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DE69809755T2 - Substituierte 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin derivate - Google Patents

Substituierte 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin derivate

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DE69809755T2
DE69809755T2 DE69809755T DE69809755T DE69809755T2 DE 69809755 T2 DE69809755 T2 DE 69809755T2 DE 69809755 T DE69809755 T DE 69809755T DE 69809755 T DE69809755 T DE 69809755T DE 69809755 T2 DE69809755 T2 DE 69809755T2
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alkyl
compound
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disorders
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Mats Linderberg
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
Bengt Ulff
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue piperidyl- oder piperazinylsubstituierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- Derivate als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate in Form der freien Base oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Therapie.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen zur therapeutischen Verwendung, insbesondere Verbindungen mit selektiver Wirkung an einer Untergruppe der 5-Hydroxytryptamin- Rezeptoren, die bei Säugetieren einschließlich Menschen als h5-HT1B-Rezeptor (früher 5-HT1Dβ--Rezeptor) bezeichnet wird.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung nach oraler Verabreichung.
    • Stand der Technik
  • Verschiedene Klassen piperazinylsubstituierter Benzanilid-Derivate als 5-HT1D-Antagonisten werden u. a. in EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 und WO 95/11243 beschrieben.
  • In der WO 94/13659 wird eine extrem breite Klasse von anellierten Benzoverbindungen mit para-substituiertem Piperdyl- oder Piperazinylrest im aromatischen Ring beschrieben. Diese Verbindungsklasse soll an den 5-HT1A- Rezeptor binden.
  • In der WO 94/21619 wird ein vollaromatisches Naphthalinringsystem beschrieben, das mit einer Piperidyl- oder Piperazinylgruppe substituiert sein kann. Bei diesen Verbindungen soll es sich ebenfalls um potente Agonisten und Antagonisten von Serotonin (5-HT&sub1;) handeln.
  • In der EP 402923 werden 2-aminoalkyl- oder alkylenaromatisch substituierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- Derivate mit weiterer Stickstoffsubstitution in 5- Stellung des Tetralinrings beschrieben, die als Dopamin-Agonisten wirken.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Depression, Angst usw., scheint die Störung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das auch unter der Bezeichnung Serotonin bekannt ist, eine Rolle zu spielen. Es wird angenommen, daß die bei der Behandlung von Depression am häufigsten verwendeten Arzneistoffe durch Verbesserung der Neurotransmission eines oder beider dieser physiologischen Agonisten wirken. Es scheint, daß die Verbesserung der 5-HT- Neurotransmission in erster Linie die depressive Stimmung und die Angst beeinflußt, wohingegen die Verbesserung der Noradrenalin-Neurotransmission die bei depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome beeinflußt. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Wirkung auf die 5-HT-Neurotransmission ausüben.
  • Es wird angenommen, daß die Serotonin- bzw. 5-HT- Aktivität bei zahlreichen verschiedenen Arten psychiatrischer Erkrankungen eine Rolle spielt. So wird beispielsweise angenommen, daß eine Erhöhung der 5-HT- Aktivität mit Angst assoziiert ist, wohingegen eine Verringerung der 5-HT-Freisetzung mit Depression in Verbindung gebracht worden ist. Serotonin wurde darüber hinaus mit so unterschiedlichen Zuständen wie Eßstörungen, gastrointestinalen Störungen, kardiovaskulärer Regulation und Sexualverhalten in Zusammenhang gebracht.
    • Die 5-HT-Rezeptoren
  • Die verschiedenen Wirkungen von 5-HT können damit zusammenhängen, daß serotonerge Neuronen die Sezernierung mehrerer Hormone, z. B. Cortisol, Prolactin, β-Endorphin, Vasopressin usw., stimulieren. Die Sezernierung jedes dieser anderen Hormone scheint auf spezifischer Basis durch mehrere verschiedene 5-HT- Rezeptorsubtypen (Serotonin-Rezeptorsubtypen) reguliert zu werden. Mit Hilfe von molekularbiologischen Methoden konnten diese Rezeptoren bislang in 5-HT&sub1;, 5-HT&sub2;, 5-HT&sub3;, 5-HT&sub4;, 5-HT&sub5;, 5-HT&sub6; und 5-HT&sub7; unterteilt werden, wobei der 5-HT&sub1;-Rezeptor weiter in die Subtypen 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E und 5-HT1F unterteilt wird. Jeder Rezeptorsubtyp ist an einer anderen Serotoninfunktion beteiligt und hat andere Eigenschaften.
    • Regulierung der 5-HT-Transmission
  • Die Ausschüttung von 5-HT an den Nervenenden wird durch zwei verschiedene Subtypen von 5-HT-Rezeptoren feedback-reguliert. Inhibitorische 5-HT1A-Autorezeptoren befinden sich auf den Zellkörpern in den Ncc. raphae, die bei Stimulierung durch 5-HT die Impulsübertragung in den 5-HT-Neuronen verringern und dadurch die 5-HT- Ausschüttung an den Nervenenden vermindern. Ein anderer Subtyp inhibitorischer 5-HT-Rezeptoren befindet sich an den 5-HT-Nervenenden, nämlich die h5-HT1B-Rezptoren (bei Nagetieren die r5-HT1B-Rezeptoren), die durch Steuerung der ausgeschütteten 5-HT-Menge die synaptische Konzentration von 5-HT regulieren. Ein Antagonist dieser an den Nervenenden sitzenden Autorezeptoren erhöht somit die durch Nervenimpulse ausgeschüttete 5- HT-Menge, wie sowohl in-vitro- als auch in-vivo- Versuche ergeben haben.
  • Durch die Verwendung eines Antagonisten des an den Nervenenden sitzenden h5-HT1B-Autorezeptors wird demgemäß die synaptische 5-HT-Konzentration erhöht und die Transmission im 5-HT-System verstärkt. Er würde somit eine antidepressive Wirkung hervorrufen und als Medikation für Depression geeignet sein.
  • Rezeptoren des h5-HT1B-Subtyps können sich auch an anderen Stellen befinden. Ein großer Teil dieser postsynaptischen Rezeptoren scheint an den Nervenenden anderer Neuronensysteme zu sitzen (sogenannte Heterorezeptoren). Da der h5-HT1B-Rezeptor inhibitorische Reaktionen vermittelt, kann ein Antagonist dieses Rezeptorsubtyps möglicherweise auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter als 5-HT erhöhen.
  • Verbindungen mit h5-HT1B-Aktivität können nach gut bekannten und anerkannten pharmakologischen Tests in Vollagonisten, Partialagonisten und Antagonisten eingeteilt werden.
    • Darstellung der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit selektiver Wirkung am h5-HT1B-Rezeptor, vorzugsweise antagonistischen Eigenschaften, sowie guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Die Wirkung auf die anderen Rezeptoren, beispielsweise ausgewählt unter dem 5HT1A-, 5-HT2A-, D&sub1;-, D2A-, D&sub3;-, α&sub1;- und α&sub2;-Rezeptor, wurde untersucht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I
  • worin
  • X für N oder CH steht;
  • Y für NR&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;-NR&sub2;, NR&sub2;-CO, CO-NR&sub2; oder NR&sub2;SO&sub2; steht,
  • wobei R&sub2; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R&sub1; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht;
  • R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht,
  • wobei Aryl für Phenyl oder einen
  • heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, steht;
  • wobei R&sub4; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, NR&sub6;R&sub7;, OCF&sub3;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7;, Phenoxy, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N und O ausgewählten Heteroatomen oder COR&sub8; steht;
  • wobei R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
  • R&sub7; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und
  • R&sub8; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, NR&sub6;R&sub7; oder einen ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO&sub2; ausgewählte Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
  • R&sub5; für H, OH, CF&sub3;, OCF&sub3;, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht und
  • n für 0-4 steht; und
  • R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7; oder COR&sub8; steht;
  • wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, die eine hochselektive Wirkung am h5-HT1B-Rezeptor besitzen und außerdem nach oraler Verabreichung eine ausreichende Bioverfügbarkeit zeigen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gerade oder verzweigt sein und für Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy gerade oder verzweigt sein und für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t- Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltende heteroaromatische Ring vorzugsweise für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, bei dem es sich um Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl handeln kann. Der heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann der ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO&sub2; ausgewählte Heteroatome enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Carbonylfunktion aufweisen, und er steht vorzugsweise für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, bei dem es sich um Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl und vorzugsweise um Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und 4-Piperidon-1-yl handeln kann.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin Y für NHCO oder CONH steht, d. h. Amide. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, OCHF&sub2; oder OCH&sub2;F steht und R&sub3; für gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Phenyl und speziell ortho-, meta- oder para-substituiertes Phenyl steht, und insbesondere diejenigen, in denen der Substituent R&sub4; für Morpholino, CF&sub3;, n-Butoxy oder COR&sub8;, worin R&sub8; 4- Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF&sub3;, Piperidino oder NR&sub6;R&sub7; bedeutet, steht.
    • Beispiele für Kombinationen von Substituenten sind:
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für Morpholino, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für Morpholino, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für NR&sub6;R&sub7;, R&sub6;R&sub7;CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für NR&sub6;R&sub7;, R&sub6;R&sub7;CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholiino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für Morpholino, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder CH7;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub4; für COR&sub8;, R&sub8; für Morpholino, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für CH, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für CH&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;;
  • X steht für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub4; für Morpholino, R&sub5; für H, R&sub9; für OCH&sub3;;
  • X steht für CH, Y für CONR&sub2;, R&sub1; für H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;, R&sub2; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)&sub2;-Phenyl, R&sub9; für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder C&sub3;H&sub7;.
    • Bevorzugte Verbindungen sind:
  • (R)-N-[5-Methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid;
  • (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-butoxybenzamid;
  • (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
  • N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
  • N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
  • (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
  • (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholinocarbonyl)benzamid;
  • (R)-N-[5-Difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid und
  • (R)-N-[S-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form des Racemats oder des (R)- oder (S)-Enantiomers in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon vor. Bevorzugt sind Verbindungen in Form des (R)-Enantiomers.
  • Zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man sowohl organische als auch anorganische Säuren verwenden. Beispiele hierfür sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Pamoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, 4- Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, 4- Aminosalicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 3,5-Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxy-2- naphthoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalinsulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Als Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrate bevorzugt.
    • Pharmazeutische Formulierungen
  • Einen zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann man die gewählte Verbindung mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann bekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
  • Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Zäpfchen, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
  • Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen für die perorale Verabreichung etwa 0,01-100 mg/kg Körpergewicht und für die parenterale Verabreichung 0,001-100 mg/kg Körpergewicht.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in einer Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, wie z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin, Alaproclat oder Fluvoxamin, vorzugweise Paroxetin oder Citalopram, verwendet werden. Eine andere mögliche Kombination besteht in der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor, wie z. B. Moclobemid, Tranylcypramin, Brofaromid oder Phenelzin, vorzugsweise Moclobemid oder Phenelzin. Noch eine andere mögliche Kombination besteht aus der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem 5-HT1A-Antagonisten, wie z. B. den Verbindungen gemäß der WO 96/33710, vorzugsweise (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)- 8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
    • Medizinische und pharmazeutische Verwendung
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Therapie als Antagonisten, Partialagonisten oder Vollagonisten von h5-HT1B, vorzugsweise als Antagonisten und die Verwendung bei der Behandlung von durch 5- Hydroxytryptamin vermittelten Störungen. Beispiele hierfür sind Störungen im ZNS, wie z. B. Gemütsstörungen (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manischdepressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle, mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulskontrolle, Trichotillomanie), Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinämie), Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie. Weitere Beispiele für durch Hydroxytryptamin vermittelte Störungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z. B. Lungenkarzinom).
    • Herstellungsverfahren
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Bei der folgenden Beschreibung derartiger Verfahren versteht sich, daß man die verschiedenen Reaktanden und Zwischenprodukte gegebenenfalls auf dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht ersichtliche Art und Weise mit geeigneten Schutzgruppen versehen und diese später wieder abspalten kann. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Verwendung derartiger Schutzgruppen sowie Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley- Interscience, New York, 1991, beschrieben.
    • Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten
  • 1. In dem Fall, daß Y für NR&sub2;CO und X für N steht:
  • (i) Man kann eine Verbindung der Formel II entweder als Racemat oder als Enantiomer
  • zu einer Verbindung der Formel III benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base von Verbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. Der Stickstoff in Verbindung 11 kann auch durch reduktive Alkylierung mit einem Arylaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, oder katalytisch mit H&sub2; und einem geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol, geschützt werden. Zur Katalyse der Imin/Enamin-Bildung kann man einen Protonendonator, wie p-Toluolsulfonsäure, verwenden, und die Reaktion wird möglicherweise durch Einstellung des pH-Werts auf einen leicht sauren Wert mit einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, beschleunigt, was zu Verbindung III führt.
  • (ii) Man kann die Verbindung der Formel III
  • zu einer Verbindung der Formel IV demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, H&sub1;, HBr/CH&sub3;COOH, BBr&sub3;, AlCl&sub3;, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH&sub3;C&sub6;H&sub4;S&supmin; oder C&sub2;H&sub5;S&supmin; in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen -78ºC und +60ºC erfolgen.
  • (iii) Man kann die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V umwandeln,
  • indem man sie mit einer Verbindung der Formel VI
  • worin X für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und Ra und Rb für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, stehen, umsetzt. Das Verfahren kann mit einem durch Umsetzung mit einer Base, wie K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, KOH, NaOH, BuLi oder NaH, erhaltenen Salz der Verbindung der Formel IV durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Petrolether und bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
  • (iv) Man kann die Umlagerung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VII
  • in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dioxan, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid mit einer geeigneten Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, KOH, Kalium-tert.-butoxid oder NaH bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchführen.
  • Das Vorhandensein eines Cosolvens wie 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in entsprechender Konzentration in dem Lösungsmittel kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
  • (v) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung VIII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H&sub2;SO&sub4;, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. WO, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +100ºC oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H&sub2;O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +100ºC durchführen.
  • (vi) Man kann eine Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX umwandeln,
  • indem man
  • a) mit einer Verbindung der Formel X
  • worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen/wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +130ºC durchgeführt werden. Nach der Umsetzung wird das Imid mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiAlH&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß reduziert; oder
  • b) mit einer Verbindung der Formel XI
  • worin X für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor oder Brom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R&sub1; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
  • (vii) Die Verbindung der Formel IX kann auch durch Benzylierung der Verbindung der Formel LVIII, worin Re für ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, steht, entweder als Racemat oder als Enantiomer
  • zu einer Verbindung der Formel LIX hergestellt werden, indem man mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base von Verbindung LVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
  • (viii) Man kann die Verbindung der Formel LIX in eine Verbindung der Formel IX, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man sie mit einer Verbindung der Formel XXII
  • umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, wie Natrium-tert.-butoxid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie PdX&sub2;, L&sub2;Pd(0) oder L&sub2;PdX&sub2;, worin X für ein Halogen, wie Chlor oder Brom, steht und L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, Tri-o-tolylphosphan, Trifurylphosphan, Triphenylarsan oder Dibenzylidenaceton steht, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Liganden L', wie Triphenylphosphan, Tri-o-tolylphosphan, Trifurylphosphan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als Enantiomer) oder Triphenylarsan bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden, wobei man die Verbindung der Formel IX erhält.
  • Die Umwandlung von LIX in IX kann auch über die Transformation von XXII in ein Aminostannan oder Aminoboran unter Verwendung von Agenzien wie (N,N- Diethylamino)tributylzinn oder Tris(dimethylamino)boran in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, und dann unter ähnlichen Bedingungen wie in der obigen Beschreibung verlaufen, wobei man die Verbindung der Formel IX erhält.
  • (ix) Man kann die Halogenierung einer Verbindung der Formel IX, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht,
  • zu einer Verbindung der Formel XII durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, durchführen. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung IX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XII kann auch durch Benzylierung der Verbindung der Formel XVI zu einer Verbindung der Formel XII hergestellt werden, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC umsetzt. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
  • (x) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten Alkylhalogenid, wie Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur und nachfolgende Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC oder Behandlung mit anderen Elektrophilen, wie Acetaldehyd oder Chlorameisensäuremethylester und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Bei Verwendung von Acetaldehyd als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Benzylalkohols und die Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • Bei Verwendung von Chlorameisensäuremethylester als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Methylesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß gefolgt von der Abspaltung der Benzylgruppen und Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • Wenn R&sub1; für Wasserstoff steht, wird der Piperazinstickstoff vor der Lithiierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Benzylgruppe oder einer anderen dem Fachmann bekannten Schutzgruppe, geschützt und dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren wieder abgespalten, wobei man die Verbindung der Formel XIII erhält.
  • (xi) Die Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, kann auch durch
  • Umwandlung der Verbindung der Formel LIX in eine Verbindung der Formel LX durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel LXI, worin Rc für eine geeignete Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, steht, hergestellt werden.
  • Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, wie Natrium-tert.-butoxid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie PdX&sub2;, L&sub2;Pd(0) oder L&sub2;PdX&sub2;, worin X für ein Halogen, wie Chlor oder Brom, steht und L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, Tri-o- tolylphosphan, Trifurylphosphan, Triphenylarsan oder Dibenzylidenaceton steht, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Liganden L', wie Triphenylphosphan, Tri-o- tolylphosphan, Trifurylphosphan, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als Enantiomer) oder Triphenylarsan bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden, wobei man die Verbindung der Formel LX erhält.
  • Die Umwandlung von LIX in LX kann auch über die Transformation von LXI in ein Aminostannan oder Aminoboran unter Verwendung von Agenzien wie (N,N- Diethylamino)tributylzinn oder Tris(dimethylamino)boran in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid und dann unter ähnlichen Bedingungen wie in der obigen Beschreibung verlaufen, wobei man die Verbindung der Formel LX erhält.
  • (xii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel LX
  • zu einer Verbindung der Formel LXII kann durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung LX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (xiii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel LXII in eine Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten Alkylhalogenid, wie Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur und nachfolgende Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC oder Behandlung mit anderen Elektrophilen, wie Acetaldehyd oder Chlorameisensäuremethylester und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Bei Verwendung von Acetaldehyd als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Benzylalkohols und die Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • Bei Verwendung von Chlorameisensäuremethylester als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Methylesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß gefolgt von der Abspaltung der Benzylgruppen und Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • (xiv) Eine Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel XIV,
  • worin Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, umgewandelt werden, indem man den Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagenz, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K&sub2;CO&sub3;, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +60ºC schützt.
  • (xv) Man kann die Verbindung der Formel IX, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XV, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man die Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC abspaltet.
  • (xvi) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XV, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl steht,
  • zu einer Verbindung der Formel XVI kann durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung XV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (xvii) Eine Verbindung der Formel XVI, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel XVII,
  • worin Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, umgewandelt werden, indem man den Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geigneten Schutzreagenz, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K&sub2;CO&sub3;, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +60ºC schützt.
  • (xviii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XVIII, worin R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, entweder als Racemat oder als Enantiomer
  • zu einer Verbindung der Formel XIX kann durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Reaktionstemperatur, zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (xix) Man kann eine Verbindung der Formel XIX entweder als Racemat oder als Enantiomer zu einer Verbindung der Formel XX benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base von Verbindung XIX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N- Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, NaOH, NaHCO&sub3; oder K&sub2;CO&sub3; bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Alkalihalogenid, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
  • (xx) Man kann die Verbindung der Formel XX in eine Verbindung der Formel XXI, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, umwandeln, indem man sie mit einer Verbindung der Formel XXII, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umsetzt.
  • Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, wie Natrium-tert.-butoxid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie PdX&sub2;, L&sub2;Pd(0) oder L&sub2;PdX&sub2;, worin X für ein Halogen, wie Chlor oder Brom, steht und L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, Tri-o- tolylphosphan, Trifurylphosphan, Triphenylarsan oder Dibenzylidenaceton steht, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Liganden L', wie Triphenylphosphan, Tri-o- tolylphosphan, Trifurylphosphan, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als Enantiomer) oder Triphenylarsan bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
  • (xxi) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXIII,
  • worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, kann durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC durchgeführt werden.
  • (xxii) Eine Verbindung der Formel XXIII, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel XXIV,
  • worin Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, umgewandelt werden, indem man den Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagenz, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K&sub2;CO&sub3;, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +60ºC schützt.
  • (xxiii) Die Dealkylierung der Verbindung der Formel XXI
  • zu einer Verbindung der Formel XXV, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/CH&sub3;COOH, BBr&sub3;, AlCl&sub3;, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH&sub3;C&sub6;H&sub4;S&supmin; oder C&sub2;H&sub5;S&supmin; in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen -78ºC und +60ºC erfolgen.
  • (xxiv) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXV in eine Verbindung der Formel XXVI,
  • worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl steht, kann durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC durchgeführt werden.
  • (xxv) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XII, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXVII, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, durch Metall- Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten Elektrophil, wie Brommethylmethylether, und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (xxvi) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXVII, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXVIII, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, durch Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC durchführen.
  • (xxvii) Man kann die Alkylierung einer Verbindung der Formel XXV, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXIX, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Dioxan, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Chlordifluormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie NaOH oder KOH, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +80ºC durchführen.
  • (xxviii) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXIX, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXX, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, durch Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC durchführen.
  • (xxix) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXXI, worin Y für NR&sub2;CO, R&sub2; für Wasserstoff und R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht, wobei Aryl Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, bedeutet, durch Acylierung mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure, wie einem Säurechlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. Trialkylamin, wie Triethylamin, oder unter Verwendung einer Carbonsäure (R&sub3;COOH) mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchführen.
  • 2. In dem Fall, daß Y für CONR&sub2; und X für N steht:
  • (i) Man kann die Nitrierung einer Verbindung der Formel XXXII gemäß Johnson, D. W. und Mander, L. N., Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286, entweder als Racemat oder als Enantiomer zu einer Verbindung der Formel XXXIII
  • worin Rd für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, wie Salpetersäure oder Salpetersäure und Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Wasser, bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchführen.
  • (ii) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XXXIII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H&sub2;SO&sub4;, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H&sub2;O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H&sub2;O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß durchführen, wobei man eine Verbindung der Formel XXXIV
  • erhält.
  • (iii) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXIV in eine Verbindung der Formel XXXV, worin Y für CONR&sub2; steht, durch Aktivierung der Säurefunktion einer Verbindung der Formel XXXIV als Säurehalogenid, wie Säurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin, oder unter Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und anschließende Zugabe eines geeigneten Amins oder Anilins HNR&sub2;R&sub3;, worin R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht, wobei Aryl Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und +120ºC durchführen.
  • (iv) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXV in eine Verbindung der Formel XXXVI, worin Y für CONR&sub2; steht, R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht, wobei Aryl Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, bedeutet, durch
  • Hydrierung unter Verwendung eines Palladium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC oder durch Reduktion mit Natriumdithionit in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen.
  • 3. In dem Fall, daß X für CH und Y für NR&sub2;CO steht:
  • (i) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXVII, worin R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, in die Verbindung der Formel XXXVIII, worin R&sub2; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht, durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten N- Alkylpiperidon, worin Alkyl (R&sub1;) für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkyl steht, wie N-Methyl-4-piperidon, und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (ii) Die Verbindung der Formel XXXVIII kann durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, und einem Protonierungsmittel, wie CF&sub3;COOH, CF&sub3;SO&sub3;H oder HCOOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, in die Verbindung der Formel XXXIX umgewandelt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0ºC und Rückfluß durchgeführt werden.
  • (iii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXIX in eine Verbindung der Formel XL durch Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC durchführen.
  • 4. In dem Fall, daß Y für NR&sub2;CO steht und R&sub9; sich in 6- Stellung befindet:
  • (i) Man kann eine Verbindung der Formel XLI entweder als Racemat oder als Enantiomer
  • zu einer Verbindung der Formel XLII benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base von Verbindung XLI in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
  • (ii) Man kann die Verbindung der Formel XLII
  • zu einer Verbindung der Formel XLIII demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/CH&sub3;COOH, BBr&sub3;, AlCl&sub3;, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH&sub3;C&sub6;H&sub4;S&supmin; oder C&sub2;H&sub5;S&supmin; in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen -78ºC und +60ºC erfolgen.
  • (iii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XLIII in eine Verbindung der Formel XLIV durch Behandlung mit einer Verbindung wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base, wie 2,4,6-Collidin, Triethylamin oder Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchführen.
  • (iv) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XLIV in eine Verbindung der Formel XLV, worin Rd für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder N,N- Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, wie einem Trialkylamin, z. B. Triethylamin, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pd(OAc)&sub2; und eines geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen oder 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan, und eines geeigneten Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre bei einer Reaktionstemperatur zwischen 40ºC und 120ºC durchführen.
  • (v) Man kann die Halogenierung der Verbindung der Formel XLV, worin Rd für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel XLVI mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie 1,3-Dibrom-5,5dimethylhydantoin, durchführen. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung XLV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CF&sub3;SO&sub3;H oder H&sub2;SO&sub4;, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 30ºC und 150ºC durchgeführt werden.
  • (vi) Man kann die Verbindung der Formel XLVI in eine Verbindung der Formel XLVII, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man sie mit einer Verbindung der Formel XXII, worin R&sub1; für C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umsetzt.
  • Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, wie Natrium-tert.- butoxid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie PdX&sub2;, L&sub2;Pd(0) oder L&sub2;PdX&sub2;, worin X für ein Halogen, wie Chlor oder Brom, steht und L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, Tri-o-tolylphosphan, Trifurylphosphan, Triphenylarsan oder Dibenzylidenaceton steht, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Liganden L', wie Triphenylphosphan, Tri-o-tolylphosphan, Trifurylphosphan, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als Enantiomer) oder Triphenylarsan bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
  • (vii) Man kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel XLVII in eine Verbindung der Formel XLVIII durch Reduktion des Alkylesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und Rückfluß und nachfolgende Abspaltung der Benzylgruppen und Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischn +20ºC und +120ºC durchführen.
  • (viii) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel XLVIII kann man auch die Aminogruppe der Verbindung der Formel XVIII entweder als Racemat oder als Enantiomer schützen,
  • indem man sie mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z. B. Trifluoracetylchlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel XLIX erhält. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base der Verbindung XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis +80ºC durchgeführt werden.
  • (ix) Man kann die Nitrierung einer Verbindung der Formel XLIX
  • zu einer Verbindung der Formel L durchführen, indem man die Verbindung mit einem geeigneten Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, behandelt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 0ºC und +30ºC liegen kann.
  • (x) Man kann die Halogenierung der Verbindung der Formel L zu einer Verbindung der Formel LI mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, durchführen. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure, z. B. CF&sub3;SO&sub3;H oder H&sub2;SO&sub4;, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0ºC und +80ºC durchgeführt werden.
  • (xi) Man kann eine Verbindung der Formel LI in eine Verbindung der Formel LII umwandeln, indem man
  • a) das Amid in der Verbindung der Formel LI unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H&sub2;SO&sub4;, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H&sub2;O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +100ºC oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H&sub2;O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +100ºC hydrolysiert.
    • Im Anschluß an die Hydrolyse
  • b) wird das primäre Amin benzyliert, indem man es mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20ºC bis +150ºC durchgeführt werden, wobei man die Verbindung der Formel LII erhält. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
  • (xii) Man kann die Reduktion einer Verbindung der Formel LII zu einer Verbindung der Formel LIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Gemischen aus Methanol und Wasser oder Ethanol und Wasser, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z. B. Natriumhydrogensulfit, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +100ºC durchführen.
  • (xiii) Man kann eine Verbindung der Formel LIII in eine Verbindung der Formel LIV
  • umwandeln, indem man sie mit einer Verbindung der Formel XI
  • worin X für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
  • (xiv) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel LIV in eine Verbindung der Formel LV, worin R&sub1; für C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;- Alkyl steht, durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten Alkylhalogenid, wie Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur oder Behandlung mit anderen Elektrophilen, wie Acetaldehyd oder Chlorameisensäuremethylester, und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Bei Verwendung von Acetaldehyd als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • Bei Verwendung von Chlorameisensäuremethylester als Elektrophil folgt auf die obige Umsetzung die Reduktion des Methylesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und Rückfluß gefolgt von der Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung an einem geeigneten Palladium, Rhodium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC.
  • (xv) Man kann die Verbindung der Formel LV zu einer Verbindung der Formel LVI demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/Essigsäure, BBr&sub3;, AlCl&sub3;, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie C&sub2;H&sub5;S&supmin; oder CH&sub3;C&sub6;H&sub4;S&supmin; in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Essigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen -78ºC und +60ºC erfolgen.
  • (xvi) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel LVI in eine Verbindung der Formel LVII durch Behandlung mit einer Verbindung wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base, wie 2,4,6-Collidin, Triethylamin oder Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchführen.
  • (xvii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel LVII in eine Verbindung der Formel XLVIII durchführen, indem man
  • a) die Verbindung der Formel LVII mit einem geeigneten Palladiumkatalysator, wie Palladium(11)-acetat, und einem geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphan, in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +120ºC behandelt und danach
  • b) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und Rückfluß umsetzt, wobei man die Verbindung der Formel XLVIII erhält.
    • Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren A(i), A(ii), B oder C zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, indem man
    • A(i)
  • in dem Fall, daß R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl, Y für NR&sub2;CO und R&sub2; für Wasserstoff steht und X, R&sub3; und R&sub9; die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Acylierungsmitteln empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel A
  • mit einer aktivierten Carbonsäure R&sub3;-COL, worin L für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert.
  • Die Acylierung gemäß Verfahren A(i) kann somit mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R&sub3;COL, worin R&sub3; die oben angegebene Bedeutung hat und L für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Rückflußtemperatur oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;COOH, worin R&sub3; die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
    • A(ii)
  • in dem Fall, daß R&sub1; für Wasserstoff, Y für NR&sub2;CO, R&sub2; für Wasserstoff und Rc für eine Schutzgruppe steht und X, R&sub3; und R&sub9; die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Acylierungsmitteln empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel B
  • mit einer aktivierten Carbonsäure R&sub3;-COL, worin L für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet.
  • Die Acylierung gemäß Verfahren A(ii) kann somit mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R&sub3;COL, worin R&sub3; die oben angegebene Bedeutung hat und L für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Rückflußtemperatur oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;COOH, worin R&sub3; die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20ºC und +150ºC und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe Rc durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +60ºC durchgeführt werden.
    • B
  • in dem Fall, daß Y für CONR&sub2; steht und R&sub2;, R&sub3; und R&sub9; die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Alkylierungsmitteln XI empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel C
  • mit einer Verbindung der Formel XI, worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
  • Die Umsetzung gemäß Verfahren B kann somit mit einer Verbindung der Formel XI, worin R&sub1; die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, steht, durchgeführt werden. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20ºC und +150ºC durchgeführt werden.
    • C
  • in dem Fall, daß Y für NR&sub2;CO und R&sub9; für Halogen steht und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel D
  • mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, umsetzt.
  • Die Umsetzung gemäß Verfahren C kann somit durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung D in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und Raumtemperatur durchgeführt werden.
    • Zwischenprodukte
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel
  • worin
  • X = N oder CH;
  • Z = NH&sub2; oder COOH;
  • R&sub1; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht;
  • R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7; oder COR&sub8; steht; wobei
  • R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
  • R&sub7; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und
  • R&sub8; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, NR&sub6;R&sub7; oder einen ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO&sub2; ausgewählte Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
  • wobei R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben,
  • und
  • worin
  • Y für CONR&sub2;, worin R&sub2; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, steht;
  • R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht,
  • wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, steht; wobei R&sub4;, R&sub5; und n die oben angegebene Bedeutung haben; und
  • R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7; oder COR&sub8; steht; wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebene Bedeutung besitzen.
    • Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.
    • Beispiel 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-8-Methoxy-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (24 g, 0,11 mol) in Acetonitril (600 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (53 g, 0,39 mol), Kaliumiodid katalytisch wirksame Menge) und Benzylbromid (34 mL, 0,28 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 35 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags und Abziehen des Acetonitrils im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 36 g (91%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs: Fp. 105-107ºC; [α]²¹D: +124º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 357 (100, M&spplus;).
    • Beispiel 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (43 g, 0,12 mol) wurde in Diethylether (800 mL) gelöst und tropfenweise mit einem Überschuß einer etherischen MCl-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab. Dieses Rohprodukt (42 g, 0,11 mol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (1 L) gelöst und auf -60ºC abgekühlt. Dann wurde die Lösung tropfenweise mit einer Lösung von Bortribromid (16 mL, 0,15 mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 mL) versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde auf -5ºC kommen gelassen und über Nacht bei diesem Wert gehalten. Zu der eisgekühlten Lösung wurde 2M wäßrige Ammoniumhydroxidlösung getropft, wonach die Mischung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen Rohrückstand ergab. Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid) ergab 34 g (Ausbeute 93%) der Titelverbindung in Form eines viskosen klaren Öls: [α]²¹D: +118º (c = 1,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 343 (53, M&spplus;).
    • Beispiel 3 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyloxy)-2-methylpropanaaid
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol (10 g, 29 mmol) wurde in wasserfreiem Dioxan (150 mL) 1 h mit Natriumhydrid (80%ig in Öl, 0,96 g, 32 mmol) gerührt. Nach Zugabe von 2-Brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol; beschrieben in: Coutts, I. G. C., Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767-770) wurde die Reaktionsmischung 2,5 h auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Natriumbromid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 9,6 g (76%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen: Fp. 125-126ºC; [α]²¹D: +98º (c = 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (13, M&spplus;).
    • Beispiel 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine Lösung von (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyloxy)-2-methylpropanamid (9,1 g, 21 mmol) in wasserfreiem 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidon (10 mL) und trockenem N,N-Dimethylformamid (100 mL) wurde mit Natriumhydrid (80%ig in Öl, 1,4 g, 47 mmol) versetzt und 8 h auf 130ºC erhitzt. Dann wurde die Lösung in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt); 100 : 0,5) ergab 7,6 g (Ausbeute 84%) in Form von weißen Kristallen: Fp. 134-135ºC; [α]²¹D: +130º (c = 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (1, M&spplus;).
    • Beispiel 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (200 mL) und 20%iger wäßriger HCl-Lösung (300 mL) gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die nach Abziehen des Ethanols im Vakuum verbleibende Lösung wurde zweimal mit Dietyhlether gewaschen und auf einem Eisbad gekühlt. Nach Alkalisierung mit 45%iger Natronlauge wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft.
  • Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel ergab 3,8 g (Ausbeute 76%) der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Öls: [α]²¹D: +124º (c = 0,9, Chloroform) EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 342 (92, M&spplus;).
    • Beispiel 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion
  • Eine gerührte Lösung von Methyliminodiessigsäure (2,7 g, 18 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 mL) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, dann mit (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8- amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,7 g, 17 mmol) versetzt und noch 17 h unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge von 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,9 g, 18 mmol) wurde weitere 17 h unter Rückfluß erhitzt. Das nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 6,6 g (87%) der Titelverbindung in Form eines Öls: [α]²¹D: +90º (c = 0,52, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 453 (8, M&spplus;).
    • Beispiel 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g, 15 mmol) in wasserfreiem Diethylether (70 mL) wurde mit (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt und dann durch Zugabe von Wasser (0,60 mL), 15%iger Natronlauge (0,60 mL) und wiederum Wasser (1,8 mL) gequencht. Dann wurde die Mischung filtriert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 2) als Elutionsmittel wurden 1,0 g (Ausbeute 79%) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls erhalten: [α]²¹D: +53º (c = 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 425 (2, M&spplus;).
    • Beispiel 8 (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2,8 g, 6,5 mmol) und Natriumacetat (6,8 g, 83 mmol) in Essigsäure (100 mL) wurde in einer Portion mit Brom (370 uL, 7,2 mmol) versetzt und 5 min gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Feststoff wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und auf einem Eisbad abgekühlt. Die Wasserphase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisiert, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 2 g (61%) eines viskosen braunen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 503 und 505 (0,6, M&spplus;).
    • Beispiel 9 (R)-2-N,N-Dibenzylaaino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2,1 g, 4,7 mmol) in Essigsäure (40 mL) wurde mit einer 47%igen Bromwasserstoffsäurelösung (20 mL) versetzt und 7 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Wasser (75 mL) gelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurde die Lösung mit 2 M Natronlauge alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 1,8 g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 441 (7, M&spplus;).
    • Beispiel 10 (R)-2-Amino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,70 g, 1,6 mmol) und Ammoniumformiat (2,4 g, 38 mmol) in Methanol (50 mL) wurde mit Palladium (10%) auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, wonach das Palladium abfiltriert wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Diethylether und 2 M Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 200 mg (44%) graue Kristalle: Fp. 238-239ºC; [α]²¹D: +43º (c = 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 261 (65, M&spplus;).
    • Beispiel 11 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-butoxybenzamid
  • Eine eisgekühlte Lösung von (R)-2-Amino-5-hydroxy-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (100 mg, 0,38 mmol) und Triethylamin (79 uL, 0,57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 mL) wurde tropfenweise mit 4- Butoxybenzoylchlorid in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Nach der Zugabe wurde der Ansatz 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 73 mg (44%) in Form eines amorphen Feststoffs: Fp.. 125ºC (Zers.); [α]²¹D: -20º (c = 0,25, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 437 (16, M&spplus;).
    • Beispiel 12 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (9,8 g, 39 mmol) und Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (5,5 g, 32 mmol) wurden in n-Butanol (80 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 100ºC gerührt und nach 65 h filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 6,0 g (Ausbeute 51%) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls erhalten: [α]²¹D: +72º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (2, M&spplus;).
    • Beispiel 13 (R)-2-Amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,5 g, 13 mmol) in Methanol (400 mL) wurde mit Ammoniumformiat (20 g, 0,32 mol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,9 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, wonach das Palladium abfiltriert wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2 M Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2,5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 2,4 g (76%) der Titelverbindung in Form eines Öls: [α]²¹D: +9,9ºC (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 231 (24, M&spplus;).
    • Beispiel 14 (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(piperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Elutionsmittel wurden 0,8 g (Ausbeute 67%) der Titelverbindung in Form eines viskosen hellbraunen Öls erhalten: [α]²¹D: -6,2º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 309 und 311 (3,5, M&spplus;).
    • Beispiel 15 (R)-4-(7-hmino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine eisgekühlte Lösung von (R)-2-Amino-5-brom-8- (piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,8 g, 2,6 mmol) und Triethylamin (0,53 mL, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (50 mL) wurde mit einer Lösung von Ditert.-butyldicarbonat (0,56 g, 2,6 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) versetzt. Nach der Zugabe wurde der Ansatz 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (10 mL) wurde die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt. Die Wasserphase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisiert, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 0,41 g (38%) eines viskosen farblosen Öls: [α]²¹D: +13º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 und 411 (75, M&spplus;).
    • Beispiel 16 (R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • 4-Morpholinobenzoesäure (0,50 g, 2,4 mmol; beschrieben in: Degutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A., Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) wurde in Thionylchlorid (10 mL) gelöst. Nach 2 min wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Toluol behandelt und erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das rohe Säurechlorid (81 mg, 0,36 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 mL) gelöst und zu einer Lösung von (R)-4-(7-Amino-4-brom-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.- butylester (140 mg, 0,34 mmol) und Triethylamin (71 uL, 0,51 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) getropft. Nach der Zugabe wurde der Ansatz 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wonach der Rückstand an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 160 mg (79%) eines viskosen farblosen Öls: [α]²¹D: -11º (c = 1, Chloroform); TSPMS m/z (relative Intensität) 599 und 601 (35, M&spplus; + 1)
    • Beispiel 17 (R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Eine eisgekühlte Lösung von (R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.- butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-morpholinobenzamid (150 mg, 0,26 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (0,7 mL) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Wasser (20 mL) gelöst, mit 2 M Natronlauge alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, wonach die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 94 mg (72%) weiße Kristalle: Fp. 228-229ºC; [α]²¹D: -6ºC (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 498 und 500 (1,5, M&spplus;).
    • Beispiel 18 (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (4,0 g, 9,4 mmol) in Methanol (250 mL) wurde mit Ammoniumformiat (14 g, 56 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,4 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wonach das Palladium abfiltriert wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2 M Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 9 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 1,9 g (83%) in Form eines Öls: [α]²¹D: -2,7º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 245 (5, M&spplus;).
    • Beispiel 19 (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Elutionsmittel wurden 630 mg (Ausbeute 89%) eines viskosen farblosen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 323 und 325 (20, M&spplus;).
    • Beispiel 20 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-brom-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 16 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 1) als Elutionsmittel wurden 100 mg (Ausbeute 62%) weiße Kristalle erhalten: Fp. 245-246ºC; [α]²¹D: -23º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 512 und 514 (1, M&spplus;).
    • Beispiel 21 (R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
  • (R)-2-Amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in Essigsäure (300 mL) gelöst. Nach Zusatz von Natriumacetat (5,5 g, 70 mmol) wurde Brom (3,5 g, 23 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und NaOH (2 M) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein brauner öliger Rückstand erhalten. Das HCl-Salz wurde aus Diethylether/Methylenchlorid durch Zugabe von HCl in Diethylether (3 M) ausgefällt: Ausbeute 7,7 g (94%) Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde die Titelverbindung in Form von Nadelkristallen erhalten: Fp. 264-265ºC; [α]²¹D: +54º (c = 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 257 (30, M&spplus;, &sup8;¹Br), 255 (31, M&spplus;, &sup7;&sup9;Br).
    • Beispiel 22 (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), Benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), Kaliumcarbonat (9,7 g, 70 mmol) und Kaliumiodid (100 mg, katalytisch wirksame Menge) wurden unter Stickstoffatmosphäre mit Acetonitril (250 mL) vermischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Ammoniak (2 M) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Methylenchlorid (8 : 2) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines Öls erhalten. Ausbeute 7,5 g (98%): [α]²¹D: +87º (c = 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 437 (12, M&spplus;, &sup8;¹Br), 435 (13, M&spplus;, &sup7;&sup9;Br)
    • Beispiel 23 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (19 g, 44 mmol) in trockenem Toluol (500 mL) wurde unter Argonatmosphäre mit N-Methylpiperazin (5,9 mL, 53 mmol), Tris- (dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) und Natrium-tert.-butoxid (0,40 mg, 4,2 mmol) versetzt. Die dunkle Lösung wurde 23 h bei 85ºC gerührt und dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 2) als Elutionsmittel wurden 19 g (Ausbeute 97%) eines viskosen farblosen Öls erhalten: [α]²¹D: +72º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (15, M&spplus;).
    • Beispiel 24 (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-N,N-dibenzylamino- 5-methoxy-8-(4-methylpiperäzin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 10 hergestellt. Ausbeute: 5,3 g (82%) eines viskosen farblosen Öls: [α]²¹D: +20º (c = 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 275 (53, M&spplus;).
    • Beispiel 25 (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (0,92 g, 4,5 mmol; beschrieben in: Degutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A., Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (75 mL) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) versetzt, wonach der Ansatz auf 75ºC erhitzt wurde. Nach Abklingen der Kohlendioxidentwicklung (nach 45 min) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,2 g, 4,2 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 mL) versetzt. Nach 48 h Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (180 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel und nachfolgendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester und einigen Tropfen Methanol wurden 1,0 g (Ausbeute 53%) weiße Kristalle erhalten: Fp. 237-238ºC; [α]²¹D: -40º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (5, M&spplus;).
    • Beispiel 26 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-cyanobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 11 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 71 mg (Ausbeute 45%) hellbraune Kristalle erhalten: Fp. 144ºC (sintert); [α]²¹D: +15º (c = 0,25, Methanol); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 390 (12, M)
    • Beispiel 27 (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-methoxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 16 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (96 : 4 : 0,3) als Elutionsmittel wurden nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether 93 mg (Ausbeute 52%) weiße Kristalle erhalten: Fp. 209-210ºC; [α]²¹D: -18º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (36, M&spplus;).
    • Beispiel 28 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-brom-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 16 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (96 : 4 : 0,3) als Elutionsmittel wurden nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether 110 mg (Ausbeute 64%) weiße Kristalle erhalten: Fp. 228-230ºC; [α]²¹D: -10º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 540 und 542 (32, M&spplus;).
    • Beispiel 29 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-carbonsäuremethylester (1,1 g, 5 mmol; beschrieben in: Johnson, D. W., Mander, L. N., Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286) in Essigsäureanhydrid (20 mL) wurde bei 0ºC 1 h mit 70%iger Salpetersäure (0,4 mL) behandelt, wonach die Mischung in Eiswasser und Diethylether gegossen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether trituriert, was 0,27 g (20%) der Titelverbindung in Form von Kristallen ergab: Fp. 100-104ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 265 (35, M&spplus;).
    • Beispiel 30 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- carbonsäure
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,9 g, 7,1 mmol) in Methanol (20 mL) und 2 M NaOH (10 mL) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 1,7 g (Ausbeute 95%) Kristalle ergab: Fp. (nach Umkristallisieren aus Diisopropylether/Ethanol) 189-190ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 251 (30, M&spplus;).
    • Beispiel 31 N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (1,3 g, 5 mmol), Toluol (20 mL) und Thionylchlorid (1, 8 mL, 25 mmol) wurde 1 h auf 80ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 mL) gelöst und bei 0ºC zu einer Lösung von 4- Morpholinoanilin (890 mg, 5 mmol) und Triethylamin (1,0 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Nach 2 h Rühren bei 20ºC wurde die Mischung mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert, was 1,9 g (90%) der Titelverbindung in Form von Kristallen ergab: Fp. 251-253ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (100, M&spplus;).
    • Beispiel 32 N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8- nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (2,05 g, 5 mmol) und Natriumdithionit (3,5 g, 20 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 mL) und Wasser (2 mL) wurde 7 h auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, wonach die Phasen getrennt wurden und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether/Essigsäureethylester trituriert, was 1,4 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung in Form von Kristallen lieferte: Fp. 219-222ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 381 (70, M&spplus;).
    • Beispiel 33 N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,4 g, 3,5 mmol), Bis(2-chlorethyl)methylamin-hydrochlorid (960 mg, 5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (420 mg, 5 mmol) in n-Butanol (30 mL) wurde 5 h auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2 M Ammoniumhydroxid (30 mL) versetzt und 1 h auf 50ºC erhitzt. Die Phasen wurden getrennt, im Vakuum eingedampft und mittels Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 0,3) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 320 mg (20%) der Titelverbindung. Fp. 230- 232ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (75, M&spplus;).
    • Beispiel 34 N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5-methoxy-8-nitro- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Mischung aus 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,0 g, 4 mmol), Toluol (20 mL), N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) und Thionylchlorid (1,5 mL, 20 mmol) wurde 1 h auf 60ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (20 mL) gelöst und bei 5ºC zu einer Lösung von 4-Aminobenzoylmorpholin (820 mg, 4 mmol; beschrieben in: Devlin, J. P., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830-841) und Triethylamin (800 mg, 8 mmol) in Methylenchlorid (30 mL) gegeben. Nach 2 h Rühren bei 20ºC wurde Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wurde aus Diisopropylether/Essigsäureethylester kristallisiert, was 1,2 g (Ausbeute 73%) der Titelverbindung in Form von Kristallen lieferte: Fp. 186-189ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 439 (20, M&spplus;).
    • Beispiel 35 N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5- methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,3 g, 2,8 mmol) und Natriumdithionit (2,0 g, 11 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 mL) und Wasser (2,5 mL) wurde 3 h auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, wonach die Phasen getrennt wurden und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt, was 310 mg (Ausbeute 30%) der Titelverbindung in Form von Kristallen lieferte: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 (100, M&spplus;)
    • Beispiel 36 N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (280 mg, 0,69 mmol), Bis(2-chlorethyl)methylamin-hydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (84 mg, 1,0 mmol) in n-Butanol (20 mL) wurde 5 h auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2 M Ammoniumhydroxid (10 mL) versetzt und 1 h auf 50ºC erhitzt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft, wonach der Rückstand mittels Flash- Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 60 mg (18%) der Titelverbindung. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (50, M&spplus;).
    • Beispiel 37 (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(1-methylpiperidin-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (6,8 g, 16 mmol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 mL) gelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und über einen Zeitraum von 3 Minuten tropfenweise mit n-Butyllithium (11,7 mL, 1,6 M, 19 mmol) versetzt. Nach 5 min Rühren wurde die Mischung über einen Zeitraum von 3 min mit N-Methyl-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol) versetzt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Temperatur auf 0ºC kommen gelassen, bevor der Ansatz durch Zugabe von Wasser gequencht wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde durch Kristallisation (Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt. Ausbeute 5,8 g (77%): EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 470 (2, M&spplus;). Die Kristalle (4,6 g, 9,8 mmol) wurden in Toluol gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (2,8 g, 15 mmol) versetzt, wonach der Ansatz unter azeotroper Entfernung von Wasser in einem Dean-Stark-Wasserabscheider unter Rückfluß 8 h unter Stickstoff gerührt wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 2 M Natronlauge gewaschen, wonach die Phasen getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft wurden, was ein viskoses Öl ergab: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 452 (1, M&spplus;). Das Öl (0,6 g, 1, 3 mmol) wurde in einer Lösung von Methanol (30 mL) und Wasser (15 mL) und Ammoniumformiat (1,7 g, 26 mmol) gelöst und mit Palladium (0,3 g: 10% auf Aktivkohle) versetzt. Nach 45 Minuten Erhitzen unter Rückfluß wurde das Palladium abfiltriert. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 M Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 300 mg (Ausbeute 95%) der Titelverbindung ergab.
    • Beispiel 38 (R)-N-[5-Methoxy-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-methoxy-8- (1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 16 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (10 : 1 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 135 mg (Ausbeute 53%) Kristalle erhalten: Fp. 237-242ºC (Zers.); [α]²¹D: -2º (c = 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 463 (15, M&spplus;).
    • Beispiel 39 Chromatographische Herstellung der Enantiomere von N- (4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (5 mg) wurde in 4 ml Elutionsmittel aus Acetonitril und Phosphatpuffer pH 3,0, u = 1 (62,5 : 37,5, v/v) gelöst. Diese Lösung wurde an einer Nucleosil-7-C&sub1;&sub8;-Säule (25 · 250 mm) mit der obigen mobilen Phase gereinigt, um spät eluierende Verunreinigungen zu entfernen. Die gesammelten Fraktionen der Hauptkomponente wurden bei 35-39ºC unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml des Elutionsmittels aus 10 mM Ammoniumacetat, Diethylamin und Essigsäure (4000 + 2 + 2, v/v/v, pH 5,26) gelöst, wonach die halbpräparative chirale Herstellung der Enantiomere von N-(4- Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid an einer halbpräparativen Chiral-AGP-Säule (10 · 150 mm) mit einer Vorsäule mit der gleichen stationären Phase vorgenommen wurde. Dabei wurde eine Durchflußrate von 2,0 ml/min verwendet und die Detektion bei 260 nm überwacht. Fraktionen der beiden Enantiomere wurden separat gesammelt und bei 35-39ºC unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml aufkonzentriert. Die aufkonzentrierten Fraktionen wurden mit 5 M NaOH auf pH 10-11 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren über Glaswolle wurden die organischen Filtrate im Vakuum eingedampft, was die beiden Enantiomere in Form von zwei leicht gelblichen Feststoffen lieferte.
    • Beispiel 40 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,4 g, 2,8 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (100 mL) gelöst, mit Argon gespült und auf -78ºC abgekühlt. Nach Zugabe von tert.-Butyllithium (2,6 mL, 1,4 M in Pentan, 3,7 mmol) wurde die rötliche Lösung 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Acetaldehyd (320 uL, 5,7 mmol) wurde die Reaktionsmischung 10 min bei -78ºC, 2 h bei 0ºC und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser gequencht und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (100 mL) und 2 M NH&sub3; (20 mL) verteilt, wonach die wäßrige Phase mit Diethylether (20 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2,0 g Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 910 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Schaums erhalten: ESI m/z (relative Intensität) 470 (100, M&spplus; + 1).
    • Beispiel 41 (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,6 g, 3,4 mmol) wurde in Essigsäure (80 mL) gelöst und 2 h bei 100ºC gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Methanol (150 mL) gelöst. Nach Zugabe von Palladium (10%) auf Kohle (600 mg) wurde die Lösung mit Stickstoff gespült. Dann wurde die Lösung mit Ammoniumformiat (1,7 g, 28 mmol) versetzt und 2 h bei 65ºC gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 1,3 g Rohprodukt ergab. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (120 mL) und 2 M NH&sub3; (30 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 740 mg (Ausbeute 79%) der Titelverbindung in Form eines weißen teilkristallinen Feststoffs erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 273 (24, M&spplus;).
    • Beispiel 42 (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • 4-Morpholinobenzoesäure (64 mg, 0,31 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 mL) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 h auf 75ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (80 mg, 0,29 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 mL) wurde die Reaktionsmischung 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt, was 85 mg (Ausbeute 59%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 234ºC (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 462 (27, M&spplus;); [α]²¹D: -48º (c = 0,09, Chloroform).
    • Beispiel 43 (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholinocarbonyl)benzamid
  • 4-Morpholinocarbonylbenzoesäure (180 mg, 0,77 mmol; beschrieben in J. Med. Chem., 1994, 37(26), 4538-4554) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 mL) gelöst und 2 h bei 75ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (200 mg, 0,73 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Reaktionsmischung 60 h gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (60 mL) und 2 M NH&sub3; (5 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 360 mg Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 240 mg (Ausbeute 65%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 213-214ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 490 (27, M&spplus;); [α]²¹D: -28º (c = 0,15, Chloroform).
    • Beispiel 44 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1 g, 2,3 mmol) in 2-Propanol (75 mL) wurde unter Rühren mit Natriumhydroxid (2,8 g, 69 mmol) versetzt, bis der größte Teil davon gelöst war (1,5 h), wonach die Reaktionsmischung auf 65ºC erhitzt wurde. Dann wurde unter kräftigem Rühren 6 Minuten lang Chlordifluormethan in den Ansatz eingeleitet und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt wurde. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 1) als Elutionsmittel wurden 230 mg (Ausbeute 21%) eines viskosen farblosen Öls erhalten: [α]²¹D: +119º (c = 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 491 (1, M&spplus;).
    • Beispiel 45 (R)-2-Amino-5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-N,N-Dibenzylamino- 5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 10 hergestellt. Ausbeute: 67 mg (42%) eines viskosen farblosen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 311 (28, M&spplus;).
    • Beispiel 46 (R)-N-[5-Difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Analogie zu Beispiel 25 hergestellt. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 3) als Elutionsmittel wurden 26 mg (Ausbeute 24%) weiße Kristalle erhalten: Fp. 222-223ºC; [α]²¹D: -51º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 500 (0,9, M&spplus;)
    • Beispiel 47 (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid
  • Eine eisgekühlte Lösung von (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,44 mmol) und Triethylamin (91 uL, 0,66 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) wurde tropfenweise mit 4- (Trifluormethyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) versetzt. Nach der Zugabe wurde der Ansatz 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (100 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 150 mg (81%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen: Fp. 203-204ºC; [α]²¹D: -20º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 417 (10, M&spplus;).
    • Beispiel 48 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid
  • (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) und Natriumacetat (200 mg) wurden in Essigsäure (3 mL) gelöst, wonach die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen von Brom (34 mg, 0,21 mmol) wurde die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde 2 M Natronlauge (100 mL) zugegeben und die Mischung mit Diethylether (2 · 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol (mit NH&sub3; gesättigt) (94 : 6) als Elutionsmittel wurden 80 mg (Ausbeute 85%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 229-230ºC; [α]²¹D: -5,4º (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 495 und 497 (3, M&spplus;)
    • Beispiel 49 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (400 mg, 0,79 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (40 mL) gelöst, mit Argon gespült und auf -78ºC abgekühlt. Nach Zugabe von tert.-Butyllithium (740 uL, 1,4 M in Pentan, 1,0 mmol) wurde die rötliche Lösung 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Brommethylmethylether (65 uL, 0,79 mmol) wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -78ºC, 1 h bei 0ºC und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser gequencht und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (70 mL) und 2 M NH&sub3; (15 mL) verteilt, wonach die wäßrige Phase mit Diethylether (20 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (15 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 330 mg Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an zwei Kieselgelsäulen unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (250 : 5 : 0,5) und (180 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 160 mg (Ausbeute 43%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 469 (4, M&spplus;); [α]²¹D: +33º (c = 0,13, Chloroform).
    • Beispiel 50 (R)-2-Amino-5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (160 mg, 0,34 mmol) wurde in Methanol gelöst und mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe von Palladium (10%) auf Kohle (80 mg) und Ammoniumformiat (170 mg, 2,7 mmol) wurde der Ansatz 2 h bei 65ºC gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 97 mg Rohprodukt ergab. Durch Reinigung mittels präparativer DC unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (8 : 1) als Elutionsmittel wurden 72 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung in Form einer halbfesten Substanz erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 289 (40, M&spplus;); [α]²¹D: -10º (c = 0,06, Chloroform).
    • Beispiel 51 (R)-N-[5-Methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • 4-Morpholinobenzoesäure (54 mg, 0,26 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 mL) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1,5 h Rühren bei 75ºC wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (R)-2-Amino-5- methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (72 mg, 0,25 mmol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (3 mL) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurden 160 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels präparativer DC unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 95 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 200ºC (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 478 (7, M&spplus;); [α]²¹D: -46º (c = 0,12, Chloroform).
    • Beispiel 52 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (800 mg, 1,6 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (80 mL) gelöst, mit Argon gespült und auf -78ºC abgekühlt. Nach Zugabe von tert.-Butyllithium (1,5 mL, 1,4 M in Pentan, 2,1 mmol) wurde die Reaktionsmischung 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Chlorameisensäuremethylester (250 uL, 3,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung 50 min bei -78ºC und 1 h bei 0ºC gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser gequencht und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (90 mL) und 2 M NH&sub3; (15 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 770 mg Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (250 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 610 mg (R)-5-Carboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino- 8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (mit 13% des entsprechenden 5-Wasserstoff-Analogen) in Form eines gelblichen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 483 (1, M&spplus;). Der Methylester (610 mg, 1,1 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (35 int) gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (120 mg, 3,1 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 45ºC gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Quenchen des Ansatzes mit Wasser (120 uL), 15%igem NaOH (120 uL) und Wasser (240 uL) wurde die Aufschlämmung 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 730 mg Rohprodukt ergab. Durch säulenchromatographische Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 360 mg (Ausbeute 50%) der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (1, M&spplus;); [α]²¹D: +44º (c = 0,12, Chloroform).
    • Beispiel 53 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (360 mg, 0,78 mmol) wurde in Methanol (35 mL) gelöst, mit Palladium (10%) auf Kohle (170 mg) versetzt und mit Stickstoff gespült. Nach Zusatz von Ammoniumformiat (390 mg, 6,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung 13 h bei 65ºC gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 220 mg Rohprodukt ergab. Die rohe Hydroxymethylverbindung wurde in Essigsäure (25 mL) gelöst, mit Palladium (10%) auf Kohle (60 mg) versetzt und mit Stickstoff gespült.
  • Dann wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur und Normaldruck 4 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde mehr Palladium (10%) auf Kohle (160 mg) zugegeben, wonach bei Umgebungstemperatur und Normaldruck 24 h hydriert wurde. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (70 mL) und konz. NH&sub3; verteilt, wonach die organische Phase mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen wurde. Dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 120 mg (Ausbeute 61%) der Titelverbindung in Form eines teilkristallinen Feststoffs ergab: EIMS m/z (relative Intensität) 259 (20, M&spplus;); [α]²¹D: -1º (c = 0,09, Chloroform).
    • Beispiel 54 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • 4-Morpholinobenzoesäure (92 mg, 0,44 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 mL) gelöst und mit Stickstoff gespült. Die Lösung wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) versetzt und 1,5 h bei 75ºC gerührt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (R)-2-Amino-5- methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,42 mmol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (2 mL) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurden 290 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels präparativer DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 145 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. > 231ºC (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 448 (3, M&spplus;); [α]²¹D: -60º (c = 0,15, Chloroform).
    • Beispiel 55 (S)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 21 unter Verwendung der (S)-Form hergestellt: [α]²¹D: -62º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 257 (17, M&spplus;, &sup8;¹Br), 255 (20, M&spplus;, &sup7;&sup9;Br).
    • Beispiel 56 (S)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 22 unter Verwendung der (S)-Form hergestellt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 437 (38, M&spplus;, &sup8;¹Br), 435 (41, M&spplus;, &sup7;&sup9;Br).
    • Beispiel 57 (S)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 23 unter Verwendung der (S)-Form hergestellt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (10, M&spplus;).
    • Beispiel 58 (S)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung der (S)-Form hergestellt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 275 (55, M&spplus;).
    • Beispiel 59 (S)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 25 unter Verwendung der (S)-Form hergestellt: Fp. 229-232ºC; [α]²¹D: +48º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 465 (92, M&spplus;¹).
    • Beispiel 60 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 25 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 10 hergestellt: Fp. 84-88ºC; [α]²¹D: -46º (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 450 (32, M&spplus;).
    • Beispiel 61 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-brom-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (58 g, 0,14 mol), N-Benzylpiperazin (31 g, 0,18 mol), (R)-BINAP (6,7 g, 11 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4,4 g, 4,8 mmol) und Natrium-tert.-butoxid (19 g, 0,2 mol) wurde unter Argon 17 h bei 100ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über eine Celiteschicht filtriert. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rohrückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 62 g (Ausbeute 86%) der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Öls ergab: [α]D&sub2;&sub0; = +63º (c = 1, CHCl&sub3;); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 501 (1, M&spplus;).
    • Beispiel 62 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-benzylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (61 g, 0,12 mol) und Natriumacetat (148 g, 1,8 mol) in Essigsäure (2 L) wurde unter Rühren mit Brom (24 g, 0,15 mol) versetzt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (1,5 L) und Wasser (1 L) verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und mit Natronlauge (5 M) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 70 g eines braunen Öls ergab. Das Öl wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 41 g (Ausbeute 58%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab. [α]D&sub2;&sub0; = +19º (c = 1, CHCl&sub3;); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 579 und 581 (0,2, M&spplus;).
    • Beispiel 63 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-benzylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4- benzylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (35 g, 59 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (650 mL) wurde unter Argon auf -70ºC abgekühlt und dann über einen Zeitaum von 1 h tropfenweise mit n-Butyllithium (36 mL, 89 mmol; 2,5 M in Hexan) versetzt. Nach 2 h Rühren bei -70ºC wurde die Lösung langsam mit einer Lösung von Iodmethan (9,3 g, 65 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 mL) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei -70ºC und eine weitere Stunde bei 0ºC gehalten und dann durch Zugabe von 2-Propanol (8 mL) gequencht. Der nach Abziehen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (700 mL) und Wasser (350 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde aufgefangen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (200 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, was 31 g eines braunen Öls ergab. Das Öl wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Heptan/Diethylether (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 20 g (Ausbeute 64%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 515 (2, M&spplus;).
    • Beispiel 64 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Mischung aus (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8- (4-benzylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (20 g, 38 mmol), Ammoniumformiat (57 g, 0,98 mol) und 10% Palladium auf Kohle (5,6 g) wurde in Methanol (2 L) 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Celiteschicht filtriert. Der nach Eindampfen der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (750 mL) und wäßrigem Ammoniak (2 M, 250 mL) verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid (250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 8,8 g (Ausbeute 95%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab. Das Öl wurde in Diethylether trituriert, was hellbraune Kristalle ergab: Fp. 204-205ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 245 (31, M&spplus;).
    • Beispiel 65 (R)-4-(4-Methyl-7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (R)-2-Amino-5-methyl-8-(piperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (8,3 g, 34 mmol) und Triethylamin (4,0 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (2 L) wurde auf 2ºC abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von Di-tert.- butyldicarbonat (7,4 g, 34 mmol) in Methylenchlorid (250 mL) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (500 mL) zugegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/NH&sub3; (aq) (10 : 0,6 : 0,06) als Elutionsmittel gereinigt, was 3,7 g (Ausbeute 32%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab, das nach Triturieren in Diethylether fest wurde; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 345 (37, M&spplus;).
    • Beispiel 66 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-tert.-butoxycarbonylpiperaxin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (2,5 g, 12 mmol; beschrieben in: Degutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A., Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (120 mL) wurde unter Argonatmosphäre portionsweise mit 1,1'- Carbonyldiimidazol (2,1 g, 13 mmol) versetzt. Dann wurde die Lösung 30 min auf 75ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde (R)-4-(4-Methyl-7- amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,7 g, 11 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (60 mL) zugetropft. Nach 24 h Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rohrückstand an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, was 4,2 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab.
  • ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28,5, 29,5, 26, 19.
    • Beispiel 67 (R)-N-[5-Methyl-8-(piperaxin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Eine Lösung von (R)-N-[5-Methyl-8-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]- 4-morpholinobenzamid (4,2 g, 7,9 mmol) in Methylenchlorid (390 mL) wurde bei 5ºC mit Trifluoressigsäure (12 mL) versetzt. Dann wurde die Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (250 mL) und 5 M Natronlauge (100 mL, pH 10-11) verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/NH&sub3; (aq) (10 : 0,8 : 0,08) als Elutionsmittel gereinigt, was 3,2 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab, das durch Triturieren in Diethylether kristallisierte (hellbraune Kristalle): Fp. 207-210ºC; [α]D&sub2;&sub0; = -57º (c = 0,5, CHCl&sub3;); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 434 (23, M&spplus;).
    • Beispiel 68 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-mathylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-chlorbenzamid
  • Eine Lösung von (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (52 mg, 0,20 mmol) und Triethylamin (1 mL, 7,7 mmol) in Metyhlenchlorid (10 mL) wurde mit einer Lösung von 4- Chlorbenzoylchlorid (50 mg, 0,29 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) versetzt und 30 min bei 0ºC gerührt. Nach weiteren 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester mit Triethylamin (7,5%) als Elutionsmittel gereinigt, was 50 mg (Ausbeute 63%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergab: Fp. 210-212ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 397 (28, M&spplus;).
    • Beispiel 69 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-8-Brom-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (50 g, 0,19 mol) wurde zwischen Diethylether (700 mL) und einer 2 M wäßrigen NaOH-Lösung (100 mL) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (50 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (75 mL) gewaschen wurden. Die etherische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 43,3 g der freien Base ergab. Die Base wurde in Acetonitril (600 mL) aufgeschlämmt und mit Benzylbromid (54 mL, 0,46 mol), Kaliumcarbonat (66 g, 48 mol), Kaliumiodid (200 mg, 1 mmol) und weiteren 100 mL Acetonitril versetzt, wonach die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 9 h Rühren wurden die anorganischen Salze abfiltriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, was 91 g Rückstand ergab. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (100 mL) gelöst, auf Eis gekühlt und langsam mit HCl in Diethylether (200 mL, 200 mmol, 1 M) versetzt. Nach Zugabe von Hexan (1,2 L) zu der Aufschlämmung wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Hexan (1 L) gewaschen. Nach Zugabe von Diethylether (1,5 L) und 2 M wäßriger NaOH-Lösung (150 mL) wurde die Mischung 2 h gerührt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Schicht erneut mit Diethylether (100 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 73 g (Ausbeute 94%) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls ergab. Eine Analysenprobe wurde durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt: [α]D²²: +134º (c = 0,72, CHCl&sub3;); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 405 und 407 (6 und 9, M&spplus;).
    • Beispiel 70 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (48 g, 118 mmol) und 4-Methylpiperazin (16 mL, 0,14 mol) wurden in Toluol (450 mL) gelöst und mit Argon gespült. Die Lösung wurde mit (R)-(+)-2,2'- Bis(diphenyl)phosphino-1,1'-binaphthyl (5,5 g, 8,9 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (3,4 g, 3,7 mmol) und Natrium-tert.-butoxid (16 g, 0,17 mol) versetzt und 3 h bei 85ºC gerührt. Nach Filtration über eine Celiteschicht unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel und anschließendem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 68 g Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin (100 : 1) als Elutionsmittel wurden 44 g (Ausbeute 88%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten, das beim Stehen fest wurde: Fp. 82-84ºC; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 425 (26, M&spplus;); [α]D²²: +40º (c = 0,57, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 71 (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (47 g, 0,11 mol) wurde in Essigsäure (460 rat) gelöst und in einen Büchi- Glasautoklaven (1 L) eingetragen. Die Lösung wurde mit 10% Pd/C (9,4 g, mit 50% H&sub2;O) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC und 5 bar Wasserstoffdruck 10 h gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 65 g Rohsubstanz in Form eines Öls ergab. Die Rohsubstanz wurde ohne Isolierung des freien Amins im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Zur Herstellung einer Analysenprobe wurde das Rohprodukt zwischen Metyhlenchlorid und wäßrigem NW verteilt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH&sub3; (90 : 9 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines bräunlichen Öls ergab: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 245 (10, M&spplus;); [α]D²&sup5;: -2,7º (c = 1,0, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 72 (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiparazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (27 g, 0,11 mmol) und Natriumacetat (9,6 g, 0,12 mol) wurden in Essigsäure (145 mL) gelöst. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 13 Minuten und bei einer Höchsttemperatur von 23ºC mit einer Lösung von Brom (6,0 mL, 0,12 mmol) in Essigsäure (145 mL) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1,25 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und weitere Essigsäure (60 mL) zugegeben und abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (300 mL) und H&sub2;O (100 mL) verteilt und auf Eis gekühlt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von wäßrigem NaOH (45%ig) auf 11-12 eingestellt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (2 · 200 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (80 mL) gewaschen und getrocknet wurden (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 27 g der Titelverbindung in Form eines bräunlichen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 324 und 325 (22 und 17, M&spplus;); [α]D²²: +3,5º (c = 0,23, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 73 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (35 g, 0,10 mol) wurde in Methanol (250 mL) gelöst und mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe von Benzaldehyd (11 mL, 0,10 mol) und Essigsäure (18 mL, 0,31 mol) wurde die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (6,9 g, 0,10 mol) in Methanol (100 mL) gelöst und über einen Zeitraum von 8 min zugegeben. Nach 1,5 h Rühren bei 40ºC wurde eine weitere Menge Benzaldehyd (21 mL, 208 mmol) und NaCNBH&sub3; (3,5 g, 52 mmol) über einen Zeitraum von 48 h portionsweise zugegeben. Nach weiteren 7 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure (27 mL, 0,49 mol) gequencht und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit wäßrigem NaOH (30 mL, 45%ig) versetzt und nach 3,5 h im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 mL) und H&sub2;O (100 mL) verteilt, wonach der pH-Wert mit wäßrigem NaOH (14 mL, 45%ig) auf 11 eingestellt wurde. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase erneut mit Essigsäureethylester (150 mL) extrahiert, wonach die vereinigte organische Schicht mit Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 68 g Rohprodukt ergab. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin (100 : 1) als Elutionsmittel wurden 45 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 504 und 505 (0,8 und 0,6, M&spplus;); [α]D²²: +25º (c = 1,09, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 74 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (16 g, 0,31 mol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (300 mL) gelöst und unter Argon auf -78ºC abgekühlt. Die Lösung wurde über einen Zeitaum von 45 min bei einer Höchsttemperatur von -76ºC tropfenweise mit n-Butyllithium (19 mL, 1,6 M in Hexan, 0,31 mol) versetzt. Die dunkelgrüne Lösung wurde noch 20 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von Methyliodid (1,9 mL, 0,31 mol) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (10 mL) über einen Zeitraum von 25 min bei einer Höchsttemperatur von -74ºC zugetropft, wobei die grüne Farbe verschwand. Die Reaktionsmischung wurde 50 min bei -78ºC und 50 min bei 0ºC gerührt. Nach Quenchen des Ansatzes durch Zugabe von i-Propylalkohol (3 mL) wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (300 mL) und H&sub2;O (30 mL) verteilt, wonach die Phasen getrennt wurden und die organische Schicht mit Kochsalzlösung (30 mL) gewaschen wurde. Nach Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 15 g Rohprodukt erhalten. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin (100 : 1) als Elutionsmittel wurden 11 g (Ausbeute 82%) der Titelverbindung in Form eines braunen Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 439 (5, M&spplus;); [α]D²²: +86º (c = 0,05, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 75 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (28 g, 64 mmol) wurde in Essigsäure (280 mL) gelöst und in einen Büchi- Glasautoklaven (1 L) eingetragen. Dann wurde mit 10% Palladium auf Kohle (2,8 g, mit 50% H&sub2;O) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC und 5 bar Wasserstoffdruck 3,5 h gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (400 mL) und Wasser (100 mL) verteilt und auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von wäßrigem NaOH (45%ig) auf 12 eingestellt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase erneut mit Essigsäureethylester (2 · 100 mL) extrahiert, wonach die vereinigte organische Schicht mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen und getrocknet wurde (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 18 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung in Form eines braunen Öls erhalten. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 259 (34, M&spplus;); [α]D²²: -1,1º (c = 0,09, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 76 Salze von (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Alle Schmelzpunkte wurden mittels Differentialkalorimetrie (DSC) bestimmt. Die Temperaturscanrate betrug 10ºC pro Minute ausgehend von Raumtemperatur. Die Proben wurden in Aluminiumpfännchen mit losen Deckeln unter Stickstoff untersucht.
    • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-hydrogen- (2S,3S)-tartrat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (150 mg, 0,33 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (3 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von (D)-(-)-Weinsäure (110 mg, 0,69 mmol) in Tetrahydrofuran (3 mL) versetzt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, was 180 mg (Ausbeute 86%) ergab. Das rohe Salz (170 mg) wurde aus einer 3%igen wäßrigen Acetonlösung (30 mL) umkristallisiert. Nach 3 h Stehen bei Raumtemperatur wurde der Kolben 65 h in den Kühlschrank gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen, was 120 mg (Ausbeute 61%) weiße Kristalle ergab: Fp. 142-148ºC. Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub4;H&sub6;O&sub6; · 2H&sub2;O: C, 58,7; H, 7,0; N, 8,8. Gefunden: C, 58,6; H, 7,1; N, 8,8.
    • Beispiel 77 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-hydrogen- (2R,3R)-tartrat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (150 mg, 0,33 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (3 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von (L)- (+)-Weinsäure (110 mg, 0,69 mmol) in Tetrahydrofuran (3 mL) versetzt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, was 180 mg (Ausbeute 86%) ergab. Das rohe Salz (180 mg) wurde aus einer 3%igen wäßrigen Acetonlösung (48 mL) umkristallisiert (etwas unlösliches Material wurde abfiltriert). Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, was 8 mg ergab. Das Lösungsmittel wurde mit einem schwachen Stickstoffstrom aus der Mutterlauge entfernt, so daß 4 ml verblieben. Der Kolben wurde 65 h stehen gelassen und dann 5 h in den Kühlschrank gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen, was 61 mg (Ausbeute 29%) weiße Kristalle ergab: Fp. 120-130ºC. Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub4;H&sub6;O&sub6; · 2H&sub2;O: C, 58,7; H, 7,0; N, 8,8. Gefunden; C, 58,9; H, 7,1; N, 8,6.
    • Beispiel 78 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-benzolsulfonat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Benzolsulfonsäure (40 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (4 mL) versetzt. Nach Zugabe von Diethylether wurde das erhaltene Öl trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was einen weißen Feststoff ergab, der im Exsikkator über Blaugel aufbewahrt wurde: Fp. > 250ºC. Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub6;H&sub6;O&sub3;S · H&sub2;O: C, 63,4; H, 6,8; N, 9,0. Gefunden: C, 63,1; H, 7,0; N, 8,7.
    • Beispiel 79 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-hydrogen- 1,2-ethandisulfonat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (3 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure-dihydrat (55 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) versetzt. Nach Zugabe von Diethylether (2 mL) wurde der Feststoff abfiltriert und mit Tetrahydrofuran/Diethylether gewaschen, was einen weißen Feststoff ergab, der im Exsikkator über Blaugel aufbewahrt wurde: Fp. 220ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub2;H&sub6;O&sub6;S&sub2; · 4H&sub2;O: C, 48,9; H, 7,1; N, 7,9. Gefunden: C, 49,1; H, 6,8; N, 7,6.
    • Beispiel 80 (R)-N-(5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamidhydrogenmaleat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Maleinsäure (29 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (1 mL) versetzt. Durch Zugabe von Diethylether (5 mL) zu der klaren Lösung wurde ein Öl erhalten. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl aus Diethylether trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was einen weißen Feststoff ergab, der im Exsikkator über Blaugel aufbewahrt wurde: Fp. 160ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · H&sub2;O: C, 63,8; H, 6,9; N, 9,6. Gefunden: C, 63,7; H, 7,2; N, 9,3.
    • Beispiel 81 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamidhydrogensulfat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Schwefelsäure (25 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (1 mL) versetzt. Der weiße Niederschalg wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, was 110 mg (Ausbeute 89%) ergab. Das rohe Salz (80 mg) wurde aus H&sub2;O (12 mL) umkristallisiert und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem H&sub2;O gewaschen, was 28 mg (Ausbeute 31%) eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 230ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · H&sub2;O&sub4;S · H&sub2;O: C, 57,4; H, 7,1; N, 9,9. Gefunden: C, 57,7; H, 7,4; N, 9,9.
    • Beispiel 82 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-gluconat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde in Ethanol (3 mL) gelöst und tropfenweise mit einer 50%igen wäßrigen Lösung von D- Gluconsäure (80 uL, 0,24 mmol) versetzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein weißes viskoses Öl erhalten. Das rohe Ol wurde aus einer Lösung von 5% H&sub2;O in Aceton (3 mL) und einer Lösung von 10% H&sub2;O in Aceton (3 mL) umkristallisiert, dekantiert und dann 65 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kalter Lösung von 3% H&sub2;O in Aceton gewaschen, was 95 mg (Ausbeute 65%) eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 130-140ºC. Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub6;H&sub1;&sub2;O&sub7; · H&sub2;O: C, 59,8; H, 7,6; N, 8,5. Gefunden: C, 60,0; H, 7,4; N, 8,3.
    • Beispiel 83 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamidhydrogensuccinat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde durch Erhitzen in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Bernsteinsäure (56 mg, 0,46 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) versetzt. Dann wurde Diethylether (4 mL) zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und zum Abkühlen beiseite gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 42 mg (Ausbeute 34%) eines weißen Feststoffs ergab, der im Exsikkator über Blaugel aufbewahrt wurde: Fp. 150ºC (Zers.).
    • Beispiel 84 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-methansulfonat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Methansulfonsäure (42 mg, 0,44 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) versetzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein weißer Feststoff erhalten, der aus Aceton (5 mL) und dann aus einer Lösung von 15% H&sub2;O in Aceton (7 mL) umkristallisiert wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, was 37 mg (Ausbeute 31%) hellgelbe Kristalle ergab, die im Exsikkator über Blaugel aufbewahrt wurden: Fp. 250ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · CH&sub4;O&sub3;S · 2H&sub2;O: C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Gefunden: C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.
    • Beispiel 85 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-hydrogen- (S)-malat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von L-(-)-Apfelsäure (59 mg, 0,44 mmol) in Tetrahydrofuran (3 mL) versetzt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wurde die feste Substanz aus einer Lösung von 15% H&sub2;O in Aceton (7 mL) umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 100 mg (Ausbeute 77%) weiße Kristalle ergab: Fp. 200ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub4;H&sub6;O&sub5; · 2H&sub2;O: C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Gefunden: C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.
    • Beispiel 86 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-dihydrogencitrat
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 mL) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Citronensäure (51 mg, 0,27 mmol) in 10% WO in Tetrahydrofuran (5 mL) versetzt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und aus einer Lösung von 20% H&sub2;O in Ethanol (5 mL) umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 88 mg (Ausbeute 62%) weiße Kristalle ergab: Fp. 160ºC (Zers.). Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; · C&sub6;H&sub8;O&sub7; · 2H&sub2;O: C, 57,9; H, 7,6; N, 9,7. Gefunden: C, 58,1; H, 7,4; N, 9,6.
    • Beispiel 87 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid-hydrochlorid
  • (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 mL) gelöst und tropfenweise mit HCl in wasserfreiem Diethylether (4 M) versetzt, bis die Lösung sauer war. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergab.
    • PHARMAKOLOGIE Stimulation der [³H]-5-HT-Freisetzung aus Okzipitalkortex von Meerschweinchen durch ein elektrisches Feld
  • [³H]-5-HT wird durch Stimulation durch ein elektrisches Feld aus Scheiben des Okzipitalkortex von Meerschweinchen, die vorher mit [³H]-5-HT inkubiert worden waren, freigesetzt. Diese Freisetzung ähnelt der durch Nervenstimulation verursachten Freisetzung, d. h. der exocytotischen Freisetzung aus serotonergen Nervenenden in Abhängigkeit von der Gegenwart von Ca²&spplus; im Inkubationsmedium. Die 5-HT-Freisetzung wird auf dem Niveau der Nervenenden durch Autorezeptoren reguliert, die bei Meerschweichen (wie bei Menschen) zum h5-HT1B- Rezeptorsubtyp gehören. Somit verringern Agonisten von h5-HT1B-Rezeptoren die Menge an durch Feldstimulation freigesetztem [³H]-5-HT, wohingegen die Freisetzung durch Antagonisten dieses Rezeptortyps verstärkt wird. Die Prüfung von Verbindungen mit dieser Methode stellt demgemäß eine zweckmäßige Screeningtechnik zur Bestimmung der Wirksamkeit und des funktionalen Effekts neuer h5-HT1B-Rezeptoragonisten und -antagonisten dar.
    • Methoden und Materialien
  • Pufferzusammensetzung (mM) NaHCO&sub3; (25), NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O (1,2), NaCl (117), KCl (6), MgSO&sub4; · 7H&sub2;O (1,2), CaCl&sub2; (1,3), EDTA-Na&sub2; (0,03). Der Puffer wird vor der Verwendung mindestens 30 min begast. Der pH-Wert des Puffers beträgt bei Raumtemperatur etwa 7,2, steigt aber bei 37ºC auf etwa 7,4.
    • Präparation von Okzipitalkortexscheiben
  • Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden dekapitiert, wonach das gesamte Gehirn entnommen wurde. Der Okzipitalkortex wurde herausgeschnitten und mit einer Mchlwain-Schneidemaschine in 0,4 · 4 mm große Scheiben geschnitten. Der weiße Teil des Gewebes sollte vor dem Schneiden vorsichtig mit einer Pinzette entfernt werden. Die Scheiben wurden in 5 ml Puffer in Gegenwart von 5 mM Pargylinchlorid inkubiert. Nach weiteren 30 min Inkubation mit 0,1 mM [³H]-5-HT wurden die Scheiben in ein Reagenzglas überführt und dreimal mit dem gleichen Volumen Puffer gewaschen. Dann wurden die Scheiben mit einer Kunststoffpipette in Superfusionskammern überführt und mit dem Puffer in Gegenwart von 2,5 uM des Aufnahmehemmers Citalopram mit 0,5 ml/min 40 min gewaschen.
  • Elektrische Stimulation der 5-HT-Freisetzung Der superfundierte Puffer wurde in 2-mL-Fraktionen aufgefangen. Die Scheiben wurden am Ende der 4. und 13. Fraktion durch Elektrizität mit einer Pulsfolge mit einer Frequenz von 3 Hz, einer Dauer von 2 ms und einer Stromstärke von 30 mA über einen Zeitraum von 3 min stimuliert. Die geprüften Arzneistoffe wurden ab der 8. Fraktion bis zum Ende des Versuchs zugegeben.
    • Ergebnisse
  • Eine erste elektrische Stimulation (oder K&spplus;-Stimulation) führt zur Abgabe einer Standardmenge von [³H]-5-HT (S&sub1;). Zwischen der ersten und der zweiten Stimulation wird dem Medium der h5-HT1B-Antagonist zugesetzt, was zu einer dosisabhängigen Zunahme der Freisetzung (S&sub2;) nach der zweiten Stimulation führt. Siehe Fig. 1.
  • Das S&sub2;/S&sub1;-Verhältnis, bei dem es sich um den Prozentsatz des bei der zweiten Stimulation (S&sub2;) freigesetzten [³H]-5-HT dividiert durch das bei der ersten Stimulation (S&sub1;) freigesetzte [³H]-5-HT handelt, wurde zur Abschätzung von Arzneistoffwirkungen auf die Transmitterfreisetzung verwendet.

Claims (32)

1. Verbindung der Formel I
worin
X für N oder CH steht;
Y für NR&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;-NR&sub2;, NR&sub2;-CO, CO-NR&sub2; oder NR&sub2;SO&sub2; steht,
wobei R&sub2; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sub1; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht;
R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht,
wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, steht;
wobei R&sub4; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, NR&sub6;R&sub7;, OCF&sub3;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7;, Phenoxy, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N und O ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl und Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ausgewählt sind, oder COR&sub8; steht;
wobei R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R&sub7; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und
R&sub8; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, NR&sub6;R&sub7; oder einen ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO&sub2; ausgewählte Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
R&sub5; für H, OH, CF&sub3;, OCF&sub3;, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht und
n für 0-4 steht; und
R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3; CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7; oder COR&sub8; steht;
wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebene Bedeutung besitzen,
als (R)-Enantiomer, (S)-Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y für NR&sub2;-CO oder CO-NR&sub2; steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X für N steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R&sub1; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sub3; für (CH&sub2;)n-Aryl steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sub3; für (CH&sub2;)n-Aryl steht, welches durch R&sub4;, nämlich einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N und O ausgewählten Heteroatomen oder COR&sub8;, substituiert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, in der n = 0.
8. Verbindung nach Anspruch 6, in der R&sub8; für einen zwei, unter N und O ausgewählte Heteroatome enthaltenden Ring steht.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCHF&sub2;, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy steht.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der X für N, Y für NR&sub2;CO und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht.
11. Verbindung nach Anspruch 10, in der X für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub4; für Morpholino oder COR&sub8; und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy steht.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der X für N, Y für NR&sub2;CO und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der X für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub1; für H, R&sub3; für (CH&sub2;)n- Aryl und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
14. Verbindung nach Anspruch 12, in der X für N, Y für NR&sub2;CO, R&sub4; für Morpholino oder COR&sub8; und R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;- Alkyl steht.
15. Verbindung, bei der es sich um
(R)-N-[5-Methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-butoxybenzamid;
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
(R)-N-[5-Methyl-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin- 1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- carbonsäureamid;
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholinocarbonyl)benzamid oder
(R)-N-[5-Difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon handelt.
16. Verbindung, bei der es sich um (R)-N-[5-Methyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-morpholinobenzamid in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon handelt.
17. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17 zur Verwendung bei der Behandlung von durch 5- Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen, Hypertonie, Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der Therapie.
21. Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem.
22. Verbindung nach Anspruch 21 zur Verwendung bei der Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen und Hypertonie.
23. Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren.
24. Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
25. Verbindung nach Anspruch 24 zur Verwendung als h5- HT1B-Antagonist.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem und/oder Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren.
27. Verwendung nach Anspruch 26 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen und Hypertonie.
28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch 5- Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
29. Verwendung nach Anspruch 28, bei der die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als h5-HT1B-Antagonist verwendet wird.
30. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man
A(i)
in dem Fall, daß R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl, Y für NR&sub2;CO und R&sub2; für Wasserstoff steht und X, R&sub3; und R&sub9; die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Acylierungsmitteln empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel A
mit einer aktivierten Carbonsäure R&sub3;-COL, worin L für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert;
A(ii)
in dem Fall, daß R&sub1; für Wasserstoff, Y für NR&sub2;CO, R&sub2; für Wasserstoff und Rc für eine Schutzgruppe steht und X, R&sub3; und R&sub9; die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Acylierungsmitteln empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel B
mit einer aktivierten Carbonsäure R&sub3;-COL, worin L für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R&sub3;-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet;
B.
in dem Fall, daß Y für CONR&sub2; steht und R&sub2;, R&sub3; und R&sub9; die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, aber mit Ausnahme des Falls, daß R&sub9; für einen gegenüber bestimmten Alkylierungsmitteln empfindlichen Substituenten steht, eine Verbindung der Formel C
mit einer Verbindung der Formel XI, worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt;
C.
in dem Fall, daß Y für NR&sub2;CO und R&sub9; für Halogen steht und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel D
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Br&sub2;, Cl&sub2;, I&sub2;, ICl oder SO&sub2;Cl&sub2;, umsetzt.
31. Verbindung der Formel
worin
X = N oder CH;
Z = NH&sub2; oder COOH;
R&sub1; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl steht;
R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7;, oder COR&sub8; steht; wobei
R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R&sub7; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und
R&sub8; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, NR&sub6;R&sub7; oder einen ein oder zwei, unter N und O ausgewählte Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
wobei R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben.
32. Verbindung der Formel
worin
Y für CONR&sub2;, worin R&sub2; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, steht;
R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder (CH&sub2;)n-Aryl steht,
wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach durch R&sub4; und/oder R&sub5; substituiert sein kann, steht;
wobei R&sub4; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, NR&sub6;R&sub7;, OCF&sub3;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7;, Phenoxy, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N und O ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl und Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ausgewählt sind, oder CORs steht;
wobei R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R&sub7; für H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und
R&sub8; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, NR&sub6;R&sub7; oder einen ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO&sub2; ausgewählte Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
wobei R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben;
R&sub5; für H, OH, CF&sub3;, OCF&sub3;, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht und
n für 0-4 steht; und
R&sub9; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, OCH&sub2;F, Halogen, CN, CF&sub3;, OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, NR&sub6;R&sub7;, SO&sub3;CH&sub3;, SO&sub3;CF&sub3;, SO&sub2;NR&sub6;R&sub7; oder COR&sub8; steht; wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebene Bedeutung besitzen.
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