JP3895923B2 - 置換された1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の分野】
本発明は、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ体としての新規なピペリジル−またはピペラジニル−置換された−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製法、それらの治療的に活性な化合物を含有する医薬組成物および治療におけるそれらの活性な化合物の使用に関するものである。
本発明の目的は、ヒトを包含する哺乳動物において治療的に使用される化合物、特にh5−HT1B−受容体と称せられる(以前は、5−HT1D β−受容体と称せられた)5−ヒドロキシ−トリプタミン受容体のサブグループにおいて選択性作用を有する化合物を提供するものである。
また、本発明の目的は、経口的投与後に治療作用を有する化合物を提供するものである。
【0002】
【従来の技術】
5-HT1Dアンタゴニストとしての種々のクラスのピペラジニル置換されたベンズアニリド誘導体が、とりわけEP 533266、EP 533267、EP533268、GB 2273930およびWO 95/11243に開示されている。
WO 94/13659は、芳香族環にパラ置換されたピペリジルまたはピペラジニル基を有する非常に広いクラスの縮合ベンゾ化合物を開示している。このクラスの化合物は、5−HT1A受容体に結合することが述べられている。
【0003】
WO 94/21619は、ピペリジルまたピペラジニル基で置換されていてもよい完全な芳香族ナフタレン環系を開示している。この化合物は、また、強力なセロトニン(5−HT1)アゴニストおよびアンタゴニストであることが述べられている。
EP 402923は、テトラリン環の5−位にさらに窒素置換を有している2−アミノアルキルまたはアルキレン芳香族置換された1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体を開示している。この化合物は、ドパミンアゴニストとして作用する。
【0004】
【発明の背景】
うつ病、不安などのような種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質ノルアドレナリン(NA)および5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)(後者は、また、セロトニンとして知られている)の障害に関係するものと思われる。うつ病の治療にもっともしばしば使用される薬剤は、これらの生理学的アゴニストの一方または両方の神経伝達を改善することによって作用するものと考えられる。5−HT神経伝達の強化は、主として抑圧された気分および不安に影響を及ぼし、他方、ノルアドレナリン神経伝達の強化は、うつ病患者において起こる遅滞症状に影響を及ぼすものと思われる。本発明は、5−HT神経伝達に対して影響を及ぼす化合物に関するものである。
セロトニン、すなわち5−HT活性は、多くの異なる型の神経医学的疾患に関係があるものと考えられる。例えば5−HT活性の増加は不安と関係があり、他方、5−HT放出の減少はうつ病と関係があると考えられる。さらに、セロトニンは、食事疾患、胃腸疾患、心臓血管調節および性的行動のような異種の病態に関係している。
【0005】
5−HT受容体
5−HTの種々の作用は、セロトニン作用ニューロンがいくつかのホルモン、例えばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バンプレシンおよび他のホルモンの分泌を刺激するという事実と関係がある。これらのホルモンのそれぞれの分泌は、特異的に、いくつかの5−HT(セロトニン)受容体サブタイプによって調節されているように思われる。分子生物学的技術によって、現在、これらの受容体は、5−HT1、5−HT2、5−HT3、5−HT4、5−HT5、5−HT6および5−HT7として分類されており、5−HT1受容体は、さらに、5−HT1A、5−HT1B、5−HT1D、5−HT1Eおよび5−HT1Fサブタイプに分類されている。それぞれの受容体サブタイプは、異なるセロトニン機能と関係しており、異なる性質を有している。
【0006】
5−HT伝達の調節
神経終末における5−HTの放出は、5−HT受容体の二つの異なるサブタイプによってフィールドバック−調節される。抑制性5−HT1A自己受容体は、縫線核中の細胞体に位置し、これは5−HTによる刺激によって5−HTニューロンにおけるインパルス伝播を減少させ、それによって神経終末における5−HT放出を減少させる。抑制性の5−HT受容体の他のサブタイプh5−HT1B受容体(げっ歯類の動物においては、r5−HT1B受容体)は、5−HT神経終末上に位置し、放出される5−HTの量を調節することによって5−HTのシナプス濃度を調節する。その結果、これらの末端自己受容体のアンタゴニストは、神経インパルスによって放出される5−HTの量を増加する。これは、試験管内および生体内実験によって証明されている。
【0007】
したがって、末端h5−HT1B自己受容体のアンタゴニストの使用は、シナプス5−HT濃度を増加させ、5−HT系における伝達を強化する。その結果、それは、うつ病に対する薬剤として有用なものにする抗うつ病作用を生ずる。
h5−HT1B受容体サブタイプの他の局在も存在する。大部分のこれらのシナプス後受容体は、他のニューロン系の神経終末上に位置するものと思われる(いわゆる、ヘテロレセプター)。h5−HT1B受容体は抑制応答を仲介するので、この受容体サブタイプのアンタゴニストは、また、5−HT以外の他の神経伝達物質の放出を増加させる。
h5−HT1B活性を有する化合物は、公知の認識されている薬理学的試験によって、完全なアゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニストに分類することができる。
【0008】
【発明の開示】
本発明の目的は、h5−HT1B受容体における選択的作用、好ましくは拮抗性ならびに良好な生物学的利用能を有する化合物を提供するものである。例えば、5−HT1A、5−HT2A、D1、D2A、D3、α1およびα2受容体から選択された他の受容体に対する作用を調査した。したがって、本発明は、h5−HT1B受容体において高度な選択的作用を有し、そしてまた経口的投与後の十分な生物学的利用能を示す、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態の(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ体としての式I
【0009】
【化8】
の化合物を提供する。
【0010】
上記式において、
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NR2CH2、CH2−NR2、NR2−CO、CO−NR2またはNR2SO2(式中、R2は、HまたはC1〜C6アルキルである)であり;
R1は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール
{アリールは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であり、これは1個または2個のR4および(または)R5
〔R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、フェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、フェノキシ、C1〜C6アルキルフェニル、N、O、S、SOおよびSO2から選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する場合によっては置換されていてもよい複素環式環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)、N、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する場合によっては置換されていてもよいヘテロ芳香族環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)またはCOR8であり;
【0011】
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7、フェニル、N、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環またはN、O、S、SOおよびSO2から選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり;
R5は、H、OH、CF3、OCF3、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである〕で置換されていてもよく;
nは、0〜4である}であり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、N、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されないかまたは置換された複素環式またはヘテロ芳香族環(置換分は、C1〜C6アルキルである)またはCOR8である(式中R6、R7およびR8は、上述した通りである)。
【0012】
本文脈において、C1〜C6アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であることができる。例えば、C1〜C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオ−ペンチルまたはi−ヘキシルである。
本文脈において、C1〜C6アルコキシは、直鎖状または分枝鎖状であることができる。例えば、C1〜C6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチルオキシ、t−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシまたはi−ヘキシルオキシである。
本文脈において、C3〜C6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本文脈において、ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。
【0013】
本文脈において、N、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環は、好ましくは5−または6−員のヘテロ芳香族環であり、フリル、イミダゾリル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであることができる。ヘテロ芳香族環は置換されていてもまたは、置換されていなくてもよい。
本文脈において、N、O、S、SOおよびSO2から選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する複素環式環は、場合によってはカルボニル官能を含有していてもよく、好ましくは、5−、6−または7−員の複素環式環であり、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび4−ピペリドン−1−イルであることができる。
【0014】
本発明の好ましい実験態様は、YがNHCOまたはCONH、すなわちアミドである式Iの化合物に関する。これらの化合物の中で、R9がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、OCHF2またはOCH2Fであり、R3が未置換のフェニルまたはモノ−またはジ−置換されたフェニルそして特にオルト−、メタ−またはパラ−置換されたフェニルである化合物、そして特にR4がフェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、CF3、4−ピペリドン−1−イル、n−ブトキシまたはCOR8(式中、R8はフェニル、シクロヘキシル、4−ピペリドン−1−イル、1−ピペラジニル、モルホリノ、CF3、ピペリジノまたはNR6R7である)である化合物が好ましい。
【0015】
置換分の組み合わせの例は、次の通りである。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0016】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)−フェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0017】
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0018】
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はシクロヘキシルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0019】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0020】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0021】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0022】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0023】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0024】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0025】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリノであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
【0026】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリノであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0027】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はOCH3である。
【0028】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はシクロヘキシルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はCOR8であり、R8はNR6R7、R6R7CH3、C2H5またはC3H7であり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R9はOCH3である。
【0029】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0030】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0031】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はCOR8であり、R8はNR6R7、R6R7CH3、C2H5またはC3H7であり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0032】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0033】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)−フェニルであり、R9はOCH3である。
【0034】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0035】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0036】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0037】
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリノであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0038】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリノであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0039】
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はフェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0040】
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはNであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリノであり、R5はHであり、R9はOCH3である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0041】
XはNであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジノであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはCONR2であり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
XはCHであり、YはNR2COであり、R1はH、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2はHであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり、R5はHであり、R9はCH3、C2H5またはC3H7である。
【0042】
好ましい化合物は、次の通りである。
(R)−N−〔5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
【0043】
(R)−N−〔5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−ブトキシベンズアミド;
(R)−N−〔5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノカルボニルベンズアミド;
(R)−N−〔5−メチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
【0044】
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノカルボニルベンズアミド;
N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド;
N−(モルホリノカルボニルフェニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド;
(R)−N−〔5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
【0045】
(R)−N−〔5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(4−モルホリノカルボニル)ベンズアミド;
(R)−N−〔5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;および
(R)−N−〔5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド。
【0046】
本発明の化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態におけるラセミ体または(R)−または(S)−エナンチオマーの形態にある。(R)−エナンチオマーの形態の化合物が好ましい。
本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するために、有機酸および無機酸の両方を使用することができる。このような酸の例は、硫酸、硝酸、燐酸、蓚酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモイック酸(palmoic acid)、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は、当該技術において知られている方法によって容易に製造される。
本発明の化合物の好ましい溶媒和物は、水和物である。
【0047】
医薬処方
第二の見地においては、本発明は、活性成分として、場合によっては希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒にした遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態のエナンチオマーまたはラセミ体としての式Iの化合物の治療的に有効な量を含有する医薬処方を提供する。
本発明によれば、本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態で、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩などとして活性成分を含有する医薬処方の形態で、経口的に、直腸的にまたは注射によって投与される。投与形態は、固体、半固体または液状の製剤である。普通、活性成分は、製剤の0.1〜99重量%、特に注射に対して企図された製剤においては0.5〜20重量%そして経口的投与に適した製剤においては0.2〜50重量%を構成する。
【0048】
経口的に使用される投与単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬処方を製造するために、選択された化合物を、固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、錠剤に圧縮することができる。被覆された錠剤が必要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有することのできる濃厚な糖溶液で被覆することができる。またはこのようにする代わりに、錠剤は、易揮発性の有機溶剤または有機溶剤の混合物に溶解した当業者に知られている重合体で被覆することもできる。異なる活性物質または活性化合物の異なる量を含有する錠剤を容易に区別することができるようにするために、これらの被膜に染料を加えることもできる。
【0049】
軟ゼラチンカプセルを製造するために、活性物質を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤に対して上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン)、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有することができる。液状または半固体の薬剤を硬ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【0050】
直腸的に使用される投与単位は、溶液または懸濁液であることができるか、または、中性の脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤または植物油またはパラフィン油と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸用カプセルの形態で製造することができる。経口的に使用される液状製剤は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば本明細書に記載した活性物質約0.1〜20重量%を含有し、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態にあることができる。場合によっては、このような液状製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有することができる。
【0051】
注射によって非経口的に使用される溶液は、好ましくは約0.1〜10重量%の濃度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は、また、安定剤および(または)緩衛剤を含有していてもよく、普通種々の投与単位アンプル中において与えることができる。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当たりの使用量は、経口的投与においては体重1kg当たり約0.01〜100mgであり、非経口的投与においては体重1kg当たり約0.001〜100mgである。
【0052】
本発明の化合物は、5−HT再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用することができる。他の可能な組み合わせは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒の本発明の化合物の使用である。他の可能な組み合わせは、5−HT1Aアンタゴニスト、例えばWO 96/33710に開示されている化合物、好ましくは(R)−5−カルバモイル−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランと一緒の本発明の化合物の使用である。
【0053】
医薬的使用
他の見地においては、本発明は、h5−HT1Bアンタゴニスト、部分的アゴニストまたは完全なアゴニストとしての、好ましくはアンタゴニストとしての治療における式Iの化合物の使用および5−ヒドロキシトリプタミン仲介疾患の治療における使用を提供する。このような疾患の例は、CNSにおける疾患、例えば気分疾患(うつ病、主要抑うつ性エピソード、気分変調、季節性感情疾患、抑うつ性期の双極性疾患)、不安疾患(強迫疾患、広所恐怖症を有する/有しない恐慌性障害、対人恐怖、特殊な恐怖、全般不安疾患、心的外傷後ストレス障害)、人格異常疾患(衝動抑制の疾患、抜毛狂)、肥満症、食欲不振、病的飢餓、月経前病状、性的障害、アルコール中毒症、タバコ乱用、自閉症、注意欠陥症、機能亢進疾患、片頭痛、記憶疾患(年令関連記憶障害、初老期および老年痴呆)、病的攻撃性、精神分裂、内分泌疾患(例えばプロラクチン血症)、発作、運動障害、パーキンソン病、体温調節、疼痛、高血圧症である。ヒドロキシトリプタミン仲介疾患の他の例は、尿失禁、血管痙攣および腫瘍の成長制御(例えば肺癌)である。
【0054】
製法
本発明は、また、式Iの化合物を製造する方法に関するものである。このような方法の以下の記載を通じて、適当である場合は、有機合成の当業者により容易に理解される方法で、適当な保護基を種々の反応剤および中間体に加えその後除去するものであることは理解されるべきである。このような保護基を使用する普通の操作ならびに、適当な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991に記載されている。
【0055】
中間体の製法
1.YがNR2COでありXがNである場合、
(i).式IIIの化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式II
【化9】
の化合物のベンジル化は、適当なベンジル化剤、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応によって実施することができる。反応は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中で、化合物IIの塩または塩基を使用して実施することができる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は、反応の速度を増加させることができる。化合物IIにおける窒素は、また適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中において、還元剤、例えばシアノ硼水素化ナトリウムまたは水素化硼素ナトリウムの存在下でまたは触媒的にH2およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する適当な触媒を使用して、アリールアルデヒドによる還元的アルキル化によって保護することもできる。p−トルエンスルホン酸のようなプロトンドナーを使用してイミン/エナミンの形成を接触することができ、酢酸のような適当な酸による僅かな酸性へのpHの調節は反応を促進し、化合物IIIを得ることができる。
【0056】
(ii).式IVの化合物を得るための式III
【化10】
の化合物の脱メチル化は、適当な溶剤中において、化合物を、水性HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピリジン−HClのような酸性試薬またはCH3C6H4S-またはC2H5S-のような塩基性求核試薬で処理することによって実施することができる。適当な溶剤は、塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は−78℃〜+60℃の間で行われる。
【0057】
(iii).
【化11】
式Vの化合物への式IVの化合物の変換は、式VI
【化12】
(式中、Xは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲンまたはアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばp−トルエンスルホニルオキシ基であり、RaおよびRbは水素または低級アルキル、例えばメチルである)の化合物との反応によって実施することができる。方法は、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLiまたはNaHのような塩基との反応によって得られた式IVの化合物の塩を使用して実施することができる。反応は、適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたは石油エーテル中で実施することができ、反応は、+20℃と+150℃との間で行うことができる。
【0058】
(iv).
【化13】
式VIIの化合物への式Vの化合物の転位は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、1,1,3,3−テトラメチル尿素、テトラヒドロフランまたはヘキサメチル燐酸トリアミド中で、適当な塩基、例えばK2CO3、KOH、カリウム第3ブトキシドまたはNaHを使用して実施することができる。溶剤中における適当な濃度の補助溶剤、例えば1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドンまたはヘキサメチル燐酸トリアミドの存在は、反応の速度を増加させる。
【0059】
(v).化合物VIIIへの式VIIの化合物の加水分解は、適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中においてH2SO4、HClまたはHBrのような酸を使用して酸性条件下で実施することができ、反応は+20℃〜+100℃の間で行うことができ、またこの加水分解は、適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中においてNaOHまたはKOHのような塩基を使用して塩基性条件下で実施し、反応は+20℃〜+100℃の間で行うことができる。
【0060】
(vi).
【化14】
式IXの化合物への式VIIIの化合物の変換は、次のようにして実施することができる。
(a) 式X
【化15】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物との反応によって実施することができる。方法は、カップリング試薬、例えばN,N′−カルボニルジイミダゾールの存在下において適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性/無水の溶剤中で実施することができ、反応は、+20℃〜+130℃の間で行うことができる。その後、+20℃〜還流温度の間の温度で適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において適当な還元剤、例えばLiAlH4でイミドを還元する。
【0061】
(b) 式XI
【化16】
(式中、Xは脱離基、例えば塩素または臭素のようなハロゲンまたはアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばp−トルエンスルホニルオキシ基を示し、R1はH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物との反応によって実施することができる。方法は、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3またはKOHを使用して適当な溶剤、例えばエタノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルとの混合物中において実施することができ、反応は、+20℃〜+150℃の間で行うことができる。
【0062】
(vii).式IXの化合物は、また、適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応によって式LIXの化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式LVIII(式中、Reはハロゲン例えば塩素、臭素または沃素である)の化合物のベンジル化によって製造することもできる。
【化17】
反応は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中において、化合物LVIIIの塩または塩基を使用して実施することができる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は、反応の速さを増加する。
【0063】
(viii).式IX(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式LIXの化合物の変換は、式XXII
【化18】
の化合物との反応によって実施することができる。方法は、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(0)またはL2PdX2(式中、Xはハロゲン、例えば塩素または臭素を示し、Lは適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンを示す)の存在下において、リガンドL′、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン(ラセミ体としてまたはエナンチオマーとして)またはトリフェニルアルシンを添加しまたは添加することなく、適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはN,N−ジメチルホルムアミド中で適当な塩基、例えばナトリウム第3ブトキシドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用して実施し、反応を+20℃〜+150℃の間で行い、式IXの化合物を得ることができる。
IXへのLIXの変換は、また、適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中において(N,N−ジエチルアミノ)トリブチル錫またはトリス(ジメチルアミノ)ボランのような剤を使用し、上述と同様な条件を使用したアミノスタナンまたはアミノボランへのXXIIの変換を経て進行させて、式IXの化合物を得ることもできる。
【0064】
(ix).
【化19】
式XIIの化合物を得るための式IX(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物のハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2を使用する芳香族求電子試薬置換によって遂行することができる。反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを使用しまたは使用することなく、−20℃と室温との間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、HCl/エタノールまたは水中において、化合物IXの塩または塩基を使用して実施することができる。
式XIIの化合物は、また、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中において適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートと反応させることによる式XIIの化合物を得るための後記式XVIの化合物のベンジル化によって製造することもできる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は反応の速度を増加させることができる。
【0065】
(x).
【化20】
式XIII(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、R9はC1〜C6アルキルである)の化合物への式XIIの化合物の変換は、適当なアルキル−リチウムまたは金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して適当な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中において金属−ハロゲン交換を行い、次いで適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化メチル、臭化エチルまたは沃化プロピルで処理し、反応を−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行し次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中で、+20℃と+120℃との間の反応温度でパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によりベンジル基を開裂することによって、またはアセトアルデヒドまたはクロロギ酸メチルのような他の求電子試薬で処理し、その後以下の適当な処理を行うことによって実施することができる。反応は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる。
アセトアルデヒドを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジルアルコールの還元およびベンジル基の開裂を行い、反応は+20℃と+120℃との間で行うことができる。
【0066】
クロロギ酸メチルを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用してメチルエステルを還元し、反応を+20℃と還流との間で行い、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によりベンジル基の開裂およびベンジルアルコールの還元を行い、反応を+20℃と+120℃との間で行うことができる。
R1が水素である場合は、ピペラジン窒素は、リチウム化工程前に当業者に知られているベンジル基または他の保護基のような適当な保護基で保護し、当業者に知られている方法によって除去して、式XIIIの化合物を得る。
【0067】
(xi).
【化21】
R1が水素である式XIIIの化合物は、また式LXI
【化22】
(式中、Rcはベンジル基のような適当な保護基である)の化合物との反応によって式LIXの化合物を式LXの化合物に変換することによって製造することもできる。
【0068】
方法は、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(0)またはL2PdX2(式中、Xはハロゲン、例えば塩素または臭素を示し、Lは適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンを示す)の存在下において、リガンドL′、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン(ラセミ体としてまたはエナンチオマーとして)またはトリフェニルアルシンを添加しまたは添加することなく、適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で適当な塩基、例えばナトリウム第3ブトキシドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用して実施し、反応を+20℃と+150℃との間の温度で実施し、式LXの化合物を得ることができる。
【0069】
LXへのLIXの変換は、また、適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中において(N,N−ジエチルアミノ)トリブチル錫またはトリス(ジメチルアミノ)ボランのような剤を使用し、上述と同様な条件を使用したアミノスタナンまたはアミノボレートへのLXIの変換を経て進行させ、式LXの化合物を得ることもできる。
【0070】
(xii).
【化23】
式LXIIの化合物を得るための式LXの化合物のハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2を使用した芳香族求電子置換によって遂行することができる。
反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを使用しまたは使用するこことなく、−20℃〜室温の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸、HCl/エタノールまたは水中において、化合物LXの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0071】
(xiii).
【化24】
式XIII(式中、R1は水素でありR9はC1〜C6アルキルである)の化合物への式LXIIの化合物の変換は、適当なアルキル−リチウムまたは金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して適当な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエルチエーテル中において金属−ハロゲン交換を行い、次いで適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化メチル、臭化エチルまたは沃化プロピルで処理し、反応を−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行し次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中で、+20℃と+120℃との間の反応温度でパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によりベンジル基を開裂することによって、またはアセトアルデヒドまたはクロロギ酸メチルのような他の求電子試薬で処理しその後以下の処理を行うことによって実施することができる。反応は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる。
【0072】
アセトアルデヒドを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によって、ベンジルアルコールの還元およびベンジル基の開裂を行いそして反応は+20℃と+120℃との間で行われる。
クロロギ酸メチルを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用してメチルエステルを還元し、反応を+20℃と還流との間で行い、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジル基の開裂およびベンジルアルコールの還元を行い、反応を+20℃と+120℃との間で行う。
【0073】
(xiv).
【化25】
式XIV(式中、Rcは適当な保護基である)の化合物への式XIII(式中、R1は水素である)の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはK2CO3を使用し、−20℃〜+60℃の間の温度で、適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中において、ピペラジン環を適当な保護試薬、例えばジ−第3ブチルジカーボネートで保護することによって実施することができる。
【0074】
(xv).
【化26】
式XV(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式IX(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物の変換は、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によりベンジル基を開裂することによって実施することができ、反応は、+20℃と+120℃との間で行うことができる。
【0075】
(xvi).
【化27】
式XVIの化合物を得るための式XV(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)のハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2を使用して芳香族求電子置換によって遂行することができる。反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを使用しまたは使用することなく、−20℃〜室温の間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、HCl/エタノールまたは水中で化合物XVの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0076】
(xvii).
【化28】
式XVII(式中、Rcは適当な保護基である)の化合物への式XVI(式中、R1は水素である)の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはK2CO3を使用し、−20℃〜+60℃の間の温度で適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中において、ピペラジン環を適当な保護試薬、例えばジ−第3ブチルジカーボネートで保護することによって実施することができる。
【0077】
(xviii).
【化29】
式XIXの化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式XVIII(式中、R9はC1〜C6アルコキシである)の化合物のハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2を使用する芳香族求電子置換によって遂行することができる。反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを使用しまたは使用することなく、−20℃〜室温の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸、HCl/エタノールまたは水中において、化合物XVIIIの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0078】
(xix).式XX
【化30】
の化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式XIXの化合物のベンジル化は、適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応によって実施される。反応は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばトリエチルアミン、NaOH、NaHCO3またはK2CO3を使用して適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中において、化合物XIXの塩または塩基を使用して実施することができる。適当な触媒、例えばアルカリ金属のハロゲン化物、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムは、反応の速度を増加させる。
【0079】
(xx).
【化31】
式XXI(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルでありR9はC1〜C6アルコキシである)の化合物への式XXの化合物の変換は、式XXII
【化32】
(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物との反応によって実施することができる。
【0080】
方法は、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(0)またはL2PdX2(式中、Xはハロゲン、例えば塩素または臭素を示し、Lは適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンを示す)の存在下においてリガンドL′、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン(ラセミ体としてまたはエナンチオマーとして)またはトリフェニルアルシンを添加してまたは添加することなく、適当な塩基、例えばナトリウム第3ブトキシドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用して適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中において実施することができ、反応は+20℃〜+150℃の間の温度で行うことができる。
【0081】
(xxi).式XXIII
【化33】
(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルでありR9はC1〜C6アルコキシである)の化合物への式XXIの化合物の変換は、+20℃〜+120℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中において、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する触媒を使用して水素添加することによって実施することができる。
【0082】
(xxii).
【化34】
式XXIV(式中、Rcは適当な保護基である)の化合物への式XXIII(式中、R1は水素である)の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはK2CO3を使用して−20℃〜+60℃の間の温度で適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中において、ピペラジン環を適当な保護試薬、例えばジ−第3ブチルジカーボネートで保護することによって実施することができる。
【0083】
(xxiii).式XXV
【化35】
(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物を得るための式XXIの化合物の脱アルキル化は、化合物を、適当な溶剤中において、酸性試薬、例えば水性HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピリジン−HClでまたは塩基性求核試薬、例えばCH3C6H4S-またはC2H5S-で処理することによって実施することができる。適当な溶剤は、塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は−78℃〜+60℃の間で行うことができる。
【0084】
(xxiv).式XXVI
【化36】
(式中、R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XXVの化合物の変換は、+20℃〜+120℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中でパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する触媒を使用した水素添加によって実施することができる。
【0085】
(xxv).
【化37】
式XXVII(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XII(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物の変換は、適当なアルキル−リチウムまたは金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して適当な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で金属−ハロゲン交換し次いで適当な求電子試薬、例えばブロモメチルメチルエーテルで処理し、その後以下の適当な処理を行うことによって遂行することができる。反応は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる。
【0086】
(xxvi).式XXVIII
【化38】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XXVII(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物の変換は、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノールにおけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によるベンジル基の開裂によって遂行することができ、反応は+20℃〜+120℃の間で行うことができる。
【0087】
(xxvii).式XXIX
【化39】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XXV(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物のアルキル化は、+20℃〜+80℃の間の反応温度で適当な塩基、例えばNaOHまたはKOHの存在下において、適当な溶剤、例えばイソプロパノールまたはジオキサン中において適当なアルキル化試薬、例えばクロロジフルオロメタンを使用して実施することができる。
【0088】
(xxviii).式XXX
【化40】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XXIX(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物の変換は、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によるベンジル基の開裂によって遂行することができ、反応は+20℃〜+120℃の間で行うことができる。
【0089】
(xxix).
【化41】
式XXXI〔式中、YはNR2COであり、R2は水素でありR3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール(アリールは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であり、1個または2個のR4および(または)R5によって置換されていてもよい)である〕の化合物への式XV(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で酸クロリドのような適当な活性化カルボン酸でアシル化することによって、または、適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中において適当な塩基、例えばN−メチルモルホリンを使用し活性化試薬、例えばN,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドとともにカルボン酸(R3COOH)を使用することによって実施することができ、反応は、+20℃〜+150℃の間の温度で行うことができる。
【0090】
2.YがCONR2でありXがNである場合、
(i).
【化42】
式XXXIII(式中、RdはC1〜C6アルキルである)の化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしてのJohnson D.W.; Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286に記載されている式XXXIIの化合物のニトロ化は、−20℃〜室温の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸、無水酢酸または水中において硝酸または硝酸および硫酸のような適当なニトロ化試薬を使用した芳香族求電子置換によって実施することができる。
【0091】
(ii) 式XXXIIIの化合物の加水分解は、適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノール、酢酸またはこれらの混合物中でH2SO4、HCl、HBrのような酸を使用して酸性条件下で実施し、反応を+20℃〜還流の間の温度で行うか、または適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でNaOHまたはKOHのような塩基を使用して塩基性条件下で実施し、反応を+20℃〜還流の間の温度で行って、式XXXIVの化合物を得る。
【0092】
(iii).
【化43】
式XXXV(式中、YはCONR2である)の化合物への式XXXIVの化合物の変換は、適当な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中において、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを使用し式XXXIVの化合物の酸官能を酸ハライド、例えば酸クロリドとして活性化するかまたは適当な塩基、例えばN−メチルモルフィンを使用し活性化試薬、例えばN,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドを使用し、次いで適当なアミンまたはアニリンHNR2R3〔式中、R2はHまたはC1〜C6アルキルでありR3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール(アリールは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であり1個または2個のR4および(または)R5によって置換されていてもよい)である〕を添加することによって実施することができ、反応は、0℃〜+120℃の間で行うことができる。
【0093】
(iv).式XXXVI
【化44】
〔式中、YはCONR2であり、R2はHまたはC1〜C6アルキルでありR3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール(アリールは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であり1個または2個のR4および(または)R5によって置換されていてもよい)である〕の化合物への式XXXVの化合物の変換は、+20℃〜+120℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えばエタノール、メタノールまたは酢酸中においてパラジウム、白金またはニッケルを含有する触媒を使用した水素添加によって、または適当な溶剤中におけるナトリウムジチオナイトによる還元によって実施することができる。
【0094】
3.XがCHでありYがNR2COである場合
(i).
【化45】
式XXXVIII(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルでありR9はC1〜C6アルコキシである)の化合物への式XXXVII(式中、R9はC1〜C6アルコキシである)の化合物の変換は、適当な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において適当なアルキル−リチウムまたは金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して金属−ハロゲン交換を行い、次いで適当なN−アルキルピペリドン(アルキル(R1)はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)、例えばN−メチル−4−ピペリドンで処理し次いで適当な処理を行うことによって実施することができる。反応は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる。
【0095】
(ii).式XXXVIIIの化合物は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、適当な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムおよびプロトン化剤、例えばCF3COOH、CF3SO3HまたはHCOOHで処理することによって、式XXXIX
【化46】
の化合物に還元することができる。反応は、0℃〜還流の間の反応温度で遂行することができる。
【0096】
(iii).式XL
【化47】
の化合物への式XXXIXの化合物の変換は、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中で+20℃〜+120℃の間の反応温度でパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒を使用した水素添加によって遂行することができる。
【0097】
4.YがNR2COでありR9が6−位にある場合、
(i).式XLIIの化合物を得るためのラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式XLI
【化48】
の化合物のベンジル化は、適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応によって実施することができる。反応は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを使用して、適当な溶剤例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中において化合物XLIの塩または塩基を使用して実施することができる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は、反応の速度を増加させる。
【0098】
(ii).式XLIIIの化合物を得るための式XLII
【化49】
の化合物の脱メチル化は、適当な溶剤中において、化合物を酸性試薬、例えば水性HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピリジン−HClまたは塩基求核試薬、例えばCH3C6H4S-またはC2H5S-で処理することによって実施することができる。適当な溶剤は、塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は、−78℃〜+60℃の間で行うことができる。
【0099】
(iii).
【化50】
式XLIVの化合物への式XLIIIの化合物の変換は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で塩基、例えば2,4,6−コリジン、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたは四塩化炭素中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような化合物を使用して実施することができる。
【0100】
(iv).
【化51】
式XLV(式中、RdはC1〜C6アルキル基である)の化合物への式XLIVの化合物の変換は、40℃〜120℃の間の反応温度で一酸化炭素雰囲気下で適当な触媒、例えばPd(OAc)2および適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび適当なアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールの存在下において、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを使用し適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で実施することができる。
【0101】
(v).式XLVI
【化52】
の化合物を得るための式XLV(式中、RdはC1〜C6アルキル基である)の化合物のハロゲン化は、適当なハロゲン化試薬、例えば1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイルを使用して実施することができる。反応は、適当な溶剤、例えばCF3SO3HまたはH2SO4中で、30℃〜150℃の間の反応温度で化合物XLVの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0102】
(vi).式XLVII
【化53】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物への式XLVIの化合物の変換は、式XXII
【化54】
(式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物との反応によって実施することができる。
【0103】
方法は、適当なパラジウム触媒例えばPdX2、L2Pd(0)またはL2PdX2(式中、Xはハロゲン、例えば塩素または臭素を示し、Lは適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンを示す)の存在下において、リガンドL′、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン(ラセミ体としてまたはエナンチオマーとして)またはトリフェニルアルシンを添加してまたは添加することなく、適当な塩基、例えばナトリウム第3ブトキシドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用し適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中において実施することができ、反応は、+20℃〜+150℃の間の温度で行うことができる。
【0104】
(vii).式XLVIII
【化55】
の化合物への式XLVIIの化合物の変換は、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中においてアルキルエステルを適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元し、反応を+20℃〜還流の間で行い、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジル基の開裂およびベンジルアルコールの還元を行い、反応を+20℃〜+120℃の間で行うことによって実施することができる。
【0105】
(viii).
【化56】
式XLVIIIの化合物は、また、適当なアシル化剤、例えば塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロ酢酸無水物との反応によってラセミ体としてのまたはエナンチオマーとしての式XVIIIの化合物のアミノ基を保護して式XLIXの化合物を得ることによって製造することもできる。反応は、−20℃〜+80℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中において化合物XVIIIの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0106】
(ix).式L
【化57】
の化合物を得るための式XLIXの化合物のニトロ化は、適当な溶剤、例えば酢酸中において、化合物を適当なニトロ化剤、例えば硝酸で処理することによって実施することができ、反応は、0℃〜+30℃の間で行うことができる。
【0107】
(x).式LI
【化58】
の化合物を得るための式Lの化合物のハロゲン化は、適当なハロゲン化試薬、例えばN−ブロモスクシンイミドまたは1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインを使用して実施することができる。反応は、適当な酸、例えばCF3SO3HまたはH2SO4を使用しまたは使用することなく、0℃〜+80℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン中で実施することができる。
【0108】
(xi).式LII
【化59】
の化合物への式LIの化合物の変換は、
(a) 式LIの化合物におけるアミドを、適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でH2SO4、HClまたはHBrのような酸を使用して酸性条件下で加水分解し、反応を+20℃〜+100℃の間で行うか、または適当な溶剤、例えばH2O、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でNaOHまたはKOHのような塩基を使用して塩基性条件下で加水分解し、反応を+20℃〜+100℃の間で行い、加水分解後、
【0109】
(b).第一級アミンを適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートでベンジル化することによって実施することができる。(b)の反応は、+20℃〜+150℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中において実施し、式LIIの化合物を得ることができる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は、反応の速度を増加させる。
【0110】
(xii).式LIII
【化60】
の化合物を得るための式LIIの化合物の還元は、+20℃〜+100℃の間の反応温度で適当な還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムの存在下において適当な溶剤、例えばメタノール/水またはエタノール/水の混合物中で実施することができる。
【0111】
(xiii).式LIV
【化61】
の化合物への式LIIIの化合物の変換は、式XI
【化62】
(式中、Xは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素または臭素またはアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばp−トルエンスルホニルオキシ基を示し、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)の化合物との反応によって実施することができる。方法は、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3またはKOHを使用して適当な溶剤、例えばエタノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水およびアセトニトリルの混合物中で実施することができ、反応は、+20℃〜+150℃の間で行うことができる。
【0112】
(xiv).式LV
【化63】
(式中、R1は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルでありR9はC1〜C6アルキルである)の化合物への式LIVの化合物の変換は、適当な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において適当なアルキル−リチウムまたは金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して金属−ハロゲン交換を行い、次いで適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化メチル、臭化エチルまたは沃化プロピルで処理し、反応を−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行するか、または他の求電子試薬、例えばアセトアルデヒドまたはクロロギ酸メチルで処理し、その後以下の適当な処理を行うことによって実施することができる。後者の反応は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる。
【0113】
アセトアルデヒドを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えば酢酸中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジルアルコールを還元する。反応は、+20℃〜+120℃の間で行うことができる。
クロロギ酸メチルを求電子試薬として使用する場合は、上記反応後、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中においてメチルエステルを適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元し、反応を+20℃〜還流の間で行い、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるハロゲン、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジルアルコールを還元し、反応を+20℃〜+120℃の間で行う。
【0114】
(xv).式LVI
【化64】
の化合物を得るための式LVの化合物の脱メチル化は、適当な溶剤中において、化合物を酸性試薬、例えば水性HBr、HI、HBr/酢酸、BBr3、AlCl3、ピリジン−HClでまたは塩基性求核試薬、例えばC2H5S-またはCH3C6H4S-で処理することによって遂行することができる。適当な溶剤は、酢酸、塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は、−78℃〜+60℃の間で行うことができる。
【0115】
(xvi).式LVII
【化65】
の化合物への式LVIの化合物の変換は、−78℃〜室温の範囲の反応温度で塩基、例えば2,4,6−コリジン、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたは四塩化炭素中においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような化合物で処理することによって実施することができる。
【0116】
(xvii).式XLVIII
【化66】
の化合物への式LVIIの化合物の変換は、
(a) +20℃〜+120℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で適当な酸、例えばギ酸の存在下において、式LVIIの化合物を適当なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム(II)および適当なリガンド、例えばトリフェニルホスフィンで処理し、次いで
(b) +20℃〜還流の間の反応温度でギ酸アンモニウムおよびPd/Cの存在下において、適当な溶剤、例えばメタノール中において反応させることによって遂行し、式XLVIIIの化合物を得ることができる。
【0117】
最終生成物の製法
本発明の他の目的は、以下の方法によって一般式I化合物を製造する方法A(i)、A(ii)、BまたはCである。
A(i) .
【化67】
〔式中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、YはNR2COであり、
R2は水素であり、X、R3およびR9は一般式Iにおいて定義した通りである(但し、R9がある種のアシル化剤に感受性である置換分である場合は除く)。活性化カルボン酸R3−COL(式中、Lは脱離基である)によるかまたは活性化試薬と一緒にカルボン酸R3−COOHを使用することによる式Aの化合物のアシル化。
すなわち、方法A(i)によるアシル化は、−20℃〜還流温度の間の温度で適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で適当な活性化カルボン酸R3COL(式中、R3は上述した通りであり、Lは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素である)を使用することによって、または+20℃〜+150℃の間の温度で適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で適当な塩基、例えばN−メチルモルホリンを使用し、活性化試薬、例えばN,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドと一緒にカルボン酸R3COOH(式中、R3は上述した通りである)を使用することによって実施することができる。
【0118】
A( ii ) .
【化68】
式中、R1は水素であり、YはNR2COであり、R2は水素であり、RCは保護基であり、X、R3およびR9は一般式Iにおいて定義した通りである(但し、R9がある種のアシル化剤に感受性である置換分である場合は除く)。活性化カルボン酸R3−COL(式中、Lは脱離基である)によるかまたは活性化試薬と一緒にカルボン酸R3−COOHを使用することによる式Bの化合物のアシル化次いで保護基RCの除去。
すなわち、方法A(ii)によるアシル化は、−20℃〜還流温度の温度で適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で適当な活性化カルボン酸R3COL(式中、R3は上述した通りであり、Lは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素である)を使用することによって、または+20℃〜+150℃の温度で適当な溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で適当な塩基、例えばN−メチルモルホリンを使用し、活性化試薬、例えばN,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドと一緒にカルボン酸R3COOH(式中、R3は上述した通りである)を使用することによって実施し、次いで+20℃〜+60℃の間の温度でトリフルオロ酢酸のような適当な酸を使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で加水分解することによって保護基を除去する。
【0119】
B .
【化69】
式中、YはCONR2であり、R2、R3およびR9は一般式Iにおいて定義した通りである(但し、R9がある種のアルキル化試薬XIに感受性である置換分である場合は除く)。式Cの化合物を式XI(式中、Xは脱離基である)の化合物との反応。
すなわち、方法Bによる反応は、式XI(式中、R1は一般式Iにおいて定義した通りであり、Xは脱離基、例えば塩素または臭素のようなハロゲンまたはアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばp−トルエンスルホニルオキシ基である)の化合物を使用して実施することができる。方法は、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3またはKOHを使用しまたは使用することなく、適当な溶剤、例えばエタノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水およびアセトニトリルの混合物中で実施することができ、反応は+20℃〜+150℃の間で行うことができる。
【0120】
C .
【化70】
式中、YはNR2COであり、R9はハロゲンであり、R1、R2およびR3は一般式Iにおいて定義した通りである。適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2と式Dの化合物との反応。
すなわち、方法Cによる反応は、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClまたはSO2Cl2を使用する芳香族求電子置換によって実施することができる。反応は適当な塩基、例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを使用しまたは使用することなく、−20℃〜室温の間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、HCl/エタノールまたは水中において化合物Dの塩または塩基を使用して実施することができる。
【0121】
中間体
本発明の他の目的は、式
【化71】
〔式中、
Xは、NまたはCHであり;
Zは、NH2またはCOOHであり;
R1は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、NおよびOから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されないまたは置換された複素環式またはヘテロ芳香族環(置換分はC1〜C6アルキルである)またはCOR8であり;
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;そして
【0122】
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7、フェニル、N、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環またはN、O、S、SOおよびS02から選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり;
【0123】
そしてR6およびR7は上述した通りである〕を使用する化合物、および式
【化72】
〔式中、
Yは、CONR2(式中、R2はHまたはC1〜C6アルキルである)であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール(アリールは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であり、そしてこれらは1個または2個のR4および(または)R5によって置換されていてもよく、R4、R5およびnは上述した通りである)であり;
【0124】
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、NおよびOから選択された1個または2個のヘテロ原子を含有する置換されないまたは置換された複素環式またはヘテロ芳香族環(置換分はC1〜C6アルキルである)またはCOR8であり;そして
R6、R7およびR8は上述した通りである〕の化合物である。
【0125】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するために記載するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0126】
実施例1
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
アセトニトリル(600ml)中の(R)−8−メトキシ−2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩(24g、0.11モル)の溶液に、炭酸カリウム(53g、0.39モル)、沃化カリウム(触媒量)および臭化ベンジル(34ml、0.28モル)を加えた。反応混合物を、還流下で35時間撹拌した。沈澱を濾去し、アセトニトリルを真空中で除去した後に、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で蒸発させて粗製の生成物を得た。この粗製の生成物を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:白色の固体としての標記化合物36g(91%);融点105〜107℃;[α]D 21 +124°(c 1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)357(100、M+)。
【0127】
実施例2
(R)−7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトール
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(43g、0.12モル)を、ジエチルエーテル(800ml)に溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を滴加した。沈澱を濾過し、真空中で乾燥させて白色の固体を得た。この粗製生成物(42g、0.11モル)を、無水の塩化メチレン(1L)に溶解し、−60℃に冷却した。この溶液に、無水の塩化メチレン(100ml)に溶解した三臭化硼素(16ml、0.15モル)を滴加した。反応温度を−5℃に到達させ、この温度で一夜保持した。氷冷溶液に、2M水酸化アンモニウム水溶液を滴加し、混合物を塩化メチレンで2回抽出した。合した有機相を、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ(溶離剤:塩化メチレン)上でクロマトグラフィー処理して粘稠な透明な油として標記化合物34g(収率93%)を得た。[α]D 21 +118°(c 1.5、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)343(53、M+)。
【0128】
実施例3
(R)−2−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−2−メチルプロパンアミド
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトール(10g、29ミリモル)を、無水のジオキサン(150ml)中において、水素化ナトリウム(油中80%、0.96g、32ミリモル)と一緒に1時間撹拌した。2−ブロモ−2−メチルプロパンアミド(4.8g、29ミリモル;Coutts I.G.C;Southcott M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770に記載されている)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。冷却後、沈澱した臭化ナトリウムを濾去し、濾液を真空中で蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これを溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカゲルカラム上で精製する。収量:白色の結晶としての標記化合物9.6g(76%);融点125〜126℃;[α]D 21 +98°(c 1.1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)428(13、M+)。
【0129】
実施例4
(R)−N−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
無水の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドン(10ml)および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の(R)−2−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(9.1g、21ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(油中80%、1.4g、47ミリモル)を加え、反応混合物を130℃で8時間加熱した。溶液を氷および水の混合物に注加し、酢酸エチルで3回抽出した。合した有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過しそして真空中で蒸発させた。シリカ(溶離剤:NH3で飽和したクロロホルム/エタノール;100:0.5)上でクロマトグラフィー処理して、白色の結晶として標記化合物7.6g(収率84%)を得た。融点134〜135℃;[α]D 21 +130°(c 1.1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)428(1、M+)。
【0130】
実施例5
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−N−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド(7.4g、17ミリモル)を、エタノール(200ml)および20%HCl水溶液(300ml)の混合物に溶解し、8時間還流下で加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、残留溶液をジエチルエーテルで2回洗浄し、氷浴上で冷却した。水酸化ナトリウムの45%水溶液でアルカリ性にした後に、混合物を塩化メチレンで抽出した。合した有機相を、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。溶離剤としてクロロホルムを使用してシリカゲルカラム上で精製して明るい褐色の油状物として標記化合物3.8g(収率76%)を得た。[α]D 21 +124°(c 0.9、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)342(92、M+)。
【0131】
実施例6
(R)−1−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)−4−N−メチルピペラジン−2,6−ジオン
1,1′−カルボニルジイミダゾール(6.0g、37ミリモル)を、無水のテトラヒドロフラン(250ml)中のメチルイミノジ酢酸(2.7g、18ミリモル)の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を、1.5時間還流下で加熱した。それから、(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(5.7g、17ミリモル)を加え、還流下における撹拌を17時間つづけた。1,1′−カルボニルジイミダゾールの追加量(2.9g、18ミリモル)を加え、還流下における加熱をさらに17時間つづけた。溶剤を真空中で蒸発させ、粗製生成物を溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:油状物としての標記化合物6.6g(87%);[α]D 21 +90°(c 0.52、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)453(8、M+)。
【0132】
実施例7
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−1−(7−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)−4−メチルピペラジン−2,6−ジオン(1.4g、31ミリモル)を、無水のジエチルエーテル(70ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.57g、15ミリモル)の懸濁液に加えた。反応混合物を7時間加熱還流した。反応を、水(0.60ml)、15%水性水酸化ナトリウム(0.60ml)および再度の水(1.8ml)の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で蒸発させた。溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な油状物として標記化合物1.0g(収率79%)を得た。[α]D 21 +53°(c 0.5、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)425(2、M+)。
【0133】
実施例8
(R)−5−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
酢酸(100ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(2.8g、6.5ミリモル)および酢酸ナトリウム(6.8g、83ミリモル)の溶液に、臭素(370μl、7.2ミリモル)を一度に加え、反応混合物を5分撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留した固体を水と塩化メチレンとの間に分配し、そして氷浴上で冷却した。水性相を、水酸化ナトリウムの2M水溶液でアルカリ性にし、相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗製生成物を得た。これを溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:粘稠な褐色の油状物としての標記生成物2g(61%);EIMS(70eV)m/z(相対強度)503および505(0.6、M+)。
【0134】
実施例9
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
酢酸(40ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(2.1g、4.7ミリモル)の溶液に、47%臭化水素酸水溶液(20ml)を加え、反応混合物を7時間加熱還流した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を水(75ml)に溶解し、氷浴上で冷却した。溶液を水酸化ナトリウムの2M水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。相を分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な油状物として標記化合物1.8g(収率89%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)441(7、M+)。
【0135】
実施例10
(R)−2−アミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
メタノール(50ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(0.70g、1.6ミリモル)およびギ酸アンモニウム(2.4g、38ミリモル)の溶液に、パラジウム(10%)付活性炭素を加えた。混合物を4時間還流し、パラジウムを濾去した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと2M水酸化アンモニウムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量:灰色の結晶としての標記化合物200mg(44%)。融点238〜239℃;[α]D 21 +43°(c=0.5、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)261(65、M+)。
【0136】
実施例11
(R)−N−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−ブトキシベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中の(R)−2−アミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.38ミリモル)およびトリエチルアミン(79μl、0.57ミリモル)の氷冷溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の塩化4−ブトキシベンゾイルを滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度で15分撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:無定形の固体としての標記化合物73mg(44%)。融点125℃(分解);[α]D 21 −20°(c=0.25、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)437(16、M+)。
【0137】
実施例12
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(9.8g、39ミリモル)およびビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(5.5g、32ミリモル)を、n−ブタノール(80ml)に溶解した。反応混合物を100℃で撹拌し、65時間後に混合物を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な油状物として標記化合物6.0g(収率51%)を得た。[α]D 21 +72°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)411(2、M+)。
【0138】
実施例13
(R)−2−アミノ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
メタノール(400ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(5.5g、13ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(20g、0.32モル)およびパラジウム(10%)付活性炭(1.9g)を加えた。混合物を1時間還流させ、パラジウムを濾去した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと2M水酸化アンモニウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗製生成物を得た。これを溶離剤としてクロロホルム/エタノール/濃水酸化アンモニウム(80:20:2.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:油状物としての標記化合物2.4g(76%);[α]D 21 +9.9°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)231(24、M+)。
【0139】
実施例14
(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、実施例8の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤として塩化メチレン/エタノール/濃水酸化アンモニウム(80:20:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な明るい褐色の油状物として標記化合物0.8g(収率67%)を得た。[α]D 21 −6.2°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)309および311(3.5、M+)。
【0140】
実施例15
(R)−N−(7−アミノ−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチル
塩化メチレン(50ml)中の(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(0.8g、2.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.53ml、3.9ミリモル)の氷冷溶液に、塩化メチレン(10ml)に溶解したジ−第3ブチルジカーボネート(0.56g、2.6ミリモル)を加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水(10ml)を加え、混合物を氷浴上で冷却した。水性相を水酸化ナトリウムの2M水溶液でアルカリ性にし相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗製生成物を得た。これを溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:粘稠な無色の油状物0.41g(38%);[α]D 21 +13°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)409および411(75、M+)。
【0141】
実施例16
(R)−N−[5−ブロモ−8−(4−第3ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
4−モルホリノ安息香酸(0.50g、2.4ミリモル;Degutis J.;Rasteikiene L.;Degutiene A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064に記載されているようにして製造)を、塩化チオニル(10ml)に溶解した。2分後に、塩化チオニルを真空中で蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再び溶剤を真空中で蒸発させた。粗製の酸クロリド(81mg、0.36ミリモル)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、塩化メチレン(10ml)中の(R)−4−(7−アミノ−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチル(140mg、0.34ミリモル)およびトリエチルアミン(71μl、0.51ミリモル)の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度で15分撹拌し、炭酸水素ナトリウムの稀水溶液で洗浄し、相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:粘稠な無色の油状物160mg(79%);[α]D 21 −11°(c=1、クロロホルム);TSPMS m/z(相対強度)599および601(35、M++1)。
【0142】
実施例17
(R)−N−[5−ブロモ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
塩化メチレン(20ml)中の(R)−N−[5−ブロモ−8−(4−第3ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(150mg、0.26ミリモル)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を水(20ml)に溶解し、水酸化ナトリウムの2M水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。相を分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(90:10:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:白色の結晶94mg(72%);融点228〜229℃;[α]D 21 −6°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)498および500(1.5、M+)。
【0143】
実施例18
(R)−2−アミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
メタノール(250ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(4.0g、9.4ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(14g、56ミリモル)およびパラジウム(10%)付活性炭(1.4g)を加えた。混合物を3時間還流し、パラジウムを濾去した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと2M水酸化アンモニウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗製の生成物を得た。これを溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(90:9:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量:油状物としての標記化合物1.9g(83%);[α]D 21 −2.7°(c=0.1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)245(5、M+)。
【0144】
実施例19
(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、実施例8の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム/エタノール/濃水酸化アンモニウム(80:20:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な無色の油状物として標記化合物630mg(収率89%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)323および325(20、M+)。
【0145】
実施例20
(R)−N−[5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル)−4−モルホリノベンズアミド
標記化合物は、実施例16の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結晶100mg(収率62%)を得た。融点245〜246℃;[α]D 21 −23°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)512および514(1、M+)。
【0146】
実施例21
(R)−2−アミノ−8−ブロモ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩
(R)−2−アミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩(5.0g、23ミリモル)を、窒素雰囲気下において酢酸(300ml)に溶解した。酢酸ナトリウム(5.5g、70ミリモル)を加え、臭素(3.5g、23ミリモル)を一度に加えた。混合物を室温で5分撹拌した。溶剤を真空中で除去して固体の残留物を得、これを酢酸エチルとNaOH(2M)との間に分配した。層を分離し水性相を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合し乾燥(Na2SO4)させた。溶剤を真空中で除去して褐色の油状残留物を得た。HCl塩は、ジエチルエーテル/塩化メチレンからジエチルエーテル中のHCl(3M)の添加によって沈澱させた。収量7.7g(94%)。メタノールから再結晶して針状結晶として標記化合物を得た。融点264〜265℃;[α]D 21 +54°(c=1、MeOH);EIMS(70eV)m/z(相対強度)257(30、M+、81Br)、255(31、M+、79Br)。
【0147】
実施例22
(R)−8−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−アミノ−8−ブロモ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩(4.5g、17.5ミリモル)、臭化ベンジル(6.6g、38ミリモル)、炭酸カリウム(9.7g、70ミリモル)および沃化カリウム(100mg、触媒量)を、窒素雰囲気下においてアセトニトリル(250ml)と混合し、18時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルとアンモニア(2M)との間に分配した。層を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)させた。溶剤を真空中で除去して残留物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン/塩化メチレン(8:2)を使用しシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を油状物として得た。収量7.5g(98%);[α]D 21 +87°(c=1、MeOH);EIMS(70eV)m/z(相対強度)437(12、M+、81Br)、435(13、M+、79Br)。
【0148】
実施例23
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
アルゴン雰囲気下の乾燥トルエン(500ml)中の(R)−8−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(19g、44ミリモル)の溶液に、N−メチルピペラジン(5.9ml、53ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(0.41g、0.44ミリモル)、(R)−BINAP(0.82g、1.3ミリモル)およびナトリウム第3ブトキシド(0.40mg、4.2ミリモル)を加えた。暗色の溶液を85℃で23時間撹拌し、冷却し、濾過し、真空中で蒸発させた。溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な無色の油状物19g(収率97%)を得た。[α]D 21 +72°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)455(15、M+)。
【0149】
実施例24
(R)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、実施例10の一般的方法によって、(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。収量:粘稠な無色の油状物5.3g(82%);[α]D 21 +20°(c=1.1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)275(53、M+)。
【0150】
実施例25
(R)−N−[5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
無水のN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)中の4−モルホリノ安息香酸(0.92g、4.5ミリモル;Degutis J.;Rasteikiene L.;Degutiene A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064に記載のように製造)の溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(0.76g、4.8ミリモル)を加え、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発生が止んだときに(45分後に)、反応混合物を室温に冷却し、無水のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した(R)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.2g、4.2ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、溶剤を真空中で蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(180:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製し、次いで酢酸エチルおよび数滴のメタノールから再結晶して、白色の結晶1.0g(収率53%)を得た。融点237〜238℃;[α]D 21 −40°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)464(5、M+)。
【0151】
実施例26
(R)−N−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−シアノベンズアミド
標記化合物は、実施例11の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(95:5:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、明るい褐色の結晶71mg(収率45%)を得た。融点144℃(焼結)。[α]D 21 +15°(c=0.25、メタノール);EIMS(70eV)m/z(相対強度)390(12、M+)。
【0152】
実施例27
(R)−N−[5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノカルボニルベンズアミド
標記化合物は、実施例16の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(96:4:0.3)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、酢酸エチル/ジエチルエーテルからの再結晶後、白色の結晶93mg(収率52%)を得た。融点209〜210℃;[α]D 21 −18°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)492(36、M+)。
【0153】
実施例28
(R)−N−[5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノカルボニルベンズアミド
標記化合物は、実施例16の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(96:4:0.3)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、酢酸エチル/ジエチルエーテルからの再結晶後、白色の結晶110mg(収率64%)を得た。融点228〜230℃;[α]D 21 −10°(c=0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)540および542(32、M+)。
【0154】
実施例29
5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチル
無水酢酸(20ml)に溶解した5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチル(1.1g、5ミリモル;Johnson D.W.;Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286に記載のように製造)を、0℃で70%硝酸(0.4ml)で1時間処理し、混合物を氷水およびジエチルエーテルに注加した。有機相を分離し、真空中で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルと一緒にすりつぶして、結晶として標記化合物0.27g(20%)を得た。融点100〜104℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)265(35、M+)。
【0155】
実施例30
5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
メタノール(20ml)および2M NaOH(10ml)中の5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチル(1.9g、7.1ミリモル)の混合物を、1.5時間還流し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルにとり、酸性にした。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させて結晶1.7g(収率95%)を得た。融点(ジイソプロピルエーテル/エタノール中における再結晶後)189〜190℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)251(30、M+)。
【0156】
実施例31
N−(4−モルホリノフェニル)−5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(1.3g、5ミリモル)、トルエン(20ml)および塩化チオニル(1.8ml、25ミリモル)の混合物を、80℃で1時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、塩化メチレン(10ml)に溶解した残留物を、0℃の塩化メチレン(20ml)中の4−モルホリノアニリン(890mg、5ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0g、10ミリモル)の溶液に加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、水を加え、沈澱を濾過して、結晶として標記生成物1.9g(90%)を得た。融点251〜253℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)411(100、M+)。
【0157】
実施例32
N−(4−モルホリノフェニル)−8−アミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)および水(20ml)中のN−(4−モルホリノフェニル)−5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(2.05g、5ミリモル)およびナトリウムジチオナイト(3.5g、20ミリモル)の溶液を、90℃で7時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、相を分離し、有機相を水で2回洗浄し、真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルと一緒にすりつぶして結晶として標記生成物1.4g(収率72%)を得た。融点219〜222℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)381(70、M+)。
【0158】
実施例33
N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
n−ブタノール(30ml)中のN−(4−モルホリノフェニル)−8−アミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(1.4g、3.5ミリモル)、ビス(2−クロロエチル)−メチルアミン塩酸塩(960mg、5ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(420mg、5ミリモル)の溶液を、90℃で5時間加熱した。冷却後、2M水酸化アンモニウム(30ml)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。相を分離し、真空中で蒸発させ、溶離剤としてクロロホルム/エタノール/濃水酸化アンモニウム(90:10:0.3)を使用しシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製した。収量:標記化合物320mg(20%);融点230〜232℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)464(75、M+)。
【0159】
実施例34
N−(4−モルホリノカルボニルフェニル)−5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(1.0g、4ミリモル)、トルエン(20ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10滴)および塩化チオニル(1.5ml、20ミリモル)の混合物を、60℃で1時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、塩化メチレン(20ml)に溶解した残留物を、5℃の塩化メチレン(30ml)中の4−アミノベンゾイルモルホリン(820ml、4ミリモル;Devlin J.P., J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1975, 830-841に記載のように製造)およびトリエチルアミン(800ml、8ミリモル)の溶液に加えた。20℃で2時間撹拌した後に、水を加え、有機相を分離し、乾燥し、溶剤を真空中で除去した。油状の残留物をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから結晶化させて、結晶として標記化合物1.2g(収率73%)を得た。融点186〜189℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)439(20、M+)。
【0160】
実施例35
N−(モルホリノカルボニルフェニル)−8−アミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)および水(2.5ml)中のN−(4−モルホリノカルボニルフェニル)−5−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(1.3g、2.8ミリモル)およびナトリウムジチオナイト(2.0g、11ミリモル)の溶液を、85℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、相を分離し、有機相を水で2回洗浄し、真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで処理して、結晶として標記生成物310mg(収率30%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)409(100、M+)。
【0161】
実施例36
N−(モルホリノカルボニルフェニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
n−ブタノール(20ml)中のN−(モルホリノカルボニルフェニル)−8−アミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(280mg、0.69ミリモル)、ビス(2−クロロエチル)メチルアミン塩酸塩(190mg、1.0ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(84mg、1.0ミリモル)の溶液を、90℃で5時間加熱した。冷却後、2M水酸化アンモニウム(10ml)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。有機相を真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤としてクロロホルム/エタノール/濃水酸化アンモニウム(90:10:0.5)を使用しシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、標記化合物60mg(18%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)492(50、M+)。
【0162】
実施例37
(R)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−8−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(6.8g、16ミリモル)を、窒素の雰囲気下において無水のテトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(11.7ml、1.6M、19ミリモル)を3分間で滴加した。混合物を5分撹拌し、N−メチル−4−ピペリドン(5.4g、48ミリモル)を3分間で加えた。冷却浴を除去し、温度を0℃に上昇させ、その後反応を水の添加によってクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)させた。溶剤を真空中で除去して残留物を得、これを結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。収量5.8g(77%)。EIMS(70eV)m/z(相対強度)470(2、M+)。結晶(4.6g、9.8ミリモル)をトルエンに溶解し、p−トルエンスルホン酸(2.8g、15ミリモル)を加え、Dean-Starkトラップを使用して水を共沸除去しながら、反応混合物を窒素下において還流下で8時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水酸化ナトリウムの2M水溶液で洗浄し、相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粘稠な油状物を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)452(1、M+)。この油状物(0.6g、1.3ミリモル)を、メタノール(30ml)および水(15ml)の溶液に溶解し、ギ酸アンモニウム(1.7g、26ミリモル)およびパラジウム(0.3g;10%付活性炭)を加えた。混合物を45分還流し、パラジウムを濾去した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水酸化アンモニウムの2M溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて、標記化合物300mg(収率95%)を得た。
【0163】
実施例38
(R)−N−[5−メトキシ−8−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
標記化合物は、実施例16の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤として塩化メチレン/エタノール/濃水酸化アンモニウム(10:1:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、結晶135mg(収率53%)を得た。融点237〜242℃(分解);[α]D 21 −2°(c=0.5、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)463(15、M+)。
【0164】
実施例39
N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミドのエナンチオマーのクロマトグラフィー製造
N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(5mg)を、アセトニトリルおよびpH3.0の燐酸塩緩衝液、μ=0.1(62.5:37.5、v/v)からなる溶離剤4mlに溶解した。この溶液を、上記の移動相を使用してNucleosil 7 C18カラム(25×250mm)上で精製して、後に溶出する不純物を除去した。主成分の集めたフラクションを、35〜39℃で減圧下で濃縮した。残留物を、10mM酢酸アンモニウム、ジエチルアミンおよび酢酸(4000+2+2、v/v/v、pH5.26)からなる溶離剤30mlに溶解し、同じ固定相のガードカラムを使用してChiral AGPセミ−分取カラム(10×150mm)上で、N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミドのエナンチオマーのキラルセミ−分取を実施した。2.0ml/分の流速を使用し、検出を260nmにおいて監視した。両エナンチオマーのフラクションを別個に集め、35〜39℃で減圧下で約5mlの容量に濃縮した。濃縮したフラクションを5M NaOHでpH10〜11に調節し、クロロホルムで抽出した。2種の有機相を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。ガラスウールを通して濾過した後、有機濾液を真空中で蒸発させて、2種の僅かに黄色の固体として2種のエナンチオマーを得た。
【0165】
実施例40
(R)−2−N,N−ベンジルアミノ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−5−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.4g、2.8ミリモル)を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、アルゴンでフラッシュし、−78℃に冷却した。この溶液に第3ブチルリチウム(2.6ml、ペンタン中1.4M、3.7ミリモル)を加え、帯赤色の溶液を周囲温度で10分撹拌した。アセトアルデヒド(320μl、5.7ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で10分、0℃で2時間そして室温で10分撹拌した。反応を水でクエンチし、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(100ml)と2M NH3(20ml)との間に分配し、水性相をジエチルエーテル(20ml)で抽出した。合した有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶剤を蒸発させて粗製生成物2.0gを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用しシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色のフォーム状物質として標記化合物910mg(収率68%)を得た。ESI m/z(相対強度)470(100、M+1)。
【0166】
実施例41
(R)−2−アミノ−5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.6g、3.4ミリモル)を酢酸(80ml)に溶解し、100℃で2時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ残留物をメタノール(150ml)に溶解した。パラジウム(10%)付炭素(600mg)を加え、溶液を窒素でフラッシュした。この溶液にギ酸アンモニウム(1.7g、28ミリモル)を加え、反応混合物を65℃で2時間撹拌した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物1.3gを得た。残留物を塩化メチレン(120ml)と2M NH3(30ml)との間に分配した。有機相をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶剤を真空中で蒸発させて、白色の半−結晶性の固体として標記化合物740mg(収率79%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)273(24、M+)。
【0167】
実施例42
(R)−N−[5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
4−モルホリノ安息香酸(64mg、0.31ミリモル)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、1,1′−カルボニルジイミダゾール(52mg、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を75℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の(R)−2−アミノ−5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(80mg、0.29ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させた。この粗製生成物を、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用してシリカ上の分取TLCにより精製して、白色の固体として標記化合物85mg(収率59%)を得た。融点234℃(分解);EIMS(70eV)m/z(相対強度)462(27、M+);[α]D 21 −48°(c=0.09、クロロホルム)。
【0168】
実施例43
(R)−N−[5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−(4−モルホリノカルボニル)ベンズアミド
4−モルホリノカルボニル安息香酸(180mg、0.77ミリモル;J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554に記載のように製造)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(130mg、0.80ミリモル)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、75℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中の(R)−2−アミノ−5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(200mg、0.73ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を60時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン(60ml)と2M NH3(5ml)との間に分配した。有機相をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。真空中で溶剤を蒸発して、粗製生成物360mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色の固体として標記化合物240mg(収率65%)を得た。融点213〜214℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)490(27、M+);[α]D 21 −28°(c=0.15、クロロホルム)。
【0169】
実施例44
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
2−プロパノール(75ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1g、2.3ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウムの大部分が溶解するまで(1.5時間)撹拌しながら、水酸化ナトリウム(2.8g、69ミリモル)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。クロロジフルオロメタンをはげしく撹拌しながら、反応混合物に6分導入し、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な無色の油状物230mg(収率21%)を得た。[α]D 21 +119°(c=0.5、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)491(1、M+)。
【0170】
実施例45
(R)−2−アミノ−5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、実施例10の一般的方法によって、(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。収量:粘稠な無色の油状物67mg(42%);EIMS(70eV)m/z(相対強度)311(28、M+)。
【0171】
実施例46
(R)−N−[5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
標記化合物は、実施例25の一般的方法によって、(R)−2−アミノ−5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから製造した。溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:3)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結晶26mg(収率24%)を得た。融点222〜223℃;[α]D 21 −51°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)500(0.9、M+)。
【0172】
実施例47
(R)−N−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
塩化メチレン(20ml)中の(R)−2−アミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.44ミリモル)およびトリエチルアミン(91μl、0.66ミリモル)の氷冷溶液に、塩化メチレン(5ml)中の4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(96mg、0.46ミリモル)を滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度で15分撹拌し、稀炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗製の生成物を得、これを溶離剤としてNH3で飽和したクロロホルム/エタノール(100:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製する。収量:白色結晶としての標記化合物150mg(81%);融点203〜204℃;[α]D 21 −20°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)417(10、M+)。
【0173】
実施例48
(R)−N−[5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
(R)−N−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(80mg、0.19ミリモル)および酢酸ナトリウム(200mg)を酢酸(3ml)に溶解し、混合物を室温で撹拌した。臭素(34mg、0.21ミリモル)を反応混合物に滴加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム溶液(100ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合した有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてNH3で飽和した塩化メチレン/エタノール(94:6)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として標記化合物80mg(収率85%)を得た。融点229〜230℃;[α]D 21 −5.4°(c=1、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)495および497(3、M+)。
【0174】
実施例49
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−5−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(400mg、0.79ミリモル)を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、アルゴンでフラッシュし、−78℃に冷却した。この溶液に第3ブチルリチウム(740μl、ペンタン中1.4M、1.0ミリモル)を加えた。帯赤色の溶液を周囲温度で10分撹拌した。ブロモメチルメチルエーテル(65μl、0.79ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で1時間、0℃で1時間そして室温で10分撹拌した。反応を水でクエンチし、溶剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(70ml)と2M NH3(15ml)との間に分配し、水性層をジエチルエーテル(20ml)で抽出した。合した有機層をブライン(15ml)で洗浄し乾燥(MgSO4)させた。溶剤を蒸発させて粗製生成物330mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(250:5:0.5)および(180:5:0.5)を使用して2個のシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色の油状物として標記化合物160mg(収率43%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)469(4、M+);[α]D 21 +33°(c=0.13、クロロホルム)。
【0175】
実施例50
(R)−2−アミノ−5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(160mg、0.34ミリモル)を、メタノールに溶解し、溶液を窒素でフラッシュした。パラジウム(10%)付炭素(80mg)およびギ酸アンモニウム(170mg、2.7ミリモル)を加えた。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物97mgを得た。溶離剤としてアンモニアで飽和したクロロホルム/エタノール(8:1)を使用して分取TLCによって精製して、半−固体の物質として標記化合物72mg(収率73%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)289(40、M+);[α]D 21 −10°(c=0.06、クロロホルム)。
【0176】
実施例51
(R)−N−[5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
4−モルホリノ安息香酸(54mg、0.26ミリモル)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、1,1′−カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を75℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却した。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の(R)−2−アミノ−5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(72mg、0.25ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶剤を蒸発させて粗製生成物160mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用して分取TLCにより精製して、白色の固体として標記化合物95mg(収率80%)を得た。融点200℃(分解);EIMS(70eV)m/z(相対強度)478(7、M+);[α]D 21 −46°(c=0.12、クロロホルム)。
【0177】
実施例52
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ヒドロキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−5−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(800mg、1.6ミリモル)を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、アルゴンでフラッシュし−78℃に冷却した。この溶液に第3ブチルリチウム(1.5ml、ペンタン中1.4M、2.1ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で10分撹拌した。クロロギ酸メチル(250μl、3.2ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で50分、0℃で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(90ml)と2M NH3(15ml)との間に分配した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物770mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(250:5:0.5)を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色の油状物として(R)−5−カルボキシメチル−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(相当する5−水素類似体の13%を含有)610mgを得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)483(1、M+)。メチルエステル(610mg、1.1ミリモル)を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(35ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(120mg、3.1ミリモル)を加えた。反応混合物を45℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応を水(120μl)、15%NaOH(120μl)および水(240μl)でクエンチし、次いでスラリーを室温で2.5時間撹拌した。沈澱を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物730mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、白色のフォーム状物質として標記化合物360mg(収率50%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)455(1、M+);[α]D 21 +44°(c=0.12、クロロホルム)。
【0178】
実施例53
(R)−2−アミノ−5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ヒドロキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(360mg、0.78ミリモル)をメタノール(35ml)に溶解し、パラジウム(10%)付炭素(170mg)を加え、溶液を窒素でフラッシュした。溶液にギ酸アンモニウム(390mg、6.2ミリモル)を加え、反応混合物を65℃で13時間撹拌した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させて残留物220mgを得た。粗製のヒドロキシメチル化合物を酢酸(25ml)に溶解し、パラジウム(10%)付炭素(60mg)を加え、溶液を水素でフラッシュした。反応混合物を室温および大気圧で4時間水素添加した。触媒を濾去し、さらにパラジウム(10%)付炭素(160mg)を加え、次いで室温および大気圧で24時間水素添加した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(70ml)と濃NH3との間に分配し、有機相をブライン(5ml)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)させ、溶剤を真空中で蒸発させて、白色の半結晶性の固体として標記化合物120mg(収率61%)を得た。EIMS m/z(相対強度)259(20、M+);[α]D 21 −1°(c=0.09、クロロホルム)。
【0179】
実施例54
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
4−モルホリノ安息香酸(92mg、0.44ミリモル)を、乾燥させたN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、窒素でフラッシュした。この溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(76mg、0.47ミリモル)を加え、反応混合物を75℃で1.5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した(R)−2−アミノ−5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.42ミリモル)を加えた。溶液を室温で30時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物290mgを得た。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(95:5:0.5)を使用してシリカゲル上で分取TLC処理することによって精製して、白色の固体として標記化合物145mg(収率73%)を得た。融点>231℃(分解);EIMS(70eV)m/z(相対強度)448(3、M+);[α]D 21 −60°(c=0.15、クロロホルム)。
【0180】
実施例55
(S)−2−アミノ−8−ブロモ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、(S)−形態を使用して実施例21の操作によって合成した。[α]D 21 −62°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)257(17、M+、81Br)、255(20、M+、79Br)。
【0181】
実施例56
(S)−8−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、(S)−形態を使用して実施例22の操作によって合成した。EIMS(70eV)m/z(相対強度)437(38、M+、81Br)、435(41、M+、79Br)。
【0182】
実施例57
(S)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、(S)−形態を使用して実施例23の操作によって合成した。EIMS(70eV)m/z(相対強度)455(10、M+)。
、435(41、M+、79Br)。
【0183】
実施例58
(S)−2−アミノ−5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
標記化合物は、(S)−形態を使用して実施例24の操作によって合成した。EIMS(70eV)m/z(相対強度)275(55、M+)。
【0184】
実施例59
(S)−N−[5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
標記化合物は、(S)−形態を使用して実施例25の操作によって合成した。融点229〜232℃;[α]D 21 +48°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)465(92、M+1)。
【0185】
実施例60
(R)−N−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
標記化合物は、実施例10からの生成物を使用して実施例25の操作によって合成した。融点84〜88℃;[α]D 21 −46°(c=1.0、クロロホルム);EIMS(70eV)m/z(相対強度)450(32、M+)。
【0186】
実施例61
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(58g、0.14モル)、N−ベンジルピペラジン(31g、0.18モル)、R−BINAP(6.7g、11ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(4.4g、4.8ミリモル)およびナトリウム第3ブトキシド(19g、0.2モル)の溶液を、アルゴン下で100℃で17時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ラセイトの床を通して濾過した。溶剤を除去し、粗製残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(4:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、明るい褐色の油状物として標記化合物62g(収率86%)を得た。[α]D 21=+63°(c=1、CHCl3);EIMS(70eV)m/z(相対強度)501(1、M+)。
【0187】
実施例62
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ブロモ−8−(ベンジルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
酢酸(2L)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(61g、0.12モル)および酢酸ナトリウム(148g、1.8モル)の溶液に、撹拌しながら臭素(24g、0.15モル)を加えた。混合物を室温で5分撹拌し、溶液を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(1.5L)と水(1L)との間に分配した。有機相を集め、水性水酸化ナトリウム(5M)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて褐色の油状物70gを得た。この油状物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(5:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物として標記化合物41g(収率58%)を得た。[α]D 20=+19°(c=1、CHCl3);EIMS(70eV)m/z(相対強度)579および581(0.2、M+)。
【0188】
実施例63
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メチル−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
アルゴン下無水のテトラヒドロフラン(650ml)中の(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ブロモ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(35g、59ミリモル)の溶液を、−70℃に冷却し、次いで1時間でn−ブチルリチウム(36ml、89ミリモル、ヘキサン中2.5M)を滴加した。溶液を−70℃で2時間撹拌し、無水のテトラヒドロフラン(25ml)に溶解したヨードメタン(9.3g、65ミリモル)を徐々に加えた。溶液を−70℃で1時間保持し、さらに0℃で1時間保持し、2−プロパノール(8ml)の添加によってクエンチした。溶剤を蒸発させ残留物を塩化メチレン(700ml)と水(350ml)との間に分配した。有機層を集め、水相を塩化メチレン(200ml)で抽出した。合した有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させて褐色の油状物31gを得た。この油状物を溶離剤としてヘプタン/ジエチルエーテル(5:1)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物として標記化合物20g(収率64%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)515(2、M+)。
【0189】
実施例64
(R)−2−アミノ−5−メチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メチル−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(20g、38ミリモル)、ギ酸アンモニウム(57g、0.98モル)および10%パラジウム付炭素(5.6g)の混合物を、メタノール(2L)中で3時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトの床を通して濾過した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン(750ml)と水性アンモニア(2M、250ml)との間に分配した。有機相を集め、水性相を塩化メチレン(250ml)で再抽出した。合した有機相を、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて、油状物として標記化合物8.8g(収率95%)を得た。この油状物をジエチルエーテル中ですりつぶして、明るい褐色の結晶を得た。融点204〜205℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)245(31、M+)。
【0190】
実施例65
(R)−4−(4−メチル−7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチル
塩化メチレン(2L)中の(R)−2−アミノ−5−メチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(8.3g、34ミリモル)およびトリエチルアミン(4.0g、40ミリモル)の溶液を2℃に冷却し、塩化メチレン(250ml)中のジ−第3ブチルジカーボネート(7.4g、34ミリモル)を30分にわたって滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液(500ml)を加えた。相を分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過しそして真空中で蒸発させた。この粗製生成物を溶離剤として塩化メチレン/メタノール/NH3(水性)(10:0.6:0.06)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物として標記化合物3.7g(収率32%)を得た。この油状物は、ジエチルエーテル中ですりつぶした後固化した。EIMS(70eV)m/z(相対強度)345(37、M+)。
【0191】
実施例66
(R)−N−[5−メチル−8−(4−第3ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
無水のN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)中の4−モルホリノ安息香酸(2.5g、12ミリモル;Degutis J.;Rasteikiene L.;Degutiene A.;Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064に記載のように製造)の溶液に、アルゴン雰囲気下で1,1′−カルボニルジイミダゾール(2.1g、13ミリモル)を小量ずつ加えた。溶液を75℃で30分加熱し、室温に冷却した。無水のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中の(R)−4−(4−メチル−7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチル(3.7g、11ミリモル)を溶液に滴加し、混合物を24時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、粗製残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:2)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物として標記化合物4.2g(収率74%)を得た。
13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28.5, 29.5, 26, 19。
【0192】
実施例67
(R)−N−[5−メチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド
5℃の塩化メチレン(390ml)中の(R)−N−[5−メチル−8−(4−第3ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(4.2g、7.9ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(12ml)を加えた。溶液を室温で24時間撹拌し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレン(250ml)と水酸化ナトリウムの5M水溶液(100ml、pH10〜11)との間に分配した。有機相を集め、水性相を塩化メチレン(100ml)で再抽出した。合した有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製生成物を溶離剤として塩化メチレン/メタノール/NH3(水性)(10:0.8:0.08)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物として標記化合物3.2g(収率92%)を得た。この油状物はジエチルエーテル中ですりつぶすことによって結晶化(明るい褐色の結晶)した。融点207〜210℃;[α]D 20=−57°(c=0.5、CHCl3);EIMS(70eV)m/z(相対強度)434(23、M+)。
【0193】
実施例68
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−クロロベンズアミド
塩化メチレン(10ml)中の(R)−2−アミノ−5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(52mg、0.20ミリモル)およびトリエチルアミン(1ml、7.7ミリモル)の溶液に、塩化メチレン(10ml)中の4−クロロベンゾイルクロリド(50mg、0.29ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を0℃で30分撹拌した。撹拌を周囲温度でさらに2時間つづけ、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を溶離剤としてトリエチルアミン(7.5%)を含有する酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結晶として標記化合物50mg(収率63%)を得た。融点210〜212℃;EIMS(70eV)m/z(相対強度)397(28、M+)。
【0194】
実施例69
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−8−ブロモ−2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩(50g、0.19モル)を、ジエチルエーテル(700ml)とNaOHの2M水溶液(100ml)との間に分配した。水性層をジエチルエーテル(50ml)で抽出し、合した有機相をブライン(75ml)で洗浄した。エーテル層を乾燥(Na2SO4)させ、溶剤を真空中で蒸発させて遊離塩基43.3gを得た。この塩基をアセトニトリル(600ml)中でスラリー化し、臭化ベンジル(54ml、0.46モル)、炭酸カリウム(66g、48モル)、沃化カリウム(200mg、1ミリモル)およびアセトニトリルの追加量100mlを加え、反応混合物を加熱還流した。9時間撹拌した後に、無機塩を濾去し次いで溶剤を真空中で蒸発させて残留物91gを得た。粗製生成物を、ジエチルエーテル(100ml)に溶解し、氷上で冷却し、ジエチルエーテル中のHCl(200ml、200ミリモル、1M)を徐々に加えた。ヘキサン(1.2L)をスラリーに加え、沈澱を濾過し、ヘキサン(1L)で洗浄した。ジエチルエーテル(1.5L)およびNaOHの2M水溶液(150ml)を加え、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水性相をジエチルエーテル(100ml)で再抽出し、合した有機層をブライン(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、溶剤を真空中で蒸発させて、黄色の油状物として標記化合物73g(収率94%)を得た。分析用の試料は、溶離剤としてクロロホルム/ヘキサン(1:5)を使用してシリカ上で分取TLC処理することによって精製した。[α]D 22 +134°(c=0.72、CHCl3)。EIMS(70eV)m/z(相対強度)405および407(6および9、M+)。
【0195】
実施例70
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(48g、118ミリモル)および4−メチルピペラジン(16ml、0.14モル)を、トルエン(450ml)に溶解し、アルゴンでフラッシュした。この溶液に、(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニル)ホスフィノ−1,1′−ビナフチル(5.5g、8.9ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.4g、3.7ミリモル)およびナトリウム第3ブトキシド(16g、0.17ミリモル)を加え、反応混合物を85℃で3時間撹拌した。溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃アンモニア(95:5:0.5)を使用してセライトを通して濾過し、次いで溶剤を真空中で蒸発させて、粗製生成物68gを得た。溶離剤として酢酸エチル/トリエチルアミン(100:1)を使用してシリカカラム上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色の油状物として標記化合物44g(収率88%)を得た。この油状物は放置後結晶化した。融点82〜84℃。EIMS(70eV)m/z(相対強度)425(26、M+)。[α]D 22 +40°(c=0.57、CHCl3)。
【0196】
実施例71
(R)−2−アミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(47g、0.11モル)を、酢酸(480ml)に溶解し、Buechiガラスオートクレーブ(1L)中に充填した。この溶液に、10% Pd/C(9.4g、H2O 50%を含有)を加えた。反応混合物を70℃および5バールの水素圧下で10時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶剤を真空中で蒸発させて、油状物として粗製物質65gを得た。この粗製物質は、遊離アミンを単離することなく次の工程に使用した。
粗製生成物を塩化メチレンと水性NH3との間に分配することによって、分析用の試料を得た。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、溶離剤としてクロロホルム/メタノール/濃NH3(90:9:0.5)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、帯褐色の油状物として標記化合物を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)245(10、M+)。[α]D 25 −2.7°(c=1.0、CHCl3)。
【0197】
実施例72
(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−アミノ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(27g、0.11モル)および酢酸ナトリウム(9.6g、0.12モル)を、酢酸(145ml)に溶解した。この溶液に23℃の最高温度で、13分間に酢酸(145ml)に溶解した臭素(6.0ml、0.12ミリモル)を加えた。添加完了後反応混合物を室温で1.25時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、さらに酢酸(60ml)を加え蒸発させた。残留物を酢酸エチル(300ml)とH2O(100ml)との間に分配し、氷上で冷却した。pHを水性NaOH(45%)の添加によって11〜12に調節し、相を分離した。水性相を酢酸エチル(2×200ml)で抽出し、合した有機相をブライン(80ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶剤を真空中で蒸発させて帯褐色の油状物として標記化合物27gを得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)324および325(22および17、M+)。[α]D 22 +3.5°(c=0.23、CHCl3)。
【0198】
実施例73
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−アミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(35g、0.10モル)を、メタノール(250ml)に溶解し、窒素でフラッシュした。ベンズアルデヒド(11ml、0.10モル)および酢酸(18ml、0.31モル)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。シアノ硼水素化ナトリウム(6.9g、0.10モル)をメタノール(100ml)に溶解し、8分間で加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌した。ベンズアルデヒド(21ml、208ミリモル)およびNaCNBH3(3.5g、52ミリモル)の追加量を、48時間で小量ずつ加えた。反応混合物をさらに7時間撹拌し、酢酸(27ml、0.49モル)でクエンチし、室温で15時間撹拌した。溶液に水性NaOH(30ml、45%)を加え、3.5時間後に溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(400ml)とH2O(100ml)との間に分配し、pHを水性NaOH(14ml、45%)で11に調節した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(150ml)で再抽出し、合した有機層をブライン(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、溶剤を真空中で蒸発させて粗製生成物68gを得た。溶離剤として酢酸エチル/トリエチルアミン(100:1)を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色の油状物として標記化合物45g(収率85%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)504および505(0.8および0.6、M+)。[α]D 22 +25°(c=1.09、CHCl3)。
【0199】
実施例74
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(16g、0.31モル)を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、アルゴン下で−78℃に冷却した。この溶液に45分間、−76℃の最高温度で、n−ブチルリチウム(19ml、ヘキサン中1.6M、0.31モル)を滴加した。暗緑色の溶液をさらに20分撹拌した。新しく蒸溜したテトラヒドロフラン(10ml)中の沃化メチル(1.9ml、0.31モル)の溶液を、−74℃の最高温度で25分間で滴加して緑色を消失させた。反応混合物を−78℃で50分、0℃で50分撹拌した。反応をイソプロピルアルコール(3ml)でクエンチし、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(300ml)とH2O(30ml)との間に分配し、相を分離し、有機層をブライン(30ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および真空中における溶剤の蒸発後に、粗製生成物15gを得た。溶離剤として酢酸エチル/トリエチルアミン(100:1)を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、褐色の油状物として標記化合物11g(収率82%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)439(5、M+);[α]D 22 +86°(c=0.05、CHCl3)。
【0200】
実施例75
(R)−2−アミノ−5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(R)−2−N,N−ジベンジルアミノ−5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(28g、64ミリモル)を、酢酸(280ml)に溶解しそしてBuechiガラスオートクレーブ(1L)中に充填した。10%パラジウム付炭素(2.8g、H2O 50%を含有)を加えた。反応混合物を70℃および5バールの水素圧下で3.5時間撹拌した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(400ml)と水(100ml)との間に分配し、氷浴上で冷却した。pHを水性NaOH(45%)の添加によって12に調節し、相を分離した。水性相を酢酸エチル(2×100ml)で再抽出し、合した有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶剤を真空中で蒸発させて、褐色の油状物として標記化合物18g(収率99%)を得た。EIMS(70eV)m/z(相対強度)259(34、M+);[α]D 22 −1.1°(c=0.09、CHCl3)。
【0201】
実施例76
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドの塩
融点はすべて示差走査熱量測定法(DSC)を使用して測定した。温度走査速度は、室温から出発して1分当り10℃であった。試料は窒素下でルーズなふたを有するアルミニウム−パン中で調査した。
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性(2S,3S)−酒石酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(150mg、0.33ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(3ml)に溶解したD−(−)−酒石酸(110mg、0.69ミリモル)を滴加した。白色の沈澱を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄して180mg(収率86%)を得た。粗製塩(170mg)を3%アセトン水溶液(30ml)から再結晶し、室温で3時間放置した後、フラスコを冷却器中に65時間おいた。固体を濾過し、冷アセトンで洗浄して白色の結晶120mg(収率61%)を得た。融点142〜148℃。分析値:C27H36N4O2×C4H6O6×2H2Oに対する計算値:C 58.7;H 7.0;N 8.8。実測値:C 58.6;H 7.1;N 8.8。
【0202】
実施例77
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性(2R,3R)−酒石酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(150mg、0.33ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(3ml)に溶解したL−(+)−酒石酸(110mg、0.69ミリモル)を滴加した。白色の沈澱を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄して180mg(収率86%)を得た。粗製塩(180mg)を3%アセトン水溶液(48ml)から再結晶し(若干の不溶性物質を濾過)、室温で一夜放置した後、固体を濾過して8mgを得た。窒素のおだやかな流れを使用することによって溶剤を、その4mlが残留するように母液から除去した。フラスコを室温で65時間放置し、冷却器中に5時間おいた。固体を濾過し、冷アセトンで洗浄して白色の結晶61mg(収率29%)を得た。融点120〜130℃。分析値:C27H36N4O2×C4H6O6×2H2Oに対する計算値:C 58.7;H 7.0;N 8.8。実測値:C 58.9;H 7.1;N 8.6。
【0203】
実施例78
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドベンゼンスルホン酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(4ml)に溶解したベンゼンスルホン酸(40mg、0.24ミリモル)を滴加した。ジエチルエーテルを加え、得られた油状物をすりつぶした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得、これをブルーゲル上エクジケーター(exicator)中で貯蔵した。融点>250℃。分析値:C27H36N4O2×C6H6O3S×H2Oに対する計算値:C 63.4;H 6.8;N 9.0。実測値:C 63.1;H 7.0;N 8.7。
【0204】
実施例79
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性1,2−エタンジスルホン酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を加熱によってテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(2ml)に溶解した1,2−エタンジスルホン酸二水和物(55mg、0.24ミリモル)を滴加した。ジエチルエーテル(2ml)を加え、固体を濾過し、テトラヒドロフラン/ジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得、これをブルーゲル上エクジケーター中で貯蔵した。融点220℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×C2H6O6S2×4H2Oに対する計算値:C 48.9;H 7.1;N 7.9。実測値:C 49.1;H 6.8;N 7.6。
【0205】
実施例80
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性マレイン酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(1ml)に溶解したマレイン酸(29mg、0.24ミリモル)を滴加した。ジエチルエーテル(5ml)を透明な溶液に加えて油状物を得た。溶剤を傾瀉分離し、得られた油状物をジエチルエーテルを使用してすりつぶした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得、これをブルーゲル上エクジケーター中で貯蔵した。融点160℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×C4H4O4×H2Oに対する計算値:C 63.8;H 6.9;N 9.6。実測値:C 63.7;H 7.2;N 9.3。
【0206】
実施例81
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性硫酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(1ml)に溶解した硫酸(25mg、0.24ミリモル)を滴加した。白色の沈澱を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄して110mg(収率89%)を得た。この粗製塩(80mg)を、H2O(12ml)から再結晶し、冷却器中で一夜放置した。固体を濾過し、冷H2Oで洗浄して白色の固体28mg(収率31%)を得た。融点230℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×H2O4S×H2Oに対する計算値:C 57.4;H 7.1;N 9.9。実測値:C 57.7;H 7.4;N 9.9。
【0207】
実施例82
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドグルコン酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、エタノール(3ml)に溶解し、50%D−グルコン酸水溶液(80μl、0.24ミリモル)を滴加した。溶剤を真空中で除去して白色の粘稠な油状物を得た。この粗製油をアセトン溶液中の5%H2O(3ml)およびアセトン溶液中の10%H2O(3ml)から再結晶し、傾瀉分離し、室温で65時間放置した。固体を濾過し、冷アセトン中の3%H2Oで洗浄して白色の固体95mg(収率65%)を得た。融点130〜140℃。融点130〜140℃。分析値:C27H36N4O2×C6H12O7×H2Oに対する計算値:C 59.8;H 7.6;N 8.5。実測値:C 60.0;H 7.4;N 8.3。
【0208】
実施例83
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性コハク酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、加熱によってテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(2ml)に溶解したコハク酸(56mg、0.46ミリモル)を滴加した。ジエチルエーテル(4ml)を、溶液がくもるまで加えた。溶液を加熱還流し冷却させる。固体を濾過して白色の固体42mg(収率34%)を得、これをブルーゲル上エクジケーター中で貯蔵した。融点150℃(分解)。
【0209】
実施例84
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドメタンスルホン酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(5ml)に溶解したメタンスルホン酸(42mg、0.44ミリモル)を滴加した。溶剤を真空中で除去して白色の固体を得、これをアセトン(5ml)、アセトン溶液中の15%H2O(7ml)から再結晶させた。結晶を濾過して明るい黄色の結晶37mg(収率31%)を得、これをブルーゲル上エクジケーター中で貯蔵した。融点250℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×CH4O3S×2H2Oに対する計算値:C 57.9;H 7.6;N 9.7。実測値:C 58.1;H 7.4;N 9.6。
【0210】
実施例85
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド酸性(S)−リンゴ酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(3ml)に溶解したL−(−)−リンゴ酸(59mg、0.44ミリモル)を滴加した。沈澱を濾過し、固体物質をアセトン溶液中の15%H2O(7ml)から再結晶させた。固体を濾過して白色の結晶100mg(収率77%)を得た。融点200℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×C4H6O5×2H2Oに対する計算値:C 57.9;H 7.6;N 9.7。実測値:C 58.1;H 7.4;N 9.6。
【0211】
実施例86
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドクエン酸二水素塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、テトラヒドロフラン中の10%H2O(5ml)に溶解したクエン酸(51mg、0.27ミリモル)を滴加した。固体の物質を濾過し、エタノール中の20%H2O(5ml)から再結晶させた。固体を濾過して白色の結晶88mg(収率62%)を得た。融点160℃(分解)。分析値:C27H36N4O2×C6H8O7×2H2Oに対する計算値:C 57.9;H 7.6;N 9.7。実測値:C 58.1;H 7.4;N 9.6。
【0212】
実施例87
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド塩酸塩
(R)−N−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミド(100mg、0.22ミリモル)を、無水のテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、無水のジエチルエーテル中のHCl(4M)を、溶液が酸性になるまで滴加した。白色の沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の結晶として標記化合物を得た。
【0213】
薬理学
モルモットの後頭皮質からの[3H]−5−HT放出の電界刺激
[3H]−5−HTは、[3H]−5−HTと一緒に予備インキュベートされたモルモットの後頭皮質のスライスから電界刺激によって放出される。この放出は、神経刺激によって起こる放出、すなわち、インキュベーション培地中のCa2+の存在に依存するセロトニン作用神経終末からのエキソサイト−シス放出と類似している。5−HT放出は、h5−HT1B受容体サブタイプに属するモルモットにおける自己受容体(ヒトにおけると同様)によって神経末端のレベルにおいて調節されている。すなわち、h5−HT1B受容体のアゴニストは、電界刺激によって放出される[3H]−5−HTの量を減少させ、これに反して、放出はこの受容体型のアンタゴニストによって増加される。したがって、この方法を使用して化合物を試験することは、新規なh5−HT1B受容体アゴニストおよびアンタゴニストの力価および機能作用を測定するのに有利なスクリーニング技術である。
【0214】
方法および材料
緩衝液組成(mM):NaHCO3(25), NaH2PO4・H2O(1.2), NaCl(117), KCl(6), MgSO4×7H2O(1.2), CaCl2(1.3), EDTANa2(0.03)。緩衝液は使用前に少なくとも30分ガス供給する。緩衝液のpHは37℃において約7.4に上昇するが、それは室温において約7.2である。
【0215】
後頭皮質スライスの製造
モルモット(200〜250g)を断首し、全脳を除去した。後頭皮質を解剖し、McIlwainチョッパー機で0.4×4mmのスライスに切断した。スライシング前に、組織の白色部分をピンセットで注意深く除去した。スライスを5mMパルギリンクロリドの存在下において緩衝液5ml中でインキュベートした。0.1mM[3H]−5−HTと一緒にさらに30分インキュベートした後に、スライスを試験管に移し、同じ容量の緩衝液で3回洗浄した。スライスをプラスチックピペットで注ぎかけ室(superfusion Chamber)に移し、0.5ml/分の流速で取込み阻害剤シタロプラム2.5μMの存在下において緩衝液で40分洗浄した。
【0216】
5−HT放出の電気刺激
注いだ緩衝液を、2mlのフラクションずつ集めた。スライスは第4および第13のフラクションにおいて周波数3Hz、期間2msおよび電流30mAのパルスのトレーンを使用して3分電気で刺激した。試験薬剤は、第8のフラクションからの実験の終わりまで加えた。
【0217】
結果
第1の電気(またはK+)刺激は、放出される[3H]−5−HTの標準量(S1)を生ずる。第1および第2の刺激前に、h5−HT1Bアンタゴニストを培地に加えると、培地は第2の刺激後、放出の用量依存性増加(S2)を生ずる(図1参照)。
第1の刺激の放出された[3H]−5−HTの%で除した第2の刺激の放出された[3H]−5−HTの%であるS2/S1比を使用して伝達物質放出に対する薬剤の作用を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図1】 モルモットの後頭皮質スライスについての電気刺激による[3H]−5−HT放出の用量依存性の増加を示す。
Claims (21)
- 遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態の(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ体としての式I
上記式において、
Xは、NまたはCHであり;
Yは、NR2CH2、CH2−NR2、NR2−CO、CO−NR2またはNR2SO2(式中、R2は、HまたはC1〜C6アルキルである)であり;
R1は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール
{アリールは、フェニル、或いはフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環であり、これは1個または2個のR4および/またはR5
〔R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、フェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、フェノキシ、C1〜C6アルキルフェニル、或いは場合によっては置換されていてもよいイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)、場合によっては置換されていてもよいフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)またはCOR8であり;
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7(式中、R6お
よびR7は、上述した通りである)、フェニル、或いはフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環であり;
R5は、H、OH、CF3、OCF3、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである〕で置換されていてもよく;
nは、0〜4である}であり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、或いは置換されないかまたは置換されたフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環(置換分は、C1〜C6アルキルである)またはCOR8である(式中R6、R7およびR8は、上述した通りである)。 - YがNR2−COまたはCO−NR2である請求項1記載の化合物。
- XがNである請求項1または2に記載の化合物。
- R1がHまたはC1〜C6アルキルである請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が(CH2)n−アリールである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が(CH2)n−アリール(この基は、R4、或いは場合によっては置換されていてもよいフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環またはCOR8によって置換されている)である請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- n=0である請求項5または6記載の化合物。
- R8がイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環である請求項6記載の化合物。
- R9がC1〜C6アルキル、OCHF2、ハロゲンまたはC1〜C6アルコキシである請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNであり、YがNR2COであり、R9がC1〜C6アルコキシである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNであり、YがNR2COであり、R4がモルホリノまたはCOR8であり、R9がC1〜C6アルコキシである請求項10記載の化合物。
- XがNであり、YがNR2COであり、R9がC1〜C6アルキルである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNであり、YがNR2COであり、R1がHであり、R3が(CH2)n−アリールであり、R9がC1〜C6アルキルである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNであり、YがNR2COであり、R4がモルホリノまたはCOR8であり、R9がC1〜C6アルキルである請求項12記載の化合物。
- 遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態の、
(R)−N−〔5−メトキシメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−ブトキシベンズアミド;
(R)−N−〔5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノカルボニルベンズアミド;
(R)−N−〔5−メチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−ブロモ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノカルボニルベンズアミド;
N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−メチルピペラジニル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド;
N−(モルホリノカルボニルフェニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド;
(R)−N−〔5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;
(R)−N−〔5−エチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(4−モルホリノカルボニル)ベンズアミド;
(R)−N−〔5−ジフルオロメトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド;または
(R)−N−〔5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−4−モルホリノベンズアミド
である化合物。 - 式
上記式において、
Xは、NまたはCHであり;
Zは、NH2またはCOOHであり;
R1は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、或いは置換されないかまたは置換されたフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環(置換分はC1〜C6アルキルである)またはCOR8であり;
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;そして
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7、フェニル、或いはフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環である(式中、R6およびR7は上述した通りである)。 - 式
上記式において、
Yは、CONR2(式中、R2はHまたはC1〜C6アルキルである)であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリール{アリールは、フェニル、或いはフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環であり、これは1個または2個のR4および/またはR5
〔R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、フェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、フェノキシ、C1〜C6アルキルフェニル、或いは場合によっては置換されていてもよいイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)、場合によっては置換されていてもよいフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環(置換分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびフェニル−C1〜C6アルキルから選択される)またはCOR8であり;
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7(式中R6およびR7は上述した通りである)、フェニル、或いはフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環であり;
R5は、H、OH、CF3、OCF3、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである〕で置換されていてもよく;
nは、0〜4である}であり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、OCF3、OCHF2、OCH2F、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、或いは置換されないかまたは置換されたフリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される5−若しくは6員環ヘテロ芳香族環、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される5−若しくは6員複素環式環(置換分は、C1〜C6アルキルである)またはCOR8である(式中R6、R7およびR8は、上述した通りである)。
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