SK283918B6

SK283918B6 - Substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283918B6
Application number: SK1883-99A
Authority: SK
Inventors: Stefan Berg; Mats Linderberg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg; Bengt Ulff
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-05-04
Also published as: SE9702799D0; TW438781B; NZ502384A; HUP0004334A3; US6534652B2; CA2296518A1; WO1999005134A1; KR20010022171A; IL134108A0; EP1000048A1; ID24583A; NO315609B1; HRP980404A2; SK188399A3; HRP980404B1; ATE228510T1; CN1270585A; JP2001510837A; BR9811042A; JP3895923B2

Abstract

Opisujú sa deriváty piperidyl- alebo piperazinyl- substituovaného-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená N alebo CH; Y predstavuje NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 alebo NR2SO2, kde R2 znamená H alebo C1-C6-alkyl; R1 predstavuje H, C1-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl; R3 znamená C1-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl alebo (CH2)n-aryl, kde arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, ktorý môže byť mono- alebo di- substituovaný, n znamená 0 až 4; R9 predstavuje C1-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3, OH, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N a O, kde substituent/substituenty je/sú C1-C6-alkyl; alebo COR8; pričom R6, R7 a R8 sú definované vyššie, ako (R)-enantioméry, (S)-enantioméry alebo racemáty vo forme voľnej zásady alebo farmaceuticky prijateľných solí, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené terapeuticky účinné zlúčeniny a použitie uvedených účinných zlúčenín na výrobu liekov na liečenie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka derivátov piperidyl- alebo piperazinyl-substitovaného-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, ako (R)-enantiomérov, (S)-enantiomérov alebo racemátov vo forme voľnej zásady alebo jej farmaceutický prijateľných solí spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú uvedené terapeuticky účinné zlúčeniny a použitia uvedených účinných zlúčenín pri liečbe.

Predmetom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny na terapeutické použitie, predovšetkým zlúčeniny, ktoré majú selektívny účinok na podskupinu 5-hydroxy-tryptamínových receptorov, označujúcich h5-HTi_B-receptor (pôvodne nazývaný ako 5-HT_IDp-receptor) u cicavcov vrátane človeka.

Účelom predloženého vynálezu je tiež poskytnúť zlúčeniny s terapeutickým účinkom po orálnom podávaní.

Doterajší stav techniky

Rozličné triedy derivátov piperazinyl-substituovaného benzanilidu, ako antagonistov 5-HT_ID, sú okrem iného opísané v EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 a WO 95/11243.

WO 94/13659 opisuje mimoriadne širokú triedu kondenzovaných benzozlúčenín, obsahujúcich na aromatickom kruhu para-substituovaný piperidylový alebo piperazinylový zvyšok, o uvedenej triede zlúčenín sa uvádza, že sa viaže ku 5-HT,_a receptoru.

WO 94/21619 opisuje úplný aromatický naftalénový kruhový systém, ktorý môže byť substituovaný piperidylovou alebo piperazinylovou skupinou, uvedené zlúčeniny sa udávajú ako silné serotonínové (5HT_t) agonisty a antagonisty.

EP 402923 opisuje 2-aminoalkylovým alebo alkylénaromatickým zvyškom substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, ktoré sú okrem toho substituované dusíkom v polohe 5 na tetralínovom kruhu, pričom uvedené zlúčeniny pôsobia ako agonisty dopamínu.

Podstata vynálezu

Rozličné ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako je depresia, úzkosť a podobne, sa javia, že sú zapríčinené poruchou neurotransmiterov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), z ktorých posledne uvedený je známy tiež ako serotonín. O liekoch, ktoré sa najčastejšie používajú na liečenie depresie sa predpokladá, že vplývajú na zlepšenie neurotransmisie jedného alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Javí sa, že zvýšenie 5-HT neurotransmisie primárne ovplyvňuje depresívnu náladu a úzkosť, zatiaľ čo zvýšenie neurotransmisie noradrenalínu ovplyvňuje symptómy retardácie vyskytujúce sa u depresívnych pacientov. Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú vplyv na 5-HT neurotransmisiu.

Jestvuje názor, že aktivita serotonínu, alebo 5-HT, je zapojená do mnohých rozličných typov psychiatrických ochorcní. Napríklad predpokladá sa, že zvýšenie aktivity 5-HT je spojené s úzkosťou, zatiaľ čo zníženie uvoľňovania 5-HT sa spája s depresiou. Okrem toho sa preukázal podiel serotonínu na pri takých rozmanitých stavoch, ako sú poruchy stravovania, gastrointestinálne poruchy, kardiovaskulárna regulácia a sexuálne správanie.

5-HT Receptory

Rozličné účinky 5-HT sa môžu týkať skutočnosti, že serotonergné neuróny stimulujú sekréciu niektorých hor mónov, napríklad kortizolu, prolaktínu, β-cndorfínu, vazopresínu a ďalších. Javí sa, že sekrécia týchto ďalších hormónov je regulovaná na špecifickej báze niekoľkými rozdielnymi 5-HT (serotonínovými) podtypmi receptora. Pomocou metód molekulovej biológie, z dôvodu označenia boli tieto receptory klasifikované ako 5-HT,, 5-HT₂, 5-HT,. 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ a 5-HT₇ kde 5-HT, receptor sa ďalej delí na 5-HT_IA, 5-HT_1b, 5-HT_ID, 5-HT_lf a 5-HT_1P podtypy. Každý podtyp receptora zahrnuje rozličnú funkciu serotonínu a má rozličné vlastnosti.

Regulácia 5-HT transmisie

Uvoľňovanie 5-HT v nervových zakončeniach je regulované spätnou väzbou dvomi rozličnými podtypmi 5-HT receptorov. Inhibičné 5-HT_1A autoreceptory sú umiestnené na telesách buniek v raphé nuelei, ktoré pri stimulácii prostredníctvom 5-HT znižujú šírenie impulzu v 5-HT neurónoch a týmto znižujú uvoľňovanie 5-HT v nervových zakončeniach. Iný podtyp inibičných 5-HT receptorov jc umiestnený na 5-HT nervových zakončeniach, h5-HT_IB receptory (u hlodavcov r5-HT_1B receptory), ktoré regulujú synaptickú koncentráciu 5-HT riadením množstva 5-HT, ktoré sa uvoľňuje. Antagonista týchto terminálnych autoreceptorov teda zvyšuje množstvo 5-HT uvoľnené nervovými impulzmi, čo sa preukázalo tak v in vitro, ako aj v in vivo experimentoch.

Použitie antagonistu terminálneho h5-HT_1B autoreceptora bude teda zvyšovať synaptickú 5-HT koncentráciu a zlepšovať transmisiu v 5-HT systéme. Takto by sa mohol vytvárať antidepresívny účinok, ktorý by ho robil využiteľným ako liečivo pri depresii.

Jestvujú tiež ďalšie lokalizácie podtypu h5-HT|_B receptora. Veľká časť týchto postsynaptických receptorov sa javí, že je umiestnená na nervových zakončeniach iných neuronálnych systémov (takzvané heteroreceptory). Pretože h5-HT_1B receptor sprostredkuje inhibičné reakcie antagonista tohto podtypu receptora by mohol taktiež zvyšovať uvoľňovanic iných neurotransmiterov ako 5-HT.

Zlúčeniny majúce h5-HT_1B aktivitu sa môžu na základe dobre známych a uznávaných farmakologických testov rozdeliť na komplexné agonisty, čiastočné agonisty a antagonisty.

Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré majú selektívny účinok na h5-HT_1B receptor, výhodne antagonistické vlastnosti, ako aj dobrú biologickú dostupnosť. Skúmal sa účinok na ďalšie receptory, zvolené napríklad z 5-HT|_A, 5-HT_2a, D_b D_2A, D₃, o.i a a₂ receptora.

V súlade s uvedeným sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (í)

(I), v ktorom

X znamená N alebo CH;

Y predstavuje NR²CH2, CH,-NR², NR²-CO, CO-NR² alebo NR²SO2;

kde R² znamená H alebo C,-C₆-alkyl;

R¹ predstavuje H, C,-C,.-alkyl alebo C,-C₆-cykloalkyl;

R³ znamená C,-C₍,-alkyl, C,-C₍.-cykloalkyl alebo (CH,)„-aryl,

SK 283918 Β6 pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo di-substituovaný s R⁴a/alebo R⁵;

pričom R⁴ znamená H, C|-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, CrC6-alkoxy, NR⁶R⁷, OCF3, SOjCHj, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-C_rC₆-alkyl, fenoxy, C|-C₆-alkylfenyl, prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO₂, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej Q-Q-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a fenyl-Ci-C₆-alkyl, prípadne substituovaný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej C|-C₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a fenyl-C_rC₆-alkyl, alebo COR⁸;

kde R⁶ znamená H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, C|-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená CrCs-alkyl, C3-Cč-cykloalkyl, Cľ3 NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO2;

kde R⁵ znamená H, OH, CF₃, OCF₃, halogén, C -C₍₁-alkyl alebo CľCý-alkoxy;

n predstavuje 0 až 4; a

R⁹ znamená CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3, OH, C,-C6-alkoxy, CrC6-alkoxy-CpCe-alkyl, NR⁶R⁷, SO3CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, kde substituentom/substituentmi je/sú C|-C_s-alkyl alebo COR⁸; pričom R⁶, R⁷ a R⁸sú definované skôr, ako (Ä)-enantioméry, (.S'J-enantioméry alebo racemát vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, ktoré majú vysoký selektívny účinok na h5-HT_1B receptor a taktiež majú postačujúcu biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

V predloženom kontexte C_rC₆-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. C_rC₆-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl alebo izohexyl

V predloženom kontexte Ci-C₆-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený. C|-C₆-alkoxylom môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sekbutoxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, tercpentyloxy, neo-pentyloxy, n-hexyloxy alebo izohexyloxy.

V predloženom kontexte C₃-C₆-cykloalkylom môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

V predloženom kontexte halogénom môže byť fluór, chlór, bróm alebo jód.

V predloženom kontexte heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S výhodne znamená 5- alebo 6-členným hetero-aromatickým kruhom a môže ním byť furyl, imidazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, tiazolyl alebo tienyl. Heteroaromatický kruh môže byť buď substituovaný alebo nesubstituovaný.

V predloženom kontexte heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO₂ môže prípadne obsahovať karbonylovú funkciu a predstavuje výhodne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorým môže byť imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, tiomorfolinyl, výhodne piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, tiomorfolino a 4-piperidon-l-yl.

Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (1), v ktorom Y znamená NHCO alebo CONH, t. j. amidy. Z týchto zlúčenín, zlúčeniny, v ktorých R⁹ predstavuje CrC6-alkyl, CrC6-alkoxy, OCHF2 alebo OCH2F a R³znamená nesubstituovaný fenyl alebo mono- alebo disubstituovaný fenyl, a predovšetkým orto-, metá- alebo para- substituovaný fenyl, a predovšetkým také zlúčeniny, v ktorých substituent R⁴ znamená fenyl, fenyl-CrC₆-alkyl, cyklohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, CF₃, 4-piperidon-1 -yl, n-butoxy alebo COR⁸, kde R⁸ znamená fenyl, cyklohexyl, 4-piperidon-l-yl, 1-piperazinyl, morfolino, CF₃, piperidino alebo NR⁶R⁷, sú výhodné.

Príkladmi kombinácií substituentov sú:

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2HS alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3; X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇, FT znamená H, R³ znamená (CH2)-fenyl, R⁹ znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3; X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená COR⁸, R⁸ znamená cyklohexyl, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

SK 283918 Β6

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇.

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená pipcridino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇, R“ znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CHj.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃,

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená II, CII3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C,H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R³ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH,, C₂H₅ alebo C,H₇;

X znamená N, Y znamená CONR, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2_fenyl, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyi, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená Cl I₃, C₂I I, alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCII₃;

X znamená N, Y znamená NRCO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená CH,, C,H₅ alebo C,H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R² znamená H, R³ znamená CH,_fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená II, R⁹ znamená OCI l3;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená COR⁸ R⁸ znamená morfolino, R⁹ znamená OCH3;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C,H5 alebo C,H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C,H-, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená CONR, R¹ znamená H, CH,, CjH, alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CHľ_fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená COR⁸, R⁸ znamená morfolino, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená NR’CO, R¹ znamená H, CH₃, C,H₅ alebo C,H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C,H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R“ znamená H, R³ znamená fenyl. R⁹znamená CH,, C2H₅ alebo C,H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl. R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR“, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená II, CH,, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R³ znamená H, R⁹ znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C₃H-, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená COR⁸, R⁸ znamená cyklohexyl, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH,, C₂H₅ alebo C,H-, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená OCH,;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C,H7, R’ znamená H, R³ znamená CH,-fenyl, R⁴ znamená COR^S, R⁸ znamená NR⁶R⁷, R⁶R⁷CH3, Č₂H₅ alebo C₃H₇, R⁹ znamená OCH,;

X znamená N, Y znamená NR“CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁹ znamená OCH,.

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)-fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2 fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH,.fenyl. R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R³ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2-fenyl, R⁴ znamená COR⁸, R⁸ znamená NR⁶R⁷, R⁶R⁷CH3, Č2H5 alebo C3H7, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl,

R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ znamená (CH2)-fenyl, R⁹ znamená OCH3;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2_fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)-fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R· znamená H, R³ znamená CH2_fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2_fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená COR⁸ R⁸ znamená morfolino, R⁹ znamená CH3, C2H5 alebo C3H7;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅alebo C₃H₇;

SK 283918 Β6

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH,, C2H5 alebo C31I7, R² znamená H, R³ znamená fenyl. R⁴znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH3;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C.2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁴znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇,

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H-, R² znamená H, R³ znamená fenyl. R⁴znamená COR⁸, R⁸ znamená morfolino, R⁹ znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃II₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená fenyl, R⁹znamená CH3, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená N, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená OCH₃;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená N, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH(, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CII2.fcnyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená (CH2)₂-fenyl, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y znamená NR²CO, R^] znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ znamená CH2.fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ znamená H, R⁹ znamená CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇

Výhodnými zlúčeninami sú: (7?)-A/-[5-metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(7?)-jV-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetyl-benzamid;

(Ä)-iV-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid;

(Ä)-iV-[5-bróm-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-V'-[5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-biitoxy-benzamid;

(7U)-)V-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid;

(A)W-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid;

(Ä)-jV-[5-metyl-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(Ä)-/V-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid:

V'-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

A'-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-mctylpipcrazin-l-yl)-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-karboxamid; (Ä)-jV-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid;

(R)-/V-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolino-karbonyl)benzamid;

(Ä)-A^,-|5-difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfol inobenzamid; a (R)-₁V-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vo forme racemátu alebo (R)- alebo (S)-enantioméru vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu. Zlúčeniny vo forme (R)-enantioméru sú výhodné.

Na vytvorenie netoxických farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu použiť tak organické, ako aj anorganické kyseliny. Príkladnými kyselinami sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina šťavelová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina diacetylvínna, kyselina palmoová, kyselina ctándi-sulfónová, kyselina amidosulfónová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina askorbová, kyselina cyklo-hexylamdosulfónová, kyselina fumarová, kyselina malcinová a kyselina benzoová. Tieto soli sa môžu ľahko pripraviť s použitím postupov známych z doterajšieho stavu techniky.

Výhodnými solvátmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sú hydráty.

Farmaceutické prípravky

Vynález sa ďalej týka poskytnutia farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), ako enantioméru alebo racemátu, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, prípadne spolu s riedidlami, pomocnými látkami alebo inertnými nosičmi.

V súlade s predloženým vynálezom, zlúčenina podľa vynálezu sa bežne bude podávať orálne, rektálne alebo pomocnou injekcie, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď ako voľnú zásadu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú kyslú adičnú soľ, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, amidosulfonát, citrát, vínan, šťavcian a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávková forma môže byť pevným, polotuhým alebo kvapalným priprav kom. Zvyčajne bude účinná látka predstavovať medzi 0,1 a % hmotnostných prípravku, výhodnejšie medzi 0,5 a 20 % hmotnostných pre prípravky určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotnostných pre prípravky vhodné na orálne podávanie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolená zlúčenina môže zmiešať s pevnou pomocnou látkou, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spojivo, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivo, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa vyžadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené, ako je opísané skôr, sa môžu potiahnuť koncentrovaným cukomým roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť polymérom, ktorý je pre odborníka v odbore známy, rozpusteným v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá na ľahšie rozlíšenie medzi tabletkami obsahujúcimi rozdielne účinné látky alebo rozdielne množstvá účinnej zlúčeniny.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej látky, s použitím buď uvedených pomocných látok pre tablety, napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu plniť tiež kvapalné alebo polotuhé liečivá.

Dávkovými jednotkami na rektálne podávanie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čapikov obsahujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnou mastnou bázou, alebo želatínové rektálne kapsuly obsahujúce účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,1 % do asi 20 % hmotnostných uvedenej účinnej látky, zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovacie činidlo alebo ďalšie pomocné látky, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Roztoky na parenterálne podávanie pomocou injekcií sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky, výhodne v koncentrácii od približne 0,1 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu sa zvyčajne poskytovať v rozličných dávkových jednotkových ampulách.

Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu pri terapeutickom liečení ľudí predstavujú približne 0,01 až

100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže použiť v kombinácii s inhibitorom 5-HT reabsorpcie, ako je fluoxetín, paroxetín, citalopram, clomipramín, sertralín, alaproklát alebo fluvoxamin, výhodne paroxetín alebo citalopram. Ďalšou možnou kombináciou je použitie zlúčeniny podľa vynálezu spolu s inhibitorom monoamínoxidázy, ako jc moclobemid, tranylcypramín, brofaromid alebo fenelzin, výhodne moclobemid alebo fenelzin. Ešte ďalšou možnou kombináciou je zlúčenina podľa vynálezu spolu s antagonistom 5-HTi_A, ako sú zlúčeniny opísané vo WO 96/33710, výhodne (R)-5-karbamoyl-3-(A',Y-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán.

Lekárske a farmaceutické použitie

Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie ako antagonistov h5-HT_1B, čiastočných agonistov alebo celkových agonistov, výhodne ako antagonistov a ich použitia na výrobu lieku na liečenie 5-hydroxytryptaminom sprostredkovaných ochorení. Príkladmi takýchto ochorení sú ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako sú poruchy nálady (depresia, závažnejšie depresívne záchvaty, dystýmia, sezónna emocionálne porucha, depresívne fázy bipolámych porúch), stavy úzkosti (obsesívno-kompulzívne stavy, panické stavy s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifická fóbia, všeobecné stavy úzkosti, posttraumatické stresové stavy), poruchy osobnosti (poruchy ovládania pudov, trichotelománia), obezita, anorexia, bulímia, predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť od tabaku, autizmus, nesústredenosť, porucha hyperaktivity, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäti v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia), patologická agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinczia, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulácie, bolesť, hypertenzia.

Ďalšími príkladmi hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení sú močová inkontinencia, vazospazmus a potlačenie rastu tumorov (napríklad karcinóm pľúc).

Spôsoby prípravy

Predložený vynález zahrnuje tiež spôsoby prípravy zlúčeniny vzorca (I). Vo všetkých nasledujúcich opisoch takýchto spôsobov je potrebné si uvedomiť, že tam, kde je to vhodné, je potrebné použiť vhodné chrániace skupiny, a následne ich odstrániť z rozličných reaktantov a medziproduktov spôsobom, ktorý je dobre zrozumiteľný pre odborníka skúseného v oblasti organickej syntézy. Konvenčné postupy na použitie takýchto chrániacich skupín, ako aj príklady vhodných chrániacich skupín sú opísané napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.

Spôsoby prípravy medziproduktov

1. V prípade, kde Y znamená NR²CO a X predstavuje N (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca (II), buď vo forme racemátu alebo enantioméru,

za získania zlúčeniny vzorca (III) sa môže uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny II vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad jV,7V-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Dusík v zlúčenine II sa môže taktiež chrániť s použitím redukčnej alkylácie s arylaidehydom v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný, hydridoboritan sodný alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, metanole alebo etanole. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie vzniku imínu/enamínu, a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu pomocou vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchliť reakciu, za získania zlúčeniny vzorca (III).

(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca (111)

(III).

za získania zlúčeniny vzorca (IV) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým činidlom, ako je vodná HBr, HJ, HBr/CHjCOOH, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH₃C₆H₄S' alebo C₂H₅S, vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 ^CC.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca

(IV), (V), sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (VI)

kde X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R.“ a R^b znamenajú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metyl. Spôsob sa môže uskutočňovať so soľou zlúčeniny vzorca (IV), ktorá sa získa reakciou so zásadou, ako je K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi alebo NaH. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán, /V.TV-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén ale bo petroléter, a reakčná teplota môže byť v rozsahu medzi +20 °Ca+l50°C.

(iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca

(V), (VII), sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom rozpúšťadle, ako je Α',/V-dimetylformamid, dioxán, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, tetrahydrofurán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, s vhodnou zásadou, napríklad K₂CO₃₁ KOH, terc-butoxid draselný alebo NaH, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C.

Prítomnosť spolurozpúšťadla, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadiel môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(v) Hydrolýza zlúčeniny vzorca (Vil) na zlúčeninu vzorca VIII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyseliny, ako je H₂SO₄, HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanole, metanole ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a + 100 °C alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásady, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanole, metanole alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a-100 °C.

(vi) Konverzia zlúčeniny vzorca (VIII) na zlúčeninu vzorca (IX)

^R1 (ix), sa môže uskutočňovať

a) reakciou so zlúčeninou vzorca (X)

O

O (X), kde R¹ znamená C -C„-alkyl alebo C,-C(,-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo AUV-dimetylformamid, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je V,.V’-karbonyldiimidazol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +130 °C. Po ukončení reakcie sa uskutoční redukcia imidu s vhodným redukčným činidlom, napríklad LiAlH₄, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofúráne, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, alebo b) reakciou zlúčeniny vzorca (XI)

kde X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R¹ znamená H, C)-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ai.V-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody acetonitrilu s vhodnou zásadou, napríklad K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia sa môže uskutoč ňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

(vii) Zlúčeniny vzorca (IX) sa môžu pripraviť tiež benzyláciou zlúčeniny vzorca (LVIII), kde R^e znamená halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, buď vo forme racemátu alebo

pričom sa získa zlúčenina vzorca (L1X) reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (LVIII) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad .V.V-dimetylformamid, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad j odídu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(viii) Konverzia zlúčeniny vzorca (LIX) na zlúčeninu vzorca (IX), kde R¹ znamená vodík, Cj-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XXII).

H

I

R, (XXII)

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo Aj.V-dimctylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsilyl)-amid lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdX₂, L₂Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X znamená halogén, ako je chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfín, trifenylarzín alebo dibenzylidénace tón, a s prídavkom alebo bez prídavku ligandu Ľ, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, 2,2’-bis(difenylfosfino)-!,1 ’-binaftalén (buď vo forme racemátu alebo enantioméru) alebo trifenylarzín, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, pričom sa získa zlúčenina vzorca (IX).

Konverzia LIX na IX sa tiež uskutočniť pomocou transformácie zlúčeniny vzorca (XXII) na aminostanan alebo aminoborán s použitím činidiel, ako jc (?/,N-dictylamino)-tributylcínium alebo tris(dimetylamino)borán, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo N, N-dimetylformamid, a potom s použitím podobných podmienok ako sú opísané v uvedenom opise, pričom sa získa zlúčenina vzorca (IX).

(ix) Halogenácia zlúčeniny vzorca (IX), kde R¹ znamená vodík, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl,

(ix), (xii), za získania zlúčeniny vzorca (XII) sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1 alebo SO₂C1₂. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (IX) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, v zmesí HCl/etanol alebo vo vode s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

Zlúčenina vzorca (XII) sa môže pripraviť tiež benzyláciou zlúčeniny vzorca (XVI) za získania zlúčeniny vzorca (XII) reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad A^,,7'/-dimctylformamide, acetón alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(xii),

(x) Konverzia zlúčeniny vzorca (XII) na zlúčeninu vzorca (XIII), kde R¹ znamená vodík, Cj-Q-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R⁹ predstavuje CrC₆-alkyl, sa môže uskutočniť pomocou výmeny kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyl-litia alebo kovu, napríklad butyllítia, lítiových alebo horčíkových hoblín, následnou reakciou s vhodným alkylhalogenidom, ako je metyljodid, etylbromid alebo propyljodid, a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu, potom sa benzylové skupiny odštiepia hydrogenáciou s použitím vhodného katalyzátora obsahujúceho paládium, rádium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakciou s inými elektrofilnými činidlami, ako je acetaldehyd alebo metylchlórformiát, a následným vhodným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

V prípade, keď sa ako elektrofilné činidlo použije acetaldehyd, po uvedenej reakcii nasleduje redukcia benzylalkoholu a odštiepenie benzylových skupín pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, rádium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo v etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

V prípade, ak sa ako elektrofilné činidlo použije metylchlórformiát, po uvedenej reakcii nasleduje redukcia metylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolitny, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, nasleduje odštiepenie benzylových skupín a redukcia benzylalkoholu pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, rádium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať nasleduje odštiepenie benzylových skupín a redukcia benzylalkoholu pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, rádium, platinu pri teplote medzi +20 °C a +120 ^CC.

Ak R¹ znamená vodík, piperazínový dusík sa chráni pred krokom litiácie s použitím vhodnej chrániacej skupiny, ako je benzylová skupina alebo iná chrániaca skupina, známe pre odborníka v odbore, a potom sa odstráni spôsobom, ktorý je pre odborníka v odbore známy, čím sa získa zlúčenina vzorca (XIII).

(xi) Zlúčenina vzorca (XIII), kde R¹ znamená vodík, sa môže tiež pripraviť

R_c (LXI),

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo A'.A'-dimetylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsílyl)amid lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdX₂, L₂Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X znamená halogén, ako jc chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, trifenylarzín alebo dibenzylidénacetón, a s prídavkom alebo bez prídavku ligandu Ľ, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,l’-binaftalén (buď vo forme racemátu alebo enantioméru) alebo trifenylarzín, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C, pričom sa získa zlúčenina vzorca (LX).

Konverzia zlúčeniny vzorca (LIX) na zlúčeninu vzorca (LX) sa tiež môže uskutočniť pomocou transformácie (LXI) na aminostanan alebo aminoborán s použitím činidiel, ako je (iVA'-dietylamino)tributylcínium alebo tris(dimetylaminojborán, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo A./V-dimetylformamid, a potom s použitím podobných podmienok, ako sú opísané v uvedenom opise, pričom sa získa zlúčenina vzorca (LX).

(xii) Halogenácia zlúčeniny vzorca (LX),

R_e

(LX), (LX), (LXII), (LIX), za získania zlúčeniny vzorca (LXII) sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, CL, J₂, JCI alebo SO₂CI₂. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny LX vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, zmesi HCl/etanol alebo vo vode s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako jc octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

konverziou zlúčeniny vzorca (LIX) na zlúčeninu vzorca (LX), reakciu so zlúčeninou vzorca (LXI), kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, ako je benzylová skupina.

(LXII),

(xiii) Konverzia zlúčeniny vzorca (LXII) na zlúčeninu vzorca (XIII), kde R¹ znamená vodík a R⁹ predstavuje C_r-C₆-alkyl, sa môže uskutočniť pomocou výmeny kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyl-lítia alebo kovu, napríklad butyllitia, lítiových alebo horčíkových hoblín, a následnou reakciou s vhodným alkylhalogenidom, ako je metyljodid, etylbromid alebo propyljodid, a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu, nasleduje odštiepenie benzylových skupín pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakcia s ďalším vhodným elektrofilným činidlom, ako je acetaldehyd alebo metylchlórformiát, a následným vhodným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

V prípade, keď sa ako elektrofilné činidlo použije acetaldehyd, po uvedenej reakcii nasleduje redukcia benzylalkoholu a odštiepenie benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu medzi +20 °C a +120 °C.

V prípade, keď sa ako elektrofilné činidlo použije metylchlórformiát, po uvedenej rekcii nasleduje redukcia metylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofúrán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolítny a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, s následným odštiepením benzylových a redukciu benzylalkoholu hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a -120 °C.

(xiv) Konverzia zlúčeniny vzorca (XIII), kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca (XIV),

(XIV), kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočňovať chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, s použitím vhodného chrániaceho reakčného činidla, napríklad di-terc-butyldikarbonátu, s vhodnou zásadou, napríklad trietylamínom alebo K₂CO₃ a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.

(xv) Konverzia zlúčeniny vzorca (IX), kde R¹ znamená vodík, C|-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca (XV), kde R¹ predstavuje vodík, C -C(,-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočňovať odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakčná teplota sa môže pohybovať medzi +20 °Ca+120.

(xvi) Halogenácia zlúčeniny vzorca (XV), kde R¹ znamená vodík, C|-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl,

(XV),

za získania zlúčeniny vzorca (XVI) sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1 alebo SO₂C1₂. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (XV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, zmesi HCl/etanol alebo vode s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

(xvii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca (XVII),

SK 283918 Β6 kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, s vhodným chrániacim reakčným činidlom, napríklad di-tercbutyldikarbonátom s vhodnou zásadou, napríklad s trietylamínom alebo K2CO3 a pri teplote medzi -20 °C a 160 °C. (xviii) Halogenácia zlúčeniny vzorca (XVIII), kde R⁹ znamená C|-Cft-alkoxy, buď vo forme racemátu alebo enantioméru

Hal (XVIII), (XIX), za získania zlúčeniny vzorca (XIX) sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1, alebo SO₂C1₂. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (XVIII) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, zmesi HCl/etanol alebo vode s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

R_c

Hal (XX) (xix) Benzylácia zlúčeniny vzorca (XIX), buď vo forme racemátu alebo enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca (XX) reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo -tozylátom. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (XIX) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad Λ',/V-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, ako je trietylamín, NaOH, NaHCO₃ alebo K₂CO₃, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad halogenidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(xx) Konverzia zlúčeniny vzorca (XX) na zlúčeninu vzorca (XXI), kde R¹ znamená vodík, Cj-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl a R⁹ predstavuje C-C,,-alkoxy, sa môže usku točňovať reakciou so zlúčeninou vzorca (XXII), kde R¹znamená vodík, C_rC,,-alkyl alebo C₃-C_č-cykloalkyl.

H

I

R, (XXII)

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo .V.A-dinietylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsilyl)-amíd lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdX₂, L₂Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X znamená halogén, ako je chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, trifenylarzín alebo dibenzylidénacetón, a s prídavkom alebo bez prídavku ligandu Ľ, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, 2,2’-bis(difcnylfosfino)-l,ľ-binaftalén (buď vo forme racemátu alebo enantioméru) alebo trifenylarzín a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

(xxi) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXI) na zlúčeninu vzorca (XXIII)

kde R¹ znamená vodík, CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R⁹ predstavuje C|-C()-a'koxy, sa môže uskutočniť pomocou hydrogenácie s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(xxii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXIII), kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca (XXIV),

kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, s vhodným chrániacim reakčným činidlom, napríklad di-terc

SK 283918 Β6 butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, napríklad trietylamínom alebo K₂CO₃, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C. (xxiii) Dealkylácia zlúčeniny vzorca (XXI),

OH

R, (XXV), za získania zlúčeniny vzorca (XXV), kde R¹ znamená vodík, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodný HBr, HJ, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl alebo so zásaditým nukleofílným reakčným činidlom, ako je CH₃C₆H₄S alebo C₂H₅S', vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °Ca+60 °C.

(xxiv) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXV) na zlúčeninu (XXVI)

OH

i

R, (XXVI), kde R¹ znamená vodík, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť pomocou hydrogenácie s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(XXVII)

(xxv) Konverzia zlúčeniny vzorca (XII), kde R¹ znamená C]-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca (XXVII), kde R¹ znamená CrC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť výmenou kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyl-lítia alebo kovu, napríklad butyllítia, lítiových alebo horčíkových hoblín, s následnou reakciou s vhodným elektrofilným činidlom, ako je brómmetylmetyléter, a potom vhodným spracovaním. Re akcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

i

R, (XXVIII) (xxvi) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXVII), kde R¹ znamená CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca (XXVIII), kde R¹ znamená CrC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+120 °C.

(xxvii) Alkylácia zlúčeniny vzorca (XXV), kde R¹ znamená C!-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, za získania zlúčeniny vzorca (XXIX), kde R¹ znamená C,-C6-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, ako je izopropanol alebo dioxán, s vhodným alkylačným reakčným činidlom, ako je chlórdifluórmetán, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je NaOH alebo KOH, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +80 °C.

(xxviii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXIX), kde R¹ znamená CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca (XXX), kde R¹ predstavuje C|-C6-alky) alebo C₃-C₆-cykloalkyl, sa môže uskutočniť odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+120 °C.

I

R, (XV)

(xxix) Konverzia zlúčeniny vzorca (XV), kde R¹ znamená CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca (XXXI), kde Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík a R³ predstavuje CrC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)„-aryl, pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴a-'alcbo R⁵ sa môže uskutočniť pomocou acylácic s vhodne aktivovanou karboxylovou kyselinou, ako je chlorid kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, alebo s použitím karboxylovej kyseliny (R³COOH) s aktivovaným reakčným činidlom, napríklad iV,/V'-karbonyldiimidazolom, Λ',Ν’-dicyklohexylkarbodiimidom alebo chloridom difenyl-fosfínovej kyseliny, s vhodnou zásadou, ako je V-metylmorfolin, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je A/vV-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca + 150°C.

2. V prípade ak Y znamená CONR² a X predstavuje N (i) Nitrácia zlúčeniny vzorca (XXXII), ktorú opísali Johnson D.W.; Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286, buď vo forme racemátu alebo ako enantiomér, za získania zlúčeniny vzorca (XXXIÍ1),

(XXXII), (XXXIII), kde R^d znamená C,-C₆-alkyl, sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného nitračného činidla, ako je kyselina dusičná alebo kyselina dusičná a kyselina sírová, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, acetanhydride alebo vode, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

(ii) Hydrolýza zlúčeniny vzorca (XXXIII) sa môže uskutočniť za kyslých podmienok s použitím kyseliny, ako je H₂SO₄, HCI, HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H₂O, etanol, metanol, kyselina octová alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako jc H₂O, etanol, metanol alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočniť pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, čím

(XXXIV) (XXXV) (iii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXXIV) na zlúčeninu vzorca (XXXV), kde Y znamená CONR*, sa môže uskutočniť aktiváciou kyslej funkcie zlúčeniny vzorca (XXXIV), ako halogenidu kyseliny, ako je chlorid kyseliny, s vhodnou zásadou, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, alebo s použitím aktivovaného reakčného činidla, ako je V.N’-karbonyldiimidazolu, V.iV-dicyklohexylkarbodiimidu alebo chloridu difenylfosfínovej kyseliny, s vhodnou zásadou, ako je /V-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride, chloroforme, toluéne, .V.A-dinwtylfbrmaniide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, s následnou adíciou vhodného arnínu alebo anilínu HNR²R³, kde R² znamená H alebo CrC6-alkyl a R³ predstavuje Cr -C₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵; a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a +120 “C.

(iv) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXXV) na zlúčeninu vzorca (XXXVI), kde Y znamená CONR², R² predstavuje H alebo C1-C6-alkyl a R³ znamená Ct-C₆-alkyl, Cj-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵, sa môže uskutočniť

(XXXVI), hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol alebo kyselina octová, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C; alebo redukciou s ditioničitanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle.

3. V prípade ak X znamená CH a Y predstavuje NR²CO

N (XXXVII),

R, (XXXVIII).

(i) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXXVII), kde R⁹ znamená ©©alkoxy, na zlúčeninu vzorca (XXXVIII), kde R¹predstavuje CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R⁹ znamená CrC₆-alkoxy, sa môže uskutočniť výmenou kovhalogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyllítia alebo kovu, napríklad butyllítia, lítiových alebo horčíkových hoblín, s následnou reakciou s vhodným /V-alkylpiperidónom, kde alkyl (R¹) znamená C_rC_f,-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, ako je 7V-metyl-4-piperidón a s následným vhodným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

i

R, (XXXIX) (ii) Zlúčenina vzorca (XXXVIII) sa môže redukovať na zlúčeninu vzorca (XXXIX) reakciou s vhodným redukčným činidlom, ako je tetrahydroboritan sodný, a protonačným činidlom, ako je CF₃COOH, CF₃SO₃H alebo HCOOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo dietyléter. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu.

'2 i

R, (XL) (iii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XXXIX) na zlúčeninu vzorca (XL) sa môže uskutočniť hydrogenáciou s použitím katalyzátora, ako je paládium, platina, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo etanol, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C.

4. V prípade, ak Y znamená NR²CO a R⁹ je v polohe 6 (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca (XLI), buď vo forme racemátu alebo enantioméru,

CH, I ³

(XLI), za získania zlúčeniny vzorca (XLII) sa môže uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo aktivovaný alkohol, napríklad benzylmezylát alebo benzyltozylát. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo voľnej zásady zlúčeniny vzorca (XLI) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad ©V-dimetylformamide, acetón ale bo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca (XLII)

CH, i ³

(XLII) za získania zlúčeniny vzorca (XLIII) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodný HBr, Hl, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl, alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH₃C₆H₄S’ alebo C₂H₅S', vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť metylénchlorid alebo chloroform, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °Ca+60 °C.

HO	PT	1 — ^Τ,ΟΊ
1			^X^^X^N-(Bn)₂
		(XLIII)	(XLIV)

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XLIII) na zlúčeninu vzorca (XLIV) sa môže uskutočniť so zlúčeninou, ako je anhydrid kyseliny trifluórmetansulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo tetrachlorid uhličitý, v prítomnosti zásady, ako jc 2,4,6-kolidin, trietylamín alebo pyridín, pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplote.

	0
TfO	rv
1		A. l
		V(Bn)₂	X-(Bn)₂
		(XLIV)	(XLV)

(iv) Konverzia zlúčeniny vzorca (XLIV) na zlúčeninu vzorca (XLV), kde R^d znamená ©©-alkylovú skupinu, sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxide alebo A/V-dimetylfonnamíd, s vhodnou zásadou, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je Pd(OAc)₂, a vhodného ligandu, ako je trifenylfosfin, l,ľ-bis(difenylfosftno)ferocén alebo l,3-bis(di-fenylfosŕino)propán, a vhodného alkoholu, ako je metanol, etanol alebo propanol, pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri reakčnej teplote medzi 40 °C a 120 °C.

(XLVI) (v) Halogenácia zlúčeniny vzorca (XLV), kde R^d znamená C|-C_s-alkylovvú skupinu, za získania zlúčeniny vzorca (XLVI) sa môže uskutočniť vo vhodnom halogenačnom reakčnom činidle, ako je l,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoin.

Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (XLV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad CF3SO3H alebo HiSO₄, a pri reakčnej teplote medzi 30°Cal50°C.

(XLVII) (vi) Konverzia zlúčeniny vzorca (XLVI) na zlúčeninu vzorca (XLVII), kde R¹ znamená C|-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XXII), kde R¹ znamená C|-C6-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl.

H

I

R, (XXII)

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo A'Λ-dimetylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsilyl)-amid lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdX₂, L₂Pd(0) alebo L₂PdX₂, kde X znamená halogén, ako je chlór alebo bróm, a L predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfin, trifenylarzín alebo dibenzylidénacetón, a s prídavkom alebo bez prídavku ligandu Ľ, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2’-bis(difenylfbsfino)-l,ľ-binaftalén (buď vo forme racemátu alebo enantioméru) alebo trifenylarzín, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

R, (XLVIII) (vii) Konverzia zlúčeniny vzorca (XLVII) na zlúčeninu vzorca (XLVIII) sa môže uskutočniť redukciou alkylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolítny, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, s následným odštiepením benzylových skupín a redukciou benzylalkoholu pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(viii) Zlúčenina vzorca (XLVIII) sa môže pripraviť tiež chránením aminoskupiny zlúčeniny vzorca (XVIII), buď vo forme racemátu alebo enantioméru,

za získania zlúčeniny vzorca (XL1X) reakciou s vhodným acylačným činidlom, napríklad trifluóracetylchloridom alebo anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca (XVIII) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od -20 °C do +80 °C.

(ix) Nitrácia zlúčeniny vzorca (XLIX)

(L) za získania zlúčeniny vzorca (L) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s vhodným nitračným činidlom, ako je kyselina dusičná, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a +30 °C.

(LI) (x) Halogenácia zlúčeniny vzorca (L) za získania zlúčeniny vzorca (LI) sa môže uskutočniť s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je A'-brómsukcínimid alebo 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoin. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je chloroform alebo metylénchlorid, s vhodnou kyselinou alebo bez vhodnej kyseliny, napríklad CF3SO3H alebo H₂SO₄, a pri reakčnej teplote medzi 0 “C a +80 °C.

(L1I) (xi) Konverzia zlúčeniny vzorca (LI) na zlúčeninu vzorca (LII) sa môže uskutočniť

SK 283918 Β6

a) hydrolýzou amidu v zlúčenine vzorca (LI) pri kyslých podmienkach s použitím kyselín, ako je H₂SO₄, HC1 alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanole, metanole alebo ich zmesiach, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad H₂O, etanole, metanole alebo ich zmesiach, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C.

Po hydrolýze nasleduje

b) benzylácia primárneho amínu reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad A'jV-dimetylfbrmamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C, pričom sa získa zlúčenina vzorca (LII). Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(xii) Redukcia zlúčeniny vzorca (LII) za získania zlúčeniny vzorca (LIII) sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je zmes metanol/voda alebo etanol/voda, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, napríklad hydrogensiričitanu sodného, pri reakčnej teplote medzi +20 °C až +100°C

(LIII).

(xiii) Konverzia zlúčeniny vzorca (LIII) na zlúčeninu vzorca (LIV)

(LIV), sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca (XI)

kde X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako p-toluénsulfonyloxylovú skupinu, a R¹znamená Q-Q-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, A',.V-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu s vhodnou zásadou, napríklad K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH a reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi +20 °Ca+150°C.

R, (LV) (xiv) Konverzia zlúčeniny vzorca (LIV) na zlúčeninu vzorca (LV), kde R¹ znamená C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl a R’ predstavuje Ci-C₆-alkyl, sa môže uskutočniť výmenou kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyllítia alebo kovu, napríklad butyllítia, lítiových alebo horčíkových hoblín, s následnou reakciou s vhodným alkyl-halogenidom, ako je metyljodid, etylbromid alebo propyljodid, a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu alebo reakciou s inými elektrofilnými činidlami, ako je acetaldehyd alebo metylchlórformiát, a potom vhodným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

V prípade, ak sa ako elektrofilné činidlo použije acetaldehyd, po uvedenej reakcii nasleduje redukcia benzylalkoholu pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+120 °C.

V prípade, ak sa ako elektrofilné činidlo použije metylchlórformiát, po uvedenej reakcii nasleduje redukcia metylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolítny, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, s následnou redukciou benzylalkoholu pomocou hydrogenácie nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej alebo etanole, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(LVI) (xv) Demetylácia zlúčeniny vzorca (LV) za získania zlúčeniny vzorca (LVI) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým činidlom, ako je vodný HBr, Hl, HBr/kyselina octová, BBr₃, A1C1₃, pyridín-HCl, alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je C₂H₅S' alebo CHjCfHjS , vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť kyselina octová, metylénchlorid alebo chloroform, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 ^CC.

^R1 (LVII) (xvi) Konverzia zlúčeniny vzorca (LVI) na zlúčeninu vzorca (LVII) sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou, ako je anhydrid kyseliny trifluórmetansulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo tetrachlorid uhličitý', v prítomnosti zásady, ako je 2,4,6-kolidín, trietylamín alebo pyridín, pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

R, (XLVII1) (xvii) Konverzia zlúčeniny vzorca (LVII) na zlúčeninu vzorca (XLV1II) sa môže uskutočniť

a) reakciou zlúčeniny vzorca (LVII) s vhodným paládiovým katalyzátorom, ako je octan paladnatý, a vhodný ligand, ako je trifenylfosfin, v prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny mravčej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako jeA'.A'-dimetylformamid, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, a následne

b) reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, pričom sa získa zlúčenina vzorca (XLVIII).

Spôsoby prípravy konečných produktov

Vynález sa ďalej týka spôsobu A(i), A(ii), B alebo C na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

ΔΠ)

Acyláciou zlúčeniny vzorca (A), v prípade, ak R¹ znamená C|-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík a X, R³ a R⁹ majú významy definované vo všeobecnom vzorci (I) uvedenom skôr, s tou výnimkou, ak R⁹ znamená substituent, ktorý je vnímavý na určité acylačné činidlá,

I '

R, ^Ri (A), (I),

s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivujúcim reakčným činidlom.

Teda, acylácia podľa spôsobu A(i) sa môže uskutočňovať s vhodne aktivovanou karboxylovou kyselinou, R³COL kde R³ má skôr definovaný význam a L znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím kyseliny karboxylovej, R'COOI I kde R³ je definované skôr, s aktivujúcim reakčným činidlom, napríklad Α,Α'-karbonyldiimidazolom, ,V,,V’-dicyklohcxylkarbodiimidom alebo chloridom kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je /V-metyl-morfolín, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je A,/V-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+150°C.

A(ii)

Acyláciou zlúčeniny vzorca (B), v prípade ak R¹ znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík, R^c predstavuje chrániacu skupinu a X, R³ a R⁹ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I) uvedenom skôr, s tou výnimkou, ak R⁹ znamená substituent, ktorý jc vnímavý na určité acylačné činidlá,

!

^R1

C (B), (D, s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivujúcim reakčným činidlom, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c

Teda, acylácia podľa spôsobu A(ii) sa môže uskutočňovať s vhodne aktivovanou karboxylovou kyselinou, R³COL, kde R³ má definovaný význam a L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako jc trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím karboxylovej kyseliny, RCOOII. kde R³ je definované skôr, s aktivovaným reakčným činidlom, napríklad A//V’-karbonyldiimidazolom, .V,/V'-dicyklohexylkarbodiimidom alebo chloridom kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je A'-mctylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je A'./V-dímetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzí +20 °C a +150 °C, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c hydrolýzou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou kyselinou, ako jc kyseliny trifluóroctová, pri teplote medzi +20 °C a + 60 °C.

B

Reakciou zlúčeniny vzorca (C), v prípade, ak Y znamená CONR², R², R³ a R⁹ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I) uvedenom skôr, s tou výnimkou, ak R⁹

SK 283918 Β6

znamená substituent, ktorý je vnímavý na určité alkylačné reakčné činidlá XI,

(C),

R, (I), so zlúčeninou vzorca (XI), kde X znamená odstupujúcu skupinu.

Teda, reakcia podľa spôsobu B sa môže uskutočniť so zlúčeninou vzorca (XI), kde R¹ má význam definovaný pri všeobecnom vzorci (I) a (X) znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkánalebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, ,V,/V-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

C reakciou zlúčeniny vzorca (D), v prípade ak Y znamená NR²CO, R⁹ predstavuje halogén a R¹, R² a R³ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I) uvedenom skôr,

i

R, R, (D), (I), s vhodným halogenačným činidlom, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1, alebo SO₂C1₂.

Teda, reakcia podľa spôsobu C sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1, alebo SO₂C1₂. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny D vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, zmesi HCl/etanol alebo vode s vhodnou zásadou alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

Medziprodukty

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny vzorca v ktorom

X znamená N alebo CH;

Z predstavuje NH₂ alebo COOH;

R¹ znamená H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁹ predstavuje CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3. OH, Ci-C6-alkoxy, Cr -C6-alkoxy-CrC6-alkyl, NR⁶R⁷, ’ SO3CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N a O, kde substituent/substituenty predstavuje/predstavujú C_rC₆-alkyl; alebo COR⁸; pričom

R⁶ znamená H, CpQ-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená C,-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF3, NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO2, pričom R⁶ a R⁷ majú skôr definované významy, a

v ktorom

Y znamená CONR², kde R² predstavuje H alebo C)-C₆-alkyl.

R³ znamená C_rC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo (CII₂)_naryl, kde arylom je fenyl, alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵; pričom R⁴, R⁵ a n majú definované významy;

R⁹ predstavuje CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3 OH, CrC6-alkoxy, Cr -C6-alkoxy-C,-C6-alkyl,NR⁶R⁷, SO3ČH₃, SO₃CF₃, SOjNRV, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N a O, pričom substituent/substituenty znamená/znamenajú C_rC₆-alkyl; alebo COR⁸; kde R⁶, R⁷ a R⁸ majú definované významy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady opisujú vynález, ale v ničom ho neobmedzujú.

Príklad 1 (7?)-2-'V,V-Dibenzylamino-8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

K roztoku (R)-8-metoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochloridu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (34 ml,

SK 283918 Β6

0,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom počas 35 hodín.

Po odfiltrovaní zrazeniny a odparení acetonitrilu vo vákuu sa zvyšok rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi hexán/etylacetát, (3:1) ako elučného činidla. Výťažok: 36 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 105 až 107 °C; [a]^2, _u +124° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M+).

Príklad 2 (R)-7-A^í,V-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-A',.V-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (43 g, 0,12 mol) sa rozpustil v dietyléterí (800 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterového roztoku HCI. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) sa rozpustil v bezvodom metylénchloride (1 1) a ochladil sa na teplotu -60 °C. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (16 ml, 0,15 mol), rozpustený v bezvodom metylénchloride (100 ml). Reakčná teplota sa nechala vystúpiť na -5 °C a udržiavala sa cez noc. K ľadom chladenému roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), odfiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získal surový zvyšok. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: metylénchlorid) poskytla 34 g (výťažok 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho číreho oleja: [a]^2l _D +118° (c 1,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (53, M+).

Príklad 3 (Ä)-2-(7-/V,_lV-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-metylpropánamid (7?)-2-/V,/V-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (10 g, 29 mmol) sa miešal v bezvodom dioxáne (150 ml) s hydridom sodným (80 % v oleji, 0,96 g, 32 mmol) počas jednej hodiny.

Pridal sa 2-bróm-2-metylpropánamid (4,8 g, 29 mmol; opísaný v: Coutts, 1. G. C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 2,5 hodín. Po ochladení sa vyzrážaný bromid sodný odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a metylénchlorid. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla.. Výťažok: 9,6 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 125 až 126 °C; [cc]^2Id +98° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (13, M+).

Príklad 4 (A')-N-(7-A/A^/-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l -naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

K roztoku (Ä)-2-(7-N,/V-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-metyl-propánamídu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodom 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/7)-pyrimidóne (10 ml) a suchom Λ/Λ'-dimetylformamid (100 ml) sa pridal hydrid sodný (80 % v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 130 °C počas 8 hodín. Roztok sa vlial do zmesi ľadu a vody a trikrát sa extrahoval s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol nasýtený s NH3; 100 : 0,5) poskytla 7,6 g (výťažok 84 %) bielych kryštálov: teplota topenia 134 až 135 °C; [ot]²¹ _D+ 130° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intezita) 428 (1, M+).

Príklad 5 (Ä)-2-/V,A^,-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-.V-(7-/V,yV-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-metyl-propiónamid (7,4 g, 17 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (200 ml) a vodnom roztoku 20 % HCI (300 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 8 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a zostávajúci roztok sa dvakrát premyl s dietyléterom a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Po zalkalizovani so 45 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím chloroformu ako elučného činidla poskytlo 3,8 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledohnedého oleja: [a]^2l _D +124° (c 0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (92, M+).

Príklad 6 (Ä)-l-(7-/V,/V-Díbenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyľ)-4-A'-mctylpiperazin-2,6-dióri

Ι,Ι'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) sa za miešania pridal k suspenzii kyseliny metyliminodioctovej (2,7 g, 18 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodiny. Potom sa pridal (Ä)-2-/V,//-dibenzylamino-8-amino-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,7 g, 17 mmol) a v miešaní pod refluxom sa pokračovalo počas 17 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo l.l'-karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v miešaní pod refluxom sa pokračovalo počas ďalších 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH, (100 : 0,5) ako elučným činidlom. Výťažok: 6,6 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [a]²¹ _D >90° (c 0,52, chloroform); EIMS (70 cV) m/z (relatívna intenzita) 453 (8, M+).

Príklad 7 (/?)-2-íV,/V-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -y])-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-1 -(7-/V,/V-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-4-metylpiperazin-2,6-dión (1,4 g, 3,1 mmol) sa pridal k suspenzii hydridu hlinitolítneho (0,57 g, 15 mmol) v bezvodom dietyléterí (70 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Reakčná zmes sa rýchle schladila pridaním vody (0,60 ml), 15 % vodného hydroxidu sodného (0,60 ml) a znova vody (1,8 ml). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo 1,0 g (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]^2l _D +53° (c 0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (2, M+).

Príklad 8 (Ä)-5-Bróm-2-A',A^,-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tctrahydronaftalén

Do roztoku (//)-2-₁V,/V-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetra-hydronaftalénu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyseline octovej (100 ml) sa v jednom podiele pridal bróm (370 μ|, 7,2 mmol) a re

SK 283918 Β6 akčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zostávajúca pevná látka sa rozdelila medzi vodu a metylénchlorid a ochladila sa na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH₃(100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 2 g (61 %) viskózneho hnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 503 a 505 (0.6, M⁺)

Príklad 9 (Ä)-2-N,jV-Dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaffalén

K roztoku (/?)-2-iV,.'V-dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (2,1 g, 4,7 mmol) v kyseline octovej (40 ml) sa pridal 47 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (20 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (75 ml) a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Roztok sa zalkalizoval s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahoval sa s metylénchloridom. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : : 0,5) ako elučné činidlo, poskytlo 1,8 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 441 (7, M⁺)

Príklad 10 (Ä)-2-Amino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (7?)-2-A,A’-dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,70 g, 1,6 mmol) a mravčanu amónneho (2,4 g, 38 mmol) v metanole (50 ml) sa pridalo paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku. Zmes sa refluxovala počas 4 hodín a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a 2 M hydroxid amónny. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefíltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa premyl vodou a dietyléterom a potom sa vysušil vo vákuu. Výťažok: 200 rng (44 %) sivých kryštálov: teplota topenia 238 až 239 °C; [a]²¹ _D + 43 ⁰ (c=0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 261 (65, M⁺)

Príklad 11 (Ä)-V-[5-Hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid

Do ľadovo chladného roztoku (Ä)-2-amino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (100 mg, 0,38 mmol) a trietylamínu (79 μΐ, 0,57 mmol) v V,.'V-dimetylforrnamide (30 ml) sa po kvapkách pridal 4-butoxybenzoylchlorid v AýV-dimetylformamide (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri teplote prostredia počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform'metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : : 0,5) ako elučné činidlo. Výťažok: 73 mg (44 %) vo forme amorfnej pevnej látky: teplota topenia 125 °C (rozklad); [a]²¹ _D - 20° (c=0,25, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (16, M⁺).

Príklad 12 (Ä)-2-V,A^f-Dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-A^r,V-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (9,8 g, 39 mmol) a bis-(2-chlóretyl)amínhydrochlorid (5,5 g, 32 mmol) sa rozpustil v n-butanole (80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C a po 65 hodinách sa zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo poskytlo 6,0 g (výťažok 51 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]^2, _D +72° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (2,M⁺).

Príklad 13 (Ä)-2- Amino-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (Ä)-2-VA-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (5,5 g, 13 mmol) v metanole (400 ml) sa pridal mravčan amónny (20 g, 0,32 mol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,9 g). Zmes sa refluxovala počas jednej hodiny a potom sa paládium odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čim sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2.5) ako elučné činidlo. Výťažok: 2,4 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [a]^2, _D +9,9° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 231 (24, M⁺).

Príklad 14 (R)-2-Amino-5-bróm-8-(piperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (Ä)-2-amino-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 8. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchlorid/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučné činidlo, poskytlo 0,8 g (výťažok 67 %) viskózneho bledohnedého oleja: [ct]²¹ _D -6.2 ⁰ (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 309 a 311 (3.5, M⁺)

Príklad 15 terc-Butyl (/?)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8-tetrahydro-l -naftyl)piperazin-1 -karboxylát

Do ľadom chladeného roztoku (R)-2-amino-5-bróm-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,8 g, 2,6 mmol) a trietylamínu (0,53 ml, 3,9 mmol) v metylén-chloride (50 ml) sa pridal di-terc-butyldikarbonát (0,56 g, 2,6 mmol) rozpustený v metylénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo. Výťažok: 0,41 g (38 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]^2l _D + 13 ° (c-l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 a 411 (75, M*)

Príklad 16 (Ä)-iV-[5-Bróm-8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L,; Degutiene, A. Ž.Org. Cliim. 1978,14(10), 2060-2064) sa rozpustila v tionylchloride (10 ml). Po 2 minútach sa tionylchlorid odparil vo vákuu a zvyšok sa nechal reagovať s toluénom a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surová chlorid kyseliny (81 mg, 0,6 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridal do roztoku terc-butylesteru kyseliny (£)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazín-l-karboxylovej (140 mg, 0,34 mmol) a trietylamínu (71 μί, 0,51 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla so zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 160 mg (79 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]^2l _D -11 ⁰ (c=l, chloroform); TSPMS m/z (relatívna intenzita) 599 a 601 (35, M⁺+l).

Príklad 17 (£)-?/-[5-Bróm-8-(pipcrazin-1 -y))-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do ľadovo chladného roztoku (£)-A-[5-bróm-8-(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26 mmol) v metylénchlorid (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (0,7 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval sa s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahoval sa s mctylénchloridom. Fázy sa oddelili a organická ťáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10: 1) ako elučné činidlo. Výťažok: 94 mg (72 %) bielych kryštálov: teplota topenia 228 až 229 °C; [ct]^2, _D -6° (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 498 a 500 (1,5, M⁺)

Príklad 18 (£)-2-Amino-8-(4-metylpiperazín-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (£)-2-A,V-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,0 g, 9,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal mravčan amónny (14 g, 56 mmol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,4 g). Zmes sa refluxovala počas 3 hodín a paládium sa potom odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 9 : 0,5) ako elučné činidlo. Výťažok: 1,9 g (83 %) vo forme oleja: [«]^2I _D -2.7° (c 1,0,chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (5, M⁺).

Príklad 19 (£)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (£)-2-amino8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 8. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučné činidlo poskytlo 630 mg (výťažok 89 %) viskózneho bezfareb ného oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 323 a 325 (20, M⁺)

Príklad 20 (£)-A'-[5-Bróm-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (£)-2-amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/konccntrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 1) ako elučné činidlo poskytlo 100 mg (výťažok 62 %) bielych kryštálov: teplota topenia 245 až 246 °C [a]²’_n -23° (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 512 a 514(1,M®.

Príklad 21 (£y-2-Amino-8-bróm-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochlorid (£)-2-Amino-5-metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochloridu (5,0 g, 23 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (300 ml) pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a potom sa vjednom podiele pridal bróm (3,5 g, 23 mmol). Zmes sa miešala počas 5 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal pevný zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedý olejovitý zvyšok. Hydrochloridová soľ sa vyzrážala zo zmesi dietyléter/metylénchlorid pridaním HCI v dietylétere (3 M): Výťažok: 7,7 g (94 %). Rekryštalizácia z metanolu poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme ihličkových kryštálov: Teplota topenia 264 až 265 °C; [a]^2l _D+54° (c 1, MeOH); EÍMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 257 (30, M⁺, ^slBr), 255 (31, M⁺, ⁷⁹Br).

Príklad 22 (Ä)-8-Bróm-2VV, A-dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (Ä)-2-Amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množstvo) sa zmiešali s acetonitrilom (250 ml) pod dusíkovou atmosférou a zmes sa refluxovala počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a amoniak (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/metylénchlorid 8 : 2 ako elučného činidla. Získala sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja. Výťažok: 7,5 g (98 % ): [a]^2l _D +87° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (12, M⁺,^8lBr), 435 (13, M⁴,⁷⁹Br).

Príklad 23 (£)-2-A/,/V-Dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (£)-8-bróm-2-V,A-dibenzylamino-5-mctoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (19 g, 44 mmol) v suchom toluéne (500 ml) sa pod argónovou atmosférou pridal N-metylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a terc-butoxid sodný (0,40 mg, 4,2 mmol). Tmavý roztok sa miešal pri teplote 85 °C počas 23 hodín a potom sa ochladil, prefiltroval a odparil vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesí chloroform'etanol nasýte nej s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo 19 g (výťažok 97 %) viskózneho bezfarebného oleja: [ce]²¹ _D +72° (c=l, chloroform); EJMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455(15, M⁺).

Príklad 24 (R)-2-Amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-N,.\^:-dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l, 2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 10. Výťažok: 5,3 g (82 %) viskózneho bezfarebného oleja: [oc]²¹ _D +20° (c=l,l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 275 (53, M³).

Príklad 25 (R)-N-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,92 g, 4,5 mmol; opísanej v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Ž. Org. Chim. 1978, 14(10), 2060-2064) v bezvodom MA-dimetylformamide (75 ml) sa pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C. Keď sa zastavil vývoj oxidu uhličitého (po 45 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (Ä)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalénu (1,2 g, 4,2 mmol) rozpusteného v bezvodom A'+V-dimctylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (180 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo s následnou rekryštalizáciou z etylacetátu s niekoľkými kvapkami metanolu poskytlo 1,0 g (výťažok 53 %) bielych kryštálov: teplota topenia 237 až 238 °C [a]²¹ o -40 ⁰(c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (5, M*).

Príklad 26 (Ä)-/V-[5-Hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyánbenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 11. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo poskytlo 71 mg (výťažok 45 %) bledohnedých kryštálov: teplota topenia 144 °C (spekanie); [a]²¹ _D+15° (c=0,25, metanol); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 390 (12, M⁺).

Príklad 27 (R)-A-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (Ä)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (96 : 4 : 0,3) ako elučné činidlo poskytlo po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/dietyléter 93 mg (výťažok 52 %) bielych kryštálov: teplota topenia 209 až 210 °C; [a]²¹ _D -18 ⁰ (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (36, M⁺).

Príklad 28 (R)-7V-[5-Bróm-8-(4-mety]piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-karbonylbenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (Ä)-2-amino-5 -bróm-8-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (96 : 4 : 0,3) ako elučné činidlo poskytlo po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/dietyléter 110 mg (výťažok 64 %) bielych kryštálov: teplota topenia 228 až 230 °C; [a]²¹ _D -10 ⁰ (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 540 a 542 (32, M⁺).

Príklad 29

Metylester kyseliny 5-metoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej

Metylester kyseliny 5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1.1 g, 5 mmol; opísaný v: Johnson, D. W.; Mander, L. N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286) rozpustený v anhydride kyseliny octovej (20 ml), sa nechal reagovať so 70 % kyselinou dusičnou (0,4 ml) pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a zmes sa vliala do zmesi ľad-voda a dietyléter. Organická fáza sa oddelila, odparila vo vákuu a zvyšok sa trituroval s diizopropyléterom, čím sa získalo 0,27 g (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 100 až 104 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 265 (35, M⁺).

Príklad 30 5-Metoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronafialén-2-karboxylová kyselina

Zmes metylesteru kyseliny 5-metoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,9 g, 7,1 mmol) v metanole (20 ml) a 2 M NaOH (10 ml) sa refluxovala počas 1,5 hodín a rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu a okyslil. Organická fáza sa oddelila a vysušila a odparila vo vákuu, čím sa získalo 1,7 g (výťažok 95 %) kryštálov: teplota topenia (po rekryštalizácii zo zmesi diizopropyl-éter/etanol) 189 až 190 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 251 (30, M⁺).

Príklad 31 iV-(4-Morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Zmes 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej kyseliny (1,3 g, 5 mmol), toluénu (20 ml) a tionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) sa zahrievala pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (10 ml), sa pridal do roztoku 4-morfolinoanilínu (890 mg, 5 mmol) a trietylamínu (1,0 g, 10 mmol) v metylénchloride (20 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 2 hodín, pridala sa voda a zrazenina sa odfiltrovala, čím sa získal výťažok 1,9 g (90 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 251 až 253 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (100, M³).

Príklad 32 iV-(4-Morfolinofenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid (2,05 g, 5 mmol) a ditionit sodný (3,5 g, 20 mmol) v A'.yV-dimetyl-f’ormamide (20 ml) a vode (2 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila sa vo vákuu. Zvyšok sa trituroval so zmesou diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,4 g (výťažok 72 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota to penia 219 až 222 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 381 (70, M⁺)·

Príklad 33 N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok .'V-14-morfolinofcnyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol), bis(2-chlóretyl)metylamín hydrochloridu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanole (30 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny (30 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Fázy sa oddelili, odparili vo vákuu a prečistili okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne so zmesou chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny 90/10/0,3 ako elučným činidlom. Výťažok: 320 mg (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 230 až 232 °C; EIMS (70 cV) m/z (relatívna intenzita) 464 (75, M¹)·

Príklad 34 ;V-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaflalén-2-karboxamid

Zmes 5-metoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 4 mmol), toluénu (20 ml), N.N-dimetylformamidu (10 kvapiek) a tionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) sa zahrievala pri teplote 60 “C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (20 ml), sa pridal do roztoku 4-aminobenzoylmorfolínu (820 mg, 4 mmol, opísaného v: Devlin J. P. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830-841) a trietylamínu (800 mg, 8 mmol) v metylénchloride (30 ml) pri teplote 5 °C. Po miešaní pri teplote 20 °C počas 2 hodín sa pridala voda a organická fáza sa oddelila, vysušila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,2 g (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 186 až 189 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (20, M⁺)·

Príklad 35 /V-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok /V-(4-rnorroliriokarboriylí'cnyl)-5-iTictoxy-8-iiilio-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (1,3 g, 2,8 mmol) a ditionitu sodného (2,0 g, 11 mmol) v A/V-dimetylformamide (20 ml) a vode (2.5 ml) sa zahrieval pri teplote 85 ^CC počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila vo vákuu. Zvyšok sa spracoval s diizopropyléterom, čím sa získalo 310 mg (výťažok 30 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 (100, M⁺).

Príklad 36 A'-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok /V-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid (280 mg, 0,69 mmol), bis(2-chlóretyl)metyíamin hydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (84 mg, 1,0 mmol) v n-butanole (20 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 5 h. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny (10 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 0.5) ako eluč né činidlo, čim sa získalo 60 mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v názve: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (50, M⁺).

Príklad 37 (/?/-2-Amino-5-metoxy-8-(l -metylpiperidin-4-y 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (/?)-8-Bróm-2-,V,/V-díbenzylamino-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (6,8 g, 16 mmol) sa rozpustil vbezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil na teplotu -78 °C a po kvapkách sa v priebehu 3 minút pridalo n-butyllítium (11,7 ml, 1,6 M, 19 mmol). Zmes sa miešala počas 5 minút a potom sa v priebehu 3 minút pridal .V-metyl-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a teplota sa nechala vystúpiť na 0 °C, reakčná zmes sa potom rýchle ochladila pridaním vody. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil kryštalizáciou (etylacetát/hexán). Výťažok 5,8 g (77 %): EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 470 (2, M*). Kryštály (4,6 g, 9,8 mmol) sa rozpustili v toluéne a pridala sa kyselina p-toluénsulfónová (2,8 g, 15 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote refluxu počas 8 h pod dusíkom pri azeotropickom odstraňovaní vody v Dean-Starkovom odlučovači. Ochladená reakčná zmes sa premyla s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili, vysušili (MgSO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získal viskózny olej: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 452 (I, M ). Olej (0,6 g, 1,3 mmol) sa rozpustil v roztoku metanolu (30 ml) a vody (15 ml) a pridal sa mravčan amónny (1,7 g, 26 mmol) a paládium (0,3 g: 10 % na aktivovanom uhlíku). Zmes sa refluxovala počas 45 minút a paládium sa odfiltrovalo. Roztok sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 2 M roztok hydroxid amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získalo 300 mg (výťažok 95 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 38 (Ä)-A-[5-Metoxy-8-( 1 -metylpiperidin-4-yI)-1,2,3,4-telrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (/?)-2-amino-5-metoxy-8-(l -metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchlorid/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (10 : 1 : : 0,5) ako elučné činidlo poskytlo 135 mg (výťažok 53 %) kryštálov: teplota topenia 237 - 242 °C (rozklad.); [<x]^2l _D -2° (c=0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 463 (15,M⁺).

Príklad 39

Chromatografická príprava enantiomérov ,V-('4-moriblinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu /V-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid (5 mg) sa rozpustil v 4 ml elučného činidla pozostávajúceho z acetonitrilu a pH 3,0 fosfátového pufra, μ = 0,1 (62,5 : 37,5, obj./obj.). Tento roztok sa prečistil na Nucleosil 7 C_l8 kolóne (25 x x 250 mm) s uvedenou mobilnou fázou, aby sa odstránili nečistoty s neskorým eluovaním. Spojené frakcie hlavnej zložky sa zahustili pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml elučného činidla pozostávajúceho z 10 mM octanu amónneho, dietylamínu a kyseliny octovej (4000+2+2, obj./obj./obj., pH 5,26) a chirálna semi-príprava enantiomérov A'-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karhoxamidu sa uskutočnila na Chiral AGP semi

SK 283918 Β6 preparativnej kolóne (10 x 150 mm) s použitím predkolóny s rovnakou stacionárnou fázou. Použila sa prietoková rýchlosť 2,0 ml/min. a detekcia sa monitorovala pri 260 nm. Frakcie obidvoch enantiomérov sa zachytili oddelene a zahustili sa na objem približne 5 ml pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zahustené frakcie sa adjustovali na pH 10 až 11 s 5 M NaOH a extrahovali sa s chloroformom. Dve organické fázy sa premyli vodou a vysušili sa s bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez sklenenú vatu sa organické filtráty odparili vo vákuu, čím sa získali dva enantioméry ako dve bledožlté pevné látky.

Príklad 40 (Ä)-2-/V,7V-Dibenzylamino-5-(l-hydroxyetyl)-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (/?)-5-Bróm-2-A',A-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,4 g, 2,8 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (100 ml), premytým argónom a ochladil sa na teplotu -78 °C. Ku tomuto roztoku sa pridalo terc-butyllítium (2,6 ml, 1,4 M v pentáne, 3,7 mmol) a načervenalý roztok sa miešal pri teplote prostredia počas 10 minút. Pridal sa acetaldehyd (320 pL, 5,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 10 minút, pri teplote 0 °C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (100 ml) a 2 M NH₃(20 ml) a vodná fáza sa extrahovala s dietyléterom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (20 ml) a vysušili (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získali 2,0 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo poskytlo 910 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme nažltlej peny: ESI m/z (relatívna intenzita) 470(100, MM).

Príklad 41 (7?)-2-Amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (Ä)-2-/V,jV-Dibenzylamino-5-(l-hydroxyetyl)-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,6 g, 3,4 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (80 ml) a zmes sa miešala pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metanole (150 ml). Pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (600 mg) a roztok sa premyl dusíkom. K tomuto roztoku sa pridal mravčan amónny (1,7 g, 28 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,3 g surového produktu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (120 ml) a 2 M NH₃ (30 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (20 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 740 mg (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej polokryštalickej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273 (24, M⁺).

Príklad 42 (Ä)-Ä^,-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] -4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) sa rozpustila v suchom AUV-dimetylformamide (1 ml) a pridal sa 1,1karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas jednej hodiny a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Pridal sa roztok (Ä)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro naftalénu (80 mg, 0,29 mmol) v suchom Λ',/V-dimetylformamide (3 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vysušil vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou preparativnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/-metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo, pričom sa získalo 85 mg (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 234 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (27, M¹); [a]²¹ _D -48° (c 0,09, chloroform).

Príklad 43 (7?)-<V-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolino-karbonyl)benzamid

Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (180 mg, 0,77 mmol; opísaná v: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554) a 1, ľ-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) sa rozpustili v suchom /V.A'-dimetylformamide (3 ml) a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal roztok (Ä)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (200 mg, 0,73 mmol) v suchom ,V,N-dimetylformamide a reakčná zmes sa miešala počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (60 ml) a 2 M NH₃ (5 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (10 ml) a vysušila (Na₂SO₄). Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 360 mg surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/metanol/-koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 240 mg (výťažok 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 213 až 214 “C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 490 (27, M⁺); [a]²¹ _D -28° (c 0,15, chloroform).

Príklad 44 (R)-2-/V,yV-Dibenzylamino-5-difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (Ä)-2-A^,,ŤV-dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1 g, 2,3 mmol) v 2-propanole (75 ml) sa za miešania pridal hydroxid sodný (2,8 g, 69 mmol), kým sa väčšina z neho nerozpustila (1,5 hodín) a reakčná zmes sa zahriala na teplotu 65 °C. Reakčná zmes sa za intenzívneho miešania počas 6 minút prebublávala chlórdifluórmetánom a potom sa teplota reakčnej zmesi nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH3 (100 : 1) ako elučného činidla poskytlo 230 mg (výťažok 21 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]²¹D +119 ° (c 0,5 chloroform) EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 491 (1, M⁺).

Príklad 45 (/?)-2-Amino-5-difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-N,N-dibenzylammo-5-difluór-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 10. Výťažok: 67 mg (42 %) viskózneho bezfarebného oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 311 (28, M⁺).

Príklad 46 (A)-A-[5-Difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (A)-2-amino-5-difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalénu postupom podľa všeobecného spôsobu z príkladu 25. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH₃ (100 : 3) ako elučného činidla poskytlo 26 mg (výťažok 24 %) bielych kryštálov: teplota topenia 222 až 223 °C; [α]^2| _υ -51° (c—1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 500 (0,9, M').

Príklad 47 (Ä)-Al-[8-(4-Metyl piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid

K ľadom chladenému roztoku (A)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (91 μΐ, 0,66 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-(trifluórmetyljbenzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v metylénchloride (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 150 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 203 až 204 °C; [a]^2l _D -20° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417 (10, M⁺).

Príklad 48 (R)-/V-[5-Bróm-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (R)-A'-[8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) a octan sodný (200 mg) sa rozpustili v kyseline octovej (3 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal bróm (34 mg, 0,21 mmol) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote prostredia. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala s dietyléterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zahustili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchlorid/etanol nasýtenej s NH₃ (94 : 6) ako elučným činidlom poskytlo 80 mg (výťažok 85 %) zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 229 až 230 °C; [a]^2, _D -5,4° (c=l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 495 a 497 (3, M⁺)·

Príklad 49 (R)-2-.V,/v'-Dibenzylamino-5-metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftaIén (R)-5-Bróm-2-.V,A^-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén (400 mg, 0,79 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (40 ml), premyl s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridal terc-butyllítium (740 pL, 1,4 M v pentáne, 1,0 mmol). Červenkastý roztok sa miešal pri teplote prostredia počas 10 minút. Pridal sa brómmetylmetyléter (65 pL, 0,79 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas jednej hodiny, pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (70 ml) a 2 M NH₃ (15 ml) a vodná vrstva sa extrahovala s dietyléterom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (15 ml) a vysušili (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 330 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na dvoch silikagélových kolónach s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (250 : : 5 : 0,5) a (180 : 5 : 0,5) ako elučných činidiel poskytlo 160 mg (výťažok 43 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 469 (4, M¹); [a]^2l _D+33° (c 0,13, chloroform).

Príklad 50 (Ä)-2-Amino-5-metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén í/?)-2-\LV-Dibcnzylammo-5-metoxymctyl-8-(4-metyIpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (160 mg, 0,34 mmol) sa rozpustil v metanole a roztok sa premyl s dusíkom. Pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (80 mg) a mravčan amónny (170 mg, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 97 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparativnej TLC s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s amoniakom (8:1) ako elučným činidlom poskytlo 72 mg (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polotuhej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 289 (40, M⁺); [a]^D ₂₁ -10° (c 0,06, chloroform).

Príklad 51 (A)-/V-[5-Metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-niorfolinobenzoová (54 mg, 0,26 mmol) sa rozpustila v suchom /V./V-dímetylformamide (1 ml) a pridal sa l,ľ-karbonyldiimidazol. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Pridal sa roztok (Ä)-2-amino-5-metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (72 mg, 0,25 mmol) v suchom A/jV-dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Roztok sa odparil, čím sa získalo 160 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparativnej TLC s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 95 mg (výťažok 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme biele pevnej látky: teplota topenia 200 °C (rozklad); EIMS (70 cV) m/z (relatívna intenzita) 478 (7, M ); [oť]²¹ _D -46° (c 0,12, chloroform).

Príklad 52 (A)-2-/V,iV-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-5-Bróm-2-A^,,/V-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalén (800 mg, 1,6 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (80 ml), premyl s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridalo terc-butyllítium (1,5 ml, 1,4 M v pentáne, 2,1 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 10 minút. Pridal sa metylchlórformiát (250 μΐ., 3,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 50 minút pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (90 ml) a 2 M NH₃ (15 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou (10 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 770 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (250 : 5 :

: 0.5) ako elučným činidlom poskytlo 610 mg (Ä)-5-karboxymetyl-2-/V,;V-dibcnzylamino-8-('4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (obsahujúceho 13 % zodpovedajúceho 5-hydrogén analógu) vo forme žltého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 483 (1, M⁴). Metylester (610 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (35 ml) a pridal sa hydrid hlinitolítny (120 mg, 3,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas 2 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou (120 pL), 15 % NaOH (120 pL) a vodou (240 pL) a suspenzia sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 2.5 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 730 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/-koncentrovaný NH3 (95 : : 5 : 0,5) ako elučným činidlom poskytlo 360 mg (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (1, M⁺); [a]^2lD +44° (c 0,12, chloroform).

Príklad 53 (7?)-2-Amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (/?)-2-A^ľ,A'-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (360 mg, 0,78 mmol) sa rozpustil v metanole (35 ml), pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (170 mg) a roztok sa premyl s dusíkom. Do roztoku sa pridal mravčan amónny (390 mg, 6,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 13 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 220 mg zvyšku. Surová hydroxymetylová zlúčenina sa rozpustila v kyseline octovej (25 ml), pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (60 mg) a roztok sa premyl vodíkom. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote a pri atmosférickom tlaku počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval, pridalo sa ďalšie paládium (10 %) na aktívnom uhlí (160 mg) a zmes sa potom ďalej hydrogenovala pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (70 ml) a koncentrovaný NH3 a organická fáza sa premyla soľankou (5 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 120 mg (výťažok 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polokryštalickej pevnej látky: EIMS m/z (relatívna intenzita) 259 (20, M⁺); [a]²¹D -1° (c 0,09, chloroform).

Príklad 54 (Ä)-/V-[5-Mctyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (92 mg, 0,44 mmol) sa rozpustila v suchom .V.A'-dimetylformamid (2 ml) a premyla sa s dusíkom. Do roztoku sa pridal 1,1 ’-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodiny. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a pridal sa (Ä)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (110 mg, 0,42 mmol), rozpustený v suchom Λ',Λ'-dimetylľormamide (2 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 290 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučné činidlo poskytlo 145 mg (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia >231 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (3, M⁺); [a]²¹ _D- 60° (c 0,15, chloroform).

Príklad 55 (5)-2-Amino-8-bróm-5 -metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 21 s použitím (S)-formy: [a]²¹ _D -62 ⁰(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 257 (17, M⁺, ⁸¹Br), 255 (20, M⁺, ⁷⁹Br).

Príklad 56 (.S)-8-Bróm-2-/V, ,V-dibenzylamino-5-mctoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 22 s použitím (S)-formy: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (38, M⁺,⁸¹Br), 435 (41, M⁺, ⁷⁹Br).

Príklad 57 (5)-2-A/,7V-Dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 23 s použitím (S)-formy: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (10, M⁺).

Príklad 58 (5)-2-Amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 24 s použitím (S)-formy: EIMS (70 e V) m/z (relatívna intenzita) 275 (55, M⁺).

Príklad 59 (5)-?/-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 25 s použitím (S)-formy: teplota topenia 229 až 232 °C; [a]^2l _D+48 ° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 465 (92, M⁺¹).

Príklad 60 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu z príkladu 25 s použitím produktu z príkladu 10: teplota topenia 84 až 88 °C; [«]²¹r> -46° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 450 (32, M⁺).

Príklad 61 (T?)-2-iVA^,-Dibenzylamino-8-(4-benzylpipera7.in-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Roztok (//)-2-.N,A'-dibenzylamino-S-bróm-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (58 g, 0,14 mol), Λ'-benzylpiperazínu (31 g, 0,18 mol), Λ-ΒΙΝΑΡ (6,7 g, 11 mmol), tris-(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (4,4 g, 4,8 mmol) a terc-butoxidu sodného (19 g, 0,2 mol) sa zahrieval pod argónom pri teplote 100 °C počas 17 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu prostredia a prefiltrovala sa cez vrstvu celitu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi heptán/etylacctát, (4 : 1), ako elučným činidlom, čím sa získalo 62 g (výťažok 86 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedého oleja. [a]²¹ _D=+63° (c 1, CHClj); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 501 (1,M⁺).

Príklad 62 (R)-2-iV,?/-Dibenzylamino-5-bróm-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (Ä)-2-A^fA^,-dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetra-hydronaftalénu (61 g, 0,12 mol) a octanu sodného (148 g, 1,8 mol) v kyseline octovej (2 1) sa za miešania pridal bróm (24 g, 0,15 mol). Zmes sa miešala počas 5 minút pri laboratórnej teplote a roztok sa odparil vo vákuu. Zvyšky sa rozdelili medzi dietyiéter (1,5 1) a vodu (1 I). Organická fáza sa zachytila a extrahovala s vodným hydroxidom sodným (5 M), premyla sa soľankou, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získalo 70 g hnedého oleja. Olej sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi heptán/etylacetát (5:1) ako elučné činidlo, čím sa získalo 41 g (výťažok 58 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. [a]²'D =+19° (c 1, CHCI₃); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 579 a 581 (0,2, M⁺).

Príklad 63 (R)-2-(V,/V-Dibenzylamino-5-metyl-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén

Roztok (Ä’)-2-,V.,'V-dibenzylamino-5-bróm-8-í4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (35 g, 59 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (650 ml) sa pod argónovou atmosférou ochladil na teplotu - 70 °C a následne sa po kvapkách v priebehu jednej hodiny pridalo n-butyllitium (36 ml, 89 mmol; 2,5 M v hexáne). Roztok sa miešal pri teplote - 70 °C počas 2 hodín a pomaly sa pridal jódmetán (9,3 g, 65 mmol), rozpustený v bezvodom tetrahydrofúráne (25 ml). Roztok sa udržiaval pri teplote - 70 °C počas jednej hodiny a potom pri teplote 0 °C počas ďalšej hodiny a napokon sa rýchle pridal 2-propanol (8 ml). Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšky sa rozdelili medzi metylénchlorid (700 ml) a vodu (350 ml). Organická vrstva sa zachytila a vodná ťáza sa extrahovala s metylénchloridom (200 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili, čim sa získalo 31 g hnedého oleja. Olej sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi heptán/dietyléter (5:1) ako elučného činidla, čím sa získalo 20 g (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 515 (2, \1).

Príklad 64 (R)-2-Amino-5-mctyl-8-(pipcrazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zmes (R)-2-_JV,7V-dibenzylamino-5-metyl-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (20 g, 38 mmol), mravčanu amónneho (57 g, 0,98 mol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (5,6 g) sa refluxovalo v metanole (2 1) počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a prefiltrovala sa cez vrstvu celitu. Roztok sa odparil vo vákuu a zvyšky sa rozdelil medzi metylénchlorid (750 ml) a vodný amoniak (2 M, 250 ml). Organická fáza sa zachytila a vodná fáza sa znova extrahovala s metylénchloridom (250 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získalo 8,8 g (výťažok 95 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. Olej sa trituroval v dietyléteri, čím sa získali bledohnedé kryštály: teplota topenia 204 až 205 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (31, M⁺).

Príklad 65 terc-Butyester kyseliny (R)-4-(4-metyl-7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl jpiperazi n-1 -karboxylovej

Roztok (R)-2-amino-5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalénu (8,3 g, 34 mmol) a trietylamínu (4,0 g, 40 mmol) v metylénchloride (2 I) sa ochladil na teplotu ^CC a po kvapkách sa v priebehu 30 minút pridal di-tercbutyldikarbonát (7,4 g, 34 mmol) v metylénchloride (250 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a následne sa pridal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metyIén-chlorid/metanol/NH₃ (vodný) (10 : 0,6 : 0,06) ako elučné činidlo, čím sa získalo 3,7 g (výťažok 32 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, ktorý po triturovaní vdietylétere stuhol. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 345 (37, M⁺).

Príklad 66 (Ä)-A'-[5-Metyl-8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (2,5 g, mmol; opísanej v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Deguticne, A. Ž. Org. Chim. 1978, 14(10), 2060-2064) v bezvodom AÚ/V-dimetylformamide (120 ml) sa po častiach pod argónovou atmosférou pridal l,ľ-karbonyldiimidazol (2,1 g, mmol). Roztok sa zahrieval pri teplote 75 °C počas 30 minút a potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Do roztoku sa po kvapkách pridal terc-butylester kyseliny (7/)-4-(4-metyl-7-amino-5,Ď,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylovej (3,7 g, 11 mmol) v bezvodom /V,/V-dimetylformamide (60 ml) a zmes sa miešala počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi heptán/etylacetát (3 : 2) ako elučné činidlo, čím sa získalo 4,2 g (výťažok 74 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.

^I3C-NMR (75 MHz, CDClj) δ 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28,5, 29,5,26, 19.

Príklad 67 (R)-iV-[5-Metyl-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku (R)-,V-[5-metyl-8-(4-tert-butyloxykarbonylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (4,2 g, 7,9 mmol) v metylénchloride (390 ml) sa pri teplote 5 °C pridala kyselina trifluóroctová (12 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšky sa rozdelili medzi metylénchlorid (250 ml) a 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, pH 10 až 11). Organická fáza sa zachytila a vodná fáza sa znova extrahovala s metylénchloridom (100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchloríd/metanol/NH₃ (vodný) (10 : 0,8 : 0,08) ako elučné činidlo, čím sa získalo 3,2 g (výťažok 92 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, ktorý kryštalizoval (bledohnedé kryštály) triturovaním v dietylétere: teplota topenia 207 až 210 °C; [a]²¹ _D = -57° (c 0,5. CHC1₃); EIMS (70 cV) m/z (relatívna intenzita) 434 (23, M⁺).

Príklad 68 (Ä)-A'-[5-Metyi-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-chlórbenzamid

Do roztoku (R)-2-amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (52 mg, 0,20 mmol) a trietylamínu (1 ml, 7,7 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridal roztok 4-chlórbenzoylchloridu (50 mg, 0,29 mmol) v metylénchloride (10 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút. V miešaní sa pokračovalo počas ďalších 2 hodín pri teplote prostredia a potom sa roz púšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšky sa prečistili na silikagélovej kolóne s použitím etylacetátu obsahujúceho trietylamin (7,5 %) ako elučného činidla, čím sa získalo 50 mg (výťažok 63 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia: 210 až 212 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 397 (28, M⁺).

Príklad 69 (Ä)-2-iV,iV-Dibenzylamino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (Ä)-8-Bróm-2-amino-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochlorid (50 g, 0,19 mol) sa rozdelil medzi dietyléter (700¹ ml) a 2 M vodný roztok NaOH (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s dietyléterom (50 ml) a spojené organické fázy sa premyli so soľankou (75 ml). Éterová vrstva sa vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 43,3 g voľnej zásady. Táto zásada sa suspendovala v acetonitrile (600 ml) a pridal sa benzylbromide (54 ml, 0,46 mol), uhličitan draselný (66 g, 48 mol), jodid draselný (200 mg, 1 mmol) a ďalších 100 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa zahriala na reflux. Po miešaní počas 9 hodín sa anorganické soli odfiltrovali a rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu, čím sa získalo 91 g zvyšku. Surový produkt sa rozpustil v dietyléteri (100 ml), ochladil na ľade pomaly sa pridala HCI v dietylétere (200 ml, 200 mmol, 1 M). K suspenzii sa pridal hexán (1,2 I) a zrazenina sa odfiltrovala a premyla s hexánom (1 1). Pridal sa dietyléter (1,5 1) a 2 M vodný roztok NaOH (150 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa znova extrahovala s dietyléterom (100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (100 ml). Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 73 g (výťažok 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. Analytická vzorka sa prečistila pomocou preparatívnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/hexán (1 : 5) ako elučného činidla; [oc]D²²+134° (c 0,72, CHC13). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 405 a 407 (6 a 9, M⁺)

Príklad 70 (7?)-2-<V,A'-Dibcnzylamino-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (Ä)-2-jV,A^r-Dibenzylamino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (48 g, 118 mmol) a 4-metylpiperazín (16 ml, 0,14 mol) sa rozpustili v toluéne (450 ml) a premyli s argónom. Do roztoku sa pridal (/?)-(+)- 2,2'-bis(difenyl)fosfino-1,1 ’-binaftyl (5,5 g, 8,9 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (3,4 g, 3,7 mmol) a terc-butoxid sodný (16 g, 0,17 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 85 °C počas 3 hodín. Filtráciou cez Celíte s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný amoniak (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla a následným odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 68 g surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na kolóne s oxidom kremičitým s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100 : 1) ako elučného činidla poskytlo 44 g (výťažok 88 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltého oleja, ktorý státím kryštalizoval: teplota topenia 82 až 84 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (26, M⁺); [a]D²² +40° (c 0,57, CHC13).

Príklad 71 (7?)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (TÍ)-2-7V,7V-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (47 g, 0,11 mol) sa rozpustil v kyseline octovej (480 ml) a nadávkoval sa do Bíichiovho skleneného autoklávu (1 1). Do roztoku sa pridalo 10 %

Pd/C (9,4 g, obsahujúceho 50 % H₂O). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 70 °C a pri tlaku vodíka 5 bar počas 10 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 65 g surového materiálu vo forme oleja. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez izolácie voľného amínu. Analytická vzorka sa získala rozdelením surového produktu medzi metylénchlorid a vodný NH₃. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila (Na₂SO₄) a prečistila na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (90 : 9 : 0,5) ako elučného činidla, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledohnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (10, M⁺); [a]D²⁵ -2.7° (c 1,0, CHC13).

Príklad 72 (Ä)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (7?)-2-Amino-8-(4-mctylpipcrazm-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (27 g, 0,11 mmol) a octan sodný (9,6 g, 0,12 mol) sa rozpustili v kyseline octovej (145 ml). K tomuto roztoku sa pridal bróm (6,0 ml, 0,12 mmol), rozpustený v kyseline octovej (145 ml), v priebehu 13 minút a pri maximálnej teplote 23 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 1,25 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a pridala sa ďalšia kyselina octová (60 ml) a odparila sa. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (300 ml) a H₂O (100 ml) a ochladil sa na ľade. Hodnota pH sa adjustovala na 11 až 12 pridaním vodného NaOH (45 %) a fázy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (2 x 200 ml) a spojené organické fázy sa premyli so soľankou (80 ml) a vysušili (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 27 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledohnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 324 a 325 (22 a 17, M⁺); [ct]D²² +3.5° (c 0,23, CHC13).

Príklad 73 (Ä)-2-jV,V-Dibenzylamino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-l-y 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (35 g, 0,10 mol) sa rozpustil v metanole (250 ml) a premyl sa s dusíkom. Pridal sa benzaldehyd (11 ml, 0,10 mol) a kyselina octová (18 ml, 0,31 mol) a roztok sa miešal počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Kyánhydroboritan sodný (6,9 g, 0,10 mol) sa rozpustil v metanole (100 ml) a pridal sa v priebehu 8 minút. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 1,5 hodín. V priebehu 48 hodín sa po častiach pridalo ďalšie množstvo benzaldehydu (21 ml, 208 mmol) a NaCNBH₃ (3,5 g, 52 mmol). Reakčná zmes sa miešal počas ďalších 7 hodín, rýchle sa ochladila s kyselinou octovou (27 ml, 0,49 mol) a ďalej sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Do roztoku sa pridal vodný NaOH (30 ml, 45 %) a po 3,5 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (400 ml) a H₂O (100 ml) a pH sa adjustovalo na hodnotu 11 s vodným NaOH (14 ml, 45 %). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa znova extrahovala s etylacetátom (150 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (100 ml). Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 68 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100 : 1) ako elučného činidla poskytlo 45 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme nažltlého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 504 a 505 (0,8 a 0,6, M⁺); [a]D²² +25° (c 1,09, CHC13).

SK 283918 Β6

Príklad 74 (R)-2-A',/V-Dibenzylamino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-A^,,A-Dibenzylamino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (16 g, 0,31 mol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (300 ml) a ochladil sa na teplotu -78 °C pod argónom. K tomuto roztoku sa po kvapkách v priebehu 45 minút pri maximálnej teplote -76 °C pridalo n-butyllítium (19 ml, 1,6 M v hexáne, 0,31 mol,). Tmavozelený roztok sa miešal počas ďalších 20 minút. Po kvapkách sa v priebehu 25 minút pridal roztok metyljodidu (1,9 ml, 0,31 mol) v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (10 ml) pri maximálnej teplote -74 °C, pričom sa zelená farba stratila. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 50 minút a pri teplote 0 °C počas 50 minút. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s izopropylalkoholom (3 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (300 ml) a H2O (30 ml) a fázy sa oddelili a organická vrstva sa premyla so soľankou (30 ml). Po vysušení (Na2SO4) a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 15 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100: 1) ako elučného činidla poskytlo 11 g (výťažok 82 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (5, M⁺); [ot]D²² +86° (c 0,05, CHCIj).

Príklad 75 (R)-2-Amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2+V,A'-Dibenzylamino-5-mety]-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (28 g, 64 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (280 ml) a nadávkoval sa do Biichiovho skleneného autoklávu (1 1). Pridalo sa 10 % paládia na aktívnom uhlí (2,8 g, obsahujúceho 50 % H,O). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 70 °C a pri tlaku vodíka 5 bar počas 3,5 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (400 ml) a vodu (100 ml) a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Hodnota pH sa adjustovala na 12 pridaním vodného NaOH (45 %) a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa znova extrahovala s etylacetátom (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (50 ml) a vysušili (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 18 g (výťažok 99 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedého oleja. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 259 (34, M⁺); [a]D²² -1,1° (c 0,09, CHC13).

Príklad 76

Soli (A)-:V-[5-metyl-8-(4-rnctylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

Všetky teploty topenia sa stanovili s použitím diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC). Rýchlosť snímania teploty bola 10 °C za minútu vychádzajúc z laboratórnej teploty. Vzorky sa skúmali v hliníkových miskách s voľnými viečkami pod dusíkom. (R)-/V-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid hydrogen(2S,3S)-vinan (R)-A^r-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (150 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pndala kyselina D-(-)-vínna (110 mg, 0,69 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (3 ml). Biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla s tetrahydro-furánom, čím sa získalo 180 mg (výťažok 86 %). Surová soľ (170 mg) sa rekryštalizovala z 3 % vodného roztoku acetónu (30 ml) a po státí počas 3 hodín pri laboratórnej teplote sa banka vložila od chladničky na 65 hodín. Pevná látka sa prefiltrovala a premyla s chladným acetónom, čim sa získalo 120 mg (výťažok 61 %) bielych kryštálov: teplota topenia 142 až 148 °C. Analýza pre C₂₇H₃₆N₄O₂xC4H₆O₆x2H₂O: vypočítané: C 58,7; H 7,0; N 8,8 nájdené: C 58,6; H 7,1; N 8,8

Príklad 77 (Ä)-/V-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamide hydrogen(2R,3R)-vínan (R)-A'-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (150 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridala kyselina L-(+)-vínna (110 mg, 0,69 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (3 ml). Biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla s tetrahydrofuránom, čím sa získalo 180 mg (výťažok 86 %). Surová soľ (180 mg) sa rekryštalizovala z 3 % vodného roztoku acetónu (48 ml) (väčšie množstvo nerozpustného materiálu sa odfiltrovalo) a po státí cez noc pri laboratórnej teplote sa pevná látka odfiltrovala, čím sa získalo 8 mg. Rozpúšťadlo sa odstránilo z matečného lúhu s použitím mierneho prúdu dusíka, tak aby zostalo 4 ml. Banka sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 65 hodín a potom sa vložila do chladničky na 5 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla s chladným acetónom, čím sa získalo 61 mg (výťažok 29 %) bielych kryštálov: teplota topenia 120 až 130 °C. Analýza pre C₂₇H₃₆N4O2xC4H₆O₆x2H₂O: vypočítané: C 58,7; H 7,0; N 8,8 nájdené: C 58,9; H 7,1; N 8,6

Príklad 78 (/?)-A^,-[5-Metyl-8-(4-metylpipera7Ín-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz-amid benzénsulfonát (/?)-.¥-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylj-4-morfoIinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne(2 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridala kyselina benzénsulfónová (40 mg, 0,24 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (4 ml). Pridal sa dietyléter a výsledný olej sa trituroval. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla s dietyléterom, čím sa získala biela pevná látka, ktorá sa uchovávala v exikátore nad silikagélom s indikátorom vlhkosti: teplota topenia >250 °C. Analýza pre C₂₇H₃₆N₄O₂xC₆H₆O₃SxH₂O: vypočítané: C 63,4; H 6,8; N 9,0 nájdené: C 63,1; H 7,0; N 8,7

Príklad 79 (Ä)-A^,-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz-amid hydrogen-l,2-etándisulfonát (R)-N- [5 -M etyl - 8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty]]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridal dihydrát kyseliny 1,2-etándisulfónovej (55 mg, 0,24 mmol), rozpustený v tetrahydrofuráne (2 ml). Pridal sa dietyléter (2 ml), pevná látka sa odfiltrovala a premyla so zmesou tetrahydrofurán/dietyléter, čím sa získala biela pevná látka, ktorá sa uchovávala v exikátore nad silikagélom s indikátorom vlhkosti: teplota topenia 220 °C (rozklad).

Analýza pre C27H₃₆N₄O₂xC₂H₆O₆S₂x4H₂O: vypočítané: C 48,9; H 7,1; N 7,9 nájdené: C 49,1; H 6,8; N 7,6

Príklad 80 (Ä)+V-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid hydrogenmaleát (Ä)-A-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridala kyselina maleínová (29 mg, 0,24 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (1 ml). K číremu roztoku sa pridal dietyléter (5 ml), pričom sa získal olej. Rozpúšťadlo sa dekantovalo a výsledný olej sa trituroval s dietyléterom. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla s dietyléterom, čím sa získala biela pevná látka, ktorá sa uchovával v exikátore nad silikagélom s indikátorom vlhkosti: teplota topenia 160 °C (rozklad).

Analýza pre C₂7H₃₍₁N₄O₂xC₄H₄O4xH₂O: Vypočítané: C 63,8; H, 6,9; N, 9,6.

Nájdené: C 63,7; H 7,2; N 9,3

Príklad 81 (Ä)-jV-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid hydrogensulfát (Ä)-A-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolino-benzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridala kyselina sírová (25 mg, 0,24 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (1 ml). Biela zrazenina sa odfiltrovala premyla s tetrahydrofuránom, čím sa získalo 110 mg (výťažok 89 %). Soľ surového produktu (80 mg) sa rekryštalizovala z H₂O (12 ml) a nechala sa stáť v chladničke cez noc. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla s chladnou H₂O, čím sa získalo 28 mg (výťažok 31%) bielej pevnej látky: teplota topenia 230 °C (rozklad). Analýza pre C₂7H₃₍,N₄O₂:<H₂O₄SxH-O: Vypočítané C 57,4; H 7,1; Ň 9,9 Nájdené: C 57,7; H 7,4; N 9,9

Príklad 82 (R)-,V-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid glukonát (7?)-.V-[5-Metyl-8-(4-metylpipcrazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustilo v etanole (3 ml) a po kvapkách sa pridal roztok 50 % vodnej kyseliny D-glukonovej (80 pL, 0,24 mmol). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal biely viskózny olej. Surový olej sa rekryštalizoval z 5 % H₂O v acetónovom roztoku (3 ml) a 10 % H₂O v acetónovom roztoku (3 ml), dekantoval sa a potom sa nechal stáť pri laboratórnej teplote počas 65 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s chladnou 3 % H₂O v acetónovom roztoku, čím sa získalo 95 mg (výťažok 65 %) bielej pevnej látky: teplota topenia 130 až 140 °C.

Analýza pre C₂7H₃₆N₄O₂xC₆H₁₂O₇xH₂O:

Vypočítané: C 59,8; H 7,6; N 8,5 Nájdené: C 60,0; H 7,4; N 8,3

Príklad 83 (Ä)-.¥-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid hydrogensukcinát (R)-A-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml) zahrievaním a po kvapkách sa pridala kyselina jantárová (56 mg, 0,46 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (2 ml). Pridal sa dietyléter (4 ml), pokým sa roztok nezakalil. Roztok sa zahrial na reflux a odložil sa vychladnúť. Pevná látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 42 mg (výťažok 34 %) bielej pevnej látky, ktorá sa uchovávala v exikátore nad silikagélom s indikátorom vlhkosti: teplota topenia 150 °C (rozklad).

Príklad 84 (Ä)-A'-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid metánsulfonát (7?)-A-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a po kvapkách sa pridala kyselina metánsulfónová (42 mg, 0,44 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (5 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získala biela pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala z acetónu (5 ml) a potom z 15 % H₂O v acetónovom roztoku (7 ml). Kryštály sa odfiltrovali, pričom sa získalo 37 mg (výťažok 31 %) svetložltých kryštálov, ktoré sa uchovávali v exikátore nad silikagélom s indikátorom vlhkosti: teplota topenia 250 °C (rozklad).

Analýza pre C₂7H₃₆N₄O₂xCH4O₃Sx2H₂O:

Vypočítané: C 57,9; H 7,6; N 9,7 Nájdené: C 58,1; H 7,4; N 9,6.

Príklad 85 (Ä)-A-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamide hydrogen-(ó)-jablčnan (R)-A'-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobcnzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a po kvapkách sa pridala kyselina L-(-)-jablčná (59 mg, 0,44 mmol), rozpustená v tetrahydrofuráne (3 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a pevný materiál sa rekryštalizoval z 15 % H₂O v acetónovom roztoku (7 ml). Pevná látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 100 mg (výťažok 77 %) bielych kryštálov: teplota topenia 200 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₇H₃₆N₄O₂xC₄H₆O₅x2H2O:

Vypočítané: C 57,9; H 7,6; N 9,7 Nájdené: C 58,1; H 7,4; N 9,6

Príklad 86 (7?)-?/-[5-Mctyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid dhydrogencitrát (Ä)-iV-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinoben7amid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a po kvapkách sa pridala kyselina citrónová (51 mg, 0,27 mmol), rozpustená v 10 % H₂O v tetrahydrofuráne (5 ml). Pevný materiál sa prefiltroval a rekryštalizoval z 20 % H₂O v etanole (5 ml). Pevná látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 88 mg (výťažok 62 %) bielych kryštálov: teplota topenia 160 °C (rozklad). Analýza pre C₂₇H₃₆N₄O₂xC₆H₈O₇x2H₂O: Vypočítané: C 57,9; H 7,6; N 9,7 Nájdené: C 58,1; H 7,4; N 9,6

Príklad 87 (R)-,V-[5-Metyl-8-(4-metylpipcrazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid hydrochlorid (R)-7V-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-l -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) a po kvapkách sa pridávala HCI v bezvodom dietyléteri (4 M), kým roztok nebol kyslým. Biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielych kryštálov.

Farmakológia

Uvoľňovanie [³H] -5-HT z okcipitálneho kortexu morčiat stimuláciou elektrickým poľom

SK 283918 Β6 [Ή] -5-HT sa uvoľňuje pomocou stimulácie elektrickým poľom z rezov okcipitálneho kortexu morčiat, ktoré sa predinkubovali s [ II] -5-HT. Toto uvoľňovanie je podobné uvoľňovaniu spôsobenému nervovou stimuláciou, t. j. exocytotické uvoľňovanie zo serotonergných nervových terminálov, v závislosti od prítomnosti Ca²⁺ v inkubačnom médiu. Uvoľňovanie 5-HT je regulované na úrovni nervových terminálov pomocou autoreceptorov u morčiat (podobne ako u človeka) patriacich kpodtypu h5-HT_1B receptora. Teda agonisty h5-HT|_B receptorov znižujú množstvo [3H]-5-HT uvoľňované stimuláciou elektrickým poľom, zatiaľ čo uvoľňovanie sa zvyšuje vplyvom antagonistov tohto typu receptora. Testovanie zlúčeniny týmto spôsobom je teda bežnou skriningovou metódou na stanovenie účinnosti a funkčného pôsobenia nových agonistov a antagonistov h5-HTib receptora.

Metódy a materiály

Zloženie pufra (mM) NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄. H₂O (1.2) , NaCl (117), KC1 (6), MgS0₄x7H₂0 (1,2), CaCl₂ (1.3) , EDTA Na₂ (0,03). Pufer pred použitím zaplyňoval počas najmenej 30 minút. Hodnota pH pufra je približne 7,2 pri laboratórnej teplote, ale zvýši sa na približne 7,4 pri teplote 37°C.

Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov

Morčatám (200 až 250 g) sa oddelila hlava a celý mozog sa odstránil. Okcipitálny kortex sa oddelil a narezal sa na plátky s rozmerom 0,4 x 4 mm s použitím Mcllwainovej rezačky. Biela časť tkaniva sa pred narezaním musí opatrne odstrániť pomocou pinziet. Rezy sa inkubovali v 5 ml pufra v prítomnosti 5 mM pargylinchloridu. Po inkubácii s 0,1 mM [^JH]-5-HT počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do testovacej skúmavky a trikrát sa premyli s rovnakým objemom pufra. Rezy sa preniesli do superfúznych komôr plastickou pipetou a premývali sa počas 40 minút pufrom v prítomnosti inhibítora reabsorpcie citalopram 2,5 μΜ s prietokom 0,5 ml/min.

Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT

Superfúzny pufer sa zachytil v dvoch frakciách. Rezy sa stimulovali elektricky radom pulzov s frekvenciou 3 Hz, trvaním 2 ms a prúdom 30 mA počas 3 minút v štvrtej a trinástej frakcii. Testované liečivá sa pridali od ôsmej frakcie do konca pokusu.

Výsledky

Prvá elektrická (alebo K⁺) stimulácia mala za následok štandardné množstvo uvoľňovaného [³H]-5-HT (SJ. Medzi prvou a druhou stimuláciou sa do média pridal antagonista h5-HT_1B, čo malo za následok zvýšenie uvoľňovania závislé od dávky (S₂) po druhej stimulácii. Pozri obrázok 1.

Pomer S₂/S_b ktorý predstavuje percento uvoľňovania [’HJ-5-HT pri druhej stimulácii (S₂) delené percentom uvoľňovania pri prvej stimulácii (SJ, sa použilo na vyhodnotenie účinkov liečiva na uvoľňovanie transmitera.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty in vitro uvoľňovania serotonínu z nervu, vyjadrené ako pomer uvoľneného serotonínu v dvoch sekvenčných stimuloch nervu (S₂/S| %) po podaní zlúčenín charakterizovaných v jednotlivých príkladoch v koncentrácii 0,01,0,1 a ΙμΜ.

Tabuľka - výsledky farmakologických testov

Príklad

R¹

R²

R³(2,3,4 označuj u pozíciu)

R⁴ (2,3,4 označujú pozíciu R³)

R⁸

R⁹

X

Y

R

s

R+S

Spôsob

In vitro uvoľňovanie (%) 0,01 0,1 1,0 (LtM)

11

ch₃

H

Fenyl

4-O-n-C₄H,

OH

N

NRjCO

X

A(i)

102 135 207

17

H

Fenyl

4-Morfolino

Br

N

NRjCO

X

A(ii)

116 141 213

20

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

Br

N

NRjCO

X

A(i)

125 180 240

25

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

OCHj

N

NRjCO

x

A(i)

106 164 280

26

CHj

H

Fenyl

CN

OH

N

NRjCO

x

A(i)

121 158 195

27

CHj

H

Fenyl

4-COR⁶

Morfolino

OCHj

N

NRjCO

x

A(i)

108 197 322

28

CHj

H

Fenyl

4-COR⁸

Morfolino

Br

N

NRjCO

x

A(i)

212 251 243

33

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

OCHj

N

CONRj

x

B

167 265 311

38

CH,

H

Fenyl

4-Morfolino

OCH,

C

NRjCO

x

A(i)

109 115 141

39

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

OCH3

N

CONRj

x

167 265 311

42

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

Etyl

N

NRjCO

x

A(i)

97 172 220

48

CHj

H

Fenyl

CFj

Br

N

NRjCO

x

C

114 144 177

51

CHj

H

Fenyl

4-Morfolino

CHjOCHj

N

NRjCO

x

A(i)

136 213 262

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom

X znamená N alebo CH;

Y predstavuje NR²CH2, CH2-NR², NR²-CO, CO-NR² alebo NR²SO2;

kde R² znamená H alebo C_rC₆-alkyl ;

R¹ predstavuje H, C]-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R³ znamená C|-C₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

pričom R⁴ znamená H, C|-C(-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, CrC6-alkoxy, NR⁶R⁷, OCF3, SOjCHj, SO₃CFj, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-C,-C₆-alkyl, fenoxy, C_rC₆-alkylfenyl, pripadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO₂, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej C_rC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a ľcnyl-Cj-Cj,-alkyl, prípadne substituovaný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej C]-C₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a fenyl-C_rC₆-alkyl alebo COR⁸;

kde R⁶ znamená H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, C|-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená Q-Q-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF3 NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO2;

kde R⁵ znamená H, OH, CF₃, OCF₃, halogén, C|-C„-alkyl alebo C|-C₆-alkoxy;

n predstavuje 0 až 4;

R⁹ znamená CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3, OH, C^C^alkoxy, CrC6-alkoxy-C]-C6-alkyl, NR⁶R⁷, SO3CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, kde substituentom/substituentmi je/sú C_rC₆-alkyl, alebo COR⁸; pričom R⁶, R⁷ a R⁸sú definované skôr, ako (R)-enantioméry, (Υι-enantioméry alebo racemát vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y znamená NR²-CO alebo CO-NR².
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde X predstavuje N.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ znamená H alebo Cj-C^alkyl.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená (CH₂)_n-aryl.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená (CH₂)_n-aryl, ktorý je substituovaný s R⁴, pripadne substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, alebo COR⁸.
7. Zlúčenina podľa nároku 5 alebo 6, kde n znamená 0.
8. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R⁸ znamená heterocyklický kruh obsahujúci dva heteroatómy zvolené z N a O.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R⁹ znamená C_rC₆-alkyl, OCHF₂, halogén alebo C_rC₆-alkoxy.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde X znamená N, Y predstavuje NR²CO a R⁹ znamená C_r-C₆-alkoxy.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R⁴ znamená morfolino alebo COR⁸ a R⁹ predstavuje C_rC₆-alkoxy.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde X znamená N, Y predstavuje NR²CO a R⁹ znamená C.-C₆-alkyl.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, R³ predstavuje (CH2)n-aryl a R⁹ znamená CrC₆-alkyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R⁴ znamená morfolino alebo COR⁸ a R⁹ predstavuje Ci-C₆-alkyl.
15. Zlúčenina, ktorou je (R)-/V-[5-metoxymetyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (Ä)-/V-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid; (7?)-7V-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobcnzamid; (R)-/V-[5-bróm-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-TV-[5-hydroxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid; (R)-A^r-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(/? j-.'V-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid; (7?)-/V-[5-metyl-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(/?)->V-[5-bróm-8-(4-metylpíperazin-1-y])-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid;

7V-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

/V-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1 -y l)-5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-karboxamid; (R)-7V-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(/ť j-A'-[5-ety I-8-(4-mety 1 p iperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

(R)-A/-[5-difluórmetoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tctrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; alebo (Ä)-/V-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.
16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 ako enantiomér alebo racemát vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, prípadne spolu s riedidlami, pomocnými látkami alebo inertnými nosičmi,
17. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16, na použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptaminom.
18. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16 alebo 17, na použitie na liečenie porúch nálady, stavov úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti od tabaku, autizmu, nesústredenosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie, močovej inkontinencie, vazospazmu a potlačenie rastu tumorov.
19. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 15, na použitie ako liečivo.
20. Zlúčenina definovaná v nároku 19, na použitie na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy.
21. Zlúčenina definovaná v nároku 20, na použitie na liečenie porúch nálady, stavov úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti od tabaku, autizmu, nesústredenosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie.
22. Zlúčenina definovaná v nároku 19, na použitie na liečenie močovej inkontinencie, vazospazmu a potlačenia rastu tumorov.
23. Zlúčenina definovaná v nároku 19, na použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
24. Zlúčenina definovaná v nároku 23, na použitie ako antagonista h5-HT_IB
25. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 15 na výrobu lieku na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy a/alebo močovej inkontinencie, vazospazmu a potlačenia rastu tumorov.
26. Použitie podľa nároku 25 na výrobu lieku na liečenie porúch nálady, stavov úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti od tabaku, autizmu, nesústredenosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäti, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie.
27. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 15 na výrobu lieku na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
28. Použitie podľa nároku 27, pri ktorom sa zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 použije ako antagonista h5-HT_1B.

29. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (!) podľa nároku l.vvznačujúci sa t v m , že zahrnuje

A(i)’

Acyláciu zlúčeniny vzorca (A), v prípade, ak R¹ znamená C|-C₆-alkyl alebo C₃-C_ó-cykloalkyl, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík a X, R³ a R⁹ majú významy definované vo všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, stou výnimkou, ak R⁹ znamená substituent, ktorý je vnímavý na určité acylačné činidlá, s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOII s aktivujúcim reakčným činidlom; A(ii)

Acyláciu zlúčeniny vzorca (B), v prípade ak R¹ znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík, R^c predstavuje chrániacu skupinu a X, R³ a R⁹ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (1) v nároku 1, s tou výnimkou, ak R⁹ znamená substituent, ktorý je vnímavý na určité acylačné činidlá.

R⁹ ©x/ R^y \ ¥ © a A ©A •©k_V ^R T NH₂ γ Y ŕ- L J L > N N Ŕ^c R¹ (B), (1), s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COL, kde L

znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivujúcim reakčným činidlom, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c.

B

Reakciu zlúčeniny vzorca (C), v prípade, ak Y znamená CONR², R², R³ a R⁹ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (1) v nároku 1, stou výnimkou, ak R⁹znamená substituent, ktorý je vnímavý na určité alkylačné reakčné činidlá Xí,

R' (C), (I), so zlúčeninou vzorca (XI), kde X znamená odstupujúcu skupinu;

C reakciu zlúčeniny vzorca (D), v prípade ak Y znamená NR²CO, R’ predstavuje halogén a R¹, R² a R³ majú významy definované pri všeobecnom vzorci (I) v nároku 1, s vhodným halogenačným činidlom, ako je Br₂, Cl₂, J₂, JC1, alebo SO₂C1₂.

30. Zlúčenina vzorca i

R¹ v ktorom

X znamená N alebo CH;

Z predstavuje NH₂ alebo COOH;

R¹ znamená H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁹ predstavuje Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF}, OH, CrC6-alkoxy, C,-C6-alkoxy-CrC6-alkyl, NR⁶R⁷, SO3CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N a O, kde substituent/substituenty znamená/-znamenajú CrC6-alkyl; alebo COR⁸; pričom R⁶ znamená H, C|-C(,-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, C_rC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF3, NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO2, pričom R⁶ a R⁷ majú skôr definované významy, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku l.
31. Zlúčenina vzorca z N, O, S, SO a SO₂, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej C_rC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a fenyl-C_rC₆-alkyl, prípadne substituovaný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, pričom substituent/substituenty je/sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej C_rC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl a fenyl-C_rC₆-alkyl, alebo COR⁸;

kde R⁶ znamená H, C,-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, CpC^-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF3 NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, O, S, SO a SO2; kde R⁶ a R⁷ sú definované skôr;

pričom R⁵ znamená H, OH, CF₃, OCF₃, halogén, C_r-C₆-alkyl alebo C_rC₆-alkoxy;

n predstavuje 0 až 4; a

R⁹ znamená C]-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogén, CN, CF3, OH, Ct-Ce-alkoxy, C,-C6-alkoxy-CrCo-alkyl, NR⁶R⁷, SO3CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, kde substituentom/substituentmi je/sú C₁-C₆-alkyl alebo COR⁸; pričom R⁶ R⁷ a R⁸ sú definované skôr, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.

1 výkres v ktorom

Y znamená CONR², kde R² predstavuje H alebo C|-C₆-alkyl.

R³ znamená C_rC₆-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl, kde arylom je fenyl, alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

pričom R⁴ znamená H, C]-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, C,-C(,-alkoxy, NR⁶R⁷, OCF3, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-C_rC₆-alkyl, fenoxy, C|-C₆-alkylfenyl, prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené

SK 283918 Β6 ///

Obr. 1

Uvolňovanie 3H-5HT (s₂)

Frakcie

Koniec dokumentu