоперегнаному тетрагідрофурані (ЗООмл) і охолоджують до -78"С в атмосфері аргону. До розчину додають н-бутиллітій (19мл, 1,6М в гексані, 0,3їмоль) краплями протягом 45 хвилин при максимальній температурі -767"С. Темно-зелений розчин перемішують ще 20 хвилин. Протягом 25 хвилин краплями додають розчин метилиодиду (1,9мл, 0,Зімоль) у свіжоперегнаному тетрагідрофурані (1Омл) при максимальній температурі -74"С, причому зникає зелене забарвлення. Реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 50 75 Хвилин і при 0"С протягом 5Охв. Реакцію гасять ізопропіловим спиртом (Змл) і розчинник упарюють у вакуумі.
Залишок розподіляють між етилацетатом (З0Омл) і водою (ЗОмл), і фази розділяють, і органічний шар промивають насиченим сольовим розчином (ЗОмл). Після сушіння (Ма 2503) і розпарювання розчинника у вакуумі, одержують 15г сирого продукту. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту етилацетату/триетиламіну (100:1) дають 11г (вихід 8295) названої в заголовку 720 сполуки у вигляді коричневого масла: ЕІМС (70 електрон-вольт) т/2 (відносна інтенсивність) 439 (5, М 7);
ІАІО 86? (с-0,05, СНСЇІз).
Приклад 75 (К)-2-аміно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін Ге (К)-2-М,М-дибензиламіно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (28г, баммоль) (5) розчиняють в оцтовій кислоті (28Змл) і завантажують у скляний автоклав Виспі (1л). Додають 1095 паладій на активованому вугіллі (2,8г, що містить 5095 води). Реакційну суміш перемішують при 707С при тиску водню 5 бар протягом 3,5 годин. Каталізатор відфільтровують, і розчинник упарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом (40Омл) і водою (100мл) і охолоджують на крижаній бані. рН доводять до 12 додаванням водного (о) зо маон (4595), і фази розділяють. Водну фазу повторно екстрагують етилацетатом (2х100мл) і об'єднаний со органічний шар промивають насиченим сольовим розчином (5Омл) і сушать (Ма»5ЗО)). Випарювання розчинника у вакуумі дає 18г (вихід 9990) названої в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла: ЕІМС (70 Ге) електрон-вольт) т/з (відносна інтенсивність) 259 (34, М"); (АТО -1,12(с-0,09, СНО»). (Ге)
Приклад 76
Зо Солі (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду ї-оі
Точки плавлення визначаються з використанням диференціального скануючого калориметра (055).
Швидкість зміни температури складала 10"С на хвилину, починаючи з кімнатної температури. Зразки досліджувалися в алюмінієвих кюветах із нещільними кришками в струмені азоту. «
Кислий (25,35)-тартрат З7З 70 (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду с (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (15Омг, з О,ЗЗммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (Змл) при нагріванні і краплями додають ЮО-(-)-винну кислоту (110мг, 0О,б9ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (Змл). Білий осад фільтрують і промивають тетрагідрофураном, одержуючи 180мг (вихід 86905). Сиру сіль (17Омг) перекристалізовують з 396 водного розчину ацетону (ЗОмл), і 79 після відстоювання протягом З годин при кімнатній температурі колбу поміщають в морозильну камеру на 65
Ф годин. Тверду речовина фільтрують і промивають холодним ацетоном, одержуючи 12Омг (вихід 6195) білих (се) кристалів: т.п. 142-148"С. Анал. розраховано для С27Нз6М.ОохСАНеОвх 2НьЬО: С, 58,7; Н 7,0; М 8,8. Знайдено: с586;Н 7,1; М 8,8 с п риклад 77 (ее) 50 Кислий (2К,3К)-тартарат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду шо (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (15Омг,
О,ЗЗммоль) розчиняють в тетрагідроф/рані (Змл) при нагріванні і краплями додають 1 -(ж)-винну кислоту (110Омг, 0О,б9ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (Змл). Білий осад фільтрують і промивають тетрагідрофураном, 59 одержуючи 18Омг (вихід 86905). Сиру сіль (18Омг, перекристалізовують з Зо водного розчину ацетону (48мл)
ГФ) (нерозчинний матеріал фільтрують) і після відстоювання протягом ночі при кімнатній температурі тверду 7 речовину фільтрують, одержуючи 8мг (вихід 6190). Розчинник видаляють із маточного розчину, обережно пропускаючи азот, так, щоб видалити 4мл. Колбі дають постояти при кімнатній температурі протягом 65 годин і потім поміщають в морозильну камеру на 5 годин. Тверду речовину фільтрують і промивають холодним бо ацетоном, одержуючи бімг (вихід 2995) білих кристалів: т.п. 120-1307"С. Анал. розраховано для
С27НзеМаОохСаА НеОвх 2Н20: С, 58,7; Н 7,0; М 8,8 Знайдене: С 58,9; Н 7,1; М 8,6.
Приклад 78
Бензолсульфонат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду бо (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг,
0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (2мл) при нагріванні і краплями додають бензолсульфонову кислоту (40мг, 0,24ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (4мл). Додають діетиловий ефір, і отримане в результаті масло розтирають. Тверду речовину фільтрують промивають діетиловим ефіром, одержуючи білу тверду речовину, яку бережуть в ексикаторі над голубим гелем: т.п. 22507". Анал. розраховано для С 27Нз6М.ОохСеНеЗхХНьЬО: С, 63,4; Н 6,8; М 9,0 Знайдено: С 63,1; Н 7,0; М 8,7.
Приклад 79
Кислий 1,2-етандисульфонат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду 70 (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (Змл) при нагріванні і краплями додають дигідрат 1,2-етандисульфонової кислоти (55мг, 0,24ммоль), розчинений в тетрагідрофурані (2мл). Додають діетиловий ефір (2мл), і отриману в результаті тверду речовину фільтрують і промивають тетрагідрофураном/діетиловим ефіром, одержуючи білу тверду речовину, яку бережуть в ексикаторі над голубим гелем: т.п. 220"С. Анал. 7/5 розраховано для С27Нз6МиО»хСоНеОвх 4Н2О: С,48,9; Н7,1; М 7,9 Знайдено: С 49,1; Н 6,8; М7,6.
Приклад 80
Кислий малеат (К)-М-І|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (2мл) при нагріванні і краплями додають малеїнову кислоту (29мгГ, б,24ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (1мл). До прозорого розчину додають діетиловий ефір (5мл), одержуючи масло. Розчинник декантують, і отримане в результаті масло розтирають з діетиловим ефіром.
Тверду речовину фільтрують і промивають діетиловим ефіром, отримуючи білу тверду речовину, яку бережуть в ексикаторі над голубим гелем: т.п. 1607С (розкладання). Анал. розраховано для С 27Нз6М.О»хСАНаОдх Нь»О: С, 63,8; Н 6,9; М 9,6. Знайдено: С 63,7; Н 7,2; М 9,3. сч
Приклад 81
Кислий сульфат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду і) (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (2мл) при нагріванні і краплями додають сірчану кислоту (25мгГ, 0,24ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (1мл). Білий осад фільтрують і промивають тетрагідрофураном, Ге! зо одержуючи 110Омг (вихід 8995). Сиру сіль перекристалізовують з Н2О (12мл) і залишають в морозильній камері на ніч. Тверду речовину фільтрують і промивають холодною водою, одержуючи 28мг (вихід 3195) білої твердої со речовини: т.п. 230"С (розкладання). Анал. розраховано для С 27Нз6МаОохНоО.ЗХНоО: С, 57,4; Н 712 М 99 «з
Знайдено; С 57,7; Н 7,4; М 9,9.
Приклад 82 (22)
Глюконат (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду «о (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в етанолі (Змл) і краплями додають 5095 водний розчин О-глюконової кислота (8Омкл,
О,24ммоль). Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи густе масло. Неочищене масло перекристалізовують з 596 НоО в розчині ацетону (Змл) і 1095 НоО в розчині ацетону (Змл), декантують і залишають при кімнатній « температурі на 65 годин. Тверду речовину фільтрують і промивають холодною 375 водою в розчині ацетону, Ше) с одержуючи Убмг (вихід 6590) білої твердої речовини: топ. 130-1407С. Аналіт. розраховано для . Со7НзеМаОохСеНІі207хХНьО: С, 59,8; Н 7,6; М 8,5. Знайдено: С 60,0; Н 7,4; М8,3. и? Приклад 83
Кислий сукцинат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду
Ге» (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід (10Омг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (2мл) при нагріванні, і краплями додають бурштинову кислоту (56бмг, ік 0О,4бммоль), розчинену в тетрагідрофурані (2мл). Додають діетиловий ефір (4мл) до помутніння розчину. Розчин 2) нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником і відставляють для охолодження. Тверду речовину фільтрують, одержуючи 42мг (вихід 3490) білої твердої речовини, яку зберігають в ексикаторі над голубим гелем: со т.п. 15072 (розкладання).
Ге) Приклад 84
Метансульфонат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (15мл) і краплями додають метансульфонову кислоту (42мгГ,
Ф) 0О,44ммоль), розчинену в тетрагідрофурані (бмл). Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи білу тверду ка речовину, що перекристалізовують з ацетону (бмл і потім з 1595 НьО в розчині ацетону (/мл). Кристали фільтрують, одержуючи З7мг (вихід 3195) світло-жовтих кристалів, які зберігають в ексикаторі над голубим бо гелем: т.п. 25070. Аналіт. розраховано для С27Нз6еМ.ОохСНаОзах2НьЬо: С, 57,9; Н 7,6; М 9,7 Знайдено: С 58,1;
Н 74; мМ 9,6.
Приклад 85
Кислий (5)-малат(К)-М-І5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду 65 (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (2Омл) і краплями додають І -(-)-яблучну кислоту (59мг, 0,44ммоль),
розчинену в тетрагідрофурані (Змл). Осад фільтрують і тверду речовину перекристалізовють з 1595 НО в розчині ацетону (7мл). Кристали фільтрують, одержуючи 10Омг (вихід 7790) білих кристалів: т.п. 2307С. Аналіт розраховано для С27Нз6Ма.О»хСАНеОБх2Ньо: С, 57,9; Н 7,6; М 9,7. Знайдено: С 58,1; Н 7,4; М 9,6.
Приклад 86
Дикислий цитрат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (1ООмг, 0,22ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (15мл) і краплями додають лимонну кислоту (51мг, 0,27мМмоль), 7/0 розчинену в 16965 Н2О в тетрагідрофурані (5мл). Твердий матеріал фільтрують і перекристалізовують з 2095 НьЬО в етанолі (бмл). Тверду речовину фільтрують, одержуючи 88мг (вихід 6290) білих кристалів: т.п. 1607С (розклад). Аналіт. розраховано для С 27Нз6МаОоХсвНвО7х2НьЬО: С, 57,95 Н 7,6; М 9, 7 Знайдено: С 58,1; Н 7,4; М 9,6.
Приклад 87
Гідрохлорид (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2.3,4-тетрагідро-2-нафтил|4-морфолінобензамід (10Омг, 0,22ммоль) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (15мл) і краплями додають НСІ в безводному діетиловому ефірі (4М), поки розчин не стане кислим. Білий осад фільтрують і промивають діетиловим ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів.
Фармакологія
Стимуляція електричним полем вивільнення (НІ-5-НТ з потиличної області кори мозку морської свинки
І'НІ-5-НТ вивільнюється під дією стимуляції електричного поля зі зрізу потиличної області кори мозку морських свинок, яких преінкубували з І|"НІ-5-НТ. Характер вивільнення подібний до вивільнення, викликаного нервовою стимуляцією, тобто екзоцитотикальним вивільненням з серотонергічних нервових закінчень, с виявляючи залежність від присутності Са?" в інкубаційному середовищі. Вивільнення |НІ-5-НТ регулюється на г) рівні нервових закінчень ауторецепторів у морських свинок (як Її в людини), перебуваючи в залежності від підтипу П5-НТ.в рецептора. Таким чином, агоніст п5-НТ./в рецепторів знижує кількість вивільненого (НІ-8-НТ при стимуляції області, тоді як вивільнення підвищується антагоністами цього виду рецепторів. Тестування сполук подібним способом є зручною скринінговою методикою для визначення сили і функціонального ефекту о нових агоністів і антагоністів Н5-НТ.в рецепторів. ее)
Способи і матеріали
Склад буфера (мМ) : МансСо» (25), МанНьРО,.НьЬО (1,2), Масі (117), КСІ (6), МозОХх7Н2оО (12), Сасі» (1,3), о
ЕОТА Ма» (0,03). Буфер насичують газом принаймні протягом ЗО хвилин перед використанням. рН буфера Ге»! становить приблизно 7,2 при кімнатній температурі, але підвищується до 7,4 при 377С.
Зо Отримання зрізів потиличної частини кори мозку о
Морських свинок (200-250г) обезглавлюють (декапітують) і видаляють мозок цілком. Вирізають потиличну частину кори і роблять зрізи за допомогою інструмента для одержання зрізів Мсім/аіп. Білу частину тканини слід попередньо обережно видалити пінцетом. Зрізи інкубують в 5мл буфера в присутності 5мм паргілінхлориду. «
Після інкубування з 0,1мМ ІЗНІ-5-НТ ще протягом 30 хвилин зрізи переносять в пробірку для тестування і тричі з то промивають таким же розчином буфера. Зрізи пластмасовою піпеткою переносять в камери для суперфузії і с промивають протягом 40 хвилин буфером в присутності інгібітора поглинання питалопраму 2,5мкм з швидкістю :з» потоку О,5мл/хв.
Електрична стимуляція вивільнення (НІ-5-НТ
Буфер, підданий суперфузії, збирають в 2мл фракції. Зрізи стимулюють електрикою, імпульсами з частотою б ЗГц, тривалісіїо 2мс, і силою ЗОмМА протягом 30 хвилин при 4 і 13 фракціях. Лікарські засоби, що піддавались тестуванню, додавали, починаючи з 8 фракції, до кінця експерименту. іс) Результати 2) Перша електрична (або К") стимуляція призвела до вивільнення стандартної кількості | ЗНІ-5-НТ. Перед 5ор першою і другою стимуляцією в середовище додавали антагоніст П5-НТ в, що приводило до доза-залежного со підвищення вивільнення (5 2) після другої стимуляції. Див. Фіг.1. (Че) Співвідношення 55/51 що представляє відсоток вивільненого |ЗНІ-5-НТ при другій стимуляції (32), поділений на відповідну кількість при першій стимуляції (54), використовується для оцінки ефекту лікарського засобу на вивільнення трансмітера.
Ф) іме) 60 б5
Фіг.
Вивільнення 3-Н-ЗНТ о від базового вивільнення 75 о контроль 70 -р 0.01 70 б! --н , 65 шк 16 Ї 60 | Ї 15 55 К 50 й !
М
25 (51 ій й
І І
20 о ІЙ щу
Я ННШ
35 й " |; уч її їй зо ; их мч ії ці 25 25 / Ї А В о 20 неесьшя хі Ї й т
Б х 1,5 й і з ст нг щі ї ч
МД дн Фе Ф зо ' ціни па ся со 05 " і 2.355567 890 И1213115617 6 со
Фракції (Се)

Claims (36)

Формула винаходу «
1. Сполука, що має формулу І, - с е 1) ;» ЯР (є) М ІМ мні бо ї-й с де Х означає М або СН; М означає МКоСН», СНо-МК», МКо-СО, СО-МК» або МК»ЗО», де Ко означає Н або С.-Св алкіл; Ку означає Н, С.4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл; Кз означає С.-Се алкіл, Сз-Све циклоалкіл або (СНо)п-арил, ГФ) де арил означає феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М або 7 О і 5, і які можуть бути одно- або двозаміщеними К, і/або Кб; де Ку означає Н, С.і-Се алкіл, С3-Св циклоалкіл, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4і-Св алкокси, МКеК7, ОСЕ», во ЗОзЗСНУЗ, ЗОзЗСЕз, ЗО2МКеК;, феніл, феніл-Сі-Св алкіл, фенокси, С1-Св-алкілфеніл, необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, 0, 5, 5О і 505, де замісник(и) вибраний() з Сі-Св оалкілу, С3-Св циклоалкілу і феніл-С.--Сбе алкілу, необов'язково заміщеного гетероароматичного кільця, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М або О і 5, де замісник(ки) вибраний(і) з Сі-Св алкілу, Сз-Св циклоалкілу і феніл-С4-Св алкілу або СОК»; в де Кв означає Н, С.-Се алкіл або С3-Се циклоалкіл; К»7 означає Н, С.4-Св алкіл або С3-Се циклоалкіл;
і Ка означає С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, СЕз, МКК», феніл, гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О і 5, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані ЗМ,О,5,О і 50»; де Кв означає Н, ОН, СЕз, ОСЕ»з, галоген, С.4-Св алкіл або С.-Св алкокси; п означає 0 - 4; Ко означає С.4-Св алкіл, Сз--Св циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСНЬЕ, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4-Св алкокси, С41-Св алкоксі-С--Св алкіл, МКеК;, ЗОзСНз, 5ОзЗСЕз, ЗО2МКеК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або /о Гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О і 5, де замісник(и) означає(ють) С4-Св алкіл або СОК»; де Кб, Ку і Ба такі, як визначено вище, у вигляді (К)-енантіомерів, (5)-енантіомерів або рацематів в формі вільної основи або їх фармацевтично прийнятної солі чи сольвату.
2. Сполука згідно з п.1, де Х означає МК»-СО або СО-МК».
3. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 2, де Х означає М.
4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 3, де Ку; означає Н або С.4-Се алкіл.
5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, де Кз означає (СНо)д-арил.
6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, де К»з означає (СНо)р-арил, що заміщений Ку, який означає необов'язково заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О і 5 або СОГВ».
7. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 5 або б, деп - 0.
8. Сполука згідно з пунктом 6, де Ка означає гетероциклічне кільце, що містить два гетероатоми, вибрані з М іо.
9. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 8, де Ко означає С.і-Се алкіл, ОСНЕ», галоген або С.і-Св алкокси. сч
10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає М, М означає МК»СО і Ко означає С.-Св алкокси.
11. Сполука згідно з пунктом 10, де Х означає М, У означає МК»СО, Ку. означає морфоліно або СОБК» і Ко (8) означає С41-Св алкокси.
12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає М, М означає МК»СО і Ко означає С.-Св алкіл.
13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 9, де Х означає М, ХУ означає МК»СО і Ку; означає Н, Кз означає Ге! «СНо)п-арил і Ке означає С.-Св алкіл.
14. Сполука згідно з пунктом 12, де Х означає М, У означає МК»СО, Ку означає морфоліно або СОК»з і Ко со означає С.-Св алкіл. с
15. Сполука згідно з п. 1, що означає (Кк)-М-(5-метоксиметил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; ме) (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-трифтор-метилбензамід; «о (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід; (КО-М-І5-бром-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; (КО-М-(5-гідрокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-бутоксибензамід; (КО-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; « (Кк)-М-(5-метокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінокарбонілбензамід; з с (Кк)-М-(5-метил-8-(піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилІ|-4-морфолінобензамід; . (Кк)-М-(5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінокарбонілбензамід; и?» М-(4-морфолінофеніл)-8-(4-метилпіперазиніл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід; М-(морфолінокарбонілфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід; (К)-М-(5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід; Ге» (КО-М-І5-етил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі-(4-морфолінокарбоніл)бензамід; (К)-М-(5-дифторметокси-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід або ік (кО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід, 2) у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
16. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки со згідно з будь-яким з пунктів 1 - 15 у вигляді енантіомера або рацемату, в формі вільної основи або Ге) фармацевтично прийнятної солі або сольвату, не обов'язково в поєднанні з розріджувачами, ексципієнтами чи інертними носіями.
17. Фармацевтична композиція згідно з п.16, для використання в лікуванні захворювань, опосередкованих дво о-гідрокситриптаміном.
18. Фармацевтична композиція, згідно з будь-яким з пунктів 16 чи 17, для лікування розладів настрою, Ф) стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих ка розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, недостатньої уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби бо Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії, нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини.
19. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 15 для застосування в терапії.
20. Сполука, як визначено в п.19, для лікування захворювань центральної нервової системи.
21. Сполука, як визначено в п. 20, для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання б5 тютюном, аутизму, недостатньої уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю,
гіпертензії.
22. Сполука, як визначена в п.19, для лікування нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлин.
23. Сполука, як визначено в п.19, для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.
24. Сполука, як визначено в п. 23, як антагоніст П5-НТ в.
25. Сполука згідно з будь-яким з пп. 1 - 15 як активний компонент медикаментів для лікування захворювань центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини.
26. Сполука згідно з п. 25 як активний компонент препаратів для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії передменструального синдрому, статевих 70 розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, розладів уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії.
27. Сполука згідно з будь-яким з пп. 1 - 15 як активний компонент у виробництві медичних препаратів для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.
28. Сполука згідно з п. 27, як антагоніст П5-НТ в.
29. Спосіб лікування захворювань центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю росту пухлини шляхом призначення ссавцеві, включно людині, що потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в будь-якому з пунктів 1 - 15.
30. Спосіб згідно з п. 29 для лікування розладів настрою, стану тривоги, особистісних розладів, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, статевих розладів, алкоголізму, зловживання тютюном, аутизму, розладів уваги, гіперактивного стану, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії.
31. Спосіб згідно з п. 29 для лікування захворювань, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.
32. Спосіб згідно з п. 31, де сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1 - 14 використовують як антагоніст П5-НТ зв. сч
33. Спосіб одержання сполуки формули І за п.1ї7, де М являє собою МК 5СО, Ко являє собою Н, а Х, РЕ» і Ко мають вказані в п. 1 значення, за винятком випадку, коли Ко є замісником, чутливим по відношенню до (8) певного адцилюючого агента, який включає ацилювання: А(і) сполуки формули А: е (А) (0) б) Зо со ---5- е ще З Мо (зе) ні Ж (о) М МІ і, і, « де Ку являє собою С 1-Св-алкіл, активованою карбоновою кислотою Кз3-СОЇ, де І - група, що видаляється, - 740 або карбоновою кислотою К3-СООН з активуючим реагентом, або с Асії) сполуки формули В: хз» е (В) ФО --- з Ф МН ні Ж се) (95) (3) ! де Ко являє собою захисну групу, активованою карбоновою кислотою К3-СОЇ, де І - група, що видаляється, або карбоновою кислотою Ка3-СООН з активуючим реагентом, з наступним видаленням захисної групи Ко.
34. Спосіб одержання сполуки формули І за п.1ї7, де М являє собою МК 5СО, Ко являє собою Н, а Х, о Ез і Ко мають вказані в п. 1 значення, за винятком випадку, коли Ко являє собою замісник, який є чутливим до певного алкілюючого реагенту, який включає взаємодію сполуки формули С із сполукою формули (ХІ) в якій Х іме) являє собою групу, що видаляється: 60 б5
Кк (С) її (ХІ) (). Що " Е Е ше май з Л но ша Кк
МН. х (С З М 70 її 1
35. Спосіб одержання сполуки формули І! за пунктом 1 де У являє собою МК 2СО, Ко являє собою галоген, і Кі, Ко і Кз мають вказані в п.ї7 значення, який включає взаємодію сполуки формули О з підходящим галогенуючим агентом, таким як Вг»о, Сі», І», ІСІ або 5О»Сі»: то (б) в (0. Шк з | в ---л ант рних ІМ (С З М М ( у її М 1 її се ! о
36. Сполука загальної формули є , Ге) 7 со м Ге) Ге) М їй (Се) 1 де Х являє собою М або СН; « 7 являє собою МН» або СООН; З т0 Ку являє собою Н, С.і-Св алкіл або С3-Сев циклоалкіл; с Ко являє собою Со 4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСНО, галоген, СМ, СЕз, ОН, з» Сі-Св алкокси, С4і-Св алкоксі-Сі--Св алкіл, МКеК;7, 5ОзСНз, ЗОзСЕз, 502МКеК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М або 0, де замісник(и) являє(ють) собою С.-Се алкіл; або СОК»в; де Ке являє собою Н, Сі-Св алкіл або С3-Сев циклоалкіл; б К7 являє собою Н, С.4-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл; і (се) Ка являє собою С 4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, СЕз, МКеК7, феніл, гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або гетероциклічне кільце, що містить один або два о гетероатоми, які вибрані з М, 0, 5, ЗО і ЗО» де Кб і К7 такі, як визначено вище. Ге | 20 37. Сполука загальної формули: (Че) йШо Е - та т о МН. т де У являє собою СОМК », де Ко являє собою Н або С.-Св алкіл, Ез являє собою С.1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл або (СНо)-арил, бо де арил являє собою феніл або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М або О і 5, і які можуть бути одно- або двозаміщеними К, і/або Кр; де Ку являє собою Н, С 41-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, галоген, СМ, СЕз, ОН, С4-Св алкокси, МКеКк»7, ОСЕ», ЗОзЗСНУЗ, ЗОзЗСЕз, ЗО2МКеК;, феніл, феніл-Сі-Св алкіл, фенокси, С1-Св-алкілфеніл, необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М, 0, 5, ЗО і 505, де замісник(и) б5 мук . й . . . ; . вибраний() з Сі-Св оалкілу, С3-Св циклоалкілу і феніл-С.--Сбе алкілу, необов'язково заміщеного гетероароматичного кільця, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М або О і 5, де замісник(ки) вибраний(і) з С--Св алкілу, Сз-Св циклоалкілу і феніл-С4-Св алкілу або СОК»; де Ко являє собою Н, С4-Св алкіл або С3-Се циклоалкіл; К7 являє собою Н, Сі-Св алкіл або С3-Св циклоалкіл; і Ка являє собою С 4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, СЕз, МКеК»7, феніл, гетеро-ароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, або гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М, О, 5, 5О і 50», де Ку» і К7 такі, як визначено вище; де Ко являє собою Н, ОН, СЕз, ОСЕ»з, галоген, С1-Св алкіл або С.-Св алкокси; 70 п являє собою 0 - 4; і Ко являє собою Со 4-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, ОСЕз, ОСНЕ», ОСНО, галоген, СМ, СЕз, ОН, Сі-Св алкокси, Сі-Св алкоксі-С--Св алкіл, МКеКк7, ЗОзСНз, ЗО53СЕз, 502МКК;, незаміщене або заміщене гетероциклічне або гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, які вибрані з М і 0, де замісник(и) являє(ють) собою С.4-Св алкіл; або СОК»; де Кб, К7 і Ка такі, як визначено вище.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о (22) со со (22) (Се) ші с ;»
(22) се) (95) о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
UA2000021064A 1997-07-25 1998-07-15 Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання UA69389C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702799A SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 New compounds
PCT/SE1998/001390 WO1999005134A1 (en) 1997-07-25 1998-07-15 Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA69389C2 true UA69389C2 (uk) 2004-09-15

Family

ID=20407828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000021064A UA69389C2 (uk) 1997-07-25 1998-07-15 Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6313118B1 (uk)
EP (1) EP1000048B1 (uk)
JP (1) JP3895923B2 (uk)
KR (1) KR20010022171A (uk)
CN (1) CN1270585A (uk)
AR (2) AR013370A1 (uk)
AT (1) ATE228510T1 (uk)
AU (1) AU739569B2 (uk)
BR (1) BR9811042A (uk)
CA (1) CA2296518A1 (uk)
DE (1) DE69809755T2 (uk)
DK (1) DK1000048T3 (uk)
DZ (1) DZ2569A1 (uk)
EE (1) EE04238B1 (uk)
ES (1) ES2187983T3 (uk)
HK (1) HK1025963A1 (uk)
HR (1) HRP980404B1 (uk)
HU (1) HUP0004334A3 (uk)
ID (1) ID24583A (uk)
IL (1) IL134108A0 (uk)
IS (1) IS5358A (uk)
MA (1) MA26521A1 (uk)
NO (1) NO315609B1 (uk)
NZ (1) NZ502384A (uk)
PL (1) PL338563A1 (uk)
PT (1) PT1000048E (uk)
RU (1) RU2194696C2 (uk)
SE (1) SE9702799D0 (uk)
SI (1) SI1000048T1 (uk)
SK (1) SK283918B6 (uk)
TN (1) TNSN98141A1 (uk)
TR (1) TR200000229T2 (uk)
TW (1) TW438781B (uk)
UA (1) UA69389C2 (uk)
WO (1) WO1999005134A1 (uk)
YU (1) YU2300A (uk)
ZA (1) ZA986588B (uk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
SE0102856D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab A new method
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US7101881B2 (en) * 2003-06-11 2006-09-05 Pfizer Inc Tetrahydroquinolines
SE0301798D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use IV
SE0301794D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use III
CA2566934A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Tetrahydronaphthyl- piperazines as 5-ht1b antagonists, inverse agonists and partial agonists
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
WO2008130321A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130323A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130319A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
WO2008130322A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
MY157518A (en) 2008-06-20 2016-06-15 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CN105324372B (zh) 2013-06-21 2018-03-06 武田药品工业株式会社 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919624A1 (de) 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0533268B1 (en) 1991-09-18 2001-08-16 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
EP0689536B1 (en) 1993-03-16 2001-05-23 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
WO1995011243A1 (en) 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25
TW438781B (en) 2001-06-07
NZ502384A (en) 2001-05-25
HUP0004334A3 (en) 2002-10-28
US6534652B2 (en) 2003-03-18
CA2296518A1 (en) 1999-02-04
WO1999005134A1 (en) 1999-02-04
KR20010022171A (ko) 2001-03-15
IL134108A0 (en) 2001-04-30
EP1000048A1 (en) 2000-05-17
ID24583A (id) 2000-07-27
NO315609B1 (no) 2003-09-29
HRP980404A2 (en) 1999-04-30
SK188399A3 (en) 2000-07-11
HRP980404B1 (en) 2002-10-31
ATE228510T1 (de) 2002-12-15
CN1270585A (zh) 2000-10-18
JP2001510837A (ja) 2001-08-07
BR9811042A (pt) 2000-08-15
JP3895923B2 (ja) 2007-03-22
NO20000356L (no) 2000-03-27
YU2300A (sh) 2002-10-18
PL338563A1 (en) 2000-11-06
RU2194696C2 (ru) 2002-12-20
AR046193A2 (es) 2005-11-30
MA26521A1 (fr) 2004-12-20
HUP0004334A2 (en) 2001-03-28
ES2187983T3 (es) 2003-06-16
TR200000229T2 (tr) 2000-06-21
PT1000048E (pt) 2003-03-31
TNSN98141A1 (fr) 2005-03-15
ZA986588B (en) 1999-01-25
AR013370A1 (es) 2000-12-27
DZ2569A1 (fr) 2003-02-15
HK1025963A1 (en) 2000-12-01
EP1000048B1 (en) 2002-11-27
NO20000356D0 (no) 2000-01-24
SK283918B6 (sk) 2004-05-04
EE04238B1 (et) 2004-02-16
US20010051626A1 (en) 2001-12-13
EE200000041A (et) 2000-10-16
US6410532B2 (en) 2002-06-25
IS5358A (is) 2000-01-24
DK1000048T3 (da) 2003-03-03
DE69809755T2 (de) 2003-07-17
DE69809755D1 (de) 2003-01-09
SI1000048T1 (en) 2003-04-30
AU8370398A (en) 1999-02-16
AU739569B2 (en) 2001-10-18
US20010051623A1 (en) 2001-12-13
US6313118B1 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA69389C2 (uk) Заміщені похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та проміжні продукти для їх одержання
JP5894915B2 (ja) ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を変調するアシルグアニジン誘導体
JPH0649011A (ja) 新規ナフチルアルキルアミン、その製造法及びそれを含む医薬組成物
US6410530B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
JP4150161B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
BR112013002164B1 (pt) Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
CZ657890A3 (cs) Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US6387899B1 (en) Substituted chroman derivatives
JP4020183B2 (ja) 置換されたインダン誘導体
RU2722441C2 (ru) Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
CN104844471B (zh) 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
EP1149083A1 (en) Morpholinobenzamide salts
EP1683790A1 (en) 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands
CZ2000275A3 (cs) Substituované 1,2,2,4-tetrahydronaftalenové deriváty
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
MXPA00000676A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives