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TW438781B - Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives - Google Patents

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TW438781B
TW438781B TW087111330A TW87111330A TW438781B TW 438781 B TW438781 B TW 438781B TW 087111330 A TW087111330 A TW 087111330A TW 87111330 A TW87111330 A TW 87111330A TW 438781 B TW438781 B TW 438781B
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TW
Taiwan
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compound
scope
alkyl
formula
patent application
Prior art date
Application number
TW087111330A
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English (en)
Inventor
Stefan Berg
Mats Linderberg
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
Bengt Ulff
Original Assignee
Astra Ab
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Publication date
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Description

1^3 8 7 8 1 hi 一 -___ B7 五、發明説明(1 ) 發明範疇 本發明係關於當作呈自由鹼形式之(R)_對映體、(s)_對映 體或消k物之新穎經六氫吡啶基或六氫吡畊基取代之 1,2,3,4-四處奈竹生物或其醫藥上可接受之鹽,其製法, 含該治療活性化合物之醫藥组合物及該活性化合物用於治 療之用途。 本發明之標的係提供治療用化合物’特別係在包括人之 哺乳動物上定爲1ι5-ΗΤ1Β-受體(先前稱作5_ΗΤι〇〃受體)的 5 -超基色胺受體亞基團有選—性作用_。 本發明之標的亦提供口服後有治療作用之化合物。 先前技藝 ,-30 當作5-HT| D拮抗劑之不同類經六氫吡p井基取代之n _苯甲 酿苯胺衍生物特別揭示於EP 533266,EP 533267,Ep 533268,GB 2273930及W0 95/11243 〇 _Ί. WO 94/13659揭示一極廣類苯幷稠合化合物,其在芳環 對位上經六氫说途基或六氫吡畊基取代,該類化合物係結 合至5-ΗΤίΑ受體。 WO 94/216 19充份知示用7Τ氫ρ比咬基或六氫ρ比呼基取代 之芳香莕環系統,該化合物亦描敘有效血清素(5ΗΊΠ)敎動 劑與拮抗劑。 ΕΡ 40)923揭示經2 -胺燒基或伸燒芳基取代之丨又夂^四 氫葚衍生物,其在四氫苯第5位置上另有氮取代作用,該 化合物當作多巴胺激動劑。 …… ' 發明背景 -4· ^(rNS)八规格 Ui〇x2^Ti^~y ο 第8711133〇號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月) A7 B7 五、發明説明(2 )
不同中極神經系統疾病如沮喪、焦慮等顯示涉及神經.傳 導物去甲腎上腺素(NA)&5 _羥色胺(5_HT)之分佈,後知亦 已知為血清素》咸信治療沮喪最常用之藥物係經由改良這 些生理激動劑中之一或兩者之神經傳導而作用。顯示加強 5-HT神經傳導作用主要影響沮喪心情及焦慮,然而加強去 甲腎上腺素神經傳導作用影響沮喪病患之延遲症狀。本發 明係關於具有5-HT神經傳導作用之化合物。 血清素或5·ΗΤ活性被認為涉及許多不同類型心理病症。 例如’認為增加5-ΗΤ活性與焦慮有關而5-ΗΤ釋出減少與 焦慮有關。此外’血清素牵連分歧病症如吃疾病 '胃腸 病、心血管調節及性行為。 5-ΗΤ受體 5 - Η Τ不同作用可能有關於激動血清素神經元刺激一些激 素(如可體松、泌乳素、0 -腦腓、血管加壓素等)之分 泌。各個其它激素之分泌顯示以數種不同5_ΗΤ(血清素)受 體亞型專一性調節。藉由分子生物技術,目前為止這些受 體已區分成 5-ΗΤ丨、5-ΗΤ2、5-ΗΤ3、5-ΗΤ4、5-ΗΤ5、5-只丁6及 5-ΗΤ7,而 5-ΗΤ,受體進一步區分成 5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β、5- 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 HT1D、5-HT1E&5-HT1F亞型,各受體亞型涉及不同血清素 功能及不同性質。 hHT傳送之調飭 神經末端5-HT釋放係以二種不同亞型之5_HT受體迴饋調 節。抑制性5-HTi a自受體係位於raphd核之細胞體上,該核 一旦受5-HT刺激時降低5-HT神經元脈衝傳播,因而降低 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2[〇χ297公釐) i43 8 78 1 .., 第87111330號專利申請案 广:A7. . :—
中文說明書修正頁(88年8月) 丨...B7 I 五、發明説明(3 ) 、/ ........ 神經末稍5 -HT釋出。另一亞型之抑制性5 _ H τ受體位於5 _ ΗΤ神經末稍’即h5_HTlB受體(在齧齒類為Γ5_ΗΤΐβ受體), 其經由控制5-ΗΤ釋出量而調整5-ΗΤ之突觸濃度。這些自 體觉體之拮抗劑增加以神經脈衝釋出5_ητ量,其已在活體 外與活體内試驗中顯示。 使用末“ h5-HT1B身體受體之括抗劑會增加突觸濃 度且增進5-HT系統之傳導,且因而產生抗沮喪效果,使拮 抗劑有利於作為沮喪治療藥物 其L地方之115-^11'18受體亞型亦存在。大部份這些突觸 受體顯示位於其它神經系統之神經末端(稱作異受體)。由 於h5-HT1B受體調介抑制反應’此受體亞型之拮抗劑亦可 增加非5-HT其它神經傳導物之釋出。 根據廣知及認可藥理試驗,具有h5_HTiB活性之化合物 可區分成完全激動劑、部份激動劑及拮抗劑。 發明揭示 本發明之標的提供化合物,在h5_HTlB受體有選擇性作 用’較佳有拮抗性質以及良好生物可利用性。其它受體選 自例如5-HT1A、5-HT2A、D〖、D2A、D3、α丨、α 2受體之作用 業已調查。故,本發明提供式I化合物 (請先閲讀背面之注*事項再填寫本頁)
,1T ΰ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R 〆 Y
X
N丨R
S 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月) A7 B7 年月 ρ 胳8. 補儿 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(4 ) 其中 X係N或CH ; Y係 NR2CH2,CH2-NR2,NR2-C〇,C0-NR24NR2S02,其中 R2係H或CI-C6烷基;
RjH'Ct-Ce烷基或03-(:6環烷基; R:(係Ci-C6烷基、C3-C6環烷基或(CH2)n芳基; 其中芳基係苯基或雜芳環,含1或2個選自N,0及S之雜 原子且可被R4及/或R5單獨或雙取代; 其中R4係Η、CVCe烷基、c3-C6環烷基、鹵素、CN、 CF3、OH、CrCe烷氧基、NR6R7、OCF3、S03CH3、 S03CF3 ' S02NR6R7、苯基、苯基_Cl_c6烷基、苯氧 基、Ci-Ce烷苯基’視需要取代之雜環基,其含—或 二個選自N ’ ◦及s之雜原子,其中取代基選自Cl_6 抗基、C3^環規基及苯基- Cm燒基,視需要取代之 雜芳環,含一或二個選自N、0及S之雜原子,其中取 代基選自(:丨-(^烷基、C3-C6環烷基及苯基^-(:6烷 基,或COR8 ; 其中Re.H'CrCfi垸基或(:3-(:6環烷基; R7係H、Ci-C6烷基或(:3-(:6環烷基;及 R8係 Cj-Ce烷基、C3-C6環烷基、CF3、NR6R7、苯 基,含一或二個選自N、0及S之雜原子雜芳環或 含有一或二選自N、〇、S、SO及S02之雜環; 其中尺5係Η、〇H、CF3、OCF3、鹵素、烷基或Ct-C 6燒氧基; η 是 0-4 ; 119係 Ci-C6垸基、C3-C6i_t 院基、〇CF3,0CHF2,OCH2F、由 素、CN、CF3、OH、CrC6:^ 氧基、¢:,-(:6燒氧基 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - , -
A7 B7 *^部屮次.1?.萍而 VM; r;i/;fr^i1-.?.l,w 五、發明説明(5 ) 基、nr6r7、so3ch3 .、so3cf3、so2nr6r7,未經取代或經 取代雜環或雜芳環,含1或2個選自N及0之雜原子,其中 取代基燊C「C6烷基;或CORs ;其中r6 '尺7及反8如上定義, 當作呈自由鹼形式之(尽)-對映體、(S)-對映體或消旋物或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其在體上有 高選擇性作用且在口服後亦顯示充份生物可利用性。 文中,C!-C6烷基可爲直接或分支鏈。crC6烷基可爲甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基:正 己基或異己基。 文中,Ct-Cs烷氧基可爲直接或分支鏈^ Cl-C6燒氧基可 爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基 '第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基、新戊氧基、正己戊氧基或異己氧基。 文中’ C;j-C6環紀基可爲環丙基、每丁基、環戊基或環 己基。 文中,鹵素可爲氟、氣、溪或破。 文中,含有一或二個選自Ν' 0及S之雜原子.的雜芳環最 好爲5 -或6 -員韓芳環且可爲吱ρ南基、咪也基、異峻基、 異遠吐基、°号啥基、ρ比ρ井基、ρ比也基、疼'•井基、吨咬基、 嘧啶基、吡咯基、嘧唑基或嘍吩基。雜芳環可爲經取代戈 未經取代。 文中,含有一或二個選自Ν、〇V S、S〇及S〇2之雜原子的 雜芳環可視需要含有羰基且最好爲5、6或7員雜環且可爲 {請先聞讀背面之注意¾.項再填其本頁〕 .,nr 丁 、0 -.¾ 尺度这州中K氏家抒片i i'NS ) ί 2Ι0Χ 297/^-f 赔 4 3 8 7 8 1 . 第8711133〇號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月)五、發明説明(6 ) A7 B7 n u 補 咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、六氫呲咔基、六氫吡淀 基、六氫吡酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吹吹咬基、被洛 啉基、四氫哌喃基、硫碼啉基,較佳為六氫吡啶基、卜 六氫,比畊基、嗎啉基、硫嗎啉基及4-六氣-基。 本發明較佳具體實施例係關於式Ϊ化合物,^中γ係 NHCO或CONH,即臨胺。這些化合物,龙由 乂、 二 ^ η 门。u ,、Υ κ9 係 c「c6^ 基、CVC6fe乳基、OCHFpt〇CH2F^R3係未經取代 , 或單獨或雙重取代苯基’且特別為.鄰、間或對位取代苯 基’且化合物,其中取代基Rli係苯基、笨基_C1_C處基、 環己基、六氫吡啶基、1 -六氫吡畊基、嗎啦基、CF3、4 _ 六氫吡酮-1-基、正丁氧基或CORs,其中尺8係苯基、3環己 基、4 -六氫吡酮-1-基、1 -六氫吡畊基、嗎啉基、cf3、六 氫吡酮基或NR6R7係較佳者。 圖式簡要說明 圖1描述以[3H]5-HT基礎釋放之百分比(Y -軸)表示添 加藥物後[3 Η ] 5 - Η T釋放之劑量依賴性增加。[3 Η ] 5 - Η T 釋放係經由在S】(基礎釋放)及S 2 (藥物添加後)之電場f 激予以誘發。超輸缓衝液以2毫升/餾份收集(X轴)°受試 劑自 0 , 0 I 至 1 . 0 μ Μ。 化合物組合之實例係: X係 Ν,Υ係 CONR2,心係 Η,CH3,<:2出或 C3H7 ’ 尺2係 H ’ R3 係CH2-苯基,119係 CH3,C2H5或 C3H7 ; X 係 CH,Y係 CONR2,RJ Η,CH3,C2H5 成 C3H7 ’ R2 係 H.’ R3係苯基,R4係苯基,苯甲基或苯乙基,R5係H ’ R9係0CH3 ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 C2H5威 GH7,112係日,h R5 係 H ’ 係0 CH3 ; i,C2H5 或 C^7 ’ 係 H ’ X 係 CH,Y係 CONR2,Η,CH3,C2H5 成 C3ti7 ’ R2係‘ H ’ IUCH2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係H ’ R9係CH3 ’ C2H5 或 C3H7 ; X係 N,Y係NR2CO,尺丨係 H,CH3, 係(CH2)2-苯基,114係六氬吡啶基, X 係 CH,Y係NR2CO,尺丨係 Η,CH: 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>< 297公釐) ^43 87 8 1.,^ ' λ7 Β7 五'發明説明(7 ) R3係(CH2)2-苯基,R9#OCH3 ; u X 係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,R5係Η,R9係CH3,C2H5或 c3H7 ; 1 X 係 CH,Y係 CONR2,1^係 H,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 H, }13係苯基,114係嗎啉基,115係H,119係OCH3 ; 2 又係 CH,Y係CONR2,Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係Η,Up係CH3, C2H5或 C3H7 ; 1 X係 CH ’ Y係NR2CO,1^係 Η,CH3,(:2115或 C3H7,反2係 Η, R3係CH2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,心係Η,民9係 〇CH3 ; 丨X 係 N,Y係 CONR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係笨基,r9係 ch3,c2h5或 c3h7 ; 一 X係 N,Y係 CONR2,RJf' Η,CH3,C2H5 或 C3H7,反2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係六氫吡啶基,115係H,R^-OCH3 : βΧ 係 CH,Y係 C〇NR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,反2係 Η, 113係苯基,114係六氫吡啶基,民5係Η,Rd^OCH3 ; 、、,X係 N,Y係CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,R4係COR8,,R8係環己基,R9係CH3,C2H5或 c3H7 ; MX 係 N,Y係NR2CO,Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係CH2-苯基,114係嗎啉基,115係3«','良9係〇(3出; 、<X 係 N,Y係NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η,R3 -10- 本纸浓尺度迖;丨〗中( C’NS )八4現掊(2IOX297公#_ ) (讀先«讀背面之注意事項再填寫本!)
-c.-:r"^~ ~l>lrf;'rr;''ns 1· 7,",-^ 合 tp^ Μ 57五、發明説明(8 ) 係 CH2-笨基,R9 係 CH3,C2H5*C3H7 ; A X 係 CH,Y係NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係Η,R9係OCH3 ; ΛΧ 係 N,Y係CONR2,心係 Η,CH3,C2Hyt C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,114係六氫吡啶基,反3係H,R9係OCH3 ; 係 CH,Y係 NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,112係 Η, R3係苯基,R4係苯基,苯甲基或苯乙基,r5係Η,R9係 〇CH3 ; A.X係 N,Y.係CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係CH2-苯基,114係嗎啉基,115係;《,r9係och3 ; yX係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 .係(CH2)2-苯基,R4係苯基,苯甲基或苯乙基,尺5係η,R9 係och3 ; ΑΧ 係 N,Y係 CONR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,汉2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,及9係0(:出; 係 N,Y係 CONR2,RJf' Η,CH3,C2H54 C3H7,112係 Η,R3 係苯基,R4係嗎啉基,115係H,Rd#,OCH3 ; 係 N,Y係 CONR2,IM系 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,112係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係六氫p比症基,反5係Η,R9係OCH3 ; 係 Ν,Υ係CONR2,ΙΙΚί.Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係}1,R3 係苯基,R4係苯基,苯甲基或苯乙基,心係Η,汉9係OCH3 ; :,X 係 CH,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5sil C3H7,R2係 Η, 113係苯基,R9.〇CH3 : ' - V.X 係 N,Y係 NR2CO,RA Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 -11 - 本饫任尺度適州屮KH家e彳((ϋ ) Λ4現柁(2丨0;< 297公浼) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
----—---^—OT 訂 — 0! '"'屮-wy';Y-i;in 1-:,'论合竹.^^-:1^ 把 4 3 8 7 8 彳 A7 37 五、發明説明(9 ) 係苯基,R4係嗎啉基,115係Η,R9#OCH3 ; 1 X 係 N,Y係NR2CO,1係 Η,CH3,<:2115或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,’R4係六氫吡啶基,115係Η,R9係〇CH3 ; β X 係 N,Y係 CONR2,Rd系 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係嗎啉基,尺5係Η,玟9係(:113,C2H5或C3H7 ; j X 係 CH,Y係NH2CO,Rd#、Η,CH3,C2H5或 C3H7,反2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,尺5係11,RdMOCKb ; 係 N,Y係CONR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係η,R^,f、CH3,C2H5 或 c3h7; . 係 N,Y係'CONR2,RiY系 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係、Η,R3 係CH2-苯基,汉9係0(^3 ; ,ΛΧ 係 N,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,民5係η,119係 och3 : ΛΧ 係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯曱基或苯乙基,,119係 CH3,C2H5或 C3H7 : . >f X 係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η,R3 係苯基,R4係苯基,苯曱基或苯乙基,民5係Η,R9.OCH3 : π X 係 N,Y係、NR2C〇,尺“系 Η,CH3,C2H53戈 C3H7,R2係 Η,R3 係(ch2)2-苯基,r9@ch3,c2h5或 c3h7 ; X 係 CH,Y係 C〇NR2,RJI. H,CHV—C2H5或 C3H7,112係 H, R3係CH2-苯基,R4係六氫毗啶基,115係H,R9#OCH3 ; -12 - 本紙疚尺度適州屮( nVS ) Λ4規栝(210X297公逄) (請先f4讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- —i -- - - i -- Hr---- !__ 1 - I - - i -- - I .-.- -- -------- ί\- 3 8 78 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月) iCA7"v-;r B7 孤7· ί 2修正 年月;3補充 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明() X 係 CH,Υ係NR2CO,R!係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係CH2-苯基,R4係六氫吡啶基,115係Η,R9係OCH3 ; X 係 N,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η,R3 係私基’ R4係CORg ’ Rg係嗎琳基,R9係OCH3 ; X 係 CH,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,115係 Η,R9*OCH3 ; X係 N,Y係 C0NR2,RJii Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2*H,H3 係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,及5係H,RWI、OCH3 ; X 係 CH,Y係 CONR2,RHf、H,CH3,C2H5 或 C3H7,112係 H, R:^、CH2-苯基,.R4係苯基、苯甲基或苯乙基,尺5係H,R9係 och3 ; X係 N,Y係NR2CO,化係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係苯基,尺4係C〇R8,Rs係嗎啉基,R9|OCH3 ; X 係 CH,Y係NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 Η, R3係苯基,R9.〇CH3 ; X 係 N,Y係 NR2CO,1係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係苯基,係〇CH3 ; X 係 CH,Y係CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,Η, R3係苯基,R9.CH3,(:2出或(33屮; X 係 CH,Y係 NR2C〇,RJI、Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,尺5係Η, R9係〇CH3 ; X 係 N,Y係 CONR2,心係 Η,CH3,(32!15或 C3H7,R2係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,115係Η,以係 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>< 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^^1 \ 一 m^i— m^— ffl —^^1« ^m— - ^11^1 -=- --_ --- - fl-^i 、vs Α7 Β7 :·°:;-Γ 屮,ν^"於A"什d印·5·— 五、發明説明(11 ) och3 ;. ;;X 係 CH,Y係NR2CO,〜係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, R3係苯基,R‘4係六氫吡啶基,115係Η,119係0〇33 ; —X 係 CH,Υ係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2Hyt C3H7,R2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R9係 OCH3 ; .:,X係 N,Y係 CONR2,RjH,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,R4係CORs,汉8係環己基,R9係OCH3 ; 係 N,Y係CONR2,Rdf-H,CH3,(:2115或(33^,R2#H,R3 係苯基,Rdf、〇CH3 ; 係 CH,Y係 NR2CO,1^係 H,CH3,(:2比或 C3H7,R2係 H, R3 係 CH2-苯基,R4 係 COR8,RJ^NR6R7,R6R7CH3,C2H5 或 C3H7,R9係 OCH3 ;係 N,Y係NR2CO,1係 H,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 H,R3 係CH2-苯基,R9S〇CH3 ; eX 係 CH,Y係NR2CO,:^係 H,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 H, R3係(CH2)2-苯基,119係0私,C2H5 或 C3H7 ; X 係 CH,Y係 CONR2,尺!係 H,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 H, R3係CH2-苯基,114係嗎啉基,1係H,R9係OCH3 ; aX 係 CH,.Y 係 NR2C〇,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, R3.(CH2)2-苯基,119係〇(:^^ ;v.x係 N,Y係NR2C〇,RJf.H,CH3,C2HytC3H7,Rdf-H,R3 係苯基,R4係六氫毗啶基,R5係H,R9係CH3,C2H5或 c3h7 ; 係 CH,Y係NR2CO,H,CH3,C2H5或 C3H7,112係 H, -14- 本纸浓尺及进川( rNS ) Λ心見枯(2I0X297公漦) (請先閩讀背面之注意事項再填寫本買) ο¥ 訂
Q ':,'1v^〃ril,w IE43 8 78 1 A7 B7 五、發明説明(12) R3係苯基,R4係六氫毗啶基,;R5係Η,R9係CH3,C2H5或 c3h7 ; 係 CH,Y係 CONR2,Rj Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, 113係((:112)2-苯基,R9#CH3,C2Hp^C3H7 :
LcX係 N,Y係NR2CO,R〆》Η,CH3,(32出或 C3H7,R2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,119係0(:113 ; WX係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係(CH2)2·苯基,114係六氫吡啶基,汉5係η,R9係CH3,C2H5 或 c3h7 ; t'X 係 CH,Y係NR2CO,1^係 Η,CH3,02私或 C3H7,R2係 Η, R3係 CH2-,R4係嗎啉基,R5係 Η,Ri^OCH3 ; uX 係 CH,Υ係 CONR2,Rt 係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, R3係CH2-苯基,R4係笨基、苯甲基或苯乙基.,尺5係Η,R9係 CH3,C2H5或 C3H7 ; (,kX 係 CH,Y係NR2CO,Rt 係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 Η, R3係 CH2-苯基,R4 係 CORs,Rs係 NR6R7,R6R7CH3,C2H5 或 C3H7,R9SCH3,C2H5或 C3H7 ; >‘>X係 N,Y係NR2C〇,RJf'H,CH3,C2H5或 C3H7,Rdi-H,R3 係CH2-苯基,R4係苯基、苯曱基或苯乙基,115係η,R9係 CH3,C2H5或 C3H7 ; AX係 N,Y係NR2CO,RH.f、Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係CH2-苯基,民4係嗎啉基,R5係η,ReiCH3,C2H5或C3H7 ; \ 係 N,Y係NR2CO,RH.f、H,CH3 ;-'C2H5或 C3H7,112係 H,R3 係CH2-苯基,114係六氫吡啶基,反5係H,R^OCH3 ; -15- 本汰張尺度这州中囚囚家1〇 ( (―NS ) 招(210X297公茇) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 〇 A7 ίΐ- Λ A 印 r\ 五、發明説明(13 ) L?X 係 CH,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係苯基,R4係嗎啉基,及5係Η,R9#CH3,C2H5或C3H7 ; 係 N,Y係CONR2,〜係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,反4係嗎啉基,115係H,R9係CH3,C2H5或C3H7 ; 7„X 係 CH,Y係 NR2CO,Rd^'H,CH3,(:2115或(:3117,R2係 Η, R3係苯基,R4係嗎啉基,115係Η,119係(:153,C2H5或C3H7 ; 係 CH,Y係 NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,112係 Η, R3係CH2-笨基,114係六氬吡啶基,115係η,r9係ch3,c2h5 .或 c3h7 ; γΧ 係 CH,Y係 CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,115係Η, 119係〇(:113 ; 7>,Χ 係 CH,Υ係 CONR2,RJ#、Η,CH3,C2H5 或 C3H7,尺2係 Η, H3#(CH2)2-苯基,R9#〇CH3 ; 係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係η,R9係CH3,C2H5或 c3H7 ; aX係 N,Y係NR2CO,R】# Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η,R3 係苯基,119係(:113,C2H5或 C3H7 ; ' V:,X 係 CH,Y係 NR2CO,1^係 Η,CH3,C2H5il C3H7,尺2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,Rdf.CH3,C2H5或 C3H7 ; '/ϊΧ 係 N,Y係 C〇NR2,R!係 H,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 H,R3 \ 係苯基,R4係六氫吡啶基,115係H,19係CH3,C2H5或C3H7 ; 係 CH,Y係 NR2CO,R!係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2係 Η, (請先K讀背*之注意事項再填寫本頁)
-CV -5 -16- 本帙依尺度这川屮家(('N'S ) Λ4現梠(2!0>< 297公釐) A7 A7 邻 Λ it ΐί. 五、發明説明(14) R3係苯基,:R4係苯基、笨甲基或苯乙基,R5係Η,R9係 CH3,C2H5或 C3H7 ; νϊΧ 係 CH ,Y係NR2C〇,:^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η, R_3係(CH2)2-_苯基,R4係六氫11比症基,Κ·5係Η,R9係CH3, C2H5或 C3H7 ; πΧ係 N,Y係CONR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,119係(:113,c2h5或 c3h7 ; s'X 係 N ’ Y係NR2CC),Ri係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,115係Η,R9係CH3, C2H5或 C3H7 ; pX係 N,Y係CONR2,Ri係 Η,CH3,C2HA C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,R4係苯基、苯曱基或苯乙基,及5係η,R9係CH3, C2H5或 C3H7 ; 朽X 係 CH,Y係 CONR2,RHi. Η,CH3,C2H5il C3H7,R2係 Η, R3係苯基,R4係六氫吡啶基,:r5係Η,R9係CH3,C2H5或 C3H7 ; i.;X 係 CH,Y係 CONR2,Ri 係 H,CH3,C2H5或 C3H7,112係 H ., R3係CH2-苯基,R4係嗎啉基,R5係H,R9係CH3,C2H5或 C3H7 ; 係 N » Y係 CONR2,1^係 H,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 H,R3 係(CH2)2-苯基,R4係嗎啡基,115係η,尺9係CH3,C2H3或 c3H7 ; κχ 係 N,Y係NR2C〇,係 H,CH3 ;:t2H5或 C3H7,R2係 H,R3 係CH2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,115係H,119係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---:--ο^ — --° J! -17- A7 超43 878 ? 五、發明説明(15 ) OCH3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) nX 係 N,Y係CONR2,1^係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η,R3 係豕基,R4係CORg ’ Rg係嗎p林基,1?_9係CH3,C2H5或C3H7 ; 如X 係 CH,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,尺2係 Η, Ε·3 係(CH2)2** 苯基 ’ 係嗎啦基,Κό 係 Η,Κ·9 係 CH3,C2H5 或 c3H7 ; sriX 係 N,Y係NR2CO,R!係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係苯基,R4係嗎啉基,R5係Η,尺9係(:113,C2H5或C3H7 ; 係 N,Y係CONR2,民丨係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯曱基或苯乙基,115係η,R9 係 ch3 , c2h5或 c3h7 ; .i1 ·.*-. πΧ 係 CH,Y係 NR2CO,Rt 係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,112係 Η, R3係苯基,及4係嗎啉基,115係Η,R9係〇CH3 : vX 係 CH,Y係 CONR2,R〆#- Η,CH3,C2H5或 C3H7,民2係 Η, R3係苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,R5係Η,R9係 CH3,(:2私或 C3H7 ; ?iX 係 N,Y係NR2CO,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η,R3 係苯基,尺4係CORs,?、5係嗎啉基,119係(:1^3,C2H3或C3H7 ; 扣 X 係 CH,Y係 CONR2,ΙΜ,ΐ' Η,CH3,C2H5或 C3H7,112係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,良5係Η,Rd?、CH3,C2H5或 C3H7 : HX 係 CH,Y係 CONR2,係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係苯基、苯_基或笨乙基,R〆系Η, R9係CH3,C2H5或 C3H7 ; -18- A7 143878 ^ B7 五、發明説明(16 ) 係 CH ’ Y係 NR2CO ’ Ri 係 Η ’ CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, R3 係苯基,Rg 係 CH3,C2H5 或 C3H7 ; nX係 N ’ ’Y係CONR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,&2係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係苯基、苯曱基或苯乙基,R5係Η,Rg係 -CH3,C2H5或 C3H7 ; 吋X 係 CH,Y係 NR2CO ’ R】係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2 係 Η, R3係CH2-苯基,R4係嗎啉基,115係Η,R9係CH3,C2H5或 C3H7 ; 係 CH,Y係 CONR2,Η,CH3,C2H5< C3H7,尺2係 Η, R3係(CH2)2-苯基,R4係六氫吡啶基,R5係Η,R9係OCH3 ; 係 N,Y係NR2CO,R【係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η,R3 係(CH2)2-苯基,R4係嗎啉基,R5係H,R9#OCH3 ; ,:!X 係 CH,Y係NR2CO,RJI H,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 H, R3係(CH2)2-笨基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,尺5係η, Rdf.CH3,C2H5或 C3H7 ; )X 係 N,Y係 CONR2,R[係 Η,CH3,C2H5 或 C3H7,R2 係 Η,R3 係CH2-苯基,R4係六氫呲啶基,115係Η,Ri^CH3,C2H5或 C3H7 ; ΛΧ 係 CH,Y係 C〇NR2,心係 Η,CH3,C2H5或 C3H7,R2係 Η, 係(CH2)2-苯基,RW,fXH3,C2H5*C3H7 ; "X 係 CH,Y係NR2C〇,RJi、H,CH3,(:2«^或 C3H7,R2係 H , R3係CH2-苯基,R4係苯基、苯甲基或苯乙基,尺5係H > R9係 • \ CH3,C2H5或 C3H7。 較佳化合物係: -19 - 木纸疚尺度邊扪屮('NS )如規格(2】0'〆297公釐) (請先"讀背函之泣意事項再填寫本買) I I - 1 —yj I 八· i^n -- I 4-I- - \OJ1^11 二 I -- im ^_]. l —^厂二;'^i1- ^ --^«.^'XJM;, ^43 878 1 A7 til 五、發明説明(17 ) (11)-:^-[5-曱氧甲基-8-(4-曱六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-茬基]_4-嗎啉苯曱醯胺; (R)-N-[5_溴-8-(4_ 甲六氫吡嗜-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲醢胺; (11)-:^-[5-溴-8-(4-曱六氫说_-1-基)-1,2,3,4-四氩-2-莕基]-4-嗎4苯甲醯胺; (R)-N-[5-漠-8-(六氫 p比 11井-1-基)-1,2,3,4-四氬-2-蕃基]-4-嗎,林 苯甲醯胺; (R)-N-[5-羥基_8·(4-曱六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-葚基]-4-丁氧苯甲醯胺: (R)-N-〇甲氧基-S-(4-甲六氫毗畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-茬 基]-4-嗎啦笨甲醯胺; (R)-N-[5-甲氧基-S-(4-甲六氫毗嗜-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-葚 基]-4 -嗎郝藏基革·甲睦胺; (R)-N-[5 -甲基- 8-(六氫吡啩-1-基)-1,2,3,4·四氫-2-萘基]-4-嗎 9林苯曱醯胺; (R)-N-[5-溴-8-(4-甲六氫吡喵-1-基)-1,2^4-四氫-2-葚基]-4-嗎啉羰基苯甲醯胺; 1^-(4-嗎啉苯基)-8-(4-曱六氫吡_基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫 -2-羧醯胺; N-(嗎琳藏苯基)-8-(甲六·氫说畊-1-基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四 直-2-幾_驗胺; (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉笨甲醯胺; -20 - 木沃任尺度这州屮家e彳(rNS ) ΛΜ兄格(210X297公疫) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7
五、發明説明(18) (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊小基)^3,4-四1-2-莕基Ιο嗎啉羰基) 苯甲 醯胺; (R)-N-[5-一 ‘氟曱氧基-8-(4-甲六氫p比n井-卜基)],2,3,4 -四氫_ 2-苯基]-4-嗎.,林苯甲酸胺;或 (反)-1^[5-甲基-8-(4-甲六氫吡啩-^基)-1,2,3,4-四氫-2-茬基]- 4-嗎啉苯曱醯胺。 本發明化合物係呈消旋物或呈(R)_或(s)_鏡像異構物,彼 等王自由鹼或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物形式。呈(R)_ 知像異構物形式之化合物係較佳者。 有機酸與無機酸均可用於形成本發明化合物之非毒性醫 藥上可接受酸加成鹽。所述酸係硫酸、硝酸、磷酸、草 酸、氯氯酸、甲酸、氫溴酸、擰檬酸、乙酸 '乳酸、酒石 酸—下驗基酒石酸、二乙醯基酒石酸 '棕櫚酸、乙二磺 酸、胺基續酸、琥珀酸、丙酸、乙二酸、蘋果酸、葡糖 酸:丙酮酸、苯乙酸、胺基苯甲酸、蒽酸、柳酸、4_ 胺基柳酸、4 -羥基苯甲酸、3,4-二羥基苯甲酸、3,5-二羥 基苯甲酸、3 -羥基_2_荄酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、 姓乙績酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、笨磺 ^ ^壞血酸、環已基胺磺酸、富馬酸' 馬來酸及苯甲 阪与·些鹽可以技藝中已知方法輕易製備。 本u明化合物較佳溶劑合物係水合物。 .醫藥 、本發明第二觀點係提供一醫藥調物,包括當作活性成 & 台療有效量之式I化合物,其呈自由鹼形式之鏡像異 21 - (〔AS ) Λ4現格(210X 297公漦) ή A7 by rl 却 屮 J.) jj j yi: fv A n 印 五、發明説明(19)構物或消旋物或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物,視需要傅 合稀釋劑、賦形劑或惰性載劑。 依本善明,本案化合物正常係口服、直腸投藥或以注射 投樂,且形式爲醫藥調配物,包括如自由驗或醫藥上可接 党非毒性酸加成鹽(如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸曼、乙 酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、胺績酸鹽、檸檬酸鹽、^石酸 鹽、草酸鹽等呈醫藥上可接受劑型)之活性成份。通常活 ,物質佔製敵!至99重量分比,詳言之,佔注射製劑〇,5 芏2 0重量百分比而佔口服製劑〇 2至5 〇重量百分比。' 爲了製造供口服之醫藥調配物,含劑量單位形式之本笋 明化合物二選用化合物可混合固體賦形劑(如乳糖、^ 撼、山梨醇、木蜜醇、殿粉,如馬龄薯或玉米興粉或支缝 澱粉)、纖維素衍生物、黏合劑(如明膠或聚乙烯吡咯酮 及潤滑劑(如硬脂酸鎂 '硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、 ^ 等),然後壓擠成錠劑。若需要塗覆錠劑,上述所製=蠟 核心可塗覆濃糖液,其可含如阿拉伯膠、明膠、滑石、, 氧化鈦等。錠劑可塗覆精藝者已知之聚合物,溶於輕易二 發有機溶劑或其混合物。染劑可加至這些塗層以知易八二 含不同活性物質或不同量之活性化合物之錠劑。 刀辨 忒製備軟殼明膠囊而言,活性物質可混加如蔬菜油 乙二醇。硬殼明膠囊可用上述錠劑之賦形劑(如^糖^ = 糖、山梨醇、木蜜醇、澱粉(如馬鈐薯掇粉、玉米毁粉庶 或支鏈澱粉)、纖維素衍生物或i膠含蓋活性物質:呢 粒。藥物之液體或半固體亦可填入硬殼明膠拿。 〜 -22- 本纸炫尺度坫( (,N—s )八吼格(210X297公* ) (諳先¾讀背面之注意事項再填舄本頁〕 IT------ο. • I 1 I I · ri' u J'h
消 1v 印 V 五、發明説明(2〇) A7 B7 '直腸用之劑量單位可爲溶液或懸浮劑或可被製成栓劑形 式,該_劑包括活性物質於中性脂基質之混合物,或明膠 直%勝囊,包括活性物質接混蔬菜油或石堪油。口服液體 良月丨"T王糖漿或怒洋劑形式’例如含約〇 , 1至約2 〇重量百 分比之文中所述活性物質之溶液,平衡物係糖及乙醇、 水、甘油與丙二醇之混合物β视需要,此液體製劑可含色 劑、芳香劑、糖精及羧甲基纖維素當作增稠劑或精藝者已 知賦形劑β 法射用非腸系溶液可被製成活性成份之水溶液性醫藥上 了接受鹽的水性溶液’最好濃度約〇 . i至1 〇重量百分比。 攻些溶液亦可含穩定劑及/或緩衝劑且可便利提供不同劑 量單位之安瓶》 本發明化合物用於人類治療處理之合宜每日劑量口服约 爲0.01至100毫克/公斤體重,非腸系投藥爲〇.〇〇1至1〇〇毫 克/公斤體重。 本發明化合物亦可併用5-HT再吸收抑制劑如氟西汀 (fluoxetine)、普羅西汀(paroxetine)、citalopram、氣米帕明 (clomipramine)、sertraline、阿拉丙酉旨(alaproclate)或氟伏沙 朗(fluvoxamin) ’較佳爲普維西;;丁或citalopram °另一可能 組合係用本發明化合物與單胺氧化酶抑制劑(如嗎氣貝胺 (moclobemic丨e) '反苯環丙胺(trany丨cypramine)、溴法羅明 (brofaromide)或苯乙駢(phenelzine),較佳者爲嗎氯貝胺或 苯乙肼。另一可能組合係本發萌-化合物與5-HT1A拮抗劑 (如WO 96/3;3 710所揭示化合物,較佳爲(R)_5_胺甲醯基 -23 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
、1T 聪43 8 78 A7 ΰΙ 五、發明说明( 21 少·Γ· ·. -4 .·Ι ;Γ·, u. J-'i 消 f: 合 it 71 Ί'ν (Ν,Ν-—環丁胺基)-8-氟- 3,4-二氫-2Η-1-苯幷旅〇 南。廣藥用途. 本發@另一方面提供式I化合物用作h5_H1[iB拮抗劑、部 份激動劑' 或芫全激動劑(最好作爲拮抗劑)及用於5 _裡色 胺調介疾病之治療。此種病症之實例係中框神經系統之病 症如心境病症(沮喪、主要沮喪偶發事件、心理沮喪、季 即影響病症、雙極病症之沮喪相),焦慮病症(頑固性強迫 病症、有無2室恐懼之疼痛病、社會恐懼症、特別恐懼 症、一般焦慮症、挫傷後壓迫症)’個人病症(興奮控制 症,拔毛狂)’肥胖、厭食症、善叙癖、經前症候群、性 障礙' 嗜酒症 '煙瘾、孤’獨癖 '注意力缺乏、過動症、偏 頭痛、記憶症(與年齡有關記憶損害、早年及老年癡呆 症、病理性攻擊、精神分裂、内分泌失調(如高濾泡激素 血症)、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫調節、疼 痛、.高血壓。羥基色胺調介病症之其它實例包括尿失禁、 痙孿與腫瘤之生長控制(如肺癌)。 本發明亦關於製備式ί化合物之方法。經由此方法之下 fJ描述,須知合宜保護基視需要可加入且接著由不同反應 物及中間物移除,其方式爲精於有機合成者輕易瞭解。使 ,用此保護基之昔知步驟以及合宜保護基之實例見述例如 Protective Groups in Organic Synthesis" T.w. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991 1〇' 土_网物之-製法 -24 - 本紙伐尺度进川屮K Θ r\S 格(2 10X297公漦)
(诗先聞婧背sf之注意事項再填穷本頁)
i438781 經濟部中央標準局男工消贤合作社印製
Λ 7 BT 五、發明説明(左) .
1.若Y係NR2CO且X係N ⑴芊基化呈消旋物或鏡像異構物之式II化合物而得到^ III化合物 '
H, (Π) 可以用合宜苄基化劑(如苄基_化物(如芊基溴或苄基氣) 或活性醇(如苄甲磺醯酸酯或苄基曱苯磺醯酸酯)反應而完 成。可用化合物11之鹼於合宜溶劑(如n,n-二甲基甲酿 胺 '丙酮或乙腈)與合宜鹼(如NaOH、NaHC03、K2C〇3或三 挽胺(如三乙胺)),2-至15(TC溫度進行反應。合宜觸媒(如 填化鉀或碘化鈉)存在可,進反應速度。亦可還原劑(如氰 蝴氫化鈉、硼氫化鈉)中芳醛或用h2催化,並存有含鈀.、 翻、鍺或鎳合宜觸媒於合宜溶劑(如四氫呋喃、二呤烷、 甲醇或乙醇)進行還原烷化作用而保護化合物J T中氮。可 用質子予體(如對甲苯磺酸)催化亞胺/烯胺之形成,且加 入合宜酸(如乙酸)調整PH至稍微酸,可加速反應,獲得 化合物m。 (ii)去曱基化式ΙΠ之化合物而得到式p/之化合物
N-(Bn), OCH, (ΠΙ) -25 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(hOxOT公势 (詩先閲讀^面之注意事項再填寫本頁}
稻43 878 1 五、發明说明涔) 可用酸性試劑(如水性HBr、HI、HBr/CH3COOH ' BBr3、 AlCb、毗哫-HC1)或用鹼性親核劑(如CH3C6H4S-或Qjjj,) 於合宜溶劑中處理化合4而完成。合宜溶劑可爲二氯曱烷 或氯仿且反應可發生在-78°C至60eC間。 (iii)式IV化合物轉變成式V之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) 可用式VI之化合物的反應而完成 ⑺ 訂
R:
R
(VI) 其中X代衣離去基(如赴素,例如氯、漠或換)或炼-或芳 婦風氧基(如對甲苯颯氧基)且1與、係氫或低碳烷基(如 甲基)°該方法係用式I V化合物之鹽(得自與鹼如K2C〇3、 Na2C03、KOH ' NaOH、BuLi或NaH反應)而完成。可在合宜 办别(如非質子溶劑如二p号規、二甲基曱酿胺、四氫 "夫喃 '甲苯、笨或石油醚)進行反應且該反應可在20°C至 150°C發生。 26- 本,八扶尺度朝中gj國家辟(⑽)^規格(2淑297公兹 y. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Λ7 η ~ι υ ·
Ν-(Βη), 腊43878 五 '發明説明(24 (iv)式V化合物重组成式νπ之化合物
Ν-(Βη)2
〇VNH
OH ⑺ (VII) 可在合宜溶劑如非質子溶劑如N,N—二甲基甲醯胺、二噚 燒、1,1,3,3-四甲基脲、四氫呋喃或六甲基磷酸三醯胺與 合:ϋ險(如K2C03、KOH、第三丁醇鉀或NaH)在2 0至150X: 溫度時進行。 溶劑中存有合宜濃度之共溶劑如1,3_二甲基_3,4江6_四氫 -2(H)-嘧啶酮或六曱基磷酸三醯胺可加速反應速度。 (v) 式VII化合物水解成化合物νιπ可在酸性條件下用酸 (如Ηβ〇4、HC1或HBr),於合宜溶到(如Η2〇、乙醇、甲醇 或其混合物)且在20°C至100°C間進行或在鹼性條件下用餘 (如NaOH或KOH),於合宜容劑(如H2〇、乙醇或其混合物) 且在2CTC至1 〇〇°C間進行。 (vi) 式viii化合物轉變成式IX化合物 ----------Q衣------17------0T (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
1438781 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(88年8月) 五、發明説明) 可以下列反應進行 a)用式X化合物反應 Α7 Β7
H0* H0 r7 ⑻ 其中Ri係Ci-Ce:fe基或C;j-C6環蚊基。該方法可在合宜遂劑 例如非質子溶劑/無水性溶劑(如四氫呋喃或N,N-二甲基甲 酿胺)’偶合劑(如N,N_羰基二咪唑)存在下進行,且該反 應可在20eC至130°C間發生。該反應接著用合宜還原劑(如 LiAlH4)於合宜溶劑(如乙醚或四氫呋喃),2(rc至迴流溫度 時進行還原,或 b)用式XI化合物反應
X X 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (XI) 其中X代表離去基,如齒素(例如氯或澳)或燒-或芳歸石風 氧基(如對甲苯颯氧基)且Ri係Η、Cl_c6烷基或c3-c6環烷 基。該方法可在合宜溶劑(如乙醇、丁醇、Ν,Ν-二曱基甲 酿胺、乙腈或水與乙腈之混合物,與合宜鹼(如K2C〇3、 -28- 本紙張尺度家標準(CNS ) A4規· i43878 1 Λ 7 五、發明説明(26 )
NaHC〇3或KOH)進行,且可在20至15CTC間發生。 (vii)式IX化合物之製備亦可以苄基化式LVIII之化合 物,其中Re係鹵素(如氯-溴或碘),當作消旋物或鏡像異 構物,
'-(Bn): αιχ) ανιιΐ) 得到式LIX之化合物,該反應用合宜芊基化劑(如;基由化 物(如苄基溴或芊基氯)或活性醇(如芊甲續醯酸酷或爷基 曱苯磺醯酸酯)反應完成。可用化合物L VIII之鹽或驗。 (viii)式UX化合物轉變成式IX化合物,莫中Ri係氣、Ci_ C6燒基或C3_Ce環烷基,可用式XXII化合物反應進行s . Η Ν
NIR 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 四 貳 (XXII) 可於合宜溶劑(如非質子溶劑,如苯、甲苯、二„号梦、 氫呋喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺)與合宜鹼(如第三丁醇到或 (二甲砂燒基)酿胺裡),合宜免也也劑如PdX2 ' L2pd(〇)或 kPdX2,其中χ代表鹵素如氯或溴且l代表合宜配體如三 -29- 春纸乐尺度適用中國囡家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公益) »5438781 A7 fi-7 u -五 '發明説明(27 ) 苯基膦、三-〇-曱苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二% 基丙酮,有無加入配體L1如三苯基膦、三-0-甲苯基膦、 三呋喃基膦、2,2匕貳(聯’苯膦-1,1·-二莕(當作消旋物或鏡像 異構物)或三笨基砷進行反應且可在20至15(TC間發生,導 致式IX之化合物。 可經由XXII轉變至胺基錫或胺基硼之過程,用試劑如 (N,N-二乙胺基)三丁基鏵或叁(二甲胺基)硼烷,於合宜溶 劑(如非質子溶劑,如苯、ψ苯、二1^燒、四氫嗓喃或 N,N-二曱基曱醯胺),然後用如上述相似條件,進行(IX轉 化成IX而得到式IX化合物)。 (ix)鹵化式IX化合物’其中係氫、CVC6烷基或(:3-(:6環 烷基,
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N-(Bn), 經濟部中央標準局員工消t合作一社印製
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N丨I 而得到式XII化合物,可以芳香族親電子取代作用,用合 宜卤化劑(如ΒΓ2、Cl2、I2、IC1或s〇'2ci2)進行。該反應可用 化合物I X之鹽或鹼,於合宜溶劑(如乙酸、HC1/乙醇或 -30 木紙诙尺度適用中國國家標準(CNS )如現格(2i〇x 297公沒) {請先閱讀背面之-意事項再填寫本頁)
1438781 第87111330號專利申請案 中文說明嘗修正頁(89年7月) j " ΚΊ 年月 a 五、發明説明(28 水)’有無合宜驗(如驗金屬乙酸鹽如乙酸納)及_2〇。〇至室 溫間進行反應。 式XII之化合物製備亦可以芊基化式χνϊ化合物得到式 XII化合物’該反應用合宜苄基化劑(如芊基卣化物(如苄 基溴或苄基氯)或活性醇(如苄甲磺醯酸酯或芊基甲苯磺醯 酸酯)於合宜溶劑(如Ν,Ν-二甲基甲醯胺、丙酮或乙腈)與 合宜鹼(如NaOH、NaHC03、K2C〇3或三烷胺(如三乙胺)), 20至150C溫度進行反應。合宜觸媒(如硤化舞或硪化納) 存在可增進反應速度。
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NIR } --I---I I -衣 H 訂 ~~ n f * Ϊ V. (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (™) (XIII) (x)式XII化合物轉化成式XIII化合物,其中Rl係氫、Cl_ 基或C3-C(5i^·燒基且Rg係c丨-Cg燒基,可以金屬_素交 換作用’於合宜無水溶劑(如四氫P夫喃或乙醚),用合宜烷 基麵或金屬(如丁基鋰、鋰或鎂屑)接著用合宜烷基自化物 如(如甲基破化物、乙基溪化物或丙基換化物)處理,該反 應可在-78 °c至室溫時進行,接著在含有鈀、铑、鉑或鐵 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) ^43 8 7 8 | Λ7 — ----- 87 五 '發明説明(29 ) 之合宜催化劑,於合貪、玄為丨r』π上 且冷劑(如乙酸或乙醇),溫度2(TC至 _間進行氫化作用而裂解节基,或用其它親電子劑(如 W或氯甲酸甲§旨)處理’然後接著合宜操作。該反應可 在-78 C至室溫間進行。 若用乙醛當作親電子劑,上述反應可用含鈀、鉑、鍺或 、之催化劑’於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),2〇β〇至間 ®,進仃氫化作用而芫成芊醇之遠原及芊基之裂解。 方用氣甲酸酯當作親電子劑,上述反應接著於合宜溶劑 (如乙瞇或四氫呋喃),用合宜還原劑(如氫化鋰鋁),2(TC 及达机®度時迈原曱酯’接著可用含免、鉑、錄或鎳之催 化,,於合苴落劑(如乙酸或乙醇),2CTC至120ec間溫度進 行氩化作用而冗成苄基之裂解與苄醇之還原。 當心係氫時,在鋰化步驟前用合宜保護基如苄基或精藝 者已知其它保護基保護六氫吡„井氮,然後以精藝者已知方 法移除,而得到式ΧΠΙ之化合物。 (xi)製備式XIII之化合物,其中Ri係氣 ΛΤ-- 1 - i -I 1_ -- —^n - -- 丄 n^i : J .· -- - . (請先^讀背面之注意事項再填寫本買) 訂. 經濟部中央標準局貝工消t合作枉印製
可藉用式UX之反應將式LIX化合物轉化成式LX化合物, ^^^適用中囡1|家標準(〇邓)八4規格(210父297公尨) N.M3 8 78 1 A7 五、發明説明(30 ) 式LXI之化合物,其中Re係合宜保護基如节某 Η,Ν、 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 Ν I R〇(LXI) 該反應可於合宜溶劑(如非質子溶劑,如苯、甲苯、二气 燒、四氫咬喃或N,N-二曱基曱酷胺)與合宜絵(如第三丁醇 納或武(三甲碎競< 基)酿胺链),合宜起催化劑如pdx、 2 LJcKO)或kPdX2 ’其中X代表鹵素如氣或溴且l代表合宜 配體如三苯基膦、三-0-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基 胂或二苄基丙酮,有無加入配體L’如三苯基膦、三甲 苯基膦、三吱喃基膦' 2,2^武(聯苯膦-1,1’_二菩(當作消旋 物或鏡像異構物)或三苯基碎進行反應且可在20至15CTC間 發生,導致式LX之化合物。 可經由LXI轉變至胺基錫或胺基硼之過趋,用試劑如 (N,N-二乙胺基)三丁基錫或叁(二甲胺基)硼烷,於合宜溶 劑(如非質子溶劑,如苯、曱苯、二呤烷、四氫唉喃或 n,n-二甲基曱醯胺),然後用如上述相似條件,進行LIX轉 化成LX而得到LX之化合物。 (xii)自化式LX之化合物 靖. 先 聞 背-‘ 今. 注 訂 -33- 表纸張尺度適用中囯S家標準(CNS ) A4規格(2丨0X 297公釐) -------- 赔438781 A7 E7 五、發明説明(31
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Ν-(Βπ), R„ (LX) (Χ,ΧΙΙ) 而得到式LXII之化合物,可以芳香族親電子取代作用’ 合宜鹵化劑(如Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12)造行。該反應可 用化合物LX之鹽或鹼,於合宜溶劑(如乙酸、HC1/乙醇或 水)’有無合宜驗(如绘金屬乙酸鹽如乙酸鈉)及-2CTC至室 溫間進行反應^ 用 (請先閲讀背面之注意事項再填W本頁)
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N1R (LXII) (XIII) (xiii)式LXII化合物轉化成式Xlii化合物,其中Rl係氫且 R9係Cl-C6烷基,可以金屬卤素交換作用,於合宜無水溶 -34- 本紙沃尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公赴) Λ7 1^3878 五、發明説明(32 劑(如四氫呋喃或乙醚),用合宜烷基鋰或金屬(如丁基 兹、叙或鎂屑)接著用合宜烷基画化物如(如甲基碘化物、 乙基溴化物或丙基碘化物)處理,該反應可在_78°C至室溫 時進行’接著在含有鈀、鍺、鉑或鎳之合宜催化劑,於合 宜溶劑(如乙酸或乙醇),溫度20eC至i20°C間進行氫化作 用而裂解节基’或用其它覲電子劑(如乙醛或氯甲酸曱酯) 處理,然後接著合宜操作。該反應可在_78t;至室溫間進 行0 若用乙醛當作親電子劑,上述反應接著在含有鈀、鍺、 鉑或鎳之合宜催化劑,於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),2〇,c 至I20°C間進行氫化以裂解苄基與還原苄醇。 一若用氯T酸甲自旨當作親電子劑,上述反應接著於合宜溶 =(如乙醚或四氫味喃),用合宜還原劑(如氮化兹箱),2〇 C及迴流溫度時還原甲g旨, a 、 接著在U有免、錢、舶或線之 石宜催化劑,於合宜溶劑η
合d (如乙鉍或乙醇)’ 2(TC至120°C 間進行氳化以裂解苄基與還原午醇。 ㈣式xm化合物(其中R!係氫)轉化成式洲 : οί------耵—----- f r r * (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲤濟部中央樣毕局員工消t合怍衽印製
用中關家標ΐ ( «Μ3 8 78 A7 37 五、發明説明(33 其中Re係合宜保護基,可以用合宜保護劑(如重竣酸二第 二丁酯)與合!鹼(如三乙胺或κ/〇3) , 至6〇Ό間溫 度,於奋宜溶劑(如二氯、甲烷或氣仿)中進行六氫毗哺環之 保護。 ,Ν. 'Ν' IR,
NH, Rt I------;-->ί 紅.—— -- (請先f4讀背面之注意事項再填寫本頁一 (ix) (xv) (XV)式IX化合物(其中Ri係氫、CrG烷基或CVC6環烷基) 轉化成式XV之化合物(其中Ri係氫、Cl_C6烷基或C3-Ce環 貌基)可在含有免、錯、銘或鎳之合宜催化劑,於合宜'溶 劑(如乙酸或乙醇),20aC至I20°C間進行氫化以裂解芊基 與還原芊醇。 (xvi)鹵化式X V之化合物(其中Rl係氫、Cr-C:6烷基或Cr C6%知基)’而得到式χνΐ之化合物 Hal
36- ϋ乐尺度说川屮肀「c:nsTa说格(210><29*?公浼) 訂 J. 腊43 878 1
(XVI) A7 B7 五、發明説明(34 ) 可以芳香族親電子取代作用,用合宜鹵化劑(如Br2、C12、 I2 ' IC1或S〇2Cl2)進行。該反應可用化合物X V之鹽或驗, 於合宜溶劑(如乙酸、HC1/乙醇或水),有無合宜检(如检 金屬乙酸鹽如乙酸鈉)及-20Ό至室溫間進行反應。 (^1)式XVi化合物(其中R!係氫)轉化成式XVII之化合物 其中IM系合里保護基,可以用合宜保護劑。〔如)重I酸二第 二丁酯)與合宜鹼(如三乙胺或ΚΑ〇3),—2〇τ至6〇„c間溫 度,於合宜溶劑(如二氯甲烷或氣仿)中進 保護。 ^
Uvni)齒化式xvm化合物(其中尺9係Ci_ 旋物或鏡像異構物 &乳 (请先"讀背δ之注意事項再填寫本頁)
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(XYIII) CXXX) -37 - 心纸乐尺度中闽戌乂:榡彳((.NSJ如坭梠(210X 297公漩) 143878 1 五 '發明説明(35 ) 可以芳香族親電子取代作用,用合宜鹵化劑(如Br2、Cl2、 i2' ία或sc^ci2)進行。該反應可用化合物χνπι之鹽或 鹼,於合宜溶劑(如乙酸、HC1/乙醇或水),有無合宜鹼 (如鹼金屬乙酸鹽如乙酸鈉)及_20eC至室溫間進行反應。
(XX)
Ocix)节基化呈消旋物或鏡像異構物之式χιχ化合物而得 ^式XX化。合物,可藉用合宜爷基化劑(如φ基自化物(如 卞基溪或ΐ基氣)或活性醇(如:^甲橫醯酸醋或辛基甲苯續 驗酸醋)該反應可用化合物χιχ之鹽或驗於合宜溶劑(如 Ν,Ν-二甲基甲酿胺、丙嗣或乙骑)與合宜检(如⑽心 NaHC〇3、K2C〇3或三统胺(如三乙胺)),2〇至15代溫度進 :反應。合錢媒(如料钾或魏⑴存在可增進反應速 經濟部中央標準局月工消费合作社印裂
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Ν-{Βπ}2 (XX) (XXI) 表紙ft尺度適财_緖率(CNS ) -38- 210X297 公潑) f t先間讀^*面之注〖思事項再填寫本|貝)
hin NIR1 IM3 8 78 1 A7 B7 -- - '~ ~* — — 五、發明説明(36 ) (3CX)式XX化合物轉化成式XXI化合物。(其中I係氫、C!-Cfi烷基或Cs-C6環烷基且Rg係CpCs烷氧基)可以與式XXII化 I . 合物(其中Ri係氫、C!-C6烷基或c3-c6環烷基)反應而完成 (XXII) 該方法可於合宜溶劑(如非質子溶劑,如苯、甲苯、二„号 烷、四氫呋喃或Ν,Ν-二曱基曱醯胺)與合宜鹼(如第三丁醇 鈉或武(三甲硬虎基)酷胺裡)’合宜赵催化劑如pdX2、 JLsPdCO)或LaPdX2,其中X代表鹵素如氯或溴且l代表合宜 配體如三苯基膦、三-〇_甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基 胂或二芊基丙酮,有無加入配體L,如三苯基膦、三曱 苯基膦、三呋喃基膦、2,2,-贰(聯苯膦-ΐ,Γ-二萘(當作消旋 物或鏡像異構物)或三苯基砷進行反應且可在2〇至15〇1間 發生。 (xxi)式XXI化合物轉化成式XXm化合物 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本一貝) *1Τ 0
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NiR (XXIII) -39. __-—---- L --- 本纸乐八度坫中1¾¾¾.:橾碑((.NS ) Μ现格(2 10X 297 公负) ®43 878 1 五、發明説明(37 ) 其中R!係氫、CrCs烷基或匕^匕環烷基且仏係匕-仏烷氧基 可用含鈀鉑鍺或鎳之催化劑,於合宜溶劑(如乙酸或 乙醇),20eC至12(TC間溫度進行氫化作用而完成。 (xxn)式XXIII化合物(其中R[係氫)轉化成式χχιv化合物,
經濟部中央榡準局員工消资合作社印^ (XXIII) · (XXIV) 其中Rc係合S保護基,可以用合宜保護劑(如重碳酸二第 三丁酯)與合宜鹼(如三乙胺或K2C〇3),_2〇χ;至6trc間溫 度,於合宜溶劑(如二氣甲烷或氯仿)中進行六氫毗畊環之 保護。 . (xxiii)去烷基化式XXI化合物而得式χχν化合物(其中Ri 係氫、C!-C6烷基或c3-C6環烷基)
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NIR ^ (χ ........................"40_ 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公益) 經濟部中央標毕局男工消费合作社印製
(ΧΠ) 艇 43878 Λ: t^l
D 五、發明説明(38 可用酸性氧劑(如水性HBr、H卜HBr/CH3C_、BBr3、 AICI3吡哫-HCI)或用鹼性親核劑(如(:私(:^^_或 於,宜溶射處理化合物而完成。合宜溶劑可爲二氯甲燒 或氯仿且反應可發生在_78^:至60。〇間。 (xxiv)式XXV化合物轉化成式XXV;[化合物
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I R1 (XXVI) 其中其中R】係氫、Ct-C6烷基或CyCs環烷基可用含鈀、 韵 '鐘或鎳之催化劑,於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),2〇。〇 至120°C間溫度進行氫化作用而完成。 .
Hal CH3^°N (χχνίί) -41 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公犮) (會先閲讀免面之注會事項再填窍各頁)
1 Λ7 五、發明説明(39
Uxv)式XH化合物(其中Ri係氫、 基)轉化成式XXVII化合物(並中反佴上6广二一 3_ 6承元 产化甘、 ^ U、TR1係氬、CrCfi烷基或c3-C6 可以金屬商素交換作用,於合宜無水溶劑(如四氫 f喃或乙醚),用合S烷基鋰或金屬(如丁基鋰、鋰或鎂 接著用合宜親電子劑如漠甲基甲靆且稍後合宜搡 作。可在-78C至罜溫之反應溫度進行反應。
Rl (XXVIII) (xxvi)烷化式XXV化合物(其中Ri係氫、Cl_c6燒基哉c3_C6 環,基)得到式XXIX化合物(其中Ri係氫、Ci_c6烷基或c3_ C6環烷基)’可用含鈀、鉑、鍺或鎳之催化劑,於合宜溶 劑(如乙酸或乙醇),20 C至I2CTC間溫度進行氫化作用而完 成爷基之裂解。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製
(XXIX) -42 - 表紙張尺度適用中囯囯家榇準(CNS ) A4規格(2I0X297公/¾ ) (免先Μ讀免面之注*-Ϋ項再填窍本頁)
i43 8 7 8 1 五、發明説明(40 ) (xxvh)烷化式XXV化合物(其中Ri係氫、Ci_C6烷基或c3_ Ce環烷基)得到XXIX化合物(其中Ri係氫、Ci_C6烷基或C3-Ce環燒基)可在合宜溶劑(如異丙醇或二^号虎)與合宜燒化 劑(如氣二氟甲娱<)’於合宜鹼(如KOH或NaOH)存在下, 20至80 °C反應溫度完成。
(XXX) (xxviii)式XXIX化合物(其中R,係氫、G-Ce烷基或(:3-<:6環 貌基)轉化成式XXX化合物(其中R!係氫、Cf-Cs烷基或c3_ C:6環烷基),可用含鈀、鉑、铑或鎳之催化劑,於合宜溶 劑(如乙酸或乙醇),2(TC至120°C間溫度造行氫化作用而完 成芊基之裂解。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -一" ·}Γ. A.; 經濟部中央樣準局員工消资合作社印製
(XV) (XXXI) ________-43 -______ 本紙張尺度適用_中國國家標隼(CNS > Λ4規格(2l〇X 297-^i~j '^ ^43 878 1 經濟部中央標準局負Μ消贽合作社印製 Λ7 L.* 五、發明説明(41 ) (xxix)式XV化合物(其中&係氫、Cl-C6烷基或C3-C6環烷 基)轉化成式XXXI化合物(其中γ係NR2C〇,尺2係氫且R3係 C「Ce燒基、C3-C6環娱i i或(CH2)2~芳基,其中芳基爲苯基 或雜芳環,含一或二個選自N、0及S之雜原子,五可被R4 及/或R5單獨或雙重取代),可在合宜幾酸如酸性氯化物, 於合宜溶劑(如二氯甲烷或氣仿)與合宜鹼(如三烷基胺如 三乙胺)或採用羧酸(R3C〇〇H)與活化劑(如Ν,Ν,-羰基二咪 唑、Ν,Ν1-二環己基碳基二亞醯胺或聯苯基膦氣化物),合 宜鹼(如Ν -甲基嗎啉)於合宜溶劑(如ν,Ν-二甲基甲醯胺或 四氫呋喃)進行醯化而完成反應,該反應可在2CTC至150Τ: 間進行。 2 ·若其中Υ爲CONR2a X係Ν (i)硝化呈消旋物或鏡像異構物之式XXXII化合物(見述於
Johnson D.W.; Mander L.N. Aust. J. Chem. 1974, 27,1277- 1286)得到式XXXIII化合物,
(XXXII) (XXXIII) 其中Rd係Ci-Ce坡基,可以用合宜硝化劑(如硝酸或亞硝酸 及硫酸)於合宜溶劑(如乙酸、乙酸酐或水),_20°C至室溫 -44 - 本纸張尺度適用中國囡家標隼(CNS ) A4浞格(21^97公赀〉 (請先閏讀免面之注#事項再填寫本頁}
陛 4 3 8 7 8 ϊ λ7 Β7 五、發明説明(42 ) 之反應溫度進行芳基親電子取代作用而完成。 (ii)水解式XXXII化合物,可在用酸(如H2S04、HCI、HBr) 之酸性條件下,於合宜丨容劑(如H20、乙醇、甲醇,、乙酸或 其混合物),2(TC至迴流溫度時進行或者用鹼(如NaOH或 KOH)之驗性條件下,於合宜溶劑(如水、乙醇、甲醇或其 混合物),20°C至迴流溫度時進行,獲致式XXXIV化合物。
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXXIV) (XXXV) 經濟部中央標準局員工消f合作社印11
(iii) 式XXXIV化合物轉化成式XXXV化合物(其中Y係 CONR2)可以當作酸性鹵化物(如酸性氣化物)之式XXXIV 化合物之酸性官能基,與合宜鹼(如三烷基胺,如三乙胺) 或用活性劑(如N,N'-經基二咪峻、N,N-二環己基竣化二亞 醯胺或聯苯基膦酸氯化物)與合宜鹼(如N -甲基嗎啉),合 宜溶劑(如二氣甲烷、氯仿、甲苯、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、 二哼烷或四氫呋喃),接著加入合宜胺或苯胺HNR2R3(其 中反2係Η或CVC6烷基且R3係<2,-(:6烷基、C3-C6環烷基或 (CH2)2-芳基,其中芳基爲苯基或雜芳環,.含一或二個選自 N、0及S之雜原子,且可被R4及/或R5單獨或雙重取代), 0°C至120°C間進行活化作用而完成V (iv) 式XXXV化合物轉化成式XXXVI化合物(其中Y係 -45- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公浼) *^3878 1 五、發明説明(43 ) C〇NR2、及2係Η或Ci-C6^基且113係Ci-Q燒基、c3_c6環燒基或(CH2)2-芳基’其中芳基爲苯基或雜芳環,含丄或6二^選自N、〇及S之雜原子,且可被化及/或尺5單獨或雙重取 代),
nh2 (XXXVI) 可用含、鉑或鎳之催化劑,於合宜溶劑(如乙醇、曱醇 或乙故)’ 2〇C至i2〇C間反應溫度進行氫化作用,或用連 二疏酸化鈉於合宜溶劑中還原。 3 .若其中X係CH且Y係NR3CO Rn
N-{Bn), 諳' 先 聞 背- 面 意' 害 再 填 太 頁 訂 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製
N-(Bn). (XXXVII) --- (XXXVIII) ⑴式XXXVII化合物(其中尺9係Cl_C6烷氧基)轉化成 XXXVIII化合物(其中心係CrC6烷基或c3-c6環烷基且h 式 係 46 本紙張尺度適财關家標準(CNS )八4規格(210X 297公总 Λ: 〇 154387@| , ____'ϊΓτ 五、發明説明(44 q-c:6烷氧基)可以金屬南素交換作用,於合宜盔水 或乙醚),用合找基㈣金屬(如丁基^ k w基或1%氫ί了:^雜以 理,接英人Λ 基H比鋼以 應溫度'作而執行。該反應可在抓至宣溫之月
Ν-(巳 η)„ (XXXIX) (11)式XXXVIII化合物可還原成式χχχιχ化合物,用合宜 還原劑(如棚氫化鈉)及質子劑(如CF3C〇〇g、CF3S〇3H或 HCOOH) ’於合宜溶劑(如四氫吱喃或乙醚)處理。該反應 可在0°C至迴流溫度間進行。 經濟部中央標华局負工消费合作社印製
NHL Ν· IR, (XL) 47- 本纸張尺度適用中国國家標準(CNS ) Α4ϋ(2ΐ〇χ 297公劳) A7 五、發明説明(45 ) (iii)式XXXIX化合物轉化成式XL化合物,可用含赵、 始、錯或鎳之催化劑,於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),20°C 至12(TC間溫度進行氫化知用而完成。 4 ,若其中Y係.NR2CO且R9係於位置6時 ⑴芊基化呈消旋物或鏡像異構物之式XLI化合物而得到 式XLII化合物 •CH3
(XLI) (請先聞讀#·-面之注^事^再填寫本頁) 可以合宜苄基化劑(如苄基自化物(如苄基溴或芊基氯)或 活性醇(如笮甲磺醯酸酯或芊基甲苯磺醯酸酯)反應而完 成。可用化合物X LC之鹽或鹼於合宜溶劑(如N,N-二甲.基 甲醯胺、丙酮或乙腈)與合宜鹼(如NaOH、NaHC03、K2C03 或三烷胺(如三乙胺)),2-至150°C溫度造行反應。合宜觸 媒(如破化_或琪化銷)存在可増進反應速度_。 (ii)去甲基化式XUI化合物而得到式XLIII化合物 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
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(B N (XLII) 可用酸性試劑(如水性HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3 -48 各紙&尺度適用中囯國家標準(CNS ) A4規格(2I0X 297公兹) Λ7
TfO
8 五、發明説明(46 AICI3、吡啶,HC1)或用鹼性親核劑(如CH3C6H4S_或匕私 於合宜溶劑中處理化合物而完成s合宜溶劑可爲二氯甲5烷 或氯仿且反應可發生在-78°C至60°C間。 N'(Bn), (XLIY) (u〇式LXIII化合物轉化成式XLIv化合物,可用化合物 (如二氟乙磺酸酐)於合宜溶劑(如二氯曱烷或四氣化碳), 鹼(如2,4,6-三甲基吡啶,三乙胺或吡啶)存在下,_78。〇至 室溫時完成。 閱 背^ 面 之 注 竟: 事 項 再_ 填 寫、 太 頁 訂 〇
Ν-(Βπ)2 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 (iv)式XLIV化合物轉化成式XLv化合物,其中Rt^C!-C6 燒基,可於合宜溶劑(.如二甲亞飆,或N,N—二甲基曱醯 胺)’否五睦"(如二規*.基胺,如三乙胺),合宜催化劑如 Pd(OAc)2存在下,合宜配體(如三苯基膦、厂丨:貳(聯苯膦 基)鐵烯或1,3-貳(聯苯膦基)丙烷)及合宜醇(如甲醇、乙醇 或丙醇)’ 一氧化碳氣體下,40. X:至丨2CTC反應溫度間進 行。 -49- 木紙悵尺度適用中國國家標车(CNS ) W規袼(2丨0X 297公鍉) Λ 7 五、發明説明(47 ) 〇
(XLYI) (ν)齒化式XLV化口物(其中^係Ci-Ce燒基)而.得到式xlvi 化合物,可用合宜齒化劑(如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酿腺) 而完成。該反應可用化合物XL V之鹽或鹼,於合宜溶刊 〔如CF3S〇3H或HaSCU)及在3〇°C至l5〇°C間反應溫度進开于 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
N-(Bn),
NIR 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (XL VII) (vi)式XLVI化合物轉化成式XLVII化合物。(其中^
坟1係C C6烷基或C3-C6環烷基),可用式XXII化合物(其中及^
1¾ C C6烷基或C3-C6環烷基)之反應而完成。 Η
(XXII) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(2丨〇>< 297公犮) 4 A 7. R7 五、 發明説明(48 ) 該方法可於合宜溶劑(如非質子溶劑,如苯、甲苯、二w Z如三苯基膦、三甲苯基膦、三唉喃基膦、三口 胂或一卞基两酮,有無加入配體1,如三苯基膦、三_〇_可 苯基膦、三吱喃基膦、22,-贰(磁贫映,
烷、四氫.唉祿或N,N-二甲基▼驢胺)與合宜驗(如第三丁库 飼或贰(三甲矽烷基)‘胺鋰),合 τ ^ ϋ且鈀催化劑如PdX2 ‘ =⑼或LaPdX2,其中χ代表_素如氯或溪且l代表合j .,甙(&笨膦-U'-二萘(當作消滅 :或鏡像異㈣)或三苯騎進行反應1可在線⑸口 發生。 (XL VIII) . 經14-部中央標準局員工消资合作社印製 (vii)式XLV1I化合物轉化成式紅彻化合物,可於合宜溶 劑(如乙醚或四氫呋喃).,用合宜還原劑(如氫化鋰鋁),20 °c及迴流溫度時還原曱自旨’接著在含有m钱之 合:Ε催化劑,於合罝溶劑(如乙酸或乙醇),2cfc至12〇,c 間進行氫化以裂解芊基與還原节醇。 (VHl)式XLVHI化合物可以保護皇、旋物或鏡像異構物之 式XVIII化合物之胺基而製備 ----_ -51 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) 暇 4 3 8 Ί Q 1 λ 7 _ Β7 五、發明説明(49 )
2 Η
^3 onnu^ ΝίΗ (XVIII) (XLIX) 以得到式XLIX化合物,.其係藉由合宜醯化劑(如三氟乙醢 氯或三氟乙酸酐)之反應。用化合物XVIII之鹽或鹼,於合 宜溶劑(如二氣曱院或氣仿)’合宜鹼(如NaOH、NaHC03、 K2C〇3或三烷基胺如三乙胺),2 0至80°C内溫度進行反應。 (ix)硝化式XUX化合物得到式L化合物
Λ CF„ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ (L) 可用合宜硝化劍(如確酸)於合宜溶劑(如乙酸)處理化合物 且該反應可在0 *C至3 (TC間發生。
.CK
CF (LI) 經濟部中夬榡準局員工消費合作祍印製 -52 - 本紙張尺度適用中国國家標毕(CNS ) Λ4現格(210X297公犮) 143878 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 Λ7 五、發明説明(5〇) (X)卣化式L化合物可得到式以化合物’可用合宜鹵化劑 (如N-溴琥珀亞醯胺或丨,夂二溴-5,%二甲基乙内醯脲。該反 應可於合苴溶劑(如氣4或二氯甲烷),有無合宜酸(如 CF3S03H4 H2S04) ’(TC至8〇°c間反應溫度進行a
Ν-(Βπ)„ (LII) (xi)式II化合物轉化成式LII化合物,可以下列方式完成 a) 水解式LI化合物之醯胺,可在酸性條件下用酸(如 H.2S04、HC1或HBr),於合宜溶劑(如h2〇、乙醇、曱醇或其 混合物)且在2(TC至1 ocTc間進行或在鹼性條件下用鹼(如 NaOH或KOH) ’於合宜溶劑(如h2〇、乙醇或其混合物)且在 20°C至l〇〇°C間進行。 水解接著 · b) 苄基化一級胺可用苄基化劑(如芊基卣化物(如苄基溴 或芊基氣)或活性醇(如芊甲磺醯酸酯或苄基甲苯確醯酸酯) 反應。該反應可於合宜溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、丙酮 或乙腈)與合宜鹼(如NaOH、NaHC03、K3C03或三烷胺如三 乙胺),20°C至15(TC溫度内進行反應,獲得式LII化合物。 合宜觸媒(如碘化鉀或碘化鈉)存f寸增進反應速度。 - (xii)還原式LII化合物得到式LIII化合物,可在合宜溶劑 53 各紙&尺度通用中國國家標车(CMS〉A4規格(210X297公及) (會先閲讀免面之注食事項再填寫本頁)
1438781 五、發明説明(51 ) (如甲醇/水或乙醇/水)合宜還原劑(如亞硫酸氫勤)存在 下,20°C至100°C反應溫度進行。
N-(Bn), (LIII) (xiii)轉化式UII化合物成式LIV化合物 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本\貝)
N-(巳 η),
Ni R 經濟部中央標毕局貝工消费合作社印製 (LIV) 可用式XI化合物
X N-R,
X (Xi) 其中X代表離去基(如画素,如氯或漠或者燒基-或芳歸過 -54- 本紙弦尺度適用中國國家標準(CNS ) Ad規格(210X297公犮) 經濟部中央標準局—工消费合作社印^ 或 間 蹈43878】 五、發明説明(52 ) 氧基如對甲苯埏氧基且Rl.Cl_C6烷基或環烷基)之反 應而完成。該方法可在合宜溶劑(如乙醇、丁醇、N,N-二 甲基甲酿胺、乙腈或i與乙腈混合物),用合宜鹼(如 K2C〇3、NaHC〇3或KOH)進行該方法且反應可在2〇°C及150°C 間發生。 ,CH„ Ο
(LV) (xiv)式UV化合物轉化成式LV化合物(其中心係 基或C”CS環貌基lRg*Cl_C6烷基)可以金屬鹵素交換作 用,於合宜熙水溶劑(如四氫呋喃或乙醚),用合宜烷基鋰 或金屬(如丁基艘、經或鎂屑)接著用合宜蜣基自化物如 (如甲基碘化物、乙基溴化物或丙基碘化物)處理,該反應 可在-7 8°C至室溫時進行,接著在含有鈀、铑、鉑或鎳之 合罝催化劑’於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),溫度2(rc至 12CTC間進行氫化作用而裂解苄基,或用其它親電子劑(如 乙醛或氯甲酸甲酯)處理,然後接著合宜操作。該反應 在-78C主置溫間進行。 ' 右用乙盼當作親電子劑,上述反應可用含鈀、鉑、鍺 線&催化背]’於合宜溶劑(如乙酸或乙醇),2〇。〇至12〇。〇 55- 各紙振尺度it财關緖準(C:NS ) A4雜(:丨⑽财屈 (t先K讀f-.面之注*-事項再填寫本頁)
^438781 Λ7 L·» 4 L·*, 五、發明説明(53 進行氮化作用而完成苄醇之還原及芊基之裂解。 方用氣甲酸g旨當作親電子劑,上述反應接著於合宜溶劑 (如乙:醚或四氫呋喃),用合宜還原劑(如氫化鋰鋁),2〇3匸 及迴流μ度時還原甲酯,接著可用含鈀、鉑、鍺或鎳之催 化,’於合宜遠劑(如乙酸或乙醇),20Ό至120Χ:間溫度進 灯氫化作用而完成苄基之裂解與芊醇之還原。 (會先聞讀免面之注貪事項再填寫本頁)
NIR
經濟部中央標準局Η工消贤合作社印裝 (XV)去甲基化式匕乂化合物以得到式LVI化合物,可用酸 性試劑(如水性 HBr、HI、HBr/CH3COOH、BBr3、A1C13、吡 嗔'Ηα)或用鹼性親核劑(如CH3C6H4S·或c2^i5s-)於合宜溶 劑中處理化合物而完成。合宜溶劑可爲二氯甲烷或氯仿且 反應可發生在_78。(:至6〇。〇間。 〇Tf
N-(Bn); IR, (LVII) 本纸張尺度適用中國國家.標準(CNS ) 規格(210X 297公览) A7 143 878 1 五 '發明説明(54 ) (xvi)式LVI化合物轉化成式LVII化合物,可用化合物(如 三氟乙磺酸酐)於合宜溶劑(如二氯甲烷或四氣化碳),驗 (如2,4,6-三甲基峨症,三乙胺或5比症)存在下,_78。〇至室 溫時冗成。
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (XL VIII) (xvii)式LVII化合物轉化成式XLVIII化合物,可以下列方 法進行 a) 用合宜鈀催化劑(如乙酸鈀(π))及合宜配體(如三苯基 騰)’合宜酸(如甲酸)存在下’於合宜溶劑(如]二甲基 甲醯胺),2CTC至l2〇°C反應溫度時,處理式LVII化合物, 接著 〜 b) 於合宜溶劑(如甲醇),曱酸铵及Pd/c存在下,且反應溫 度界於20°C至迴流時進行反應’導致式XLVIII化合物。 製法及終產物 本發明另一標的係製備通式I化合物之方法、 B或C,
Am ·… 若R〖係Ci-Ce烷基或C3-C6環烷基,Y係NR2CO,R2係氫且 -57- 本纸ί長尺度適用中國固家標準(CI^T以煶格(2丨297公p
五、發明説明(¾ ) 父 ' 汉3及R9如上通式I之定義,但Rs係易受某種醯化劑作用 之取代基,醯化式A之化合物
I I R, Ri (A) (I) 係用活性羧酸r3_COL(其中L係離去基)或用有活化劑之羧 酸 R3-CO〇H。 故,方法A(i)之醯化作用可用合宜活化羧酸,r3c〇L(其 中及3如上定義且L係離去基,如卤素(例如氣),於合宜溶 .劑(如二氣甲燒或氣仿),合宜絵(如三燒胺(例如三乙 胺))’ -20X:至迴流溫度,或用羧酸、R3C〇〇H(其中R3如上 定義),用活化劑(如N,N_-羰基二咪唑、N,N,-二環己基碳 化二咪峻或二苯基騰氣化物),合宜驗(如N甲基嗎淋)^ 合宜溶劑(如N,N-二曱基.曱醯胺或四氫呋喃),2CTC及150°C 之溫度進行0 若R丨係氫,Y係NR2CO,R2係氫,Rc係保護基且X、反3及尺9 如上通式I之定義,但R9係易受臬種醯化劑作用之取代 基,醯化式B之化合物 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公尨) (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.IT 經濟部中央標準局员工消资合作社印製 i43 87 8 1 五、發明説明(56 )
係用活性羧酸R3_C〇L(其中L係離去基)或用有活化劑之幾 酸R3-COOH,接著移除保謹基Rc ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 故,方法A(ii)之醯化作用可用合宜活化羧酸,R3COL(其 中R3如上定義JL L係離去基,如鹵素(例如氯),於合宜溶 劑(如二氯甲烷或氯仿),合宜鹼(如三烷胺(例如三乙 胺))’ -20°C至迴流溫度,或用羧酸、R3COOH(其中R3如上 定義),用活化劑(如Ν,Ν^羰基二咪唑、N 二環己基碳 化二咪唑或二苯基膦氯化物),合宜鹼(如N -甲基嗎啉)於 合宜溶劑(如N3N-二甲基曱醯胺或四氫呋喃乂,20°C及15 0X 之溫度進行,接著於合宜溶劑(如二氣甲燒或氣仿)中用合 宜酸(如三乙酸),20°C及60°C溫度間以水解作用移除保護 基Rc 〇 B_ 若Y爲CONR2 ' R2、R3及R9如上通式I之定義,但R_9係易 受某種烷化劑X I作用之取代基,’用-式X I化合物(其中χ係 離去基)與式c化合物反應 ' -59- (請先閲讀背面之:·Λ意寧項再填寫本I ) 本纸乐尺度適用令國囷家揉準(CNS ) Λ4規格(210X297公犮) 五、發明説明(57 Λ7
(C) (I) 故,方法B之反應,可以用式XI之化合物(其中l如上通 式ί之定義且X係離去基,如鹵素(例如氣或溴)或坑基-或 芳烯颯氧基(如對甲苯颯氧基)的反應而完成。該方法可在 合宜溶劑(如乙醇、丁醇' Ν,Ν-二甲基甲醯胺、乙腈或水 與乙腈之混合物,與合宜鹼(如K2C03、NaHC03或ΚΟΗ)進 行,且可在20至150°C間發生。 若Y爲NR2CO,R9爲鹵素且R!、112及R3如上述通式I之定 義,用合宜鹵化劑如Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12與式D化合 物反應 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
1 NIR NIR1 (D) -60- (I) 本紙铁尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4現格(210X 297公犮) ^3878! —---- 五、發明説明(58 Λ/ 或二法C,反應7用合宜卣化劑(如Br2、⑶、込、iCi :八2 2 ’以芳香族親電子取代作用進行。咳反應可用 化合物D之鹽或鹼,从人、 订 4反您J用 7j〇 ; θ I溶劑(如乙酸、iiCI/乙醇或 =),有接合宜驗(如驗金屬乙酸璧如乙 C 洫之反應溫度進行。 ; ±』1物. 本發明另外的標的係具有下式之化合物
R
輕濟部中央榡华局負工消贽合作社印製 X,或 CH ; Ζ=ΝΗ2^000Η ; Ri係H’CVh烷基或c3-c6環烷基; Rs係 Ci-Cs烷基,匸3-(:6環烷基,0CF3,〇chf2,OCEbF,鹵 素,CM,CF3,OH,(^-{:6烷氧基,CVC6貌氧基-cvcsfe 基 ’ nr6r7,so3ch3,so3cf3,so2nr6r7,未經取代或經 取代雜環或雜芳環,含有1或2個選自N及氧之雜原子,其 中之取代基係Cs-c6烷基;或cor8丨ϊ中 RdfH,(:广匕烷基或(:3-(:6環烷基; •61 - 本绛佐尺度適用中國國家標毕(^:阳)从说格(210'乂297公浼) 請' 先 閲 讀 背 之 注 意· 事 項 再 5 本 頁 訂 D? 五、發明説明(59 R?係H’C^Ce烷基或C3-Cpf烷基;且
Rs係CVC6燒基’(:3-(:6環烷基,CF3,NRSR7,苯基,雜 芳環,其含有1或2個選自n,氧及硫之雜原子或雜芳 環’含有1或2個選自N’〇,s,SO及S02之雜原子,其 中116及117如上所述 及
V 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 其中 Y係CONR2其中尺2係Η或C[-C6烷基。 R3係C】-C6烷基、〇3-(:6環烷基或(CH2)n芳基; 其中芳基係苯基或雜芳環,含有1或2個選自N,0及S之 雜原子且其可被I及/或及5單獨或·雙重取代;其中心及 及η如上定義; - 119係 Ci-C6燒基,(:3-(:6環燒基,0CF3,ochf2,〇ch2f,鹵 素 ’ CN,CF3,OH,. CrC6烷氧基,Ci-C6烷氧基-CVC6 烷基,NR6R7,so3ch3,S03CF3,S02NR6R7,未經取代 或經取代雜環或雜芳環,含1或2個選自N及0之雜原 子,其中之取代基係Ci-Ce烷基;或COR8 ;其中R6,R7及 Rs如上定義。 … 操作實例 -62 Μ氏張尺度適用申国國家標毕(CNS ) A4規格(210X 297公潑) β43878 ? 五、發明説明(6〇 ) 下面之實例描述但不限制本發明。 實例1 (R)-2_N,N-二芊胺基-8-甲氧基β1,2,3,4_四氫萘 向(R)-8-甲氧基—2_胺“1,2,3,4_四氫莕鹽酸鹽(24克,〇11莫 耳)於乙腈(600毫升)的溶液加入碳酸鉀(53克,〇39莫 耳)’破化鉀(催化量)及芊基溴(34毫升,〇28莫耳)。在 迴流時攪拌反應混合物3 5小時。 據除沉澱物後其空移除乙腈,將殘餘物與配於乙酸及水 門刀離有機相’乾燥(N a2 S〇4)承眞空蒸發以產生粗製產 物,其在矽膠柱上用己烷/乙酸乙酯(3 : 作溶析劑來純 化。產量:36克(91%)如白色固體之標題化合物:溶點 1〇5-107。(: ; [〇]21D+124。(c 1.0,氯仿);EIMS (7〇 eV) m/2 (相對強度)357 (100,M + )。 .貫例2 經濟部中央標準局員工消贫合作社印製 (婧先閱讀把面之注皮事項再填$-尽百;r -訂 (R)-7-N,N-二芊胺基-5,6,7,8‘四氫-卜莕醇 (R)-2-N,N-二芊胺基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕⑷克,〇 12 莫耳)溶於乙醚(800毫升)且滴加過量的謎性HC1溶液。過 濾沉澱物且眞空乾燥以產生白色的固體。將此粗羞物(4 9 克’ 0.11莫耳)溶於無水的二氯甲燒(1升)且冷卻至_6〇。〇。 向此溶液滴加三漠化硼(16毫升,0.15莫耳)溶於無水的二 氣甲烷(100毫升)^讓皮應溫度到達-5°C且保存此温度過 夜。向此冰冷的溶液滴加2 Μ水性的氫氧錄溶液用二氣甲 烷萃取混合物2次。以(NaJC»4)乾条結合的有機相,過減 且在眞空中移除溶劑而產生粗製的殘餘物。在二氧化砂 -63 - 本紙伕尺度適用中国國家標準(CNS )Λ4現格(2i〇X297公楚) Λ 7 腊 43878] 五、發明説明(61 ) (溶析劑:二氣甲燒)上色析以產生3 4克(93 %產率)如黏飼 澄清油體之標題化合物:£ a ]21D +118。(c 1.5,氣仿); EIMS (70 eV) m/z(相對強度)343 (53,M+)。 實例3 (R)-2-(7-N,N-二芊胺基)_5,6,7,8-四氫-1-菩氧基)-2_曱基丙 醯胺 於無水的二哼烷(15〇亳升)用氫化鈉(80%於油體,0.96 克,32毫莫耳)攪拌(r)_2-N,N-二芊胺基-5,6,7,8-四氫小莕 醇(10克,29毫莫耳)1小時。加入2_溴_2_曱基丙醢胺(4.8 克 ’29 毫莫耳;見述於:c〇utts,I.G.C.; Southcott, M.R.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990,767-770)且在 I0(TC加熱反 應混合物2,5小時。冷卻後,濾除沉澱的溴化鈉,眞空蒸 發濾液且讓殘餘物分配於水及二氯甲烷之間。分隔有機 相’乾燥(Na2S04),過濾及蒸發以產生粗製產物,其在矽 膠柱上用二氯甲烷當作溶析劑來純化。產率:9.6克(76%) 如白色晶體之標題化合物:熔點125-126Ό ; 〇 ]21D +98。(c 1.1,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)428 (13,M+)。 實例4 (汉)-1^(7-队1^-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基)-2-羥基-2-甲 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 基丙酿胺 向(R),2_(7-N,N-二芊胺基)_5,6,7,8-四氫-1-莕氧基)-2-甲基 丙醯胺(9.1克,21毫莫耳)於無水1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(1〇毫升)及無水之ν,Ν'-二甲基曱胺(100毫升) 之溶液加入氫化鈉(80%於油體,1.4克,47毫莫耳)且在130 -64 -_ 國國家標车(CNS ) Α4現格(210X 297^^ ~) 經濟部t央標準局員工消贤合作社印製 ^38781 Λ7 f 五、發明説明(62 ) ec加熱反應物8小時。將溶液倒入冰及水的混合物且用乙 酸乙酯萃取3次。以(Na2S〇4)乾燥結合的有機相,過濾且 眞空蒸發。在矽膠上(溶析劑:氯仿/周NH3飽和之乙醇; 1〇〇 : 0.5)色析以產生7.6克(84%產率)如白色晶體之標題化 合物:熔點 134-135°C ; [a]21D+i30。(c L1,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)428 (1,M+)。 f例5 (11)-2-1''1,>'1-二爷胺基-8-胺基-1,2,3,4-四氫莫 將(R)-N-〇N,N-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(7.4克,17毫莫耳)溶於乙_ (200毫升)及20%之 水溶液(300毫升)之混合物且迴流加熱8小時。眞空蒸發乙 醇且用乙醚沖洗剩下的溶液2次並丑冰浴中冷凍。用45% 氫氧化鈉之水溶液熔化後,用二氣甲烷萃取混合物。以 Na:iS04乾燥結合的有機相,過濾及眞空蒸發。在矽膝柱上 以氣仿當作溶析劑來純化以產生3 · 8克(76%產率)如白摇色 油體之標題化合物:[立]2tD +124° (c 0.9 ’氣仿);EIMS (70 e V) m/z(相對強度)342 (92,M+)。 實例6 (R)-l-〇N,N-二苄胺基_5,6,7,8-四氫-丨-茬基)-4_N-甲基六氨 吡畊-2,6-二酮 將1,Γ-羰基二咪唑(6.〇克,38毫莫耳)加入曱基亞胺二乙 酸(2.7克,】8毫莫耳)於無水的四氫呋喃( 250毫升)之搜掉 溶液。迴流加熱反應混合物1 ·5小每。然彳瓦加入(R)-2-n 二苄胺基-S-胺基-1,2,3,4-四氫莕(5.7克’ Π毫莫耳)且持續 -65 - 本絲尺度適用中國國家標举(;)A4^"^"^297^ } ^ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .70'
*1T 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 fi=〇 4 3 δ 7 8 1 at ^ B?_^_ 五、發明説明(㈤) 迴流攪拌1 7小時。加入額外量之1,1談基二咪嗤(2.9克, 18毫莫耳)且持續迴流加熱1 7個小時β在眞空中蒸發溶劑 且在矽膠柱上用氯仿/用ΝΗ3飽和的乙醇(1〇〇 : 50)另作溶析 劑來純化粗製產物。產率:6.6克(87%)如油體之標題化合 物:[a ]21d +90。(c 0.52,氯仿):EIMS (70 eV) m/z(相對強 度)453 (8,M+)。 實例7 (R)-2-N,N-二芊胺基-8-(4-甲基毗"井-1_基)-1,2,3,4-四氫莕 將(R)-1-(7_NSN-二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-葚基)-4-曱基吡 畊-2,6-二酮(1·4克,3.1毫莫耳)加至氰化鋁鋰(0.57克,15 毫莫耳)於無水的乙醚(70毫升)的懸浮劑。.迴流加熱反應 混合物7小時。皆加入水(0.60毫升),15%之水性.氫氧化鈉 (0_60毫升)及再加入水(1.8毫升)終止反應。過濾反應物, 以Na2S04乾燥且在眞空中蒸發。在矽膠柱上用氯仿/用ΝΗ3 飽和的乙醇(100 : 2)當作溶析劑來純化以產生1.0克(79%產 率)如黏稠油體之標題化合物:[a ]21 D+53。(c 0.5.,氣 仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)425 (2,Μ+)。 實例8 (R>5-溴- 2-N,N-二苄胺基-8-(4-甲基吡 '并-1-基)-1,2,3,4-四 氫莕 向(r)-2-N,N-二苄胺基_8_(4_曱基P比喷-^基卜^心四氫 萘(2.8克,6.5毫莫耳)及醋酸鈉(6>8克,83毫莫耳)於醋酸 (100毫升)的;谷液加入一部份的溴(j70微升,7.2毫莫耳)且 攪拌反應物5分鐘。眞空蒸發溶劑且將所得之固體分配於 -66- 本纸張尺度適用中國國家標隼(CNS ) AU見格(210乂297公洤) (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ' B* 陷 43878 五、發明説明(64 水和二氯曱烷之間且在冰浴中冷卻。 用2 Μ水性虱氧化鈉 烷化水相且分離各相,以Ν&θ〇4乾燥有機相,過濾且眞空 中蒸發以產生粗製產物。其在砂勝柱上用氯仿/用随^ 和的乙醇(刚:2)當作;容析劑純化。產率:2克(61%)的黏 稠棕色油體:EIMS (70 eV) m/Z(相對強度)5〇3及5〇5 (〇 6 , M+)。 實例9 (^•^-队:^-二苄胺基^-羥基彳气扣曱基毗畊小基)4,2,3,4- 四氫莕 向(R)-2-N,N-二芊胺基-5-甲氧基_8_(4•甲基吡畊小基)_ 1,2,3,4-四氫茬(2.1克,4.7毫莫耳)於乙酸(4〇毫升)的溶液 加入47%水性之氫溴酸溶液(20毫升)且在迴流加熱反應7小 時。眞空蒸發溶劑JL殘餘物溶於水(75毫升)及在冰浴中冷 卻。用2 Μ水性的氫氧化鈉溶液規化溶液且用二氯曱燒萃 取6分離各相且用NaJCU乾燥有機相,過遽且眞空蒸發。 在矽膠柱上用氯仿/甲醇/濃縮的氫氧化銨(95 : 5 : 0.5)來純 化以得到1.8克(89%產率)如黏稠油體之標題化合物:EIMS (7〇 eV) m/z(相對強度)441 (7,M+)。 f例1 0 (R)-2-胺基-5-經基- 8-(4 -曱基ρ比p井-1-基)-1,2,3,4-四氣萬 向(R)-2-N,N-二芊胺基_5·羥基-8-(4-甲基吡畊-卜基)-1,2,3,4-四氫茬(〇.7〇克,1.6毫莫耳)及曱酸銨(2.4克,38毫 莫耳)於曱醇(50毫升)的溶液加入“ ί 1 〇%)/活性竣°迴流反 應混合物4 時然後濾·除把。在眞玄中蒸發溶劑立择殘餘 -67 本紙技尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ 297公浼) ------’---XQ! *· ' · (請先閣讀背面之注意事項再填容本頁) ,-=5 y 經濟部中央橾準局負工消费合作社印¾ Λ: 8 7 8 ί 五、發明説明(65 ) 物分配在乙酸和2 Μ之氫氧化錄。分離有機相’以Na2S〇4 乾燥,過濾且在眞空中蒸發。用水及乙醚中沖洗殘餘物卫 在眞空中乾燥。產率:200毫克(44%)灰色晶禮·’溶點238-239°C ; [ a ]21D+43。(c=0.5,氯仿);EIMS (70 eV) m/2(相對 強度)261 (65,M+)。 實例1 1 (R)-N-[5·經基_8-(4_曱基六氫吡啩-1-基)-i,2,3,4-四氫-2-萘 基]-4-丁氧基苯甲醯胺 向(R)-2-胺基-5-羥基,8-(4-曱基吡啩-1-基)-1,2,3,4-四氫審 (100毫克,0.38毫莫耳)及三乙胺(79微升,0.57毫莫耳)於 N,N-二甲基曱醯胺(3〇毫升)的冰冷溶液滴加4 _ 丁芊醯基氣 於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。加成作用後,在週遭的溫 度攪拌反應15分。在眞空中蒸發溶劑且在矽膠柱上用氣 仿/甲醇/濃縮的氫氧化銨(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑純化殘 餘物。產率:73毫克(44%)當作非晶形固體:熔點 (分解);[ot]21d -20。(c=0.25,氣仿);EiMS (7〇 eV) m 相 對強度)437 (16,M+)。 實例1 2 (R)-2-N,N-二亨胺基_8_(六氫吡畊-卜基卜^心四氫萘 將⑻錢M-二爷胺基|胺基-u,3,4_四氫| (9·8克 受旲耳)及贰-(2-氣乙基)胺鹽酸鹽(5 5克,32毫莫 正-丁醇(8〇毫升)。在10代攪拌反應混合物且65小時:屬 眞空中蒸發溶劑。—勝柱上用氣仿心 W化叙(95 : 5 :。.5)當作溶析劑進行純化以 -68 表紐尺妓财_^#iTcNS ) A4im { 2Ι〇7297^Γ7
(請先聞讀背面之注意寧項再填寫本頁J
IT 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 艇43心8】 Λ7 ___ Β7 *" " * — — - -, — 五、發明説明(66 ) 克(51%產率)如黏铜油體之標題化合物:(c l.o,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)411(,M+)。 實例1 3 (R)-2-胺基-8_(六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫萏 向(R)-2-N,N-二苄胺基-8-(六氫吡畊-1-基)-ls2,3,4-四氫莕 (5.5克,13毫莫耳)於甲醇(400毫升)的溶劑加入肀酸銨(20 克,0·32莫耳)及鈀(10%)/活性碳(I·9%)。迴流混合物1,J、 時且濾除鈀。在眞空中蒸發溶劑且將殘餘物分配在甲烷及 2 Μ之氫氧化銨的溶液。分離有機相,以]sia;jS〇4乾燥,過 濾且在眞空中蒸發以4生粗製的產物,其在矽膠柱上用氯 仿/乙醇/濃縮的氫氧化銨(80 : 20 : 2.5)當作溶析劑來純 化。產率:2.4克(76%)如油體之標題化合物:[a]21D+9.9。 (c 1.0,氯仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)231 (24, Μ +)。 實例1 4 (R)-2-胺基-5-溴-8-(六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫葚 依據實例8的一般方法由(R)-2-胺基-8-(六氫吡畔-1-基)-1,2,3,4-四氫莕製備標題化合物。在矽膠柱上用二氯曱烷/ 乙醇/濃的氫氧化銨(80 : 20 : 2)當作溶析劑以進行純化而 產生0‘8克(67%產率)黏稠的淡棕色油體:[a]21D_6.2°(c= 1 ’ 氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)309 及3 11 (3.5, M+)。 實例1 5 •… (R)-4-(7_胺基-4·溴-5,6,7,8-四氫-1-萬基)六氫吡畊-1-羧酸 -69 - 本纸張尺度適用中國國家標隼(CMS ) A4規格(2ί〇Χ 297公尨) . όII • *:'* (t先聞讀r面之注*·事項再填寫本頁) 訂
i 4 3 8 7 8 1 厂 s 第8711133〇號專利申請案 I八,A1 中文說明書修正頁(88年8月) B7 五、發明説明(67 ) 第三-丁酯 向(R)-2-胺基-5-溴-8-(六氫吡畊-1-基)ί3,4_四氮苔 (0.8克’ 2.6毫莫耳)及三乙胺(0.52毫升,3.9毫莫耳)於二氯 甲烷(50毫升)的冰冷溶液中加入二碳酸二-第三-丁醋(〇56 克’ 2.6¾莫耳)溶於二氣甲坑(1〇毫升)。加成作用後,讓 反應在週遭溫度攪拌1小時°加入水(1 〇毫升)且在冰浴中 冷卻混合物。用2 Μ水性的氫氧化鈉溶液烷化水相且分離 各相。以Na2S〇4乾燥有機相,過濾及真空蒸發以產生粗製 產物,其在矽膠柱上用氯仿/甲醇/濃的氫氧化銨(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑來純化。產率:0.41克(38%)之黏稠無色油 體:[a]2[D+13。(c=l,氯仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度) 409及41 1 (75,M+)。 實例I 6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (11)-]^-[5-澳-8-(4-第三-丁氧羰基六氫峨11井-:1-基)-1,2,3,4-四 氫-2-笨基]-4-嗎啉基苯甲醯胺 將4 -嗎林基苯甲酸(0.50克,2.4毫莫耳);描述於: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978,14 (10),2060-2064)溶於硫醯氣(10毫升)。2分鐘後, 真空蒸發硫醯氯且用甲苯處理殘餘物且再次真空蒸發溶 劑。將粗製的酸性氯化物(81毫克),0.36毫莫耳)溶於二氯 甲烷(10毫升)且滴至(R)-4-(7_胺基-4-溴-5,6,7,8-四氫-1-笨 基)六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯(140毫克,0.34毫莫耳)及 三乙胺(7 1微升,0.51毫莫耳)於二氯甲烷(1 0毫升)之溶 液。加成作用後,在週遭溫度攪拌反應1 5分然後用碳酸 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐> A7 五 '發明説明(63 ) ~ 氫鈉之稀釋水落液沖洗並且分離各相。以Na;2S〇4乾燥有靜 相過濾子在眞空蒸發並在矽膠柱上用氣仿/用NH3鉋和= 乙醇(100 : 2)當作溶析劑來純化。產率:1δ〇毫克(79%)黏 稠的無色油體:[a]21D -1Γ (c=1,氯仿);EIMS (7〇以) m/z(相·對強度)599及 601 (35,MVl)。 實例1 7 (ΙΙ)·Ν-[5-溴-8-(六氫吡畊基卜丨,2,3,^四氫萘基卜*-嗎 啡基苯曱醯胺 向(R)-N-[5-溴-8-(4_第三-丁基氧羰吡哨:基广四 氫-2-黎基]-4-嗎啉基苯甲醯胺(15〇毫克,〇26毫莫耳)於二 氯甲炫《(20毫升)之冰冷溶液加入三氟乙酸(〇 7毫升)。在 週遭的aa度遗拌反應2 0 '〗、時。眞空蒸發溶劑並且將殘餘 物溶於水(20毫升),用2 Μ氫氧化鈉之水溶液烷化並且用 二氯甲烷萃取》分離各相並以Na2s〇4乾燥有機相,過濾且 眞空蒸發。在矽膠柱上用氯仿/曱醇/濃的氫氧化銨(9〇 : 10 : 1)當作落析劑純化殘餘物。產率:9 4毫克(72%)的白 色的时體·燦點 228-229 C ; [cy]21D_6°(c=l ,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)498及500 (1.5,M+)。 實例1 8 (R)-2-胺基-s-(4_曱基六氫说n井小基)m4_w氫萬 向(R)-2-N,N-二苄胺基_8-(4_曱基六氫毗嘈·丨_基)_m4_ 四氫(4.0克,9.4毫莫耳)於甲醇(250毫升)冬溶液加入曱酸 兹(14克,56毫莫耳)及鈀(1〇%)/法娃碳(丨4克)。迴流混合 物3小時並且濾除鈀。眞空蒸發溶劑並將殘餘物分配在二 __ ^ 71 - 木纸 ft尺度述;Ί]中囚丨家彳;( Γ NS ) A ( 2\0'K291^§_ )
.—^ I. — .' -> {請先¾讀背Kf之注意事項再填寫本I 訂 A7 ^43878 1 五、發明説明(69 ) f辞先闖讀背匀之注意事硕4填寫本1} 氯甲燒和2 Μ氫氧化銨之溶液。分離有機相,以Na2S04乾 燥’過_且眞空蒸發以產生粗製產物,其在矽膠柱上用氣 仿/曱醇/濃氫氧化銨(9〇 : 9 : 0.5)當作溶析劑而純化》產 率:1.9克(83%)當作油體:[α尸〇 _2刀。(c 1 〇,氣仿); EIMS (70 eV) m/z(相對強度)245 (5,M+) » 實例1 9 (R)-2-胺基-5-溴_8_(心甲基六氫吡畊-卜基)+四氫莕 依實例8 —般方式由(R)_2_胺基_8兴私曱基六氫吡畊小 基)_1,2,3,4~四氫笨製備標題化合物。在矽膠柱上用氯仿/ 乙醇/濃氫氧化銨(;80 : 2〇 : 2)當作溶析劑進行純化而產生 63〇宅克(S9%產率)的黏稠無色油體:Ems (7〇以)m/z(相 對強度)323及325 (20,M + )。 實例2 0_ (R)-N-[5-溪_s_(4_甲基六氫吡呼小基广丨,2^〆-四氫_2_莕 基]-4-嗎琳基苯曱臨胺 依實例I6之一般方式由(R)_2_胺基_5_溴_8_(4—甲基六氫 口比啡-1-基)仁四氫莕製備標題化合物。在矽膠柱上 用軋仿/甲醇/濃氫氧化銨(95 : 5 ·· 1)當作溶析劑進行純化 而產生100毫克(62%產率)之白色晶體·•熔點245-246 X: 行-部屮 ^^ί?·^π< J;1·化合竹社印;;:— [以]d~23。,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)512 及514 (1,μ4·)。 實例2 1 *' ·〇 (R)-2-胺基_s_溴·5_甲氧基—^肛四-氫萘鹽酸鹽 在氣1氣下將(R)_ 胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫蕃g酸鹽 _____ - 72 - 本脉尺度^ Y 說四纟.:料((-NS)A4Cft ( 21〇x 297^t )' ^43878 1 A7 B7 五、發明说明(扣) it ;V- 义h i/i if 印 (5·〇克,23毫莫耳)溶於乙酸(300毫升)。加入乙酸鈉(5 5 克,70毫莫耳)加一部份的溴(35克,23毫莫耳在室溫 時攪拌混合物5分鐘。眞空移除溶劑以產生固態的殘餘 物,其分配於乙酸乙酯|Na0H(2 M) s分離各層且用乙酸 乙酯萃取水相二次。結合有機相並且乾燥(Na2S〇4)。眞空 移除溶劑以產生棕色油體之殘餘物。接著加入Hcl於乙醇 (3 M)而由乙醚/二氣甲烷中沉澱鹽酸鹽:產率7 7克 (94%)。由甲醇中再結晶而產生如針狀晶體之標題化合 物:熔點 264-265T : U]2iD+54e(c=1,氯仿);mMS (7〇 eV) m/z(相對強度)257 (30,M+,81Rr),255(3 1,Μ+,79Βγ)。 實例2 2 (R)-8-溴-2-Ν,Ν-二ΐ胺基-5-甲氧基四氫茬 在氮氣下用乙腈(250毫升)混合(R)_2_胺基_s_溴_5_曱氧基 -1,2,3,4-四氫莕鹽酸鹽(4·5克,175毫莫耳),_基溴化物 (6.6克,38毫莫耳),碳酸鉀(9.7克,7〇毫莫耳)及琪化鉀 (1〇〇毫克,催化量)並迴流I S小時。眞空移除溶劑並將殘 餘物分配在乙酸乙酯及氨(2 M)。分離各層且以MgS〇4乾燥 有機層。眞空移除溶劑以產生殘餘物,其在矽膠柱上用己 燒/二氣甲烷8 : 2當溶析劑行驟層析而純化。得到如油體 之標題化合物。產率7.5克(98%) : 〇 f !D +87。(cl, MeOH) ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)437 (12,Μ+, 79Br) ° Ί),435(13,M+ 實例2 3 (R)-2-N,N-二苄胺基-5-曱氧基-8-(4-曱基六氫吡畊基) 73- 木纸張尺度远用屮( (,NS ) Λ4規梠(210X297公逄)
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-1T 聪43 87 8 1 A7 _—___ Η 7 五、發明説明(71 ) 1,2,3,4-四氫審 在氬乎下向⑻-8-溴_2-Ν,Ν·二芊胺基-5-甲氧基-l,2,3,4-四氬苯(19克,44毫莫耳)於無水的甲苯(;500毫升)的溶液加 入Ν-甲基六氫吡啶(5.9毫升,52毫莫耳)。 叁(二伸苄基丙酮)二免(〇)(〇 41克,〇 44毫莫耳),(R)_ ΒΙΝΑΡ(0.82克,1.3毫莫耳)及第三_ 丁醇鈉(〇,4〇毫克,4.2毫 莫耳)。在85°C撹拌暗色的溶液2 3小時然後冷卻,過濾並 眞空中蒸發。在矽膠柱上用氯仿/NH3飽和的乙醇(1〇〇 : 2) 當作溶析劑進行純化而產生1 9克(97%產率)之黏稠無色油 體:[a]2lD+72e (c=i,氯仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度) 455 (15,M+) 0 實例2 4 ; (R)-2-胺基-曱氧基- 8-(4-甲基六氫毗ρ井-1-基)-1,2,3,4-四 氫菩 依實例10之一般方法由(R)-2-N,N-二苄胺基_5»甲氧基-δα- 曱基六 氫吡啡-1-基 )-〗,2,3,4-四氫莕製備標題化 合物。 產率5.3克(82%)之黏稠無色油體:[沈]’」d +20° (c=l.l,氣 仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)275 (53,M+)。 實例2 5 (汉)-^[-[5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡'1井-卜基)-1,2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎4基苯甲醯胺 向4-嗎啉基苯甲酸(0,92克,4.5毫莫耳;描述於:1^811仏, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. 〇rg. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064)於無水之N,N-二甲基甲盛胺(75毫升)的溶液加 -74- K ίΐ ili" tSH * ( 21 ox 別公浼) (讀先閉讀背面之:一!1意事項再填窍本頁)
n"_".A;;-r"印¥ ^=43878 1 五、發明説明(72 ) 入1,Γ-羰基二咪唑(0.76克,4·8毫莫耳)且在753C加入反應 物。當二氧化碳停止冒泡(45分鐘後),冷卻反應至室溫 並且加入(R)-2-胺基-5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡畊基)_ I,2,3,4·四氫葚(1_2克,4.2毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基曱 醯胺(20毫升)之溶液。在週遭溫度讓反應物攪拌48小時 並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠拄上用氣仿/甲醇/濃的氫氧 化兹1 (180 : 5 : 0.5)當作溶析劑進行純化,接著由乙酸乙音旨 中再結晶並加入數滴甲醇而產生i.〇克(53。/0產率)白色的晶 體·溶點 237-238 C [ or ]21D -40。(c=l,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相對強度)464 (5,M+)。 實例2 6 (R)-N-[5-羥基_s_(4_曱基六氫吡啡-^基卜^仁四氫-^菩 基]_4-氰基笨甲醯胺 依實例1 i之一般方法由胺基士羥基_8_(4_曱基六 氯?比喷-1-基)四氫莕製備標.題化合物。在砂膠柱 上用氣仿/曱醇/濃的氫氧化銨(95 : 5 : 〇.5)當作溶析劑進行 屯化而產生7 1毫克(45%產率)的淡棕色晶體:熔點144。〇 (烺燒),· & ]、+15。(c=0.25,甲醇)’· EIMS (70 eV) m/z(相對強度) 390 (12,m + )。 1例2又 ()[5曱氧基-8-(4-曱基"ττ直^比11并-1-基)“1,2,3,4 -四氫·2 莕基]-4-嗎啉羰基苯曱醯胺 --- 依照實例〖6 一般方.法由(R)—2_胺基_5_曱氧基_8_(4_甲基 认人度“ 11¾ 邮制(7\\s ) Λ4^ ( 2 I OX 297/^#.) (諳先"讀背面之注意事磺再填寫本頁)
屮-:K^^Anc-1^·^::^^"·印列小 _S78i A7 --------;__B7___ 五、發明説明(73) 以氣响°井基)-l,2,3,4-四氫棻製備標題化合物。在矽膠 柱上用$仿/甲醇/濃氫氧化銨(96 : 4 : 〇.3)當作溶析劑進 行純化而再結晶後由乙酸乙酯/乙醚產生9 3毫克(52%產率) 白色晶體:熔點 209_210χ ; [ a ]21D -18。(c=l,氯仿); EIMS (70 eV) m/z(相對強度)492 (36,M+)。 i^L2_8^ (R)-N-[5_溴_8_(4_甲基六氫吡畊小基hm4·四氫莕 基>4-嗎啉羰基苯甲醯胺 依照實例1 6 —般方法由(R)-2-胺基-5-溴-8-(4-甲基六氫吡 _ -1"基)-1,2,3>4-四氫萘中製備標題化合物。在矽膠柱上 用氯仿/曱醇/濃的氫氧化銨(96 : 4 ·· 〇.3)當溶析劑進行純 化且再結晶後由乙酸乙酯/乙醚中得到i丨〇毫克(64%產率) 的白色晶體:熔點228-23CTC ;[叫' _10。(C=I,氯仿): EIMS (70 eV) m/z(相對強度)540及542 (32,M + )。 實例2 9_ 5 -甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫審_2_叛酸曱g旨 在0°c用70%的硝酸(0.4毫升)處理5_甲氧基_1>2,3,4_四氫 葚I羧酸甲酯(1」克,5毫莫耳;描述於:J〇hns〇n,Dw;
Mander,L.N. Aust. J,Chem. 1974, 8, 1277-1286)溶於乙酸酐 (2〇毫升)1小時且將混合物倒入冰水及乙醚中。分隔有機 相並眞空蒸發及用二異丙醚研製殘餘物以產生〇 27克(2〇%) 如晶體之標題化合物:熔點1〇〇_1()4。〇 ; EIMS (7〇 eV) m/z(相對強度)265 (35,M+)。 … ' 實例3 0 -76- 本纸泫尺度这川屮昭料:忱蜱() 規枯UIOX 297公势) (請先>3讀背5之注意事^再填寫本頁}
f43878i at ________ 137 ______ 五、發明説明(74) 5-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧酸 將5-f氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫荅-2-羧酸甲酯(1.9克, 7.1毫莫耳)於甲醇(20毫升)及2 M Na〇H(10毫升)之混合物 迴流1-5小時並且眞空中蒸發溶劑。以乙醚吸收殘餘物並 且酸化。分隔有機相並且乾燥及在眞空中蒸發以產生1.7克 (95°/。產率)的晶體:熔點(結晶後溶液二異丙醚/乙醇)189-190°C ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)251 (30 , M+)。 實例3 1 N-(4-嗎啉苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氬萘-2-羧醯胺 在80°C加熱5_曱氧基-8~硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧酸(1.3 克,5毫莫耳),甲苯(20毫升)及硫醯氣(1.8毫升,25毫莫耳) 的混合物1小時。在眞空中蒸發溶劑並將殘餘物溶於二氣 曱烷(10毫升)及在0°C加至4 -嗎啉基苯胺(890毫克,5毫莫 耳)及三乙胺(1.0克,10毫莫耳)於二氯曱烷(20毫升)的溶 液。在20°C禮拌混合物2小時,加入水並且過濾沉澱物以 產生1.9克(90%)如晶體的標題產物:熔點251-253X; ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)41 1 (100,M + )。 實例3 2 N-(4-嗎喵苯基)-§-硝基-5-曱氧基四氫莕_2_羧醯胺 在90°C加熱N-(4-嗎'#苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫 奈-2-瘦酷胺(2.05克’5毫莫耳)及二硫酸納(3.5克,20毫莫 耳)於N,N-二曱基甲醯胺(20毫升)與水(2考升)的溶液7小 時。冷卻後’將反應混合物分配在''水和乙酸乙酯之間,分 離各相並且用水二次沖洗有機相並眞空乾燥。用二異丙醚 _____-77- 木纸&尺度进川屮 ( CNS ) ( 210X297^7
(諳先聞讀背面之ii意事項再填寫本I 訂 .π:ο''ί·十决橾準而n:J.消此合竹ΐι.印;^ ^^3878 1 A7 ·', B7 五、發明説明(75 ) (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本ί) /乙酸乙酯研製殘餘物以提供1.4克(72%產率)如晶體之標 題產物:熔點 219-222T: ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)381 (70,M+)。 貫例3 3 N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫 莕-2-羧醯胺 在90eC加熱N-(4-嗎啉苯基)-8-硝基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫 葚-2_羧醯胺(1.4克,3.6毫莫耳),貳(2-氣乙基)-甲胺鹽酸 鹽(960毫克,5毫莫耳)及碳酸氫鈉(420.毫克,5毫莫耳)於 正-丁醇(30毫升)的溶液5小時。冷卻後,加入2 Μ氫氧化 餘(30毫升)且在5〇C加熱混合物1小時。分離各相,眞空 蒸發並JL以親色析在矽膠柱上用氣仿/乙醇/濃的氫氧化銨 (90/10/0.3)當作溶析劑來純化各相。產率:320毫克(20%) 的標題化合物:熔點23〇-232°C ; EiMS (7〇 ev) m/z(相對強 度)464 (75,M+)。 實例3 4 N-(4-嗎啉羰苯基)-5-甲氧基-S-硝基-丨,2,3,4 —四氫萬_2名醯胺 在60 C加熱5 -甲氧基-8-硝基m4_四氫葚_2_幾酸(1〇 克’4毫莫耳h甲苯(20毫升),Ν,Ν-二甲基甲醯胺(1〇滴) 及硫酿氯(1.5毫升,20毫莫耳)的混合物1小時。在眞空中 移除溶劑並將殘餘物溶於二氣甲燒(2 〇毫升),並在5 τ加 至4-胺苄醯基嗎啉(820毫克,4毫莫耳,'逑於以乂如jp J. chem· soc. Perkin Trans I,1975,'83〇-841)及三乙胺(s〇〇 毫 克,8毫莫耳)於二氯甲烷(30毫升)的溶液。在2〇。〇攪拌2 = __ __ -78- 木纸烺尺度適/η屮( fNS ) Λ4現格(210X 297;楚) ' ----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
89.7. IZ A.7 B7 經4387以 ' 第87111330¾^利申.請案 中文說明書修正頁(89年7月) 五、發明説明(76 ) - 時後’加入水並分離有機相,乾燥並在真空中移除溶劑。 由一兴丙酸/乙酸乙醋中結晶油性的殘餘物而提供1 2克 (73°/。產率)如晶體之標題化合物:熔點i86”189t ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)439 (20,M+)。 f例3 5 N-(嗎啦数苯基)_8_稍基_5_甲氧基- l,2,3,4-四氫苯瘦縫胺 在85 C加熱N-(4 -嗎ρ林苯基)-5 -甲氧基_8„硝基_ι,2 3 4 -四 氫-2-羧醯胺(1_3克,2.8毫莫耳)及二硫酸鈉(2.0克,U毫莫 耳)於N,N-二甲.基甲醯胺(20毫升)及水(2_5毫升)的溶液3小 時。冷卻後’將反應混合物分配在水及乙酸乙醋間,分離 各相並且用水沖洗有機相二次’真空蒸發。用二異丙醚處 理殘餘物而提供3 10亳克(3 0%產率)如晶體之標題產物: EIMS (70 eV) m/z(相對強度)409 (100,M+)。 f例3 6 N-(嗎啉羰苯基)_8-(4-甲基吡畊-1-基)-5-甲氧基„1;2,3,4_四 氫签-2-羧酸胺 在9 0 C加熱N -(嗎p林嚴取基)-8 -胺基-5-甲氧基-1,2,3,4 -四 氫奈-2-叛龜胺(2δ0毫克’0.69毫莫耳)’武(2 -氯乙基)甲 胺鹽酸鹽(190毫克,1.0毫莫耳)及碳酸氫鈉(S4毫克,1.〇毫 莫耳)於正-丁醇(2 0毫升)的溶液5小時。冷卻後,加入2 Μ氫氧化銨(1〇毫升)且在5 (TC加熱混合物1小時。在真空中 蒸發有機相並在矽膠柱上用氯仿/乙醇/濃的氫氧化銨(9〇 : 10 : 0.5)當作溶析劑以驟層析方法來純化而產生6 〇毫克 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2[0·〆297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .,裝 丁 -'5 ^43878 ί Α7 _______Β7 五、發明説明(77 ) (18%)的標題化合物:EIMS (70 eV) m/z(相對強度)492 (50,。 實例3 7 (R)-2-胺基,5-曱氧基-8-(1-甲基六氫p比咬-4-基)-1,2,3,4-四氫蕃 在氮氣下將(R)-8-溴-2-N,N,二芊胺基-5-曱氧基-1,2,3,4-四 氫莕(6.8克,16毫莫耳)溶於無水的四氫嗅喃(1〇〇毫升)^冷 卻溶液至-78 °C並且在3分鐘内滴加正-丁基鋰(11.7毫升, I.6 Μ,19毫莫耳)。攪拌混合物5分鐘並且在3分鐘内加入 4 -六氫吡咬酮(5.4克,4 8毫莫耳)。移除冰浴並加入水終止 反應前讓溫度升到0 °C。分離各層並以硫酸鎂乾燥有機 層。眞空移除溶劑以產生殘餘物,其以結晶(乙酸乙酯/己 烷)純化之。產率5.8克(77%) : EIMS (70 eV) m/z(相對強度) 470 (2,M+)。將晶體(4.6克,9.8毫莫耳)溶於甲苯及加入 對-甲苯磺酸(2.8克,15毫莫耳)並在氮氣下於迪恩-史塔克 #(Dean-Stark trap)中共滞移除水的狀況下迴洗揽拌反應8 小時。用2 Μ的氫氧化鈉水溶液沖洗冰冷的反應混合物並 分離各相,乾燥(MgS04),過濾及眞空中蒸發以產生黏稠 狀的油體:EIMS (70 eV) m/z(相對強度)452 (1,M+)。將 油體(0.6克,1.3毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)及水(15毫升)及 甲酸銨(1.7克,26毫莫耳)的溶液並加入鈀(0.3克:10%/活 性碳)。迴流混合物4 5分並且遽除免。眞空蒸發溶劑並把 殘餘物分配在乙酸乙酯及2 Μ氫氧化錄的寧液。分離有機 相,乾燥(Na2S〇4),過濾並在眞空中蒸發以產生300毫克 (95%產率)的標題化合物。 -80- 本紙氐尺度坫州屮囚四家標泞((.N.S ) Λ4坭格(2丨〇〆297公货) {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 KJ- 1^43 s A7 五、發明説明(78) 屮 it f: y.^ it r\ 實例3 8 (R)-N-[5-曱氧基-8-(1-曱基六氫p比啶-4-基)-1;2,3,4-四氫-2-菩基]-4-嗎咕基苯甲醯胺 依照實例1 6的一般方法由(R)-2-胺基-5-甲氧基_8-(1-甲 基7^氫峨喊-4-基)-1,2,3,4-四氫萬製備標題化合物。在_5夕膠 柱上用二氣甲烷/乙醇/濃的氫氮化銨(10: 1 : 〇5)當作溶析 劑來純化而產生135毫克(53%產率)的晶體:橡點237-242 C(分解);〇 ]2iD -2。(c=0.5,氣仿);EIMS (70 eV) m/z(相 對強度)463 (15,M+)。 實例3 9 色析製備1^(4-嗎'#苯基)-8-(4-甲基六氫?比喷)_5-甲氧基_ 1,2,3,4-四氫萘-2-棱醯胺之鏡像異構物 將N-(4-嗎琳苯基)_8_(4-甲基六氫P比p井)_5_曱氧某_ 1,2,3,4-四氫签-2-叛酿胺(5毫克)溶於4毫升的溶析劑,基 本上是由乙腈及pH 3.0磷酸鹽缓衝劑,#=0,1(62.5 : 37 5, v/v)听組成。在Nucle〇sil 7 Ci8柱(25X250毫米)上用上述的 動向純化溶液以移除稍後的溶析雜質。在減壓下35_39*c 時濃縮主要部份所收集的餾份。將殘餘物溶於3 〇毫升之 ;谷析d ’其由;[〇 πιΜ醋酸按’二乙胺及乙酸(400+2+2, ν/ν/ν,ρΗ 5 26)所組成並在對掌agP半製備柱毫米) 用相同固相之防衛柱進行N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基吡:井)· ^曱氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺之鏡像畢構物的對掌半 氣備方法。用2. 〇毫升/分的流速並么260 nm時偵測。鏡像 異構物的餾份被分離收集且在減壓下35-39°C時濃縮成純5 ——:,-'1/^-- (請先聞讀背面之-意事項再填寫本頁)
、lT -81 - 則((说)A视格(2丨0_;< 297公痠) 結43878 第87m33〇號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(79 ) 毫升的溶劑。用5 M NaOH調整濃縮的餾份至pH值為I〇_u 並用氯仿萃取。用水沖洗二個有機相並用無水之硫酸鎂乾 燥。經由玻璃羊毛過濾後,真空蒸發有機濾液而產生如二 個稍黃色固體的鏡像異構物。 f例4 0 (R)-2_N,N-二苄胺基經乙基)_8_(4_甲基六氫吡畊+ 基)-1,2,3,4-四氫蕃 將(R)-5-溴-2-N,N-二苄胺基-8-(4-甲基六氬毗啡-1_基)_ Ι,2,3,4-四氫審(1.4克,2.8¾莫耳)溶於新鮮蒸館之四氳位夫 喃(100毫升),用氬氣充溢並冷至—7St:。向此溶液加入第 二-丁基鋰(2.6毫升,1.4 Μ於戊烷,3.7亳莫耳)且在週遭的 度下祝拌紅色的溶液1 〇分鐘。加入乙酸(3微升,5.7 ¢:莫耳)且在-78C揽拌反應混合物1〇分鐘,〇°c撥拌2小時 在室溫攪拌1 0分鐘。加入終止反應並真空蒸發溶劑。將 殘餘物分配在乙醚(1〇0毫升)及2 N NH3(2〇毫升)且用乙醚 (20毫升)萃取水相。用食鹽水(2〇毫升)沖洗結合的有機相 並且乾燥(MgSCU)。蒸發溶劑以產生2.0克粗產物。在碎膠 上用氯仿/甲醇/濃的NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑行柱狀色 打而、、龙化產生91 〇毫克(68%產率)如黃色泡沐.體.的標題化 合物·· ESI m/z(相對強度)470(100,M+1)。 實例4 1 (R)-2-胺基-5-乙基-8_(4_甲基六氫吡畊基四氫苯 4f(R)-2-N,N-二苄胺基經乙基) -8-(4 -甲基六氫吡哜-丨_基)4,2,3,4”四氳葚(ι6克, 3.4毫莫耳)溶於乙醇(8〇毫升)且在i〇〇t:攪拌2小時d真 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------^------" 1.143 B7 8 \ A7 五、發明説明(80 ) s爵發溶劑並且將殘餘物溶於甲醇(15〇毫升)。加入鈀 (10%)/活性碳(600毫克)並用氮氣充溢溶液。向此溶液加 入甲酸鈉(1.7克,28毫莫耳)且在65°C攪拌反應混合物2小 時。濾除催化劑並且眞空蒸發溶劑而產生1.3克的粗產 物。將殘餘物分配在二氯甲烷(120毫升)及2 M NH3(3〇毫 升)。用食鹽水(20毫升)沖洗有機相並且乾燥(MgS〇4) β眞 空蒸發溶劑以產生740宅克(79%產率)如黃色半晶狀固狀的 標題化合物:EIMS (70 eV) m/z(相對強’度)273 (24,Μ+)。 實例4 2 (R)-N-[5 -乙基- 8-(4-甲基六氫α比畊-1-基)_ι,2,3,4-四氫-2-萘 基]-4-嗎琳基苯曱醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸(64毫克,0.3 I毫莫耳)溶於無水的 N,N-二曱基甲醯胺(1毫升)及ΐ,ι·_羰基二咪唑(52毫克, 0.32毫莫洱)a在75°(:攪拌反應混合物丨小時然後冷卻至室 溫。加入(11)-2-¾基-5-乙基-8-(4-甲基六敷峨p井-1-基)_ 1,2,3,4-四氫茬(8〇毫克,0.29毫莫耳)於無水>^-二甲基甲 醯胺(3毫升)的溶液並在室溫時攪拌反應混合物1 4小時。 蒸發溶劑典在眞空中蒸乾殘餘物。在矽膠上用氯仿/甲醇/ 濃的NH3 (95 : 5 : 〇,5)當溶析劑以製備的TLC純化粗產物而 產生8 5毫克(59°/。產率)如白色固體的標題化合物:溶點234 °C (分解);EIMS (70 ev) m/z(相對強度)462 (27,M + ); [α]21〇 -48。(。,氣仿)。 實例4 3 - (R)-N,[5-乙基甲基六氫吡^井_丨—基)_m4-四氫-2-笨 尺度川 17¾ 家彳M ( C N'S ) A4im ( 210 X 297^^.) ,rj- Μ ί! .1 ;/; * Vi ii- 143878 1. A7 五、發明説明(81 ) 基]-(4 -嗎淋複基)苯曱酿胺 將4 -嗎p林凝基表曱酸(180毫兄_ ’0.77愛_莫耳;描述於:j. Med. Chem, 1994, 37(26),4538-4554)及 i,r羰基二咪唑(13〇 毫克,0.80毫莫耳)無水的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)且 在75 C攪拌2小時。冷卻至室溫後’加入(r)_2-胺基-5-乙基 -8-(4_甲基六氫p比畊-1-基)·1,2,3,4-四氫萘(2〇〇毫克,0.73毫 莫耳)於無水的Ν,Ν-二甲基甲醯胺之溶液並攪拌反應混合 物6 0小時。眞空蒸發溶劑並轉殘餘物分配在二氯曱院(6〇 毫升)及2ΜΝΗ3(5毫升)。用(10毫升)沖洗有機相並乾燥 (NaJO4)。眞空蒸發溶劑而產生360毫克之粗產物。在秒 膠上用氧仿/曱醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑以柱狀色 析法進行純化而得到24〇毫克(65〇/〇產率)如白色固體之標題 化合物:熔點 213-214T: ; EIMS (70 eV) m/z(相對強度)49〇 (27 ’ M+) ; 尸d _28。(c 〇15,氯仿)。實例4 4 (R)-2-N,N-二芊胺基_5_三氟甲氧基_s_(4_甲基六氫吡畊q — 基)-丨,2,3,4-四氫莕 向(R)-2-M,N -一爷胺基-5-藉基-8-(4-甲基六氫峨1>井_卜基)_ 丄,2,3,4"四氫荔(1克,2,3毫莫耳)於2 -丙醇(75毫升)之溶液 授拌加入氫氧化鈉(28克,69毫莫耳),直到大部份的氫氧 化納溶解(丨5小時)並加熱反應混合物至65。〇。將氣二氧甲 燒通入反應物中並激烈的攪拌6分鐘且讓尽應混合物冷卻 到;!:溫。過濾反應混合物並眞空襄-發溶劑及蔣殘餘物分配 在乙醚和水之間。分離各相並且以(NaJCU)乾燥有機相, -84 - (請先閲讀背vg之注意事項再填寫本頁)
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1438781 第87111330號專利申請案 中文說明書修正頁(8 9年7月) 五、發明説明(82) 過遽及真空蒸發,在矽膠柱上用氣仿/用NH3飽和的乙醇 (100 : 1)當作溶析劑進行純化而產生23 〇毫克(2 i %產率)的 黏稠無色油體:[α]21〇 +119。(C 0.5,氯仿)EIMS (70 eV) m/z (相對強度)491 (1,M+)。 實例4 5 (R)-2-胺基_5_二氟甲氧基_8_(4_甲基六氫吡畊_丨_基) 四氫葚 以實例1 0的一般方法由(r)_2_n,n_二苄胺基—5_二氟甲氧 基-8-(4-甲基六氫峨啡-1-基;四氫審製備標題化合 物。產率:67.毫克(42%)黏稠無色的油體:EIms (70 eV) m/z (相對強度)3 11 (28,M+)。 f例4 6 (R)-N-[5-—氣甲氧基-8-(4-甲基六氫|7比味-1_基)_1,,2,3,4-四 氫-2-審基]-4-嗎p林苯甲酿胺 以實例25之一般方法由(R)_2„胺基i二氟甲氧基-8_(4_ 甲基六氫咐畊-卜基)-1,2,3,4-四氫苯製備標題化合物。在矽 膠柱上用氣仿/用NH3飽和的乙醇(1〇〇 : 3)為作溶析劑進行 純化而得到2 6耄克(24%產率)白色晶體:您點222-223 °C ; U]21d -51。(c=l,氯仿);EIMS (70 eV) m/2(相對強度)500 ¢0.9,M+)。 —實例4 7 (R〇-N-[8-(4 -甲氧 ττ 氫 ρ比 p井-1-基)_152,3,4-四氫_2_签基]-4-三 氟甲基苯甲醯胺 向(R)-2-胺基-8-(4-甲基六氫峨啡-1-基)m心四氫莕 -85- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I —^1 - -, · J - —^n * ------1 — 經濟部中夬標準局員Η消費合作社印製 A7 Γ» -I U> · ^^^1^^^^:^-1¾ 於合什"印·3':' 1438781 五、發明説明(83) (110¾兄’ 0.44毫莫耳)及二乙胺(91微升,0.66毫莫耳)於 二氣甲烷(2 0毫升)的冰冷溶液中滴加‘〔三氟甲基)芊嬙氯 (96毫克’ 〇_46毫莫耳)於二氣甲烷(5毫升)。加成作用完 後’讓反應在週遭溫度下攪拌15分然後用稀釋之碳酸星 劍沖洗°分離各相並以Na2S〇4乾燥有機相,過遽及眞空蒸 發而產生粗產物’其在矽膠柱上用氯仿/NH3飽和的乙醇 (100 : 2)當作溶析劑純化。產率:ι5〇毫克(81%)如白色晶 體之標題化合物:熔點203-204eC ;[叫2、_20。1〇 ,氯 仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)417 (10,Μ)。 實例4 8 (R)-N-[5-溴-8-(4_甲基六氫吡畊_;[_基)q,2,3,4 —四氫_2_萘基]_ 4-三氟曱基苯曱酿胺 將(R)-N-[8-(4 -甲氧六氫吡畊-1-基)-i,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-二氟甲基苯甲酿胺(80毫克,0.19毫莫耳)及醋酸鈉(2〇〇毫 克)溶於乙酸(3毫升)且在室溫時揽拌混合物。滴加溴(34 毫克’ 0.21毫莫耳)反應混合物並在週遭溫度攪拌混合物2 小時。加入2 M氫氧化鈉溶液(1 〇〇毫升)且用乙醚(2 X 50毫 升)萃取;昆合物。以無水硫酸鈉乾燥結合的有機相,過;慮 且眞空濃縮。在矽膠柱上用二氣甲規_ /ΝίΪ3飽和的乙醇 (94 : 5)當作溶析劑進行純化而產生8 〇毫克(85。/0產率)如白 色固體之標題化合物:橡點229-230°C ;[ β ]2iD -5.4。(c=l, 氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)495及,497 (3,M+)。 實例4 9 .… (R)-2-N,N-二芊胺基-5-甲氧甲基—8,(4-曱氧六氫吡畊-I-基)- ___ -86- 心纸疚尺及这用屮 Κίΐυ.ϋ,(: r.\:s ) Λ4^¥ΤΤ]〇χ 297^ΐί ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本la-
A7 B7 Ά^^^πχ''7""-Aoyf 1438781 五、發明説明(S4 ) 1,2,3,4-四氫萘 將⑻:5-漠-2-N,N-二苄胺基冬(4-甲氧六氫吡畊-1-基)_ 1,2,3,心四氫萬(400毫克,〇.79毫莫耳)溶於新鮮蒸餾的四氫 攻喃(4 0毫升),用氬氣充溢並冷卻到_78。〇 ^向此溶液加 入第二_ 丁基鋰(740微升,1‘4 Μ於戌燒,1.〇毫莫耳)。在 週遭溫度攪拌紅色的溶液1〇分鐘。加入溴甲基甲醚(65微 升,0.79¾莫耳)並在_78°C禮拌反應混合物1小時,〇。〇攪 掉1小時並在室溫時授拌1 〇分鐘。用水終止反應並且蒸發 漆劑。將殘餘物分配在乙醚(7〇毫升)及2 M nh3(15毫升)並 用乙醚(2〇毫升)萃取水層。用食鹽水(丨5毫升)沖洗結合的 ^機層並且乾燥(Mgs〇4) ^蒸發溶劑而產生WO毫克粗產 為。在二個沙膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(250 : 5 : 0.5)及 G80 ’ 5 〇.5)當作溶析劑行柱色析法而純化以提供160毫克 (4〇〇/〇產率)如黃色油體之標題化合物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)469 (4,M+) ; [a]21D +33。(c 0.13,氯仿)。 次)·2-胺基-5_甲氧甲基-S-(4-曱基六氫吡嗜-1-基)4 2 3 4_四 .氣i: … 将(R)-2-N,N-二苄胺基_5,甲氧甲基_8_(4_甲基六氫吡畊小 二)丨,2’·3,4-四氫審(160毫克,0.34毫莫耳)溶於甲醇並且用 氣 5 , 虱无亟洛液。加入她(! 活性碳(8 〇毫克)及甲酸錄 (17〇尾克’ 2.7毫莫耳)。在65°C攪拌反應2小時。濾除催化 亚且眞空蒸發溶劑而產生9 7毫克的粗產物。用氣仿/氨 的乙醇(8 : U當作溶析劑以製備性的TLC純化而產生 -87 (CNS ) Λ4^格(210X 297公兹) (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
rj.v\/r.-r·十 4^1?·^η;.·Ι.;ί;φ;ΑΙ:作.ίι.,ί·:1;^ 1143678 i . A7 _ T>, '1 iJ! ______ 五、發明説明(85 ) 7 2笔克(73%產率)如半固體物的標題化合物:(7〇 ^ν) 油(相,強度)289 (40,M+) ; [ a]21D -10。(c 0·061,氯 仿)。 實例5 1 (R)_N-[5-甲氧曱基-8-(4-甲基六氫吡喷-I-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸(5 4毫克,〇 26毫莫耳)溶於無水的 N,N-二甲基甲醯胺毫升)及ι,ι,_羰基二咪唑。在75"C& 卻反應ί昆合物i.5小時並且冷卻至室溫。加入(R)_2_胺基_5_ 甲氧曱基甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫茬(72毫 克’ 0.25毫莫耳)於無水n,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶 液。在室溫時攪拌反應混合物1 5小時《蒸發溶劑而產生 160毫克的粗產物。用氣仿/甲醇/濃nh3 (95 : 5 : 0.5)當作 溶析劑以製備TLC純化而產生95毫克(80%產率)如白色固 體之標題化合物:熔點20CTC (分解);EIMS (70 ev) m/z(相 對強度)478 (7,Μ+) ; [π]210 -46。(c 0.12,氣仿)。 實例5 2 (R)-2-N,N-二芊胺基_5-羥曱基-8-(4-甲基六氫呲喷小基)-1,2,3,4-四氫葚 將(R)-5-?臭-2-N,N -—卞胺基甲基穴氮p比w井_ 1—基)~ 3,4-四氫茶(8 00毫克,1.6毫莫耳)溶於新鮮蒸館的四氫 吱喃(8 0毫升),用嚴氣充S並冷卻至-7 8 °C向此溶液加入 第三-丁基鋰(L5毫升,I.4 Μ於戍;^,2.〖毫莫耳)且在遇遭 溫度攪拌反應混合物1 0分鐘。加入氯甲酸甲酯(250微升, ((•|\『5)/^现拮(210/ 297公楚)
(請先閏讀背兩之注意,事項再填寫本頁) Λί^ -t.
,1T ·η-ττ*ττ-·';':^·;ί,ΆΠ( τ;·'·;,1於合什"印". i438781 五、發明説明(86 ) 3,2毫莫耳)並在-78°C攪拌反應混合物5 〇分及在〇乇攪拌i 小時。,水终止反應並眞空蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙 醚(90¾升)及2 Μ NH3(15毫升)。用食鹽水毫升)沖洗有 機層並且乾燥(MgSCU)。眞空蒸發溶劑而產生77〇毫克的粗 產物。在欢膠上用氯仿/甲醇/濃丽3(25〇 : 5 : 〇 5)當作溶 析劑進行柱狀色析而純化以提供61〇毫克的黃色油體之 (R)-5-#k甲基-2-N,N-一节胺基_8 —(4_甲基六氫,比p井_ι_基)_ 1,2,3,4-四氫奈(含13%相對的5-氫類似物)^£服3(7〇以) (相對強度)483 (1,M + )。將甲酯(610毫克,毫莫耳) 溶於新鮮剛蒸餾的四氫呋喃(3 5毫升)及加入氫化鋰鋁 (120毫克,3.1宅莫耳)。在45°C攪拌反應混合物2小時接著 冷卻至A溫。用水(120微升),15%的NaOH( 120微升)及水 (240微升)終止反應,接著在室溫時攪拌漿體2 5小時。濾 除沉殿物並眞空蒸發溶劑而產生73〇毫克的粗產物。在矽 膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 〇.5)當作溶析劑進行柱 狀色析而純化以提供360毫克(50%產率)如白色泡沫體之標 題化合物:EIMS (70 eV) m/2 (相對強度)455 (1,M + ); 〇]21D +44。(c 0. 12,氣仿)〇 實例5 3 (R)-2-胺基-5-甲基-8-(4-甲基六氫吡啩_ι_基四氫笨 將(R)-2,N,N-二芊胺基-5-羥甲基-8-(4-曱基六氫吡畊小 基M,2,3,4·四氫莕(36〇毫克,〇刀8毫莫耳),溶於甲醇〇5毫 升),加入鈀(1〇%)/活性碳(170毫i;)並用氬氣充溢溶液。 向此溶液加入甲酸銨(39〇毫克,6.2毫莫耳)並且在65。〇攪 … -89- c!j / rNS ^ 八 4賴 YT^"2“ (对先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂! 143878 1 ,; 五、發明説明(87 ) 拌反應混合物1 3小時。遽除催化劑並眞空蒸發溶劑而產 220毫克殘餘物。將粗製的羥甲基化合物溶於乙酸(25毫
I 升),加入細(1 〇%)/活性峻(60毫克)並用氫沖淡溶液。在室 溫時及氣壓下氫化反應混合物4小時°遽除催化劑並加_入 更多的鈀(10%)/活性碳(160毫克),接著在室溫時大氣壓 下氫化2 4小時β遽除催化劑並眞空蒸發溶劑。將殘餘物 分配在乙醚(7〇毫升)及濃ΝΗ3且用食鹽水(5毫升)沖洗有 機相。乾燥(MgS04)有機層並且眞空蒸發溶劑而產生120毫 克(61%產率)如白色半晶狀固體的標題化合物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)259 (20,M+) ; [ a]21D -1。(c 0.09,氣 仿)。 實例5 4 (R)-N-[5_甲基_8-(4_曱基六氫吡4 -1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘 基卜4-嗎啉基苯曱醯胺 將4 -嗎啉基苯甲酸(92毫克,0.44毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)及用氮充溢。而此溶液加入1,Γ-羰 基二咪唑(3(3毫克,0.47毫莫耳)且在75°C攪拌反應混合物 1 小時。冷卻溶液至室溫並且加入溶於無水n,N-二甲基 曱醯胺(2毫升)的(R)-2-胺基-5-甲基-8-(4-甲基六氫吡°井-1-基)-1,2,3,4-四氫莕(11〇毫克,0.42毫莫耳)。在室溫時攪拌 /谷液j 0小時。眞望蒸發溶劑而產2 9 0毫克粗產物。在梦膝 柱上用氣仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)當作溶析劑以製備 丁LC純化而產生145毫克(73%產率’)j口白色固體的襟題化合 物:熔點>23 IT (分解);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)448 __ -90- 本技疚尺度这川屮囚Pj家枕外(rNS ) ( 210X 297^^7 (請先閏婧背面之Ϊ1意事項再填寫本頁}
i, 陷4387 8 1 Α7 b/ 五、發明説明(88) (36,M+) ; [iy]21D -60° (c 0,15,氣仿)。 實例5 5 (S)-2-胺基-8-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕 依實例21的程序用(S)-型式合成標題化合物:[a ;]21d -62_ (c 1.0,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)257 (17 ,81Br),255(20,NT,/yBr)。 實例5 6 (3)-8-〉臭-2-1^,仏二:^胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氯菩 依實例2 2的程序用(S)-型式合成標題化合物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)437 (38,M+,slBr),43 5(41,M+, 79Br)。 實例5 7 (S)-2_N,N-二苄胺基-5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫茬 依實例2 3的程序用(S)-型式合成標題化合物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)455 (10,M + )。 實例5 8 (S)-2-胺基-5-甲氧基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-¾氫菩 依實例2 4的程序用(S)-型式合成標題化合物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)275 (55,M + )。 實例5 9 (S)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡啩-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘 \ 基]-4 -嗎p林基豕曱酿胺 依實例2 5的程序用(S)-型式合成標題化合物:熔點229- + 79η 先i 聞 I 背,I 面 I 之I | I I f I -rr i 寫 本 頁 訂
-91 、紙仏尺度这州屮家今(Γ·\·5 ) Λ4規拕(2丨0X 297公梦) 1438781 A7 t*. -r U ! -------- 五、發明説明(89 ) 232 C ; 〇 ] D +48 (c 1.0 ’ 氯仿);EIMS (7〇 eV)油(相對 強度)465 (92,M+)。 實例6 0 (S)-N-[5-經基-8-(4-甲基六氫吡啡基).ns,心四氫_2-莕 基]-4-嗎p林基%»甲酿胺 依實例25的程序用實例1 〇型式合成標題化合物:熔點 84-88 C ; 〇 ]21D -46° (c 1.0,氣仿);EIMS (7〇 eV) m/z (相 對強度)450 (32,M + )。 實例6 1 (R)-2-N,N-二+胺基- 8-(4-午基六氫^比,丨_基)_丨,2,3,4 -四氫審 在氬氣下100°C加熱(R)-2_N,N-二苄胺基-8-澳_1,2,3,4-四 氫萘(58克,0.14莫耳),N-苄基六氫吡畊(31克,0.18莫 耳)’ R-BINAP(6.7克,11毫莫耳),畚(二芊基丙酮)二鈀 (0)(4.4克,4.8毫莫耳)及第三-丁醇鈉克,0.2莫耳)的溶 液1 7小時。冷卻混合物至週遭的溫度並經由矽藻土墊過 遽。移除溶劑並在矽膠柱上用庚烷/乙酸乙酯,(4 : 1)當作 溶析劑純化粗製的殘餘物而產生6 2克(86%產率)如淡棕色 油體之標題化合物。+63。(c 1,CHC13) ; EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度)501 (1,M + )。 二苄胺基 〇-溴-8-(4-芊基六氫'^ 畊-1_ 基)_1ι2,3,4_ 四氫莕 向仪^-:^:^-二芊胺基冬⑷芊墓士氫吡畊小基)-!,2,3,4· 四氫4(61克’0.I2莫耳)及乙酸鈉(148克’I·8莫耳)於醋酸 -92 '、度邮】本取‘(('xs )八规格(210/ 297公楚) (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I mu 5^3878 A7 B7 部 t 4\ tt II .1 消 /-V, 五、發明説明(90 ) (2升)的溶液攪拌加入溴(24克,〇·ΐ5莫耳)^在室溫時攪 拌混合物5分鐘並眞空蒸發溶液。將剩餘物分配在乙醚 . I (1.5升)及水(1升)。收集有機相並且用水性的氫氧化鈉(5 Μ)萃取,用食鹽水沖洗,乾燥(Na2S04),過濾且眞空蒸發 而產生70克的棕色油體。在矽膠柱上用庚烷/乙酸乙酯 (5 : 1)當作溶析劑純化油體而產生4 1克(58%產率)如油體 的標題化合物。+19。(c 1,CHC13) ; EIMS (70 eV) ;〇1/2(相對強度)579及581(0.2,1^+)。 實例6 3 (R)-2-N,N-二苄胺基-5-甲基-8-(4-苄基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫菩 在氬氣下冷卻(R)-2-N,N-二芊胺基-5-溴-8-(4-芊基六氫吡 0井-1-基)-1,2,3,4-四氫萘(35克,59毫莫耳)於無水的四氳呋 喃(650毫升)的溶液冷卻至j〇°C,接著滴加正-丁基鋰(3 6 毫升’ 89毫莫耳;2.5 Μ於己烷)其間1小時。在-7(TC攪拌 溶液2小時並緩慢加入溶於無水四氫咬喃(25毫升)的确甲 烷(9.3克,65毫莫耳)。在-70°C維持溶液1小時然後在0°C維 持額外的1 +時並並加入2 -丙醇(8毫升)終止。蒸發溶 劑,將剩餘物分配在二氯曱烷(700毫升)及水(350毫升)。 收集有機層,用二氯甲貌(200毫升)萃取水相。用Na2S04 乾燥結合之有機相,過濾及蒸發而產生3 1克椋色的油 體。在矽膠柱上用庚烷/乙謎(5 :丨)當作溶;|斤劑純化油體而 產生2 0克(64%產率)如油體之標_化合物:EIMS (70 ev) m/z (相對強度)5 15 (2,M + )。 -93 - 本纸浓尺及適/f]屮( ΓΝ+S ) Λ4規格(2I0X297公漦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί-,ν ,1Τ KJ_- 1 A7 五、發明説明(9"1 ) 實例6 4 (R)-2-胺基-5-甲基_8_(六氫吡ϋ井-1-基)-1,2,3,4-四氫茬
S 於甲醇(2升)迴流(R)-2-N,N-二芊胺基-5-曱基-8-(4-苄基 六氫吡啩-1-基)-H3四氫莕(2〇克,3δ毫莫耳),甲酸銨 (57克,0.8莫斗)及1〇%鈀/活性碳(5.6克)之混合物3小 時。冷卻混合物至室溫並經由;5夕讓整過遽。眞空蒸發溶液 且將剩餘物分配在二氣甲烷(75 0毫升)及氨水(2 Μ,250毫 升)。收集有機相並且用二氣甲烷(250毫升)再次萃取水 相。乾燥(NasSO4)結合的有機相,過濾及眞空蒸發以產生 8.8克(95%產率)如油體之標題化合物。以乙靆研製油體而 產生淡棕色晶體:熔點204-205Ό · EIMS (70 eV) m/z (相對 強度)245 (3 1,M+)。 實例6 5 (R)-4-(4-甲基_7_胺基-5,6,7,8-四氫-1-^:基)六氫吡喷小幾酸 第三-丁酯 將(R)-2-胺基-5 -曱基-8-(六氫p比p井基)1,2,3,4-四氫莕 (8.3克’34毫莫耳)及三乙胺(4.0克’40毫莫耳)於二氯曱烷 (2升)的溶液冷卻至2 °C且滴加二後酸二-第三丁能(7 4 克’ 34毫莫耳)於二氯甲烷(250毫升)歷時3 〇分鐘。在室溫 時攪拌混合物1小時接著加入碳酸氫鈉的水溶液(5〇〇毫 升)。分離各相並且乾燥(NhSCU)有機相,過濾及眞空蒸 發。在碎膠柱上用二氣甲貌/甲醇/NH3(aq〉(i〇 : 〇 6 : 〇 〇6) 當作溶析劑純化粗產物而產生3.7克(32%產率)如油體的標 題化合物’其以乙醚研製後而固化。EmS(7〇eV)m/z (相 ^ 94- 本紙&尺度这川屮( (.NS ) Λ4规格(2丨0X297公釐) (請先閱讀背vej之注意事項再iiri;寫·尽頁} (L * n^i- II - - I I · , . - 1^—» 4l/ , I — 1 I . _ .--- · 05, Λ)/· -.π------KJ-—— £<;5878 1 * A7 ___ D7_ 五、發明説明(92 ) 對強度)345 (37,M+)。 實例6 6 (R)-N-[5-甲基-8-(4-第三-丁氧羰六氫吡畔-1-基)_112,3,4-四 氫-2-茶基]-4-嗎嘛基苯曱龜胺 在氬氣下,向4 -嗎啉基苯甲酸(2.5克,12毫莫耳;見述 於:Degutis,J,; Rasteikiene,L.; Degutiene,A. Zh. Org‘ Khim. I978, 14(10),2〇60-2〇64)於無水的 N,N-二甲基曱醢胺(120毫 升),分批加入1,Γ_羰基二咪喳(2.1克,13毫莫耳)。加熱溶 液至75 C且歷時3 0分然後冷卻到室溫。滴加(r)„4_(4_甲基_ 7-胺基-5,6,7,8-四氫-1-茬基)六氫吡畊-;[_羧酸第三_ 丁酷 (3.7克’ 11毫莫耳)於無水的n,N-二甲基甲醯胺(60毫升)至 落液且措拌混合物2 4小時。、眞空蒸發溶劑並將粗製殘餘 物在矽膠上用庚烷/乙酸乙酯(3 : 2)當溶析劑來純化以產生 4.2克(74%產率)如油體的標題化合物。 nC-NMR(75MHz, CDCI3) ci 166, 155; 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, Π7, 1 14, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28.5, 29.5, 26, 19。 ’ f 例 β 7 - -ν-ΓΨ,ν^^^πΐ^"'合怍"vw (R)-N-[5 -甲基-8-(六氬p比喷-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-菩基]_4 嗎啉基苯甲醯胺 在5eC向(r)-N-[5-甲基-8-(4-第三-丁氧羰六氫吡畊基)_ 丄,〗,3〆-四氫-2-菩基]-4-嗎p林基苯曱驢胺(4.2克,7,9毫莫耳) 於二氣甲烷(390毫升)的溶液加入三氟乙酸(12毫升)。在室 溫時攪拌溶液2 4小時並且眞空蒸發溶劑。將剩餘物分配 -95- -------_______ -----—. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 规祐(210X297公梦) ' I - -. ·.- ' I - -. ·.- ΐί-ν'.ρΐ•屮 4 uii-/Jn; π^ίί,ς ® ^ 3 8 7 8 t a7 - u · 一 五、發明説明(93 ) 在二氯甲跪(250毫升)及5 Μ氫氧化鈉的水性溶液(100毫 升’ pH 10-11)。收集有機相,用二氯甲烷(1〇〇毫升)再次萃 取水相。乾燥(Na2S04)結合的有機相,過濾及眞空蒸發。 在矽膠柱上用二氯甲烷/甲醇/NH3(aq)(I0 : 〇,8 : 〇.〇8)當作 溶析劑純化粗產物而產生3.2克(92%產率)如油體之標題化 合物,其以乙醚研製而結晶(淡棕色晶體):207-210°C ; [°£='57。(c 0.05,CHC13) ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度) 434 (23,M+)。 f例6 8 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-l,2,3,4-四氫_2_四 氫莕基]-4-氣苯甲醯胺 向(R)-2-胺基-5-甲基- 8·(4-甲基7T氫p比11 井-1-基)_ι,2,3 4-四 氫萬(52毫克,0.20毫莫耳)及三乙胺(1毫升,7.7毫莫耳)於 二氣甲燒(10毫升)的落液加入4 -氯爷酿氣(50毫克,〇99 毫莫耳)於二氣甲烷(10毫升)的溶液並在〇eC攪拌反應30分 鐘。在遇遭的溫度持續授拌2小時然後眞空蒸溶劑。在妙 膠柱上用含有三乙胺(7.5%)的乙酸乙酯純化剝餘物而產生 5 0毫克(63%產率)如白色晶體之標題化合物:溶點2 i 〇 — 212°C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)397 (28,M + ) » 貫例6 9 (Rp-^N-二芊胺基-S-溴-1,2,3,4-四氫茬 將(R)-8- ?臭-2-胺基-1,2,3,4 -四胤各鹽酸鹽(50克,〇 19莫耳) 分配於乙醚(700毫升)及2 M NaOH_的水溶液(100毫升)。用 乙鲢(50毫升)萃取水層並用食鹽水(75毫升)沖洗結合的有 (請先Ϊ?讀背面之注意事項再填寫本I ) 訂 -96 - 锻43 87 8】 Λ7 _B7 五、發明説明(94 ) 機相。乾燥(NajO4)醚層並且眞空蒸發溶劑而產生43.3克 自由鹼:將該鹼搗泥於乙腈(600毫升)及苄基溴(54毫升, 0.46莫耳),锼酸鉀(66克,48莫耳),碘化鉀(2〇〇毫克’ 1 毫莫耳)及額外的100毫升乙赌加入接著迴流加熱反應混合 物。撥拌9小時後’遽除無機鹽接著眞空蒸發溶劑而產生 91克殘餘物。將粗產物溶於乙醚(1〇〇毫升),在冰中冷卻 並且緩慢加入HCI於乙魅(2〇〇毫升,2〇〇毫莫耳,1 M)。將 己燒(1,2升)加入漿體並過濾沉澱物及用己烷(丨升)沖洗。 加入乙醚(1.5升)及2 M NaOH的水溶液(丨5〇毫升)及攪拌混 合物2小時。分離各相並用乙醚(1〇〇毫升)再次萃取水相及 用食鹽水(1〇〇毫升)沖洗結合的有機層。乾燥(Na2S〇4)有 機相並眞空崧發溶劑而提供7 3克(94%產率)如黃色油體之 標題化合物。在矽膠上用氣仿/己烷(1 : y當作溶析劑以製 備性的TLC純化分析的樣本;[立尸d + 134。(c 〇刀2, CHCi3)。EIMS (70 eV) m/z (相對強度)4〇5 及 4〇7 (6及9, Μη-) ° 實例7 0 (R)_2_N,N-二爷胺基-S-(4_甲基六氫吡喑_2_基)心,2,3 _心四氣苯 一將(R),2-N,N-二字胺基|溴四氫菩(48克,丨18毫 莫耳)及4-甲基六氫吡畊(16毫升,014莫耳)溶於曱苯(45〇 .毫升)且甲氬氣充溢。向此溶液加入(RH+)_2,r_貳(謝苯基) 膦二苯基(5·5克,S.9毫莫耳),叁(二亍基丙酮)二鈀〇) (3-4克,3·7毫莫耳)及第三-丁醇g-(16克,〇 17毫莫耳)且 在S5°C攪拌反應混合物3小時。經由矽藻土用氣仿/甲 ____________ -97- 本紙疚尺度这川屮κ囚家打:彳((’NS ) 格('210x1^7^^ (諳先閲讀背面之注意事項再4寫本頁)
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摧 43878 U Α7 Ti , U / 屮 少. it μ'· iv 合if 才ι. 印 ?: 五、發明説明(95) 濃的氨水(9D : 5 : 0.5)當作溶析劑進行過濾,接著眞空蒸 發溶劑f產生68克的粗產物。在矽膠柱用乙酸乙酯/三乙 胺(1〇04_)當作溶析劑以柱狀色析而純化,產生4 4克(88% 產率)如黃色油體之標題化合物,其靜置後結晶:熔點82_ 84°C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)奶(26 , M+);⑷22〇 +40° (c 0.57,CHC13)。 實例7 1 ⑻-2-腔基-8-(4-甲基六氫吡喷小基)氫審 將(R)-2-N,N-二芊胺基_8„(4_甲基六氫吡畊基)2 3 4_ 四氫萬(47克’〇.n莫耳)溶於乙酸(彻毫升)五填充於恤η 玻璃问壓滅菌儀(1升)β向此溶液加入l〇% 克,含 5〇〇/。的水)。在7〇T 5巴之氫氣壓下攪拌反應混合物10小 時。過濾移除催化劑並眞空蒸發溶劑而產以克如油體之 祖產物。粗製物無須分離自由碳的胺便用於下個步驟。 將粗產物分配在二氯甲燒及水性的簡3得到分析級的樣 。分離各相並用食鹽水沖洗有機相,乾燥 :柱上用氣仿/甲醇/濃的NH3(90:9:0.5)當作溶;^ 生如標.色油體之標題化合物:EIMS m/z t 對強度)245 (1G,岣;w2r(山,c JLjH 7 2 ⑻胺基_5_澳_8_(4_甲基六氮心_卜基)m心四氫关.克將Γ:;2:胺基耳τ(”基……基吨 .笔旲耳)及醋酸離6克,0.12莫耳)溶於乙酸(145 -升)。向此溶液加入漠(6.0毫升,0」2毫莫耳),溶於乙酸 98- (Cis.S )八4現格(210X 297公梦 —) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 10^.. 訂 143 87 8 A7 Γ> *7 • ^ r 五、發明説明(96 ) 屮 It ;?- ί> it (二5毫升),歷時…分且處於抓之最大溫度。加成作用 π成^ ;在罜溫時攪拌反應混合物1.25小時=眞空蒸發溶 劑並加人額外的乙酸(6Q毫升)及蒸發。將.殘餘物分配在乙 酸乙酷(300毫升)及水(1⑼毫升)及在冰上冷卻。加入水性 的Na〇H(45%)以調整pH値至u_12並分離各相。用乙醚(2〆 2⑻毫升)萃取水層並用食鹽水(8〇毫升)沖洗結合的有機相 及乾燥(叫⑽4)。眞空蒸發溶劑而產生η克如棕色油體 之標題化合物;EIMS(7〇eV)m/z (相對強度)324及⑵⑺ 及 17,M+) ; [a]22D +3 5。(c 〇 23,CHCl3)。 實例7 3 (R)-2-N,N-二苄胺基_5__溴_8_(4_甲基六氫吡畊基 四氫苯 將(R)-2-胺基-5-溴-8-(4-甲基六氫吡啫-卜基)」又3,4-四 萘(35克,〇.1〇莫耳)溶於甲醇(25〇毫升)且用氮氣充溢。, 入苯甲链^(11¾升,〇.1〇莫耳)及乙酸(ig毫升,m莫耳 且在室溫時攪拌溶液1小時。將氰硼氫化鈉(6 9克,〇 1〇 耳)溶於甲醇(100毫升)且加入歷時8分鐘。在4〇。〇擺拌反 混合物1.5小時。分批加入額外量的苯甲趁(2 1.毫升,208 莫耳)及NaCNBH3(3.5克,52毫莫耳)歷時48小時。攪拌_ 應ί昆合物另外7小時,用乙酸(27毫升,0-49毫莫耳)泮火並 在室溫時揽拌1 5小時15向此溶液加入水性的Na〇H(30 升,45%)且3_5小時後眞空蒸發溶劑。將学餘物分配在 酸乙酯(400毫升)及水(100毫升)並-且在水性的Na〇H(l4 升’ 45%)碉整pH値至1 1 °分離各相並在乙酸乙酯(丨50 氫 加 莫 應 毫 反 毫 乙 毫 毫 (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί- 99- i43878 〗. A7 __________ 五、發明説明(97 ) 升),再次萃取水相及用食鹽水(Ι00毫升)沖洗結合的有機 層。乾^ (NaJ 〇4)有機相並且眞空蒸發溶劑而產生6§克 粗產物。在梦膠上用乙酸乙酯/三乙胺(1〇〇: υ當作溶析劑 進行柱狀巴析而純化以產生4 5克(85%產率)如黃色淪體之 標題化合物:EIMS (70 eV)m/2 (相對強度)5〇4及5〇5 (〇 8及 〇,6 ’ M+) ; 〇]22D +25。(c 1.09,CHC13)。 f例7 4 (尺)-2-队>1-二苄胺基_5_甲基_8_(4__甲基六氫吡畊_1_基)-1,2,3,4-四氫笨 將(R)-2_N,N-二苄胺基_5-漠-8-(4-甲基六氫吡4小基)_ 1,2,3,4-四氫蒸(16克’〇31莫耳)溶於新鮮蒸餾的四氫味喃 (300毫升)且在氬氣下冷卻至_78。〇。向此溶液加入正-丁基 鋰(19霉升,L6 Μ於己烷,0.31莫耳)歷時45分且處於_76 C的最大溫度。攪拌暗綠色的溶液另外2 〇分鐘。在_74。〇 取大溫度時滴加甲基碘化物(丨9毫升,〇,3丨莫耳)於新鮮剛 热館的四氫呋喃(10毫升)的溶液歷時2 5分鐘使得綠色消 失。在-78°C時攪拌反應混合物5〇分且在〇-c攪拌5〇分鐘。 用異-丙醇(3毫升)終止反應並眞空蒸發溶劑。將殘餘物分 配在乙酸乙醋(3 〇〇毫升)及水(3〇毫升)及分離各相及用食 鹽水(3 0毫升)沖洗有機層。乾燥(NaJCU)後,眞空蒸發 洛劑,得到1 5克的粗產物。在矽膠上用乙酸乙酯/三乙胺 (10 0 1) g ;谷析劑進行柱狀色析而純化以今供I 1克(u %產 千)如棕色油體的標題化合物:Eilvis (70 e v) m/z (相對強 度)439 (5,;[以】22〇 +86。〇 〇5,CHCl3) a ------— —_ - 100 - (人·人.、总川 ( (.xs ) Λί)規格(Ή〇χ 297公犮) (請先聞讀背面之注意事項再填窍本1)
^43878 ί Α7 ·.,·» -η -τ L· ·' 五、發明说明ί 98 ) 實例7 5 (R)-2-胺基甲基_8-(4-甲基六氫说_-1_基)_1,233,4_四氳案 (R)-2-N,N- 一 +胺基甲基-8-(4_甲基六氫 1,2,3,4-四氫葚(28克’ 64毫莫耳)溶於乙酸(280毫升)且填充 入Biichi玻璃S壓滅菌儀(1升)。加入1〇%免/活性被(2 8 克,含50%水)。在70°C 5巴的氫壓下攪摔反應混合物3.5小 時。濾除催化劑並且眞空蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸 乙酯(400毫升)及水(SL00毫升)並在冰浴中冷卻。加入水性 NaOH(45%)以調整pH値至12並分離各相。用乙酸乙醋 X 100毫升)再次萃取水相並用食鹽水(50毫升)沖洗结合的 有機層並乾燥(NazSO4)。眞空蒸發溶劑以產生ί 8克(99〇/。 產率)如棕色油體之標題化合物。EIMS (70 eV) m/z (相對 強度)259 (34,M+) ; [a]22D -1.1。(c 0.09,CHC13)。。 實例7 6 (R)-N-[5-曱基-8-(4-甲基六氫吡哺-1-基)-ΐ,2,3,4·四氫_2_菩 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺的鹽類。 用差異性掃描的卡路里基(DSC)決定所有的熔點。由室 溫開始時反應的掃描速率爲每分鐘1 〇。〇=>在氬氣下用鬆散 的蓋子於鉛盤中調查檢體。 (R)-N-〇甲基_8-(4-甲基六氫吡啫-1-基)-:ι,2,3,4_四氫_2_莫 基;H-嗎啉基苯甲醯胺氫(2S,3S)-酒石酸酯。 藉著加熱及滴加D(-)-酒石酸(110毫克,0J9毫莫耳)溶於 四氫呋喃(3毫升)使得(R)-N-[5-曱墓-8-(4-曱基六氫吡味 基)-1,2,3,4-四氫-2-笨基]-4-嗎淋基苯曱醯胺〇50毫克,〇33 -101 - ----- _ . 木故&尺度迠;fl ( ('NS ) Λ4現格(2ΙΟΧ297公釐) rS iy\ 部 t ll ·.'<· 1v A 矸i- 印 A7 B7 五、發明説明(99 毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)。過濾白色的沉澱物並用四 風吱喃洗以產生18〇毫克(86%崖率)。粗製鹽(17〇毫克) 由3 %水性丙酮溶液(3〇毫升)中再結晶並在室溫時靜置3小 時後將燒瓶置於冰箱6 5小時。過濾固體並且用冰冷的丙 酮沖洗以產生120毫克(6 1 %產率)如白色的晶體:熔點ι42· 148°C。C27H3sN4〇2 X C4H606 X 2H20之分析計算値:C,58.7 ; H,7,0 ; N,8,8。實測値:c,58.6 ; Η,7.1 ; Ν,8·8 » 實例7 7 (R)-N-[5-甲基- 8-(4-甲基六氫批°井-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-葚 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫(2R,3R)-酒石酸酯。 藉著加熱及滴加L-(+)-酒石酸(11〇毫克,0.69毫莫耳)溶於 四氫吱喃(3毫升)使得(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡哜-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎·#基苯甲醯胺(150毫克,0.33 愛莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)。過濾白色沉澱物並用四氫 味喃沖洗而產生180毫克(86%產率)。由3 %的水性丙酮溶 液(48毫升)(某些不溶物質被濾除)中再結晶粗製的鹽(18〇 毫兄)且在室溫時靜置過夜並濾除固體以產生8毫克a用 溫度的氮氣流由母液中移除溶劑而留下4毫升。讓燒瓶在 1:溫用時靜置6 5 ,]、時然後放入冰箱5小時。過濾固體並用 冰冷的丙酮沖洗產生6 i毫克(29。/。產率)的白色晶體·•熔點 12(M30°C。對 C27H36N402 X C4H006 X 2h2〇之分析計算値: C,58.7.,H,7.0 , N,8.8。實測倍:C,58.9 ; H,7.1 ; N,8.6 s (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊_;^基)山2,3,4_四氫-2-莕 -102 2 ί0Χ 297公潑 (请先聞讀背面之注If項再填寫本頁)
:ρ4-·ΐΓψ"ι?"Ληί ;:;;-" A7 η η —- — 1> ! — ' 一 ~~' ’ ' _ 五、發明说明(1〇〇) 基]_4-嗎啉基苯曱醯胺苯磺酸酯β 藉著加及滴加溶於四氫呋喃(4毫升)的苯磺酸(4〇毫 克,0.24毫莫耳)使得(R)_N_[5_甲基_8_(4_甲基六氫吡畊」_ 基)-1,2,3,4-四氫_2_葚基]·4_嗎啉基苯甲醯胺(1〇〇毫克,ο·]] 毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)。加入乙醚並研製所得的油 體。過濾固體並用乙醚沖洗以產生白色的固體,其儲存於 具有蓝色膠體的乾燥器中:熔點>25trC。對χ c6H6o3s X Η20之分析計算値:c,63 4 ; H 6 8 ; N 9 〇。實測 値:c,63.1 ; H,7.0 ; N,8.7。 實例7 9 (11)-1^-[5-?基-8-(4-甲基六氫吡畊_1_基)_1,2,3,4_四氫_2-葚 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫L2-乙二磺酸g旨 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃(2毫升)的ι,2-乙二磺酸二 水合物(55毫克,0.24毫莫耳)使得(r)_N-[5-曱基-8-(4_甲基 六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉基苯曱醯胺 (100毫克,0.22毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)。加入乙醚 (2毫升),過濾固體並且用四氫吱喃/乙醚沖洗以產生白色 的固體,其儲存於具有藍色膠體之乾燥器中:溶點220 (分解)。對 C27H36N4〇2XC2Hs〇6S2x4H2〇之分析計算値: C,48.9 ; H,7.1 ; N,7.9之實測値:C549.1 ; H,6.8 : N,7.6。 實例8 0 (尺)->1-[5-甲基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-1'2,3,4-四氫-2-莕 基]-4-嗎啉基苯曱醯胺氫馬來酸酯… 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃(1毫升)的馬來酸(2 9毫 -103 - 本紙炫八( (.N.S )八揽格(210X297公及) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1438781 A7 B? -trT'v十":"'^^m'^AC^'^'-'w 五、發明説明(彻) 克,0.24毫莫耳)使得(R)_N七 ^ [5_罗基-8-(4-甲基六氫吡畊7 基)-1,2,3,4-四氫-2-茬基]_4-嗎成並纪 1 古一.‘ 一馬林基笨甲醯胺(1〇0毫克, 笔旲耳)落於四氫呋喃(2毫孙、上 升)。加入乙酸(5毫升)使得淨 h的溶液產生湳體°倒出溶劑並由乙醚中研製所得的: 體。過濾固體並由乙醚沖洗以產生白色的固體,其儲存於 由i色膠體之乾燥器中:熔·乾16〇汜(分解)。對6佴36 X C4H4〇4 X Η2〇之分析計算值:c,63 8 ; ΗΑ9 ; Ν,9 6之 f 測 値:C,63.7 : Η,7.2 ; Ν,9·3。 -實例8 1 ⑻-Ν-[5-甲基-S_(4_甲基六氫吡畊小基)_以3,4_四氬_2_萘 基]-4-嗎啉基苯曱醯胺氫硫酸酯 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃(丨毫升)的硫酸(2 5毫克, 〇…4 &莫耳)使得(R)_N_[5_甲基甲基六氫峨畊_ι_基)_ \2,〇’4-四氫_2_签基]_4_嗎啦基苯甲醯胺(1〇〇毫克,〇.22毫 一耳);谷於四虱p夫喃(2愛升)。過遽白色沉殿物並用四氫?夫 喃冲洗以產生110毫克(89%產率)。由水(12毫升)再結晶 1且氣之鹽(80毫克)並在冰箱中靜置過夜。過遽固體並且 用冰冷的水沖洗以產生2 8毫克(3 1%產率)的白色固體:熔 點 23〇°C(分解)。對 C27H36N4〇2Xh2〇4SxH2〇之分析計算 値· C,)7,4 ; tt,7.I ; n,9.9之實測値:c,57.7 ; H,7.4 ; N,9.9。 實例S 2 (R) N-[h甲基_8_(4_甲基六氫吡啡—丨-基)_ 四氫—莕 基]-4-嗎吨基笨曱醯胺葡糖酸酯--- 对(R)_N_[5 -甲卷- 8-(4-曱基六氫p比p井-1-基)-1,2,3,4-四氫_ -104- (2丨0’/ 297公犮) (請先匁讀背云之注意事項再填寫本1)
438781 A7 五、發明説明(102) 2-莕基]-4-嗎啉基苯甲醯胺(100克,〇 22毫莫耳)溶於乙醇 (3毫升),及滴加50%水性的D-葡糖酸溶液(8〇微升,〇 24毫 莫耳)。眞空移除溶劑以產生白色的黏稠油體。由5%水於 丙酮落液(3毫升)中再結晶粗製的油體並倒出1〇%的水於 丙酮溶液(3毫升),然後在室溫時靜置65小時。過濾固體 並用冰冷的3%之水於丙酮溶液沖洗以產生毫 率)的白色固體:溶點13◦摘 XH20之分析計算値:C,59.8 ; h,7‘6 ; NAS之實測値: C,60.0 ; Η,7.4 ; Ν,8.3 ° 實例8 3 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊+基)〈,^心旧氫-^審 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺氫琥珀酸酯 藉著加熱及滴加溶於四氫呋喃(2毫升)的琥珀酸(5 6毫 克’ 0.46毫莫耳)使得(R)養[5_曱基_8_(4_甲基六氫吡喷 基)-l,2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎啉基苯甲醯胺〇〇〇毫克,〇 ^ 毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)。加入乙醚(4毫升)直到^容 液混濁爲止。迴流加熱溶液並且放置一旁冷卻。過濾固髂 以產生42毫克(Μ%產率)的白色固體,其儲存於由藍色= 體之乾燥器中:熔點15〇。(:(分解)。 實例8 4 (r)-n-[5_曱基-8-(4_曱基六氫吡畊,1·基)_m4_四氫萘 基]-4-嗎'#基苯曱酿胺甲續酸酯 將⑻善[5_甲基-8 — (4-甲基六氫ϋΐ-基)十2,3,4_四氫_ 2-莕基嗎啉基苯曱醯胺(1〇〇毫克,〇22毫莫耳)溶於^ _________ - 105- 木.¾&尺度这川屮闽Ώ家打;巧(ΓΝ+S ) Λ4現格(2丨0X 297公沒) C讀'元lssi讀背面之注意事項再填寫本頁) 、—-/ rr·^ _ 丁 股43 87 8 ηττ A7 B7
部 屮 a % Jh \\ j Hi f: A 五、發明说明() 氫〃夫喃(15毫升)並滴加容於四氫p夫喃(5毫升)的甲績酸(42 毫克,0.44毫莫耳)。眞空移除溶劑以產生白色的固體,其 由丙酮(5毫升)然後由15%的水由丙酮溶液(7毫升)中再結 晶。過遽晶體以產生3 7毫克(3 1 %產率)的淡黃色晶體。其 儲存於由藍色膠體之乾燥器中·熔點250eC (分解)。對 C27H36N402 X CH403S X 2H20之分析計算値:C,57.9 ; Η,7·6 ; Ν,9·7之實測値:C,58.1 ; Η,7.4 ; Ν,9.6。 實例8 5 (R)-N-[5·曱基-8~(4_甲基六氫π比〇井小基)_ι,2,3,4-四.氫-2-茗 基]-4-嗎琳基苯甲驢胺氫(s)-蘋果酸酯。 將(H)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡嗜基)_ι,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉基苯甲醯胺(1〇〇毫克,0.22毫莫耳)溶於四 氫呋喃(20毫升)並且滴加溶於四氫呋喃(3毫升)的L_(_)_蘋 果酸(59毫克,0·44毫莫耳)。過濾沉澱物並且由15%的水於 丙酿I溶液(7毫升)中再結晶固體。過濾固體以產生1 〇〇毫克 (77%產率)白色的晶體。熔點22{rc(分解)。對c27H36N4〇2 x C4H605 X 2H20之分析計算値:c,57.9 ; H,7.6 ; N,9.7之實釗 値·· C,58‘ 1 ; Η,7·4 : N,9.6。 實例8 6 (R)-N-[5-甲基-8-(4-曱基六氫七井+基^^乂心四星—^黎 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺二氫檸檬酸黯。 將(H)-N-[5-曱基-8_(4-甲基六氫吡畊小基η又3々四說_ 2-签基]-4_嗎琳基苯甲酿胺(100毫-龙,〇.22毫莫耳)溶於四 氮味喃Π5毫升)並滴力口溶於的^氯咬喃(5毫升)的 -106- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 1r 暇 438781 打逆部屮少抆ίί-ΛΠ.1.^;贽合忭ΐί'νν 五、發明説明(1〇4) 檸檬酸(5 1毫克,0.27毫莫耳過濾固體並由20%的水於 乙醇(5毫升)中再結晶。過濾固體以產生8 8毫克(62%產率) ·> 的白色晶體:熔點160eC (分解)。對C27H36N4〇2 x C6H8〇7 x 2H20之分析計算値:C,57.9 ; H,7.6 ; N,9.7之實測値: C,58.1 ; Η,7·4 ; N,9.6。 實例8 7 (尺)-1''7-[5-甲基-8-(4-甲基穴乱1>比*1井-1-基)-1,2,3,4-四最-2-奈 基]-4-嗎啉基苯甲醯胺鹽酸鹽。 將(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉基苯甲醯胺(100毫克,0.22毫莫耳)溶於無 水的四氫呋喃(1 5毫升)並滴加Hcl於無水的乙醚(4 直到 溶液成酸性爲至_。過濾白色沉澱物並用乙醚沖洗以產生如 白色晶體之標題化合物。 藥理作用 由天竺鼠枕骨皮質釋出[3H]o-HT之電場刺激 由天竺鼠枕骨皮質條狀物(己先用[3H]-5-HT預先培育)之 電場刺激釋出[3H>5-HT。此釋出依培養m中所存Ca2+相似 於神經刺激(即由刺激血清素神經末端之外部細胞釋出)所 引起釋出。在屬於h5-HT!B受體亞型之天竺鼠(相似於人) 中’以自體受體之神經末端的含量調節5-HT釋放。故, h5-HT1B受體激動劑減少電場刺激所釋出[3h]-5-HT之量而 此受體型之拮抗劑增加釋出。用此方法測$化合物係一種 便利篩選技術供決定新h5-HT1B i杳激動劑與拮抗劑之藥 效與功能性作用。 -107- 尺度迖川屮囚田家牡彳((.N、S ),以規梠(2|0>< 297公尕) (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
A ,ιτ 结 蹈存3]¾昝科申請棄 中文說明書修正頁(89年8月) Β7 33:. δ:.2.2. 經濟部士-央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(105 ) 方法輿材料. 緩衝_Ai县合物(mM) NaHC03(25),NaH2PR4.H2o(1.2), NaCl(117),KC1(6),MgS04 X 7Η20(1·2),CuCI2(1.3), EDTA Na2(0.03)。缓衝劑使用前通氣至少3 〇分鐘。在室溫 時緩衝劑pH約7.2但在37°C時升至約7.4。 枕骨皮質條狀物之製備 將天竺鼠(200-250克)斷頭且移除整個腦。對枕骨皮質切 片且用Mcllwain切片機切成0.4X4厘米條狀物。在切成片 狀時用鑷子小心移除組織白色部份。於5毫升缓衝劑中5 mM帕格林(pargyline)氣化物存在下培育條狀物。用〇 1 [3H]-5-HT培育另外3 0分鐘後,將條狀物移至試管且用相 同容積缓衝劑沖洗三次。將條狀物用彈性吸管移至過浸 (superfusion)槽且在吸收抑制劑citalopram 2.5 μΜ存在下, 以0.5毫升/分鐘流速用緩衝劑沖洗4 0分鐘。 5-ΗΤ釋放之電刺激 收集過浸(superfused)緩衝劑於2毫升德份中。在第4及 1 3館份,用具有3 Hz頻率,2 ms期間,3 0 mA電流之導電 線電刺激條狀物3分鐘。試驗終了加入第8德份受試藥物。 .結果 第一電(或K+)刺激導致標準量之[3Η]-5·ΗΤ釋出(S〖)。在 第一與第二刺激間.’加入h5-HT1B拮抗劑至培養皿中,導 致劑量有賴於第二次刺激後所增加釋出(S2)。見圖1 〇 SVSi比值係第二次刺激(S2)所釋出[3H]-5-HT除以第—次 剌激(S【)所釋出[3H]-5-HT,以用於評估藥物對傳遞質釋出 之作用。 圖式簡覃說明: 圖1代表5 - Η T釋放之電刺激。 -108 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ:Ζ97公釐) --------:}-衣------訂-------)球 ! - r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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酲438781 厂… | 一 第八七---三三〇號專'利申·請'案- 中文補充說明書〔八十八年八 (R)-N-[5-曱基-8-(4-甲基六氫p比p井_ι_基)-1,2,3,4-四氫-2-茶基]-44ρ林基 苯甲醯胺氫溴化物1/8 2-丙醇溶劑化物 (R)-N-[5-甲基-8-(4-曱基六氫吡畊小基)-1,2,3,4-四氫-2-荅基]冬嗎啉基 苯甲醯胺(41.6克,92.7毫莫耳)及2-丙醇之攪動混合物於40 °C下加 熱。在劇烈搅動下,將HBr溶液(34% w/w,在乙酸中,18·0毫升, 100毫莫耳)以5分鐘之時間逐滴加入上述混合物中。當内部溫度達到 75至78 °C時,反應混合物呈透明狀,隨後立即開始出現白色沈澱。 關掉熱源,當反應混合物到達室溫後,在冰上冷卻2小時。 進行過濾並於60 °C真空下乾燥得到標題化合物(49.3克,99%產率): mp 257 °C(分解);屯 NMR (200 _z,DMSO-山)δ 9.80 (br s,1H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 2H), 6.70-7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 3.62-4.30 (m, 6H), 3.38-4.30 (m, 2H), 2.96-3.38 (m, 9H), 2.42-2.96 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.98-2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.60-1.98 (m, 1H), 1.01 (d, J=6 Hz, 6H, 2- 丙醇之甲基,相關於整體之12.5莫耳%)。 u: V TV?r\ *1FY\ yCT- 2 . DOC\ 8
第8711133〇號專利申請案 中文補充說明書(89年5 用以決定5-HT1A受體親和性之方法:
Jackson et al. Naunyn-Schmiedeberg^ Arch Pharmacol. 1995, 351, 146-155. 用以決定5-HT1B/D受體親和性之方法: [3H]GR125743結合至天竺鼠皮質5-ΗΤ_(先前為5-HT1G)受體 之方法 膜製備: 重 300 至 400 克之 Duncin-Hartley 天竺鼠(得自 Charles River, Uppsala ’瑞典;合乎規定允許號S123/94)被關在標準試驗條 件下(18-22°C,40-80。/。濕度,15-18空氣改變/小時,人工 ' 12A2黑暗/亮光循環,在6.00時照光),自由進食(來自瑞典斯 德哥爾摩之Lactamin, K1)及自來水。天竺鼠被斷頭且皮質被切 片,秤重並用 Ultra-Turrax 於 50 mM Tris-HCl pH 7.7 中均質 化,接著在48000xg及5X:時離心10分鐘。再次懸浮及再次 離心丸粒。最終丸粒懸浮於0.32 Μ蔗糖緩衝液至濃度為每毫 升0.5克原始濕重,且於-70°C冷凍貯存。 放射配體結合分析: 用3-4毫克w.w.(每管)於5毫升緩衝液(50mMTris,4mMCaCl2, U:\TYPE\EN\CCK\ATYPE\B\261 OB.1G.DOC\2\en 陷43 87 81 4 mM MgCl2及1 mM EDTA,pH 7.7)且放射配體之濃度範圍為 0.012-2 nM (10-12 cone.)重覆進行[3H] GR 125743 飽和研究。在 10 μΜ methionthepin存在下決定非特異性結合。 在競爭試驗中’ 4-8毫克w.w,(每管)及0.2 nM放射配體濃度使 用10-12濃度之競爭性藥物。在30°C進行分析歷經2至4小 時,且經Whatman GF/B濾紙(用0.1°/。聚乙二亞胺預先處理)快 速過遽及用Brandel細胞收集器終止分析。將牛血清白蛋白 (0.1%)加至沖洗緩衝液以減少非特異性結合。用反覆非線性適 合曲線程式LIGAND(l)分析試驗數據。由此飽和試驗中得到 Kd值以LIGAND程式計算Ki值。[3H]GR125743之Kd值為 46±4 pM 而 Bmax 為 4·9±0·2 pmol/g w.w. (l)Munson, P.J, and rodbard, d. LIGAND: a versatile computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal. Biochem. 107, 220-239, 1980. 5-HT1A受體及gp5-HT1B(先前稱5-HT1Di3)受體之親和性如下: K;, 5-ΗΤια(πΜ) gp5-HT1R(nM) 實例33 2070 0.37 實例38 >3000 4.69 實例42 4580 1.86 實例54 3070 0.24 實例67 5630 0.26 U:\TYPE^N\CCKUTYPE\B\2610B-lG.DOC\2\eo -2-

Claims (1)

  1. i 4 3 8 7 8 Ί 第87111330號專利申請I案. 89. 5 A8 B8 C8 ; 中文申請專利範圍修正(本{89專5 年 六、申請專利範圍 1. 一種具有式I之化合物 R
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r. X係N或CH ; Y係 NR2CH2,NR2-CO,C0-NR24NR2S02 其中112係11或烷基; RWH或CVC6烷基; r3係苯基,其可被以及/或r5單獨或雙取代; 其中114係C「C6烷基、鹵素、CN、CF3、CrC6烷氧 基、OCF3、含一或二個選自N、0及S雜原子之5、6 或7員雜環; 含一或二個選自N、0及S雜原子之5或6員雜芳 環,或COR8 : 其中Rs係(^-(^烷基、含一或二個選自N、0及S 雜原子之5或6員雜芳環或含有一或二選自N、0 及S雜原子之5、6或7員雜環; 其中R5係CF3、OCF3、鹵素、CrCe烷基或烷氧 本纸張尺度適用中國國家棹準(CNS ) A4洗格(210X297公釐) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 陛43 8 7 8 1 六、申請專利範圍
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基; R9 係 c,-c6 燒基 ' 0CF3,〇CHF2,〇CH2f、南素 CN、 <^3 OH、CVC6烷氧基、烷氧基_C「C6烷基;當作 主自由驗形式之(R)-對映體、(S)-對映體或消旋物或其醫 藥上可接受之鹽。 2 .根據申Μ專利範圍第ί項之化合物,其中Y係NR2-CO或 c〇-nr2。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其中X係N。 .根據申咕專利範圍第1或2項之化合物,其中R〆#、Η或C,- C6烷基。 5 -根據申請專利範園第1或2項之化合物,其中尺3係苯基, 其經R_4取代,該&為—含一或二個選自n、〇及s雜原子 之5、6或7員雜環或者5或6員雜芳環或c〇rs。 6 根據申請專利範圍第5項之化合物,其中r8係含二個選 自N及〇雜原子之5或6員雜環。 7 .根據申諳專利範圍第1或2項之化合物,其中尺9係Cl-C6 fe基、OCHF2、鹵素或Cl-C6烷氧基。 8·根據申,請專利範園第1或2項之化合物,其中χ係n,γ 係nr2co且r9係cvcvj^氧基。 9. 根據申請專利範園第8項之化合物,其中X係Ν,γ係 NR2CO ’ R4係嗎〃林基或(3〇尺8且R9係Ci-Cg燒氧基。 10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物、其中X係N,Y 係 NR2CO且 Rs^‘i、C|-C6烧基。 11. 根據申請專利範園第1或2項之化合物,其中χ係Ν , γ 係NR2CO,尺丨係Η,R3係苯基且119係(Vq烷基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) J/r_ 訂
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 把 43 8781 Aa Λ ο Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1 0項之化合物,其中X係Ν,Υ係 NR2CO,R4係嗎啉基或CORs且尺9係Ci-Ce烷基。 Π.根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自 (R)-N-[5 -甲氧曱基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲醯胺; (R)-N-[5-溴-8-(4-甲六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-荅基]-4-三氟曱基苯甲醯胺; (11)-仏[5-溴-8-(4-甲六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉苯甲醯胺; (R)-N-[5-溴-8-(六氫吡啡-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-葚基]-4-嗎 啉苯甲醯胺; (R)-N-[5-羥基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-荅 基]-4-丁氧苯甲醯胺; <(11)-:^-[5-甲氧基-8-(4-甲六氫吡啐-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-苔基]-4-嗎啉苯甲醯胺; (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉羰基苯甲醯胺; (R)-N-[5-甲基-8-(六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基卜4-嗎啉苯甲醯胺; (11)-义[5-溴-8-(4-曱六氫吡[1井-1-基)-丨,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉羰基苯曱醯胺; N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲六氫吡口井基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四 或_ 2 -複S备胺, N-(嗎啉羰苯基)-8-(甲六氫吡畊-卜基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-羧醯胺; -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 2打公釐) ----:-------裝-- V . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1, i438781 ABCD 經濟部中央梯_局員工消費合作社印^ 六、申請專利範圍 (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡啡_卜基) 基]-4-嗎啉苯甲醯胺; &-2-奈 (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲六氫吡畊* 一 基]-(4·嗎啉羰基)苯甲醯胺; ’’四氣-2-茶 (R)-N-|>二氟甲氧基|(4_甲六氫吡口井+基 氫-2-莕基]-4-嗎#苯甲醯胺;或 ’ ’3,4-四 (R)-N-[5-甲基-8-(4_甲六氫口比啩+基μ,。冬四 基]·4-嗎啉苯甲醯胺, 乳-2-奈 呈自由鹼形式或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 14· 一種用於治療心理異常之醫藥组合物,包含二 =呈消旋物或鏡像異構物之治療有效量二;據申舌 利範圍第【至13項中任一項之化合物,呈自由㈣= 其醫樂上可接受鹽或溶劑合物’視需要併有稀釋 酿 形劑或情性載劑。 1 武 15_根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物,用於治療ι羥 S胺所調介病症。 工 16·根據申請專利範圍第〖4或〖5項之醫藥組合物,用於治 療心境病症、焦慮症 '個人病症、肥胖、厭食狀、善叙 癖、經别症候群、性障礙、嗜酒症 '煙瘾i、孤獨癖、注 意力缺乏、過動症、偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精 神分裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、 體溫碉節、疼痛、高血壓' 尿失禁、痙孿與腫瘤之生長 控制。 17.根據申請專利範圍第1或2項之化合物,用於治療中樞神 經病症。 4- 太纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) a4規格(2ι〇χ 297公楚) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 i43 87 8 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18,根據申請專利範圍第1 7項之化合物,用於治療心境病 症' 焦慮症、個人病症、肥胖、厭食狀、善飢癖、經前 症候群、性障礙、嗜酒症、煙瘾、孤獨癖、注意力缺 乏、過動症、偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精神分 裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫 調節、疼痛、高血壓。 19‘根據申請專利範圍第1 8項之化合物,用於治齋麻失禁、 痙孿與腫瘤之生長控制。 20. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物,用於治療5 _經色胺 所調介病症。 21. 根據申請專利範園弟2 0項之化合物,用作h5-HTib拮抗 劑。 22. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其用於製造治療 中植神經系統病症及/或尿失禁、痙孿與腫瘤之生長控 制之藥物。 23·根據申請專利範圍第2 2項之化合物,用於製造治療心境 病症、焦慮症、個人病症、肥胖、厭食狀、善飢癖、經 前症候群 '性障礙、嗜酒症、煙瘾、孤獨癖、注意力缺 乏、過動症 '偏頭痛、記憶症、病理性攻擊、精神分 裂、内分泌失調、中風、運動困難、柏金森氏症、體溫 調節、疼痛 '高血壓之藥物。 24. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其用於製造5 -經 色胺所調介病症之藥物 25. 根據申請專利範圍第2 4項之化合物,其係作為h5-HT1B 棺抗劑。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------厂貧------T___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印拏 申請專利範園 Α8 Β8 C8 D8 26. # I備根據申請專利範圍第【項式工化合物之方法,肩 下列方式A£U 甚R 拍厂 1 ’、 1_C6烷基或(:3-06環烷基,Y係NR2CO,R2係產 且X、R3及h如申請專利範圍第1項式I之化合物所哀 義’但Rs係易受某種醯化劑作用之取代基’醯化式A々 化合物
    FU N I R, V !—------Ί-- i· i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (A) (I) 係用活性羧酸R3_C〇L(其中L係離去基)或用有活化劑之 羧酸 r3-cooh。 αππ 若Ri係氫,Y#NR2CO,R2係氫,Rj保護基且X、R3及 R9如申請專利範圍第1項式I之化合物所定義,但尺9係易 受某種醯化劑作用之取代基,醯化式B之化合物 6- 本紙铁尺度適用中國國家標準(CNS ) AWl格(210X297公楚) 陷438781 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 係用活性羧酸R3-COL(其中L係離去基)或用有活化劑之 羧酸RrCOOH ,接著移除保護基Rc ; B. 若Y為CONR2、R2、及3及119如申請專利範圍第1項式I之 化合物所定義,但R9係易受某種烷化劑X I作用之取代 基,用式XI化合物(其中X係離去基)與式C化合物反 應,
    X X (XI) -►
    Y· NIR 7 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^=438 78 1 8 8 88 ABCD 々、申請專利範圍 若Y為NR2CO,R9為li素且Ri、R2及R3如申請專利範圍 第1項式I之化合物所定義,用合宜鹵化劑如Br2、Cl2、 I2、ICI或S02C12與式D化合物反應 r9
    (D) (I) 27.—種具下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 r9
    X=N或 CH ; Z=NH2或 COOH ; R!.係H或<:丨-(:6烷基;且 -8_ 本紙浪尺度適用中國國家標率(CNS ) Μ規格U!〇X297公釐) 腿 43878 1 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R9係 CVC6嫁基,〇CF3,〇CHf2,〇Ch2f,卣素 CF3,OH,C,-C6烷氧基或^^仏烷氧基_Ci_c6蜣基 28. —種具下式之化合物 CN
    .R, 其中 Y係CONR2其中R2SH或cvc6烷基。 r3係笨基, 其可被R4及/或Rs單獨或雙重取代; v+其中R4係CrC6^基、_素、CN CF C,_丨 基、OCF3、含一或二個選自N、0及8雜原子之6虼氧 或7員雜環,含一或二個選自n、〇及S雜原子之 6員雜環或COR8 ; 請 閔 讀 背 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 其中Rs係C!-C6^基、含—或二個選自N、〇及$ 雜原子之5或6員雜芳環或含有—或二選自 N、0及S雜原子之5、ό或7員雜環; 其中r5係cf3、ocf3、鹵素、C!_C6烷基或Ci_C6烷氧 基; 且 119係 C,-C6烷基,〇CF3 » 〇CHF2,OCH2F,鹵素,CN CF3,OH,(:丨心垸氧基或CrC6烷氧基_C|_C6烷基。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )以規格(210X297公產) ----!
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