ES2310662T3 - Difenilazetidinonas cationicamente sustituidas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I, (Ver fórmula) en la que significan R1, R2, R3, R4, R5, R6, independientemente uno de otro, alquileno (C0-C30)- (LAG)n, en que n puede ser 1-5 y en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(O)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C equiv C-, -N(alquil (C1-C6))-, -N(fenilo), -N(alquil (C1-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)1 - 10)-COOH)- o -NH-; H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO alquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en que uno, varios o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-(alquilo (C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo (C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; (LAG)n un radical trialquilamonio mono-, bi- o tri-cíclico, un radical trialquil- amonioalquilo mono-, bi- o tri-cíclico, -(CH2)0 - 10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0 - 10- C(=NH)(NHOH) o -NR7-C(=NR8)(NR9R10); R7, R8, R9 y R10, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8); n 1, 2, 3, 4, 5; en que siempre al menos uno de los radicales R1 a R6 ha de tener el significado de alquileno (C0-C30)-(LAG)n, en que n es 1-5, y en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(O)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C equiv C-, -N(alquilo (C1-C6))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (C1-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)1 - 10)-COOH)- o -NH-; así como sus sales fisiológicamente aceptables.
Description
Difenilazetidinonas catiónicamente sustituidas,
procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen a
estos compuestos y su uso.
La invención se refiere a difenilazetidinonas
catiónicamente sustituidas, a sus sales fisiológicamente aceptables,
así como a derivados con funciones fisiológicas.
Difenilazetidinonas (tales como, por ejemplo,
ezetimiba) y su uso para tratar hiperlipidemia así como
arteriosclerosis e hipercolesterolemia ya han sido descritas [véase
Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685) y
el documento US 5.756.470].
Era un objeto de la invención proporcionar
compuestos adicionales que desplieguen una acción hipolipidémica
terapéuticamente utilizable. En particular, era un objeto encontrar
nuevos compuestos que, en comparación con los compuestos descritos
en la técnica anterior, sean absorbidos en una muy baja medida. Por
resorción muy baja ha de entenderse una resorción intestinal menor
que 10%, preferiblemente menor que o igual a 5%.
En particular, la resorción de los nuevos
compuestos debe ser menor que la de ezetimiba.
En el caso de una resorción baja, los principios
activos farmacéuticos muestran claramente, por norma general, menos
efectos secundarios.
Por consiguiente, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R1, R2, R3, R4, R5, R6,
independientemente uno de otro, alquileno
(C_{0}-C_{30})- (LAG)_{n}, en que n
puede ser 1-5 y en que uno o más átomos de C del
radical alquileno pueden estar reemplazados por
-S(O)_{n}-, en que n = 0-2, -O-,
-(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(alquil
(C_{1}-C_{6}))-, -N(fenilo),
-N(alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo)-,
-N(CO-
(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en que uno, varios o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- (LAG)_{n} un radical trialquilamonio mono-, bi- o tri-cíclico, un radical trialquil-amonioalquilo mono-, bi- o tri-cíclico, -(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)(NH_{2}); -(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)(NHOH) o -NR7-C(=NR8)(NR9R10), y R7, R8, R9 y R10, independientemente uno de otro, pueden ser H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y n puede ser 1-5,
en que en cada caso al menos uno de los
radicales R1 a R6 ha de tener el significado de alquileno
(C_{0}-C_{30})-(LAG)_{n},
en que n es 1-5, y en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(O)_{n}-, en que n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo)-, -N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
en que n es 1-5, y en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(O)_{n}-, en que n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo)-, -N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a compuestos de la fórmula I,
en que al menos uno de los radicales R1 a R6 tiene el significado
de alquileno (C_{0}-C_{30})-(LAG)_{n},
en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar
reemplazados por -O-, -(C=O)-, -N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))-,
-N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)-
o -NH-.
Se da particular preferencia a compuestos de la
fórmula I, en que uno de los radicales R1 o R3 tiene el significado
de alquileno (C_{0}-C_{30})-(LAG), en que uno o
más átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por
-O-, -(C=O)-, -N(CH_{3})- o -NH-.
Se da muy particular preferencia a compuestos de
la fórmula I, en que uno de los radicales R1 o R3 tiene el
significado de
-(CH_{2})_{0-1}-Y-W-alquileno
(C_{0}-C_{25})-Y'-W'-(LAG);
en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar
reemplazados por átomos de O y en que Y y W, independientemente uno
de otro, pueden ser NH, NCH_{3}, C=O, O, un enlace o
S(O)_{n}, en que n = 0-2, e Y' y W',
independientemente uno de otro, pueden ser NH, NCH_{3}, C=O, O,
un enlace o S(O)_{n}, en que n =
0-2, o Y-W o Y'-W',
en cada caso juntos, pueden ser un enlace.
Se da preferencia, además, a compuestos de la
fórmula I, en que el grupo LAG es un radical trialquilamonioalquilo
bicíclico.
Por un radical trialquilamonio mono-, bi- o
tri-cíclico han de entenderse, por ejemplo,
radicales tales como
en que n, m y p, independientemente
uno de otro, pueden ser 0-10 y uno o más grupos
CH_{2}, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados
por O, S(O)_{n}, en que n puede ser
0-2, NH, N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), N-fenilo o
N-CH_{2}-fenilo.
Por un radical trialquilamonioalquilo, mono-,
bi- o tri-cíclico han de entenderse, por ejemplo,
radicales tales como
en que n, m y p, independientemente
uno de otro, pueden ser 0-10 y uno o más grupos
CH_{2}, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados
por O, S(O)_{n}, en que n puede ser
0-2, NH, N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), N-fenilo o
N-CH_{2}-fenilo, y Alk_{1} es un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 20 átomos de
carbono.
Debido a su incrementada solubilidad en agua,
comparado con los compuestos de partida o base, las sales
farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para
aplicaciones médicas. Estas sales han de tener un anión o catión
farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de acuerdo
con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metafosfórico, ácido nítrico, ácido sufónico, y ácido sulfúrico, y
de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético,
por ejemplo. Para fines médicos, se da muy particular preferencia a
utilizar la sal cloruro. Sales de carácter básico farmacéuticamente
aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales
alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales
alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable
pertenecen asimismo al marco de la invención en calidad de productos
intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente
aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo
in vitro.
En esta memoria la expresión "derivado con
función fisiológica" se refiere a cualquier derivado
fisiológicamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la
invención, por ejemplo un éster, que es capaz, tras la
administración a un mamífero, tal como por ejemplo el hombre, de
formar (directa o indirectamente) un compuesto de este tipo o un
metabolito activo.
Un aspecto adicional de esta invención son
profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Tales
profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un
compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser
o no activos por sí mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en diversas formas polimorfas, por
ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. El alcance de
la invención incluye todas las formas polimorfas de los compuestos
de acuerdo con la invención que forman un aspecto adicional de la
invención.
En lo que sigue aquí a continuación, todas las
referencias a "compuesto o compuestos de la fórmula (I)" se
refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula (I) según se
describe antes, así como a sus sales, solvatos y derivados con
función fisiológica, tal como se describe en esta memoria.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables y derivados con función fisiológica
son medicamentos ideales para tratar alteraciones del metabolismo de
los lípidos, en particular hiperlipidemia. Los compuestos de la
fórmula I son también adecuados para modular la concentración de
colesterol en suero, así como para prevenir y tratar manifestaciones
arterioescleróticas.
El o los compuestos de la fórmula (I) se pueden
también administrar en combinación con otros compuestos activos.
La cantidad de un compuesto conforme a la
fórmula (I), requerida para lograr el efecto biológico deseado
depende de uns serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración
y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se
encuentra en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente de 0,1 mg
a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo
0,1-10 mg/kg/día. Comprimidos o cápsulas pueden
contener, por ejemplo, de 0,01 a 100 mg, típicamente de 0,02 a 50
mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos en
peso antes mencionados se refieren al peso del ion
difenilazetidinona derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia
de los estados antes mencionados, los compuestos de la fórmula (I)
se pueden utilizar por si mismos como el compuesto, pero
preferiblemente están presentes en forma de una composición
farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo ha de ser,
naturalmente, aceptable en el sentido de que sea compatible con los
otros constituyentes de la composición y no sea perjudicial para la
salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o
ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como una dosis
individual, por ejemplo en forma de un comprimido que puede contener
de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Sustancias
farmacéuticamente activas adicionales también pueden estar
presentes, incluidos compuestos adicionales de la fórmula (I). Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden
preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que
consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos
y/o agentes auxiliares farmacológicamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención son aquellas que son adecuadas para la administración por
vía oral y peroral (por ejemplo sublingual), aunque la manera más
adecuada de administración depende en cada caso individual de la
naturaleza y gravedad del estado a tratar y del tipo de compuesto de
la fórmula (I) utilizado en cada caso. Incluidas en el alcance de
la invención se encuentran también formulaciones revestidas y
formulaciones de liberación retardada revestidas. Se prefieren
formulaciones resistentes a los ácidos y entéricas. Revestimientos
entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de
celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo),
ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa y polímeros
aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden estar presentes en unidades separadas
tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, pastillas o tabletas, que
en cada caso contienen una cantidad específica del compuesto
conforme a la fórmula (I); en forma de un polvo o gránulo; en forma
de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en
forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya
se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar de acuerdo
con cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en
la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno
o más constituyentes adicionales) se ponen en contacto. En general,
las composiciones se preparan mezclando uniforme y homogéneamente
el principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente
dividido, después de lo cual el producto, si es necesario, se
conforma. Por ejemplo, una tableta se puede preparar así
comprimiendo o conformando un polvo o gránulos del compuesto, en
caso apropiado con uno o más constituyentes adicionales. Las
tabletas comprimidas se pueden producir al transformar en tabletas
el compuesto en una forma libremente fluyente tal como, por
ejemplo, un polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (varios) agente o
agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Las
tabletas conformadas se pueden producir conformando el compuesto
pulverulento humedecido con un diluyente líquido inerte en una
máquina adecuada.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para una administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que
contienen un compuesto de la fórmula (I) con un saboreante,
habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
incluyen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y
glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Como otros principios activos para las
preparaciones en combinación son adecuados: todos los productos
antidiabéticos mencionados en Rote Liste 2001, capítulo 12. Estos
se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la invención, en particular para lograr una acción
sinérgicamente reforzada. La administración de la combinación de
principios activos se puede realizar por administración separada de
los principios activos al paciente o en forma de preparaciones en
combinación, en las que se presentan varios principios activos en
una preparación farmacéutica.
Los productos antidiabéticos incluyen insulina y
derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® o HMR 1964,
derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los
descritos por Novo Nordisk A/S en el documento WO 98/08871, así como
principios activos hipoglicémicos orales.
Los principios activos hipoglicémicos orales
incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguadinas, meglitinidas,
oxadiazolidindionas, tiazolidondionas, inhibidores de glucosidasa,
antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1,
abridores del canal del potasio tal como, por ejemplo, los descritos
por Novo Nordisk A/S en los documentos WO 97/26265 y WO 99/038661,
sensibilizadores de insulina, inhibidores de las enzimas del hígado
implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o
glicogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos
que modulan el metabolismo de los lípidos tales como compuestos
activos antihiperlipidémicos y compuestos activos antilipidémicos,
compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR
y PXR y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio
dependiente de ATP de las células beta.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina,
fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo,
ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR alfa tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536,
AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato,
bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, Bay
13-9952, BMS-201038,
R-103757.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la absorción del ácido biliar tal como, por ejemplo,
HMR 1453.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, Bay 194789.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
absorbedor de ácidos biliares polimérico tal como, por ejemplo,
colestiramina, colesolvam.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inductor del receptor de LDL tal como, por ejemplo, HMR1171,
HMR1586.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo,
NO-1886.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la ATP citrato liasa tal como, por ejemplo,
SB-204990.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo,
BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antagonista de lipoproteína (a) tal como, por ejemplo,
CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
insulina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal
como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o
gliclazida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal
como, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal
como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona
tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, o los compuestos descritos por Dr. Reddy's Research
Foundation en el documento WO 97/41097, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi)]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol
o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un compuesto activo
que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células
beta tales como tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliazida o
repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los
compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una
sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida
y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina,
insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una forma de realización adicional, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC3 o MC4,
agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas
de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas
\beta3, antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanina),
agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina,
compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de
5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del
crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento,
agonistas de TRH, moduladores del desacoplamiento de la proteína 2
o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina,
doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR,
moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el
compuesto activo adicional es leptina.
En una forma de realización, el compuesto activo
adicional es dexamfetamina o amfetamina.
En una forma de realización, el compuesto activo
adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización, el compuesto
activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización, el compuesto activo
adicional es orlistato.
En una forma de realización, el compuesto activo
adicional es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con fibras,
preferiblemente fibra insoluble tal como, por ejemplo, Caromax®. La
combinación con Caromax® puede darse en una preparación o mediante
administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®.
Aquí, Caromax® puede administrarse también en forma de alimento tal
como, por ejemplo, en artículos de panadería o barritas muesli.
Comparado con los compuestos activos individuales, la combinación
de los compuestos de fórmula I con Caromax® es, además de una
acción reforzada, en particular con respecto a la disminución de
colesterol de LDL, se caracteriza también por su tolerabilidad
mejorada.
No hace falta decir que cada combinación
adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más
de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o
más sustancias farmacológicamente activas adicionales está incluida
en el alcance de la presente invención.
Objeto de la invención son, además, tanto
mezclas estereoisómeras de la fórmula I como los estereoisómeros
puros de la fórmula I, y mezclas diastereoisómeras de la fórmula I y
los diastereoisómeros puros. La separación de las mezclas se efectúa
por medios cromatográficos.
Se da preferencia a compuestos tanto racémicos
como puros en cuanto a los enantiómeros de la fórmula I de la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como grupos protectores amino se recurre
preferiblemente al radical benciloxicarbonilo (Z), que se puede
separar por hidrogenación catalítica, el radical
2-(3,5-dimetiloxifenil)propil(2)oxicarbonilo
(Ddz) o tritilo (Trt), que pueden separarse mediante ácidos
débiles, el radical carbamato de t-butilo (BOC), que
puede separarse por ácido clorhídrico 3M y el radical
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede
separarse utilizando aminas secundarias.
\newpage
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para preparar derivados de difenilazetidinona de
fórmula I,
Y puede ser S, O, (C=O), (C=S), CH=CH,
C\equivC, N(alquilo (C_{1}-C_{6})),
N(fenilo), N(alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo),
N(CO-(CH_{2})_{1-10}-COOH)
o NH;
R11 puede significar H o, en el caso de que Y
sea (C=O) o (C=S), puede significar OH;
W, Y' y W' pueden significar, independientemente
uno de otro y de Y, -S(O)_{n}-, en que n =
0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-,
-N(fenilo)-, -N(alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo)-,
-N(CO-(CH_{2})_{1-10}-COOH)-
o -NH- o un enlace;
x, y y z, independientemente uno de otro, pueden
significar 0 a 10.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto II,
-(CH_{2})_{x}-Y-R11 puede
estar alternativamente también fijado a uno de los otros dos anillos
de fenilo.
El procedimiento para preparar compuestos de la
fórmula I se caracteriza porque se hace reaccionar, por ejemplo,
una amina o un compuesto hidroxi de la fórmula II con un reactivo
alquilante o un reactivo acilante que, preferiblemente en la
posición omega, porta una funcionalidad adicional - eventualmente en
forma protegida. Esta funcionalidad (después de la desprotección)
se utiliza para fijar (LAG), por ejemplo con la formación de enlaces
éter, amina o amida.
Los ejemplos que figuran a continuación sirven
para ilustrar la invención con mayor detalle, sin limitar la
invención a los productos y formas de realización descritos en los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón, 2,5 g de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
se disuelven en 30 ml de diclorometano, se añaden 3,9 g de
4-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo,
y se enfría hasta -10ºC. A esta mezcla se añaden 6,4 ml de
diisopropiletilamina y, a lo largo de un período de 30 min, 4,05 ml
de cloruro de trimetilsililo, de modo que la temperatura no exceda
de -5ºC. Se continúa agitando a esta temperatura durante 1 h y
luego se enfría hasta -25ºC. Después se añaden lentamente 0,8 ml de
tetracloruro de titanio. La mezcla oscura se agita desde -25ºC
hasta -30ºC a lo largo de una noche y luego se descompone utilizando
35 ml de una solución concentrada al 7% de ácido tartárico, y se
continúa agitando durante otra hora a la temperatura ambiente.
Después se añaden 15 ml de una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio concentrada al 20%, y
se agita de nuevo durante 1 h. Después de la separación de fases, la
fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra hasta aproximadamente 10 ml. Se añaden 2 ml
de bistrimetilsililacetamida y se calienta a reflujo durante 30 min
y luego se concentra en vacío. El residuo se cristalizó utilizando
acetato de etilo/heptano. Se separa por filtración con succión y se
seca en vacío. Se obtiene el producto de peso molecular 653,81
(C_{37}H_{37}F_{2}N_{3}O_{4}Si); MS (ESI+): 654,3
(M+H^{+}), 582,2
(M+H^{+}-Si(CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
2 g de
4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilamino)-5-hidroxi-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentil]-benzonitrilo
(1) se disuelven en 20 ml de metil-terc.-butil-éter
y, junto con 100 mg de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato y
1,3 ml de bistrimetilsililacetamida, se calientan a 40ºC durante
aproximadamente 1 h. La reacción se vigila en el cromatograma en
capa fina. Después de haber finalizado la reacción, se añaden
inicialmente 0,2 ml de ácido acético glacial, y la mezcla se agita
durante 30 min y se concentra. El residuo se mezcla con 20 ml de
una mezcla de isopropanol/ácido sulfúrico 2 N = 10:1, y se agita
durante 1 h. Después de la adición de una punta de espátula de
hidrógeno-carbonato de sodio sólido, se concentra de
nuevo en vacío, se recoge en acetato de etilo, la fase orgánica se
lava con agua y se seca, y después de la separación del disolvente,
el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/metanol = 100:1). Se obtiene el producto de peso
molecular 418,45 (C_{25}H_{20}F_{2}N_{2}O_{2}); MS (DCI+):
419 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
199 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se
añaden a una solución de 200 mg de
{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-azetidin-2-il}-benzonitrilo
y 0,45 ml de trietilamina en 15 ml de isopropanol, y se agita a la
temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se
extrae dos veces con éster etílico del ácido acético/agua. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se
obtiene el producto de peso molecular 451,48
(C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3}); MS (ESI): 452,10
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de
4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-N-hidroxi-benzamidina
(3) se disuelven en 100 ml de tetrahidrofurano y, con 2 ml de
amoniaco concentrado, se hidrogenan sobre níquel Raney a una
presión de hidrógeno de 75 bar y a 25ºC durante 30 h. Después de la
adición de sulfato de magnesio, la solución de reacción se filtra.
El filtrado se concentra y se separa por HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 435,48
(C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2}); MS (ESI): 436,18
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
27 g de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona,
se disuelven con 13,6 g de cloruro de
terc.-butil-dimetilsililo y 10,2 g de imidazol en 36
ml de dimetilformamida y se agitan a 60ºC durante 90 min. Después
de haber finalizado la reacción, la mezcla se disuelve en éster
etílico del ácido acético y se extrae dos veces con agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra en
vacío. Se obtiene
3-[5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(5) de peso molecular 471,65 (C_{26}H_{34}FNO_{4}Si); MS
(ESI): 340,28
(MH^{+}-HOSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
16,2 g de
3-[5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
se disuelven en 350 ml de diclorometano. La solución se mezcla con
19,8 ml de base de Hünig y con 10,14 g de
4-[(4-metoxi-fenilimino)-metil]-benzonitrilo,
y se enfría hasta -10ºC. A la solución enfriada se añaden 8,52 ml
de triflato de trimetilsililo, y se agita a -10ºC durante 30 min. La
solución se enfría entonces hasta -30ºC y se añaden 44 ml de
solución de tetracloruro de titanio. La mezcla de reacción se agita
a desde -30 hasta -40ºC durante 2 h. Después, la solución se deja
calentar hasta la temperatura ambiente y la solución de reacción se
lava sucesivamente con 200 ml de ácido sulfúrico 2 N, 300 ml de
solución de hidrógeno-sulfito de sodio concentrada
al 20% y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío, y el
residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando
n-heptano/acetato de etilo 3/1. Se obtiene
4-[5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo
(6) de peso molecular 707,93 (C_{41}H_{46}FN_{3}O_{5}Si);
MS (ESI): 590,51
(MH^{+}-C_{7}H_{5}N_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
13,2 g de
4-[5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo
se disuelven en 380 ml de metil-terc.-butil-éter,
se mezclan con 18,6 ml de
N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida
y 1,86 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, y se agita a la temperatura ambiente durante 2 h.
Después de haber finalizado la reacción, se añaden 10 ml de ácido
acético, la mezcla de reacción se concentra en vacío y el residuo
se purifica sobre gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo
50/1. Se obtiene
4-[3-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
(7) de peso molecular 544,75 (C_{32}H_{37}FN_{2}O_{3}Si);
MS (ESI): 545,56 (M+H^{+}).
3,5 g de
4-[3-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
se disuelven en 65 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,74 ml
de ácido acético y 8,03 ml de una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, y se agitan a la temperatura
ambiente durante 2 h. Después se añaden otros 4,82 ml de la
solución de fluoruro de tetrabutilamonio, y se agita a la
temperatura de reflujo durante 3 h adicionales. La mezcla de
reacción enfriada se concentra en vacío y el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice utilizando
n-heptano/éster etílico de ácido acético 2/1. Se
obtiene
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
(8) de peso molecular 430,48 (C_{26}H_{23}FN_{2}O_{3}); MS
(ESI): 431,24 (M+H^{+}).
199 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se
añaden a una solución de 200 mg de
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
(8) y 0,45 ml de trietilamina en 15 ml de isopropanol, y se agita a
la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se
extrae dos veces con éster etílico de ácido acético/agua. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y concentran. Se
obtiene el producto de peso molecular 463,51
(C_{26}H_{26}F_{1}N_{3}O_{4}); MS (ESI): 464,19
(M+H^{+}).
40 mg de
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-N-hidroxi-benzamidina
se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y se hidrogenan con 1 ml
de amoniaco concentrado sobre níquel Raney a 25ºC durante 6,5 h. Se
añade sulfato de magnesio, y la solución de reacción se filtra a
continuación. El filtrado se concentra y separa por HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 447,51
(C_{26}H_{26}F_{1}N_{3}O_{3}); MS (ESI): 448,20
(M+H^{+}).
El compuesto (11) se prepara análogamente al
compuesto del Ejemplo IIId, siendo la diferencia que en lugar de
4-[(4-metoxi-fenilimino)-metil]-benzonitrilo
se utiliza
4-[(4-fluoro-benciliden)-amino]-benzonitrilo.
279 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se
añaden a una solución de 280 mg de
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
(11) y 0,65 ml de trietilamina en 15 ml de isopropanol, y se agita a
la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se
extrae dos veces con éster etílico del ácido acético/agua. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y concentran. Se
obtiene el producto de peso molecular 451,48
(C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3}); MS (ESI): 452,10
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
290 mg de
4-{2-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-1-il}-N-hidroxi-benzamidina
(12) se disuelven en 15 ml de tetrahidrofurano y, con 1,5 ml de
amoniaco concentrado, se hidrogenan sobre níquel Raney a 25ºC
durante 6,5 h. Después de la adición de sulfato de magnesio, la
solución de reacción se filtra. El filtrado se concentra. Se
obtiene el producto de peso molecular 435,48
(C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2}); MS (ESI): 436,18
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 70ºC, 1,0 g de ácido
6-bromohexanoico en 5 ml de dimetilsulfóxido se
añade a una solución de 1,5 g de
1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano
en 10 ml de dimetilsulfóxido. Después de 1 h, se añaden 100 ml de
agua, y se liofiliza. El residuo se digiere con acetona. El residuo
contiene el producto de peso molecular 227,33 (catión:
C_{12}H_{23}N_{2}O_{2}^{+}); MS (ESI): 227,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución a base de 70 mg de
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
y 23 \mul de trietilamina en 0,5 ml de dimetilformamida se añade
a una solución de 76 mg de bromuro de
1-(5-carboxi-pentil)-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano
(14), 64 \mul de diisopropilcarbo-diimida y 56 mg
de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida, y la mezcla se
agita a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de
reacción se concentra y separa por HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 631,79 (catión:
C_{37}H_{45}F_{2}N_{4}O_{3}); MS (ESI): 631,34
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (16) se prepara según se describe
en el Ejemplo IIIa-d, siendo la diferencia que en
lugar de
4-[(4-metoxi-fenilimino)-metil]-benzonitrilo,
se utiliza
4-(benciliden-amino)-benzonitrilo, y
que en lugar de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil-4-fenil-oxazolidin-2-ona,
se utiliza
3-[5-(fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona,
y que el producto IIId se somete a reducción con níquel Raney.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo análogamente al
Ejemplo VIIb partiendo con 60 mg de
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-fenil-azetidin-2-ona.
Se obtiene el producto de peso molecular 595,81 (catión:
C_{37}H_{47}N_{4}O_{3}); MS (ESI): 595,36 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo análogamente al
Ejemplo VIIa, partiendo de 495 mg de ácido
12-bromododecanoico. Se obtiene el producto de peso
molecular 311,49 (catión: C_{18}H_{35}N_{2}O_{2}^{+}); MS
(ESI): 311,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo análogamente al
Ejemplo VIIb. Se obtiene el producto de peso molecular 715,96
(catión: C_{43}H_{57}F_{2}N_{4}O_{3}); MS (ESI): 715,43
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo análogamente al
Ejemplo IXb partiendo de 74 mg de
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-fenil-azetidin-2-ona.
Se obtiene el producto de peso molecular 679,97 (catión:
C_{43}H_{59}N_{4}O_{3}); MS (ESI): 679,50 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a)
Una solución de 50 mg de
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona
y 25 \mul de trietilamina en 1 ml de dimetilformamida se añade a
una solución de 70 mg de ácido
12-bromo-dodecanoico, 50 mg de EDC
y 40 mg de hidroxibenzotriazol en 3 ml de dimetilformamida, y se
agita a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución de
reacción se diluye con acetato de etilo y se lava otras tres veces
con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtra
a través de gel de sílice, concentra y separa por cromatografía de
resolución rápida. Se obtiene el bromuro de alquilo (72 mg) con un
peso molecular de 695,72 (C_{38}H_{48}BrFN_{2}O_{4}); MS
(ESI): 695,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b)
72 mg del bromuro de alquilo preparado antes se
agitan, junto con 100 mg de DABCO, en 4 ml de tolueno a 100ºC
durante 20 horas. La solución de reacción se concentra y separa por
HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 727,99 (catión:
C_{44}H_{60}F_{1}N_{4}O_{4}); MS (ESI): 727,5
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 76 mg de
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-hidroxi-3-fenil-propil]-4-fenil-azetidin-2-ona,
64 \mul de diisopropilcarbodiimida, 56 mg de hidroxibenzotriazol
y 23 \mul de trietilamina en 2 ml de dimetilformamida se agita a
temperatura ambiente durante 22 h. La solución de reacción se
concentra y separa por HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido
trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene
el producto de peso molecular 512,70
(C_{32}H_{40}N_{4}O_{2}); MS (ESI): 513,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo análogamente al
Ejemplo XII, partiendo de 60 mg de
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona.
Se obtiene el producto de peso molecular 548,68
(C_{32}H_{38}F_{2}N_{4}O_{2}); MS (ESI): 549,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el método descrito a continuación, se
examinó la actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la invención:
Ratones NMRI, ratas Wistar o hámsteres Golden
Syrian (en grupos de n = 4-6) se mantienen en jaulas
metabólicas en donde son alimentados con una dieta convencional
(Altromin, Lage (Lippe)). La tarde antes de la administración de
los trazadores radiactivos (^{14}C-colesterol), se
retira la alimentación y los animales se adaptan a las rejas.
Adicionalmente, los animales son marcados s.c.
con ^{3}H-TCA (ácido taurocólico) (por ejemplo 1
\muCi/ratón hasta 5 \muCi/rata) 24 horas antes de la
administración peroral de la comida de ensayo
(^{14}C-colesterol en Intralipid® 20,
Pharmacia-Upjohn).
Ensayo de absorción de colesterol: 0,25 ml/ratón
de Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (mezclados con
0,25 \muCi de ^{14}C-colesterol en 0,1 mg de
colesterol) se administran por vía peroral mediante sonda.
Las sustancias de ensayo se preparan por
separado en metilcelulosa al 0,5% (Sigma)/Solutol al 5% (BASF,
Ludwigshafen) o un vehículo adecuado.
El volumen de administración de la sustancia de
ensayo es 0,5 ml/ratón. La sustancia de ensayo se administra
inmediatamente antes de la comida de ensayo (Intralipid marcado con
^{14}C-colesterol) (ensayo de absorción del
colesterol).
Las heces se recogen a lo largo de un período de
24 h: la eliminación fecal de ^{14}C-colesterol y
ácido ^{3}H-taurocólico (TCA) se determina después
de 24 horas.
Los hígados se retiran y homogeneizan, y partes
alícuotas se incineran en un Oximate (modelo 307, Packard) para
determinar la cantidad de ^{14}C-colesterol que ha
sido recogida/absorbida.
Se determina el peso total, la muestra se
reconstituye con agua hasta un volumen definido y luego se
homogeneiza y una parte alícuota se evapora hasta sequedad y se
incinera en un Oximate (modelo 307 de Packard para la incineración
de muestras radiactivamente marcadas): la cantidad de
^{3}H-H_{2}O radiactiva y
^{14}C-CO_{2} se extrapola a la cantidad de
ácido ^{3}H-taurocólico y
^{14}C-colesterol, respectivamente, que se excreta
(técnica del isótopo dual). Los valores DE_{200} como dosis a
partir de una curva de dosis-efecto se interpolan
como las dosis a las que la excreción de TCA o colesterol se
duplica, basado en un grupo control tratado en el mismo tiempo.
La cantidad de
^{14}C-colesterol recogida por el hígado se basa
en la dosis administrada. Los valores DE_{50} se interpolan a
partir de una curva de dosis-efecto como la dosis a
la que la absorción de ^{14}C-colesterol por parte
del hígado se reduce a la mitad (50%) basado en un grupo
control.
Los valores DE_{50} que figuran a continuación
demuestran la actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la invención
Como puede observarse por la tabla, los
compuestos de la fórmula I tienen una acción reductora del
colesterol muy buena.
La bioabsorción de los compuestos de la fórmula
I se examinó utilizando el modelo de células Caco (A.R. Hilgers
et al., monocapas de células Caco-2 como
modelo para el transporte de fármacos a través de la mucosa
intestinal, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
A partir de los datos medidos, se puede ver que
la bioabsorción de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención es considerablemente menor que la de los compuestos
descritos en la técnica anterior (estructura de referencia):
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula I,
en la que
significan
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R1, R2, R3, R4, R5, R6,
independientemente uno de otro, alquileno
(C_{0}-C_{30})- (LAG)_{n}, en que n
puede ser 1-5 y en que uno o más átomos de C del
radical alquileno pueden estar reemplazados por
-S(O)_{n}-, en que n = 0-2, -O-,
-(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(alquil
(C_{1}-C_{6}))-, -N(fenilo),
-N(alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo)-,
-N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
-N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)- o -NH-;
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en que uno, varios o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
(LAG)_{n} un radical
trialquilamonio mono-, bi- o tri-cíclico, un radical
trialquil- amonioalquilo mono-, bi- o tri-cíclico,
-(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)(NH_{2});
-(CH_{2})_{0-10}- C(=NH)(NHOH) o
-NR7-C(=NR8)(NR9R10);
R7, R8, R9 y R10,
independientemente uno de otro, H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, fenilo,
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
- n
- 1, 2, 3, 4, 5;
en que siempre al menos uno de los radicales R1
a R6 ha de tener el significado de alquileno
(C_{0}-C_{30})-(LAG)_{n}, en que n es
1-5, y en que uno o más átomos de C del radical
alquileno pueden estar reemplazados por -S(O)_{n}-,
en que n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-,
-C\equivC-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-,
-N(fenilo)-, -N(alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo)-,
-N(CO-(CH_{2})_{1-10})-COOH)-
o -NH-;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
significan
R2, R4, R5, R6, independientemente
uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH,
COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en que uno, más o todos los
hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por
flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1, R3, independientemente uno de
otro, alquileno (C_{0}-C_{30})-(LAG) y en que
uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar
reemplazados por -O-, -(C=O)-, -N(CH_{3})- o
-NH-;
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
(LAG) es un radical trialquilamonio
mono-, di- o tri-cíclico, un radical
trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico, o
-NR7-C(=NR8)(NR9R10),
-(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)(NH_{2});
-(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)-(NHOH);
R7, R8, R9 y R10,
independientemente uno de otro, son H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, fenilo,
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
en que siempre al menos uno de los radicales R1
o R3 ha de tener el significado de alquileno
(C_{0}-C_{30})-(LAG), en que uno o más átomos de
carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-,
-(C=O)-, -N(CH_{3})- o -NH-;
y sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 o 2, caracterizados porque en ella
significan
R2, R4, R5, R6, independientemente
uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH,
COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en que uno, más o todos los
hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por
flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R1, R3, independientemente uno de
otro,
-(CH_{2})_{0-1}-Y-W-alquileno
(C_{0}-C_{25})-Y'-W'-LAG
y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden
estar reemplazados por
-O-;
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor;
- \quad
- C(=NH)(NH_{2}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-(alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-fenil-(CH_{2})_{n}, en que n = 0-6, el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
Y, W, Y', W', independientemente
uno de otro, son NH, NCH_{3}, C=O, O, un enlace o
S(O)_{n}, en que n =
0-2;
o Y-W o
Y'-W', tomados juntos, son cada uno un
enlace;
(LAG) un radical trialquilamonio
mono-, di- o tri-cíclico, un radical
trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico,
-(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)(NH_{2});
-(CH_{2})_{0-10}-C(=NH)-(NHOH);
o
-NR7-C(=NR8)(NR9R10);
R7, R8, R9 y R10,
independientemente uno de otro, H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, fenilo,
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
en que siempre al menos uno de los radicales R1
o R3 ha de tener el significado de
-(CH_{2})_{0-1}-Y-W-alquileno
(C_{0}-C_{25})-Y'-W'-LAG
y en que uno o más átomos de C del radical alquileno pueden estar
reemplazados por -O-;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de la fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ella
significan
LAG un radical trialquilamonioalquilo
tricíclico,
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Medicamento que contiene uno o más compuestos
según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamento que contiene uno o más compuestos
según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un
compuesto activo adicional.
7. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque contiene, como compuesto activo
adicional, uno o más compuestos que normalizan el metabolismo de los
lípidos.
8. Medicamento según la reivindicación 6 o 7,
caracterizado porque contiene, como compuesto activo
adicional, uno o más compuestos hipoglicémicamente activos,
inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de
colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa,
agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP,
inhibidores de la absorción del ácido biliar, inhibidores de CETP,
adsorbedores del ácido biliar poliméricos, inductores del receptor
LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína
lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno
sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de
lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas,
tiazolidinadionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, compuestos activos que actúan
sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta,
agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de
orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF,
antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas \beta3,
agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de
CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos mixtos
de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de
bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento,
compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de
TRH, moduladores desacoplantes de proteína 2 o 3, agonistas de
leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas
de TR-\beta o amfetaminas.
9. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento para el
tratamiento del metabolismo de lípidos perjudicado.
10. Procedimiento para preparar un medicamento
que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto
activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable y esta
mezcla se lleva a una forma adecuada de administración.
11. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar
hiperlipidemia.
12. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para disminuir
la concentración de colesterol en suero.
13. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar
manifestaciones arterioescleróticas.
14. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar
resistencia a la insulina.
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