KR20010022171A - 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 형태로서의 화학식 (I)의 신규 피페리딜- 또는 피페라지닐-치환-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체의 (R)-거울상 이성질체, (S)-거울상 이성질체 또는 라세미체, 그 제조 방법, 상기 치료상 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것으로서, 식에서 X는 N 또는 CH이고, Y는 NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR₂또는 NR₂SO₂로서 이 때 R₂는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R₁은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고, R₃는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴로서 이 때 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 일- 또는 이-치환 가능하며 n은 0-4이고, R₉는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 치환기 C₁-C₆알킬에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈으로서, 이 때 R₆, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같다.

Description

치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체{Substituted 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene Derivatives}

<선행 기술>

5-HT_1D길항제로서 다른 부류의 피페라지닐 치환 벤즈아닐리드 유도체가 특히 EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 및 WO 95/11243에 개시되어 있다.

WO 94/13659는 방향족 환에 파라 치환 피페리딜 또는 피페라지닐 라디칼을 가지는 융합 벤조 화합물의 극도로 광범위한 부류를 개시하며, 상기 부류의 화합물은 5-HT_1A수용체에 결합한다고 기술되어 있다.

WO 94/21619는 피페리딜 또는 피페라지닐 기로 치환될 수 있는 완전히 방향족인 나프탈렌 환 시스템을 개시하며, 상기 화합물 또한 유력한 세로토닌(5HT₁) 작용제 및 길항제라고 기술되어 있다.

EP 402923은 테트랄린 환의 5 위치에 추가로 질소 치환을 갖는 2-아미노알킬 또는 알킬렌방향족 치환 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체를 개시하며, 상기 화합물은 도파민 작용제로서 작용한다.

<발명의 배경>

우울증, 불안증 등의 다양한 중추 신경계 장애는 신경전달체 노르아드레날린(NA) 및 5-히드록시트립타민(5-HT)의 방해와 관련이 있는 듯하며, 후자는 세로토닌으로도 알려져 있다. 우울증의 치료에 가장 빈번히 사용되는 약물은 이들 생리학적 작용제 중 하나 또는 둘 모두의 신경 전달을 촉진시켜 작용하는 것으로 믿어진다. 5-HT 신경 전달의 향상이 주로 우울한 기분 및 불안에 영향을 주는 반면, 노르아드레날린 신경전달의 향상은 우울증 환자에게 일어나는 지체 증후군에 영향을 주는 것 같다. 본 발명은 5-HT 신경전달에 영향을 미치는 화합물에 관련된다.

세로토닌 또는 5-HT의 활성은 많은 다른 유형의 정신 장애에 관여된 것으로 생각된다. 예를 들어 5-HT 활성의 증가는 불안증과 관련이 있고 반면 5-HT 방출의 감소는 우울증과 관련이 있는 것으로 생각된다. 세로토닌은 또한 식(食) 장애, 위장 장애, 심혈관 조절 및 성적 행위와 같은 다양한 증상에 관련되어 왔다.

<5-HT 수용체>

5-HT의 다양한 효과는 세로토닌성 뉴우런이 예를 들어 코티솔, 프롤락틴, β-엔돌핀, 바소프레신 및 기타 몇몇 호르몬의 분비를 자극한다는 사실과 관련이 있을 수 있다. 이들 다른 호르몬 각각의 분비는 몇몇 다른 5-HT(세로토닌) 수용체 서브타입에 의해 특정 기준에서 조절되는 것 같다. 분자 생물학적 기법의 도움으로, 이들 수용체는 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆및 5-HT₇로 분류되었으며, 5-HT₁수용체는 추가로 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E및 5-HT_1F의 서브타입으로 나뉘었다. 각 수용체 서브타입은 상이한 세로토닌 기능에 연관되며 상이한 특성을 지닌다.

<5-HT 전달의 조절>

신경 터미널에서 5-HT의 방출은 두 종류의 다른 서브타입의 5-HT 수용체에 의해 피드백-조절된다. 억제성 5-HT_1A자가수용체는 봉합 핵의 세포 몸체 상에 위치하며 이는 5-HT에 의해 자극을 받으면 5-HT 뉴우런에서의 자극의 전도를 감소시킴으로써 신경 터미널에서 5-HT 방출을 감소시킨다. 또다른 서브타입의 억제성 5-HT 수용체는 5-HT 신경 터미널 상에 위치하며, 이 h5-HT_1B수용체(설치류에서는 r5-HT_1B수용체)는 방출되는 5-HT의 양을 조정하여 5-HT의 시냅스 농도를 조절한다. 따라서 이들 터미널 자가수용체의 길항제는 시험관내 및 생체내 실험 모두에서 나타난 신경단위 충동에 의해 방출되는 5-HT의 양을 증가시킨다.

따라서 말단 h5-HT_1B자가수용체의 길항제를 사용하면 시냅스 5-HT의 농도를 증가시킬 것이며 5-HT 시스템에서의 전달을 고양시킬 것이다. 이로써 우울증에 대한 의약으로서 유용하게 하는 항우울 효과를 가지게 된다.

h5-HT_1B수용체 서브타입은 다른 곳에도 존재한다. 이들 후시냅스 수용체의 큰 부분이 다른 뉴우런성 시스템의 신경 말단에 위치하는 것으로 보인다(소위 헤테로수용체). h5-HT_1B수용체가 억제 응답을 중재하기 때문에 이 수용체 서브타입의 길항제는 또한 5-HT 이외의 기타 신경전달체의 방출을 증가시킬 수 있다.

h5-HT_1B활성을 가지는 화합물은 공지되고 인정된 약리시험에 따라 완전 작용제, 부분 작용제 및 길항제로 분류될 수 있다.

본 발명은 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 형태의 신규 피페리딜- 또는 피페라지닐-치환-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체의 (R)-거울상 이성질체, (S)-거울상 이성질체 또는 라세미체, 그 제조 방법, 상기 치료학상 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 치료상 용도의 화합물, 특히 인간을 포함한 포유류에서 h5-HT_1B-수용체라고 명명된(전에는 5-HT_1Dβ-수용체라고 불렸음) 5-히드록시-트립타민 수용체의 서브그룹에서 선택적인 효과를 가지는 화합물을 제공하는 것이다.

경구 투여 후 치료상 효과를 가지는 화합물을 제공하는 것 또한 본 발명의 목적이다.

<본 발명의 개시 내용>

본 발명의 목적은 양호한 생체 내 이용률 뿐 아니라 h5-HT_1B수용체에서 선택적인 효과, 바람직하게는 길항 특성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다. 예를 들어 5-HT_1A, 5-HT_2A, D₁, D_2A, D₃, α₁및 α₂수용체로부터 선택된 기타 수용체에 대한 효과를 조사하였다. 따라서, 본 발명은 h5-HT_1B수용체에서 높은 선택적 효과를 가지고 또한 경구 투여 후 충분한 생체 내 이용률을 나타내는 화학식 I의 화합물을, 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 라세미체로서 제공한다.

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고,

Y는 NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR₂또는 NR₂SO₂이고,

이 때 R₂는 H 또는 C₁-C₆알킬이고,

R₁는 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

R₃는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고,

이 때 아릴은 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 하나 또는 둘 함유하는 헤테로방향족 환으로서, R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환 가능하고,

이 때 R₄는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페 닐-C₁-C₆알킬, 페녹시, C₁-C₆알킬페닐, N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임 의로 치환되는 헤테로시클릭 환, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테 로방향족 환, 또는 COR₈이고,

이 때 R₆는 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

R₇은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이며,

R₈은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유 하는 헤테로방향족 환, 또는 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선 택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시 클릭 환이고,

이 때 R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃,할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시 이고,

n은 0-4이고,

R₉는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 C₁-C₆알킬로 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이고, 이 때 R₆, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같다.

본 명세서에서 C₁-C₆알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다.

본 명세서에서 C₁-C₆알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C₁-C₆알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, t-펜틸옥시, neo-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 i-헥실옥시일 수 있다.

본 명세서에서 C₃-C₆시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.

본 명세서에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 명세서에서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환은 바람직하게는 5- 또는 6-원자 헤테로방향족 환이며, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐일 수 있다. 헤테로방향족 환은 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에서 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환은 임의적으로 카르보닐 관능기를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원자 헤테로시클릭 환이고, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐일 수 있고, 바람직하게는 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 4-피페리돈-1-일일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 I의 화합물로서 Y는 NHCO 또는 CONH 즉 아미드인 것에 관한 것이다. 이들 화합물 중, R₉가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, OCHF₂또는 OCH₂F이고 R₃가 비치환 페닐, 또는 일- 또는 이-치환 페닐, 및 특히 오르소-, 메타- 또는 파라-치환 페닐인 화합물, 특히 치환기 R₄가 페닐, 페닐-C₁-C₆알킬, 시클로헥실, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, CF₃, 4-피페리돈-1-일, n-부톡시 또는 COR₈이고 R₈은 페닐, 시클로헥실, 4-피페리돈-1-일, 1-피페라지닐, 모르폴리노, CF₃, 피페리디노 또는 NR₆R₇인 화합물이 바람직하다.

<치환기의 조합의 예>

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 시클로헥실, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 모르폴리노, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 모르폴리노, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 시클로헥실, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 COR₈, R₈는 NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 COR₈, R₈는 NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리놀, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)-페닐, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 모르폴리노, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₄는 COR₈, R₈는 모르폴리노, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 모르폴리노, R₅는 H, R₉는 OCH₃;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 N, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 피페리디노, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 CONR₂, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 (CH₂)₂-페닐, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇;

X는 CH, Y는 NR₂CO, R₁은 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇, R₂는 H, R₃는 CH₂-페닐, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸, R₅는 H, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇.

<바람직한 화합물>

(R)-N-[5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드;

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-브로모-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-부톡시벤즈아미드;

(R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드;

(R)-N-[5-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드;

N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드;

N-(모르폴리노카르보닐페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드;

(R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

(R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-(4-모르폴리노카르보닐)벤즈아미드;

(R)-N-[5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드; 및

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드.

본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의 라세미체 또는 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체이다. (R)-거울상이성질체 형태의 화합물이 바람직하다.

유기 및 무기 산 양자 모두 본 발명의 화합물의 비-독성 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용할 수 있다. 예시적인 산으로는 황산, 질산, 인산, 옥살산, 염산, 포름산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 팔모산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 프로피온산, 글리콜산, 말산, 글루콘산, 피루브산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 안스라닐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 4-히드록시벤조산, 3,4-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 나프탈렌술폰산, 아스코르브산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 있다. 이들 염은 공지 방법으로 쉽게 제조된다.

본 발명의 화합물의 바람직한 용매화물은 수화물이다.

<제약 제제>

본 발명은 두번째 견지에서 임의적으로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께 유효 성분으로서, 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 또는 라세미체를 치료상 효과적인 양만큼 포함하는 제약 제제을 제공한다.

본 발명에 따라 본 발명의 화합물은 통상적으로, 제약상 허용되는 제형 중, 유리 염기 또는 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 락트산염, 아세트산염, 인산염, 황산염, 술팜산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 등과 같은 제약상 허용되는 비독성 산 부가염으로서의 유효 성분을 포함하는 제약 제제의 형태로, 경구적으로, 항문으로 또는 주사로 투여될 것이다. 제형은 고체, 반고체 또는 액상 제형일 수 있다. 통상적으로 활성 물질은 0.1 및 99 중량% 사이의 제형을 구성할 것이며, 더욱 구체적으로는 주사용 제형의 0.5 및 20 중량% 사이 및 경구 투여에 적합한 제형의 0.2 및 50 중량% 사이를 구성할 것이다.

경구 투여용 용량 단위 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약상 제형을 제조하기 위해, 선택된 화합물을 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로스 유도체와 같은 고체 부형제, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀과 같은 윤활제 등과 혼합하고, 이어 정제로 압축할 수 있다. 피복 정제가 요구되는 경우, 상기와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 탈쿰, 티타늄 이산화물 등을 함유할 수 있는 농축 설탕 용액으로 피복할 수 있다. 별법으로는, 정제를 쉽게 휘발되는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 녹여 당업자에게 공지된 중합체로 피복할 수 있다. 이들 피복물에 염료를 첨가하여 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제 사이를 쉽게 구별할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐 제조를 위해, 활성 물질을 예를 들어 실물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 부가혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예. 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 정제화를 위한 상기 부형제를 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체를 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진할 수도 있다.

항문 투여용 용량 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 중성 지방 염기와 함께 혼합물 중에 활성 물질을 포함하는 좌제 형태로 제조할 수 있으며, 또는 부가 혼합물 중에 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 함께 활성 물질을 포함하는 젤라틴 항문 캡슐일 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제형은 예를 들어 약 0.1 내지 약 20 중량%의 상기 활성 물질을 함유하는 용액과 같은 시럽제 또는 현탁제 형태일 수 있으며, 밸런스는 설탕 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의적으로 그러한 액상 제형은 착색제, 감미제, 사카린 및 증점제로서의 카르복시메틸-셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.

주사에 의한 비경구 투여용 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액 중에서, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 제조할 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화제 및(또는) 완충제를 함유할 수 있으며 다양한 용량 단위 앰플로 편리하게 제공될 수 있다.

인간의 치료상 처치에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 경구적 투여의 경우 약 0.01-100 mg/kg체중이고 비경우 투여의 경우 0.001-100 mg/kg체중이다.

본 발명의 화합물을 예를 들어 플루옥세틴, 파록세틴, 씨탈로프람, 클로미프라민, 세르트랄린, 알라프로클레이트 또는 플루복사민과 같은 5-HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 파록세틴 또는 씨탈로프람과 조합하여 사용할 수 있다. 다른 가능한 조합은 본 발명의 화합물을 모클로베미드, 트라닐시프라민, 브로파로미드 또는 페넬진, 바람직하게는 모클로베미드 또는 페넬진과 같은 모노아민 산화효소 억제제와 함께 사용하는 것이다. 또다른 가능한 조합은 본 발명의 화합물을 WO 96/33710에 개시된 화합물과 같은 5-HT_1A길항제, 바람직하게는 (R)-5-카바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란과 함께 사용하는 것이다.

<의약 및 제약상 용도>

본 발명은 또다른 견지에서 치료에 있어 화학식 I의 화합물의 h5-HT_1B길항제, 부분 작용제 또는 완전 작용제로서의, 바람직하게는 길항제로서의 용도, 및 5-히드록시트립타민 관여 장애의 치료에 있어서의 용도를 제공한다. 그러한 장애의 예는 기분 장애(우울증, 대우울성 에피소드, 기분변조, 계절성 정동 장애, 양극성 장애의 우울기), 불안 장애(강박 장애, 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 사회공포증, 특이적(specific) 공포증, 일반화된 불안 장애, 외상후 스트레스 장애), 인격 장애(충동 제어 장애, 발모광), 비만증, 식욕부진, 병적기아, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 타바코 남용, 자폐증, 주의 결핍, 과민반응 장애, 편두통, 기억 장애(연령 관련 기억 장애, 초로성 및 노인성 치매), 병적 공격성, 정신분열증, 엔도크린 장애(예. 과프로랙틴혈증), 졸중, 운동이상증, 파킨슨병, 체온조절, 동통, 고혈압증과 같은 CNS(중추신경계) 상의 장애이다. 히드록시트립타민 매개 장애의 다른 예는 요실금, 혈관 경련 및 종양의 성장 제어(예. 폐암)이다.

<제조 방법>

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 그러한 방법의 하기 설명을 통하여, 어디에 적당하고 적합한 보호기가 첨가되고 이어 제거되는지, 및 다양한 반응물 및 중간체가, 유기 합성 분야의 당업자에게 쉽게 이해되는 방식으로 이해될 것이다. 적합한 보호기의 예 및 그러한 보호기를 사용하는 통상적인 방법은 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991]에 기술되어 있다.

<중간체의 제조 방법>

1. Y가 NR₂CO이고 X가 N인 경우

(i) 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 화학식 II의 화합물을 적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질) 또는 활성 알코올(벤질메실레이트 또는 벤질토실레이트)과 반응시켜 벤질화시킴

으로써 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다. +20℃ 내지 +150℃의 범위의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)와 함께 화합물 II의 염 또는 염기를 사용하여 상기 반응을 수행할 수 있다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 화합물 II 중의 질소는 또한 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제의 존재 하에 아릴알데히드로 환원성 알킬화시켜, 또는 적합한 용매(예. 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 H₂및 팔라듐, 플라티늄, 로듐 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 촉매적으로, 보호할 수 있다. 이민/엔아민의 형성에 p-톨루엔술폰산과 같은 양성자 공여체를 촉매로 사용할 수 있으며, 아세트산과 같은 적합한 산으로 약간 산성이도록 pH를 조정하면 반응 속도를 가속시켜 화합물 III을 생성할 수 있다.

(ii) 화학식 III의 화합물을 적합한 용매 중에서 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, 피리딘-HCl과 같은 산성 시약 또는 CH₃C₆H₄S^-또는 C₂H₅S^-와 같은 염기성 친핵성 시약으로 처리하여 탈메틸화시킴

으로써 화학식 IV의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름일 수 있으며, 반응은 -78℃ 및 +60℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(iii) 화학식 IV의 화합물을, 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 식에서 X는 이탈기(예. 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기)를 나타내고 R_a및 R_b는 수소 또는 저급 알킬기(예. 메틸)이다. K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi 또는 NaH와 같은 염기와의 반응에 의해 얻은 화학식 IV의 화합물의 염으로 상기 반응을 수행할 수 있다. 반응은 적합한 용매(예. 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠 또는 석유 에테르와 같은 비양자성 용매) 중에서 수행할 수 있으며, 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(iv) 화학식 V의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물로의 재배열

은 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 테트라히드로푸란 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 +20℃ 내지 +150℃ 범위 내의 온도에서 적합한 염기(K₂CO₃, KOH, 포타슘 tert-부톡시드 또는 NaH)로 수행할 수 있다. 용매 중에 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 조용매가 적당한 농도로 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

(v) 화학식 VII의 화합물을 가수분해하여 화학식 VIII의 화합물을 만드는 반응은, 적합한 용매(예. H₂O, 에탄올, 메탄올 또는 그 혼합물) 중에서 +20℃ 및 +100℃ 사이에서 H₂SO₄, HCl 또는 HBr과 같은 산을 사용하는 산성 조건 하에서, 또는 적합한 용매(예. H₂O, 에탄올, 메탄올 또는 그 혼합물) 중에서 +20℃ 및 +100℃ 사이에서 NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하는 염기성 조건하에서, 수행할 수 있다.

(vi) 화학식 VIII의 화합물은 하기 방법에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환할 수 있다.

a) 화학식 X의 화합물과의 반응

상기 식에서 R₁은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이다. 이 방법은 적합한 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성/무수 용매) 중에서 N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 커플링제의 존재 하에 수행할 수 있으며 반응은 +20℃ 및 +130℃ 사이에서 일어날 수 있다. 이 반응에 이어 적합한 용매(예. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 +20℃ 및 환류 온도 사이에서 적합한 환원제(예. LiAlH₄)로 이미드를 환원시키거나, 또는

b) 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다.

상기 식에서 X는 이탈기(예. 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기)를 나타내고, R₁은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이다. 이 방법은 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 염기(예. K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH)로 수행할 수 있으며, 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(vii) R_e가 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐인 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 화학식 LVIII의 화합물을,

적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질) 또는 활성 알코올(예. 벤질메실레이트 또는 벤질토실레이트)과 반응시켜 벤질화에 의해 화학식 LIX의 화합물을 얻음으로써 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)와 함께 +20℃ 내지 +150℃의 범위 내의 온도에서 화합물 LVIII의 염 또는 염기를 사용함으로써 수행할 수 있다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)가 존재하면 반응속도를 증가시킬 수 있다.

(viii) 화학식 LIX의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜, R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 IX의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 방법은 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 적합한 팔라듐 촉매(예. PdX₂, L₂Pd(0) 또는 L₂PdX₂, 이 때 X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, L은 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐아르신 또는 디벤질리덴아세톤과 같은 적합한 리간드를 나타내고, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(라세미체 또는 거울상 이성질체로서) 또는 트리페닐아르신과 같은 추가적인 리간드 L'가 존재 또는 부재함)의 존재 하에 소듐 tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적합한 염기로 수행할 수 있으며, 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 일어날 수 있고 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다.

LIX로부터 IX로의 전환은, 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 (N,N-디에틸아미노)트리부틸틴 또는 트리스(디메틸아미노)보란과 같은 시약을 사용하여 XXII를 아미노스탠 또는 아미노보란으로 변형시키고 이어 상기와 유사한 조건을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 생성시킴으로써 가능하다.

(ix) Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해, R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 IX의 화합물을 할로겐화하여 화학식 XII의 화합물을 얻을 수 있다.

반응은, 적합한 용매(예. 아세트산, HCl/에탄올 또는 물) 중에서 -20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 염기(예. 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 아세테이트)의 존재 또는 부재 하에 화합물 IX의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 XII의 화합물의 제조는, 화학식 IX의 화합물을 +20℃ 내지 +150℃ 범위 내의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)와 함께 적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질, 또는 벤질메실레이트 또는 벤질토실레이트와 같은 활성 알코올)과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 생성시킴으로써 가능하다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

(x) 화학식 XII의 화합물에서 R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 R₉가 C₁-C₆알킬인 화학식 XIII의 화합물로의 전환은, 적합한 무수 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 -78℃ 내지 실온 범위의 반응 온도에서 적합한 알킬-리튬 또는 금속(예. 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 터닝)을 사용하고, 이어 적당한 할로겐화알킬(예. 요오드화메틸, 브롬화에틸 또는 요오드화프로필)로 처리하는 금속-할로겐 교환, 및 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로의 수소화에 의한 벤질기의 절단, 또는 다른 친전자체(예. 아세트알데히드 또는 메틸 클로로포르메이트)로 처리하고 이어 적합한 워크-업을 함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

아세트알데히드를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 벤질 알코올의 환원 및 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화 하여 벤질기의 절단을 수행하며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

메틸 클로로포르메이트를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 적합한 용매(예. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 환원제(예. 리튬 알루미늄 하이드리드)로 메틸 에스테르를 환원시키고, 이 반응은 +20℃ 및 환류 사이에서 일어날 수 있으며, 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화함으로써 벤질기를 절단하고 벤질 알코올을 환원하며 이 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

R₁이 수소인 경우, 피페라진 질소를, 리티에이션(lithiation) 단계 전에 벤질기와 같은 적합한 보호기 또는 당업자에게 공지된 다른 보호기로 보호하고, 이어 당업자에게 공지된 방법으로 제거하여 화학식 XIII의 화합물을 생성한다.

(xi) R₁이 수소인 화학식 XIII의 화합물은 또한, 화학식 LIX의 화합물을 R_c가 벤질기와 같은 적합한 보호기인 화학식 LXI의 화합물과 반응시켜 화학식 LX의 화합물로 전환시킴으로써도 제조할 수 있다.

상기 방법은 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 적합한 팔라듐 촉매(PdX₂, L₂Pd(0) 또는 L₂PdX₂로서, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, L은 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐아르신 도는 디벤질리덴아세톤과 같은 적합한 리간드를 나타내며, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(라세미체 또는 거울상 이성질체) 또는 트리페닐아르신과 같은 리간드 L'의 첨가가 존재 또는 부재함)의 존재 하에 적합한 염기(예. 소듐 tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 수행할 수 있고 이 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 일어날 수 있으며 결국 화학식 LX의 화합물을 생성할 수 있다.

LIX에서 LX로의 전환은 또한 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 (N,N-디에틸아미노)트리부틸틴 또는 트리스(디메틸아미노)보란과 같은 시약을 사용하여 LXI를 아미노스탠 또는 아미노보란으로 변형시키고 이어 상기한 바와 유사한 조건을 사용하여 화학식 LX의 화합물을 생성함으로써 가능하다.

(xii) 화학식 LX의 화합물을 할로겐화함으로써 화학식 LXII의 화합물을 생성하는 것은

Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매(예. 아세트산, HCl/에탄올 또는 물) 중에서 -20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 염기(예. 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 아세테이트)의 존재 또는 부재하에 화합물 LX의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

(xiii) 화학식 LXII의 화합물로부터 R₁이 수소이고 R₉가 C₁-C₆알킬인 화학식 XIII의 화합물로의 전환은, 적합한 무수 용매(예, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 적합한 알킬-리튬 또는 금속(예. 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 터닝)을 사용하는 금속-할로겐 교환에 이어 적합한 할로겐화 알킬(예. 요오드화메틸, 브롬화에틸 또는 요오드화프로필)로 처리하고, 상기 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행 가능하며, 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화하여 벤질기를 절단하거나, 또는 다른 친전자체(예. 아세트알데히드 또는 메틸 클로로포르메이트)로 처리하고 이어 적합한 워크-업을 함으로써 일어날 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

아세트알데히드를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화함으로써 벤질 알코올을 환원시키고 벤질기를 절단하며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

메틸 클로로포르메이트를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 적합한 용매(예. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 환원제(예. 리튬 알루미늄 하이드리드)로 메틸 에스테르를 환원시키며, 반응은 +20℃ 및 환류 사이에서 일어날 수 있으며, 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화함으로써 벤질기를 절단하고 벤질 알코올을 환원시키며 상기 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xiv) R₁이 수소인 화학식 XIII의 화합물로부터 R_c가 적합한 보호기인 화학식 XIV의 화합물로의 전환

은 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 -20℃ 및 +60℃ 사이의 온도에서 적합한 보호기(예. 디-tert-부틸 디카보네이트)와 적합한 염기(예. 트리에틸아민 또는 K₂CO₃)로 피페라진 환을 보호함으로써 수행할 수 있다.

(xv) R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 IX의 화합물에서 R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XV의 화합물로의 전환은, 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수호화하여 벤질기를 절단함으로써 수행 가능하며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xvi) R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XV의 화합물의 할로겐화에 의한 화학식 XVI의 화합물의 생성은,

Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해 수행 가능하다. 반응은 -20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. 아세트산, HCl/에탄올 또는 물) 중에서 적합한 염기(예. 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 아세테이트)의 존재 또는 부재 하에 화합물 XV의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

(xvii) R₁이 수소인 화학식 XVI의 화합물로부터 R_c가 적합한 보호기인 화학식 XVII의 화합물로의 전환은,

-20℃ 및 +60℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 적합한 보호화 시약(예. 디-tert-부틸 디카보네이트) 및 적합한 염기(예. 트리에틸아민 또는 K₂CO₃)로 피페라진 환을 보호함으로써 수행할 수 있다.

(xviii) R₉가 C₁-C₆알콕시인 라세미체 또는 거울상 이성질체로서의 화학식 XVIII의 화합물의 할로겐화에 의한 화학식 XIX의 화합물의 제조는,

Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해 수행 가능하다. 반응은 -20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. 아세트산, HCl/에탄올 또는 물) 중에서 적합한 염기(예. 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 아세테이트)의 존재 또는 부재 하에 화합물 XVIII의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

(xix) 라세미체 또는 거울상 이성질체로서의 화학식 XIX의 화합물의 벤질화에 의한 화학식 XX의 화합물의 생성은, 적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질 또는 벤질메실레이트 또는 -토실레이트 등의 활성화 알코올)과의 반응으로 가능하다. 반응은 +20℃ 내지 +150℃ 범위 내의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예. 트리에틸아민, NaOH, NaHCO₃또는 K₂CO₃)로 화합물 XIX의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 같은 알칼리 금속 할로겐화물)가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

(xx) 화학식 XX의 화합물로부터 R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 R₉가 C₁-C₆알콕시인 화학식 XXI의 화합물로의 전환은, R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXII의 화합물과의 반응에 의해 수행할 수 있다.

<화학식 XXII>

상기 방법은 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 적합한 팔라듐 촉매(예. PdX₂, L₂Pd(0) 또는 L₂PdX₂, 이 때 X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, L은 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐아르신 또는 디벤질리덴아세톤과 같은 적합한 리간드를 나타내고, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(라세미체 또는 거울상 이성질체로서) 또는 트리페닐아르신과 같은 추가적인 리간드 L'가 존재 또는 부재함)의 존재 하에 적합한 염기(예. 소듐 tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 수행할 수 있으며, 본 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 일어날 수 있다.

(xxi) 화학식 XXI의 화합물로부터 R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 R₉가 C₁-C₆알콕시인 화학식 XXIII의 화합물로의 전환은,

적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 팔라듐, 플라티늄, 로듐 또는 니켈을 함유하는 촉매를 사용하여 수소화함으로써 수행할 수 있다.

(xxii) R₁이 수소인 화학식 XXIII의 화합물로부터 R_c이 적합한 보호기인 화학식 XXIV의 화합물로의 전환은,

적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 -20℃ 및 +60℃ 사이의 온도에서 적당한 보호기(예. 디-tert-부틸 디카보네이트) 및 적합한 염기(예. 트리에틸아민 또는 K₂CO₃)로 피페라진 환을 보호함으로써 수행할 수 있다.

(xxiii) 화학식 XXI의 화합물의 탈알킬화

에 의한, R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXV의 화합물의 생성은, 적합한 용매 중에서 산성 시약(예. 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, 피리딘-HCl) 또는 염기성 친핵성 시약(예. CH₃C₆H₄S^-또는 C₂H₅S^-)으로 화합물을 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 용매는 염화 메틸렌 또는 클로로포름일 수 있으며 반응은 -78℃ 및 +60℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xxiv) 화학식 XXV의 화합물로부터 R₁이 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXVI의 화합물로의 전환은,

적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 팔라듐, 플라티늄, 로듐 또는 니켈을 함유하는 촉매를 사용하여 수소화함으로써 수행할 수 있다.

(xxv) R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XII의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXVII의 화합물로의 전환은, 적합한 무수 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 적합한 알킬-리튬 또는 금속(예. 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 터닝)을 사용하는 금속-할로겐 교환에 이어 적합한 친전자체(예. 브로모메틸 메틸 에테르)로 처리하고 이어 적합한 워크-업을 함으로써 일어날 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

(xxvi) R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXVII의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXVIII의 화합물로의 전환은, 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화하여 벤질기를 절단함으로써 수행 가능하며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xxvii) R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXV의 화합물의 알킬화에 의한 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXIX의 화합물의 생성은, 적합한 용매(예. 이소-프로판올 또는 디옥산) 중에서 +20℃ 및 +80℃ 사이의 반응 온도에서 NaOH 또는 KOH와 같은 적합한 염기의 존재 하에 클로로디플루오로메탄과 같은 적합한 알킬화제로 수행할 수 있다.

(xxviii) R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXIX의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXX의 화합물로의 전환은, 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화하여 벤질기를 절단함으로써 수행 가능하며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xxix) R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XV의 화합물로부터 Y가 NR₂CO, R₂가 수소, R₃이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환될 수 있는 것인 화학식 XXXI의 화합물로의 전환은, 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 산 염화물과 같은 적당한 활성화 카르복실산 및 적합한 염기(예. 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)로 아실화하거나, 또는 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중에서 카르복실산(R₃COOH) 및 활성화 시약(예. N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스피닉 클로라이드) 및 적합한 염기(예. N-메틸모르폴린)를 사용하여 수행할 수 있으며, 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 수행할 수 있다.

2. Y가 CONR₂이고 X는 N인 경우

(i) 존슨 디.더블유.(Johnson D.M.) 및 만더 엘.엔.(Mander L.N.)의 문헌[Aust. J. Chem. 1974, 27, 1277-1286]에 기술된 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 화학식 XXXII의 화합물의 질산화에 의한, R_d이 C₁-C₆알킬인 화학식 XXXIII의 화합물의 생성은,

-20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. 아세트산, 아세트산 무수물 또는 물) 중에서 적합한 질산화 시약(예. 질산 또는 질산 및 황산)을 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해 수행할 수 있다.

(ii) 화학식 XXXIII의 화합물의 가수분해는, +20℃ 및 환류 사이의 온도에서 적합한 용매(예. H₂0, 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 그 혼합물) 중에서 산(예. H₂SO₄, HCl, HBr)을 사용하여 산성 조건 하에서, 또는 +20℃ 및 환류 사이의 온도에서 적합한 용매(H₂0, 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 그 혼합물) 중에서 염기(예. NaOH 또는 KOH)를 사용하여 염기성 조건 하에서 수행하여, 화학식 XXXIV의 화합물을 생성할 수 있다.

(iii) 화학식 XXXIV의 화합물로부터 Y가 CONR₂인 화학식 XXXV의 화합물로의 전환은, 적합한 염기(예. 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)로 산 염화물과 같은 산 할로겐화물로서의 화학식 XXXIV의 화합물의 산 관능기를 활성화하거나 또는 적합한 용매(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 활성화 시약(예. N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스피닉 클로라이드) 및 적합한 염기(예. N-메틸모르폴린)를 사용하고, 이어 적당한 아민 또는 아닐린(HNR₂R₃로서, 이 때 R₂는 H 또는 C₁-C₆알킬이고 R₃는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환될 수 있는 것)을 첨가함으로써 수행 가능하며, 반응은 0℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(iv) 화학식 XXXV의 화합물로부터 화학식 XXXVI의 화합물(이 때 Y는 CONR₂, R₂는 H 또는 C₁-C₆알킬이고 R₃는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고, 이 때 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환될 수 있는 것)로의 전환은,

+20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. 에탄올, 메탄올 또는 아세트산) 중에 팔라듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 촉매를 사용하여 수소화하거나, 또는 적합한 용매 중에서 소듐 디티오나이트로 환원함으로써 수행할 수 있다.

3. X가 CH이고 Y는 NR₂CO인 경우

(i) R₉이 C₁-C₆알콕시인 화학식 XXXVII의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 R₉이 C₁-C₆알콕시인 화학식 XXXVIII의 화합물로의 전환은, 적합한 무수 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 적합한 알킬-리튬 또는 금속(예. 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 터닝)을 사용하는 금속-할로겐 교환에 이어 적합한 N-알킬피페리돈(이 때 알킬(R₁)은 N-메틸-4-피페리돈과 같은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬)으로 처리하고 이어 적합한 워크-업을 함으로써 일어날 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

(ii) 화학식 XXXVIII의 화합물을 적당한 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르) 중에서 적합한 환원제(예. 소듐 보로하이드리드) 및 양성자 첨가 시약(예. CF₃COOH, CF₃SO₃H 또는 HCOOH)으로 처리함으로써 화학식 XXXIX의 화합물로 환원시킬 수 있다. 반응은 0℃ 및 환류 사이의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

(iii) 화학식 XXXIX의 화합물로부터 화학식 XL의 화합물로의 전환은, +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에 촉매(예. 팔라듐, 플라티늄, 로듐 또는 니켈)를 사용하여 수소화함으로써 수행할 수 있다.

4. Y가 NR₂CO이고 R₉이 6-위치에 있는 경우

(i) 라세미체 또는 거울상이성질체로서의 화학식 XLI의 화합물의 벤질화

에 의한 화학식 XLII의 화합물의 생성은, 적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질) 또는 활성화 알코올(예. 벤질메실레이트 또는 벤질토실레이트)와 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응은 +20℃ 내지 +150℃ 범위 내의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중의 화학식 XLI의 염 또는 염기와 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

(ii) 화학식 XLII의 화합물의 탈메틸화

에 의한 화학식 XLIII의 화합물의 생성은, 적합한 용매 중에서 산성 시약(예. 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, 피리딘-HCl) 또는 염기성 친핵성 시약(예. CH₃C₆H₄S^-또는 C₂H₅S^-)으로 화합물을 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름일 수 있으며 반응은 -78℃ 및 +60℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(iii) 화학식 XLIII의 화합물로부터 화학식 XLIV의 화합물로의 전환은, -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 염기(예. 2,4,6-콜리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 사염화탄소) 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 화합물로 수행할 수 있다.

(iv) 화학식 XLIV의 화합물로부터 R_d이 C₁-C₆알킬기인 화학식 XLV의 화합물로의 전환은, 40℃ 및 120℃ 사이의 반응 온도에서 일산화탄소 대기 하에서 적합한 용매(예. 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 적합한 촉매(예. Pd(OAc)₂) 및 적합한 리간드(예. 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신 또는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판) 및 적합한 알코올(예. 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)의 존재 하에 적합한 염기(예. 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)로 수행할 수 있다.

(v) R_d이 C₁-C₆알킬기인 화학식 XLV의 화합물의 할로겐화에 의한 화학식 XLVI의 화합물의 생성은, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히드안토인과 같은 적합한 할로겐화제로 수행할 수 있다. 반응은 30℃ 및 150℃ 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. CF₃SO₃H 또는 H₂SO₄) 중에서 화학식 XLV의 화합물의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

(vi) 화학식 XLVI의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XLVII의 화합물로의 전환은, R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다.

<화학식 XXII>

이 방법은 적합한 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매) 중에서 적합한 팔라듐 촉매(PdX₂, L₂Pd(0) 또는 L₂PdX₂로서, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, L은 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐아르신 도는 디벤질리덴아세톤과 같은 적합한 리간드를 나타내며, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(라세미체 또는 거울상 이성질체) 또는 트리페닐아르신과 같은 리간드 L'의 첨가가 존재 또는 부재함)의 존재 하에 적합한 염기(예. 소듐 tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 수행할 수 있고 이 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 일어날 수 있다.

(vii) 화학식 XLVII의 화합물로부터 화학식 XLVIII의 화합물로의 전환은, +20℃ 및 환류 사이의 온도에서 적합한 용매(예. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중의 알킬 에스테르를 적합한 환원제(예. 리튬 알루미늄 수소화물)로 환원시키고, 이어 +20℃ 및 +120℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매에 의한 수소화에 의해 벤질기를 절단하고 벤질 알코올을 환원함으로써 수행할 수 있다.

화학식 XLVIII의 화합물은 다음 방법에 의해서도 제조할 수 있다:

(viii) 화학식 XLVIII의 화합물은, 라세미체 또는 거울상 이성질체로서의 화학식 XVIII의 화합물의 아미노기를 적합한 아실화제(예. 트리플루오로아세틸 염화물 또는 트리플루오로아세트산 무수물)와 반응시켜 보호함으로써 화학식 XLIX의 화합물을 얻음으로써도 제조할 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 +80℃ 범위 내의 온도에서 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)와 함께 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중의 화학식 XVIII의 화합물의 염 또는 염기를 사용함으로써 수행할 수 있다.

(ix) 화학식 XLIX의 화합물의 질산화

에 의한 화학식 L의 화합물의 생성은, 적합한 용매(예. 아세트산) 중에서 화합물을 질산과 같은 적합한 질산화 시약으로 처리함으로써 수행 가능하며 반응은 0℃ 및 +30℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(x) 화학식 L의 화합물의 할로겐화에 의한 화학식 LI의 화합물의 생성은, 적합한 할로겐화 시약(예. N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히드안토인)으로 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 및 +80℃ 사이의 반응 온도에서 적합한 산(예. CF₃SO₃H 또는 H₂SO₄)의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매(예. 클로로포름 또는 염화메틸렌) 중에서 수행할 수 있다.

(xi) 화학식 LI의 화합물로부터 화학식 LII의 화합물로의 전환은 다음 방법으로 수행할 수 있다:

a) +20℃ 및 +100℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. H₂0, 에탄올, 메탄올 또는 그 혼합물) 중에서 H₂SO₄, HCl 또는 HBr과 같은 산을 사용하는 산성 조건, 또는 +20℃ 및 +100℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. H₂0, 에탄올, 메탄올 또는 그 혼합물) 중에서 HaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하는 염기성 조건 하에서, 화학식 LI의 화합물의 아미드를 가수분해한다.

가수분해에 이어,

b) 적합한 벤질화 시약(예. 브롬화벤질 또는 염화벤질과 같은 할로겐화벤질) 또는 활성화 알코올(예. 벤질메실레이트 또는 벤질토실레이트)과의 반응으로 1차 아민을 벤질화시킨다. 반응은 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)로 +20℃ 내지 +150℃ 범위 내의 온도에서 수행할 수 있으며, 화학식 LII의 화합물을 생성한다. 적합한 촉매(예. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

(xii) 화학식 LII의 화합물의 환원에 의한 화학식 LIII의 화합물의 생성은, 적합한 용매(예. 메탄올/물 또는 에탄올/물의 혼합물) 중에서 적합한 환원제(예. 소듐 하이드로설파이트)의 존재 하에 +20℃ 내지 +100℃ 사이의 반응 온도에서 수행 가능하다.

(xiii) 화학식 LIII의 화합물로부터 화학식 LIV의 화합물로의 전환은,

화학식 XI의 화합물과의 반응에 의해 수행할 수 있다.

<화학식 XI>

상기 식에서, X는 이탈기(예. 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기)이고, R₁은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이다. 이 방법은 적합한 용매(예. 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물) 중에서 적합한 염기(예. K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH)로 수행할 수 있으며 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xiv) 화학식 LIV의 화합물로부터 R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 R₉이 C₁-C₆알킬인 화학식 LV의 화합물로의 전환은, 적합한 무수 용매(예. 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 -78℃ 내지 실온 범위의 반응 온도에서 적합한 알킬-리튬 또는 금속(예. 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 터닝)을 사용하는 금속-할로겐 교환에 이은 적당한 할로겐화알킬(예. 요오드화메틸, 브롬화에틸 또는 요오드화프로필)로의 처리, 또는 다른 친전자체(예. 아세트알데히드 또는 메틸 클로로포르메이트)로 처리하고 이어 적합한 워크-업을 함으로써 수행할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 수행할 수 있다.

아세트알데히드를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화하여 벤질 알코올을 환원시키며, 반응은 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 일어날 수 있다.

클로로포르메이트를 친전자체로서 사용하는 경우, 상기 반응에 이어 +20℃ 및 환류 사이의 온도에서 적합한 용매(예. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 환원제(예. 예. 리튬 알루미늄 수소화물)로 메틸 에스테르를 환원시키고, 이어 +20℃ 및 +120℃ 사이에서 적합한 용매(예. 아세트산 또는 에탄올) 중에서 팔라듐, 로듐, 플라티나 또는 니켈을 함유하는 적합한 촉매로 수소화하여 벤질 알코올을 환원시킨다.

(xv) 화학식 LV의 화합물의 탈메틸화에 의한 화학식 LVI의 화합물의 생성은, 적합한 용매 중에서 산성 시약(예. 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, 피리딘-HCl) 또는 염기성 친핵성 시약(예. CH₃C₆H₄S^-또는 C₂H₅S^-)으로 화합물을 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 용매는 아세트산, 염화메틸렌 또는 클로로포름일 수 있으며 반응은 -78℃ 및 +60℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(xvi) 화학식 LVI의 화합물로부터 화학식 VLII의 화합물로의 전환은, -78℃ 내지 실온 범위 내의 반응 온도에서 염기(에. 2,4,6-콜리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 사염화탄소) 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.

<화학식 XLVIII>

(xvii) 화학식 LVII의 화합물로부터 화학식 XLVIII의 화합물로의 전환은 다음 방법으로 수행할 수 있다.

a) 화학식 LVII의 화합물을, +20℃ 및 +120℃ 사이의 반응 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드) 중에서 적합한 산(예. 포름산)의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매(예. 팔라듐(II) 아세테이트) 및 적합한 리간드(예. 트리페닐포스핀)로 처리한 후,

b) +20℃ 및 환류 사이의 반응 온도에서 포름산암모늄 및 Pd/C의 존재 하에 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜, 화학식 XLVIII의 화합물을 생성한다.

<최종 생성물의 제조 방법>

본 발명의 또다른 목적은 일반 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 A(i), A(ii), B 또는 C 방법이다.

A(i)

R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 Y는 NR₂CO이며 R₂는 수소이고 X, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 상기 정의한 바(다만 R₉가 특정 아실화제에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 활성화 카르복실산 R₃-COL(여기서, L은 이탈기)을 가지고, 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여, 화학식 A의 화합물을 아실화한다.

따라서, 방법 A(i)에 따른 아실화는, -20℃ 및 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 염기(예. 트리에틸아민 등의 트리알킬아민)가 존재하는 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 적당한 활성화 카르복실산, R₃COL(식에서 R₃는 상기 정의한 바와 같고 L은 염소 등의 할로겐과 같은 이탈기임)로, 또는 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기(예. N-메틸모르폴린) 및 활성화 시약(예. N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스피닉 클로라이드)과 함께 카르복실산, R₃COOH(R₃는 상기 정의한 바와 같음)를 사용하여, 수행 가능하다.

A(ii)

R₁은 수소, Y는 NR₂CO, R₂는 수소, R_c는 보호기이고 X, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 상기 정의한 바(다만 R₉가 특정 아실화제에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 활성화 카르복실산 R₃-COL(여기서, L은 이탈기)을 가지고, 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여 화학식 B의 화합물을 아실화한 후 보호기 R_c를 제거한다.

따라서, 방법 A(ii)에 따른 아실화는, -20℃ 및 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 염기(예. 트리에틸아민 등의 트리알킬아민)와 함께 적당한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 적당한 활성화 카르복실산, R₃COL(식에서 R₃는 상기 정의한 바와 같고 L은 염소 등의 할로겐과 같은 이탈기임)로, 또는 +20℃ 및 +150℃ 사이의 온도에서 적합한 용매(예. N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기(예. N-메틸모르폴린) 및 활성화제(예. N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스피닉 클로라이드)과 함께 카르복실산, R₃COOH(R₃는 상기 정의한 바와 같음)를 사용하고, 이어 +20℃ 및 +60℃ 사이의 온도에서 적합한 산(예. 트리플루오로아세트산)과 함께 적합한 용매(예. 염화메틸렌 또는 클로로포름) 중에서 가수분해에 의해 보호기 R_c를 제거함으로써, 수행할 수 있다.

B

Y는 CONR₂이고 R₂, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 상기 정의한 바(다만 R₉가 특정 알킬화제 XI에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 화학식 C의 화합물을 화학식 XI의 화합물(여기서, X는 이탈기)과 반응시킨다.

따라서, 방법 B에 따른 반응은 화학식 XI(식에서, R₁은 일반 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 X는 이탈기(예. 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기)임)의 화합물로 수행할 수 있다. 이 방법은 적합한 염기(예. K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH)의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매(예. 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물) 중에서 수행할 수 있으며 반응은 +20℃ 및 +150℃ 사이에서 일어날 수 있다.

C

Y는 NR₂CO이고, R₉는 할로겐이며 R₁, R₂및 R₃는 일반 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같은 경우, 화학식 D의 화합물을 Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화제와 반응시킨다.

따라서, 방법 C에 따른 반응은, Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화제를 사용하여 방향족 친전자성 치환에 의해 수행할 수 있다 . 반응은 -20℃ 및 실온 사이의 반응 온도에서 적합한 염기(예. 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 아세테이트)의 존재 또는 부재 하에 적당한 용매(예. 아세트산, HCl/에탄올 또는 물) 중에서 화합물 D의 염 또는 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

<중간체>

본 발명의 또다른 목적은 하기 화학식을 가지는 화합물이다.

상기 식에서

X= N 또는 CH;

Z= NH₂또는 COOH;

R₁은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬;

R₉은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 치환기 C₁-C₆알킬에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이며; 식에서

R₆은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고;

R₇은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이며;

R₈은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환, 또는 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환이고, 이 때 R₆및 R₇은 상기 정의한 바와 같다.

및

상기 식에서

Y는 CONR₂이고 이 때 R₂은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₃은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고,

이 때 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환될 수 있으며, 이 때 R₄, R₅및 n은 상기 정의한 바와 같 고;

R₉은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 치환기 C₁-C₆알킬에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이며; 이 때 R₆,R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같다.

하기 실시예들은 본 발명을 설명할 것이나, 제한하지는 않는다.

실시예 1

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

아세토니트릴(600 mL) 중의 (R)-8-메톡시-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(24 g, 0.11 몰) 용액에 탄산 칼륨(53 g, 0.39 몰), 요오드화칼륨(촉매량) 및 브롬화벤질(34 mL, 0.28 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35시간 동안 환류하며 교반하였다.

침전물을 여과해내고 아세토니트릴을 진공 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄) 및 진공 건조하여 조 생성물을 얻었으며, 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 이를 정제하였다. 수득율: 백색 고체로서의 표제 화합물 36 g(91%): mp 105-107℃; [α]²¹ _D+124°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 357 (100, M⁺).

실시예 2

(R)-7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톨

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(43 g, 0.12 몰)을 디에틸에테르(800 mL) 중에 녹이고 과량의 에테르성 HCl 용액을 적가하였다. 침전을 여과 및 진공 건조하여 백색 고체를 생성하였다. 조 생성물(42 g, 0.11 몰)을 무수 염화 메틸렌(1 L)에 녹이고 -60℃로 냉각하였다. 용액에 무수 염화 메틸렌(100 mL) 중에 용해된 붕소 삼브롬화물(16 mL, 0.15 몰)을 적가하였다. 반응 온도를 -5℃에 이르도록 하고 그 상태로 일야 방치하였다. 빙냉 용액에 2 M 수산화암모늄 수용액을 적가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공 제거하여 조 잔류물을 생성하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 염화메틸렌)하여 34 g(93% 수득율)의 표제 화합물을 점성 투명 오일로서 얻었다: [α]²¹ _D+118°(c 1.5, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 343 (53, M⁺).

실시예 3

(R)-2-(7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸옥시)-2-메틸프로판아미드

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톨(10 g, 29 밀리몰)을 무수 디옥산(150 mL) 중에서 수소화나트륨(오일 중 80%, 0.96 g, 32 밀리몰)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 2-브로모-2-메틸프로판아미드(4.8 g, 29 밀리몰; 문헌[Coutts, I.G.C.; Southsott, M.R. J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1990, 767-770]에 설명됨)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전된 브롬화나트륨을 여과해내고, 여액을 진공 건조하고 잔류물을 물 및 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 이를 정제하였다. 수득율: 백색 결정으로서의 표제 화합물 9.6 g(76%): mp 125-126℃; [α]²¹ _D+98°(c 1.1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 428 (13, M⁺).

실시예 4

(R)-N-(7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드

무수 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈(10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 (R)-2-(7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸옥시)-2-메틸프로판아미드(9.1 g, 21 밀리몰) 용액에 수소화나트륨(오일 중 80%, 1.4 g, 47 밀리몰)을 첨가하고, 반응을 130℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 및 물의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켰다. 실리카(용출제: 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올; 100:0.5) 상에서 크로마토그래피하여 백색 결정으로서 7.6 g(84% 수득율)을 얻었다: mp 134-135℃; [α]²¹ _D+130°(c 1.1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 428 (1, M⁺).

실시예 5

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-N-(7-N,N-디벤질리아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(7.4 g, 17 밀리몰)을 에탄올(200 mL) 및 20% HCl 수용액(300 mL) 혼합물에 녹이고 가열하여 8 시간동안 환류하였다. 에탄올을 진공 증발시키고 잔류 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하고 얼음조에서 냉각하였다. 수산화나트륨 45% 수용액으로 알칼리화한 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름을 사용하여 정제하여 3.8 g(76% 수득율)의 표제 화합물을 밝은-갈색 오일로서 얻었다: [α]²¹ _D+124°(c 0.9, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 342 (92, M⁺).

실시예 6

(R)-1-(7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-4-N-메틸피페라진-2,6-디온

1,1'-카르보닐디이미다졸(6.0 g, 37 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(250 mL) 중의 메틸이미노디아세트산(2.7 g, 18 밀리몰) 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이어 (R)-2-N,N-디벤질아미노-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(5.7 g, 17 밀리몰)을 첨가하고 17시간 동안 계속하여 환류하며 교반하였다. 추가량의 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.9 g, 18 밀리몰)을 첨가하고 추가로 17시간 동안 계속하여 환류하며 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:0.5)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 오일로서의 표제 화합물 6.6 g(87%): [α]²¹ _D+90°(c 0.52, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 453 (8, M⁺).

실시예 7

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-1-(7-N,N-디벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-4-메틸피페라진-2,6-디온(1.4 g, 3.1 밀리몰)을 무수 디에틸 에테르(70 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물(0.57 g, 15 밀리몰) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류하며 가열하였다. 물(0.60 mL), 15% 수산화나트륨 수용액(0.60 mL) 및 다시 물(1.8 mL)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 여과, 건조(Na₂SO₄) 및 진공 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:2)을 사용하여 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물 1.0 g(79% 수득율)을 생성하였다: [α]²¹ _D+53°(c 0.5, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 425 (2, M⁺).

실시예 8

(R)-5-브로모-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

아세트산(100 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(2.8 g, 6.5 밀리몰) 및 아세트산나트륨(6.8 g, 83 밀리몰) 용액에 브롬(370㎕, 7.2 밀리몰)을 한 번에 첨가하고, 반응을 5분간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류 고체를 물 및 염화메틸렌 사이에 분배하고 얼음조에서 냉각하였다. 물 층을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:2)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 2 g(61%)의 점성 갈색 오일: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 503 및 505 (0.6, M⁺).

실시예 9

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

아세트산(40 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(2.1 g, 4.7 밀리몰) 용액에 47%의 브롬화수소산 수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응을 7시간 동안 환류하며 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 물(75 mL) 중에 녹이고 얼음조에서 냉각하였다. 용액을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로서 1.8 g(89% 수득율) 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 441 (7, M⁺).

실시예 10

(R)-2-아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

메탄올(50 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.70 g, 1.6 밀리몰) 및 포름산암모늄(2.4 g, 38 밀리몰) 용액에 활성탄 상의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고 이어 팔라듐을 여과해내었다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 및 2 M 수산화암모늄 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하였다. 수득율: 200 mg(44%)의 회색 결정: mp 238-239℃; [α]²¹ _D+43°(c=0.5, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 261 (65, M⁺).

실시예 11

(R)-N-[5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-부톡시벤즈아미드

N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 (R)-2-아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(100 mg, 0.38 밀리몰) 및 트리에틸아민(79 ㎕, 0.57 밀리몰) 빙냉 용액에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-부톡시벤조일 염화물을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 73 mg(44%)의 비정질 고체: mp 125℃(분해); [α]²¹ _D-20°(c=0.25, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 437 (16, M⁺).

실시예 12

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(9.8 g, 39 밀리몰) 및 비스-(2-클로로에틸)아민 염산염(5.5 g, 32 밀리몰)을 n-부탄올(80 mL) 중에 녹였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하고 65시간 후 혼합물을 여과하고 용매를 진공 증발하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물 6.0 g(51% 수득율)을 생성하였다: [α]²¹ _D+72°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 411 (2, M⁺).

실시예 13

(R)-2-아미노-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

메탄올(400 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(5.5 g, 13 밀리몰) 용액에 포름산암모늄(20 g, 0.32 밀리몰) 및 활성탄(1.9 g) 상의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고 이어 팔라듐을 여과해내었다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 및 2 M 수산화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄(80:20:2.5)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 오일로서의 표제 화합물 2.4 g(76%): [α]²¹ _D+9.9°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 231 (24, M⁺).

실시예 14

(R)-2-아미노-5-브로모-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 염화메틸렌/에탄올/진한 수산화암모늄(80:20:2)을 사용하여 정제하여 0.8 g(67% 수득율)의 점성 밝은 갈색 오일을 얻었다: [α]²¹ _D-6.2°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 309 및 311 (3.5, M⁺).

실시예 15

tert-부틸(R)-4-(7-아미노-4-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)피페라진-1-카르복실레이트

염화메틸렌(50 mL) 중의 (R)-2-아미노-5-브로모-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.8 g, 2.6 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.53 mL, 3.9 밀리몰) 빙냉 용액에, 염화메틸렌(10 mL) 중에 용해된 디-tert-부틸 디카보네이트(0.56 g, 2.6 밀리몰)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 물 층을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 점성 무색 오일 0.41 g(38%): [α]²¹ _D+13°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 409 및 411 (75, M⁺).

실시예 16

(R)-N-[5-브로모-8-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

4-모르폴리노벤조산(0.50 g, 2.4 밀리몰; 문헌[Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064]에 기술됨)을 염화티오닐(10 mL)에 녹였다. 2분 후, 염화티오닐을 진공 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 다시 용매를 진공 증발시켰다. 조 산 염화물(81 mg, 0.36 밀리몰)을 염화메틸렌(10 mL) 중에 녹이고, 염화메틸렌(10 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(7-아미노-4-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 0.34 밀리몰) 및 트리에틸아민(71 ㎕, 0.51 밀리몰) 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응을 주위 온도에서 15분간 교반하고 이어 탄산수소나트륨 묽은 수용액으로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시키고 잔류물을 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수득율: 점성 무색 오일 160 mg(79%): [α]²¹ _D-11°(c=1, 클로로포름); TSPMS m/z (상대적 강도) 599 및 601 (35, M⁺+1).

실시예 17

(R)-N-[5-브로모-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

염화메틸렌(20 mL) 중의 (R)-N-[5-브로모-8-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(150 mg, 0.26 밀리몰) 빙냉 용액에, 삼불소화아세트산(0.7 mL)을 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 20시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 물(20 mL)에 녹여 2M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(90:10:1)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 백색 결정 94 mg(72%): mp 228-229℃; [α]²¹ _D-6°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 498 및 500 (1.5, M⁺).

실시예 18

(R)-2-아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

메탄올(250 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(4.0 g, 9.4 밀리몰) 용액에, 포름산암모늄(14 g, 56 밀리몰) 및 활성탄(1.4 g) 상의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 후 팔라듐을 여과해내었다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 및 2 M 수산화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(90:9:0.5)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 오일 1.9 g(83%): [α]²¹ _D-2.7°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 245 (5, M⁺).

실시예 19

(R)-2-아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄(80:20:2)을 사용하여 정제하여 630 mg(89% 수득율)의 점성 무색 오일을 얻었다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 323 및 325 (20, M⁺).

실시예 20

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

실시예 16의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:1)을 사용하여 정제하여 100 mg(62% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 245-246℃;[α]²¹ _D-23°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 512 및 514 (1, M⁺).

실시예 21

(R)-2-아미노-8-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염

(R)-2-아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(5.0 g, 23 밀리몰)을 질소 대기 하에서 아세트산(300 mL)에 녹였다. 아세트산나트륨(5.5 g, 70 밀리몰)을 첨가한 후 브롬(3.5 g, 23 밀리몰)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 고체 잔류물을 얻었으며 이를 에틸 아세테이트 및 NaOH(2M) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수용액층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합 및 건조(Na₂SO₄)하였다. 용매를 진공 제거하여 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 디에틸 에테르(3M) 중의 HCl을 첨가하여 HCl 염을 디에틸 에테르/염화메틸렌으로부터 침전시켰다: 수득율 7.7 g(94%). 메탄올로부터 재결정하여 바늘형 결정으로 표제 화합물을 생성하였다: mp 264-265℃;[α]²¹ _D+54°(c 1, MeOH); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 257(30, M⁺,⁸¹Br), 255 (31, M⁺,⁷⁹Br).

실시예 22

(R)-8-브로모-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-아미노-8-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(4.5 g, 17.5 밀리몰), 브롬화벤질(6.6 g, 38 밀리몰), 탄산칼륨(9.7 g, 70 밀리몰) 및 요오드화칼륨(100 mg, 촉매량)을 질소 대기 하에서 아세토니트릴(250 mL)과 혼합하고 18시간 환류하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 암모니아(2M) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(MgSO₄)하였다. 용매를 진공 제거하여 잔류물을 얻고 이를 실리카겔 상에서 용출제로 헥산/염화메틸렌 8:2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 수득율 7.5 g(98%): [α]²¹ _D+87°(c 1, MeOH); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 437(12, M⁺,⁸¹Br), 435 (13, M⁺,⁷⁹Br).

실시예 23

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

무수 톨루엔(500 mL) 중의 (R)-8-브로-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(19 g, 44 밀리몰) 용액에 아르곤 대기 하에서 N-메틸피페라진(5.9 mL, 53 밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.41 g, 0.44 밀리몰), (R)-BINAP(0.82 g, 1.3 밀리몰) 및 소듐 tert-부톡시드(0.40 mg, 4.2 밀리몰)를 첨가하였다. 다크 용액을 85℃에서 23시간 교반한 후 냉각, 여과 및 진공 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:2)을 용출제로 사용하여 정제하여 19 g(97% 수득율)의 점성 무색 오일을 생성하였다: [α]²¹ _D+72°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 455 (15, M⁺).

실시예 24

(R)-2-아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 10의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수득율: 5.3 g(82%)의 점성 무색 오일: [α]²¹ _D+20°(c=1.1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 275 (53, M⁺).

실시예 25

(R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

무수 N,N-디메틸포름아미드(75 mL) 중의 4-모르폴리노벤조산(0.92 g, 4.5 밀리몰; 문헌[Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 141(10), 2060-2064]에 기술) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.76 g, 4.8 밀리몰)을 첨가하고 반응을 75℃에서 가열하였다. 이산화탄소 발생이 그치면(45분 후), 반응을 실온으로 냉각하고 무수 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)중에 녹은 (R)-2-아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.2 g, 4.2 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 48시간 교반하고 용매를 진공 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(180:5:0.5)을 사용하여 정제한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 메탄올 수 방울을 가하여 1.0 g(53% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 237-238℃;[α]²¹ _D-40°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 464 (5, M⁺).

실시예 26

(R)-N-[5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-시아노벤즈아미드

실시예 11의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 정제하여 71 mg(45% 수득율)의 밝은 갈색 결정을 얻었다: mp 144℃(반용융); [α]²¹ _D+15°(c=0.25, 메탄올); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 390 (12, M⁺).

실시예 27

(R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드

실시예 16의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(96:4:0.3)을 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 93 mg(52% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 209-210℃; [α]²¹ _D-18°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 492 (36, M⁺).

실시예 28

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드

실시예 16의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(96:4:0.3)을 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정하여 110 mg(64% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 228-230℃; [α]²¹ _D-10°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 540 및 542 (32, M⁺).

실시예 29

메틸 5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트

아세트산 무수물(20 mL) 중에 녹인 메틸 5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트(1.1 g, 5 밀리몰; 문헌[Johnson,D.W.; Mander, L.N. Aust.J.Chem. 1974, 8, 1277-1286]에 기술)를 0℃에서 1시간 동안 70% 질산(0.4 mL)으로 처리하고 혼합물을 얼음물 및 디에틸 에테르에 부었다. 유기층을 분리, 진공 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 0.27 g(20%)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다: mp 100-104℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 265(35, M⁺).

실시예 30

5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산

메탄올(20 mL) 중의 메틸 5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트(1.9 g, 7.1 밀리몰) 및 2M NaOH(10 mL) 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중으로 취하고 산성화하였다. 유기층을 분리 및 건조시키고 진공 증발시켜 1.7 g(95% 수득율)의 결정을 얻었다: mp(디이소프로필 에테르/에탄올 중의 재결정 후) 189-190℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 251(30, M⁺).

실시예 31

N-(4-모르폴리노페닐)-5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산(1.3 g, 5 밀리몰), 톨루엔(20 mL) 및 염화티오닐(1.8 mL, 25 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(10 mL)에 녹여 0℃에서 염화메틸렌(20 mL) 중의 4-모르폴리노아닐린(890 mg, 5 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.0 g, 10 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 물을 첨가하고 침전을 여과하여 1.9 g(90%)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다: mp 251-253℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 411(100, M⁺).

실시예 32

N-(4-모르폴리노페닐)-8-아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 N-(4-모르폴리노페닐)-5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드(2.05 g, 5 밀리몰) 및 소듐 디티오네이트(3.5 g, 20 밀리몰) 용액을 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 연마하여 1.4 g(72% 수득율)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다: mp 219-222℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 381(70, M⁺).

실시예 33

N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

n-부탄올(30 mL) 중의 N-(4-모르폴리노페닐)-8-아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드(1.4 g, 3.5 밀리몰), 비스 (2-클로로에틸)-메틸아민 염산염(960 mg, 5 밀리몰) 및 탄산수소나트륨(420 mg, 5 밀리몰) 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 2M 수산화암모늄(30 mL)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 층을 분리, 진공 증발시키고 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄 90/10/0.3 을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율: 320 mg(20%)의 표제 화합물: mp 230-232℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 464(75, M⁺).

실시예 34

N-(4-모르폴리노카르보닐페닐)-5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산(1.0 g, 4 밀리몰), 톨루엔(20 mL), N,N-디메틸포름아미드(10 방울) 및 염화티오닐(1.5 mL, 20 밀리몰)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 염화메틸렌(20 mL) 중에 녹여, 5℃에서 염화메틸렌(30 mL) 중의 4-아미노벤조일모르폴린(820 mg, 4 밀리몰, 문헌[Devlin J.P. J.Chem.Soc.Perkin Trans I, 1975, 830-841]에 기술) 및 트리에틸아민(800 mg, 8 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 20℃에서 2시간 교반 후, 물을 첨가하고 유기층을 분리, 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 오일성 잔류물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.2 g(73% 수득율)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다: mp 186-189℃; EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 439(20, M⁺).

실시예 35

N-(모르폴리노카르보닐페닐)-8-아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 N-(4-모르폴리노카르보닐페닐)-5-메톡시-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드(1.3 g, 2.8 밀리몰) 및 소듐 디티오네이트(2.0 g, 11 밀리몰) 용액을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척 및 진공 증발시켰다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 처리하여 310 mg(30% 수득율)의 표제 화합물을 결정으로서 얻었다: EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 409(100, M⁺).

실시예 36

N-(모르폴리노카르보닐페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드

n-부탄올(20 mL) 중의 N-(모르폴리노카르보닐페닐)-8-아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드(280 mg, 0.69 밀리몰), 비스 (2-클로로에틸)메틸아민 염산염(190 mg, 1.0 밀리몰) 및 탄산수소나트륨(84 mg, 1.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 2M 수산화암모늄(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 유기층을 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄(90:10:0.5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 60 mg(18%)의 표제 화합물을 얻었다: EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 492(50, M⁺).

실시예 37

(R)-2-아미노-5-메톡시-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-8-브로모-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(6.8 g, 16 밀리몰)을 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 중에 녹였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(11.7 mL, 1.6 M, 19 밀리몰)을 3분 동안 적가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 N-메틸-4-피페리돈(5.4 g, 48 밀리몰)을 3분 동안 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 온도를 0℃로 증가시킨 후 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 층을 분리하고 유기층을 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 진공 제거하여 잔류물을 생성하였으며 이를 결정화하여(에틸 아세테이트/헥산) 정제하였다. 수득율 5.8 g(77%): EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 470(2, M⁺). 결정(4.6 g, 9.8 밀리몰)을 톨루엔 중에 녹이고 p-톨루엔술폰산(2.8 g, 15 밀리몰)을 첨가하고 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 중 물을 공비 제거하면서 질소 하에서 8시간 동안 반응을 환류하며 교반하였다. 냉각 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 진공 증발시켜 점성 오일을 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z(상대적 강도) 452(1, M⁺). 오일(0.6 g, 1.3 밀리몰)을 메탄올(30 mL) 및 물(15 mL) 용액 중에 녹이고 포름산암모늄(1.7 g, 26 밀리몰) 및 팔라듐(0.3 g, 활성탄 상에서 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 45분간 환류시키고 팔라듐을 여과해내었다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2M 수산화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 300 mg(95% 수득율)의 표제 화합물을 생성하였다.

실시예 38

(R)-N-[5-메톡시-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드

실시예 16의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-메톡시-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 염화메틸렌/에탄올/진한 수산화암모늄(10:1:0.5)을 사용하여 정제하여 135 mg(53% 수득율)의 결정을 얻었다: mp 237-242℃(분해); [α]²¹ _D-2°(c=0.5, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 463 (15, M⁺).

실시예 39

N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드의 거울상 이성질체의 크로마토그래피에 의한 제조

N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드(5 mg)를, 아세토니트릴 및 pH 3.0 인산염 완충액, μ=0.1(62.5:37.5, v/v)로 구성된 용출제 4 ml 중에 녹였다. 용액을 상기 이동상을 가지고 뉴클레오실(Nucleosil) 7C₁₈컬럼(25 x 250 mm) 상에서 정제하여 후에 용출되는 불순물들을 제거하였다. 수집된 주요 성분의 분획들을 감압 하에 35-39℃에서 농축하였다. 잔류물을, 10 mM 암모늄 아세테이트, 디에틸아민 및 아세트산(4000+2+2, v/v/v, pH 5.26)으로 구성된 용출제 30 mL 중에 녹이고, 동일한 정지상의 가드 컬럼을 사용하여 N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드의 거울상 이성질체의 키랄성 반-제조를 키랄(Chiral) AGP 반-제조용 컬럼(10 x 150 mm) 상에서 수행하였다. 2.0 ml/분의 유속을 사용하였으며 260 nm에서 검출을 모니터하였다. 양 거울상 이성질체의 분획을 분리하여 수집하고 35-39℃에서 감압 하에 농축하여 부피가 약 5 mL가 되도록 하였다. 5 M NaOH로 농축 분획의 pH를 10-11로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 두 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유리섬유를 통해 여과한 후, 유기 여액을 진공 증발시켜 두 거울상 이성질체를 약간 황색의 두 고체로서 생성하였다.

실시예 40

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-(1-히드록시에틸)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-5-브로모-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.4 g, 2.8 밀리몰)을 신선하게 증류한 테트라히드로푸란(100 mL) 중에 녹이고 아르곤으로 세척하고 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 tert-부틸 리튬(2.6 mL, 펜탄 중 1.4 M, 3.7 밀리몰)을 첨가하고 붉은 용액을 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 아세트알데히드(320 ㎕, 5.7 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간, 0℃에서 2시간, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(100 mL) 및 2M NH₃(20 mL) 사이에 분배하고 수용액층을 디에틸 에테르(20 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 증발시켜 2.0 g의 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)을 사용하여 정제하여 910 mg(68% 수득율)의 표제화합물을 황색 포말로서 생성하였다: ESI m/z (상대적 강도) 470 (100, M+1).

실시예 41

(R)-2-아미노-5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-(1-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.6 g, 3.4 밀리몰)을 아세트산(80 mL) 중에 녹이고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 메탄올(150 mL) 중에 녹였다. 목탄(600 mg) 상의 팔라듐(10%)을 첨가하고 용액을 질소로 세척하였다. 상기 용액에 포름산암모늄(1.7 g, 28 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공 증발시켜 1.3 g의 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌(120 mL) 및 2M NH₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공 증발시켜 740 mg(79% 수득율)의 표제 화합물을 백색 반-결정질 고체로서 얻었다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 273 (24, M⁺).

실시예 42

(R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

4-모르폴리노벤조산(64 mg, 0.31 밀리몰)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(52 mg, 0.32 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 (R)-2-아미노-5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(80 mg, 0.29 밀리몰) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)을 사용하여 제조용 TLC로 정제하여 85 mg(59% 수득율)의 표제화합물을 백색 고체로서 생성하였다: mp 234℃(분해); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 462 (27, M⁺).[α]²¹ _D-48°(c 0.09, 클로로포름).

실시예 43

(R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-(4-모르폴리노카르보닐)벤즈아미드

4-모르폴리노카르보닐벤조산(180 mg, 0.77 밀리몰; 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554]에 기술) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(130 mg, 0.80 밀리몰)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중에 녹이고 75℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 (R)-2-아미노-5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(200 mg, 0.73 밀리몰) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌(60 mL) 및 2M NH₃(5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공 증발시켜 360 mg의 조 생성물을 얻었다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)을 사용하여 정제하여 240 mg(65% 수득율)의 표제화합물을 백색 고체로서 생성하였다: mp 213-214℃; EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 490 (27, M⁺); [α]²¹ _D-28°(c 0.15, 클로로포름).

실시예 44

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

2-프로판올(75 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1 g, 2.3 밀리몰) 용액에 수산화나트륨(2.8 g, 69 밀리몰)을 교반하며 첨가하여 그 대부분이 용해되도록 하고(1.5 시간) 반응 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 6분간 격렬히 교반하며 클로로디플루오로메탄 기포를 반응 내로 발생시키고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:1)을 사용하여 정제하여 230 g(21% 수득율)의 점성 무색 오일을 얻었다: [α]²¹ _D+119°(c 0.5, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 491 (1, M⁺).

실시예 45

(R)-2-아미노-5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 10의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수득율: 67 mg(42%)의 점성 무색 오일: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 311 (28, M⁺).

실시예 46

(R)-N-[5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

실시예 25의 일반적인 방법에 따라 (R)-2-아미노-5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:3)을 사용하여 정제하여 26 mg(24% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 222-223℃;[α]²¹ _D-51°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 500 (0.9, M⁺).

실시예 47

(R)-N-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드

염화메틸렌(20 mL) 중의 (R)-2-아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(110 mg, 0.44 밀리몰) 및 트리에틸아민(91 ㎕, 0.66 밀리몰) 빙냉 용액에, 염화메틸렌(5 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물(96 mg, 0.46 밀리몰)을 적가하였다. 첨가 후 반응을 주위 온도에서 15분간 교반한 후 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발시켜 조 생성물을 얻었으며 이를 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/NH₃로 포화된 에탄올(100:2)을 사용하여 정제하였다. 수득율: 백색 결정으로서의 표제 화합물 150 mg(81%): mp 203-204℃;[α]²¹ _D-20°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 417 (10, M⁺).

실시예 48

(R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드

(R)-N-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(80 mg, 0.19 밀리몰) 및 소듐 아세테이트(200 mg)을 아세트산(3 mL) 중에 녹이고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 브롬(34 mg, 0.21 밀리몰)을 반응 혼합물에 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 염화메틸렌/NH₃로 포화된 에탄올(94:6)을 사용하여 정제하여 80 mg(85% 수득율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다: mp 229-230℃;[α]²¹ _D-5.4°(c=1, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 495 및 497 (3, M⁺).

실시예 49

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-5-브로모-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(400 mg, 0.79 밀리몰)을 신선하게 증류한 테트라히드로푸란(40 mL) 중에 녹이고 아르곤으로 세척하고 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 tert-부틸리튬(740 ㎕, 펜탄 중 1.4 M, 1.0 밀리몰)을 첨가하였다. 붉은 용액을 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 브로모메틸 메틸 에테르(65 ㎕, 0.79 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간, 0℃에서 1시간 및 실온에서 10분간 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(70 mL) 및 2M NH₃(15 mL) 사이에 분배하고 수용액층을 디에틸 에테르(20 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 증발시켜 330 mg의 조 생성물을 얻었다. 두 개의 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(250:5:0.5) 및 (180:5:0.5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 160 mg(43% 수득율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 469 (4, M⁺);[α]²¹ _D+33°(c 0.13, 클로로포름).

실시예 50

(R)-2-아미노-5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(160 mg, 0.34 밀리몰)을 메탄올 중에 녹이고 용액을 질소로 세척하였다. 목탄(80 mg) 상의 팔라듐(10%) 및 포름산암모늄(170 mg, 2.7 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공 증발시켜 97 mg의 조 생성물을 얻었다. 제조용 TLC로 클로로포름/암모니아로 포화된 에탄올(8:1)을 용출제로서 사용하여 정제하여 72 mg(73% 수득율)의 표제 화합물을 반-고체 물질로서 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 289 (40, M⁺);[α]²¹ _D-10°(c 0.06, 클로로포름).

실시예 51

(R)-N-[5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

4-모르폴리노벤조산(54 mg, 0.26 밀리몰)를 무수 N,N-디메틸-포름아미드(1 mL) 중에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 (R)-2-아미노-5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(72 mg, 0.25 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 160 mg의 조 생성물을 얻었다. 제조용 TLC 상에서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)를 용출제로서 사용하여 정제하여 95 mg(80% 수득율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다: mp 200℃(분해); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 478 (7, M⁺);[α]²¹ _D-46°(c 0.12, 클로로포름).

실시예 52

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-히드록시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-5-브로모-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(800 mg, 1.6 밀리몰)을 신선하게 증류한 테트라히드로푸란(80 mL) 중에 녹이고 아르곤으로 세척하고 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 tert-부틸리튬(1.5 mL, 펜탄 중 1.4 M, 2.1 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트(250 ㎕, 3.2 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 50분간 및 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(90 mL) 및 2M NH₃(15 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공 증발시켜 770 mg의 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(250:5:0.5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 610 mg의 (R)-5-카르복시메틸-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(13%의 상응 5-수소 유사체 함유)을 황색 오일로서 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 483 (1, M⁺). 메틸 에스테르(610 mg, 1.1 밀리몰)을 신선하게 증류한 테트라히드로푸란(35 mL) 중에 녹이고 리튬 알루미늄 수소화물(120 mg, 3.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(120 ㎕), 15% NaOH(120 ㎕) 및 물(240 ㎕)로 정지시키고 이어 슬러리를 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 침전을 여과해내고 용매를 진공 증발시켜 730 mg의 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg(50% 수득율)의 표제 화합물을 백색 포말로서 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 455 (1, M⁺); [α]²¹ _D+44°(c 0.12, 클로로포름).

실시예 53

(R)-2-아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-히드록시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(360 mg, 0.78 밀리몰)을 메탄올(35 mL) 중에 녹이고 목탄(170 mg) 상의 팔라듐(10%)을 첨가하고 용액을 질소로 세척하였다. 상기 용액에 포름산암모늄(390 mg, 6.2 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 13시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공 증발시켜 220 mg의 잔류물을 얻었다. 조 히드록시메틸 화합물을 아세트산(25 mL) 중에 녹이고 목탄(60 mg) 상의 팔라듐(10%)을 첨가하고 용액을 수소로 세척하였다. 반응 혼합물을 실온 및 대기압 하에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고 추가적인 목탄(160 mg) 상의 팔라듐(10%)을 첨가한 후 실온 및 대기압에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(70 mL) 및 진한 NH₃사이에 분배하고 유기층을 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고 용매를 진공 증발시켜 120 mg(61% 수득율)의 표제 화합물을 백색 반-결정질 고체로서 생성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 259 (20, M⁺);[α]²¹ _D-1°(c 0.09, 클로로포름).

실시예 54

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

4-모르폴리노벤조산(92 mg, 0.44 밀리몰)을 무수 N,N-디메틸-포름아미드(2 mL) 중에 녹이고 질소로 세척하였다. 상기 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(76 mg, 0.47 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에 녹인 (R)-2-아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(110 mg, 0.42 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜 290 mg의 조 생성물을 얻었다. 제조용 TLC 상에서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)를 용출제로서 사용하여 정제하여 145 mg(73% 수득율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다: mp > 231℃(분해); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 448 (3, M⁺);[α]²¹ _D-60°(c 0.15, 클로로포름).

실시예 55

(S)-2-아미노-8-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 21의 과정에 따라 (S)-형을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: [α]²¹ _D-62°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 257 (17, M⁺,⁸¹Br), 255 (20, M⁺,⁷⁹Br).

실시예 56

(S)-8-브로모-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 22의 과정에 따라 (S)-형을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 437 (38, M⁺,⁸¹Br), 435 (41, M⁺,⁷⁹Br).

실시예 57

(S)-2-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 23의 과정에 따라 (S)-형을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 455 (10, M⁺).

실시예 58

(S)-2-아미노-5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

실시예 24의 과정에 따라 (S)-형을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 275 (55, M⁺).

실시예 59

(S)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

실시예 25의 과정에 따라 (S)-형을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: mp 229-232℃; [α]²¹ _D+48°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 465 (92, M⁺¹).

실시예 60

(R)-N-[5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

실시예 25의 과정에 따라 실시예 10의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: mp 84-88℃; [α]²¹ _D-46°(c 1.0, 클로로포름); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 450 (32, M⁺).

실시예 61

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(58 g, 0.14 몰), N-벤질피페라진(31 g, 0.18 몰), R-BINAP(6.7 g, 11 밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4.4 g, 4.8 밀리몰) 및 소듐 tert-부톡시드(19 g, 0.2 몰) 용액을 아르곤 하에 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 용출제로 사용하여 정제하여 62 g(86% 수득율)의 표제 화합물을 밝은-갈색 오일로서 얻었다. [α]^D ₂₀=+63°(c 1, CHCl₃); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 501 (1, M⁺).

실시예 62

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-브로모-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

아세트산(2 L) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(61 g, 0.12 몰) 및 소듐 아세테이트(148 g, 1.8 몰) 용액에 브롬(24 g, 0.15 몰)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고 용액을 진공 증발시켰다. 나머지를 디에틸 에테르(1.5 L) 및 물(1 L) 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고 수산화나트륨 수용액(5M)으로 추출하고 염수로 세척, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발하여 70 g의 갈색 오일을 생산하였다. 상기 오일을 실리카겔 컬럼 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(5:1)를 용출제로서 사용하여 정제하여 41 g(58% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. [α]^D ₂₀=+19°(c 1, CHCl₃); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 579 및 581 (0.2, M⁺).

실시예 63

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메틸-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

무수 테트라히드로푸란(650 mL) 중의 (R)-2-N,N-디벤질아미노-5-브로모-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(35 g, 59 밀리몰) 용액을 아르곤 하에 -70℃로 냉각하고 이어 1 시간 동안 n-부틸리튬(36 mL, 89 밀리몰; 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고 무수 테트라히드로푸란(25 mL) 중에 녹인 요오드화메탄(9.3 g, 65 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 용액을 -70℃에서 1시간 및 0℃에서 추가로 1시간 보관한 후 2-프로판올(8 mL)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 용매를 증발시키고 나머지를 염화메틸렌(700 mL) 및 물(350 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고, 물 층을 염화메틸렌(200 mL)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발시켜 31 g의 갈색 오일을 얻었다. 실리카겔 컬럼 상에서 헵탄/디에틸 에테르(5:1)를 용출제로 사용하여 상기 오일을 정제하여 20 g(64% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 515 (2, M⁺).

실시예 64

(R)-2-아미노-5-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메틸-8-(4-벤질피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(20 g, 38 밀리몰), 포름산암모늄(57 g, 0.98 몰) 및 목탄(5.6 g) 상의 10% 팔라듐 혼합물을 메탄올(2 L) 중에서 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 증발시키고 나머지를 염화메틸렌(750 mL) 및 암모니아 수용액(2 M, 250 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고 수용액층을 염화메틸렌(250 mL)으로 재추출하였다. 혼합 유기상을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발하여 8.8 g(95% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 상기 오일을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하여 밝은 갈색의 결정을 얻었다: mp 204-205℃; EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 245 (31, M⁺).

실시예 65

tert-부틸(R)-4-(4-메틸-7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)피페라진-1-카르복실레이트

염화메틸렌(2 L) 중의 (R)-2-아미노-5-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(8.3 g, 34 밀리몰) 및 트리에틸아민(4.0 g, 40 밀리몰) 용액을 2℃로 냉각하고 염화메틸렌(250 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(7.4 g, 34 밀리몰)를 30분간 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 탄산수소나트륨 수용액(500 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 염화메틸렌/메탄올/NH₃(aq)(10:0.6:0.06)를 용출제로서 사용하여 정제하여 3.7 g(32% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 얻었으며 이는 디에틸 에테르 중에서 분쇄한 후 응고되었다. EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 345 (37, M⁺).

실시예 66

(R)-N-[5-메틸-8-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

무수 N,N-디메틸포름아미드(120 mL) 중의 4-모르폴리노벤조산(2.5 g, 12 밀리몰; 문헌[Degutis,J.; Rasteikiene,L.; Degutiene,A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064]에 기재) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.1 g, 13 밀리몰)을 아르곤 대기 하에 나누어 첨가하였다. 용액을 30분간 75℃로 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중의 tert-부틸(R)-4-(4-메틸-7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.7 g, 11 밀리몰)를 용액에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(3:2)를 용출제로서 사용하여 정제하여 4.2 g(74% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다.

¹³C-NMR(75MHz, CDCl₃) δ 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28.5, 29.5, 26, 19.

실시예 67

(R)-N-[5-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드

5℃의 염화메틸렌(390 mL) 중의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(4.2 g, 7.9 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산(12 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 진공 증발시켰다. 나머지를 염화메틸렌(250 mL) 및 5M 수산화나트륨 수용액(100 mL, pH 10-11) 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고 물 층을 염화메틸렌(100 mL)으로 재추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 증발하였다. 조 생성물을, 실리카겔 컬럼 상에서 염화메틸렌/메탄올/NH₃(aq) (10:0.8:0.08)를 용출제로서 사용하여 정제하여 3.2 g(92% 수득율)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 분쇄하여 결정화(밝은 갈색 결정)하였다: mp 207-210℃; [α]^D ₂₀=-57°(c 0.5, CHCl₃); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 434 (23, M⁺).

실시예 68

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-클로로벤즈아미드

염화메틸렌(10 mL) 중의 (R)-2-아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(52 mg, 0.20 밀리몰) 및 트리에틸아민(1 mL, 7.7 밀리몰) 용액에 염화메틸렌(10 mL) 중의 4-클로로벤조일 염화물(50 mg, 0.29 밀리몰) 용액을 첨가하고 반응을 0℃에서 30분간 교반하였다. 교반을 주위 온도에서 추가로 2시간 계속한 후 용매를 진공 증발시켰다. 나머지를 실리카겔 컬럼 상에서 트리에틸아민(7.5%)을 함유하는 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 정제하여 50 mg(63% 수득율)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 생성하였다: mp 210-212℃; EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 397 (28, M⁺).

실시예 69

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-8-브로모-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염(50 g, 0.19 몰)을 디에틸 에테르(700 mL) 및 2M NaOH 수용액(100 mL) 사이에 분배하였다. 물 층을 디에틸 에테르(50 mL)로 추출하고 혼합 유기층을 염수(75 mL)로 세척하였다. 에테르성 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 용매를 진공 증발시켜 43.3 g의 유리 염기를 얻었다. 염기를 아세토니트릴(600 mL) 중에 슬러리시키고 브롬화벤질(54 mL, 0.46 몰), 탄산칼륨(66 g, 48 몰), 요오드화칼륨(200 mg, 1 밀리몰) 및 추가의 100 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류하였다. 9시간 교반 후, 무기염을 여과해낸 후 용매를 진공 증발시켜 91 g의 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 디에틸 에테르(100 mL) 중에 녹이고 얼음 상에서 냉각하고 디에틸 에테르(200 mL, 200 밀리몰, 1M) 중의 HCl을 서서히 첨가하였다. 헥산(1.2 L)을 슬러리에 첨가하고 침전을 여과하고 헥산(1 L)으로 세척하였다. 디에틸 에테르(1.5 L) 및 2 M NaOH 수용액(150 mL)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수용액층을 디에틸 에테르(100 mL)로 재추출하고 혼합 유기층을 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 용매를 진공 증발하여 73 g(94% 수득율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. 분석용 시료를 실리카 상에서 클로로포름/헥산(1:5)을 용출제로서 사용하여 제조용 TLC로 정제하였다; [α]²² _D+134°(c 0.72, CHCl₃); EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 405 및 407 (6 및 9, M⁺).

실시예 70

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(48 g, 118 밀리몰) 및 4-메틸피페라진(16 mL, 0.14 몰)을 톨루엔(450 mL) 중에 녹이고 아르곤으로 세척하였다. 상기 용액에 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐)포스피노-1,1'-비나프틸(5.5 g, 8.9 밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(3.4 g, 3.7 밀리몰) 및 소듐 tert-부톡시드(16 g, 0.17 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 클로로포름/메탄올/진한 암모니아(95:5:0.5)를 용출제로 사용하여 셀릿(Celite)을 통해 여과한 후 용매를 진공 증발시켜 68 g의 조 생성물을 얻었다. 실리카 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(100:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44 g(88% 수득율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었으며 이는 방치 후 결정화하였다: mp 82-84℃; EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 425 (26, M⁺); [α]²² _D+40°(c 0.57, CHCl₃).

실시예 71

(R)-2-아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(47 g, 0.11 몰)을 아세트산(480 mL) 중에 녹이고 뷔히(Buchi) 유리 오토클레이브(1 L) 내로 충진하였다. 상기 용액에 10% Pd/C(9.4 g, 50% H₂O 함유)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 및 5 바 수소압에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공 증발하여 65 의 조 물질을 오일로서 얻었다. 유리 아민을 단리하지 않고 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.

조 생성물을 염화메틸렌 및 NH₃수용액 사이에 분배하여 분석용 시료를 얻었다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척, 건조(Na₂SO₄)하고 실리카 겔 컬럼 상에서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(90:9:0.5)을 용출제로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 245 (10, M⁺); [α]²⁵ _D-2.7°(c 1.0, CHCl₃).

실시예 72

(R)-2-아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-아미노-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(27 g, 0.11 밀리몰) 및 소듐 아세테이트(9.6 g, 0.12 몰)를 아세트산(145 mL) 중에 녹였다. 상기 용액에 아세트산(145 mL) 중에 녹인 브롬(6.0 mL, 0.12 밀리몰)을 최고 온도 23℃에서 13분 동안 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 아세트산(60 mL)을 추가적으로 가하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 H₂O(100 mL) 사이에 분배하고 얼음 상에서 냉각하였다. NaOH 수용액(45%)을 첨가하여 pH를 11-12로 조정하고 상을 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고 혼합 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 진공 증발시켜 27 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 324 및 325 (22 및 17, M⁺); [α]²² _D+3.5°(c 0.23, CHCl₃).

실시예 73

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(35 g, 0.10 몰)을 메탄올(250 mL) 중에 녹이고 질소로 세척하였다. 벤즈알데히드(11 mL, 0.10 몰) 및 아세트산(18 mL, 0.31 몰)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드리드(6.9 g, 0.10 몰)를 메탄올(100 mL) 중에 녹여 8분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 벤즈알데히드 추가량(21 mL, 208 밀리몰) 및 NaCNBH₃(3.5 g, 52 밀리몰)를 48 시간 동안 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 7시간 교반하고 아세트산(27 mL, 0.49 몰)으로 정지시키고 실온에서 15시간 교반하였다. 상기 용액에 NaOH 수용액(30 mL, 45%)을 첨가하고 3.5 시간 후 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400 mL) 및 H₂O(100 mL) 사이에 분배하고 NaOH(14 mL, 45%)로 pH를 11로 조정하였다. 상을 분리하고 수용액층을 에틸 아세테이트(150 mL)로 재추출하고 혼합 유기층을 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고 용매를 진공 증발시켜 68 g의 조 생성물을 얻었다. 실리카 상에서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(100:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45 g(85% 수득율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다: EIMS(70 eV) m/z (상대적 강도) 504 및 505 (0.8 및 0.6, M⁺); [α]²² _D+25°(c 1.09, CHCl₃).

실시예 74

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(16 g, 0.31 몰)을 신선하게 증류한 테트라히드로푸란(300 mL) 중에 녹이고 아르곤 하에 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 n-부틸 리튬(19 mL, 헥산 중 1.6 M, 0.31 몰)을 45분간 최대 온도 -76℃에서 적가하였다. 암녹색 용액을 추가로 20분간 교반하였다. 신선하게 증류된 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 요오드화메틸(1.9 mL, 0.31 몰) 용액을 최고 온도 -74℃에서 25분간 적가하여 녹색을 사라지게 하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 50분간 및 0℃에서 50분간 교반하였다. i-프로필알코올(3 mL)로 반응을 정지시키고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 H₂O(30 mL) 사이에 분배하고 층을 분리하고 유기층을 염수(30 mL)로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄) 후, 용매를 진공 증발시켜 15 g의 조 생성물을 얻었다. 실리카 상에서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(100:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11 g(82% 수득율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: EIMS (70 eV) m/z (상대적 강도) 439(5, M⁺); [α]²² _D+86°(c 0.05, CHCl₃).

실시예 75

(R)-2-아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(R)-2-N,N-디벤질아미노-5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(28 g, 64 밀리몰)을 아세트산(280 mL)에 녹이고 뷔히 유리 오토클레이브(1 L)에 충진하였다. 목탄(2.8 g, 50% H₂0 함유) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 및 5 바 수소압에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400 mL) 및 H₂O(100 mL) 사이에 분배하고 얼음조 상에서 냉각하였다. NaOH(45%)를 첨가하여 pH를 12로 조정하고 층을 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 재추출하고 혼합 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 건조(Na₂SO₄)하였다. 용매를 진공 증발시켜 18 g(99% 수득율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: EIMS (70 eV) m/z (상대적 강도) 259(34, M⁺); [α]²² _D-1.1°(c 0.09, CHCl₃).

실시예 76

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 염

모든 융점을 시차 주사 열량법(DSC)를 이용하여 결정하였다. 온도 주사 속도는 실온으로부터 출발하여 분당 10℃이었다. 시료를, 질소 하에서 헐거운 뚜껑이 달린 알루미늄-팬에서 조사하였다.

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 (2S, 3S)-타르타르산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(150 mg, 0.33 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹인 D-(-)-타르타르산(110 mg, 0.69 밀리몰)을 적가하였다. 백색 침전을 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하여 180 mg(86% 수득율)을 생성하였다. 조 염(170 mg)을 3% 아세톤 수용액(30 mL)으로부터 재결정화하고 실온에서 3시간 방치 후 플라스크를 냉동기에 65시간 두었다. 고체를 여과하고 저온 아세톤으로 세척하여 120 mg(61% 수득율)의 백색 결정을 생성하였다: mp 142-148℃. C₂₇H₃₆N₄O₂X C₄H₆O₆X 2H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 58.7; H, 7.0; N, 8.8. 관찰 값: C, 58.6; H, 7.1; N, 8.8.

실시예 77

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 (2R, 3R)-타르타르산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(150 mg, 0.33 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹인 L-(+)-타르타르산(110 mg, 0.69 밀리몰)을 적가하였다. 백색 침전을 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하여 180 mg(86% 수득율)을 생성하였다. 조 염(170 mg)을 3% 아세톤 수용액(48 mL)(몇몇 불용성 물질을 여과)으로부터 재결정화하고 실온에서 일야 방치 후 고체를 여과하여 8 mg을 생성하였다. 부드러운 질소 기류를 이용하여 용매를 모액으로부터 제거하여 4 mL가 남도록 했다. 플라스크를 실온에서 65시간 방치 후 냉동기에 5시간 두었다. 고체를 여과하고 저온 아세톤으로 세척하여 61 mg(29% 수득율)의 백색 결정을 생성하였다: mp 120-130℃. C₂₇H₃₆N₄O₂X C₄H₆O₆X 2H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 58.7; H, 7.0; N, 8.8. 관찰 값: C, 58.9; H, 7.1; N, 8.6.

실시예 78

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 벤젠술폰산염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(4 mL) 중에 녹인 벤젠술폰산(40 mg, 0.24 밀리몰)을 적가하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고 생성된 오일을 분쇄하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 생성하였으며 이를 블루 겔 상의 엑시케이터 중에 저장하였다: mp > 250℃. C₂₇H₃₆N₄O₂X C₆H₆O₃S X H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 63.4; H, 6.8; N, 9.0. 관찰 값: C, 63.1; H, 7.0; N, 8.7.

실시예 79

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 1,2-에탄디술폰산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹인 1,2-에탄디술폰산 이수화물(55 mg, 0.24 밀리몰)을 적가하였다. 디에틸 에테르(2 mL)를 적가하고 고체를 여과하고 테트라히드로푸란/디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 생성하였으며, 이를 블루 겔 상의 엑시케이터 중에 저장하였다: mp 220℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X C₂H₆O₆S₂X 4H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 48.9; H, 7.1; N, 7.9. 관찰 값: C, 49.1; H, 6.8; N, 7.6.

실시예 80

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 말레산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(1 mL) 중에 녹인 말레산(29 mg, 0.24 밀리몰)을 적가하였다. 투명 용액에 디에틸 에테르(5 mL)를 첨가하여 오일을 생성하였다. 용매를 경사분리하고 생성 오일을 디에틸 에테르로부터 분쇄하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 얻었으며 이를 블루 겔 상의 엑시케이터 중에 저장하였다: mp 160℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X C₄H₄O₄X H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 63.8; H, 6.9; N, 9.6. 관찰 값: C, 63.7; H, 7.2; N, 9.3.

실시예 81

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 황산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(1 mL) 중에 녹인 황산(25 mg, 0.24 밀리몰)을 적가하였다. 백색 침전을 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하여 110 mg(89% 수득율)을 생성하였다. 조 염(80 mg)을 H₂O(12 mL)로부터 재결정화하고 냉동기에서 일야 방치하였다. 고체를 여과하고 저온 H₂O로 세척하여 28 mg(31% 수득율)의 백색 결정을 생성하였다: mp 230℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X H₂O₄S X H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 57.4; H, 7.1; N, 9.9. 관찰 값: C, 57.7; H, 7.4; N, 9.9.

실시예 82

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 글루콘산염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 에탄올(3 mL) 중에 녹이고 50% D-글루콘산 수용액(80 ㎕, 0.24 밀리몰)을 적가하였다. 용매를 진공 제거하여 백색 점성 오일을 생성하였다. 조 오일을 아세톤 용액(3 mL) 중의 5% H₂O 및 아세톤 용액(3 mL) 중의 10% H₂O로부터 재결정화하고 경사분리한 후 실온에서 65시간 동안 방치하였다. 고체를 여과하고 아세톤 용액 중의 저온 3% H₂O로 세척하여 95 mg(65% 수득율)의 백색 고체를 생성하였다: mp 130-140℃. C₂₇H₃₆N₄O₂X C₆H₁₂O₇X H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 59.8; H, 7.6; N, 8.5. 관찰 값: C, 60.0; H, 7.4; N, 8.3.

실시예 83

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 숙신산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 가열하여 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(2 mL) 중에 녹인 숙신산(56 mg, 0.46 밀리몰)을 적가하였다. 디에틸 에테르(4 mL)를 첨가하여 용액이 불투명하지도록 하였다. 용액을 가열하여 환류하고 냉각되도록 두었다. 고체를 여과하여 42 mg(34% 수득율)의 백색 고체를 얻었으며 이를 블루 겔 상의 엑시케이터 중에 저장하였다: mp 150℃(분해).

실시예 84

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 메탄술폰산염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 테트라히드로푸란(15 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(5 mL) 중에 녹인 메탄술폰산(42 mg, 0.44 밀리몰)을 적가하였다. 용매를 진공 제거하여 백색 고체를 생성하였으며 이를 아세톤(5 mL) 및 이어 아세톤 용액(7 mL) 중의 15% H₂O로부터 재결정화하였다. 결정을 여과하여 37 mg(31% 수득율)의 밝은 황색 결정을 얻었으며 이를 블루 겔 상의 엑시케이터 중에 저장하였다: mp 250℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X CH₄O₃S X 2H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7. 관찰 값: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

실시예 85

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 (S)-말산수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 테트라히드로푸란(20 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(3 mL) 중에 녹인 L-(-)-말산(59 mg, 0.44 밀리몰)을 적가하였다. 침전을 여과하고 고체 물질을 아세톤 용액(7 mL) 중의 15% H₂O로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하여 100 mg(77% 수득율)의 백색 결정을 얻었다: mp 200℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X C₄H₆O₅X 2H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7. 관찰 값: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

실시예 86

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 시트르산이수소염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 테트라히드로푸란(15 mL) 중에 녹이고 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 10% H₂O 중에 녹인 시트르산(51 mg, 0.27 밀리몰)을 적가하였다. 고체 물질을 여과하고 에탄올(5 mL) 중의 20% H₂O로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하여 88 mg(62% 수득율)의 백색 결정을 생성하였다: mp 160℃(분해). C₂₇H₃₆N₄O₂X C₆H₈O₇X 2H₂O 에 대한 분석 계산 값: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7. 관찰 값: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

실시예 87

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 염산염

(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(100 mg, 0.22 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(15 mL) 중에 녹이고 무수 디에틸 에테르 중의 HCl(4 M)을 적가하여 용액이 산성이 되도록 하였다. 백색 침전을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 생성하였다.

약리학

기니아 피그의 후두 피질로부터의 [³H]-5-HT 방출의 전기장 자극

[³H]-5-HT는, 미리 [³H]-5-HT와 함께 배양한 기니아 피그의 후두 피질의 슬라이스로부터 전기장 자극에 의해 방출된다. 이 방출은 배양 배지 중의 Ca²⁺의 존재 여부에 따라, 신경 자극에 의해 야기되는 것, 즉 세로토닌성 신경 말단으로부터의 세포외 방출과 유사하다. 5-HT 방출은 기니아 피그(인간의 경우와 유사) 내에서 h5-HT_1B수용체 서브타입에 속하는 자가수용체에 의해 신경 말단단계에서 조절된다. 따라서, h5-HT_1B수용체의 작용제는, 장 자극에 의한 [³H]-5-HT의 방출 양을 감소시키고 반면 방출은 이 수용체 타입의 길항제에 의해 증가된다. 이 방법에 사용하는 시험 화합물은 따라서 신규 h5-HT_1B수용체 작용제 및 길항제의 잠재성 및 작용 효과를 결정하는 편리한 스크린 기법이다.

방법 및 물질

완충액 조성(mM) NaHCO₃(25), NaH₂PO₄H₂O(1.2), NaCl(117), KCl(6), MgSO₄x 7H₂O(1.2), CaCl₂(1.3), EDTA Na₂(0.03). 완충액은 사용 전에 30분 이상 개싱(gassing)한다. 완충액의 pH는 실온에서 약 7.2이나 37℃에서 약 7.4로 증가한다.

후두 피질 슬라이스의 제조

기니아 피그(200-250 g)를 단두하고 전체 뇌를 제거하였다. 맥일웨인 촙퍼 기계(McIlwain chopper machine)로 후두 피질을 해부하고 절단하여 0.4 x 4 mm 슬라이스로 만들었다. 슬라이싱 전에 조직의 백색 부분을 트위저(tweezers)로 주의하여 제거해야 한다. 슬라이스를 5 mM 파르길린 염화물의 존재 하에 5 mL 완충액 중에서 배양하였다. 0.1 mM [³H]-5-HT와 함께 30분간 더 배양한 후 슬라이스를 시험 튜브로 옮기고 동일한 부피의 완충액으로 3회 세척하였다. 슬라이스를 플라스틱 피펫으로 과융해 챔버로 옮기고 흡수 억제제 시탈로프람 2.5 μM의 존재 하에 0.5 ml/분의 유량으로 완충액으로 40분간 세척하였다.

5-HT 방출의 전기적 자극

과융해된 완충액을 2 mL 분획 중에 모았다. 슬라이스를 진동수 3 Hz, 지속 시간 2 ms, 및 제4 및 제13 분획에서 3분간 전류 30 mA의 일련의 펄스를 가지고 전기로 자극하였다. 시험한 약물을 제8 분획부터 실험의 끝까지 첨가하였다.

결과

제1 전기적(또는 K⁺) 자극에 의해 표준량의 [³H]-5-HT가 방출(S₁)되었다. 제1 및 제2 자극 전에 h5-HT_1B길항제를 배지에 첨가한 결과, 제2 자극 후 방출(S₂)이 용량에 의존하여 증가하였다. 도 1을 참조하라.

제2 자극(S₂)에서 방출된 [³H]-5-HT를 제1 자극(S₁)의 해당값으로 나눈 값의 백분율인 S₂/S₁비율을 사용하여 전달제 방출에 대한 약물의 효과를 측정하였다.

Claims (35)

1. 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의, (R)-거울상 이성질체, (S)-거울상 이성질체 또는 라세미체로서의 화학식 I의 화합물.

   <화학식 I>

   상기 식에서

   X는 N 또는 CH이고,

   Y는 NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR₂또는 NR₂SO₂이고,

   이 때 R₂는 H 또는 C₁-C₆알킬이고,

   R₁는 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

   R₃는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고,

   이 때 아릴은 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 하나 또는 둘 함유하는 헤테로방향족 환으로서, R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환 가능하고,

   이 때 R₄는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페 닐-C₁-C₆알킬, 페녹시, C₁-C₆알킬페닐, N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임 의로 치환되는 헤테로시클릭 환, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테 로방향족 환, 또는 COR₈이고,

   이 때 R₆는 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

   R₇은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이며,

   R₈은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유 하는 헤테로방향족 환, 또는 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선 택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시 클릭 환이고,

   이 때 R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃,할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시 이고,

   n은 0-4이고,

   R₉는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 치환기 C₁-C₆알킬로 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이고, 이 때 R₆, R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같다.
2. 제 1항에 있어서, Y가 NR₂-CO 또는 CO-NR₂인 화합물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 N인 화합물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 H 또는 C₁-C₆알킬인 화합물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 (CH₂)_n-아릴인 화합물.
6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환 또는 COR₈인 R₄로 치환된 (CH₂)_n-아릴인 화합물.
7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, n=0 인 화합물.
8. 제 6항에 있어서, R₈이 N 및 O로부터 선택된 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환인 화합물.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R₉가 C₁-C₆알킬, OCHF₂, 할로겐 또는 C₁-C₆알콕시인 화합물.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N, Y는 NR₂CO이고 R₉는 C₁-C₆알콕시인 화합물.
11. 제 10에 있어서, X는 N, Y는 NR₂CO, R₄는 모르폴리노 또는 COR₈이고 R₉는 C₁-C₆알콕시인 화합물.
12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N, Y는 NR₂CO이고 R₉는 C₁-C₆알킬인 화합물.
13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N, Y는 NR₂CO, R₁은 H, R₃는 (CH₂)_n-아릴이고 R₉는 C₁-C₆알킬인 화합물.
14. 제 12항에 있어서, X는 N, Y는 NR₂CO, R₄은 모르폴리노 또는 COR₈이고 R₉는 C₁-C₆알킬인 화합물.
15. 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의 하기 화합물.

    (R)-N-[5-메톡시메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드;

    (R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-브로모-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-히드록시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-부톡시벤즈아미드;

    (R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드;

    (R)-N-[5-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-브로모-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노카르보닐벤즈아미드;

    N-(4-모르폴리노페닐)-8-(4-메틸피페라지닐)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드;

    N-(모르폴리노카르보닐페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드;

    (R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드;

    (R)-N-[5-에틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-(4-모르폴리노카르보닐)벤즈아미드;

    (R)-N-[5-디플루오로메톡시-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드; 또는

    (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드.
16. 임의로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께, 유효 성분으로서 치료상 유효한 양의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물을, 거울상 이성질체 또는 라세미체로서 유리 염기 또는 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 포함하는 제약 제제.
17. 제 16항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 기분 장애, 불안 장애, 인격 장애, 비만증, 식욕부진, 병적기아, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 타바코 남용, 자폐증, 주의 결핍, 과민반응 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격성, 정신분열증, 엔도크린 장애, 졸중, 운동이상증, 파킨슨병, 체온조절 장애, 동통, 고혈압증, 요실금, 혈관 경련 및 종양의 성장 제어의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
19. 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
20. 중추신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 제 19항에 정의된 화합물.
21. 기분 장애, 불안 장애, 인격 장애, 비만증, 식욕부진, 병적기아, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 타바코 남용, 자폐증, 주의 결핍, 과민반응 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격성, 정신분열증, 엔도크린 장애, 졸중, 운동이상증, 파킨슨병, 체온조절 장애, 동통, 고혈압증의 치료에 사용하기 위한 제 20항에 정의된 화합물.
22. 요실금, 혈관 경련 및 종양의 성장 제어의 치료에 사용하기 위한 제 19항에 정의된 화합물.
23. 5-히드록시트립타민 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 제 19항에 정의된 화합물.
24. h5-HT_1B길항제로서 사용하기 위한 제 23항에 정의된 화합물.
25. 중추 신경계 장애 및(또는) 요실금, 혈관 경련 및 종양의 성장 제어의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
26. 제 25항에 있어서, 기분 장애, 불안 장애, 인격 장애, 비만증, 식욕부진, 병적기아, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 타바코 남용, 자폐증, 주의 결핍, 과민반응 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격성, 정신분열증, 엔도크린 장애, 졸중, 운동이상증, 파킨슨병, 체온조절 장애, 동통, 고혈압증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
27. 5-히드록시트립타민 매개 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
28. 제 27항에 있어서, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물을 h5-HT_1B길항제로서 사용하는 용도.
29. 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 치료상 유효한 양의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함으로써, 중추신경계 장애 및(또는) 요실금, 혈관 경련 및 종양의 성장 제어를 치료하는 방법.
30. 제 29항에 있어서, 기분 장애, 불안 장애, 인격 장애, 비만증, 식욕부진, 병적기아, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 타바코 남용, 자폐증, 주의 결핍, 과민반응 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격성, 정신분열증, 엔도크린 장애, 졸중, 운동이상증, 파킨슨병, 체온조절 장애, 동통, 고혈압증의 치료를 위한 방법.
31. 제 29항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 장애의 치료를 위한 방법.
32. 제 31항에 있어서, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 h5-HT_1B길항제로서 사용하는 방법.
33. 하기 방법들에 의해 제 1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.

    A(i)

    R₁이 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고 Y는 NR₂CO이며 R₂는 수소이고 X, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 제 1항에서 정의한 바(다만 R₉가 특정 아실화제에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 활성화 카르복실산 R₃-COL(여기서, L은 이탈기)을 가지고, 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여, 화학식 A의 화합물을 아실화하는 방법.

    A(ii)

    R₁은 수소, Y는 NR₂CO, R₂는 수소, R_c는 보호기이고 X, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 제 1항에서 정의한 바(다만 R₉가 특정 아실화제에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 활성화 카르복실산 R₃-COL(여기서, L은 이탈기)을 가지고, 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여 화학식 B의 화합물을 아실화한 후 보호기 R_c를 제거하는 방법.

    B

    Y는 CONR₂이고 R₂, R₃및 R₉는 일반 화학식 I에 대해 제 1항에서 정의한 바(다만 R₉가 특정 알킬화제에 대해 민감한(susceptible) 치환기인 경우는 제외)와 같은 경우, 화학식 C의 화합물을 화학식 XI의 화합물(여기서, X는 이탈기)과 반응시키는 방법.

    C

    Y는 NR₂CO이고, R₉는 할로겐이며 R₁, R₂및 R₃는 일반 화학식 I에 대해 제 1항에서 정의한 바와 같은 경우, 화학식 D의 화합물을 Br₂, Cl₂, I₂, ICl 또는 SO₂Cl₂와 같은 적합한 할로겐화제와 반응시키는 방법.
34. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서

    X= N 또는 CH이고,

    Z= NH₂또는 COOH이고,

    R₁은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

    R₉은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 치환기 C₁-C₆알킬에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이며, 여기서

    R₆은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

    R₇은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이며,

    R₈은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환, 또는 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환이고, 이 때 R₆및 R₇은 상기 정의한 바와 같다.
35. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서

    Y는 CONR₂이고 이 때 R₂은 H 또는 C₁-C₆알킬이고,

    R₃은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 (CH₂)_n-아릴이고,

    이 때 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 환으로서 R₄및(또는) R₅로 일- 또는 이-치환될 수 있으며,

    이 때 R₄는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페 닐-C₁-C₆알킬, 페녹시, C₁-C₆알킬페닐, N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임 의로 치환되는 헤테로시클릭 환, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬 및 페닐-C₁-C₆알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 헤 테로방향족 환, 또는 COR₈이고,

    이 때 R₆는 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고,

    R₇은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이며,

    R₈은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유 하는 헤테로방향족 환, 또는 N, O, S, SO 및 SO₂로부터 선 택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시 클릭 환이고, 이 때 R₆및 R₇은 상기 정의한 바와 같고,

    이 때 R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃,할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시 이고,

    n은 0-4이며,

    R₉은 C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 치환기 C₁-C₆알킬에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 환, 또는 COR₈이며, 이 때 R₆,R₇및 R₈은 상기 정의한 바와 같다.