NO315609B1 - Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk formuleringinneholdende slike, fremgangsmåte for deres fremstilling, oganvendelse derav - Google Patents
Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk formuleringinneholdende slike, fremgangsmåte for deres fremstilling, oganvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO315609B1 NO315609B1 NO20000356A NO20000356A NO315609B1 NO 315609 B1 NO315609 B1 NO 315609B1 NO 20000356 A NO20000356 A NO 20000356A NO 20000356 A NO20000356 A NO 20000356A NO 315609 B1 NO315609 B1 NO 315609B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydro
- methylpiperazin
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 284
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 165
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- -1 (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholino- carbonyl)benzamide Chemical compound 0.000 claims description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- OXZHFWAHGKDGDI-LJQANCHMSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(Br)=CC=C2N1CCNCC1 OXZHFWAHGKDGDI-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- XCSBGPAPGUIEFO-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 XCSBGPAPGUIEFO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- VIOXDKIMIOUIHG-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-5-methyl-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(C)=CC=C2N1CCNCC1 VIOXDKIMIOUIHG-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 2
- DDSZVHSDJFPOLH-HXUWFJFHSA-N 4-butoxy-n-[(2r)-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1CC2=C(N3CCN(C)CC3)C=CC(O)=C2CC1 DDSZVHSDJFPOLH-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- GKDNUPUMUMETCH-HSZRJFAPSA-N n-[(2r)-5-(methoxymethyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical group C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(COC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 GKDNUPUMUMETCH-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- BEEWOAIWRLZBGZ-HSZRJFAPSA-N n-[(2r)-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(CC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 BEEWOAIWRLZBGZ-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 154
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000002585 base Substances 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 36
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 16
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- IHDRUIHIJWCTIY-JOCHJYFZSA-N n-[(2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 IHDRUIHIJWCTIY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 6
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WBVYTRBDTHQZAL-GFCCVEGCSA-N (2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 WBVYTRBDTHQZAL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 4
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNXCGAFMTICJHZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2OC HNXCGAFMTICJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZNCCPHHCNRVDCO-LLVKDONJSA-N (2r)-5-(difluoromethoxy)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(OC(F)F)C2=C1C[C@H](N)CC2 ZNCCPHHCNRVDCO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- YCOFIZUAZAFJBR-CQSZACIVSA-N (2r)-5-(methoxymethyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(COC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 YCOFIZUAZAFJBR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- MWGQZBJICSMDDI-LLVKDONJSA-N (2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](N)CC2 MWGQZBJICSMDDI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- MFZYGHMKYJLMCS-SNVBAGLBSA-N (2r)-5-bromo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@H](CC1=2)N)CC1=C(Br)C=CC=2N1CCNCC1 MFZYGHMKYJLMCS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KAVYEHCWLZTVAS-CQSZACIVSA-N (2r)-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(CC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 KAVYEHCWLZTVAS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IIZNVHAEKCAWCC-CYBMUJFWSA-N (2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](N)CC2 IIZNVHAEKCAWCC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- XREGDYSHTRIPFG-GFCCVEGCSA-N (2r)-5-methyl-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(C)=CC=C2N1CCNCC1 XREGDYSHTRIPFG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JKOKSUARGAQGCX-CYBMUJFWSA-N (2r)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](N)CC2 JKOKSUARGAQGCX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- XGHZJQXPMFEDAT-GFCCVEGCSA-N (2r)-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@H](CC1=2)N)CC1=CC=CC=2N1CCNCC1 XGHZJQXPMFEDAT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C=CC=C1 QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCNLSFPYIMZJK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CCC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 GLCNLSFPYIMZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQUFKWBATWTAM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)CCC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 JMQUFKWBATWTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATNZJWCVYMKPH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 UATNZJWCVYMKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHYFINFDVOADE-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-methoxy-n-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WZHYFINFDVOADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STFSECMHVCFKFX-UHFFFAOYSA-N aminotin Chemical compound [Sn]N STFSECMHVCFKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- BYJYPZAHTUBRNT-HXUWFJFHSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 BYJYPZAHTUBRNT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- SOLWORTYZPSMAK-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)boranyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)B(N(C)C)N(C)C SOLWORTYZPSMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWZZXSPDHCPMY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-tributylstannylethanamine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N(CC)CC MVWZZXSPDHCPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- BRQAPHCTBAPJLO-CYBMUJFWSA-N (2r)-5-methoxy-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(OC)=CC=C2C1CCN(C)CC1 BRQAPHCTBAPJLO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HOEBGGFZFXKOQD-DDWIOCJRSA-N (2r)-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Br)=C2C[C@H](N)CCC2=C1 HOEBGGFZFXKOQD-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- GDFOHXLSNDZEHH-SBSPUUFOSA-N (2r)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C[C@@H](N)CC2=C1C=CC=C2OC GDFOHXLSNDZEHH-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WBVYTRBDTHQZAL-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@H](N)CC=12)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 WBVYTRBDTHQZAL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXOOSUFCGJRKZ-LLVKDONJSA-N (6r)-6-amino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(O)C2=C1C[C@H](N)CC2 DSXOOSUFCGJRKZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PQDSEDWZZSJLMC-ZREVKMQJSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[(2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 PQDSEDWZZSJLMC-ZREVKMQJSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(N)=O WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholine-4-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKBTVBHUWRNPL-LJQANCHMSA-N 4-chloro-n-[(2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC2 PEKBTVBHUWRNPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDPGHZOCSRDNU-GOSISDBHSA-N 4-cyano-n-[(2r)-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(O)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C#N)CC2 ALDPGHZOCSRDNU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- CZGSIXQMWGCMSF-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CZGSIXQMWGCMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BPIAZYVKTAESAL-KLQYNRQASA-N Cl.N[C@H]1CC2=CC=CC(=C2CC1)OC.Cl Chemical compound Cl.N[C@H]1CC2=CC=CC(=C2CC1)OC.Cl BPIAZYVKTAESAL-KLQYNRQASA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-N disodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- TXHUEPIEVTWFCS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CC(C(=O)OC)CCC2=C1OC TXHUEPIEVTWFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGVMAIASODCIW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate;methyl 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(C(=O)OC)CC2.C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CC(C(=O)OC)CCC2=C1OC DYGVMAIASODCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSPAQLDWFWLKA-HXUWFJFHSA-N n-[(2r)-5-(difluoromethoxy)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(OC(F)F)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 ZBSPAQLDWFWLKA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GTFLUNMXBZEEFW-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-(morpholine-4-carbonyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(=O)N1CCOCC1)CC2 GTFLUNMXBZEEFW-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WZMSJJIAEOODBC-JOCHJYFZSA-N n-[(2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-(morpholine-4-carbonyl)benzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 WZMSJJIAEOODBC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- MZCIWKHRVTWHAL-VZYDHVRKSA-N n-[(2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 MZCIWKHRVTWHAL-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- CCUKQFHHPNQNAU-LJQANCHMSA-N n-[(2r)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC2 CCUKQFHHPNQNAU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DEEFVBOHUQYLLZ-XMMPIXPASA-N tert-butyl 4-[(7R)-4-methyl-7-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C2CC[C@H](CC2=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O DEEFVBOHUQYLLZ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- GGGBHGKCSXURHO-JOCHJYFZSA-N tert-butyl 4-[(7r)-4-bromo-7-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 GGGBHGKCSXURHO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DSNAAEGYBPDGNZ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl 4-[(7r)-7-amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](N)CC2 DSNAAEGYBPDGNZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KNODWTCYFYFCEU-OAHLLOKOSA-N tert-butyl 4-[(7r)-7-amino-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(C)=CC=C2N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KNODWTCYFYFCEU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye piperidyl- eller piperazinyl-substituerte 1,2,3,4-tetrahydronatfalenderivater som (R)-enantiomerer, (S)-enantiomerer eller racemater i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter av disse, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk formulering som inneholder de terapeutisk virksomme forbindelsene og anvendelsen av de virksomme forbindelsene i terapi.
Et mål ved foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk anvendelse, særlig forbindelser som har en selektiv virkning ved en undergruppe av 5-hydroksy-tryptaminreseptorer, som blir betegnet h5-HTiB-reseptor (tidligere sa man 5-HTiDp-reseptor) hos pattedyr innbefattende mennesket.
Det er også et mål ved oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser med en terapeutisk virkning etter oral administrering.
Teknikkens stand
Forskjellige klasser av piperazinyl-substituerte benzanilidderivater, slik som 5-HTiD-antagonister er omtalt inter alia i EP 533266, EP533267, EP 533268, GB 2273930 og WO 95/11243.
WO 94/13659 omtaler en meget bred klasse av kondenserte benzoforbindelser som har en para-substituert piperidyl- eller piperazinylradikal i den aromatiske ringen, idet klassen av forbindelser er angitt å binde seg til 5-HTiA-reseptoren.
WO 94/21619 omtaler helt aromatiske naftalenringsystemer som kan være substituert med en piperidyl- eller piperazinylgruppe, idet forbindelsene også er angitt å være kraftige serotonin (5HTi)-agonister og -antagonister.
EP 402923 omtaler 2-aminoalkyl- eller alkylenaromatisk substituerte 1,2,3,4-tetra-hydronaftalenderivater som har et ytterligere nitrogenatom substituert i 5-stillingen i tetralinringen, idet forbindelsene virker som dopaminagonister.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forskjellige forstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som depresjon, angst, etc. synes å involvere å forstyrre neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT), den sistnevnte er også kjent som serotonin. De mest brukte legemidler ved behandlingen av depresjon antas å virke ved å forbedre neurooverføringen av en eller begge av disse fysiologiske agonister. Det synes at forbedringen av 5-HT-neuroover-føringen hovedsakelig påvirker den deprimerte sinnsstemningen og engstelsen, mens forbedringen av noradrenalin-neurooverføring påvirker retardasjonssymptomene som finner sted hos deprimerte pasienter. Oppfinnelsen vedrører forbindelser som har en virkning på 5-HT-nerveoverføring.
Serotonin, eller 5-HT, aktivitet antas å være involvert i mange forskjellige typer av psykiatriske forstyrrelser. For eksempel er det antatt at en økning i 5-HT-aktivitet er forbundet med engstelse, mens en reduksjon i 5-HT-frigivning er forbundet med depresjon. Serotonin er i tillegg blitt involvert i slike forskjellige tilstander som spise-forstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, kardiovaskulær regulering og seksuell opp-førsel.
5-HT-reseptorene
De forskjellige virkninger av 5-HT kan være relatert til det faktum at serotonerge neuroner stimulerer sekresjon av en rekke hormoner, f.eks. kortisol, prolaktin, (3-endorfin, vasopressin og andre. Sekresjonen av hver av disse andre hormoner synes å være regulert på en særlig basis av flere forskjellige 5-HT (serotonin)-reseptorundertype. Ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker har disse reseptorene inntil nå blitt klassifisert som 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3,5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 og 5-HT7med 5-HT,-reseptoren ytterligere oppdelt i 5-HT]A-, 5-HTjb-, 5-HTid-, 5-HTie- og 5-HTiF-under-typer. Hver reseptorundertype er involvert i en forskjellig serotoninfunksjon og har forskjellige egenskaper.
Regulering av 5-HT-overføringen
Frigivningen av 5-HT ved nerveendene er feddback-regulert ved hjelp av to forskjellige undeityper av 5-HT-reseptorer. Inhiberende 5-HTiA-autoreseptorer er lokalisert på cellelegemene i rafé-kjernen som ved stimulering av 5-HT reduserer impulsover-føringen i 5-HT-neuronene og derved reduserer 5-HT-frigivning ved nerveendene. En annen undertype av inhiberende 5-HT-reseptorer er lokalisert på 5-HT-nerveendene, h5-HT|B-reseptorene (hos gnagere r5-HTiB-reseptorene) som regulerer den synaptiske konsentrasjon av 5-HT ved å kontrollere mengden av 5HT som blir frigjort. En antagonist av disse endestående autoreseptorer øker således mengden av 5-HT frigitt ved nerveimpulser som er vist både i in vitro- og in vivo-forsøk.
Anvendelsen av en antagonist av den endestående h5-HTiB-autoreseptor vil følgelig øke den synaptiske 5-HT-konsentrasjonen og forbedre overføringen i 5-HT-systemet. Den vil således frembringe en antidepressiv virkning som gjør den nyttig som et legemiddel for depresjon.
Andre lokaliseringer av h5-HT]B-reseptorsubtype eksisterer også. En stor del av disse postsynaptiske reseptorer synes å være lokalisert på nerveendene og andre neuronale systemer (såkalte heteroreseptorer). Siden h5-HTiB-reseptoren medierer inhibitoriske responser, kan en antagonist av denne reseptorsubtype også øke frigivningen av andre neurotransmittere enn 5-HT.
Forbindelser som har h5-HTiB-aktivitet kan således etter velkjente og godtatte farma-kologiske forsøk bli oppdelt i fullstendige agonister, delvis agonister og antagonister.
Redgjørelse for oppfinnelsen
Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har en selektiv virkning ved h5-HTiB-reseptoren, fortrinnsvis antagonistiske egenskaper så vel som har en god biotilgjengelighet. Virkningen på de andre reseptorene valgt fra, f.eks. 5-HTiA-, 5HT2A-, Di-, D2A-, D3-, ai - og ci2-reseptoren er blitt undersøkt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel I
hvor
XerNellerCH;
Y er NR2CH2, NR2-CO eller CO-NR2,
hvor R.2 er H;
Ri erH eller Ci-C6alkyl;
R3er(CH2)n-aryl,
hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R4;
hvor R4 er H, halogen, CN, CF3, C]-C6-alkoksy, morfolinyl eller CORg, hvor Rs er morfolinyl;
n er 0-4;
R9 er Ci-Cealkyl, OCF3, OCHF2) OCH2F, halogen, OH, Ci-C6alkoksy eller Ci-C6alkoksy-Ci-C6alkyI;
som (R)-enantiomerer, (S)-enantiomerer eller et racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved foreliggende forbindelser av formel (I) fremgår fra de medfølgende krav 2-13.
Disse forbindelsene har en høy selektivitetseffekt ved h5-HT|B-reseptoren og også viser tilstrekkelig biotilgjengelighet etter oral administrering.
I denne sammenheng kan C[-C6alkyl være rett eller forgrenet, Ci-Cealkyl kan være metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller i-heksyl.
I denne sammenheng kan d-C6alkoksy være rett eller forgrenet. Ci-C6alkoksy kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentyloksy, i-pentyloksy, neo-pentyloksy, n-heksyloksy eller i-heksyloksy.
I denne sammenheng kan halogen være fluor, klor, brom eller iod.
En foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører forbindelser av formel I hvor Y er NHCO eller CONH, dvs. amider. Av disse forbindelsene er spesielt foretrukne de forbindelser hvor R9 er Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, OCHF2 eller OCH2F og R3 er usubstituert fenyl, eller monosubstituert fenyl, og spesielt orto-, meta- eller para-substituert fenyl, særlig de hvor substituenten R4 er morfolino, CF3, n-butoksy eller CORg, hvor Rg er morfolino.
Eksempler på kombinasjoner av substituenter er:
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R9 er CH3) C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)-fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er CONR2} Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er CH, Y er CONR2, R| er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R, er morfolino, R? er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R* er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyI, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er CH3,C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er CORg, Rg er morfolino, R9 er OCH3;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH^-fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er CORg, Rg er morfolino, R9 er OCH3;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, Rj er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er OCH3;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7) R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R9 er OCH3;
X er CH, Y er NR2CO, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R5 er H, Rg er OCH3;
X er CH, Y er NR2CO, R[ er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er OCH3;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C^ eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)-fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7) R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er OCH3;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7 R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R» er morfolino, Rg er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2Hs eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)-fenyl, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, R] er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)-fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 er CH3,C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7s R2 er H, R3 er fenyl, R4 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er CONR2} Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2Hs eller C3H7;
X er N, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R» er morfolino, R9 er CH3, C2Hs eller C3H7;
X er N, Y er CONR2, R, er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R, er CORg, Rg er morfolino, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2Hs eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R* er morfolino, R9 er CH3} C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Rt er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er N, Y er NR2CO, R| er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R4 er CORg, Rg er morfolino, R9 er CH3, C2H$ eller C3H7;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R, er morfolino, R5 er H, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er fenyl, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er CH, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er CH2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er CH3, C2H5 eller C3H7;
X er N, Y er NR2CO, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R4 er morfolino, R9 er OCH3;
X er CH, Y er CONR2, Ri er H, CH3, C2H5 eller C3H7, R2 er H, R3 er (CH2)2-fenyl, R9 erCH3,C2H5 eller C3H7.
Foretrukne forbindelser er: (R)-N-[5-metoksymetyl)-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-
morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-natfyl]-4-trilfuormetyl-benzamid;
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid;
(R)-N-[5-brom-8-(piperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (^)-N-[5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksy-benzamid;
(R)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid;
(R)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid;
(R)-N-[5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid;
N-[4-morfoHnofenyl)-8-(4-metyIpiperaziny0-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid;
N-[morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid;
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahy
amid;
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolirø
karbonyi)benzamid;
(R)-N-[5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3>4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; og
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i racemat eller (R)- eller (S)-enantiomerformen i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av disse. Foretrukne er forbindelser i (R)-enantiomerformen.
Det kan anvendes både organiske eller uorganiske syrer for å fremstille ikke-giftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, maursyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, palmoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, propionsyre, glykolsyre, eplesyre, glukonsyre, pyrudruesyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 4-hydroksybenzosyre, 3,4-dihydroksybenzosyre, 3,5-dihydroksybenzosyre, 3-hydroksy-2-naftosyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sulfanilsyre, naftalensulfonsyre, askorbinsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene fremstilles lett etter kjente metoder.
De foretrukne solvatene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydratene.
Farmasøytiske formuleringer
I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk formulering som er kjennetegnet ved at den som virksom bestanddel innbefatter en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen av formel I som er en enantiomer eller et racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, eventuelt i forbindelse med fortynningsmidler, eksipienser eller inerte bærere.
Ifølge foreliggende oppfinnelse vil forbindelsen ifølge oppfinnelsen vanligvis bli admi-nistrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske formuleringer som omfatter den virksomme bestanddelen enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt, ikke-giftig syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, citratet, tartratet eller oksalatet og lignende i en farmasøytisk akseptabel doseform. Doseformen kan være en fast, viskøs eller flytende fremstilling. Vanligvis vil den virksomme bestanddelen bestå av mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater som er ment for injeksjon og mellom 0,2 og 50 vekt-% for preparatet som er egnet for oral administrering.
For å fremstille farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen i form av doseenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelsen dannes med en fast eksipiens, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel, slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel, slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin og lignende, og deretter komprimert til tabletter. Dersom det er behov for belagte tabletter, kan kjernene fremstilt som beskrevet ovenfor bli belagt med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tabletten belegges med en kjent polymer, oppløst i et lett flyktig, organisk oppløsnings-middel eller blandinger av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for å lett å kunne atskille tabletter som inneholder forskjellige virksomme substanser eller forskjellige mengder av den virksomme forbindelsen.
For fremstillingen av myke gelatinkapsler, kan den virksomme substansen blandes med f.eks. en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive substansen og anvende en av de ovenfor angitte eksipienser for tabletter, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Væske eller viskøse former for legemidlet kan også fylles i hårde gelatinkapsler.
Doseenheter for rektal anvendelse kan være oppløsninger eller suspensjoner eller kan
bli fremstilt i form av stikkpiller som omfatter den aktive substansen i en blanding med en nøytral fet base, eller rektale kapsler av gelatin som omfatter den virksomme forbindelsen i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje. Flytende fremstillinger for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder fra 0,1% til ca. 20 vekt-% av den virksomme substansen som er angitt her, og differansen kan være sukker og blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende fremstillinger inneholde fargestoffer, smaksstoffer,
sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre kjente eksipienser.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan bli fremstilt i en vandig oppløsning av et vann-oppløselig, farmasøytisk akseptabelt salt av den virksomme substansen, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca.0,1% til ca. 10 vekt-%. Disse oppløs-ningene kan også inneholde stabiliseirngsmidler og/eller bufringsmidler og kan passende bli fremstilt i forskjellige doseenhetsampuller.
Egnede daglige doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved terapeutisk behandling av mennesker er ca. 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt ved peroral administrering og 0,001 - 100 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrering.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes sammen med en 5-HT-reuptake-inhibi-tor, slik som fluoksetin, paroksetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklat eller fluvoksamin, fortrinnsvis paroksetin eller citalopram. Annen mulig kombinasjon er å anvende forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med en monoaminoksydaseinhibitor, slik som mokloemid, tranylcypramin, brofaromid eller fenelzin, fortrinnsvis moklo-bemid eller fenelzin. Enda en annen mulig kombinasjon er forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med en 5-HT ia-antagonist, slik som forbindelsene omtalt i WO 96/33710, fortrinnsvis (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran.
Medisinsk og farmasøytisk anvendelse
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av forbindelser av formel I i terapi som h5-HT<IB->antagonister, delvis agonister eller fullstendige agonister, fortrinnsvis som antagonister og anvendelsen ved behandlingen av 5-hydroksytryptaminmedierte forstyrrelser. Eksempler på slike forstyrrelser er forstyrrelser i CNS, slik som sinnstemningsforstyrrelser (depresjon, svære depressive episoder, dystymi, årstidsbestemt affektiv forstyrrelse, depressive faser av bipolar forstyrrelse), angstforstyrrelser (obsessiv kompulsiv forstyrrelse, panikkforstyrrelse med/uten agorafobi, sosial fobi, spesifikk fobi, generalisert angstforstyrrelse, post-traumatisk stressforstyrrelse), personlighetsforstyrrelser (forstyrrelser av impulskontroll, trichotellomani), sterk fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakkmisbruk, autisme, mangel på oppmerksomhet, hyperaktivitetsforstyrrelser, migrene, hukommelsesforstyrrelser (aldersbetinget svekkelse av hukommelsen, presenil og senil demens), patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser (f.eks. hyperprolektinemi), slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, varme-regulering, smerte, hypertensjon. Andre eksempler på hydroksytryptaminmedierte forstyrrelser er urininkontinens, vasospasme og vekstkontroll av tumorer (f.eks. lunge-karsinoma).
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel (I), og disse fremgangsmåtene er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 27. Disse fremgangsmåtene er beskrevet mer detaljert i det nedenstående.
Fremstillingsmetoder
I den følgende beskrivelse av foreliggende fremgangsmåter vil det forstås, der det passer, at egnede beskyttende grupper vil bli tilføyd til, og deretter fjernet fra, de forskjellige reaktanter og mellomprodukter på en måte som vil være lett forståelig. Vanlige fremgangsmåter ved anvendelse av slike beskyttende grupper, så vel som eksempler på egnede beskyttende grupper, er omtalt f.eks. i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.
Fremstillingsmetoder for mellomprodukter
1.1 det tilfellet hvor Y er NR2CO og X er N
(i) Benzylering av forbindelsen av formel II, enten som en racemat eller som en enantiomer
for å oppnå en forbindelse av formel III kan utføres ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller benzyltosylat. Omsetningen kan utføres ved å anvende et salt eller en base av forbindelse II i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHC03, K2CO3 eller et trialkylamin, slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastig-
heten. Nitrogenatomet i forbindelse II kan også bli beskyttet ved reduktiv alkylering med et arylaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator som inneholder palladium, platinum, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol. En protondonor, slik som p-toluensulfonsyre kan bli anvendt for å katalysere dannelsen av iminet/enaminet, og justering av pH til svakt sur med en egnet syre, slik som eddiksyre kan øke reaksjonshastigheten, og man får forbindelsen III.
(ii) Demetylering av forbindelsen av formel III
for å oppnå en forbindelse av formel IV kan utføres ved å behandle forbindelsen med en sur reagens, slik som vandig HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens, slik som CH3CfiH4S" i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og omsetningen kan finne sted mellom -78°C og +60°C. (iii) Omdannelse av forbindelsen av formel IV til en forbindelse av formel V kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel VI
hvor X er en utgående gruppe, f.eks. halogen, slik som klor, brom eller iod eller en alkan- eller arensulfonyloksygruppe, slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ra og Rb er hydrogen eller en laverealkylgruppe, f.eks. metyl. Fremgangsmåten kan ut-føres med et salt av forbindelsen av formel IV oppnådd ved omsetning med en base, slik som K2CO3, KOH, NaOH, BuLi eller NaH. Omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dioksan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen eller petroleumseter og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +150°C.
(iv) Omleiring av en forbindelse av formel V til en forbindelse av formel VII
kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dioksan, 1,1,3,3-tetrametylurinstoff, tetrahydrofuran eller heksametylfosforsyretriamid med en egnet base, f.eks. K2CO3, KOH, kalium-tert-butoksyd eller NaH ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C.
Tilstedeværelsen av et kosolvent, slik som l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyimidon eller heksametylenfosforsyretriamid i egnet konsentrasjon i oppløsnings-midlet kan øke reaksjonshastigheten. (v) Hydrolyse av en forbindelse av formel VII til en forbindelse av VIII kan utføres under sure betingelser ved å anvende syrer, slik som H2SO4, HC1 eller HBr i et oppløsningsmiddel, f.eks. H2O, etanol, metanol eller blandinger av disse og omsetningen kan forløpe mellom +20°C og +100°C eller under basiske betingelser ved anvendelse av baser, slik som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. H20, etanol, metanol eller blandinger av disse og omsetningen finner sted mellom +20°cog+100°C.
(vi) Omdannelse av forbindelse av formel VIII til en forbindelse av formel IX
kan utføres ved
a) omsetning med en forbindelse av formel X
hvor Ri er Ci-Cealkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet
oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk/vaiinfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller N,N-dimetyIformamid i nærvær av et koblingsmiddel, slik som N,N'-karbonyldiimidazol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +130°C. Omsetningen blir etterfulgt av reduksjon av imidet med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. L1AIH4 i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter
eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur, eller
b) ved omsetning med en forbindelse av formel XI
hvor X betyr en utgående gruppe, f.eks. et halogen, slik som klor eller brom eller en alkan- eller arensulfonyloksygruppe, slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er H, Q-Qalkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller en blanding av vann og acetonitril med en egnet base, f.eks. K2CO3, NaHC03 eller KOH og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +150°C. (vii) Forbindelse av formel IX kan også bli fremstilt ved benzylering av forbindelsen av formel LVIII, hvor Rg er et halogenatom, slik som klor, brom eller iod, enten som en racemat eller som en enantiomer,
for å oppnå en forbindelse av formel LIX ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller benzyltosylat. Omsetningen kan utføres ved å anvende et salt eller basen av forbindelse LVIII i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHC03, K2C03 eller et trialkylamin, slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastigheten. (viii) Omdannelse av forbindelsen av formel LIV til en forbindelse av formel IX, hvor Ri er hydrogen, Ci-Cealkyl, kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel XXII
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk opp-løsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base, slik som natrium-tert-butoksyd eller litiumbis(trimetylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X er et halogenatom, slik som klor eller brom og L er en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten en tilsetning av en ligand L\ slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftalen (enten som en racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og omsetningen kan utføres ved en temperatur mellom +20°C og +150°C, og man får forbindelsen av formel IX.
Omdannelsen av LIX til IX kan også finne sted ved hjelp av omdannelsen av XXII til et aminostannan eller aminoboran ved anvendelse av midler, slik som (N,N-dietylamino)tributyltinn eller tris(dimetylamino)boran i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og deretter å anvende lignende forbindelser som beskrevet i beskrivelsen i det foregående, og man får forbindelsen av formel IX.
(ix) Halogenering av forbindelsen av formel IX, hvor Rt er hydrogen, Ci-C6alkyl,
for å oppnå en forbindelse av formel XII kan utføres ved aromatisk elektrofil substitusjon ved anvendelse av et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,I2, ICI eller SO2CI2. Omsetningen kan finne sted å anvende saltet eller basen av forbindelsen IX i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, HCl/etanol eller vann med eller uten en egnet base, f.eks. alkalimetallacetat, slik som natriumacetat og ved en reaksjonstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur.
Forbindelsen av formel XII kan også fremstilles ved benzylering av forbindelsen av formel XVI for å oppnå en forbindelse av formel XII ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller benzyltosylat i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHC03, K2CO3 eller et trialkylamin, slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastighetenl) Omdannelse av forbindelsen av formel XII til en forbindelse av formel XIII, hvor Ri er hydrogen, Ci-Cealkyl og R9 er Ci-Cgalkyl, kan utføres ved en metall-halogenutbytting, i et egnet, vannfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved anvendelse av en egnet alkyllitiumforbindelse eller et metall, f.eks. butyllitium, litium- eller magnesiumspon, etterfulgt av behandling med egnet alkylhalogenid, slik som metyliodid, etylbromid eller propyliodid og omsetningen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur, etterfulgt av spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering.og over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og +120°C, eller behandling med andre elektrofiler, slik som acetaldehyd eller metylkloroformiat og deretter følger egnet opparbeidelse. Omsetningen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur.
I tilfellet hvor acetaldehyd anvendes som elektrofil, blir reaksjonen ovenfor etterfulgt av reduksjon av benzylalkohol og spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan utføres mellom +20°C og +120°C.
I det tilfellet hvor metylkloroformiat blir anvendt som elektrofil, blir omsetningen ovenfor etterfulgt av reduksjon av metylesteren i et egnet oppløsningsmiddel, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiurnhydrid og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og tilbake-løpstemperatur, etterfulgt av spaltning av benzylgruppene og reduksjon av benzylalkoholen ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C.
Når Ri er hydrogen, er piperazinnitrogenet beskyttet med en egnet beskyttende gruppe før litieringstrinnet, slik som en benzylgruppe eller en annen kjent gruppe og blir deretter fjernet ved kjente metoder, og man får forbindelsen av formel XIII.
(xi) Forbindelse av formel XIII, hvor Ri er hydrogen, kan også bli fremstilt ved
omdannelsen av forbindelsen av formel LIX til en forbindelse av formel LX, ved omsetningen med en forbindelse av formel LXI, hvor Rc er en egnet beskyttende gruppe, slik som en benzylgruppe.
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk opp-løsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base, slik som natrium-tert-butoksyd eller litium-bis(trimetylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X er et halogenatom, slik som klor eller brom og L er en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten en tilsetning av en ligand L', slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-bi-naftalen (enten som en racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og omsetningen kan finne sted ved en temperatur mellom +20°C og +150°C, og man får forbindelsen av formel LX.
Omdannelsen av LIX til LX kan også finne sted ved hjelp av omdannelsen av LXI til en aminostannan eller aminoboran ved anvendelse av midler, slik som (N,N-dietylamino)tributyltinn eller tris(dimetylamino)boran i egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og deretter å anvende lignende betingelser som beskrevet i det foregående, og man får forbindelsen av formel LX.
(xii) Halogenering av forbindelsen av formel LX
for å oppnå en forbindelse av formel LXII kan utføres ved aromatisk, elektrofil substitusjon ved å anvende et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,12, ICI eller S02C12. Omsetningen kan finne sted å anvende saltet eller basen av forbindelsen LX i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, HCl/etanol eller vann, med eller uten en egnet base, f.eks. alkalimetallacetat, slik som natriumacetat og ved en reaksjonstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur.
(xiii) Omdannelsen av forbindelsen av formel LXII til en forbindelse av formel XIII,
hvor Ri er hydrogen og Rg er Ci-Cealkyl, kan utføres ved en metall-halogenutbytting, i et egnet, vannfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved å anvende et egnet alkyl-litium eller metall, f.eks. butyllitium, litium eller magnesiumspon, etterfulgt av behandling med egnet alkylhalogenid, slik som metyliodid, etylbromid eller propyliodid og omsetningen kan finne sted ved en reaksjonstemperatur i området -78°C til værelsestemperatur, etterfulgt av spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og ved en omsetningstemperatur mellom +20°C og +120°C, eller behandling med andre elektrofiler, slik som acetaldehyd eller metylkloroformat og deretter følger passende opparbeidelse. Omsetningen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur.
I tilfellet hvor acetaldehyd blir anvendt som elektrofil, etterfølges reaksjonen ovenfor av reduksjon av benzylalkohol og spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C.
I det tilfellet hvor metylkloroformiat anvendes som elektrofil, blir omsetningen ovenfor etterfulgt av reduksjon av metylesteren i et egnet oppløsningsmiddel, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og tilbake-løpstemperatur, etterfulgt av spaltning av benzylgruppene og reduksjon av benzylalkoholen ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C.
(xiv) Omdannelsen av en forbindelse av formel XIII, hvor Ri er hydrogen, til en forbindelse av formel LXV
hvor Rc er en egnet beskyttende gruppe, kan bli utført ved beskyttelsen av pipe-razinringen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller kloroform med en egnet beskyttende reagens, f.eks. di-tert-butyldikarbonat med en egnet base, f.eks. trietylamin eller K2CO3 og ved en temperatur mellom -20°C og +60°C. (xv) Omdannelsen av forbindelsen av formel IX, hvor R] er hydrogen eller Ci-Cealkyl, til en forbindelse av formel XV, hvor Ri er hydrogen eller Ci-Cealkyl kan utføres ved spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C. (xvi) Halogenering av forbindelsen av formel XV, hvor Ri er hydrogen eller Ci-Cealkyl, for å oppnå en forbindelse av formel XVI kan utføres ved aromatisk elektrofil substitusjon ved anvendelse av et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,12, ICI eller SO2CI2. Omsetningen kan utføres ved å anvende saltet eller basen av forbindelsen XV i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, HCl/etanol eller vann med eller uten en egnet base, f.eks. alkalimetallacetat, slik som natriurnacetat og ved en omsetningstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur. (xvii) Omdannelse av en forbindelse av formel XVI, hvor Ri er hydrogen, til en forbindelse av formel XVII hvor R- er en egnet beskyttende gruppe, kan utføres ved beskyttelsen av piperazin-ringen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller kloroform med en egnet beskyttende reagens, f.eks. di-tert-butyldikarbonat med en egnet base, f.eks. trietylamin eller K2CO3 og ved en temperatur mellom -20°C og +60°C. (xviii) Halogenering av forbindelsen av formel XVIII, hvor R9 er Ci-Cgalkoksy, enten som racemat eller som en enantiomer for å oppnå en forbindelse av formel XIX kan utføres ved aromatisk elektrofil substitusjon ved anvendelse av et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,12, ICI eller SO2CI2. Omsetningen kan utføres å anvende saltet eller basen av forbindelsen XVIII i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, HCl/etanol eller vann med eller uten en egnet base, f.eks. alkalimetallacetat, slik som natriurnacetat og ved en omsetningstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur. (xix) Benzylering av forbindelsen med formel XIX, enten som en racemat eller som en enantiomer for å oppnå en forbindelse av formel XX ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller -tosylat. Omsetningen kan utføres ved å anvende saltet eller basen av forbindelse XIX i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base, slik som NaOH, NaHC03 eller K2C03 ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, feks. alkalimetallhalogenid, slik som kaliumiodid eller natriumiodid kan øke reaksjonshastigheten. (xx) Omdannelsen av forbindelsen av formel XX til en forbindelse av formel XXI, hvor Ri er hydrogen eller Ci-Cealkyl og R9 er Ci-Cealkoksy kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel XXII, hvor Ri er hydrogen eller Ci-C6 alkyl.
Fremgangsmåten kan uføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk oppløs-ningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base, slik som natrium-tert-butoksyd eller litiumbis(tri-metylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X er et halogenatom, slik som klor eller brom og L er en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten en tilsetning av en ligand L', slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosifno)-l,r-binaftalen (enten som en racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +150°C.
(xxi) Omdannelse av forbindelsen av formel XXI til en forbindelse av formel XXIII
hvor Ri er hydrogen eller Ci-C6alkyl og R9 er Ct-Cealkoksy kan utføres ved hydrogenering ved anvendelse av en katalysator som inneholder palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol ved en omsetningstemperatur mellom +20°C og +120°C. (xxii) Omdannelse av forbindelse av formel XXIII, hvor R| er hydrogen, til en forbindelse av formel XXIV
hvor Rc er en egnet beskyttende gruppe, kan utføres ved beskyttelsen av piperazin-ringen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller kloroform med en egnet beskyttende reagens, f.eks. di-tert-butyldikarbonat med en egnet base, f.eks. trietylamin eller K2CO3 og ved en temperatur mellom -20°C og +60°C.
xxiii) Dealkylering av forbindelsen av formel XXI
for å oppnå en forbindelse av formel XXV, hvor Ri er hydrogen eller C]-C6alkyl kan utføres ved å behandle forbindelsen med en sur reagens, slik som vandig HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller med en basisk, nukleofil reagens, slik som CH3C6H4S<*> i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede
oppløsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og omsetningen kan finne sted mellom -78°C og +60°C.
(xxiv) Omdannelse av forbindelsen av formel XXV til en forbindelse av formel XXVI
hvor Ri er hydrogen eller Ci-Cealkyl kan utføres ved hydrogenering ved anvendelse av en katalysator som inneholder palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol ved en reaksjonstemperatur
mellom +20°C og +120°C.
(xxv) Omdannelsen av forbindelsen av formelen XII, hvor Ri er Ci-C6alkyl til en forbindelse av formelen XXVII, hvor Ri er Ci-Cealkyl kan utføres ved en metall-halogenutbytting, i et egnet vannfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved anvendelse av et egnet alkyllitium eller metall, f.eks. butyllitium, litium eller magnesiumspon, etterfulgt av behandling med en egnet elektrofil, slik som brommetylmetyleter og deretter følger egnet opparbeidelse. Omsetningen kan utføres ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur. (xxvi) Omdannelse av en forbindelse av formel XXVII, hvor Ri er Ci-Cealkyl, til en forbindelse av formel XXVIII, hvor Ri er Ci-Cealkyl, kan utføres ved spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen finner sted mellom +20°C og +120°C.
(xxvii) Alkylering av en forbindelse av formel XXV, hvor R] er Ci-Cealkyl for å oppnå
en forbindelse av formel XXIX, hvor R] er Ci-C6alkyl kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som isopropanol eller dioksan med et egnet
alkyleringsmiddel, slik som klordifluormetan i nærvær av en egnet base, slik som NaOH eller KOH ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og +80°C. (xxviii) Omdannelsen av en forbindelse av formel XXIX, hvor Ri er Ci-Cealkyl, til en forbindelse av formel XXX, hvor Ri er Ci-Cealkyl kan utføres ved spaltning av benzylgruppene ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C.
(xxix) Omdannelsen av en forbindelse av formel XV, hvor Ri er Ci-C6alkyl, til en forbindelse av formel XXXI, hvor Y er NR2CO, R2 er hydrogen og R3 er (CH2)n-aryl, hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R»; kan utføres ved acylering med en egnet aktivert karboksylsyre, slik som et syreklorid i et egnet
oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet base, f.eks. trialkylamin, slik som trietylamin eller ved anvendelse av en karboksylsyre (R3COOH) med et aktiveringsmiddel, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller difenylfosfinklorid med en egnet base, slik som N-metylmorfolin i et egnet oppløsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og omsetningen kan utføres ved en temperatur mellom +20°C og+150°C.
2. I det tilfellet hvor Y er CONR2 og X er N
(i) Nitrering av en forbindelse av formel XXXII, omtalt i Johnson, D.W.; Mander, L.N., Aust. J. Chem., 1974,27, 1277-1286, enten som racemat eller som en enantiomer, for å oppnå en forbindelse av formel XXXm,
hvor Rd er C|-C6alkyl, kan utføres ved aromatisk, elektrofil substitusjon ved å anvende et passende nitreringsmiddel, slik som salpetersyre eller salpetersyre og svovelsyre i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, eddiksyreanhydrid eller vann ved en omsetningstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur. (ii) Hydrolyse av en forbindelse av formel XXXIII kan utføres under sure betingelser og anvendelse av syre, slik som H2S04, HC1, HBr, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som H20, etanol, metanol, eddiksyre eller blandinger av disse og omsetningen kan finne sted ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstemperatur eller under sure betingelser ved å anvende baser, slik som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel, slik som H20, etanol, metanol eller blandinger av disse og omsetningen kan finne sted ved en temperatur mellom +20°C og tilbakeløpstempe-raturen, og man får en forbindelse av formel XXXIV (iii) Omdannelse av en forbindelse av formel XXXIV til en forbindelse av formel XXXV, hvor Y er CONR2, kan utføres ved aktivering av syrefunksjonen av en forbindelse av formel XXXIV, slik som et syrehalogenid, slik som syreklorid med en egnet base, slik som et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller ved å anvende en aktiverende reagens, slik som N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid eller difenylfosfinklorid med en egnet base, slik som N-metylmorfolin i et egnet oppløsningsmiddél, f.eks. metylenklorid, kloroform, toluen, N,N-dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetningen av et egnet amin eller anilin HNR2R3, hvor R2 er H eller Q-Cealkyl og R3 er (CH2)n-aryl, hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R»; og omsetningen kan finne sted mellom 0°C og +120°C. (iv) Omdannelse av forbindelsen av formel XXXV til en forbindelse av formel XXXVI, hvor Y er CONR2, R2 er H eller C|-C6alkyl 0g R3 er (CH2)n-aryl, hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R4; kan utføres ved
hydrering ved anvendelse av en katalysator som inneholder palladium, platina eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, slik som etanol, metanol eller eddiksyre ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og +120°C; eller reduksjon med natriumditionitt i et egnet oppløsningsmiddel. 3. I det tilfellet hvor X er CH og Y er NR2CO (i) Omdannelsen av forbindelsen av formel XXXVII, hvor R9 er Q-Cealkoksy, til en forbindelse av formelen XXXVIII, hvor Ri er Ci-C6alkyl og R9 er Ci-Cgalkoksy, kan utføres ved en metall-halogenutbytting, i et egnet, vannfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved anvendelse av et egnet alkyllitium eller metall, f.eks. butyllitium, litium eller magnesiumspon, etterfulgt av behandling med et egnet N-alkylpiperidon, hvor alkyl (Ri) er Ci-C6alkyl, slik som N-metyl-4-piperidon, etterfulgt av egnet opparbeidelse. Omsetningen kan utføres ved en omsetningstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur. (ii) Forbindelsen av formelen XXXVIII kan reduseres til forbindelser av formel XXXIX ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, og et protoneringsmiddel, slik som CF3COOH, CF3SO3H eller HCOOH i et egnet oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Omsetningen kan utføres ved en omsetningstemperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur. (iii) Omdannelse av forbindelsen av formel XXXIX til en forbindelse av formel XL kan utføres ved hydrogenering ved anvendelse av en katalysator, slik som palladium, platina, rhodium eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre eller etanol og en omsetningstemperatur mellom +20°C og +120°C.
4. I det tilfellet hvor Y er NR2CO og R9 er i 6-stillingen
(i) Benzylering av forbindelsen av formel XLI, enten som et racemat eller som en enantiomer
for å oppnå en forbindelse av formel XLII kan utføres ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller -tosylat. Omsetningen kan utføres ved å anvende et salt eller en base av forbindelse XLI i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHC03 eller K2CO3 eller et trialkylamin, slik som trietylamin, ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid, kan øke reaksjonshastigheten. (ii) Demetylering av forbindelsen av formel XLII for å oppnå en forbindelse av formel XLIII kan utføres ved å behandle forbindelsen med en sur reagens, slik som vandig HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens, slik som CH3C6H4S" eller C2H5S" i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler kan være metylenklorid eller kloroform og omsetningen kan utføres mellom -78°C og +60°C. (iii) Overføringen av forbindelsen av formel XLIII til en forbindelse av formel XLIV kan utføres med en forbindelse, slik som trifluormetansulfonsyreanhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller karbontetraklorid i nærvær av en base, slik som 2,4,6-kollidin, trietylamin eller pyridin ved en reaksjonstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur. (iv) Omdannelse av forbindelsen av XLIV til en forbindelse av formel XL V, hvor Ra er en Ci-Cealkylgruppe kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som dimetyl-sulfoksyd eller N,N-dimetylformamid med en egnet base, slik som trialkylamin,
f.eks. trietylamin, i nærvær av en egnet katalysator, slik som Pd(OAc)2 og en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen eller l,3-bis(di-fenylfosfino)propan og en egnet alkohol, slik som metanol, etanol eller propanol i en karbonmonoksydatmosfære ved en omsetningstemperatur mellom 40°C og 120°C. (v) Halogenering av forbindelsen av formel XLV, hvor R<j er en Ci-Cealkylgruppe, for å oppnå en forbindelse av formel XLVI kan utføres med en egnet halogenerings-reagens, slik som l,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin. Omsetningen kan utføres ved å anvende saltet eller basen av forbindelsen XLV i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. CF3SO3H eller H2SO4, og ved en reaksjonstemperatur mellom 30°C og 150°C. (vi) Omdannelse av forbindelsen av formel XLVI til en forbindelse av formel XL VU, hvor R| er Ci-Cealkyl kan utføres ved omsetning av en forbindelse av formel XXII, hvor R| er Ci-Cealkyl.
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid med en egnet base, slik som natrium-tert-butoksyd eller litium-bis(trimetylsilyl)amid i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, slik som PdX2, L2Pd(0) eller L2PdX2 hvor X er et halogenatom, slik som klor eller brom og L er en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, 1ri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin eller dibenzylidenaceton og med eller uten tilsetningen av en ligand L\ slik som trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-bi-naftalen (enten som en racemat eller som en enantiomer) eller trifenylarsin og omsetningen kan finne sted ved en temperatur mellom +20°C og +150°C. (vii) Omdannelsen av forbindelse av formel XLVII til en forbindelse av formel XLVIII kan utføres ved reduksjon av alkylesteren i et egnet oppløsningsmiddel, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og tilbakeløps-temperatur, og etterfulgt av spaltning av benzylgruppene og reduksjon av benzylalkoholen ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +120°C.
Forbindelse av formel XLVIII kan også fremstilles ved,
(viii) Forbindelse av formel XLVIII kan også fremstilles ved beskyttelse av amino-
gruppen i forbindelsen av formel XVIII, enten som en racemat eller en enantiomer,
for å oppnå en forbindelse av formel XLIX ved omsetning med et egnet acylerings-middel, f.eks. trifluoracetylklorid eller trifluoreddiksyreanhydrid. Omsetningen kan utføres ved å anvende et salt eller basen av forbindelse XVIII i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller kloroform med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHC03, K2CO3 eller et trialkylamin, slik som trietylamin, ved en temperatur i området fra -20°C til +80°C.
(ix) Nitrering av en forbindelse av formel XLIX
for å oppnå en forbindelse av formel L kan utføres ved å behandle forbindelsen med et egnet nitreringsmiddel, slik som salpetersyre i et egnet oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre og omsetningen finner sted mellom 0°C og +30°C. (x) Halogenering av forbindelsen av formel L for å oppnå en forbindelse av formel LI kan utføres med et egnet halogeneringsmiddel, slik som N-bromsuccinimid eller 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin. Omsetningen kan utføres i et passende oppløs-ningsmiddel, slik som kloroform eller metylenklorid med eller uten en egnet syre, f.eks. CF3SO3H eller H2S04 og ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og +80°C. (xi) Omdannelse av en forbindelse av formel LI til en forbindelse av formel LII kan utføres ved a) hydrolyse av amidet i forbindelsen av formel LI under sure betingelser ved å anvende syrer, slik som H2SO4, HC1 eller HBr i et egnet oppløsningsmiddel,
f.eks. H20, etanol, metanol eller blandinger av disse, og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +100°C eller under basiske betingelser ved anvendelse av baser, slik som NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. H2O, etanol, metanol eller blandinger av disse, og omsetningen kan utføres mellom +20°C og+100°C.
Hydrolyse etterfølges av
b) benzylering av det primære aminet ved omsetning med et egnet benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalogenid, slik som benzylbromid eller benzylklorid eller en
aktivert alkohol, f.eks. benzylmesylat eller benzyltosylat. Omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, aceton eller acetonitril
med en egnet base, f.eks. NaOH, NaHCOj eller K2C03 eller et trialkylamin, slik som trietylamin ved en temperatur i området fra +20°C til +150°C, og resulterer i forbindelsen av formel LII. Tilstedeværelsen av en egnet katalysator, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid, kan øke omsetningshastigheten.
(xii) Reduksjon av en forbindelse av formel LU for å oppnå en forbindelse av formel Lm kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som blandinger av metanol/vann eller etanol/vann i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumhydrosulfitt, ved en reaksjonstemperatur mellom +20°C og +100°C.
(xiii) Omdannelse av formel LIII til en forbindelse av formel LIV kan utføres ved omsetning med en forbindelse av formel XI hvor X er en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, slik som klor eller brom eller en alkan- eller arenesulfonyloksygruppe, slik som p-toluensulfonyloksygruppe og Ri er Ci-Cgalkyl. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, slik som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller blandinger av vann og acetonitril med en egnet base, f.eks. K2CO3, NaHCC*3 eller KOH og omsetningen kan finne sted mellom +30°C og +150°C.
(xiv) Omdannelse av forbindelsen av formel LIV til en forbindelse av formel LV, hvor Ri er Ci-Cealkyl og R9 er CrQalkyl, kan utføres ved en metal-halogenutbytting, i et passende vannfritt oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter ved anvendelse av et egnet alkyllitium eller metall, f.eks. butyllitium, litium eller magnesiumspon, etterfulgt ved behandling med passende alkylhalogenid, slik som metyliodid, etylbromid eller propyliodid og omsetningen kan bli utført ved en omsetningstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur eller behandling med andre elektrofiler, slik som acetaldehyd eller metylkloroformat og deretter egnet opparbeidelse. Omsetningen kan utføres ved en omsetningstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur.
I dette tilfellet hvor acetaldehyd blir anvendt som elektrofil, blir omsetningen ovenfor etterfulgt av reduksjon av benzylalkoholen ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen finner sted mellom +20°Cog+120°C.
I det tilfellet hvor metylkloroformat blir anvendt som elektrofil, blir omsetningen ovenfor etterfulgt av reduksjon av metylesteren i et egnet oppløsningsmiddel, slik iP£>s1ii1/-ciftvncmi/1/4j&1 litiumaluminiumhydrid og omsetningen finner sted mellom +20°C og tilbakeløps-temperatur, og blir etterfulgt av reduksjon av benzylalkoholen ved hydrogenering over en egnet katalysator som inneholder palladium, rhodium, platina eller nikkel, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol og omsetningen finner sted mellom +20°C og +120°C. (xv)Demetylering av forbindelsen av formel LV for å oppnå en forbindelse av formel LVI kan utføres ved å behandle forbindelsen med en sur reagens, slik som vandig HBr, HI, HBr/eddiksyre, BBr3, AICI3, pyridin-HCl eller med en basisk nukleofil reagens, slik som C2H5S" eller CH3C6H4S' i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler kan være eddiksyre, metylenklorid eller kloroform og omsetningen finner sted mellom -78°C og +60°C.
(xvi) Omdannelsen av forbindelsen av formel LVI til en forbindelse av formel LVII kan utføres ved behandling med en forbindelse, slik som trifluormetansulfonsyreanhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller karbontetra-
klorid i nærvær av en base, slik som 2,4,6-kollidin, trietylamin eller pyridin ved en omsetningstemperatur i området fra -78°C til værelsestemperatur.
(xvii) Omdannelse av forbindelsen av formel LVII til en forbindelse av formel XLVIII
kan utføres ved
a) behandling av en forbindelse av formel LVII med en egnet palladiumkatalysator, slik som palladium(II)acetat og en egnet ligand, slik som trifenylfosfin i nærvær
av en egnet syre, f.eks. maursyre i et egnet oppløsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid ved en omsetningstemperatur mellom +20°C og +120°C, etterfulgt av b) omsetning i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metanol i nærvær av ammo-mumformiat og Pd/C ved en omsetningstemperatur mellom +20°C og tilbake-løpstemperatur, og man får forbindelsen av formel XLVIII.
Fremgangsmåter for fremstilling av sluttprodukter
Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte A(i), A(ii), B eller C for fremstilling av forbindelsen av generell formel I ved
A(i)
acylering, i tilfellet hvor Ri er Ci-C6alkyl, Y er NR2CO, R2 er hydrogen og X, R3 og R9 er som nærmere angitt i den generelle formel I ovenfor, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse acyleringsmidler, av en forbindelse av formel A,
med en aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor L er en utgående gruppe eller ved anvendelse av en karboksylsyre R3-COOH med en aktiverende reagens.
Acyleringen ifølge fremgangsmåte A(i) kan således utføres med en egnet aktivert karboksylsyre, R3COL, hvor R3 er som nærmere angitt ovenfor og L er en utgående gruppe, slik som halogen, f.eks. klor, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet base, f.eks. trialkylamin, slik som trietylamin ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløpstemperatur og ved anvendelse av en karboksylsyre, R3COOH, hvor R3 er som nærmere angitt ovenfor med en aktiverende reagens, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller difenylfosfinsyreklorid med en egnet base, slik som N-metylmorfolin i et egnet oppløsnings-middel, slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og omsetningen kan utføres ved en temperatur mellom +20°C og +150°C.
A(ii)
acylering, i det tilfellet hvor Ri er hydrogen, Y er NR2CO, R2 er hydrogen, Rj er en beskyttende gruppe og X, R3 og R9 er som nærmere angitt i generell formel I ovenfor, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse acyleringsmidler, av en forbindelse av formel B
med en aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor L er en utgående gruppe eller ved anvendelse av en karboksylsyre R3-COOH med en aktiverende reagens, etterfulgt av fjernelsen av beskyttelsesgruppen Rc.
Acyleringen ifølge fremgangsmåte A(ii) kan således utføres med en egnet aktivert karboksylsyre, R3COL, hvor R3 er som angitt ovenfor og L er en utgående gruppe, slik som halogen, f.eks. klor, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet base, f.eks. triafkylamin, slik som trietylamin, ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløpstemperatur og ved anvendelse av en karboksylsyre, R3COOH, hvor R3 er som nærmere angitt ovenfor med en aktiverende reagens, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller difenylfosfinsyreklorid med en egnet base, slik som N-metylmorfolin i et egnet oppløsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og omsetningen kan utføres ved en temperatur mellom +20°C og +150°C, og etterfulgt av fjernelsen av beskyttelsesgruppen Rc ved hydrolyse i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller kloroform med en egnet syre, slik som trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom +20°C og +60°C.
B
å omsette, i det tilfellet hvor Y er CONR2, R2, R3 og R9 er som nærmere angitt i generell formel I ovenfor, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse alkylermgsmidler XI, en forbindelse av formel C
med en forbindelse av formel XI, hvor X er en utgående gruppe.
Omsetningen ifølge fremgangsmåte B kan således utføres med en forbindelse av formel XI, hvor Ri er som nærmere angitt i generell formel I og X er en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, slik som klor eller brom eller en alkan- eller arenesulfonyloksygruppe, slik som p-toluensulfonyloksygruppe. Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløs-ningsmiddel, slik som etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller en blanding av vann og acetonitril med eller uten en egnet base, f.eks. K2CO3, NaHC03 eller BCOH og omsetningen kan finne sted mellom +20°C og +150°C.
C
I omsette, i det tilfellet hvor Y er NR2CO, R9 er halogen og Ri, R2 og R3 er som nærmere angitt i generell formel I ovenfor, en forbindelse av formel D med et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2, I2, ICI eller SO2CI2.
Omsetningen ifølge fremgangsmåte C kan således utføres ved aromatisk, elektrofil substitusjon ved å anvende et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,12, ICI eller S02Cl2. Omsetningen kan utføres ved å anvende et salt eller basen av forbindelsen D i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, HCl/etanol eller vann med eller uten en egnet base, f.eks. alkalimetallacetat, slik som natriurnacetat og ved en omsetningstemperatur mellom -20°C og værelsestemperatur.
Mellomprodukter
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor
X = NellerCH;
Z = NH2 eller COOH;
R, er H eller Ci-C6alkyl;
R9 er Ci-C6alkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, OH, Ci-C6alkoksy eller
Ci -Cealkoksy-CrCealkyl.
Dessuten er det ifølge oppfinnelsen tilveiebrakt en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen
hvor
Y er CONR2, hvor R2 er H;
R3er(CH2)n-aryl,
hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R4,
hvor R4er H, halogen, CN, CF3, Ci-Cealkoksy, morfolinyl eller CORg;
hvor Rg er morfolinyl;
n er 0-4; og
R9 er Ci-C6alkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, OH, Ci-C6alkoksy eller Ci -C6alkoksy-Ci-C6alkyl.
Arbeidseksempler
De følgende eksempler vil beskrive, men ikke begrense, oppfinnelsen.
Eksempel 1
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen Til en oppløsning av (R)-8-metoksy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid (24 g, 0,11 mol) i acetonitril (600 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (53 g, 0,39 mol), kaliumiodid (katalytisk mengde) og benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 35 timer.
Etter at utfellingen var filtrert fra, ble acetonitril fjernet i vakuum, resten ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av heksan/etylacetat, (3:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 36 g (91%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Smp. 105-107°C;
[a£ + 124° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 357 (100, M<+>).
Eksempel 2
(R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mol) ble oppløst i dietyleter (800 ml) og et overskudd av HC1 i eteroppløsning ble dråpevis tilsatt. Utfellingen ble filtrert og tørket i vakuum, og man får et hvitt, fast stoff. Dette råproduktet (42 g, 0,11 mol) ble oppløst i vannfritt metylenklorid (11) og avkjølt til -60°C. Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt bortribromid (16 ml, 0,15 mol), oppløst i vannfritt metylenklorid (100 ml). Man lar omsetningstemperaturen nå -5°C og ble holdt der natten over. Til den isavkjølte oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en 2M vandig ammoniumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert, to ganger, med metylenklorid. De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får en uren rest. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid) ga 34 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs, klar olje.
[a£+l 18° (c 1,5, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 343 (53, M<4>).
Eksempel 3
(R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid (R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) ble omrørt i vannfritt dioksan (150 ml) med natriumhydrid (80% i olje, 0,96 g, 32 mmol) i 1 time. 2-brom-2-metylpropanamid (4,8 g, 29 mmol; angitt i: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) ble tilsatt og Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte natriumbromid filtrert fra, filtratet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved å anvende metylenklorid som elueringsmiddel. Utbytte: 9,6 g (76%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
Smp. 125-126°C
H,1 +98 (c 1,1, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (13, M<*>).
Eksempel 4
(R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hy(lroksy-2-metyl-propanamid
Til en oppløsning av (R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloksy)-2-metylpropanamid (9,1 g, 21 mmol) i vannfritt l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (10 ml) og tørr N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (80% i olje, 1,4 g, 47 mmol) og Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 130°C i 8 timer. Oppløsningen ble helt ned i en blanding av is og vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Oe sammenslåtte, organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Kromatografi på silika (elueringsmiddel: kloroform/etanol mettet med NH3; 100:0,5), ga 7,6 g (84% utbytte) som hvite krystaller.
Smp. 134-135°C;
[aj, 1 +130° (c 1,1, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 428 (1, M<*>).
Eksempel 5
(R)-2-NJ4-dibenzylamino-8-amino-l,2^,4-tetrahydronaftalen (R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroksy-2-metylpropan-amid (7,4 g, 17 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (200 ml) og en 20% HC1 vandig oppløsning (300 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Etanolen ble fordampet i vakuum og den gjenværende oppløsningen ble vasket to ganger med dietyleter og avkjølt på isbad. Etter alkalisering med en 45% vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, ga 3,8 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.
[cr<E> +124° (c 0,9, kloroform);
EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 342 (92, M+).
Eksempel 6
(R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-metylpiperazin-2,6-dion
l,r-karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl-iminodieddiksyre (2,7 g, 18 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (250 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7 g, 17 mmol) ble deretter tilsatt og omrøringen under tilbakeløp ble fortsatt i 17 timer. Det ble tilsatt en ytterligere mengde av l,l'-karbonyldiimidazol (2,9 g, 18 mmol) og oppvarmingen under tilbakeløp fortsatte i ytterligere 17 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og råproduktet ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 6,6 g (87%) av tittelforbindelsen som en olje: [ag +90° (c 0,52, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 453 (8, M<4>).
Eksempel 7
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydronaftalen (R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-metylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,57 g, 15 mmol) i vannfri dietyleter (70 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Omsetningen ble stoppet ved tilsetning av vann (0,60 ml), 15% vandig natriumhydroksyd (0,60 ml) og igjen vann (1,8 ml). Blandingen ble filtrert, tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel, ga 1,0 g (79% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje.
[a£ +53° (c 0,5, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425(2, M<*>).
Eksempel 8
(R)-5-brom-2-N,N~dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2394-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetra-ydronaftalen (2,8 g, 6,5 mmol) og natriurnacetat (6,8 g, 83 mmol) i eddiksyre (100 ml) ble det tilsatt brom (370 ul, 7,2 mmol) i en porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og det gjenværende faste stoffet ble fordelt mellom vann og metylenklorid og avkjølt på isbad. Vannfasen ble alkalisert med 2M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 2 g (61%) av en viskøs, brun olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 503 og 505 (0,6, M4).
Eksempel 9
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (2,1 g, 4,7 mmol) i eddiksyre (40 ml) ble det tilsatt en 47% vandig hydrobromsyreoppløsning (20 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbake-løp i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i vann (75 ml) og avkjølt på isbad. Oppløsningen ble alkalisert med en 2M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble tørket (NaiSO,*), filtrert og fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 1,8 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 441 (7, M<+>).
Eksempel 10
(R)-2-amino-5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^3,4-terrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,70 g, 1,6 mmol) og ammoniumformiat (2,4 g, 38 mmol) i metanol (50 ml) ble det tilsatt palladium (10%) på aktivert karbon. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og palladium ble deretter filtrert fira. Oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom dietyleter og 2M ammoniumhydroksyd. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble vasket med vann og dietyleter og ble deretter tørket i vakuum. Utbytte: 200 mg (44%) av grå krystaller: Smp. 238-239°C;
[a£ +43° (c=0,5, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 261 (65, M<4>).
Eksempel 11
(R)-N-|5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydro-2-nafrvl]-4-butoksybenzamid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (100 mg, 0,38 mmol) og trietylamin (79 ul, 0,57 mmol) i NjN-dimetylforrnarnid (30 ml) ble det dråpevis tilsatt 4-butoksybenzoylklorid i N,N-dimetylformamid (5 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 73 mg (44%) som et amorft, fast stoff: Smp. 125°C (spalta);
[«E -20° (c=0,25, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 437 (16, M<*>).
Eksempel 12
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) og bis-(2-kloretyl)amin-hydroklorid (5,5 g, 32 mmol) ble oppløst i n-butanol (80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C og etter 65 timer ble blandingen filtrert og oppløs-ningsmidlet fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 6,0 g (51% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs olje: [ag +72° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 411 (2, M<4>).
Eksempel 13
(R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2)3,4-tetrahydronaftalen (5,5 g, 13 mmol) i metanol (400 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (20 g, 0,32 mol) og palladium (10%) på aktivert karbon (1,9 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og palladium ble deretter filtrert fra. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid og 2M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (80:20:2,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 2,4 g (76%) av tittelforbindelsen som en olje: [«E +9,9° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 231 (14, M<*>).
Eksempel 14
(R)-2-amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen etterfulgt av den generelle fremgangsmåten i eksempel 8. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (80:20:2) som elueringsmiddel, ga 0,8 g (67% utbytte) av en viskøs, lysebrun olje: [fl?E ~ 6>2° (c=1> kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 309 og 311 (3,5, M<*>).
Eksempel 15
Tert-butyl-(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,8 g, 2,6 mmol) og trietylamin (0,53 ml, 3,9 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (0,56 g, 2,6 mmol) oppløst i metylenklorid (10 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (10 ml) og blandingen ble avkjølt på et isbad. Vannfasen ble alkalisert med en 2M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/- konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,41 g (38%) av en viskøs, fargeløs olje: [a£ +13° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 409 og 411 (75, M<4>).
Eksempel 16
(R)-N-[5-brom-8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2r3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
4-morfolinobenzosyre (0,50 g, 2,4 mmol; beskrevet i Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Zh. Org. Khim., 1978,14(10), 2060-2064) ble oppløst i tionylklorid (10 ml). Etter 2 minutter ble tionylkloridet fordampet i vakuum og resten ble behandlet med toluen og igjen ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Urenset syreklorid (81 mg, 0,36 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og tilsatt til en oppløsning av tert-butyl-(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahyo^o-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat (140 mg,
0,34 mmol) og trietylamin (71 ul, 0,51 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og ble deretter vasket med en fortynnet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum og resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 160 mg (79%) av en viskøs, fargeløs olje: [ag -ll°(c=l, kloroform);
TSPMS m/z (relativ intensitet) 599 og 601 (35, M<*>+l).
Eksempel 17
(R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalyl]-4-morfolinobenz-amid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-N-[5-brom-8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (150 mg, 0,26 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0,7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i vann (20 ml), alkalisert med en 2M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (90:10:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 94 mg (72%) som hvite krystaller: Smp. 228-229°C;
[ af£ -6° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 498 og 500 (1,5, M<*>).
Eksempel 18
(R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydronaftaIen Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (4,0 g, 9,4 mmol) i metanol (250 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (14 g, 56 mmol) og palladium (10%) på aktivert karbon (1,4 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter ble palladium filtrert fra. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en 2M ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (90:9:0,5) som elueringsmiddel. Utbytte: 1,9 g (83%) som en olje: [ d$ -2,7° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (5, M<+>).
Eksempel 19
(R)-2-amino-5-brom-8-(4-merylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 8. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (80:20:2) som elueringsmiddel ga 630 mg (89% utbytte) av en viskøs, fargeløs olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 323 og 325 (20, M<4>).
Eksempel 20
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafialen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 16. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:1) som elueringsmiddel, ga 100 mg (62% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 245-246°C;
[a£<l> -23° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 512 og 514 (1, M4).
Eksempel 21
(R)-2-amino-8-brom-5-metoksy-l,2v3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (R)-2-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tefrahydronaftalen-hydroklorid (5,0 g, 23 mmol) ble oppløst i eddiksyre (300 ml) i nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt natriurnacetat (5,5 g, 70 mmol) og deretter ble det tilsatt en porsjon brom (3,5 g, 23 mmol). Blandingen ble om-rørt i 5 minutter ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får en fast rest som blir fordelt mellom etylacetat og NaOH (2M). Sjiktene ble atskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske sjiktene ble slått sammen og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og man får en brun, oljeaktig rest. HCl-saltet ble fordelt fra dietyleter/metylenklorid ved
tilsetning av HCI i dietyleter (3M): Utbytte 7,7 g (94%). Rekrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen som nålkrystaller: Smp. 264-265°C;
[a£ +54° (c 1, MeOH);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 257 (30, M1", <8l>Br), 255 (31, M<4>,<79>Br).
Eksempel 22
(R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-amino-8-brom-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahyo^naftalen-hydroklorid (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), kaliumkarbonat (9,7 g, 70 mmol) og kaliumiodid (100 mg, katalytisk mengde) ble blandet med acetonitril (250 ml) i nitrogenatmosfære og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og ammoniakk (2M). Sjiktene ble atskilt og det organiske sjiktet tørket (MgSO-i). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og man får en rest som ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/metylenklorid 8:2 som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Utbytte 7,5 g (98%): [ag +87° (c 1, MeOH);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 437 (12, M<+>, <81>Br), 435 (13, M\ <79>Br).
Eksempel 23
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (19 g, 44 mmol) i tørr toluen (500 ml) i en argonatmosfære ble det tilsatt N-metylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) og natrium-tert-butoksyd (0,40 mg, 4,2 mmol). Den mørke oppløsningen ble omrørt ved 85°C i 23 timer og ble deretter avkjølt, filtrert og fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel, ga 19 g (97% utbytte) av en viskøs, fargeløs olje: [a£ +72° (c=l, kloroform;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 455 (15, M<4>).
Eksempel 24
{R)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåte i eksempel 10. Utbytte: 5,3 g (82%) av en viskøs, fargeløs olje: [aj,<1> +20° (c=l,l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 275 (53, M<4>).
Eksempel 25
(R)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydro-2-naftyll-4-morfo-linobenzamid
Til en oppløsning av 4-morfolinobenzosyre (0,92 g, 4,5 mmol; beskrevet i Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Zh. Org. Khim., 1978,14(10), 2060-2064) i vannfritt N,N-dimetylformamid (75 ml) ble det tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C. Når karbondioksydutviklingen hadde opphørt (etter 45 minutter), ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur og ble tilsatt en oppløsning av (R)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,2 g, 4,2 mmol) oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (180:5:0,5) som elueringsmiddel, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat og noen få dråper metanol, ga 1,0 g (53% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 237-238°C;
[ag -40° (c=l, kloroform);
EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 464 (5, M<+>).
Eksempel 26
(R)-N-[5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cyano-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 11. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 71 mg (45% utbytte) av lysebrune krystaller: Smp. 144°C (sintrer);
[«E +15° (c=0,25, metanol);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 390 (12, M<4>).
Eksempel 27
(R)-N-[S-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo-linokarbonylbenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen etterfulgt av den generelle fremgangsmåten i eksempel 16. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (96:4:0,3) som elueringsmiddel, ga etter rekrystallisering fra etylacetat/dietyleter 93 mg (52% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 209-210°C; -18° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 492 (36, M<4>).
Eksempel 28
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperaan-l-yl)-l,2r3,4-tetrah<y>dro-2-naft<y>l]-4-morfolino-karbonylbenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 16. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (96:4:0,3) som elueringsmiddel, ga etter rekrystallisering fra etylacetat/dietyleter 110 mg (64% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 228-230°C;
[aj,<1> -10° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 540 og 542 (32, M<4>).
Eksempel 29
Metyl-5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylat Metyl-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylat (1,1 g, 5 mmol; beskrevet i Johnson D.W., Mander, L.N., Aust. J. Chem., 1974, 8,1277-1286) oppløst i eddiksyreanhydrid (20 ml), ble behandlet med 70% salpetersyre (0,4 ml) ved 0°C i 1 time og blandingen ble helt ned på isvann og dietyleter. Den organiske fasen ble atskilt, fordampet i vakuum og resten triturert med diisopropyleter og man får 0,27 g (20%) av tittelforbindelsen som krystaller: Smp. 100-104°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 265 (35, M<4>).
Eksempel 30
5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylsyre En blanding av metyl-5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylat (1,9 g, 7,1 mmol) i metanol (20 ml) og 2M NaOH (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat og surgjort. Den organiske fasen ble atskilt og tørket og fordampet i vakuum, og man får 1,7 g (95% utbytte) av krystaller:
Smp. (etter krystallisering i diisopropyleter/etanol) 189-190°C:
EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 251 (30, M<*>).
Eksempel 31
N-.(4-morfolinofenyl)-5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetraliydronaftalen-2-karboks-amid
En blanding av 5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylsyre (1,3 g, 5 mmol), toluen (20 ml) og tionylklorid (1,8 ml, 25 mmol) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten, oppløst i metylenklorid (10 ml), ble tilsatt til en oppløsning av 4-morfolinoanilin (890 mg, 5 mmol) og trietylamin (1,0 g, 10 mmol) i metylenklorid (20 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer, det ble tilsatt vann og utfellingen ble filtrert, og man får 1,9 g (90%) av tittelproduktet som krystaller: Smp. 251-253°C;
EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 411 (100, M<4>).
Eksempel 32
N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboks-amid
En oppløsning av N-(4-morfolinofenyl)-5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronatfalen-2-karboksamid (2,05 g, 5 mmol) og natriumditionitt (3,5 g, 20 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 7 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat, fasene ble atskilt og den organiske fasen ble vasket, to ganger, med vann og fordampet i vakuum. Resten ble triturert med diisopropyleter/etylacetat, og man får 1,4 g (72% utbytte) av tittelproduktet som krystaller: Smp. 219-222°C;
EMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 381 (70, M<+>).
Eksempel 33
N-(4-morfolmofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoksy-l,2v3,4-tetrahydronaftaIen-2-karboksamid
En oppløsning av N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronafta]en-2-karboksamid (1,4 g, 3,5 mmol), bis-(2-kloretyl)-metylaminhydroklorid (960 mg, 5 mmol) og natriumhydorgenkarbonat (420 mg, 5 mmol) i n-butanol (30 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 2M ammoniumhydroksyd (30 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Fasene ble atskilt, fordampet i vakuum og renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne med kloroform/etanol/- konsentrert ammoniumhydroksyd 90/10/0,3 som elueringsmiddel. Utbytte: 320 mg (20%) av tittelforbindelsen: Smp. 230-232°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 464 (75, M<4>").
Eksempel 34
N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-S-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid
En blanding av 5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksylsyre (1,0 g, 4 mmol), toluen (20 ml), N,N-dimetylformamid (10 dråper) og tionylklorid (1,5 ml, 20 mmol) ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten, oppløst i metylenklorid (20 ml), ble tilsatt til en oppløsning av 4-aminobenzoyl-morfolin (820 mg, 4 mmol, beskrevet i: Devlin, J.P., J. Chem. Soc., Perkin Trans, I,
1975,830-841) og trietylamin (800 mg, 8 mmol) i metylenklorid (30 ml) ved 5°C. Etter omrøring ved 20°C i 2 timer, ble tilsatt vann og den organiske fasen ble atskilt, tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den oljeaktige resten ble krystallisert fra diisopropyleter/etylacetat, og man får 1,2 g (73% utbytte) av tittelforbindelsen som krystaller: Smp. 186-189°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 439 (20, M<*>).
Eksempel 35
N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid
En oppløsning av N-(4-morfolmokarbonylfenyl)-5-metoksy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naflalen-2-karboksamid (2,3 g, 2,8 mmol) og natriumditionitt (2,0 g, 11 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og vann (2,5 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat, fasene ble atskilt og den organiske fasen ble vasket, to ganger, med vann og fordampet i vakuum. Resten ble behandlet med diisopropyleter, og man får 310 mg (30% utbytte) av tittelproduktet som krystaller:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 409 (100, M<4>).
Eksempel 36
N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid
En oppløsning av N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid (280 mg,0,69 mmol), bis-(2-kloretyl)metylaminhydroklorid (190 mg, 1,0 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (84 mg, 1,0 mmol) i n-butanol (20 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 2M ammoniumhydroksyd (10 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Den organiske fasen ble fordampet i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol/kons. ammoniumhydroksyd (90:10:0,5) som elueringsmiddel, og man får 60 mg (18%) av tittelforbindelsen:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 492 (50, M<+>).
Eksempel 37
(R)-2-amino-5-metoksy-8-(l-metyIpiperidin-4-yl)-l,2^,4-tetrahydronaftalen (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (6,8 g, 16 mmol) ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) i nitrogenatmosfære. Oppløs-ningen ble avkjølt til -78°C og ble dråpevis tilsatt n-butyllitium (11,7 ml, 1,6M, 19
mmol) i løpet av 3 minutter. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og ble tilsatt N-metyl-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol) i løpet av 3 minutter. Kjølebadet ble fjernet og tempera-turen fikk lov å stige til 0°C før omsetningen ble stoppet ved tilsetning av vann. Sjiktene ble atskilt og det organiske sjiktet ble tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får en rest som ble renset ved krystallisering (etylacetat/heksan). Utbytte 5,8 g (77%);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 470 (2, M<*>).
Krystallene (4,6 g, 9,8 mmol) ble oppløst i toluen og ble tilsatt p-toluensulfonsyre (2,8 g, 15 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 8 timer i nitrogen med azeotrop fjernelse av vann i en Dean-Stark-avskiller. Den avkjølte blandingen ble vasket med en 2M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og fasene ble atskilt, tørket (MgSO-O, filtrert og fordampet i vakuum, og man får en viskøs olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 452 (1, M<*>).
Oljen (0,6 g, 1,3 mmol) ble oppløst i en oppløsning av metanol (30 ml) og vann (15 ml) og ble tilsatt ammoniumformiat (1,7 g, 26 mmol) og palladium (0,3 g: 10% på aktivert karbon). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter og palladium ble filtrert fra. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2M oppløsning av ammoniumhydroksyd. Den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får 300 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen.
Eksempel 38
(R)-N-[5-metoksy-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo-linobenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-metoksy-8-(l-metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåte i eksempel 16. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (10:1:0,5) som elueringsmiddel, ga 135 mg (53% utbytte) av krystaller: Smp. 237-242°C (spaltn.);
[ag -2° (c=0,5, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 463 (15, M<+>).
Eksempel 39
Kromatografisk fremstilling av enantiomerene av N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metyl-piperazinyt)-5-metok$y-l,2^,4-tetrahydronaftaIen-2-karboksaiiu^i N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid (5 mg) ble oppløst i 4 ml av elueringsmidlet som består av acetonitril og pH 3,0 fosfatbuffer, \ i=Q, l (62,5 : 37,5, v/v). Denne oppløsning ble renset på en Nucleosil 7 Cts-kolonne (25 x 250 mm) med den ovennevnte mobile fasen for å fjerne de siste elueringsforurensninger. De sammenslåtte fraksjoner av hovedkomponenten ble konsentrert under redusert trykk ved 35-39°C. Resten ble oppløst i 30 ml av elueringsmiddel som består av 10 mM ammoniumacetat, dietylamin og eddiksyre (4000+2+2, v/v/v, pH 5,26) og den chirale halvfremstillingen av enantiomerene av N-(4-morfolino-fenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboksamid ble utført på en "Chiral AGP semi-prepative"-kolonne (10 x 150 mm) ved anvendelse av en guard-kolonne av den samme stasjonære fasen. Det ble anvendt en strømningshastighet på 2,0 ml/min. og påvisningen ble fulgt ved 260 nm. Det ble oppnådd fraksjoner av begge enantiomerer og konsentrert til et volum på ca. 5 ml under redusert trykk ved 35-39°C. De konsentrerte fraksjonene ble justert til pH 10-11 med 5M NaOH og ekstrahert med kloroform. De to organiske fasene ble vasket med vann og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter å ha blitt filtrert gjennom glassull, ble de organiske filtratene fordampet i vakuum, og man får de to enantiomerer som to svakt gule, faste stoffer.
Eksempel 40
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(l -hydroksyetyl)-8-(4-metylpiperazm-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(1,4 g, 2,8 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (100 ml), spylt med argon og avkjølt til -78°C. Til oppløsningen ble det tilsatt tert-butyllitium (2,6 ml, 1,4M i pentan, 3,7 mmol) og den rødlige oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10
minutter. Det ble tilsatt acetaldehyd (320 ul, 5,7 mmol) og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved -78°C i 10 minutter, ved 0°C i 2 timer og ved værelsestemperatur i 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet med vann og oppløsningen ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom dietyleter (100 ml) og 2M NH3 (20 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (20 ml). De sammenslåtte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløs-ning (20 ml) og tørket (MgSC^). Oppløsningsmidlet ble fordampet, og man får 2,0 g av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på en silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 910 mg (68% utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig skum:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 470 (100, M+l).
Eksempel 41
(R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(l-hydroksyetyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,6 g, 3,4 mmol) ble oppløst i eddiksyre (80 ml) og omrørt ved 100°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i metanol (150 ml). Det ble tilsatt palladium (10%) på trekull (600 mg) og oppløsningen ble spylt med nitrogen. Til oppløsningen ble det tilsatt ammoniumformiat (1,7 g, 28 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 1,3 g av et råprodukt. Resten ble fordelt mellom metylenklorid (120 ml) og 2M NH3 (30 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (20 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 740 mg (79% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, halvkrystallinsk, fast stoff:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 273 (24, M<4>).
Eksempel 42
(R^N-[5-etyl-8-(4-merylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]^-morfolino-benzamid
4-morfolinobenzosyre (64 mg, 0,31 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (1 ml) og ble tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i 1 time og avkjølt til værelsestemperatur. Det ble tilsatt en oppløsning av (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahyo!ronaftalen (80 mg, 0,29 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble tørket i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC på silika ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, og man får 85 mg (59% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Smp. 234°C (spalta.);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 462 (27, M<*>);
[aj<1> -48° (c 0,09, kloroform).
Eksempel 43
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolino-karbony))benzamid
4-morfolinokarbonylbenzosyre (180 mg, 0,77 mmol; beskrevet i J. Med. Chem., 1994, 37(26), 4538-4554) og 1,1 '-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) og omrørt ved 75°C i 2 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det tilsatt en oppløsning av (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (200 mg, 0,73 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid og reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid (60 ml) og 2M NH3 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og tørket (Na2S04). Fordampning av opp-løsningsmidlet i vakuum ga 360 mg av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på en silika ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 240 mg (65% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Smp.213-214°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 490 (27, M<*>);
[a£ -28° (c 0,15, kloroform).
Eksempel 44
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1 g, 2,3 mmol) i 2-propanol (75 ml) ble det tilsatt under om-røring natriumhydroksyd (2,8 g, 69 mmol), inntil størsteparten var oppløst (1,5 timer) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C. Klordifluormetan ble boblet inn i reaksjonsblandingen under kraftig omrøring i 6 minutter og man lot reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom dietyleter og vann. Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:1) som elueringsmiddel, ga 230 mg (21% utbytte) av en viskøs, fargeløs olje: +119° (c 0,5, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 491 (1, M"<1>).
Eksempel 45
(R)-2-amino-5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 10. Utbytte: 67 mg (42%) av en viskøs, fargeløse olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 311 (28, M<+>).
Eksempel 46
(R)-N-[5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-2-amino-5-difluormetoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ved å følge den generelle fremgangsmåten i eksempel 25. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:3) som elueringsmiddel, ga 26 mg (24% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 222-223°C;
[ aQ -51° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 500 (0,9, M<*>).
Eksempel 47
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormetylbenz-amid
Til en isavkjølt oppløsning av (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,44 mmol) og trietylamin (91 (il, 0,66 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble det dråpevis tilsatt 4-(trifluormetyl)benzoylklorid (96 mg, 0,46 mmol) i metylenklorid (5 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og ble deretter vasket med fortynnet, vandig natriumhydrogenkarbonat. Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble tørket (NajSO^, filtrert og fordampet i vakuum, og man får et råprodukt som ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med NH3 (100:2) som elueringsmiddel. Utbytte: 150 mg (81%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: Smp. 203-204°C;
[«{,' -20° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 417 (10, M<*>).
Eksempel 48
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydr(>-2-naft>'l]-4-trifluor-metylbenzamid
(R)-N-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2^
(80 mg, 0,19 mmol) og natriurnacetat (200 mg) ble oppløst i eddiksyre (3 ml) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur. Det ble dråpevis tilsatt brom (34 mg, 0,21 mmol) til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Det ble tilsatt 2M natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensning på en silikagelkolonne ved anvendelse av metylenkloird/etanol mettet med NH3 (94:6) som elueringsmiddel, ga 80 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Smp. 229-230°C;
[ aQ -5,4° (c=l, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 495 og 497 (3, M<+>).
Eksempel 49
(R)-2-N^S-dibenzylamino-5-metoksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (400 mg, 0,79 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (40 ml), spylt med argon og avkjølt til -78°C. Til oppløsningen ble det tilsatt tert-butyllitium (740 ul, 1,4M i pentan, 1,0 mmol). Den rødlige oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter. Det ble tilsatt brommetylmetyleter (65 ul, 0,79 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, ved 0°C i 1 time og ved værelsestemperatur i 10 minutter. Omsetningen ble stoppet med vann og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble fordelt mellom dietyleter (70 ml) og 2M NH3 (15 ml) og det vandige sjiktet ble ekstrahert med dietyleter (20 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløs-ning (1 5ml) og tørket (MgSO,»). Oppløsningsmidlet ble fordampet, og man får 330 mg av et urenset produkt. Rensning ved kolonnekromatografi på to silikagelkolonner ved
anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (250:5:0,5) og (180:5:0,5) som eluerings-midler, ga 160 mg (43% utbytte) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 469 (43, M<4>");
[ag +33° (c 0,13, kloroform).
Eksempel 50
(R)-2-amino-5-metoksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1160 mg, 0,34 mmol) ble oppløst i metanol og oppløsningen ble spylt med nitrogen. Det ble tilsatt palladium (10%) på trekull (80 mg) og ammoniumformiat (170 mg, 2,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum, og man får 97 mg av et råprodukt. Rensning ved preparativ TLC ved anvendelse av kloroform/etanol mettet med ammoniakk (8:1) som elueringmiddel, ga 72 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen som et viskøst materiale: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 289 (40, M<4>);
[a£ -10° (c 0,06, kloroform).
Eksempel 51
(R)-N-[5-metoksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydro-2-naftyll-4-morfolinobenzamid
4-morfolinobenzosyre (54 mg, 0,26 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (1 ml) og ble tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i 1,5 timer og avkjølt til værelsestemperatur. En oppløsning av (R)-2-amino-5-metoksy-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (72 mg, 0,25 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man får 160 mg av et råprodukt. Rensning ved preparativ TLC ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 95 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Smp. 200°C (spaltn.);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 478 (7, M<*>);
[ag -46° (c 0,12, kloroform).
Eksempel 52
(R)-2-N,N-dibenzylaim^o-5-hydroksymeryl-8-(4-merylpiperazui-l-yl)-l,2r3,4-tetrahydronaftalen
(R)-5-brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (800 mg, 1,6 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (80 ml), spylt med argon og avkjølt til -78°C. Til oppløsningen ble det tilsatt tert-butyllitium (1,5 ml, 1,4M i pentan, 2,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10
minutter. Det ble tilsatt metylklorformiat (250 ul, 3,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 50 minutter og ved 0°C i 1 time. Omsetningen ble stoppet med vann og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom dietyleter (90 ml) og 2M NH3 (15 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltoppløsning (10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 770 mg av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (250:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 610 mg av (R)-5-karboksymetyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (som inneholder 13% av den tilsvarende 5-hydrogenanalogen) som en gulaktig olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 483 (1, M<*>).
Metylesteren (610 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (35 ml) og ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (120 mg, 3,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C i 2 timer, etterfulgt av avkjøling til værelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann (120 ul), 15% NaOH (120 ul) og vann (240 ul), etterfulgt av om-røring av suspensjonen ved værelsestemperatur i 2,5 timer. Utfellingen ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 730 mg av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/- metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 360 mg (50% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt skum: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 455 (1, M4);
[ag +44° (c 0,12, kloroform).
Eksempel 53
(R)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (360 mg, 0,78 mmol) ble oppløst i metanol (35 ml), og ble tilsatt palladium (10%) på trekull (170 mg) og oppløsningen ble spylt med nitrogen. Til oppløs-ningen ble det tilsatt ammoniumformiat (390 mg, 6,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 13 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 220 mg av en rest. Den urensede hydroksymetylforbin-delsen ble oppløst i eddiksyre (25 ml), og ble tilsatt palladium (10%) på trekull (60 mg) og oppløsningen ble spylt med hydrogen. Reaksjonsblandingen ble hydrert ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og det ble tilsatt mer palladium (10%) på trekull (160 mg), etterfulgt av hydrering ved værelsestemperatur og ved et atmosfærisk trykk i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom dietyleter (70 ml) og kons. NH3 og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 120 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt halvkrystallinsk, fast stoff: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 259 (29, M<4>);
[ari<1> -1° (c 0,09, kloroform).
Eksempel 54
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metyIpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrabydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid
4-morfolinobenzosyre (92 mg, 0,44 mmol) ble oppløst i tørr N,N-dimetylformamid (2 ml) og spylt med nitrogen. Til oppløsningen ble det tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i 1,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og ble tilsatt (R)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,42 mmol), oppløst i tørrN.N-dimetylformamid (2 ml). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 290 mg av et råprodukt. Rensning ved preparativ TLC på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (95:5:0,5) som elueringsmiddel, ga 145 mg (73% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Smp. >231°C(spaltn.);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 448 (3, M"1);
[aj,<1> -60° (c 0,15, kloroform).
Eksempel 55
(S)-2-amino-8-brom-5-metoksy-l,2r3)4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 21 ved å anvende (S)-formen: [ag -62° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 257 (17, M1", <81>Br), 255 (20, M<+>, <79>Br).
Eksempel 56
(S)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-l,2^,4-tetrahydronaftalen Tittelforbindelsen ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 22 ved å anvende (S)-formen: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 437 (38, M<+>, <81>Br), 435 (41, M<+>, <79>Br).
Eksempel 57
(S)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydronaftalen
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 23 ved å anvende (S)-formen:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 455 (10, M<+>).
Eksempel 58
(S)-2-amino-5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen Tittelforbindelse ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 24 ved anvendelse av (S)-formen:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 275 (55, M<*>).
Eksempel 59
(S)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo-linobenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 25 ved å anvende (S)-formen: Smp. 229-232°C;
[a£ +48° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 465 (92, M*).
Eksempel 60
(R)-N-[5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo-linobenzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter fremgangsmåten i eksempel 25 ved å anvende produktet fra eksempel 10: Smp. 84-88°C;
[a£ -46° (c 1,0, kloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 450 (32, M<4>).
Eksempel 61
(R)-2-NrN-dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen En oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzyl-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (58 g, 0,14 mol), N-benzylpiperazin (31 g, 0,18 mol), R-BINAP (6,7,11 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (4,4 g, 4,8 mmol) og natrium-tert-butoksyd (19 g, 0,2 mol) ble oppvarmet under argon ved 100°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert gjennom en pute av celite. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den urensede resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av heptan/etylacetat (4:1), som elueringsmiddel, og man får 62 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje: [a£ =+63°(cl,CHCl3);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 501 (1, M<+>).
Eksempel 62
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-brom-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2r3,4-tetrahydronaftalen
Til en oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (61 g, 0,12 mol) og natriurnacetat (148 g, 1,8 mol) i eddiksyre (2 1) ble det tilsatt brom (24 g, 0,15 mol) under omrøring. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved værelsestemperatur og oppløsningen ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom dietyleter (1,5 1) og vann (11). Den oppnådde, organiske fasen ble ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (5M), vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får 70 g av en brun olje. Oljen ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av heptan/etylacetat (5:1) som elueringsmiddel, og man får 41 g (58% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.
= +19°(c 1,CHC13);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 579 og 581 (0,2, M<4>).
Eksempel 63
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metyl-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydronaftalen
En oppløsning av (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-brom-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (35 g, 59 mmol) i vannfritt tetiahydrofuran (650 ml) i argon ble avkjølt til -70°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av n-butyllitium (35 ml, 89 mmol; 2,5M i heksan) i løpet av 1 time. Oppløsningen ble omrørt ved -70°C i 2 timer og iod-metan (9,3 g, 65 mmol), oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (25 ml), ble langsomt tilsatt. Oppløsningen ble holdt ved -70°C i l time og deretter ved 0°C i ytterligere 1 time, og ble deretter stoppet ved tilsetning av 2-propanol (8 ml). Oppløsningsmidlene ble fordampet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid (700 ml) og vann (350 ml). Det organiske sjiktet ble slått sammen, og vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid (200 ml). Den sammenslåtte, organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet, og man får 31 g av en brun olje. Oljen ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av heptan/dietyleter (5:1) som elueringsmiddel, og man får 20 g (64% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 515 (2, M<4>).
Eksempel 64
(R)-2-amino-5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen En blanding av (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metyl-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (20 g, 38 mmol), ammoniumformiat (57 g, 0,98 mol) og 10% palladium-på-trekull (5,6 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i metanol (21) i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert gjennom en pute av celite. Opp-løsningen ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid (750 ml) og vandig ammoniakk (2M, 250 ml). Den organiske fasen ble slått sammen og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med metylenklorid (250 ml). De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum, og man får 8,8 g
(95% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje. Oljen ble triturert i dietyleter, og man får lysebrune krystaller: Smp. 204-205°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (31, M<+>).
Eksempel 65
Tert-butyl-(R)-4-(4-meryl-7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperaziii-l-karboksylat
En oppløsning av (R)-2-amino-5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
(8,3 g, 34 mmol) og trietylamin (4,0 g, 40 mmol) i metylenklorid (21) ble avkjølt til 2°C og ble tilsatt dråpevis di-tert-butyldikarbonat (7,4 g, 34 mmol) i metylenklorid (250 ml) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetningen av en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (500 ml). Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av metylenklorid/metanol/NH3 (aq) (10:0,6:0,06) som elueringsmiddel, og man får 3,7 g (32% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som størknet etter triturering i dietyleter.
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 345 (37, M<+>).
Eksempel 66
(R)-N-[5-metyl-8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Til en oppløsning av 4-morfolinobenzosyre (2,5 g, 12 mmol; beskrevet i: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Zh. Org. Khim., 1978,14(10), 2060-2064) i vannfritt N,N-dimetylformamid (120 ml) bleporsjonsvis tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (2,1 g, 13 mmol) i argonatmosfære. Oppløsningen ble oppvarmet til 75°C i 30 minutter og ble deretter avkjølt til værelsestemperatur. tert-butyl-(R)-4-(4-metyl-7-amino-5,6,7,8-tetra-hydro-l-naftyl)piperazin-l-karboksylat (3,7 g, 11 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (60 ml) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen og blandingen ble omrørt i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og den urensede resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av heptan/etylacetat (3:2) som elueringsmiddel, og man får 4,2 g (74% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.
,3C-NMR(75MHz, CDC13)5 166,155,153, 135, 132,130, 128,128,125, 117,114,
79, 66, 52,48, 45, 32,28,5, 29,5 26, 19.
Eksempel 67
(R)-N-[5-metyl-8-(piperazin-l-yi)-l,2^,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz-amid
Til en oppløsning av (R)-N-[5-metyl-8-(4-tert-butyloksykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-natfyl]-4-morfolinobenzarnid (4,2 g, 7,9 mmol) i metylenklorid (390 ml) ved 5°C ble det tilsatt trifiuoreddiksyre (12 ml). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom metylenklorid (250 ml) og en 5M vandig oppløsning av natriumhydroksyd (100 ml, pH 10-11). Den organiske fasen ble slått sammen, og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med metylenklorid (100 ml). De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet i vakuum. Urenset produkt ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av metylenklorid/metanol/NH3 (aq) (10:0,8:0,08) som elueringsmiddel, og man får 3,2 g (92% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte (lysebrune krystaller) ved triturering i dietyleter: Smp. 207-210°C;
[ a$ =-57°(cO,5,CHCl3);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 434 (23, M<4>).
Eksempel 68
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-klorbenz-amid
Til en oppløsning av (R)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (52 mg, 0,20 mmol) og trietylamin (1 ml, 7,7 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4-klorbenzoylklorid (50 mg, 0,29 mmol) i metylenklorid (10 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Omrøringen fortsatte i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur og deretter ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat som inneholder trietylamin (7,5%) som elueringsmiddel, og man får 50 mg (63% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: Smp. 210-212°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 397 (28, M<*>").
Eksempel 69
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-8-brom-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrokIorid (50 g, 0,19 mol) ble fordelt mellom dietyleter (700 ml) og en 2M vandig oppløsning av NaOH (100 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med dietyleter (50 ml) og de sammenslåtte, organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (75 ml). Etersjiktet ble tørket (Na2S04) og oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum, og man får 43,3 g av den frie basen. Basen ble suspen-dert i acetonitril (600 ml) og benzylbromid (54 ml, 0,46 mol), og ble tilsatt kaliumkarbonat (66 g, 48 mol), kaliumiodid (200 mg, 1 mmol) og ytterligere 100 ml acetonitril, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter omrøring i 9 timer ble uorganiske salter filtrert fra, etterfulgt av fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum, og man får 91 g av en rest. Råproduktet ble oppløst i dietyleter (100 ml), avkjølt på is og ble langsomt tilsatt HC1 i dietyleter (200 ml, 200 mmol, IM). Det ble tilsatt heksan (1,2 1) til suspensjonen og utfellingen ble filtrert og vasket med heksan (1 1). Det ble tilsatt dietyleter (1,5 1) og en 2M vandig oppløsning av NaOH (150 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Fasene ble atskilt og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med dietyleter (100 ml) og de sammenslåtte, organiske sjiktene ble vasket med saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 73 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen som en gul olje. En analytisk prøve ble renset ved preparativ TLC på silika ved anvendelse av kloroform/heksan (1:5) som elueringsmiddel: [«£ +134° (c 0,72, CHC13);
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 405 og 407 (6 og 9, M<4>).
Eksempel 70
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-merylpiperaziD-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N)N-dibenzylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (48 g, 118 mmol) og 4-metylpiperazin (16 ml, 0,14 mol) ble oppløst i toluen (450 ml) og spylt med argon. Til oppløsningen ble det tilsatt (R)-(+)-2,2'-bis(difenyl)fosfino-l,r-binaftyl (5,5 g, 8,9 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (3,4 g, 3,7 mmol) og natrium-tert-butoksyd (16 g, 0,17 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i 3 timer. Filtrering gjennom celite ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. ammoniakk (95:5:0,5) som elueringsmiddel, etterfulgt av fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum, ga 68 g av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på en silika-kolonne ved anvendelse av etylacetat/trietylamin (100:1) som elueringsmiddel, ga 44 g (88% utbytte) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje som krystallisert ved henstand: Smp. 82-84°C;
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 425 (26, M<4>);
[org +40° (c 0,57, CHC13).
Eksempel 71
(R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen (47 g, 0,11 mol) ble oppløst i eddiksyre (480 ml) og tilsatt til en Buchi-glassautoklav (11). Til oppløsningen ble det tilsatt 10% Pd/C (9,4 g, som inneholder 50% H20). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C og ved et hydrogentrykk på 500 kPa i 10 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man far 65 av urenset materiale som en olje. Rå materialet ble anvendt i neste trinn uten isolering av det frie aminet.
En analytisk prøve ble oppnådd ved fordeling av råproduktet mellom metylenklorid og vandig NH3. Fasene ble atskilt og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/kons. NH3 (90:9:0,5) som elueringsmiddel, og man far tittelforbindelsen som en brunaktig olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 245 (10, M*).
[ag -2,7°(cl,0,CHCl3).
Eksempel 72
(R)-2-amino-5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronatfalen(27 g, 0,11 mmol) og natriurnacetat (9,6 g, 0,12 mol) ble oppløst i eddiksyre (145 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt brom (6,0 ml, 0,12 mmol), oppløst i eddiksyre (145 ml), i løpet av 13 minutter og ved en maksimal temperatur på 23°C. Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsestemperatur i 1,25 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og ytterligere eddiksyre (60 ml) ble tilsatt og fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og H20 (100 ml) og avkjølt på is. pH ble justert til 11-12 ved tilsetning av vandig NaOH (45%) og fasene ble atskilt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml) og de sammenslåtte, organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (80 ml) og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 27 g av tittelforbindelsen som en brunaktig olje: EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 324 og 325 (22 og 17, M<*>);
[a|<2> +3,5° (c 0,23, CHC13).
Eksempel 73
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-amino-5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3J4-tetrahydronaftalen (0,35 g, 0,10 mol) ble oppløst i metanol (250 ml) og spylt med nitrogen. Det ble tilsatt benzaldehyd (11 ml, 0,10 ml) og eddiksyre (18 ml, 0,31 mol) og oppløsningen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Natriumcyanoborhydrid (6,9 g, 0,10 mol) ble oppløst i metanol (100 ml) og tilsatt i løpet av 8 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 1,5 timer. Det ble tilsatt porsjonsvis en ytterligere mengde av benzaldehyd (21 ml, 208
mmol) og NaCNBH3 (3,5 g, 52 mmol) i løpet av 48 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 7 timer, stoppet med eddiksyre (27 ml, 0,49 mol) og omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. Til oppløsningen ble det tilsatt vandig NaOH (30 ml, 45%) og etter 3,5 timer ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble fordelt
mellom etylacetat (400 ml) og H20 (100 ml) og pH ble justert til 11 med vandig NaOH (14 ml, 45%). Fasene ble atskilt og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med etylacetat (150 ml) og det sammenslåtte, organiske sjiktet ble vasket med saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og man får 68 g av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på silika ved
anvendelse av etylacetat/trietylamin (100:1) som elueringsmiddel, ga 45 g (85% utbytte) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 504 og 505 (0,8 og 0,6, M<*>).
[a£2 +25° (c 1,09, CHC13).
Eksempel 74
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydronaftalen
(R)-2-N,N-dibenzylamino-5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (16 g, 0,31 mol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran (300 ml) og avkjølt til -78°C under argon. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (19 ml, 1,6M i heksan, 0,31 mol) i løpet av 45 minutter ved en maksimal temperatur på -76°C. Den mørkegrønne oppløsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, Det ble tilsatt dråpevis en oppløsning av metyliodid (1,9 ml, 0,31 mol) i nydestillert tetrahydrofuran (10 ml) i løpet av 25 minutter ved en maksimal temperatur på -74°C og dette gjør at den grønne fargen forsvinner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 50 minutter og ved 0°C i 50 minutter. Omsetningen ble stoppet med i-propylalkohol (3 ml) og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og H20 (30 ml) og fasene ble atskilt og det organiske sjiktet ble vasket med saltoppløsning (30 ml). Etter tørking (Na2S04), og fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum, fikk man 15 g av et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av etyl-
acetat/tiretylamin (100:1) som elueringsmiddel, ga 11 g (82% utbytte) av tittelforbindelsen som en brun olje:
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 439 (5, M<4>).
[ag +86° (c 0,05, CHC13).
Eksempel 75
(R)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2r3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (28 g, 64 mmol) ble oppløst i eddiksyre (280 ml) og tilsatt til en Buchi-glassautoklav (1 1). Det ble tilsatt 10% palladium-på-trekull (2,8 g, som inneholder 50% H20). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C og et hydrogentrykk på 500 kPa i 3,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og vann (100 ml) og avkjølt på et isbad. pH ble justert til 12 ved tilsetning av vandig NaOH (45%) og fasene ble atskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert igjen med etylacetat (2 x 100 ml) og det sammenslåtte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørket (Na2S04). Fordampning av oppløsnings-midlet i vakuum, ga 18 g (99% utbytte) av tittelforbindelsen som en brun olje.
EIMS (70 eV) m/z (relativ intensitet) 259 (34, M<+>).
[ag -1,1° (c 0,09, CHCh).
Eksempel 76
Salter av (R)-N-[5-met>l-8-(4-met>lpiperazin-l-yl)-l,2T3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Alle smeltepunkter ble bestemt ved hjelp av "Differential Scanning Calorimetry"
(DSC). Temperaturscanningshastigheten var 10°C pr. minutt og man starter fra værelsestemperatur. Prøvene ble undersøkt i aluminiumdigeler med løse lokk i nitrogen.
(R)-N-[5-metyl-8-(4-merylpiperazin-l-yI)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-m benzamid-hydrogen-(2S,3S)-tartrat
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (150 mg, 0,33 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt D-(-)-vinsyre (110 mg, 0,69 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (3 ml). Den hvite utfelling ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran, og man får 180 mg (86% utbytte). Det urene saltet (170 mg) ble rekrystallisert fra en 3% vandig acetonoppløs-ning (30 ml) og etter henstand i 3 timer ved værelsestemperatur ble kolben satt i et kjøleskap i 65 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med kald aceton, og man får 120 mg (61% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 142-148°C;
Analyse for C27H36N4O2 x C4H606x 2H20:
Eksempel 77 (R)-N-[5-metyl-8-(4-merylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid-hydrogen.-(2R,3R)-tartrat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (150 mg, 0,33 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml) ved oppvarming og dråpevis tilsatt L-(+)-vinsyre (110 mg, 0,69 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (3 ml). Den hvite utfellingen ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran, og man får 180 mg (86% utbytte). Det urensede saltet (180 mg) ble rekrystallisert fra en 3% vandig aceton-oppløsning (48 ml) (noe uløselig materiale ble filtrert fra) og etter henstand natten over ved værelsestemperatur ble det faste stoffet filtrert, og man får 8 mg. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra modervæsken ved å anvende en forsiktig strøm av nitrogen, slik at det ble tilbake 4 ml. Kolben fikk stå ved værelsestemperatur i 65 timer og ble deretter satt i kjøleskap i 5 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med kald aceton, og man får 61 mg (29% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 120-130°C;
Analyse for C27H36N402 x C4H606x 2H20:
Eksempel 78 (R)-N-[5-meryl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidbenzensulfonat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt benzensulfonsyre (40 mg, 0,24 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (4 ml). Det ble tilsatt dietyleter og den resulterende oljen ble triturert. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med dietyleter, og man får et hvitt, fast stoff som ble lagret i en eksikator over "blue gel": Smp. > 250°C;
Analyse for C27H36N4O2 x C4H603S x H20:
Eksempel 79 (R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidhydrogen-l,2-etandisulfonat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt 1,2-etandisulfonsyredihydrat (55 mg, 0,24 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (2 ml). Det ble tilsatt dietyleter (2 ml), det faste stoffet ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran/dietyleter, og man får et hvitt, fast stoff som ble lagret i en eksikator over "blue gel": Smp. 220°C (spalta.);
Analyse for C27H36N4O2 x C2H.6O6S2 x 4H20:
Eksempel 80 (R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2^,4-terrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidhydrogenmaleat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt maleinsyre (29 mg, 0,24 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (1 ml). Det ble tilsatt dietyleter (5 ml) til den klare oppløsningen, og man får en olje. Oppløsnings-midlet ble dekantert og den resulterende oljen ble triturert fra dietyleter. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med dietyleter, og man får hvitt, fast stoff som ble lagret i en eksikator over "blue gel": Smp. 160°C (spaltn.);
Analyse for C27H36N402 x C4H4O4X H2O:
Eksempel 81 (Rj-N-[5-metyl-8-(metylpiperazm-l-yI)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylI-4-morfolino-benzamidhydrogensulfat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt svovelsyre (25 mg, 0,24 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (1 ml). Den hvite utfellingen ble filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran, og man får 110 mg (89% utbytte). Det urensede saltet (80 mg) ble rekrystallisert fra H20 (12 ml) og fikk stå i kjøleskap natten over. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med kald H20, og man får 28 mg (31% utbytte) som et hvitt, fast stoff: Smp. 230°C (spaltn.);
Analyse for C27H36N402 x H204Sx H20:
Eksempel 82 (R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidglukonat (R)-N-[5-metyl-8-(4-merylpiperazin-l-yl)-ls2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfoli benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml) og dråpevis tilsatt en 50% vandig D-glukonsyreoppløsning (80 ul, 0,24 mmol). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og man får en hvit, viskøs olje. Den urensede oljen ble rekrystallisert fra en 5% H20 i acetonoppløsning (3 ml) og en 10% H20 i acetonoppløsning (3 ml), dekantert, og fikk stå ved værelsestemperatur i 65 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med en kald 3% H20 i acetonoppløsning, og man får 95 mg (65% utbytte) av et hvitt, fast stoff: Smp. 130-140°C;
Analyse for C27H36N402 x C4H]207x H20:
Eksempel 83
(R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidhydrogensuccinat
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved oppvarming og ble dråpevis tilsatt ravsyre (56 mg, 0,46 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (2 ml). Det ble tilsatt dietyleter (4 ml) inntil oppløsningen var uklar. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp og satt til side for avkjøling. Det faste stoffet ble filtrert, og man får 42 mg (34% utbytte) av et hvitt, fast stoff som ble lagret i en eksikator over "blue gel":
Smp. 150°C (spaltn.).
Eksempel 84
(R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yI)-l,2^,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidmetansu lfonat
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og ble dråpevis tilsatt metansulfonsyre (42 mg, 0,44 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (5 ml). Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får et hvitt, fast stoff som ble rekrystallisert fra aceton (5 ml) og deretter fra en 15% H2O i acetonoppløsning (7 ml). Krystallene ble filtrert fra, og man får 37 mg (31% utbytte) av lysegule krystaller som blir lagret i en eksikator over ""bue gel""
Smp. 250°C (spaltn.);
Analyse for C27H36N4O2 x CH4O3SX 2H20:
Eksempel 85 (R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidhydrogen-(S)-malat (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og dråpevis tilsatt L-(-)-eplesyre (59 mg, 0,44 mmol), oppløst i tetrahydrofuran (3 ml). Utfellingen ble filtrert og det faste materialet ble rekrystallisert fra en 15% H20 i acetonoppløsning (7 ml). Det faste stoffet ble filtrert, og man får 100 mg (77% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 200°C (spaltn.);
Analyse for C27H36N4O2 x C4H60s x 2H20:
Eksempel 86
(R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamiddihydrogencitrat
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og dråpevis tilsatt sitronsyre (51 mg, 0,27 mmol), oppløst i 10% H20 i tetrahydrofuran (5 ml). Det faste
materialet ble filtrert fra og rekrystallisert fra en 20% H2O i etanol (5 ml). Det faste stoffet ble filtrert, og man får 88 mg (62% utbytte) av hvite krystaller: Smp. 160°C (spaltn.);
Analyse for C27H36N4O2 x C6H807 x 2H20:
Eksempel 87
(R)-N-[5-metyl-8-(metylpiperazin-l-yl)-l^,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamidhydroklorid
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) og ble dråpevis HC1 i vannfri dietyleter (4M) inntil oppløsningen ble sur. Den hvite utfellingen ble filtrert og vasket med dietyleter, og man får tittelforbindelsen som hvite krystaller.
FARMAKOLOGI
Elektrisk feltstimulering av [<3>H]-5-HT-frigivning fra oksipetal korteks av marsvin [<3>H]-5-HT ble frigitt ved elektrisk feltstimulering fra skiver av oksipetal korteks fra marsvin som er blitt preinkubert med [<3>H]-5-HT. Frigivningen er tilsvarende den som forårsaket av nervestimulering, dvs. eksocytotisk frigivning fra serotonerge nerveender, avhengig av tilstedeværelsen av Ca<2+> i inkubasjonsmediet. 5-HT-frigviningen er regulert ved nivået av nerveendene ved autoreseptorene, hos marsvin (som hos mennesker) hører denne til h5-HTiB-reseptorundertypen. Agonister av h5-HTiB-reseptorer reduserer således mengden av [<3>H]-5-HT frigjort ved feltstimulering, mens frigivningen blir øket ved antagonister av denne reseptortypen. Forsøksforbindelsene ved denne metoden er følgelig en passende screeningteknikk for å bestemme styrken og funksjonell virkning av nye h5-HTiB-reseptoragonister og -antagonister.
Metoder og materialer
Buffersammensetnine fmMl NaHCOj (25), NaH2P04.H20 (1,2), NaCl (117), KC1 (6), MgS04x7H20 (1,2), CaCl2 (1,3), EDTA Na2 (0,03). Bufferen ble tilført gass i minst 30 minutte før den ble anvendt. pH av bufferen er ca. 7,2 ved værelsestemperatur, men øker til ca. 7,4 ved 37°C.
Fremstilling av kortikale oksipetalskiver
Marsvin (200-250 g) ble halshugget og hele hjernen ble fjernet. Den oksipetale korteks ble dissekert og skåret til skiver 0,4 x 4 mm med "Mcllwain chopper machine". Den hvite del av vevet bør fjernet omhyggelig med en pinsett før man skjærer skiver. Skivene ble inkubert i 5 ml buffer i nærvær av 5 mM pargylinklorid. Etter inkubasjon med 0,1 mM [<3>H]-5-HT i ytterligere 30 minutter ble skrivene overført til en reagensrør og vasket tre ganger med det samme volum buffer. Skivene ble overført til super-fusjonskammere med en plastpipette og ble vasket i 40 minutter med bufferen ved nærvær av uptakes inhbitor citalopram 2,5 uM med en strømningshastighet på 0,5 ml/min.
Elektrisk stimulering av 5- HT- frigivning
Superfusjonsbufferen ble innsamlet i fraksjoner på 2 ml. Skivene ble stimulert ved hjelp av elektrisitet med en rekke pulser med en frekvens på 3 Hz, varighet 2 ms og strøm 30 mÅ i 3 minutter ved 4. og 13. fraksjoner. Forsøksforbindelsene ble tilsatt fra 8. fraksjon til slutten av forsøket.
Resultater
En første elektrisk (eller K<*>) stimulering resulterer i en standardmengde av [<3>H]-5-HT frigjort (Si). Mellom den første og den andre stimuleringen ble det tilsatt h5-HT1B-antagonist til mediene som resulterer i en doseavhengig økning av frigivningen (S2) etter den andre stimuleringen. Se figur 1.
Forholdet S2/Si som er prosent av frigitt [ HJ-5-HT ved den andre stimuleringen (S2) dividert med den for den første stimuleringen (Si) ble anvendt for å bestemme lege-middelvirkningen på transmitterfirgivningen.
Claims (29)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor
XerNellerCH;
Y erNR2CH2, NR2-CO eller CO-NR2,
hvor R2 er H;
Ri er H eller Ci-C6alkyl;
R3er(CH2)n-aryl,
hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R4;
hvor R4 er H, halogen, CN, CF3, Ci-C6-alkoksy, morfolinyl eller CORg, hvor Rg er morfolinyl;
n er 0-4;
R9 er Ci-Cealkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, OH, Ci-Csalkoksy eller C i-C6alkoksy-Ci -C6alkyl;
som (R)-enantiomerer, (S)-enantiomerer eller et racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av derav.
2.
Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atY er NR2-CO eller CO-NR2.
3.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at X er N.
4.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R3 er (CH.2)n-aryl som er substituert med R4, som kan være morfolinyl eller CORg.
5.
Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at n = 0.
6.
Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at Rg er en morfolinyl.
7.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R9 er Ci-Cealkyl, OCHF2, halogen eller Ci-Cealkoksy.
8.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X er N, Y er NR2CO og R9 er Ci-C6alkoksy.
9.
Forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at X er N, y er NR2CO, R4 er morfolino eller CORg og R9 er Ci-C6alkoksy.
10.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X er N, Y er NR2CO og R9 er Ci-C6alkyl.
11.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X er N, Y er NR2CO, Ri er H, R3 er (CH2)n-aryl og R9 er C]-C6alkyl.
12.
Forbindelse som angitt i krav 10, karakterisert ved at X er N, Y er NR2CO, R4 er morfolino eller CORg og R9 er Ci-C6alkyl.
13.
Forbindelse, karakterisert ved at den er (R)-N-[5-metoksymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-
morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-teti^ydro-2-naifyl]-4-trifluormetyl-
benzamid;
(R)-N-[5-borm-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-
benzamid;
(R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-hydroksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoksy-
benzamid;
(R)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-
benzamid;
(R)-N-[5-metoksy-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-
karbonylbenzamid;
(R)-N-[5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyI]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-brom-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyI]-4-morfolino-
karbonylbenzamid;
N-(4-morfolmofenyl)-8-(4-metylpiperazmyl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftden-2-
karboksamid;
N-(morfolmokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro
naftalen-2-karboksamid;
(R)-N-[5-etyI-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-
benzamid;
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpipei^in-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolino-
karbonyl)benzamid;
(R)-N-[5-difluormetoks<y>-8-(4-met<y>l<p>i<p>erazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-
morfolinobenzamid; eller
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpipCT
benzamid,
i form av en fri base eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne.
14.
Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter som aktiv bestanddel en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen fra hvilken som helt av kravene 1-13 som en enantiomer eller racemat i form av en fri base eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller solvat av denne eventuelt i forbindelse med fortynningsmidler, eksipienser eller inerte bærere.
15.
Farmasøytisk formulering som angitt i krav 14, karakterisert v e d at den skal anvendes ved behandlingen av 5-hydroksytryptamin-medierte forstyrrelser.
16.
Farmasøytisk formulering som angitt i hvilke som helst av kravene 14 eller 15, karakterisert ved at den skal anvendes ved behandlingen av sinnstemningsforstyrrelser, angstforstyrrelser, personlighetsforstyrrelser, sterk fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakksmisbruk, autisme, mangel på oppmerksomhet, hyperaktivitetsforstyrrelser, migrene, hukommelsesforstyrrelser, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, varmereguleringsforstyrrelser, smerte, hypertensjon, urininkontinens, vasospasme og vekstkontroll av tumorer.
17.
Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-13, karakterisert ved at skal anvendes i terapi.
18.
Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den skal anvendes ved behandlingen av forstyrrelser i det sentrale nervesystem.
19.
Forbindelse som angitt i krav 18, karakterisert ved at den skal anvendes ved behandlingen av sinnstemningsforstyrrelser, angstforstyrrelser, personlighetsforstyrrelser, sterk fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakksmisbruk, autisme, mangel på oppmerksomhet, hyperaktivitetsforstyrrelser, migrene, hukommelsesforstyrrelser, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, varmereguleringsforstyrrelser, smerte, hypertensjon.
20.
Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den skal behandles ved behandlingen av urininkontinens, vasospasme og vekstkontroll av tumorer.
21.
Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den skal anvendes ved behandlingen av 5-hydroksytryptamin-medierte forstyrrelser.
22.
Forbindelse som angitt i krav 21, karakterisert ved at den skal anvendes som en h5-HTiB-antagonist.
23.
Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-13, for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystem og/eller urininkontinens, vasospasme og vekstkontroll av tumorer.
24.
Anvendelse som angitt i krav 23 ved fremstilling av et legemiddel for behandling av sinnstemningsforstyrrelse, angstforstyrrelse, personlighetsforstyrrelse, sterk fedme, anoreksi, bulimi, premenstruelt syndrom, seksuelle forstyrrelser, alkoholisme, tobakksmisbruk, autisme, mangel på oppmerksomhet, hyperaktivitetsforstyrrelse, migrene, hukommelsesforstyrrelse, patologisk aggresjon, schizofreni, endokrine forstyrrelser, slag, dyskinesi, Parkinsons sykdom, varmereguleringsforstyrrelse, smerte, hypertensjon.
25.
Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1-13 ved fremstilling av et legemiddel for behandling av 5-hydroksytryptamin-mediert forstyrrelse.
26.
Anvendelse som angitt i krav 25, hvor forbindelsen ifølge hvilke som helst av kravene 1-13 benyttes som en h5-HTiB-antagonist.
27.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert vedA(i).
acylering, i det tilfellet hvor Ri er Q-Cealkyl, Y er NR2CO, R2 er hydrogen og X, R3 og R9 er som angitt i den generelle formel I ovenfor, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse acyleringsmidler, av en forbindelse av formel A,
med en aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor L er en utgående gruppe eller ved å anvende en karboksylsyre R3-COOH med en aktiverende reagens;
A(ii).
acylering, i det tilfellet hvor Ri er hydrogen, Y er NR2CO, R2 er hydrogen, Rc er en beskyttende gruppe og X, R3 og R9 er som angitt i generell formel (I) i krav 1, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse acyleringsmidler, av en forbindelse av formel B
med en aktivert karboksylsyre R3-COL, hvor L er en utgående gruppe eller ved å anvende en karboksylsyre R3-COOH med en aktiverende reagens, etterfulgt av fjernelsen av den beskyttende gruppen Rcj B.
omsetning, i det tilfellet hvor Y er CONR2, R2s R3 og R9 er som angitt i generell formel (I) i krav 1, bortsett fra når R9 er en substituent som er ømfintlig for visse alky-leringsmidler, av en forbindelse av formel C
med en forbindelse av formel (XI), hvor X er en utgående gruppe; c.
omsetning, i det tilfellet hvor Y er NR2CO, R9 er halogen og Ri, R2 og R3 er som angitt i generell formel (I) i krav 1, av en forbindelse av formel D
med et egnet halogeneringsmiddel, slik som Br2, CI2,12, ICI eller S02Cl2.
28.
Forbindelse, karakterisert ved at har formelen:
hvor X = NellerCH;
Z = NH2 eller COOH; Ri er Heller Ci-C6alkyl;
R9 er C,-C6alkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, OH, Ci-C6alkoksy eller
Ci-C6alkoksy-Ci-C6alkyl.
29.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor
Y er CONR2, hvor R2 er H;
R3 er (CH2)n-aryl,
hvor aryl er fenyl som kan være monosubstituert med R4,
hvor R4 er H, halogen, CN, CF3, C]-C6alkoksy, morfolinyl eller CORg; hvor Rg er morfolinyl;
n er 0-4; og
R9 er C)-C6alkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, OH, d-Qalkoksy eller C1 -C6alkoksy-C 1 -C6alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702799A SE9702799D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | New compounds |
PCT/SE1998/001390 WO1999005134A1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20000356D0 NO20000356D0 (no) | 2000-01-24 |
NO20000356L NO20000356L (no) | 2000-03-27 |
NO315609B1 true NO315609B1 (no) | 2003-09-29 |
Family
ID=20407828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20000356A NO315609B1 (no) | 1997-07-25 | 2000-01-24 | Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk formuleringinneholdende slike, fremgangsmåte for deres fremstilling, oganvendelse derav |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6313118B1 (no) |
EP (1) | EP1000048B1 (no) |
JP (1) | JP3895923B2 (no) |
KR (1) | KR20010022171A (no) |
CN (1) | CN1270585A (no) |
AR (2) | AR013370A1 (no) |
AT (1) | ATE228510T1 (no) |
AU (1) | AU739569B2 (no) |
BR (1) | BR9811042A (no) |
CA (1) | CA2296518A1 (no) |
DE (1) | DE69809755T2 (no) |
DK (1) | DK1000048T3 (no) |
DZ (1) | DZ2569A1 (no) |
EE (1) | EE04238B1 (no) |
ES (1) | ES2187983T3 (no) |
HK (1) | HK1025963A1 (no) |
HR (1) | HRP980404B1 (no) |
HU (1) | HUP0004334A3 (no) |
ID (1) | ID24583A (no) |
IL (1) | IL134108A0 (no) |
IS (1) | IS5358A (no) |
MA (1) | MA26521A1 (no) |
NO (1) | NO315609B1 (no) |
NZ (1) | NZ502384A (no) |
PL (1) | PL338563A1 (no) |
PT (1) | PT1000048E (no) |
RU (1) | RU2194696C2 (no) |
SE (1) | SE9702799D0 (no) |
SI (1) | SI1000048T1 (no) |
SK (1) | SK283918B6 (no) |
TN (1) | TNSN98141A1 (no) |
TR (1) | TR200000229T2 (no) |
TW (1) | TW438781B (no) |
UA (1) | UA69389C2 (no) |
WO (1) | WO1999005134A1 (no) |
YU (1) | YU2300A (no) |
ZA (1) | ZA986588B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9601110D0 (sv) * | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Astra Ab | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
SE9900190D0 (sv) * | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Astra Ab | New compounds |
SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
SE0002729D0 (sv) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | Novel compound form |
AR034206A1 (es) * | 2001-02-16 | 2004-02-04 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos |
SE0102856D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | A new method |
SE0103644D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic isoquinoline compounds |
US7101881B2 (en) * | 2003-06-11 | 2006-09-05 | Pfizer Inc | Tetrahydroquinolines |
SE0301798D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use IV |
SE0301794D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use III |
CA2566934A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc. | Tetrahydronaphthyl- piperazines as 5-ht1b antagonists, inverse agonists and partial agonists |
US20080033050A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
WO2008130321A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain |
WO2008130323A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain |
WO2008130319A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain |
SA08290245B1 (ar) * | 2007-04-23 | 2012-02-12 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم |
WO2008130322A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain |
EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
MY157518A (en) | 2008-06-20 | 2016-06-15 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
GB201002563D0 (en) | 2010-02-15 | 2010-03-31 | Cambridge Entpr Ltd | Compounds |
GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
CN105324372B (zh) | 2013-06-21 | 2018-03-06 | 武田药品工业株式会社 | 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物 |
GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3919624A1 (de) | 1989-06-15 | 1990-12-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB9119920D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9119932D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0533268B1 (en) | 1991-09-18 | 2001-08-16 | Glaxo Group Limited | Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists |
DK148392D0 (da) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
GB2273930A (en) | 1992-12-30 | 1994-07-06 | Glaxo Group Ltd | Benzanilide derivatives |
EP0689536B1 (en) | 1993-03-16 | 2001-05-23 | Pfizer Inc. | Naphthalene derivatives |
WO1995011243A1 (en) | 1993-10-19 | 1995-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists |
SE9601110D0 (sv) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Astra Ab | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 SE SE9702799A patent/SE9702799D0/xx unknown
-
1998
- 1998-07-13 TW TW087111330A patent/TW438781B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 YU YU2300A patent/YU2300A/sh unknown
- 1998-07-15 HU HU0004334A patent/HUP0004334A3/hu unknown
- 1998-07-15 EP EP98934104A patent/EP1000048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 US US09/171,577 patent/US6313118B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DK DK98934104T patent/DK1000048T3/da active
- 1998-07-15 PT PT98934104T patent/PT1000048E/pt unknown
- 1998-07-15 AU AU83703/98A patent/AU739569B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 TR TR2000/00229T patent/TR200000229T2/xx unknown
- 1998-07-15 WO PCT/SE1998/001390 patent/WO1999005134A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 PL PL98338563A patent/PL338563A1/xx unknown
- 1998-07-15 CA CA002296518A patent/CA2296518A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 SK SK1883-99A patent/SK283918B6/sk unknown
- 1998-07-15 SI SI9830343T patent/SI1000048T1/xx unknown
- 1998-07-15 BR BR9811042-0A patent/BR9811042A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 KR KR1020007000743A patent/KR20010022171A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MA MA25169A patent/MA26521A1/fr unknown
- 1998-07-15 ID IDW20000122A patent/ID24583A/id unknown
- 1998-07-15 RU RU2000104802/04A patent/RU2194696C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EE EEP200000041A patent/EE04238B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502384A patent/NZ502384A/en unknown
- 1998-07-15 CN CN98809246A patent/CN1270585A/zh active Pending
- 1998-07-15 UA UA2000021064A patent/UA69389C2/uk unknown
- 1998-07-15 AT AT98934104T patent/ATE228510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 JP JP2000504131A patent/JP3895923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 ES ES98934104T patent/ES2187983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 IL IL13410898A patent/IL134108A0/xx unknown
- 1998-07-15 DE DE69809755T patent/DE69809755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-22 DZ DZ980179A patent/DZ2569A1/xx active
- 1998-07-23 ZA ZA986588A patent/ZA986588B/xx unknown
- 1998-07-23 HR HR980404A patent/HRP980404B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 TN TNTNSN98141A patent/TNSN98141A1/fr unknown
- 1998-07-24 AR ARP980103667A patent/AR013370A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-24 NO NO20000356A patent/NO315609B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-24 IS IS5358A patent/IS5358A/is unknown
- 2000-08-17 HK HK00105178A patent/HK1025963A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 US US09/902,123 patent/US6534652B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-10 US US09/902,000 patent/US6410532B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-25 AR ARP040103875A patent/AR046193A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO315609B1 (no) | Substituerte 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater, farmasöytisk formuleringinneholdende slike, fremgangsmåte for deres fremstilling, oganvendelse derav | |
AU709856B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
US6670359B2 (en) | Substituted chroman derivatives | |
EP1025096B1 (en) | Substituted chroman derivatives | |
EP1025094A1 (en) | Substituted indan derivatives | |
AU778674B2 (en) | New morpholinobenzamide salts | |
AU752718B2 (en) | A combination of a selective 5-HT1A antagonist and a selective h5-HT1B antagonist or partial agonist | |
MXPA00000676A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
CZ2000275A3 (cs) | Substituované 1,2,2,4-tetrahydronaftalenové deriváty | |
MXPA01007403A (en) | New morpholinobenzamide salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |