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ES2277890T3 - Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. - Google Patents

Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. Download PDF

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ES2277890T3
ES2277890T3 ES01271353T ES01271353T ES2277890T3 ES 2277890 T3 ES2277890 T3 ES 2277890T3 ES 01271353 T ES01271353 T ES 01271353T ES 01271353 T ES01271353 T ES 01271353T ES 2277890 T3 ES2277890 T3 ES 2277890T3
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ES
Spain
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alkyl
phenyl
agonists
fluoro
acid
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Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
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Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula I, en la que significan R1, R3, de modo independiente entre sí, -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COOalquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; R2, R4, R5, R6 de modo independiente entre sí, -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C3-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COOalquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; R7 H, CH3; (LAG) radical de azúcar; en donde uno de los radicales R1 o R3 posee el significado -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.

Description

Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos.
La invención se refiere a difenilazetidinonas sustituidas y a sus sales fisiológicamente tolerables.
Ya se han descrito difenilazetidinonas (tales como, por ejemplo, ezetimibe), así como su uso para el tratamiento de hiperlipidemia, así como arterioesclerosis e hipercolesterinemia [comp. Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685) y US 5,756,470].
WO9716455 y Vaccaro et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Bd. 8, N.º 3, páginas 35-40, así como las páginas 313 a 318 describen derivados de azetidinona.
La invención tenía por objeto poner a disposición otros compuestos que ejercen una acción hipolipidemiante de utilidad farmacéutica. En especial, el objeto consistía en hallar nuevos compuestos que, frente a los compuestos descritos en el estado de la técnica, se resorben en escasa medida. Por resorbibles en escasa medida se entiende una resorción intestinal inferior al 10%, con preferencia inferior o igual al 5%.
Los nuevos compuestos han de presentar en especial una baja resorción como ezetimibe.
En caso de baja resorción, los principios activos farmacéuticos muestran, por lo general, claramente menos efectos colaterales.
Por ello, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
1
en la que significan
R1, R3 de modo independiente entre sí, -(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen (C_{0}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG, en donde
{}\hskip0.9cm uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O,
\quad
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2, R4, R5, R6 de modo independiente entre sí, -(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen (C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6 y el radical fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R7
H, CH_{3};
(LAG) radical de azúcar;
en donde uno de los radicales R1 o R3 posee el significado -(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen (C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N
(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Las sales farmacéuticamente tolerables son en particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables apropiadas de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico ácido trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza, de manera particularmente preferida, la sal de cloro. Son sales de carácter básico, farmacéuticamente aceptables y adecuadas, las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente tolerable pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermediarios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, en vitro.
Los compuestos según la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias a "compuestos de acuerdo con la fórmula (I)" se refieren a compuestos de la fórmula (I) tal como se describió previamente, así como a sus sales y solvatos, tal como se describió aquí.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables representan medicamentos ideales para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de los lípidos, en especial de hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son apropiados asimismo para influir sobre el nivel de colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de síntomas de arterioesclerosis.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en combinación con otros principios activos.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está comprendida en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente entre 0,1 mg y 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, a modo de ejemplo, de 0,01 a 100 mg, típicamente de 0,02 a 50 mg. En el caso de las sales farmacéuticamente tolerables, las indicaciones de peso previamente mencionadas se refieren al peso del ion de difenilazetidinona derivado de la sal. Para la prevención o la terapia de los estados antes mencionados, se pueden usar los compuestos según la fórmula (I) en sí como compuestos, pero preferentemente están presentes con un portador tolerable en forma de una composición farmacéutica. El soporte debe ser, por supuesto, tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. También pueden existir otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los métodos farmacéuticos conocidos que esencialmente consiste en que los componentes se mezclan con excipientes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas que son apropiadas para la administración oral y peroral (por ejemplo, sublingual), aunque la forma de administración más apropiada depende en cada caso individual del tipo y la gravedad del estado por tratar y del tipo de compuesto utilizado según la fórmula (I). También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Las capas apropiadas, resistentes a los jugos gástricos, comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos apropiados para la administración oral pueden existir en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto de acuerdo con la fórmula (I); como polvos o granulados; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua y agua en aceite. Estas composiciones pueden prepararse, como ya se mencionó, de acuerdo con cualquier método farmacéutico apropiado que comprende una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el portador (que puede estar compuesto por uno o varios componentes adicionales. Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea de la sustancia activa con un soporte sólido, líquido y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso de requerirse, se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por ejemplo como un polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado, con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un saborizante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Como otros principios activos para los preparados de combinación son adecuados:
Todos los antidiabéticos mencionados en la Roten Liste 2001, Capítulo 12. Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I según la invención en especial para mejorar la acción sinérgica. La administración de la combinación de principios activos puede efectuarse por aplicación separada de los principios activos en el paciente o en forma de preparados combinados, en donde están presentes varios principios activos en una preparación farmacéutica.
Los antidiabéticos comprenden insulina y derivados insulínicos tales como, por ejemplo, Lantus® o HMR 1964, derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, aquellos que fueron descritos en el documento WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, así como principios activos hipoglucemiantes de acción oral.
Los principios activos hipoglucemiantes de acción oral comprenden, con preferencia, sulfonilureas, biguadinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, aquellos que fueron descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas, que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de las grasas tales como principios activos antihiperlipidemiantes y principios activos antilipidemiantes, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR y principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administración en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción del colesterol tales como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma, tales como, p. ej., rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa tales como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tales como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tales como, por ejemplo, Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la resorción de ácido biliar tal como, por ejemplo, HMR 1453.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP tales como, por ejemplo, Bay 194789.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácido biliar tales como, por ejemplo, colestiramina, colesolvam.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inducidor de receptores de LDL tales como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tales como, por ejemplo, avasimibe.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula 1 se administran en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, p. ej., NO-1886.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa, tal como, p. ej., SB-204990.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteínas tales como, por ejemplo, Cl-1027 o ácido nicotínico.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibendamida, glipizida o gliclazida.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.
En otra realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tales como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos revelados en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliazida o repaglinida.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En otra realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimulantes de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de la serotonina, compuestos mixtos de sertonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores desacopladores de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.
En una realización de la invención, el otro principio activo es leptina.
En una realización, el otro principio activo es dexamfatamina o anfetamina.
En una realización, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra realización, el otro principio activo es sibutramina.
En una realización, el otro principio activo es orlistato.
En una realización, el otro principio activo es mazindol o fentermina.
En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con fibras, con preferencia, fibras insolubles tales como, por ejemplo, Caromax®. La combinación con Caromax® se puede realizar en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también se puede administrar en forma de comestibles tales como, por ejemplo, en facturas o barras de cereal. La combinación de compuestos de la fórmula I con Caromax® se caracteriza respecto de cada principio activo individual, además de por una mejora de la acción, en especial en la reducción del colesterol LDL, también por su mejor toleran-
cia.
Se entiende que cada combinación apropiada de los compuestos según la invención con uno o varios de los compuestos precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del área de protección de la presente invención.
Además, son objeto de la invención tanto las mezclas estereoisoméricas de la fórmula I, como también los estereoisómeros puros de la fórmula I, así como las mezclas diastereoméricas de la fórmula I como también los diastereómeros puros. La separación de las mezclas se realiza por vía cromatográfica.
Se prefieren compuestos de la fórmula I racémicos como enantioméricamente puros con la siguiente estructura:
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2 
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Por radicales de azúcar se entienden compuestos que se derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono que pueden pertenecer a la serie D o L: aquí también pertenecen aminoazúcares, alcoholes de azúcar o ácidos de azúcar. A modo de ejemplo se mencionan glucosa, manosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, aldehído de glicerina, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manósico, glucamina, 3-amino-1,2-propanodiol, ácido glucárico y ácido galactárico.
Con diazúcares se mencionan sacáridos que están compuestos por dos unidades de azúcar. Los di-, tri-, o tetrasacáridos están compuestos por enlaces de tipo acetal de 2 o varios azúcares. Los enlaces pueden aparecer, en este caso, en forma \alpha o \beta. A modo de ejemplo, se mencionan lactosa, maltosa y celobiosa.
Cuando el azúcar está sustituido, la sustitución se realiza preferentemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del azúcar.
Para los grupos hidroxi de los azúcares, se tienen en cuenta esencialmente los siguientes grupos protectores: grupos protectores bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo, terc.-butildimetilsililo, bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno.
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La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de derivados de difenilazetidinona de la fórmula I.
3
x e y pueden ser, de modo independiente entre sí, 0 a 10. La unión de -(CH_{2})x-NH_{2} en el compuesto II puede ser, de modo alternativo, en uno de los otros dos anillos fenilo.
El procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I se caracteriza porque se hace reaccionar una amina de la fórmula II con un reactivo de alquilación o acilación que con preferencia lleva en la posición omega otra funcionalidad, eventualmente en forma protegida. Se usa (después de la desprotección) para unir (LAG), por ejemplo, al formar enlaces de éter, amina o amida.
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor explicación de la invención, pero sin limitarla a los productos y realizaciones descritos en los ejemplos.
Ejemplo I
4-[3-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 5-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexilamino)-pentanoico (3)
4 
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a) 4-[3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 5-bromo-pentanoico (2)
416 mg 1-(4-aminometil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-(4-metoxifenil)-azetidin-2-ona (1) se disuelven en 10 ml de diclorometano seco y se mezclan con 0,2 ml de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo se añaden 200 mg de cloruro de 5-bromovalerilo disuelto en 2 ml de diclorometano y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se mezcla con 5 ml de agua, se acidifica con HCl 0,5 N a (pH\sim3), se separan las fases, se lava la fase acuosa con un poco de diclorometano, las soluciones orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se purifica el residuo después de eliminar el disolvente por filtración en columna en gel de sílice. Se obtiene 2 en forma de aceite con el peso molecular 579,54 (C_{31}H_{35}BrN_{2}O_{4}) MS (FAB): 581/579 (M+H^{+}).
b) 4-[3-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 5-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexilamino)-pentanoico (3)
300 mg de 2 se disuelven en 10 ml de dimetformamida y se mezclan con 191 mg de 6-amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol. Se agita a 80ºC hasta que la reacción, controlada por cromatografía en capa delgada, haya terminado (aprox. tras 2 horas). Luego se elimina el disolvente al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoníaco concentrado = 30:10:2). Se obtiene 3 con el peso molecular 679,82 (C_{37}H_{49}N_{3}O_{9}); MS (FAB): 680 (M-H^{+}).
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Ejemplo II
4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (4)
5
6
a) 4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilamino)-5-hidroxi-2-(2-oxo-4-feniloxazolidin-3-carbonil)-pentil]-benzonitrilo (5)
2,5 g de 3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona se disuelven en 30 ml de diclorometano bajo argón, a ello se añaden 3,9 g de 4-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo y se enfría hasta -10ºC. A esta mezcla se añaden 6,4 ml de diisopropiletilamina y en un lapso de 30 min, 4,05 ml de cloruro de trimetilsililo, de modo que la temperatura no superara -5ºC. A esta temperatura se agita durante 1 hora y luego se enfría hasta -25ºC. Luego se añaden lentamente 0,8 ml de tetracloruro de titanio. La mezcla oscura se agita durante la noche a -25/-30ºC, luego se mezcla con 35 ml de solución de ácido tartárico al 7% y se agita durante 1 hora a temp. ambiente. Luego se añaden 15 ml de una solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 20% y se vuelve a agitar durante 1 h. Tras separar las fases, se lava la fase orgánica con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta aprox. 10 ml. Tras añadir 2 ml de bistrimetilsililacetamida, se calienta durante 30 min. a reflujo y luego se concentra al vacío. El residuo se cristaliza con acetato de etilo/heptano. Se filtra por succión y se seca al vacío. Se obtiene 5 con el peso molecular 653,81 (C_{37}H_{37}F_{2}N_{3}O_{4}Si); MS (ESI+): 654,3 (M+H^{+}), 582,2 (M+H^{+}-Si(CH_{3})_{3}).
b) {1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-benzonitrilo (6)
2 g de 5 se disuelven en 20 ml de éter metil-terc.-butílico y se calientan con 100 mg de trihidrato de tetrabutilamonio y 1,3 ml de bistrimetilsililacetamida aprox. durante 1 h hasta 40ºC. Se sigue la reacción en el cromatograma en capa fina. Una vez finalizada la reacción, se hacen reaccionar primero 0,2 ml de ácido acético glacial, se agita durante 30 min y se concentra. El residuo se mezcla con 20 ml de una mezcla de isopropanol/ácido sulfúrico 2 N = 10:1 y se agita durante 1 h. Tras añadir una punta de espátula de hidrógeno-carbonato de sodio sólido, se vuelve a concentrar al vacío, se toma con acetato de etilo, se lava la fase org. con agua, se seca y se purifica el residuo tras separar el disolvente por cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol = 100: 1). Se obtiene 6 con el peso molecular 418,45 (C_{25}H_{20}F_{2}N_{2}O_{2}); MS (DCI+): 419 (M-H^{+}).
c) 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropil]-azetidin-2-ona (7)
200 mg de 6 se disuelven en 20 ml de etanol y se hidrogenan con 0,5 ml de amoníaco concentrado sobre níquel Raney durante 30 h a 75 bar de hidrógeno y 25ºC. Se filtra del catalizador por succión, se concentra al vacío y se purifica el residuo por filtración en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol/. NH_{3} conc = 100:10:1). Se obtiene 7 con el peso molecular 422,5 (C_{25}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}); MS (DCI+): 423 (M+H^{+}), 405 (M+H^{+}-H_{2}O).
d) 4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida del ácido 2,3,4,5, 6-pentahidroxi-hexanoico (4)
50 mg de 7 y 25 mg de 3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona se disuelven en 5 ml de metanol y se agitan con 10 mg de Na_{2}CO_{3} durante la noche. Se filtra por succión, se concentra al vacío y se purifica el residuo por filtración en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10: 1). Se obtiene 4 con un punto de fusión superior a 180ºC y el peso molecular 600,6 (C_{31}H_{34}F_{2}N_{2}O_{8}); MS (ESI+): 601 (M+H^{+}), 583 (M+H^{+}-H_{2}O).
Ejemplo III
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 12-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-dodecanoico (8)
7
a) Ácido 12-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-dodecanoico (9)
Se disuelven 3,5 g de ácido 12-aminododecanoico en 500 ml de metanol y se agitan a temperatura ambiente con 2,7 g de carbonato de sodio en polvo y 4,8 g de 3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetiltetrahidro-piran-2-ona durante 30 h a temp. ambiente. Se filtra, se concentra y se disuelve el residuo en 70 ml de agua. Bajo enfriamiento con hielo se añaden gradualmente ácido clorhídrico 1 N, hasta que el valor pH está en 1-2 (aprox. 50 - 55 ml). Se precipita el ácido libre, se filtra por succión y se lava con un poco de agua fría y se seca en vacío fino a 35ºC. Se obtiene 9 con el peso molecular 393,48 (C_{18}H_{35}NO_{8}); MS (ESI+): 394 (M-H^{+}). (ESI-):392 (M-H)^{-}.
b) 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 12-(2,3, 4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-dodecanoico (8)
Se prepara de modo análogo al Ejemplo II, a partir de 1-(4-aminometil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona. Se obtiene 4-[3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 12-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-dodecanoico con el punto de fusión 100ºC y el peso molecular 792 (C_{44}H_{61}N_{3}O_{10}); MS (ESI+): 792 (M-H^{+}).
8
3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (10)
Se disuelven 30 g de 3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona en 50 ml de DMF. Tras añadir 14,3 g de imidazol y 19 g de cloruro de terc.-butil-dimetilsililo en 25 ml de DMF se agita hasta la reacción total a temperatura ambiente (2-4 h). La solución de reacción se concentra, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar, se obtiene 10: C_{26}H_{34}FNO_{4}Si (471,65) MS (ESI) 494 (M + Na).
3-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo (11)
A 12 g de meta-ciano-benzaldehído en 60 ml de isopropanol se añaden gota a gota 88 ml de para-fluoroanilina. Al cabo de 1 h a 60ºC, se precipita el producto. Se deja llegar hasta temperatura ambiente, se filtra y se lava el residuo con isopropanol. Tras secar, se obtiene 11 con el punto de fusión 101ºC. C_{14}H_{9}FN_{2} (224,24).
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3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilamino)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentil]-benzonitrilo (12)
9 
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A 14 g de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (10) y 12,5 g de 3-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo 11 en 200 ml cloruro de metileno se añaden a 10ºC 24 ml de diisopropiletilamina y se vierten gota a gota 7,1 ml de cloruro de trimetilsililo. Al cabo de 1 h se añaden gota a gota a -10ºC 3,4 ml de tetracloruro de titanio. Se agita durante 3 h a -10ºC y se deja otras 12 h a -30ºC. Luego se mezcla con 8 ml de ácido acético y 140 ml de una solución acuosa al 7% de ácido tartárico y se agita durante otras 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadir 50 ml de solución acuosa al 20% de hidrógeno-sulfito de sodio, se agita otra vez durante 1 h y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice/acetato de etilo/heptano = 1/3 -> 1/1). Se obtiene 12 C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (695,89) MS (ESI) 696 (M+H).
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3-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-benzonitrilo (13)
10 
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Una mezcla de 13 g de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilamino)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentil]-benzonitrilo 12, 50 ml de bistrimetilsililacetamida, 0,5 g de fluoruro de tetrabutilamonio y 100 ml de éter terc-butilmetílico bajo argón se agita durante 10 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, se añaden lentamente bajo enfriamiento con hielo 5 ml de ácido acético y se concentra. El residuo se separa por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/8). Se obtiene 13: C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (532,71) MS (ESI) 555 (M+H).
3-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-benzonitrilo (14)
11
A 7,8 g de 3-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluorofenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-benzonitrilo (13) en 200 ml metanol se vierten 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agita durante 12 h. La reacción se mezcla con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica a través de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/3 -> 1/1). Se obtiene 14: C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (418,45) MS (ESI) 401 (M+H).
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Ejemplo V
3-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (16)
12
A una solución de 100 mg de 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona 6 y 46 mg de 3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona en 5 ml de metanol se vierten 25 mg de carbonato de sodio y se agita hasta la reacción completa a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) = 80/20 -> 10/90). Se obtiene 16: C_{31}H_{34}F_{2}N_{2}O_{8} (600,62) MS (ESI) 601 (M+H).
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Ejemplo VIII
[5-(3-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-fenilcarbamoil)-pentil]-amida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (19)
13
19 se prepara análogamente a 18 a partir de 100 mg de 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona 15, 108 mg de ácido 6-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-hexanoico, 93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de cloruro de metileno. Se obtiene 10: C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{9} (713,78) MS (ESI) 714 (M+H).
14 
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Ácido {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexano)amino)-etoxi]-etoxi}-acético (20)
A una solución de 450 mg de ácido [2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acético y 318 mg de 3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona en 10 ml de metanol se vierten 172 mg de carbonato de sodio y se agita hasta la reacción total a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra y se concentra. El residuo se toma en agua y acetonitrilo (1/1), formándose 2 fases. La fase acuosa se concentra y contiene 20: C_{12}H_{23}NO_{10} (341,32) MS (ESI) 342 (M+H).
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Ejemplo IX
15 
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(2-{2-[(3-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilcarbamoil)-metoxi]- etoxi}-etil)-amida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (21)
21 se prepara análogamente a 18 a partir de 100 mg de 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona (15), 122 mg de ácido {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-etoxi]-etoxi}-acético (20), 93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 21: C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{11} (745,78) MS (ESI) 746 (M+H).
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16 
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Ejemplo X
(2-{2-[(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilcarbamoil)-metoxi]- etoxi}-etil)-amida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (22)
22 se prepara análogamente a 18 a partir de 100 mg de 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona, 122 mg de ácido {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-etoxi]-etoxi}-acético 20, 93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida y 1 ml de acetonitrilo. Se obtiene 22: C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{11} (745,78) MS (ESI) 746 (M+H).
Éster 2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico de ácido acético (23)
17
Una suspensión de 1,12 g de éster 2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-azido-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico del ácido acético y 1,0 g de níquel Raney en 100 ml de etanol se agitan a un aparato de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La solución de reacción se filtra y se concentra. El residuo contiene 23: C_{20}H_{33}NO_{12} (479,49) MS (ESI) 480 (M+H).
18 
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Ácido {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxi-7-hidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acé- tico (24)
Una solución de 500 mg éster 2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico del ácido acético 23, 1,15 g de ácido [2-(2-carboximetoxi-etoxi)-etoxi]-acético, 400 \mul de diisopropilcarbodiimida, 288 mg de hidroxibenzotriazol en 20 ml de cloruro de metileno se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra y se separa sobre HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) = 80/20 -> 10/90). Se obtiene 24: C_{28}H_{45}NO_{18} (683,67) MS (ESI) 684 (M+H).
19 
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Ácido [2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxi-7-hidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (25)
25 se prepara análogamente a 24 a partir de 500 mg de éster 2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico del ácido acético 23, 927 mg de ácido (2-carboximetoxi-etoxi)-acético, 400 \mul de diisopropilcarbodiimida, 288 mg de hidroxibenzotriazol en 20 ml de cloruro de metileno. Se obtiene 25: C_{26}H_{41}NO_{17} (639,61) MS (ESI) 640 (M+H).
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Ácido {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético (26)
20
Una solución de 200 mg de ácido {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxi-7-hidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarba-
moil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético (24) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente se mezcla con 100 \muL de una solución 5,4 M de metanolato de sodio en metanol y se agita durante 2 h. La solución de reacción se mezcla con 1 g de Amberlite IR 120, se agita durante 10 min, se filtra, se concentra y se obtiene 26: C_{20}H_{37}NO_{14} (515,52) MS (ESI) 516 (M+H).
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Ácido [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (27)
21 
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27 se prepara análogamente a 26 a partir de 200 mg de 25. Se obtiene 27: C_{26}H_{41}N1O_{17} (471,46) MS (ESI) 472 (M+H).
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Ejemplo XI
N-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il)-bencil)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acetamida (28)
22 
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28 se prepara análogamente a 18 a partir de 62 mg de 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona, 76 mg de ácido {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético 17, 57 \mul de diisopropilcarbodiimida, 40 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 19: C_{45}H_{59}F_{2}N_{3}O_{14} (919,98) MS (ESI) 920 (M+H).
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Ejemplo XII
N-(3-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencil)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acetamida (29)
23 
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29 se prepara análogamente a 18 a partir de 62 mg de 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona 15, 76 mg de ácido {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético 26, 57 \mul de diisopropilcarbodiimida, 40 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 29: C_{45}H_{59}F_{2}N_{3}O_{14} (919,98) MS (ESI) 920 (M+H).
Ejemplo XIII
N-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencil)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7- pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acetamida (30) 
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24 
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30 se prepara análogamente a 18 a partir de 68 mg de 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona, 76 mg de ácido [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-hepty)oxi)-etoxi]-etil-
carbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (27), 62 \mul de diisopropilcarbodiimida, 44 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 30: C_{43}H_{55}F_{2}N_{3}O_{14} (875,93) MS (ESI) 876 (M+H).
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Ejemplo XIV
N-(3-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencil)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7- pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acetamida (31)
25 
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31 se prepara análogamente a 18 a partir de 68 mg de 4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona (15), 76 mg de ácido [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (27), 62 \mul de diisopropilcarbodiimida, 44 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 31: C_{43}H_{55}F_{2}N_{3}O_{14} (875,93) MS (ESI) 876 (M+H)
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Ejemplo XVII
Trifluoroacetato de dodecil-[10-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}- bencilcarbamoil)-decil]-dimetil-amonio (34)
El compuesto del Ejemplo XVII se obtiene como el del Ejemplo XV con la diferencia de que, en lugar de cloruro de (3-carboxi-propil)-trimetil-amonio, se emplea cloruro de (10-carboxi-decil)-dodecil-dimetil-amonio. Se obtiene trifluoroacetato de dodecil-[10-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilcarbamoil)-decil]-dimetil-amonio con el peso molecular de 803,16 (C_{50}H_{74}F_{2}N_{3}O_{3}; catión); EM (ESI): 803,77 (M-H^{+}).
\newpage
Ejemplo XVIII
26
Trifluoroacetato de bencil-(4-{4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-ben- cilcarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio (35) a) Éster metílico del ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico (36)
Se suspenden 1,37 g de 6-bencilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol a temperatura ambiente en 30 ml de dimetilformamida seca, se mezclan con 1,45 g de carbonato de potasio, 0,83 g de yoduro de potasio y 0,86 ml de éster metílico del ácido 5-bromovaleriánico y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se concentra al vacío y se somete a purificación por cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/metanol/agua 5/1/0,1). Se obtiene éster metílico del ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico con el peso molecular 385,46 (C_{19}H_{31}NO_{7}); EM (ESI): 386,33 (M-H^{+}).
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b) Ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico (37)
Se disuelven 0,46 g de éster metílico del ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino)-pentanoico a temperatura ambiente en una mezcla de 5 ml de etanol y 5 ml de agua, se mezclan con 0,4 g de hidróxido de potasio y se agitan durante 2 h a 80ºC. Luego se concentra la mezcla de reacción enfriada al vacío, el residuo se toma en agua, se neutraliza con ácido clorhídrico y se vuelve a concentrar. El producto crudo se suspende en etanol; la suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacío. Se obtiene ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico con el peso molecular 371,43 (C_{18}H_{29}NO_{7}); EM (ESI): 372,2 (M-H^{+}).
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c) 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (38)
Se disuelven 27 g de 3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona con 13,6 g de cloruro de terc-butil-dimetilsililo y 10,2 g de imidazol en 36 ml de dimetilformamida y se agita durante 90 min a 60ºC. Una vez terminada la reacción, la mezcla se disuelve en acetato de etilo y se agita dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtiene 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona con el peso molecular 471,65 (C_{26}H_{34}FNO_{4}Si); EM (ESI): 340,28 (MH^{+}-HOSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}).
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d) 4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo (39)
Se disuelven 16,2 g de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona en 350 ml de diclorometano. La solución se mezcla con 19,8 ml de base de Hünig y con 10,14 g de 4-[(4-metoxi-fenilimino)-metil]-benzonitrilo y se enfría hasta -10ºC. A la solución enfriada se añaden 8,52 ml de triflato de trimetilsililo y se agita durante 30 min a -10ºC. La solución se enfría ahora hasta -30ºC, y se añaden 44 ml de solución de tetracloruro de titanio. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a -30/-40ºC. Luego se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente, se lava la solución de reacción de forma sucesiva con 200 ml de ácido sulfúrico 2 N, 300 ml de solución N al 20% de hidrógeno-sulfito de sodio y solución sat. de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y el residuo se purifica sobre gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo 3/1. Se obtiene 4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo con el peso molecular 707,93 (C_{41}H_{46}FN_{3}O_{5}Si); EM (ESI): 590,51 (MH^{+}-C_{7}H_{5}N_{2}).
e) 4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo (40)
Se disuelven 13,2 g de 4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo en 380 ml de éter metil-terc.-butílico, se mezcla con 18,6 ml de N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida y 1,86 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, se añaden 10 ml de ácido acético, se concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica el residuo sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 50/1. Se obtiene 4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo con el peso molecular 544,75 (C_{32}H_{37}FN_{2}O_{3}Si); EM (ESI): 545,56 (M-H^{+}).
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f) 4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo (41)
Se disuelven 3,5 g de 4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo en 65 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,74 ml de ácido acético y 8,03 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 4,82 ml de la solución de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante otras 3 h a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra al vacío, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo 2/1. Se obtiene 4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo con el peso molecular 430,48 (C_{26}H_{23}FN_{2}O_{3}); EM (ESI): 431,24 (M-H^{+}).
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g) 1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxifenil)-azetidin-2-ona (42)
1,22 g de 4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo se disuelven en 90 ml de etanol, se mezclan con 10 ml de solución conc. de amoníaco y un exceso de níquel Raney y se agita durante 8 h a 60ºC y una presión de 10 bar de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfría durante la noche a temperatura ambiente; más tarde, se separa del catalizador, el filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/solución amoniacal 10/1/0,1. Se obtiene 1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona con el peso molecular 434,51 (C_{26}H_{27}FN_{2}O_{3}); EM (ESI): 418,2 (MH^{+}-NH_{3}).
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h) Trifluoroacetato de bencil-(4-{4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio; (35)
100 mg de ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico y 110 mg de 1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxifenil)-azetidin-2-ona se disuelven a temperatura ambiente en 2 ml de dimetilformamida seca, se mezcla con 42 mg de N-hidroxi-benzotriazol y 52 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Más tarde, la mezcla de reacción se concentra al vacío y se cromatografía para purificar sobre RP18 con acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético. Se obtiene trifluoroacetato de bencil-(4-{4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio; con el peso molecular 787,93 (C_{44}H_{54}FN_{3}O_{9}; catión); EM (ESI): 788,70 (M-H^{+}).
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Ejemplo XIX
27
4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida del ácido 5-[bencil-(2,3, 4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico (43)
El compuesto del Ejemplo XIX se prepara a partir de ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico y 4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona de forma análoga al compuesto del Ejemplo XVIII. Se obtiene 4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida del ácido 5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico con el peso molecular 775,89 (C_{43}H_{51}F_{2}N_{3}O_{8}); EM (ESI): 776,4 (M-H^{+}).
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1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(4-yodo-butoxi)-fenil]-azetidin-2-ona (55)
28 
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En 10 ml de dimetilformamida absoluta se disuelven 100 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. Luego se añaden 80 mg de carbonato de potasio en polvo y 0,2 ml de diyodobutano. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras concentrar en el evaporador rotativo bajo vacío de bomba de aceite a 40ºC, el residuo se purifica sobre un cartucho de SiO_{2} (n-heptano; n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. C_{28}H_{28}F_{2}INO_{3} (591) MS (ESI):
M^{+}-18
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Ejemplo XXV
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{4-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-butoxi}-fenil)-azetidin-2-ona (56)
29 
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En 5 ml de dimetilformamida absoluta se disuelven 100 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(4-yodo-butoxi)-fenil]-azetidin-2-ona. Luego se añaden 132 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. Tras concentrar en el evaporador rotativo bajo vacío de bomba de aceite a 40ºC, el residuo se purifica a través de HPLC preparativa. El producto (89 mg) se obtiene en forma de aceite. C_{35}H_{44}F_{2}N_{2}O_{8} (658) MS (ESI): M^{+}.
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(5-yodo-pentiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona (57)
30
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 150 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de aceite. M^{+}-18 M^{+}-18.
Ejemplo XXVI
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{5-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-penti- loxi}-fenil)-azetidin-2-ona (58)
31
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 170 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil))-3-hidroxi-propil)]-4-[4-(5-yodo-pentil)oxi)-fenil]-azetidin-2-ona. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de aceite. C^{35}H^{44}F^{2}N^{2}O^{8} (658) MS (ESI): M^{+}.
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona (59)
32
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 100 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de aceite. M^{+}-18 M^{+}-18.
Ejemplo XXVII
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{6-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-hexi- loxi}-fenil)-azetidin-2-ona (60)
33 
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En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 136 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de aceite. C_{37}H_{48}F_{2}N_{2}O_{8} (686) MS (ESI): M^{+}.
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1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(8-yodo-octiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona (61)
34 
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 150 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de aceite. M^{+}-18 M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo XXVIII
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{8-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-octil- oxi}-fenil)-azetidin-2-ona (62)
35 
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 150 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(8-yodo-octiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto se obtiene en forma de aceite. C_{39}H_{52}F_{2}N_{2}O_{8} (714) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(10-yodo-deciloxi)-fenil]-azetidin-2-ona (63)
36 
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 150 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. Luego se vierten 120 mg de carbonato de potasio en polvo y 865 mg de diyododecano. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo
4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. C_{34}H_{40}F_{2}INO_{3} (675) MS (ESI): M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo XXIX
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{10-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-decil- oxi}-fenil)-azetidin-2-ona (64)
37 
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 170 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(10-yodo-deciloxi)-fenil]-azetidin-2-ona. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto se obtiene en forma de aceite. C_{41}H_{56}F_{2}N_{2}O_{8} (742) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{2-[2-(2-yodo-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-azetidin-2-ona (65)
38 
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 150 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona. Luego se añaden 120 mg de carbonato de potasio en polvo y 0,4 ml de 1,2-bis(diyodoetoxi)etano. La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. C_{30}H_{32}F_{2}INO_{5} (651) MS (ESI): M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo XXX
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-{4-[2-(2-{2-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-ami- no]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-fenil}-azetidin-2-ona (66)
39
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se disuelven 230 mg de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{2-[2-(2-yodo-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-azetidin-2-ona. Luego se añaden 220 mg de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto se obtiene en forma de aceite. C_{37}H_{48}F_{2}N_{2}O_{10} (718) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido hex-5-enoico (67)
40
En 3 ml de dicloruro de metileno absoluto se disuelven 1,11 g de ácido 5-hexenoico. Luego se añaden gota a gota 1,4 ml de cloruro de tionilo. A temperatura ambiente se agita durante 3 h y luego se concentra en el evaporador rotativo. En 5 ml de dicloruro de metileno absoluto, se suspenden 1,09 g de 6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol. Tras añadir gota a gota cloruro de ácido 5-hexenoico disuelto en 3 ml de dicloruro de metileno absoluto se agita durante 4 h a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra del producto de reacción, el filtrado se concentra en el evaporador rotativo y el producto crudo oleoso se sigue haciendo reaccionar sin purificación. C_{13}H_{25}NO_{6} (291) MS (ESI): M^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido 6-{4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-fenil}-hex-5-enoico (68)
41
En 300 \mul de trietilamina se disponen 110 mg de 4-(4-bromo-fenil)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-azetidin-2-ona y 136 mg de metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida de ácido hex-5-enoico en un tubito cerrado candente bajo argón. Tras añadir 6 mg de acetato de paladio y 14 mg de trifenilfosfina se agita durante 4 h a 100ºC. La mezcla de reacción se toma luego en diclorometano, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo. La purificación del residuo a través de un cartucho de SiO_{2} (diclorometano/metanol 20 : 1 - 5 : 1) da el producto. C_{43}H_{58}F_{2}N_{2}O_{8}Si (796).
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Ejemplo XXXI
Metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido 6-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-fenil)-hex-5-enoico (69)
42
En 6 ml de metanol se disuelven 70 mg de metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido 6-{4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-fenil}-hex-5-enoico. Luego se añaden HCl _{(ac)} 0,1 N y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Luego se neutraliza con lejía de sodio 1 N y se concentra en el evaporador rotativo. El residuo se agita con diclorometano, se filtra y el agua madre se concentra en el evaporador rotativo. Se obtiene el producto después de purificar a través de HPLC preparativa: M^{+}-18M^{+}-18.
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Ejemplo XXXV
Éster 2,3,4,5-tetraacetoxi-1-{3-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]ben-cilcarbamoil}-pentílico del ácido acético (73)
43
112 mg (0,24 mmol) de 1-(3-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona se disuelven en 5 ml de cloruro de metileno y 0,5 ml de trietilamina. A 0ºC se añaden 0,5 g de éster 2,3,4-triacetoxi-1-(acetoxi-clorocarbonil-metil)-butílico de ácido acético y se deja descongelar hasta temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, se diluye con acetato de etilo y luego se filtra a través de gel de sílice. El disolvente se destila y el residuo se purifica con cromatografía flash. Se obtiene el producto en forma de sólido amorfo: C_{42}H_{47}FN_{2}O_{14} (822,84) MS (ESI): M^{+} = 823,3.
Ejemplo XXXVI
3-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoico (74)
44
90 mg (109 \mumol) de éster 2,3,4,5-tetraacetoxi-1-{3-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-pentílico del ácido acético se disuelven en 7 ml de metanol y se mezclan con 0,5 ml de NaOMe/MeOH 1 N. Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente se neutraliza con ácido clorhídrico metanólico y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía flash. Se obtiene el producto en forma de sólido amorfo. C_{32}H_{37}FN_{2}O_{9} (612,66) MS (ESI): M^{+} = 613,2.
Ejemplo XXXVII
Metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido 6-(4-{3-[1-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-3-il]-1-hidroxi-propil}-fenil)-hex-5-enoico (75)
45
200 mg de metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido hex-5-enoico y 72 mg de 3-[3-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona se preparan análogamente a la síntesis del Ejemplo XXXI. Se obtiene el producto en forma de sólido amorfo.
Los compuestos de la fórmula I según la invención se ensayan con el método descrito a continuación en cuanto a su acción:
Influencia de la absorción del colesterol + excreción del ácido ^{3}H-taurocólico por medio de la excreción fecal en ratón, rata o hámster
Se mantienen en jaulas metabólicas ratones NMRI, ratas Wistar o hámsteres Golden Syrian (en grupos de n = 4-6) con dieta estándar (altromina, ubicación (labio)). Por la tarde, antes de la administración de trazador radiactivo (^{14}C-colesterol), los animales ayunan y se adaptan a las rejillas.
Además, los animales se rotulan s.c. durante 24 horas antes de la aplicación peroral de la comida de ensayo (^{14}C-colesterol en Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) con ^{3}H-TCA (ácido taurocólico) (por ejemplo, 1 \muCi/ratón a 5 \muCi/rata)
Ensayo de absorción de colesterol: se administran 0,25 ml/ratón Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) ((spiking con 0,25 \muCi de ^{14}C-colesterol en 0,1 mg de colesterol) por vía peroral con la sonda esofágica.
Se separan las sustancias de ensayo en 0,5%/(metilcelulosa (Sigma)/5% de Solutol (BASF, Ludwigshafen) o se aplica vehículo apropiado.
El volumen de aplicación de la sustancia de ensayo es de 0,5 ml/ratón. La sustancia de ensayo se aplica directamente antes de la comida de ensayo (Intralipid con rótulo ^{14}C-colesterol) (ensayo de absorción del colesterol).
Las heces se recogen durante 24 h: Se determina la eliminación fecal de ^{14}C-colesterol y ácido ^{3}H taurocólico (TCA) al cabo de 24 h.
Los hígados se extraen, se homogeneizan y se queman alícuotas en los oximatos (modelo 307, Packard) para determinar la cantidad absorida/resorbida de ^{14}C-colesterol.
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Evaluación Muestras fecales
Determinar el peso total, rellenar con agua hasta un volumen definido, luego homogeneizar, secar la alícuota y quemar en el oximato (Model 307, Packard para quemar las muestras rotuladas radiactivamente): la cantidad de ^{3}H-H2O y ^{14}C-CO2 radiactiva se calcula hacia arriba hasta la cantidad excretada de ácido ^{3}H-taurocólico o ^{14}C-colesterol (técnica dual de isotopeno). Los valores de ED_{200} se interpolan como curva de dosis-efecto como aquellas dosis que duplican la excreción de TCA o bien de colesterol, referido a un control de control tratado al mismo tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Muestras hepáticas
La cantidad absorbida de ^{14}C-colesterol en el hígado se refiere a la dosis aplicada. Los valores de ED_{50} se interpolan a partir de una curva de dosis-efecto como aquella dosis que reduce a la mitad la absorción de ^{14}C-colesterol en el hígado (50%), referido a un grupo de control
Los siguientes valores de ED_{50} documentan la actividad de los compuestos de la fórmula I según la invención
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo N.º ED_{50} (hígado) [mg/ratón]
II 0,1
III 0,003
XIII 0,3
XVIII 1,0
XXV 0,3
XXX 0,1 
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De la tabla se puede leer que los compuestos de la fórmula I poseen una muy buena acción reductora del colesterol.
Resorbabilidad
La resorbabilidad de los compuestos de la fórmula I se ensayó por medio del modelo celular Caco (A. R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
A partir de los datos de medición, se puede leer que los compuestos de la fórmula I según la invención presentan una resorción claramente menor frente a los compuestos descritos en el estado de la técnica (estructura de referen-
cia):
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46
47

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
48
en la que significan
R1, R3, de modo independiente entre sí, -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O,
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2, R4, R5, R6 de modo independiente entre sí, -(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen (C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O,
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R7 H, CH_{3};
(LAG) radical de azúcar;
en donde uno de los radicales R1 o R3 posee el significado -(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen (C_{0}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
2. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos otro principio activo.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque contiene, como otro principio activo, uno o varios compuestos que normalizan el metabolismo de los lípidos.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque contiene, como otro principio activo, uno o varios antidiabéticos, principios activos hipoglucemiantes, inhibidores de la HMGCoA-reductasa, inhibidores de la resorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la resorción del ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbedores poliméricos del ácido biliar, inducidores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína-lipasa, inhibidores de la ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteínas, inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores desacopladores de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromoocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta o anfetaminas.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque como inhibidor de la HMGCoA-reductosa contiene simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o rosuvastatina.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para usar como medicamento para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de los lípidos.
8. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para administración.
9. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia.
10. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la reducción del nivel de colesterol en suero.
11. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de síntomas de arterioesclerosis.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
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