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TW200406380A - Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use - Google Patents

Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use Download PDF

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TW200406380A
TW200406380A TW092116320A TW92116320A TW200406380A TW 200406380 A TW200406380 A TW 200406380A TW 092116320 A TW092116320 A TW 092116320A TW 92116320 A TW92116320 A TW 92116320A TW 200406380 A TW200406380 A TW 200406380A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
agonist
scope
compound
Prior art date
Application number
TW092116320A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Wendelin Frick
Stefanie Flohr
Andreas Lindenschmidt
Heiner Glombik
Kramer Werner
Heuer Hubert
Schaefer Hans-Ludwig
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200406380 A7 --- B7 五、發明說明(i) 本發明係有關經陽離子取代之二苯基吖丁啶酮、其生 理上可接受之鹽與其具有生理功能之衍生物。 一本基ν丫丁淀酿1 (如,例如:抑丁本(ezetimibe)),及 其於治療高血脂症及動脈粥瘤硬化及高血膽固醇症上之用 5 途已有說明[參見 Drugs of the Future 2000,25(7):679-685]與 US 5, 756, 470]。 本發明之目的為提供另一種在醫療上具有降血脂作用 化a物特疋&之,其一項目的在於發現一種新穎化合 物,其相較於先前技藝曾說明之化合物,已使吸收性降至 10極低程度。極低吸收性咸了解係指腸内吸收性低於 以低於或等於5佳。 1(u •特定言之,新穎化合物之吸收性必須低於抑亍本。吸 收性低之醫藥活性化合物通常指副作用顯著較低。。 因此,本發明係有關式I化合物 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
-3- 9225〇a 本紙張人皮週用〒國國豕標準(CNS)^規格(210x297公訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 B7 五、發明說明(2) (LAG)n ’其中η可為1 -5,其中伸烧基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n-(其中
n=0-2)、-0-、-(〇0)-、-(OS)---CH=CH---C 、-N((Ci-Ce)-烧基)-、-N(苯基)、-N((Ci- 5 c6)-烷基-苯基)---IKCCHCHOh。-C00H)-或-NH-; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 C00H、C00(C广C6)烷基、C0NH2、C0NH(C广C6)-烷 基、C0N[(Cl-Ce)-烧基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-烯基、(C2-c6)-炔基、(KG-G)-烷基,其中烷基 ίο 中一個或多個或所有氫被氟置換; C(=NH)(NH2)、PO3H2、S〇3S、S〇2-冊2、 S〇2NH(Ci_C6)-烧基、S〇2N[(Ci~~C6)-烧基]2、S-(Ci C6)-烷基、S_(CH2)n-苯基、SOdCe)烷基、s0— (CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-C6)-烧基、s〇2-(CH2)n一本 15 基,其中n=0-6,苯基可經下列基團取代炱多二 次:F、Π、Br、OH、CF3、N〇2、CN、0CF3、〇一 (Cl-C6)烧基、(Cl-C6)烧基、NH2 ; NH2、NH-(C1-C6)-烧基、N((Ci-Ce)-炫基)2、 NHCCi-C7)-醯基、笨基、〇-(CH2)n-苯基,其中 2〇 n=0-6,其中苯環可經下列基團取代1 一3次:F、
Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)- 烷基、(C「C6)-烷基、跳、NH(G-C6)-烷基、 N((CrC6)-烷基)2、S〇2-CH3、C00H、COO-(C1 一Ce)一 烷基、C0NH2 ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
200406380 Α7 Β7 五、發明說明(3) (LAG)n 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙-或三 環狀三烷基銨烷基、-(CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)(m〇-C(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10) 且R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(OC6) 5 烷基、(CrC6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)環烷基 且η可為1-5, 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義必須 為(C。-G。)-伸烧基-(LAG)n,其中η=1-5且其中伸炫基中一 個或多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n-(其中η=0- 10 2)、-〇-、-(〇〇)—、-(c=S)-、-CH=CH-、-CeC-、-N((Cr C6)-烷基)---N(苯基)、-NGG-C6)-烷基-苯基」-N(C0- (CH2) 1]0 - C00H)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 較佳式I化合物為其中R1至中至少一個基團之定 15義為(C°—C3Q)—伸烷基-(LAG)n,其中伸烷基中一個或多個碳 原子可被下列基團置換:—(c=〇)—、—N((Cl_C6)一烷 基)---N(C0-(CH2)h。-C00H)-或-冊-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別佳為式I化合物,其中R1或R3基團之一之定義 為(C〇-Go)-伸烧基一 (lag),其中伸烷基中一個或多個碳原 20子可被下列基團置換·· 、-(0=〇)-、-N(CH3)-或-NH_。 極特別佳式I化合物為其中R1或R3基團之一之定義 為-(CH2)(m-Y-w-(c。一c25)-伸烧基—γ,—w,一(LAG);其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被氧原子置換且其中γ與w分別 獨立為NH、NCH3、C=0、〇、一鍵結或s⑻n,其中n=0_2, i:祕狀沒迥用τ圏國冢標準((^S)A4規格(21〇χ29^^^- 200406380 A7 B7 五、發明說明(4 ) 且Y,與W,分別獨立為NH、NCH3、00、0、一鍵結或 S(0)n,其中n=0-2,或各情況下之Y-W或Y’-W/可共同為 鍵結。 亦較佳之式I化合物為其中LAG基團為雙環狀二烷基 5 銨烧基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨意指例如:下列基 團: 10
(CH2)n -(CH2)m
或丨
H、(6h2)p 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n,m與p分別獨立為0-10,且一個或多個CH2基 團可分別獨立被下列基團置換:0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(C!-G。)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨烷基意指例如:下列 基團:
(CH2)m
或 、(CH2)p <CH2)n -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(5 ) 她 (CH2)n 或 (CH2)nr 或
或 Ah (CH2)n CH2)m -(CH2)n (CH2)p (CH2)m (CH2)fp
或 、(CH2)n
(CH2)P 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中n,m與p分別獨立為0-10,且一個或多彻CH2基 團可分別獨立被下列基團置換:0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(Q-Ci〇)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基,且 Alh 為具有1-20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。 由於其於水中之溶解度高於母化合物,因此醫藥上可 接受之鹽特別適合醫藥用途。此等鹽類必須具有醫藥上可 接受之陰離子或陽離子。根據本發明之合適之醫藥上可接 受之酸加成鹽為例如:無機酸之鹽類,如:鹽酸、氫溴 酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸與硫酸,及有機酸之鹽 類,如:乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬 酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來 酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸與三 氟乙酸。特別適合醫藥用途者為氯化物鹽類。合適之醫藥 上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類(如:鈉與鉀鹽) 計 線 m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 _________B7 五、發明說明(〇 ' ---- 與驗土金屬鹽類(如:鎮與約鹽)。 本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽 類,該鹽類適用於製備或純化醫藥上可接受之鹽類與/或 用於非醫療性,例如:活體外之用途。 人此¥具有生理功能之衍生物Π —詞指根據本發明化 。物之任何生理上可接受之衍生物,例如··酯,亦即,投 與哺乳動物(例如:人類)時,可(直接或間接)形成此等化 合物或活性代謝物。 —本發明另一方面為根據本發明化合物之前藥。此等前 1〇藥可於活體内代謝成根據本發明化合物。此等前藥本身可 能有活性或可能沒有活性。 根據本發明化合物亦可呈多種不同多晶“,例如:呈 非晶型及呈多晶型。本發明範圍包括根據本奋明化合物之 所有多晶型,其形成本發明另一方面。 15 下文中,所有提及之”式(I)化合物,,係指上述式(I)化 e物及本文所說明之其鹽類、溶合物與具有生理功能之衍 生物。 式I化合物與其醫藥上可接受之鹽類及具有生理功能 之,生物為可治療脂質代謝受損,特定言之高血脂症之理 20想藥物。式1化合物亦適用於調控血清膽固醇濃度,及供 預防與治療動脈粥瘤硬化症狀。 式(I)化合物亦可與其他活性化合物組合使用。 要達到所需生物效果之式(I)化合物用量依許多因素 而疋例如·所選用之特定化合物、計畫用途、投藥模式 QS5本紙張尺度適用¥國國i^(CNS)A4規格7210 X 297公釐)-----
200406380 A7 B7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明(7) 與患者之臨床病症。通常,其每曰劑量範圍為每公斤體重 O.lmg 至 100mg(典型為 〇.lmg 至 5〇mg),例如:〇•卜 1〇 mg/kg/天。錠劑或膠囊可包含例如:〇 〇1幻〇〇呢,典型 為0.02至50mg。若為醫藥上可接受之鹽時,上述重量將 隨該鹽所衍生之二笨基吖丁啶酮離子變化。供預防及治療 上述病症之式(I)化合物本身可用為化合物,但最好與可 接受之載劑形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組 合物中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受 者。載劑可為固體或液體或兩者,且最好可與化合物調= 物成個別劑量,例如:錠劑,其可包含〇 〇5%至95重量% 活性化合物。除了式(I)化合物外,亦可包含其也醫藥活 性物質。根據本發明醫藥組合物可依已知之一種I藥^法 製備,其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受芝栽 /或辅劑。 Μ 根據本發明醫藥組合物為彼等適合口服或經口(例 如··舌下)投藥者,但最適合之投藥方式仍依所治療病症 之性質與嚴重性及各例所使用式(I)化合物之型態而定二 包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍内。以 抗酸性與腸溶性調配物較佳。合適之腸溶性包衣包括纖維 素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維 素敗酸醋及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚入 物。 Ό 適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位,如,例如· 膠囊、扁囊劑、口含錠或錠劑,其分別包含指定量之式G) _9_ 本紙張尺度適規格⑽χ297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(8 ) 化合物;呈散劑或粒劑;含於水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液;或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述,此 等組合物可依據任何合適之製藥方法製備,其包括使活性 化合物與載劑(其中可包括一種或多種其他組成分)接觸之 5步驟。通常組合物之製法為均勻混合活性化合物與液體與 /或細碎之固體載劑,之後,若必要時,再使產物成型。 例如:可使化合物之粉末或顆粒,若適當時,再使用一種 或多種其他組成分進行壓縮或成型,製成錠劑。壓縮錠劑 製法則使呈自由流動形式之化合物如,例如:粉末或顆 10 粒,若適當時,與結合劑、潤滑劑、惰性辦釋劑與/或(許 多)界面活性劑/勻散劑,於合適機器中混甚壓錠。成型之 錠劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體麟釋劑,於合適 機器中濕化成型。 適合經口(舌下)投藥之醫藥組合物包括口含錠,其中 15可包含式(1)化合物與調味劑(通常為蔗糖)與阿拉伯膠或 黃耆膠,及糖衣錠,其中在惰性基質中如:明膠與甘油或 蔗糖與阿拉伯膠中包含化合物。 組合製劑中合適之其他活性化合物為:述於R〇te Liste 2001之第12章中所有抗糖尿病劑。其可與根據本 20發明式I化合物組合,特別用於增強藥效。活性化合物之 組合投藥法可分開投與活性化合物給患者或呈組合製劑形 式投與患者,其中在單一醫藥製劑中包含多種活性成份。 抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物,如,例如··, Lantus或HMR 1964,GLP-1衍生物如,例如:彼等說明於 -10- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐f--------
裝 計 碍 m 經 濟 部 智 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200406380 A7 B7 五、發明說明(9 )
Novo Nordisk A/S之W0 98/08871中者,及口服用之降血 糖活性化合物。 口服用降血糖活性化合物最好包括··磺醯脲類、雙 脈、1^咐尼(meg 1 i t i π i des )、号二唾淀二嗣類、。塞σ坐咬二 5酮類、糖苷酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、GLP-1促效 劑、鉀通道開放劑如,例如:彼等述於N〇vo Nordisk A/S 之W0 97/26265與W0 99/03861中者,胰島素敏化劑、涉 及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之 抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、調節脂質代謝之化合物, 10如:抗高血脂活性化合物與抗血脂活性化合物、減少攝食 量之化合物、PPAR與PXR促效劑、及作用表石一g胞之依 賴ATP之鉀通道上之活性化合物。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物輿HMG—c〇A 還原酶抑制劑組合投藥,如··辛瓦斯定(simvastatin)、 15佛瓦斯定(fluvastatin)、普瓦斯定(pravastatin)、洛瓦 斯定(lovastatin)、特瓦斯定(at〇rvastatin)、色瓦斯定 (cerivastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與膽固醇吸 收抑制劑組合投藥,如,例如··抑丁本(ezetimibe)、狄 2〇 克賽(tiQueside)、派克賽(pamaqueside)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與PPAR γ 一 促效劑組合投藥,如’例如:洛格塔松(rosiglitaz〇ne)、 皮格塔松(pioglitazone)、JTT-501、GI 262570。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ppAR α — -11- 本紙張尺度適用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(10) 促效劑組合投藥’如’例如·· __、训7647。
本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ppAR α〆 r-促效劑組合投藥’如,例如·· GW 1536、AVE 8〇42、AVE 8134 、 AVE 0847 〇 5 +發明-項具體實施例中,由式I化合物與接脂乙g旨 製劑組合投藥,如,例如:吩布瑞特(fenofibrate)、克 布瑞特(clQfibrate)、赛布瑞特(bezafibrate)。 本發明一項具體實施例中,由式!化合物與Μτρ抑制 劑組合投藥’如’例如:Bay 13-9952、BMS-201038、R-10 103757。 本發明一項具體實施例中,由式丨化涮物與膽酸吸收 抑制劑組合投藥,如,例如:Η皿1453。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與cETp抑 制劑組合投藥,如,例如:Bay 194789。 15 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與聚合性膽 S欠吸附劑組合投藥,如,例如:消膽胺 (cholestyramine)、克速凡(c〇ieseveiam)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與Ldl受體 誘導劑組合投藥,如,例如:HMR1171、HMR1586。 2〇 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ACAT抑 制劑組合投藥’如,例如:阿瓦賽(avasimibe)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與抗氧化劑 組合投藥,如,例如:0PC-14117。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂蛋白脂 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
200406380 A7 B7 五、發明說明(") ---- 酶抑制劑組合投藥,如,例如:NQ—1886。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ATP檸檬 酸鹽裂解酶抑制劑組合投藥,如,例如:SB-204990。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與f烯合成 5酶抑侧組合投藥,如,例如:MS—188494。 ^ 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂蛋白、 抗劑組合投藥’如,例如:CI—1027或菸鹼酸。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂酶抑制 劑組合投藥,如,例如:歐拉斯特(Orlistat)。 10 纟發明—項具體實施例中,由式I化合物與胰島素組 合投藥。 一項具體實施例中,由式I化合物與磺醯脲類組合投 藥如’例如·特布醯胺(tolbutamide)、克本醜胺 (glibenclamide)、格普賽(gHpizide)或格拉赛 15 (gliclazide) 〇 一項具體實施例中,由式I化合物與雙胍類組合投 藥’如’例如·二甲雙脈(metf〇rmin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中,由式I化合物與咪嘴尼 (meglitinide)組合投藥,如,例如:里格耐 20 (repaglinide)。 一項具體實施例中,由式I化合物與喧σ坐咬二酮類組 合投藥’如’例如:特卡松(troglitazone)、希塔松 (ciglitazone)、皮塔松(pi〇gHtazone)、洛塔松 (rosiglitazone)或 Dr. Reddy 研究基金會之 W0 97/41097 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4@ (21〇χ297公憂Γ 200406380 A7 B7 五、發明說明( 所揭示之化合物,特定言之5-[[4-[(3, 4-二氫-3〜甲基—4— 氧代-2-喳唑咁基甲氧基)苯基]甲基]-2, 4-噻唑啶二_。 一項具體實施例中,由式I化合物與α-糖苷酶抑制 劑組合投藥,如,例如:米格妥(miglitol)或阿卡布斯 5 (acarbose) 〇 一項具體實施例中,由式I化合物與作用在万―細胞 之依賴ATP之鉀通道上之活性化合物組合投藥,如,例 如 ··特布醯胺(tolbutamide)、 克本酿胺 (glibenclamide)、格普赛(glipizide)、格拉赛(gHzide) 10 或里格财(repaglinide)。 一項具體實施例中,由式I化合物與上^一種以上化 合物組合投藥,例如:與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與續 酿脲類及阿卡布斯(acarbose)組合、與里格耐 (repaglinide)及二甲雙胍組合、與胰島素及磺醯脲類組 15 合、與胰島素及二甲雙胍組合、與胰島素及特卡松 (troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定(i〇vastatin> 組合等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中,由式I化合物與下列藥物組合 投藥:CART促效劑、NPY促效劑、MC3或MC4促效劑、歐 20 辛(orexin)促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效 劑、CRF BP拮抗劑、尿可定(urocortin)促效劑、万一3促 效劑、MCH(黑細胞集中激素)括抗劑、CCK促效劑、羥色胺 再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化合物、 5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素(galanin)拮 -14- 200406380 A7 B7 13 五、發明說明 劑、生長激素、釋出生長激素之化合物、TRH促效劑、去 偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖蛋白促效劑、DA促效劑 (>臭克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin))、脂酶/澱 粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-0促效劑。 5 本發明一項具體實施例中,其他活性成份為肥胖蛋 白。 一項具體實施例中,其他活性成份為右旋安非他命或 安非他命。 一項具體實施例中,其他活性成份為夫拉胺 10 (fenfluramine)或右旋夫拉胺(dexfenfluramine)。 另一項具體實施例中,其他活性成份為希他胺 (sibutramine) 〇 一項具體實施例中,其他活性成份為歐拉斯特 (orlistat)。 15 另一項具體實施例中,其他活性成份為麥辛妥
Onazindol)或吩特明(phentermine)。
一項具體實施例中,式I化合物係與纖維一起投藥, 以不可溶之纖維較佳,如,例如·· CaromaxR。與Car〇maxR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之組合可形成同一個製劑,或可分開投與式丨化合物與 Car〇maxR。Car〇maxR亦可呈食品形式投藥,如,例如··含 在烘焙類產品或早餐穀片棒中。相較於個別活性化合物, 式⑴化合物與CaroinaxR之組合除了可加強效用外(特定言 之在降低LDL膽固醇方面),尚具有改善耐受性之特性。 無庸置疑的是,根據本發明化合物與一種或多種上述 -15· 200406380 A7 B7 五、發明說明(14) ttt及可視需要選用之1或多種其他醫藥活性物質之 各5適組合均包括在本發明範圍内。 本發明並提供式1之立體異構物混合物及式I之純立 體異構物,及式1之非對映異構物混合物及式I之純非對 映異構物。混合物可採用層析法分離。 車乂佳為如下結構式之式J消旋性與對映異構性純化合 物: R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 較適用之胺基保護基為苯甲氧毅基(Z),其可經催化 性氫化反應脫除,2_(3,5-二甲氧苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz) 或三苯甲基(Trt),其可經弱酸脫除,第三丁基胺曱酸酉旨 20 基(B0C),其可經3M鹽酸脫除,與9-芴基甲氧幾基 (Fmoc),其可使用二級胺類脫除。 本發明尚有關一種製備式I二苯基吖丁啶綱衍生物之 方法。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(15)
R1 R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 可為 S、0、(c=0)、(OS)、CH=CH、c三d、N((trC6)烷 基)、N(苯基)、N((C「C6)烷基-苯基)、N(C0-(CH2)丨-h)_C00H) 或NH ; R11可為Η,或若Y=(O0)或(C=S)時,可為〇H ; 15 W、Y’與W'分別獨立且與Y分別獨立為-s(〇)n-(其中n=0- 2)、—0-、-(〇〇)-、—(OS)-、—CH=CH-、一CeC—、—N((Ci- C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((Ci-C6)-烷基-苯基)—、-n(C0-(CH2)i-i〇-C00H)-或-NH-或為一鍵結, X、y與z分別獨立為〇至1〇。 20 化合物π中,—(CH2)xmi亦可附接另兩個苯環中 之一 0 式I化合物之製法包括例如:由式π胺或羥基化合 物與烷化劑或醯化劑反應,該化合物最好於ω位置帶有另 一個官能基,若適當時,呈保護型。此官能基(在脫除保 -17- 200406380 A7 B7 五、發明說明(b 護基後)係用於附接(LAG),例如:形成醚、胺或醯胺鍵。 下列實例係更詳細#明本發明,並未將本發明限制於 實例所述之產物與具體實施例。 5 實例1 4 - {1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟笨基)—3—羥丙基]-4—氧代吖 丁啶-2-基}_N-羥基苯曱月米(3): Η HO—Ν μ
a)4-[5-(4-氟苯基氟苯胺基)-5-羥基-2-(2-氧代- 4-苯基-噚唑啶-3-羰基)戊基]苯基氰(!): 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 於氬氣下,取2. 5 g 3-[5-(4-氣苯基)-5-經戊酿基]一 20 4-苯基噚唾咬-2-酮溶於30ml二氣甲烷中,添加& 9g 4一 [(4-氟本亞胺基)-曱基]笨基氰,混合物冷卻至-i〇〇c。添 加6.4ml 一異丙基乙胺,以3〇分鐘時間添加4· 〇5 ml三 曱矽烷基氣至此混合物中,以使混合物之溫度不超過一5 C。心合物於此溫度下再授掉1小時後,冷卻至—π。。。 -18- 200406380 A7 B7 五、發明說明(17)
慢慢添加〇.8ml四氣化鈦。深色混合物於—25至-3(TC下攪 摔一夜’然後使用35ml濃度7%之酒石酸溶液分解,混合 物再於室溫下攪拌1小時。然後添加15 ml濃度20%碳酸 氫鈉>谷液,再授拌混合物1小時。分相後,有機相經3〇 5 ml水洗滌,經硫酸鎂脫水,濃縮至約10 ml。添加2 ml 雙-二甲矽烧基乙醯胺,混合物加熱至回流分鐘,減壓 濃縮。殘質使用乙酸乙酯/庚烷結晶。抽吸過濾產物,減 壓乾燥。產生分子量653.81之產物(C37H37F2N3〇4Si); MS (ESI+): 654·3 (M+H+),582.2 (M+H+ -Si(CH3)3)。 10 b){l-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4」氧代吖 丁啶-2-基}苯基氰(2) : 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取2 g 4-[5-(4-氟苯基M-(氟苯胺基)-5-無基-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基)戊基]苯基氰(1)溶於20 15 ml甲基第三丁基醚中,並與1〇〇 mg四丁基銨化氟三水合 物及1.3 ml雙-三曱矽烷基乙醯胺共同於40°C下加熱約1 小時。以薄層層析法追蹤反應。反應結束後,先添加〇 2 ml冰醋酸,混合物攪拌30分鐘,及濃縮。添加20ml異丙 醇/2N硫酸=10 : 1之混合物至殘質中,攪拌混合物1小 20 時。添加藥起尖端量之破酸氫納固體,混合物再減壓濃 縮,殘質溶於乙酸乙酯中,有機相經水洗滌,脫水,及排 除溶劑後,殘質經管柱層析法純化(Si〇2,CHeCh/曱醇
=100:1)。產生分子量 418.45 之產物(C25H2GF2N2O2); MS (DCI+): 419 (M+H+)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公爱) 200406380 A7 B7 18 五、發明說明 C)4—丨1〜(4—氟苯基)-3_[3一(4-氟笨基)-3-羥丙基]-4-氧代 口丫丁咬一2-基}-^}-經基苯甲月米(3): 添加199 mg羥基銨鹽酸鹽至含2〇〇mg{1—(4—氟苯基)一 3 一 [3〜(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯基氰 與〇·45 ml三乙胺之15 ml異丙醇溶液中,混合物於室溫 下授拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。有機 相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3O3); MS (ESI): 452.10 (M+H+)。 10 實例II : 4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)~3-經€基]-4-氧代吖 丁啶-2-基}苯甲脒(4):
計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15
取lOOmg 4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙 基]-4-氧代口丫丁咬-2-基}-N-經基苯甲脎(3)溶於l〇〇ml四 氫吱喃中,使用2 ml濃氨,於75巴氫壓力與25°C下,經 -20- 線 I I I 眶 籲
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(19) 阮來鎳氫化30小時。添加硫酸鎂後,過濾反應混合物。 濾液濃縮,經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18, 水(0· 1%三氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸)=80/20-- > 10/90)。產生分子量 435.48 之產物(C25H23F2N3〇2): MS 5 (ESI): 436· 18 (Μ + H+)。
實例III 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧苯基)-4_氧代 吖丁啶-1-基]-N-羥基苯甲月米(9):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)3-[5-(第三丁基二甲碎烧氧基)-5-(4-氟苯基)戊醯基]-4-苯基-崎11 坐贫-2-酮(5):
-21- i本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(20) 取27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-經戊醯基]-4-苯基崎吐 啶-2-酮、13.6 g第三丁基二甲矽烷基氣與10.2g咪唑溶 於36ml二甲基曱醯胺中,於60°C下攪拌90分鐘。反應結 束後,混合物溶於乙酸乙酯中,以水萃取2次。有機相經 5 硫酸錢脫水’過渡及減壓濃縮。產生3-[5-(第三丁基二甲 矽烷氧基)—5-(4-氟苯基)戊醯基]-4-苯基呤唑啶_2-酮 (5),分子量 471.65(C26H34FN〇4Si): MS (ESI): 340.28 (MH+- HOSi(CH3)2C(CH3)3)。 10 b)4-[5-(第三丁基二甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1 -(4-甲 氧基苯基(2-氧代-4-苯基崎°坐咬-3**幾基)戊胺基] 苯基氰(6): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取16.2g 3-[5-(第三丁基二曱矽烷氧基)-5-(4-氟苯 基)戊醯基]-4-苯基u号唑啶一2-酮溶於350ml二氣甲烷中。 15 添加 19.8ml 亨尼氏鹼(Huenig base)與 10· 14 g 4-[(4-甲 氧苯基亞胺基)甲基]苯基氰至溶液中,然後冷卻至一10 °C ’添加8·52 ml三曱矽烷基三氟曱磺酸酯至該冷卻溶液 中,然後於-1(TC下攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-30°C, 添加44ml四氣化鈦溶液。反應混合物於—30至―仙它下授 20 拌2小時。使溶液回升至室溫,反應溶液依序經200ml 2N 硫酸、30〇mi濃度20%亞硫酸氫鈉溶液與飽和氣化鈉溶液 洗滌。有機相經硫酸鎂脫水,及減壓濃縮,殘質經矽膠使 用正庚貌/乙酸乙g旨3/1純化。產生4-[5-(第三丁基二曱 石夕烧氧基)〜5-(4-氟笨基)-1-(4-甲氧基苯基)一2-(2-氧代一 -22-
200406380 A7 B7 五、發明說明(21) 4-苯基崎吐唆-3-羰基)戊胺基]苯基氰(6),分子量 707.93(C4iH46FN3〇5Si); MS (ESI): 590·51 (MHM^HsN〗)。 c) 4-[3-[3_(第三丁基二曱矽烷氧基)—3—(4—氟苯基)丙基]一 5 2—(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶—1-基]苯基氰(7) ·· 取13.2 g 4-[5-(第三丁基二甲矽烷氧基)一5—(4一氟苯 基)-1-(4-曱氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基) 戊胺基]苯基氰溶於380 ml甲基第三丁基_中,添加18.6 ml N,0-雙(三甲矽烷基)乙醯胺與1861111 四丁基銨化氟 10之四氫呋喃溶液,混合物於室溫下攪拌2小時。反應結束 後,添加10ml乙酸,反應混合物減壓濃縮,殘育經矽膠 使用曱苯/乙酸乙酯50/1純化。產生4-[3-[3-(‘三丁基 二甲矽烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基皋基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基氰⑺,分子量 15 544.75(C32H37FN2〇3Si); MS (ESI): 545.56 (M+H+) 〇 d) 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4一 氧代吖丁啶-1-基]苯基氰(8): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
取3.5 g 4-[3-[3-(第三丁基二甲矽烷氧基)-3-(4-氟 20苯基)丙基]—2-(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基 氰溶於65ml四氫呋喃中,添加0.74ml乙酸與8.03ml 1M 四丁基銨化氟之四氫呋喃溶液,混合物於室溫下攪拌2小 時。再添加4.82 ml四丁基銨化氟溶液,混合物於回流溫 度下再攪拌3小時。冷卻之反應混合物減壓濃縮,殘質經 -23- 200406380 A7 _______B7 五、發明說明(22 ) 石夕膠層析法,使用正庚烷/乙酸乙酯2/1純化。產生4-[3-[3-(4-氟苯基)—3-羥丙基]-2—(4-甲氧苯基)—4-氧代吖丁 唆—1-基]苯基氰(8),分子量 430.48(C26H23FN2〇3); MS (ESI):431.24(M+H+)。 5 eM-[t[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基]-N-羥基苯曱腓(9): 添加199 mg羥基铵鹽酸鹽至含200mg 4-[3-[3-(4-氟 苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基] 10 苯基氰(8)與〇· 45 ml三乙胺之15ml異丙醇溶液中,混合 物於室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2 次。有機相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分善量463.51之 產物MS(ESI):464.19(M+H+)。
15 實例IV 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基)-4-氧 代吖丁啶-1-基]苯甲脒(1〇): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(23 ) 取40mg 4-[3-[3-(4-敗苯基)-3-經丙基]-2-(4-曱氧基 笨基)-4_氧代p丫丁咬-1-基]苯甲脎溶於10 ml四氫吱喃 中,使用1 ml濃氨,於25°C下經阮來鎳氫化6.5小時。 添加硫酸鎂後,過濾反應溶液。濾液濃縮,經HPLC分離 5 (Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0· 1%三氟乙酸)/乙猜 (0· 1%三氟乙酸)=80/20--> 10/90)。產生分子量 447. 51 之產物(。26祕眺):MS (ESI): 448·20(Μ + H+)〇
實例V 10 4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-經丙基]-4-氧代ργ 丁啶-1-基}-Ν-羥基苯甲脒(12):
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a)4-[3-[-(4-氟苯基)-3-經丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代ν丫 丁啶-1-基]苯基氰(11): 類似實例Illd之化合物製備化合物(11),但其差異 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基)甲基]苯基氰改用4 -[(4-氟亞笨曱基)胺基]苯基氰替代。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 24 五、發明說明 b)4〜{2〜(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟笨基)〜3_羥丙基]-4-氧代 v丫丁咬-1-基}-N-經基苯曱脒(12): 添加279 mg羥基銨鹽酸鹽至含28〇mg 4-[3-[3-(4-氟 笨基)〜3-羥丙基]-2-(4_氟苯基)-4-氧代吖丁啶-1_基]苯基 鼠(11)與〇· 65ml二乙胺之15 ml異丙醇溶液中,混合物於 室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。 有機相經硫酸鎂脫水與濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3〇3): MS (ESI): 452.10 (M+H+)。
實例VI 4 一 (2-(4-氟苯基)—3-[3-(4-氟苯基)—3—羥丙4—氧代吖 丁唆-1-基卜苯曱脒(13): 15 經 濟 部 智 慧 財 ▲ 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
NH 20 取29〇mg 4-{2-(4_象本基)-3-[3-(4-敗苯基)-3-經丙 基]_4—氧代吖丁啶_1_基卜N-羥基苯曱脒(12)溶於15ml四 氫呋喃中,使用1· 5 ml濃氨,於25°C下經阮來鎳氫化 6· 5 j 0寸。添加硫酸鎮後,過渡反應溶液。滤液濃縮。產 -26- 8-S 3 一本纸張尺度適用中國國^^5^NS)A4規格(210x297公釐了 200406380 A7 B7 五、發明說明(25 ) 生分子量 435.48 之產物(C25H23F2N3〇2): MS (ESI): 436·81(Μ + H+)。
實例VII 5 l-[5-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖 丁咬-2-基]苯曱基胺曱醯基)戊基]-4-氮雜-1-氮錯雙環 [2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽(15):
3)1-(5-羧戊基)-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷溴化物 15 (14): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於70°C下,添加l.Og 6-溴己酸之5 ml二甲亞砜溶液 至含1.5g 1,4-重氮雙環[2. 2.2]辛烷之10 ml二甲亞砜溶 液中。1小時後,添加100 ml水,混合物冷束乾燥。殘質 經丙酮分解。殘質含有分子量227.33之產物(陽離子: 20 Ci2H23N2〇2+); MS (ESI) 227· 1 (M+)。 b)l-[5-(4-{l-[4-氟苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基)戊基]-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(15): -27- _免§本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380
五、發明說明(26 ) 添加含70 mg 4-(4-胺基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3一(4-氟苯基)-3-羥丙基]吖丁啶-2-酮與23 //1三乙胺之 〇.5ml 一甲基甲醯胺溶液至含76 mg 1 -(5-魏基戊基)-4-氮 雜一 1-氮鑕雙環[2.2·2]辛烷溴化物(14)、64 //1二異丙基 5礙化二亞胺與56 mg羥基苯並三唑之2 ml二曱基甲醯胺 溶液中,混合物於室溫下攪拌12小時。反應溶液濃縮, 經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0.1%三 氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸)=80/20 --> 10/90)。產生分 子量631.79之產物(陽離子:C37H45F2N4〇3); MS 10 (ESI)631.34(M+)。 實例VI11 1 -[5-(4 {3-[3-經基-3-本丙基]-2-氧代-4-苯基ργ丁唆-1- 基}苯甲基胺甲醯基)-戊基]-4-氮雜-1-氮鏘雙環[2. 2. 2]辛 15 烷三氟乙酸鹽(17):
20 ☆ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)l-(4-胺基曱苯基)-3-[3-羥基-3-苯丙基]一4-苯基吖丁 啶-2-酮(16): 類似實例Ilia-d之方法製備化合物(16),但其差異點 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2i〇X297公爱) 200406380 A7 B7 五、發明說明(27 ) 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基)曱基]苯基氰改用4一 (亞苯曱基胺基)苯基氰替代,及其中之3-[5-(4-氟苯基)一 5-羥基戊醯基-4-苯基崎唑啶-2-酮改用3-[5-(笨基)-5一經 基戊醯基]-4-苯基啐唾咬-2-酮替代,並使Illd產物使用 5 阮來鎳還原。 b)l-[5-(4-{3-[3-羥基-3-苯丙基]-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基}苯甲基胺甲醯基)戊基]一4-氮雜一 1 一氮鑌雙環[2. 2. 2] 辛烷三氟乙酸鹽(17): 10 類似實例Vllb之合成法,以60mg 1-(4-胺基甲基苯 基)-3- [ 3-(4-氟苯基-3-羥丙基)-4-苯基吖丁啶酮為起 始物。產生分子量595.81之產物(陽離子:C37H47仏〇3); MS (ESI)595.36(M+)。
15 實例IX 1 -[ll-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)_3_羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基)十一碳烷基]-4-氮雜-1-氮錆雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(19): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 五、發明說明(2〇 a) l-(ll_羧基十一碳烷基)-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2. 2]辛 烷溴化物(18): 類似實例Vila之合成法,以495mg 12-溴十二烷酸為 起始物。產生分子量311.49之產物(陽離子:Ci8h35N2〇2+); 5 MS (ESI)311-2(M+)。 b) l_[ 11-(4 -{1-(4-氟苯基)- 3-[3 - (4-氟苯基)-3-羥丙基]- 4-氧代-吖丁啶-2-基}苯甲基胺甲醯基)十一破烷基]_4-氮雜_1_氮銪雙環[2·2·2]辛烧三氟乙酸鹽(19): 10 類似實例Vllb之合成法。產生分子量γΐ5. 96之產物 (陽離子:C43H57F2N4O3O; MS (ESI)715.43(M+)。
實例X 1-[11-{4-[3-(3-經基_3-苯丙基)-2-氧代—4-苯基< 丁唆- 15 1-基]苯甲基胺甲醯基丨十一碳烧基]-4-氮雜一1一氮鐳雙環 [2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(20):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例IXb之合成法,以74 mg 1 一(4-胺基甲基苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 Α7 Β7 五、發明說明(29) 基)-3-[3-(4_氟苯基)-3-羥丙基]-4-苯基吖丁啶—2-酮為起 始物。產生分子量679.97之產物(陽離子:C43H59N4〇3); MS (ESI)679.50(M+) 〇
5 實例XI 1-[Π-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]一2一(4-甲氧基苯 基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯曱基胺甲醯基}十一碳烷基]一 4-氮雜-1-氮銪雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(21):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)添加含50 mg 1-(4-胺基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3〜經丙基]-4-(4-甲氧基苯基)吖丁啶一2-酮與25 "1三 乙胺之1 ml二曱基曱醯胺溶液至含70mg 12-溴十二烷 酸、50 mg EDC與40mg羥基苯並三唑之3 ml二曱基曱 酿胺溶液中,混合物於室溫下攪拌1小時。反應溶液經 乙酸乙酯稀釋,以氣化鈉水溶液洗滌3次。有機相經矽 膠過濾,濃縮及經急驟層析法分離。產生烷基溴化物 (72 mg),分子量 695.72(C38H48BrFN2〇4); MS (ESI) 695·4 (Μ + r)。 -31- 辦本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210χ297公楚) 200406380 A7 B7 五、發明說明(3〇) b)取上述製得之72 mg烧基溴化物與lOOmg DABC0共同於 4 ml甲苯中,於100°C下攪拌20小時。反應溶液濃 縮,經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18,水 (0· 1%三氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸>80/20->10/90)。 5 產生分子量727.99之產物(陽離子:C44H60FA4O4); MS (ESI) 727.500。
實例XII N - {4 - [3-(3-羥基-3-苯丙基)-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基] 1〇 苯曱基卜N、N〃-二異丙基胍(22) 15
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含76mg 1-(4-胺基曱基苯基)-3-[3-羥基-3-笨丙 基]-4-苯基吖丁啶_2-酮、64v 1二異丙基碳化二亞胺、56 mg羥基苯並三唑與23// 1三乙胺之2 ml二曱基曱醯胺溶 液於室溫下攪拌22小時。反應溶液濃縮,經HPLC分離 (Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0.1%三氟乙酸)/乙腈 (0.1%三氟乙酸)=80/20-->10/90)。產生分子量512.70之 -32- 本紙張尺度通用干國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(31) 產物(C32H4〇N4〇2); MS (ESI): 513·4(Μ+Η+)。
實例XIII Ν - (3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代 5 吖丁啶-2-基}苯甲基)-Ν’,Ν"-二異丙基胍(23)
類似實例XII之合成法,以60mg 4-(4-胺基甲基苯 基M-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-吖丁啶-15 2-闕為起始物。產生分子量548. 68之產物(C32H38F2N4O2); MS (ESI)·· 549·4(Μ+Η+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(32) 表1 :式I化合物 R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ex. R1,R2 R3, R4 R5, R6 Salt 游離鹼或 酸之 mm 奸量 (教獨 ί XIV 對-0-CH3, Η 4kJ- Η Η. 對 ^丫 CH3,Η CHa CH, 對^ Η CF3C 〇σ 560.72 561.23 (ΜΗ+) XV 對-0-CH3, Η ο νη2 對-F. Η 547.63 548.33 (ΜΗ+) XVI CH. 對广Ο,H Η, Η 對-F, Η Γ 473.26 473.3 (Μ+) XVII h3c、Γ~Λ 對厂IV Η, Η 對-F, Η Γ 489.26 489.3 (Μ+) XVIII 對 jfO ·Η 對-F,Η 對-F, Η Γ 564.27 564,3 (Μ+) XIX 對-0-CH3,Η 對一〒Ο ·Η 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXI 對^.η 對-F,Η 對-F, Η Γ 548.27 548.3 (Μ+) XXI 對-〇-CH3, Η 對一〒〇 ·Η 對-F, Η Γ 560.29 560.3 (Μ+) -34- _省本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 五、發明說明(33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XXII 對-〇-CH3· Η 對 υ CH, 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXIII 對-〇-CH3, Η 對、一 N ^0:CH, ·Η 0 CHj 對-F, Η Γ 575.30 575.4 (Μ+) XXIV Η, Η 對 V-K K>c ·Η Η, Η Γ 527.30 527.3 (Μ+) XXV 對ν。、广、 0^ON;'CH3,Η ch3 對-F, Η 對-F, Η Γ 564.27 564.3 (Μ+) XXVI 對-O-CH3, Η rNSN *Η «Λ 對-F, Η Γ 587.30 587.4 (Μ+) XXVII 對-F.H 對不, Η ι· 575.28 575.3 (Μ+) XXVIII 對广,Η 對-F,H 對-F, Η cf3c 〇〇· 518.26 518.3; (Μ+) XXIX 對广tS Η Η, Η 對-F, Η Β「· 500.27 500,3 (Μ") XXX 對 O-CH3,Η 對广@Ν .Η 對-F, Η Βγ· 530.28 530.3 (Μ+) XXXI 對广.Η 對-F,H Η, Η Βγ· 500.27 500.3 (Μ+) XXXII 對。〜.Η 對-F, Η 對-F, Η Β「. 574.29 574.3 (Μ+) XXXIII 對-〇-CH3, Η 對_ F.H Βγ_ 784.48 784.5 (Μ+) XXXIV 對广、 r〇c ·Η 對-F,H 對-F, Η Γ 563.28 563.3 (Μ+) ο 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
格 規 4 )A 釐 公 97 200406380 A7 B7 五、發明說明(34) 採用下述方法,檢視根據本發明式I化合物之活性: 採用小自、A老鼠或倉鼠之糞僮就驗測定對膽固醇吸收 性+3H牛磺膽酸排泄之影響 取NMRI小白鼠、Wistar大老鼠或敘利亞黃金倉鼠(分 5組-6)飼養在代謝籠中,其中餵以標準飼料(Altr〇min, Lage (Lippe))。投與放射活性追蹤劑(uq-膽固醇)前一個 下午,取出飼料。使動物適應鐵籠。 另外’在經口投與試驗飼料(ιγ—膽固醇含於 IntralipidR 20, Pharmacia-Upjohn 藥廠)之前 24 小時, ίο 經皮下對動物標記3h-tca(牛磺膽酸)(例如:i ^Ci/隻小 白鼠至5 /zCi/隻大老鼠)。 膽固醇吸收性試驗:經胃導管投與〇. 2$ ml/隻小白鼠 IntralipidR20 (Pharmacia-Upjohn)(;(添加含 〇.25 "Ci 14C-膽固醇之〇· lmg膽固醇)。 15 另外製備試驗物質含於〇·5%甲基纖維素(Sigma)/5〇/〇
Solutol (BASF,Ludwigshafen)或合適媒劑中。 試驗物質之投藥體積為0·5 ml/隻小白鼠。在即將投 與試驗飼料(標記14C-膽固酵之Intralipid)之前投與試驗 物質(膽固醇吸收性試驗)。 μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 收集糞便24小時:24小時後測定糞便中uc一膽固醇 與3H-牛磺膽酸(TCA)減少量。 取出肝臟,均質化。取一小等份在焚化爐(3〇7型, Packard公司)中焚化,測定被吸收之14C〜膽固醇量。 25 分析法: -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 糞便樣本: ★測定總重’加水補充至指定體積 取〆 小等份蒸發至乾,錢化爐⑽7型,P& ” 种 化標記放射性物質之樣本)中焚化:分別5 s C〇2之放射活性量外插得到所排出之^ 固醇量(雙Y位素技術)。以同時進狀對㈣處理為基 準計,由劑量-效應曲線内插得到TCA或膽固醇之排泄量 加倍時之劑量即為EDm值。 肝臟樣本: 肝臟中14c-膽固醇吸收量係以投藥劑量為基準計。以 , 丨 :-' 對照組處理為基準計,由劑量-效應曲線内插得到、肝臟中 14C-膽固醇吸收量達一半(50%)時之劑量即為ED5Q僅:。 下列ED5。值說明根據本發明式I化合物之活性: 15
20 25 實例Ν〇· ED5q(肝臟)[毫克/隻小 II 0· 1 VII 0· 1 IX 0· 1 X <1.0 XI 0.3 XV 0.3 XVIII 0.3 XIX 0.3 XXI 0· 1 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(36 )
XXII
XXV
XXVI XXXII
5 XXXIV 由表中可見,根據本發明式I化合物具有極佳之降膽 固醇活性。 生物吸收性: 10 採用 Caco 細胞模式(A. R. Hilgers et al.,Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)檢視式I化合物之生物吸收性。 由所測定數據可見,根據本發明式I化合物之生物吸 15 收性遠低於先前技藝曾說明之化合物(參考結構式): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
參考結構式: 抑丁本(Ezetimbe) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)

Claims (1)

  1. 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物
    10 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6 分別獨立為(0(:3(^-伸烷 基-(LAG)n,其中η可為1 -5,其中伸烷基中 一個或多個碳原子可被下列基團菫換:-S(0)n-(其中 η=0-2)、-0-、-(〇0)-、-15 (OS)-、-CH=CH-、-C 三 C-、-NCCCrCO-烧 基)---N(苯基)、-N((Cr·C6)-烷基-苯基 、-KOKCHOh。-C00H)-或-NH-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η、F、Cl、Br、I、CFs、N〇2、N3、CN、 C00H、C00(CrC6)烷基、CONH2、CONHCCra)-20 烷基、coNCCc!-c6)-烷基]2、(G-α)烷基、 (C2-C6)-稀基、(C2-C6)-快基、〇-(Cl-C6)-烧 基,其中烷基中一個或多個或所有氫被氟置 換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 92250b 200406380 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 SCMHCCrCe)-烷基、SOzNKCrCO-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 基、SO-(CH2)n-苯基、烷基、S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下列基 5 團取代至多二次:F、Cl、Br、OH、CF3、 N〇2、CN、0CF3、Ο-αί-α)烷基、(CrCe)烷 基、NH2 ; NH2、NH-(CrCO-烷基、NCCCi-a)-烷 基)2、NHCG-C?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 10 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取代 1 -3 次:F、Cl、Br、I、OH、C|3、N〇2、CN、 0CF3、0-(CrC6)-烷基、(CrCe):烷基、題2、 ΝΗ(〇α)-烷基、N((C!-C6)-烷基)2、S〇2-CH3、 C00H、COO^CrCO-烷基、C0NH2; 15 (LAG)n為單-、雙-或三環狀三烧基錢基,單-、雙- 或三環狀三烷基銨烷基或-陬7-C(=NR8)(NR9R10)、-(CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(Ci-CO烷基、 20 (Ci-C6)-烧基-苯基、苯基、(C3-C8)環烧基; η 為1、2、3、4、5, 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義 必須為(Co-G。)-伸烷基-(LAG)n,其中η=1-5且其中伸 烷基中一個或多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n- -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (其中 n=0-2)、-0---(00)---(OS)---CH=CH--- C^C-、-N((Ci-C6)-烧基)-、-N(苯基)、-N((Ci-C6)- 烷基-苯基)---NCCO-CCHz:^。-COOH)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 5 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其中 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CFs、 N〇2、Ns、CN、COOH、C00(C广C6)烷基、 C0NH2、C0NH(Ci-C6)-烷基、CONKCrCO-烷 基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-稀基、(C2-〇6)-10 快基、0-(Ci_C6)-烧基,其中烧基中一個或多 個或所有氫可被氟置換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 SiMHCCrCe)-烷基、SiMKCrG)-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 15 基、SO-(CH2)n-苯基、SOrCCrCe)-烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、Br、OH、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-(CrC6)烷基、(CrC6) 烷基、NH2 ; 20 NH2、NH-(C!-C6)-烷基、N((CrC6)-烧 基)2、NHCCrC?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、OCF3、〇-(Ci-C6)-烧基、(Ci-C6)-烧基、 -41 - 、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申清專利範圍 ΝΗ2、ΝΗ(〇α)-烷基、NGCrc6)-烷基)2、 S〇2-CH3、C00H、COO-(Ci-C6)_烧基、CONH2; R1、R3分別獨立為(C◦-C3〇)-伸烧基-(LAG),其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被下列基團置換:-5 0---(C=0)---N(CH3)-或-NH-; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 COOH、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKCrCO-烷基]2、(Cr-C6)烷基、 (C2-Ce)-稀基、(C2-Ce)-炔基、〇—((^-⑴-烧 10 基,其中烧基中一個或多個或所有氫可被氟 置換; C(=NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、s〇2-NIL·、 S〇2NH(Ci-C6)-烧基、S〇2N[(Ci-a)—烧基]2、s一 (Ci-Ce)-烧基、S-(CH2)n-苯基、s〇(Ci-Ce)烧 15 基、S0-(CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-Ce)-烧基、 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、以、〇H、 CF3、NO2、CN、OCF3、0-(Ci-C6)燒基、c6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、NH2 ; 2〇 腦、NH-(Ci_C6)-烧基、ν(((^-Ce)- 烧 基)2、NH(Ci-C7)-酿基、苯基、苯 基’其中η=0-6 ’其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、〇H、cf3、ν〇2、 CN、OCF3、0-(Ci-C6)-烧基、(CrCe)-烧基、 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 六、申請專利範圍 四2、NtKCrCe)-烷基、N((Crc6)-烷基)2、 S〇2-CH3、COOH、CCKHCrc6)-烷基、C0NH2; (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙-或三環狀三烷基銨烷基、或-NR7-5 C(-NR8)(NR9R10)(CH2)〇-i〇-C(-NH)(NH2) ; (CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH); R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(G-CO烷基、 (Cl-C6)-烧基-苯基、苯基、(C3-C8)環炫基5 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 10 必須為(C〇-C3〇)-伸烷基-(LAG),其中伸烷基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換:-0-、-(〇0)-、-N(CH3)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物,其中 15 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N〇2、N3、CN、C00H、COOCCrCO 烷基、 CONH2、CONHCOC6)-烷基、C0N[(CrC6)-烷 基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-稀基、(C2-C6)-炔基、(KCi-Ce)-烷基,其中烷基中一個或多 20 個或所有氫可被氟置換; C(二NHXNH2)、P〇3H2、S(M、S〇2-NH2、 SiMHCCrC6)-烷基、SiMKCrC6)-烷基]2、S-(G-Ce)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SCKOCe)烷 基、S0-(CH2)n-苯基、SOrCCrCO-烷基、 -43 - ΓΜ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8
    5 ο IX 5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 S〇2〜(CHOn-苯基,其中n=0-6,笨基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、如、〇H、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-(Cl-Ce)提基、((^一〇6) 烧基、NH2 ; NH2、NH-(Ci-C6)-烷基、Ν((〇C6)-烷 基)2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇〜(cH2)n一苯 基’其中n=0_6,其中苯環可經下列基團取 代 次·· F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、〇CF3、0-(Ci-Ce)-烧基、(Ci-Ce)-院基、 ΝίΪ2、NHCG-C6)-烷基、NCCG-Ce)-烷基)2、 S0卜CH3、COOH、COO-(C!-C6)-烷基、CONH; Rl、R3 分別獨立為伸烷基-Y,- ^〜(lag),其中伸烷基中一個或多個碳原子 可被〜〇-置換; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、 C〇〇H、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKG-CO-烷基]2、(CrCe)烷基、 (C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、0-(〇-C6)-烷 基,其中烷基中一個或多個或所有氫可被氟 置換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S02-NH2、 SOaNHCCr»α)-烷基、S〇2N[(C「C6)-烷基]2、s-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、S〇(CrC6)烧 基、S0-(CH2)n-苯基、SO2-(CrCe)-烷基、 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、Br、0H、 CF3、NO2、CN、0CF3、0-(C!-C6)烷基、(CrC6) 烧基、NH2 ; 5 NIL·、NH-(Ci-Ce)-烧基、N((Ci-C6)-烧 基)2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇-(CH2)n-苯 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、0CF3、0-(C1-C6)-烧基、(Cl-Ce)-烧基、 10 NH2、NH(Ci-C6)- 烷基、Ν((0c6)-烷基)2、 S〇2-CH3、C00H、COO-(CrCO-烷基、C〇M2; Y、W、Y'、w,分別獨立為 NH、NCH3、C=0、0、一鍵結 或S(0)n,其中n=0-2 ;或 Y-W或各可共同為鍵結; 15 (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙- 或二狀二烧基錢烧基、-(CH2)0-l〇- C(=NH)(NH2) ; (CH2)(M(K:(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為η、(Ci-C6)烷基、 (Ci-Ce)-烧基-苯基、苯基、((]3_C8)環烧基, 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 必須為(CH2V1-Y-W-(C。-C25)伸烧基-Y,—w,-(LAG),其 中伸烧基中一個或多個碳原子可被-〇一置換; 及其生理上可接受之鹽類。 -45 - iiW本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·根據申請專利範圍第!至3項中一項或多項之式^匕 合物,其中 LAG為三環狀三烷基銨烷基, 及其醫藥上可接受之鹽類。 5 5·-種醫藥,其包含—種或多種根據中請專利範圍第丄 至4項中一項或多項之化合物。 6. -種醫藥’其包含—種或多種根據中請專利範圍第】 至4項中-項或多項之化合物’與至少另一種活性化 合物。 10 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥,其中另包含一種或 多種可使脂質代謝正常化之化合物作為另一種活性化 合物。 8·根據申請專利範圍第6或7項之醫藥,其中另包含一 種或多種下列化合物作為另一種活性化合物: 15 抗糖尿病劑、降血糖活性化合物、HMG-CoA還原 酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR 7—促效劑、 PPARa促效劑' ppaRq; / ^ -促效劑、接脂乙醋製劑、 MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合性 膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化 20 劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制 劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制 劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、咪σ林尼 (meglitinide)、噻唑啶二酮類、α-糖苷酶抑制劑、 作用在沒-細胞之依賴ΑΤΡ之鉀通道上之活性化合物、 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
    200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CART促效劑、NPY促效劑、MC4促效劑、歐辛(orexin) 促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效劑、CRF BP拮抗劑、尿可s(urocortin)促效劑、々—3促效 劑、MSH(黑細胞刺激激素)促效劑、cck促效劑、經色 5 胺再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化 合物、5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素 (galanin)拮抗劑、生長激素、釋出生長激素之化合 物、TRH促效劑、去偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖 蛋白促效劑、DA促效劑(漠克定(bromocriptine)、得 10 普辛(D〇Prexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調節 劑、RXR調節劑或TR-召促效劑或安非他命。 9·根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之化合 物,其係作為治療脂質代謝受損之醫藥。 10·—種製備包含一種或多種根據申請專利範圍第丨至4 15 項中一項或多項之化合物之醫藥之方法,其包括混合 活性化合物與醫藥上可接受之載劑,並使此混合物^ 成適合投藥之型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11· 一種以根據申請專利範圍第丨至4項中一項或多項之 化合物於製備治療高血脂症之醫藥上之用途。 20 I2· 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備降低血膽固醇濃度之醫藥上之用途。 13·—種以根據申請專利範圍第is 4項中一項或多項之 化合物於製備治療動脈粥瘤硬化症狀之醫藥上之用 途。 -47 - 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 14. 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備治療胰島素抗性之醫藥上之用途。 8 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380
    (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 無
    第2-1頁
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