TW200406380A - Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use - Google Patents
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Description
200406380 A7 --- B7 五、發明說明(i) 本發明係有關經陽離子取代之二苯基吖丁啶酮、其生 理上可接受之鹽與其具有生理功能之衍生物。 一本基ν丫丁淀酿1 (如,例如:抑丁本(ezetimibe)),及 其於治療高血脂症及動脈粥瘤硬化及高血膽固醇症上之用 5 途已有說明[參見 Drugs of the Future 2000,25(7):679-685]與 US 5, 756, 470]。 本發明之目的為提供另一種在醫療上具有降血脂作用 化a物特疋&之,其一項目的在於發現一種新穎化合 物,其相較於先前技藝曾說明之化合物,已使吸收性降至 10極低程度。極低吸收性咸了解係指腸内吸收性低於 以低於或等於5佳。 1(u •特定言之,新穎化合物之吸收性必須低於抑亍本。吸 收性低之醫藥活性化合物通常指副作用顯著較低。。 因此,本發明係有關式I化合物 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
-3- 9225〇a 本紙張人皮週用〒國國豕標準(CNS)^規格(210x297公訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 B7 五、發明說明(2) (LAG)n ’其中η可為1 -5,其中伸烧基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n-(其中
n=0-2)、-0-、-(〇0)-、-(OS)---CH=CH---C 、-N((Ci-Ce)-烧基)-、-N(苯基)、-N((Ci- 5 c6)-烷基-苯基)---IKCCHCHOh。-C00H)-或-NH-; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 C00H、C00(C广C6)烷基、C0NH2、C0NH(C广C6)-烷 基、C0N[(Cl-Ce)-烧基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-烯基、(C2-c6)-炔基、(KG-G)-烷基,其中烷基 ίο 中一個或多個或所有氫被氟置換; C(=NH)(NH2)、PO3H2、S〇3S、S〇2-冊2、 S〇2NH(Ci_C6)-烧基、S〇2N[(Ci~~C6)-烧基]2、S-(Ci C6)-烷基、S_(CH2)n-苯基、SOdCe)烷基、s0— (CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-C6)-烧基、s〇2-(CH2)n一本 15 基,其中n=0-6,苯基可經下列基團取代炱多二 次:F、Π、Br、OH、CF3、N〇2、CN、0CF3、〇一 (Cl-C6)烧基、(Cl-C6)烧基、NH2 ; NH2、NH-(C1-C6)-烧基、N((Ci-Ce)-炫基)2、 NHCCi-C7)-醯基、笨基、〇-(CH2)n-苯基,其中 2〇 n=0-6,其中苯環可經下列基團取代1 一3次:F、
Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)- 烷基、(C「C6)-烷基、跳、NH(G-C6)-烷基、 N((CrC6)-烷基)2、S〇2-CH3、C00H、COO-(C1 一Ce)一 烷基、C0NH2 ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
200406380 Α7 Β7 五、發明說明(3) (LAG)n 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙-或三 環狀三烷基銨烷基、-(CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)(m〇-C(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10) 且R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(OC6) 5 烷基、(CrC6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)環烷基 且η可為1-5, 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義必須 為(C。-G。)-伸烧基-(LAG)n,其中η=1-5且其中伸炫基中一 個或多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n-(其中η=0- 10 2)、-〇-、-(〇〇)—、-(c=S)-、-CH=CH-、-CeC-、-N((Cr C6)-烷基)---N(苯基)、-NGG-C6)-烷基-苯基」-N(C0- (CH2) 1]0 - C00H)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 較佳式I化合物為其中R1至中至少一個基團之定 15義為(C°—C3Q)—伸烷基-(LAG)n,其中伸烷基中一個或多個碳 原子可被下列基團置換:—(c=〇)—、—N((Cl_C6)一烷 基)---N(C0-(CH2)h。-C00H)-或-冊-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別佳為式I化合物,其中R1或R3基團之一之定義 為(C〇-Go)-伸烧基一 (lag),其中伸烷基中一個或多個碳原 20子可被下列基團置換·· 、-(0=〇)-、-N(CH3)-或-NH_。 極特別佳式I化合物為其中R1或R3基團之一之定義 為-(CH2)(m-Y-w-(c。一c25)-伸烧基—γ,—w,一(LAG);其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被氧原子置換且其中γ與w分別 獨立為NH、NCH3、C=0、〇、一鍵結或s⑻n,其中n=0_2, i:祕狀沒迥用τ圏國冢標準((^S)A4規格(21〇χ29^^^- 200406380 A7 B7 五、發明說明(4 ) 且Y,與W,分別獨立為NH、NCH3、00、0、一鍵結或 S(0)n,其中n=0-2,或各情況下之Y-W或Y’-W/可共同為 鍵結。 亦較佳之式I化合物為其中LAG基團為雙環狀二烷基 5 銨烧基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨意指例如:下列基 團: 10
(CH2)n -(CH2)m
或丨
H、(6h2)p 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n,m與p分別獨立為0-10,且一個或多個CH2基 團可分別獨立被下列基團置換:0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(C!-G。)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨烷基意指例如:下列 基團:
(CH2)m
或 、(CH2)p <CH2)n -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(5 ) 她 (CH2)n 或 (CH2)nr 或
或 Ah (CH2)n CH2)m -(CH2)n (CH2)p (CH2)m (CH2)fp
或 、(CH2)n
(CH2)P 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中n,m與p分別獨立為0-10,且一個或多彻CH2基 團可分別獨立被下列基團置換:0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(Q-Ci〇)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基,且 Alh 為具有1-20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。 由於其於水中之溶解度高於母化合物,因此醫藥上可 接受之鹽特別適合醫藥用途。此等鹽類必須具有醫藥上可 接受之陰離子或陽離子。根據本發明之合適之醫藥上可接 受之酸加成鹽為例如:無機酸之鹽類,如:鹽酸、氫溴 酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸與硫酸,及有機酸之鹽 類,如:乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬 酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來 酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸與三 氟乙酸。特別適合醫藥用途者為氯化物鹽類。合適之醫藥 上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類(如:鈉與鉀鹽) 計 線 m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 _________B7 五、發明說明(〇 ' ---- 與驗土金屬鹽類(如:鎮與約鹽)。 本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽 類,該鹽類適用於製備或純化醫藥上可接受之鹽類與/或 用於非醫療性,例如:活體外之用途。 人此¥具有生理功能之衍生物Π —詞指根據本發明化 。物之任何生理上可接受之衍生物,例如··酯,亦即,投 與哺乳動物(例如:人類)時,可(直接或間接)形成此等化 合物或活性代謝物。 —本發明另一方面為根據本發明化合物之前藥。此等前 1〇藥可於活體内代謝成根據本發明化合物。此等前藥本身可 能有活性或可能沒有活性。 根據本發明化合物亦可呈多種不同多晶“,例如:呈 非晶型及呈多晶型。本發明範圍包括根據本奋明化合物之 所有多晶型,其形成本發明另一方面。 15 下文中,所有提及之”式(I)化合物,,係指上述式(I)化 e物及本文所說明之其鹽類、溶合物與具有生理功能之衍 生物。 式I化合物與其醫藥上可接受之鹽類及具有生理功能 之,生物為可治療脂質代謝受損,特定言之高血脂症之理 20想藥物。式1化合物亦適用於調控血清膽固醇濃度,及供 預防與治療動脈粥瘤硬化症狀。 式(I)化合物亦可與其他活性化合物組合使用。 要達到所需生物效果之式(I)化合物用量依許多因素 而疋例如·所選用之特定化合物、計畫用途、投藥模式 QS5本紙張尺度適用¥國國i^(CNS)A4規格7210 X 297公釐)-----
200406380 A7 B7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明(7) 與患者之臨床病症。通常,其每曰劑量範圍為每公斤體重 O.lmg 至 100mg(典型為 〇.lmg 至 5〇mg),例如:〇•卜 1〇 mg/kg/天。錠劑或膠囊可包含例如:〇 〇1幻〇〇呢,典型 為0.02至50mg。若為醫藥上可接受之鹽時,上述重量將 隨該鹽所衍生之二笨基吖丁啶酮離子變化。供預防及治療 上述病症之式(I)化合物本身可用為化合物,但最好與可 接受之載劑形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組 合物中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受 者。載劑可為固體或液體或兩者,且最好可與化合物調= 物成個別劑量,例如:錠劑,其可包含〇 〇5%至95重量% 活性化合物。除了式(I)化合物外,亦可包含其也醫藥活 性物質。根據本發明醫藥組合物可依已知之一種I藥^法 製備,其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受芝栽 /或辅劑。 Μ 根據本發明醫藥組合物為彼等適合口服或經口(例 如··舌下)投藥者,但最適合之投藥方式仍依所治療病症 之性質與嚴重性及各例所使用式(I)化合物之型態而定二 包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍内。以 抗酸性與腸溶性調配物較佳。合適之腸溶性包衣包括纖維 素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維 素敗酸醋及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚入 物。 Ό 適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位,如,例如· 膠囊、扁囊劑、口含錠或錠劑,其分別包含指定量之式G) _9_ 本紙張尺度適規格⑽χ297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(8 ) 化合物;呈散劑或粒劑;含於水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液;或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述,此 等組合物可依據任何合適之製藥方法製備,其包括使活性 化合物與載劑(其中可包括一種或多種其他組成分)接觸之 5步驟。通常組合物之製法為均勻混合活性化合物與液體與 /或細碎之固體載劑,之後,若必要時,再使產物成型。 例如:可使化合物之粉末或顆粒,若適當時,再使用一種 或多種其他組成分進行壓縮或成型,製成錠劑。壓縮錠劑 製法則使呈自由流動形式之化合物如,例如:粉末或顆 10 粒,若適當時,與結合劑、潤滑劑、惰性辦釋劑與/或(許 多)界面活性劑/勻散劑,於合適機器中混甚壓錠。成型之 錠劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體麟釋劑,於合適 機器中濕化成型。 適合經口(舌下)投藥之醫藥組合物包括口含錠,其中 15可包含式(1)化合物與調味劑(通常為蔗糖)與阿拉伯膠或 黃耆膠,及糖衣錠,其中在惰性基質中如:明膠與甘油或 蔗糖與阿拉伯膠中包含化合物。 組合製劑中合適之其他活性化合物為:述於R〇te Liste 2001之第12章中所有抗糖尿病劑。其可與根據本 20發明式I化合物組合,特別用於增強藥效。活性化合物之 組合投藥法可分開投與活性化合物給患者或呈組合製劑形 式投與患者,其中在單一醫藥製劑中包含多種活性成份。 抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物,如,例如··, Lantus或HMR 1964,GLP-1衍生物如,例如:彼等說明於 -10- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐f--------
裝 計 碍 m 經 濟 部 智 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200406380 A7 B7 五、發明說明(9 )
Novo Nordisk A/S之W0 98/08871中者,及口服用之降血 糖活性化合物。 口服用降血糖活性化合物最好包括··磺醯脲類、雙 脈、1^咐尼(meg 1 i t i π i des )、号二唾淀二嗣類、。塞σ坐咬二 5酮類、糖苷酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、GLP-1促效 劑、鉀通道開放劑如,例如:彼等述於N〇vo Nordisk A/S 之W0 97/26265與W0 99/03861中者,胰島素敏化劑、涉 及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之 抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、調節脂質代謝之化合物, 10如:抗高血脂活性化合物與抗血脂活性化合物、減少攝食 量之化合物、PPAR與PXR促效劑、及作用表石一g胞之依 賴ATP之鉀通道上之活性化合物。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物輿HMG—c〇A 還原酶抑制劑組合投藥,如··辛瓦斯定(simvastatin)、 15佛瓦斯定(fluvastatin)、普瓦斯定(pravastatin)、洛瓦 斯定(lovastatin)、特瓦斯定(at〇rvastatin)、色瓦斯定 (cerivastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與膽固醇吸 收抑制劑組合投藥,如,例如··抑丁本(ezetimibe)、狄 2〇 克賽(tiQueside)、派克賽(pamaqueside)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與PPAR γ 一 促效劑組合投藥,如’例如:洛格塔松(rosiglitaz〇ne)、 皮格塔松(pioglitazone)、JTT-501、GI 262570。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ppAR α — -11- 本紙張尺度適用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(10) 促效劑組合投藥’如’例如·· __、训7647。
本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ppAR α〆 r-促效劑組合投藥’如,例如·· GW 1536、AVE 8〇42、AVE 8134 、 AVE 0847 〇 5 +發明-項具體實施例中,由式I化合物與接脂乙g旨 製劑組合投藥,如,例如:吩布瑞特(fenofibrate)、克 布瑞特(clQfibrate)、赛布瑞特(bezafibrate)。 本發明一項具體實施例中,由式!化合物與Μτρ抑制 劑組合投藥’如’例如:Bay 13-9952、BMS-201038、R-10 103757。 本發明一項具體實施例中,由式丨化涮物與膽酸吸收 抑制劑組合投藥,如,例如:Η皿1453。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與cETp抑 制劑組合投藥,如,例如:Bay 194789。 15 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與聚合性膽 S欠吸附劑組合投藥,如,例如:消膽胺 (cholestyramine)、克速凡(c〇ieseveiam)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與Ldl受體 誘導劑組合投藥,如,例如:HMR1171、HMR1586。 2〇 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ACAT抑 制劑組合投藥’如,例如:阿瓦賽(avasimibe)。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與抗氧化劑 組合投藥,如,例如:0PC-14117。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂蛋白脂 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
200406380 A7 B7 五、發明說明(") ---- 酶抑制劑組合投藥,如,例如:NQ—1886。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與ATP檸檬 酸鹽裂解酶抑制劑組合投藥,如,例如:SB-204990。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與f烯合成 5酶抑侧組合投藥,如,例如:MS—188494。 ^ 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂蛋白、 抗劑組合投藥’如,例如:CI—1027或菸鹼酸。 本發明一項具體實施例中,由式I化合物與脂酶抑制 劑組合投藥,如,例如:歐拉斯特(Orlistat)。 10 纟發明—項具體實施例中,由式I化合物與胰島素組 合投藥。 一項具體實施例中,由式I化合物與磺醯脲類組合投 藥如’例如·特布醯胺(tolbutamide)、克本醜胺 (glibenclamide)、格普賽(gHpizide)或格拉赛 15 (gliclazide) 〇 一項具體實施例中,由式I化合物與雙胍類組合投 藥’如’例如·二甲雙脈(metf〇rmin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中,由式I化合物與咪嘴尼 (meglitinide)組合投藥,如,例如:里格耐 20 (repaglinide)。 一項具體實施例中,由式I化合物與喧σ坐咬二酮類組 合投藥’如’例如:特卡松(troglitazone)、希塔松 (ciglitazone)、皮塔松(pi〇gHtazone)、洛塔松 (rosiglitazone)或 Dr. Reddy 研究基金會之 W0 97/41097 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4@ (21〇χ297公憂Γ 200406380 A7 B7 五、發明說明( 所揭示之化合物,特定言之5-[[4-[(3, 4-二氫-3〜甲基—4— 氧代-2-喳唑咁基甲氧基)苯基]甲基]-2, 4-噻唑啶二_。 一項具體實施例中,由式I化合物與α-糖苷酶抑制 劑組合投藥,如,例如:米格妥(miglitol)或阿卡布斯 5 (acarbose) 〇 一項具體實施例中,由式I化合物與作用在万―細胞 之依賴ATP之鉀通道上之活性化合物組合投藥,如,例 如 ··特布醯胺(tolbutamide)、 克本酿胺 (glibenclamide)、格普赛(glipizide)、格拉赛(gHzide) 10 或里格财(repaglinide)。 一項具體實施例中,由式I化合物與上^一種以上化 合物組合投藥,例如:與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與續 酿脲類及阿卡布斯(acarbose)組合、與里格耐 (repaglinide)及二甲雙胍組合、與胰島素及磺醯脲類組 15 合、與胰島素及二甲雙胍組合、與胰島素及特卡松 (troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定(i〇vastatin> 組合等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中,由式I化合物與下列藥物組合 投藥:CART促效劑、NPY促效劑、MC3或MC4促效劑、歐 20 辛(orexin)促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效 劑、CRF BP拮抗劑、尿可定(urocortin)促效劑、万一3促 效劑、MCH(黑細胞集中激素)括抗劑、CCK促效劑、羥色胺 再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化合物、 5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素(galanin)拮 -14- 200406380 A7 B7 13 五、發明說明 劑、生長激素、釋出生長激素之化合物、TRH促效劑、去 偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖蛋白促效劑、DA促效劑 (>臭克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin))、脂酶/澱 粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-0促效劑。 5 本發明一項具體實施例中,其他活性成份為肥胖蛋 白。 一項具體實施例中,其他活性成份為右旋安非他命或 安非他命。 一項具體實施例中,其他活性成份為夫拉胺 10 (fenfluramine)或右旋夫拉胺(dexfenfluramine)。 另一項具體實施例中,其他活性成份為希他胺 (sibutramine) 〇 一項具體實施例中,其他活性成份為歐拉斯特 (orlistat)。 15 另一項具體實施例中,其他活性成份為麥辛妥
Onazindol)或吩特明(phentermine)。
一項具體實施例中,式I化合物係與纖維一起投藥, 以不可溶之纖維較佳,如,例如·· CaromaxR。與Car〇maxR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之組合可形成同一個製劑,或可分開投與式丨化合物與 Car〇maxR。Car〇maxR亦可呈食品形式投藥,如,例如··含 在烘焙類產品或早餐穀片棒中。相較於個別活性化合物, 式⑴化合物與CaroinaxR之組合除了可加強效用外(特定言 之在降低LDL膽固醇方面),尚具有改善耐受性之特性。 無庸置疑的是,根據本發明化合物與一種或多種上述 -15· 200406380 A7 B7 五、發明說明(14) ttt及可視需要選用之1或多種其他醫藥活性物質之 各5適組合均包括在本發明範圍内。 本發明並提供式1之立體異構物混合物及式I之純立 體異構物,及式1之非對映異構物混合物及式I之純非對 映異構物。混合物可採用層析法分離。 車乂佳為如下結構式之式J消旋性與對映異構性純化合 物: R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 較適用之胺基保護基為苯甲氧毅基(Z),其可經催化 性氫化反應脫除,2_(3,5-二甲氧苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz) 或三苯甲基(Trt),其可經弱酸脫除,第三丁基胺曱酸酉旨 20 基(B0C),其可經3M鹽酸脫除,與9-芴基甲氧幾基 (Fmoc),其可使用二級胺類脫除。 本發明尚有關一種製備式I二苯基吖丁啶綱衍生物之 方法。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(15)
R1 R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 可為 S、0、(c=0)、(OS)、CH=CH、c三d、N((trC6)烷 基)、N(苯基)、N((C「C6)烷基-苯基)、N(C0-(CH2)丨-h)_C00H) 或NH ; R11可為Η,或若Y=(O0)或(C=S)時,可為〇H ; 15 W、Y’與W'分別獨立且與Y分別獨立為-s(〇)n-(其中n=0- 2)、—0-、-(〇〇)-、—(OS)-、—CH=CH-、一CeC—、—N((Ci- C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((Ci-C6)-烷基-苯基)—、-n(C0-(CH2)i-i〇-C00H)-或-NH-或為一鍵結, X、y與z分別獨立為〇至1〇。 20 化合物π中,—(CH2)xmi亦可附接另兩個苯環中 之一 0 式I化合物之製法包括例如:由式π胺或羥基化合 物與烷化劑或醯化劑反應,該化合物最好於ω位置帶有另 一個官能基,若適當時,呈保護型。此官能基(在脫除保 -17- 200406380 A7 B7 五、發明說明(b 護基後)係用於附接(LAG),例如:形成醚、胺或醯胺鍵。 下列實例係更詳細#明本發明,並未將本發明限制於 實例所述之產物與具體實施例。 5 實例1 4 - {1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟笨基)—3—羥丙基]-4—氧代吖 丁啶-2-基}_N-羥基苯曱月米(3): Η HO—Ν μ
a)4-[5-(4-氟苯基氟苯胺基)-5-羥基-2-(2-氧代- 4-苯基-噚唑啶-3-羰基)戊基]苯基氰(!): 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 於氬氣下,取2. 5 g 3-[5-(4-氣苯基)-5-經戊酿基]一 20 4-苯基噚唾咬-2-酮溶於30ml二氣甲烷中,添加& 9g 4一 [(4-氟本亞胺基)-曱基]笨基氰,混合物冷卻至-i〇〇c。添 加6.4ml 一異丙基乙胺,以3〇分鐘時間添加4· 〇5 ml三 曱矽烷基氣至此混合物中,以使混合物之溫度不超過一5 C。心合物於此溫度下再授掉1小時後,冷卻至—π。。。 -18- 200406380 A7 B7 五、發明說明(17)
慢慢添加〇.8ml四氣化鈦。深色混合物於—25至-3(TC下攪 摔一夜’然後使用35ml濃度7%之酒石酸溶液分解,混合 物再於室溫下攪拌1小時。然後添加15 ml濃度20%碳酸 氫鈉>谷液,再授拌混合物1小時。分相後,有機相經3〇 5 ml水洗滌,經硫酸鎂脫水,濃縮至約10 ml。添加2 ml 雙-二甲矽烧基乙醯胺,混合物加熱至回流分鐘,減壓 濃縮。殘質使用乙酸乙酯/庚烷結晶。抽吸過濾產物,減 壓乾燥。產生分子量653.81之產物(C37H37F2N3〇4Si); MS (ESI+): 654·3 (M+H+),582.2 (M+H+ -Si(CH3)3)。 10 b){l-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4」氧代吖 丁啶-2-基}苯基氰(2) : 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取2 g 4-[5-(4-氟苯基M-(氟苯胺基)-5-無基-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基)戊基]苯基氰(1)溶於20 15 ml甲基第三丁基醚中,並與1〇〇 mg四丁基銨化氟三水合 物及1.3 ml雙-三曱矽烷基乙醯胺共同於40°C下加熱約1 小時。以薄層層析法追蹤反應。反應結束後,先添加〇 2 ml冰醋酸,混合物攪拌30分鐘,及濃縮。添加20ml異丙 醇/2N硫酸=10 : 1之混合物至殘質中,攪拌混合物1小 20 時。添加藥起尖端量之破酸氫納固體,混合物再減壓濃 縮,殘質溶於乙酸乙酯中,有機相經水洗滌,脫水,及排 除溶劑後,殘質經管柱層析法純化(Si〇2,CHeCh/曱醇
=100:1)。產生分子量 418.45 之產物(C25H2GF2N2O2); MS (DCI+): 419 (M+H+)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公爱) 200406380 A7 B7 18 五、發明說明 C)4—丨1〜(4—氟苯基)-3_[3一(4-氟笨基)-3-羥丙基]-4-氧代 口丫丁咬一2-基}-^}-經基苯甲月米(3): 添加199 mg羥基銨鹽酸鹽至含2〇〇mg{1—(4—氟苯基)一 3 一 [3〜(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯基氰 與〇·45 ml三乙胺之15 ml異丙醇溶液中,混合物於室溫 下授拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。有機 相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3O3); MS (ESI): 452.10 (M+H+)。 10 實例II : 4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)~3-經€基]-4-氧代吖 丁啶-2-基}苯甲脒(4):
計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15
取lOOmg 4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙 基]-4-氧代口丫丁咬-2-基}-N-經基苯甲脎(3)溶於l〇〇ml四 氫吱喃中,使用2 ml濃氨,於75巴氫壓力與25°C下,經 -20- 線 I I I 眶 籲
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(19) 阮來鎳氫化30小時。添加硫酸鎂後,過濾反應混合物。 濾液濃縮,經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18, 水(0· 1%三氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸)=80/20-- > 10/90)。產生分子量 435.48 之產物(C25H23F2N3〇2): MS 5 (ESI): 436· 18 (Μ + H+)。
實例III 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧苯基)-4_氧代 吖丁啶-1-基]-N-羥基苯甲月米(9):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)3-[5-(第三丁基二甲碎烧氧基)-5-(4-氟苯基)戊醯基]-4-苯基-崎11 坐贫-2-酮(5):
-21- i本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(20) 取27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-經戊醯基]-4-苯基崎吐 啶-2-酮、13.6 g第三丁基二甲矽烷基氣與10.2g咪唑溶 於36ml二甲基曱醯胺中,於60°C下攪拌90分鐘。反應結 束後,混合物溶於乙酸乙酯中,以水萃取2次。有機相經 5 硫酸錢脫水’過渡及減壓濃縮。產生3-[5-(第三丁基二甲 矽烷氧基)—5-(4-氟苯基)戊醯基]-4-苯基呤唑啶_2-酮 (5),分子量 471.65(C26H34FN〇4Si): MS (ESI): 340.28 (MH+- HOSi(CH3)2C(CH3)3)。 10 b)4-[5-(第三丁基二甲矽烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1 -(4-甲 氧基苯基(2-氧代-4-苯基崎°坐咬-3**幾基)戊胺基] 苯基氰(6): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取16.2g 3-[5-(第三丁基二曱矽烷氧基)-5-(4-氟苯 基)戊醯基]-4-苯基u号唑啶一2-酮溶於350ml二氣甲烷中。 15 添加 19.8ml 亨尼氏鹼(Huenig base)與 10· 14 g 4-[(4-甲 氧苯基亞胺基)甲基]苯基氰至溶液中,然後冷卻至一10 °C ’添加8·52 ml三曱矽烷基三氟曱磺酸酯至該冷卻溶液 中,然後於-1(TC下攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-30°C, 添加44ml四氣化鈦溶液。反應混合物於—30至―仙它下授 20 拌2小時。使溶液回升至室溫,反應溶液依序經200ml 2N 硫酸、30〇mi濃度20%亞硫酸氫鈉溶液與飽和氣化鈉溶液 洗滌。有機相經硫酸鎂脫水,及減壓濃縮,殘質經矽膠使 用正庚貌/乙酸乙g旨3/1純化。產生4-[5-(第三丁基二曱 石夕烧氧基)〜5-(4-氟笨基)-1-(4-甲氧基苯基)一2-(2-氧代一 -22-
200406380 A7 B7 五、發明說明(21) 4-苯基崎吐唆-3-羰基)戊胺基]苯基氰(6),分子量 707.93(C4iH46FN3〇5Si); MS (ESI): 590·51 (MHM^HsN〗)。 c) 4-[3-[3_(第三丁基二曱矽烷氧基)—3—(4—氟苯基)丙基]一 5 2—(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶—1-基]苯基氰(7) ·· 取13.2 g 4-[5-(第三丁基二甲矽烷氧基)一5—(4一氟苯 基)-1-(4-曱氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基) 戊胺基]苯基氰溶於380 ml甲基第三丁基_中,添加18.6 ml N,0-雙(三甲矽烷基)乙醯胺與1861111 四丁基銨化氟 10之四氫呋喃溶液,混合物於室溫下攪拌2小時。反應結束 後,添加10ml乙酸,反應混合物減壓濃縮,殘育經矽膠 使用曱苯/乙酸乙酯50/1純化。產生4-[3-[3-(‘三丁基 二甲矽烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基皋基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基氰⑺,分子量 15 544.75(C32H37FN2〇3Si); MS (ESI): 545.56 (M+H+) 〇 d) 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4一 氧代吖丁啶-1-基]苯基氰(8): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
取3.5 g 4-[3-[3-(第三丁基二甲矽烷氧基)-3-(4-氟 20苯基)丙基]—2-(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基 氰溶於65ml四氫呋喃中,添加0.74ml乙酸與8.03ml 1M 四丁基銨化氟之四氫呋喃溶液,混合物於室溫下攪拌2小 時。再添加4.82 ml四丁基銨化氟溶液,混合物於回流溫 度下再攪拌3小時。冷卻之反應混合物減壓濃縮,殘質經 -23- 200406380 A7 _______B7 五、發明說明(22 ) 石夕膠層析法,使用正庚烷/乙酸乙酯2/1純化。產生4-[3-[3-(4-氟苯基)—3-羥丙基]-2—(4-甲氧苯基)—4-氧代吖丁 唆—1-基]苯基氰(8),分子量 430.48(C26H23FN2〇3); MS (ESI):431.24(M+H+)。 5 eM-[t[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基]-N-羥基苯曱腓(9): 添加199 mg羥基铵鹽酸鹽至含200mg 4-[3-[3-(4-氟 苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代吖丁啶-1-基] 10 苯基氰(8)與〇· 45 ml三乙胺之15ml異丙醇溶液中,混合 物於室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2 次。有機相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分善量463.51之 產物MS(ESI):464.19(M+H+)。
15 實例IV 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基)-4-氧 代吖丁啶-1-基]苯甲脒(1〇): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(23 ) 取40mg 4-[3-[3-(4-敗苯基)-3-經丙基]-2-(4-曱氧基 笨基)-4_氧代p丫丁咬-1-基]苯甲脎溶於10 ml四氫吱喃 中,使用1 ml濃氨,於25°C下經阮來鎳氫化6.5小時。 添加硫酸鎂後,過濾反應溶液。濾液濃縮,經HPLC分離 5 (Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0· 1%三氟乙酸)/乙猜 (0· 1%三氟乙酸)=80/20--> 10/90)。產生分子量 447. 51 之產物(。26祕眺):MS (ESI): 448·20(Μ + H+)〇
實例V 10 4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-經丙基]-4-氧代ργ 丁啶-1-基}-Ν-羥基苯甲脒(12):
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a)4-[3-[-(4-氟苯基)-3-經丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代ν丫 丁啶-1-基]苯基氰(11): 類似實例Illd之化合物製備化合物(11),但其差異 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基)甲基]苯基氰改用4 -[(4-氟亞笨曱基)胺基]苯基氰替代。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 24 五、發明說明 b)4〜{2〜(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟笨基)〜3_羥丙基]-4-氧代 v丫丁咬-1-基}-N-經基苯曱脒(12): 添加279 mg羥基銨鹽酸鹽至含28〇mg 4-[3-[3-(4-氟 笨基)〜3-羥丙基]-2-(4_氟苯基)-4-氧代吖丁啶-1_基]苯基 鼠(11)與〇· 65ml二乙胺之15 ml異丙醇溶液中,混合物於 室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。 有機相經硫酸鎂脫水與濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3〇3): MS (ESI): 452.10 (M+H+)。
實例VI 4 一 (2-(4-氟苯基)—3-[3-(4-氟苯基)—3—羥丙4—氧代吖 丁唆-1-基卜苯曱脒(13): 15 經 濟 部 智 慧 財 ▲ 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
NH 20 取29〇mg 4-{2-(4_象本基)-3-[3-(4-敗苯基)-3-經丙 基]_4—氧代吖丁啶_1_基卜N-羥基苯曱脒(12)溶於15ml四 氫呋喃中,使用1· 5 ml濃氨,於25°C下經阮來鎳氫化 6· 5 j 0寸。添加硫酸鎮後,過渡反應溶液。滤液濃縮。產 -26- 8-S 3 一本纸張尺度適用中國國^^5^NS)A4規格(210x297公釐了 200406380 A7 B7 五、發明說明(25 ) 生分子量 435.48 之產物(C25H23F2N3〇2): MS (ESI): 436·81(Μ + H+)。
實例VII 5 l-[5-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖 丁咬-2-基]苯曱基胺曱醯基)戊基]-4-氮雜-1-氮錯雙環 [2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽(15):
3)1-(5-羧戊基)-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷溴化物 15 (14): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於70°C下,添加l.Og 6-溴己酸之5 ml二甲亞砜溶液 至含1.5g 1,4-重氮雙環[2. 2.2]辛烷之10 ml二甲亞砜溶 液中。1小時後,添加100 ml水,混合物冷束乾燥。殘質 經丙酮分解。殘質含有分子量227.33之產物(陽離子: 20 Ci2H23N2〇2+); MS (ESI) 227· 1 (M+)。 b)l-[5-(4-{l-[4-氟苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基)戊基]-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(15): -27- _免§本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380
五、發明說明(26 ) 添加含70 mg 4-(4-胺基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3一(4-氟苯基)-3-羥丙基]吖丁啶-2-酮與23 //1三乙胺之 〇.5ml 一甲基甲醯胺溶液至含76 mg 1 -(5-魏基戊基)-4-氮 雜一 1-氮鑕雙環[2.2·2]辛烷溴化物(14)、64 //1二異丙基 5礙化二亞胺與56 mg羥基苯並三唑之2 ml二曱基甲醯胺 溶液中,混合物於室溫下攪拌12小時。反應溶液濃縮, 經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0.1%三 氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸)=80/20 --> 10/90)。產生分 子量631.79之產物(陽離子:C37H45F2N4〇3); MS 10 (ESI)631.34(M+)。 實例VI11 1 -[5-(4 {3-[3-經基-3-本丙基]-2-氧代-4-苯基ργ丁唆-1- 基}苯甲基胺甲醯基)-戊基]-4-氮雜-1-氮鏘雙環[2. 2. 2]辛 15 烷三氟乙酸鹽(17):
20 ☆ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)l-(4-胺基曱苯基)-3-[3-羥基-3-苯丙基]一4-苯基吖丁 啶-2-酮(16): 類似實例Ilia-d之方法製備化合物(16),但其差異點 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2i〇X297公爱) 200406380 A7 B7 五、發明說明(27 ) 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基)曱基]苯基氰改用4一 (亞苯曱基胺基)苯基氰替代,及其中之3-[5-(4-氟苯基)一 5-羥基戊醯基-4-苯基崎唑啶-2-酮改用3-[5-(笨基)-5一經 基戊醯基]-4-苯基啐唾咬-2-酮替代,並使Illd產物使用 5 阮來鎳還原。 b)l-[5-(4-{3-[3-羥基-3-苯丙基]-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基}苯甲基胺甲醯基)戊基]一4-氮雜一 1 一氮鑌雙環[2. 2. 2] 辛烷三氟乙酸鹽(17): 10 類似實例Vllb之合成法,以60mg 1-(4-胺基甲基苯 基)-3- [ 3-(4-氟苯基-3-羥丙基)-4-苯基吖丁啶酮為起 始物。產生分子量595.81之產物(陽離子:C37H47仏〇3); MS (ESI)595.36(M+)。
15 實例IX 1 -[ll-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)_3_羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基)十一碳烷基]-4-氮雜-1-氮錆雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(19): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 五、發明說明(2〇 a) l-(ll_羧基十一碳烷基)-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2. 2]辛 烷溴化物(18): 類似實例Vila之合成法,以495mg 12-溴十二烷酸為 起始物。產生分子量311.49之產物(陽離子:Ci8h35N2〇2+); 5 MS (ESI)311-2(M+)。 b) l_[ 11-(4 -{1-(4-氟苯基)- 3-[3 - (4-氟苯基)-3-羥丙基]- 4-氧代-吖丁啶-2-基}苯甲基胺甲醯基)十一破烷基]_4-氮雜_1_氮銪雙環[2·2·2]辛烧三氟乙酸鹽(19): 10 類似實例Vllb之合成法。產生分子量γΐ5. 96之產物 (陽離子:C43H57F2N4O3O; MS (ESI)715.43(M+)。
實例X 1-[11-{4-[3-(3-經基_3-苯丙基)-2-氧代—4-苯基< 丁唆- 15 1-基]苯甲基胺甲醯基丨十一碳烧基]-4-氮雜一1一氮鐳雙環 [2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(20):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例IXb之合成法,以74 mg 1 一(4-胺基甲基苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 Α7 Β7 五、發明說明(29) 基)-3-[3-(4_氟苯基)-3-羥丙基]-4-苯基吖丁啶—2-酮為起 始物。產生分子量679.97之產物(陽離子:C43H59N4〇3); MS (ESI)679.50(M+) 〇
5 實例XI 1-[Π-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]一2一(4-甲氧基苯 基)-4-氧代吖丁啶-1-基]苯曱基胺甲醯基}十一碳烷基]一 4-氮雜-1-氮銪雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽(21):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)添加含50 mg 1-(4-胺基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3〜經丙基]-4-(4-甲氧基苯基)吖丁啶一2-酮與25 "1三 乙胺之1 ml二曱基曱醯胺溶液至含70mg 12-溴十二烷 酸、50 mg EDC與40mg羥基苯並三唑之3 ml二曱基曱 酿胺溶液中,混合物於室溫下攪拌1小時。反應溶液經 乙酸乙酯稀釋,以氣化鈉水溶液洗滌3次。有機相經矽 膠過濾,濃縮及經急驟層析法分離。產生烷基溴化物 (72 mg),分子量 695.72(C38H48BrFN2〇4); MS (ESI) 695·4 (Μ + r)。 -31- 辦本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210χ297公楚) 200406380 A7 B7 五、發明說明(3〇) b)取上述製得之72 mg烧基溴化物與lOOmg DABC0共同於 4 ml甲苯中,於100°C下攪拌20小時。反應溶液濃 縮,經 HPLC 分離(Knauer Eurospher-100-10-C18,水 (0· 1%三氟乙酸)/乙腈(0· 1%三氟乙酸>80/20->10/90)。 5 產生分子量727.99之產物(陽離子:C44H60FA4O4); MS (ESI) 727.500。
實例XII N - {4 - [3-(3-羥基-3-苯丙基)-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基] 1〇 苯曱基卜N、N〃-二異丙基胍(22) 15
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含76mg 1-(4-胺基曱基苯基)-3-[3-羥基-3-笨丙 基]-4-苯基吖丁啶_2-酮、64v 1二異丙基碳化二亞胺、56 mg羥基苯並三唑與23// 1三乙胺之2 ml二曱基曱醯胺溶 液於室溫下攪拌22小時。反應溶液濃縮,經HPLC分離 (Knauer Eurospher-100-10-C18,水(0.1%三氟乙酸)/乙腈 (0.1%三氟乙酸)=80/20-->10/90)。產生分子量512.70之 -32- 本紙張尺度通用干國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(31) 產物(C32H4〇N4〇2); MS (ESI): 513·4(Μ+Η+)。
實例XIII Ν - (3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代 5 吖丁啶-2-基}苯甲基)-Ν’,Ν"-二異丙基胍(23)
類似實例XII之合成法,以60mg 4-(4-胺基甲基苯 基M-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-吖丁啶-15 2-闕為起始物。產生分子量548. 68之產物(C32H38F2N4O2); MS (ESI)·· 549·4(Μ+Η+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(32) 表1 :式I化合物 R1
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Ex. R1,R2 R3, R4 R5, R6 Salt 游離鹼或 酸之 mm 奸量 (教獨 ί XIV 對-0-CH3, Η 4kJ- Η Η. 對 ^丫 CH3,Η CHa CH, 對^ Η CF3C 〇σ 560.72 561.23 (ΜΗ+) XV 對-0-CH3, Η ο νη2 對-F. Η 547.63 548.33 (ΜΗ+) XVI CH. 對广Ο,H Η, Η 對-F, Η Γ 473.26 473.3 (Μ+) XVII h3c、Γ~Λ 對厂IV Η, Η 對-F, Η Γ 489.26 489.3 (Μ+) XVIII 對 jfO ·Η 對-F,Η 對-F, Η Γ 564.27 564,3 (Μ+) XIX 對-0-CH3,Η 對一〒Ο ·Η 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXI 對^.η 對-F,Η 對-F, Η Γ 548.27 548.3 (Μ+) XXI 對-〇-CH3, Η 對一〒〇 ·Η 對-F, Η Γ 560.29 560.3 (Μ+) -34- _省本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 五、發明說明(33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XXII 對-〇-CH3· Η 對 υ CH, 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXIII 對-〇-CH3, Η 對、一 N ^0:CH, ·Η 0 CHj 對-F, Η Γ 575.30 575.4 (Μ+) XXIV Η, Η 對 V-K K>c ·Η Η, Η Γ 527.30 527.3 (Μ+) XXV 對ν。、广、 0^ON;'CH3,Η ch3 對-F, Η 對-F, Η Γ 564.27 564.3 (Μ+) XXVI 對-O-CH3, Η rNSN *Η «Λ 對-F, Η Γ 587.30 587.4 (Μ+) XXVII 對-F.H 對不, Η ι· 575.28 575.3 (Μ+) XXVIII 對广,Η 對-F,H 對-F, Η cf3c 〇〇· 518.26 518.3; (Μ+) XXIX 對广tS Η Η, Η 對-F, Η Β「· 500.27 500,3 (Μ") XXX 對 O-CH3,Η 對广@Ν .Η 對-F, Η Βγ· 530.28 530.3 (Μ+) XXXI 對广.Η 對-F,H Η, Η Βγ· 500.27 500.3 (Μ+) XXXII 對。〜.Η 對-F, Η 對-F, Η Β「. 574.29 574.3 (Μ+) XXXIII 對-〇-CH3, Η 對_ F.H Βγ_ 784.48 784.5 (Μ+) XXXIV 對广、 r〇c ·Η 對-F,H 對-F, Η Γ 563.28 563.3 (Μ+) ο 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
格 規 4 )A 釐 公 97 200406380 A7 B7 五、發明說明(34) 採用下述方法,檢視根據本發明式I化合物之活性: 採用小自、A老鼠或倉鼠之糞僮就驗測定對膽固醇吸收 性+3H牛磺膽酸排泄之影響 取NMRI小白鼠、Wistar大老鼠或敘利亞黃金倉鼠(分 5組-6)飼養在代謝籠中,其中餵以標準飼料(Altr〇min, Lage (Lippe))。投與放射活性追蹤劑(uq-膽固醇)前一個 下午,取出飼料。使動物適應鐵籠。 另外’在經口投與試驗飼料(ιγ—膽固醇含於 IntralipidR 20, Pharmacia-Upjohn 藥廠)之前 24 小時, ίο 經皮下對動物標記3h-tca(牛磺膽酸)(例如:i ^Ci/隻小 白鼠至5 /zCi/隻大老鼠)。 膽固醇吸收性試驗:經胃導管投與〇. 2$ ml/隻小白鼠 IntralipidR20 (Pharmacia-Upjohn)(;(添加含 〇.25 "Ci 14C-膽固醇之〇· lmg膽固醇)。 15 另外製備試驗物質含於〇·5%甲基纖維素(Sigma)/5〇/〇
Solutol (BASF,Ludwigshafen)或合適媒劑中。 試驗物質之投藥體積為0·5 ml/隻小白鼠。在即將投 與試驗飼料(標記14C-膽固酵之Intralipid)之前投與試驗 物質(膽固醇吸收性試驗)。 μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 收集糞便24小時:24小時後測定糞便中uc一膽固醇 與3H-牛磺膽酸(TCA)減少量。 取出肝臟,均質化。取一小等份在焚化爐(3〇7型, Packard公司)中焚化,測定被吸收之14C〜膽固醇量。 25 分析法: -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 糞便樣本: ★測定總重’加水補充至指定體積 取〆 小等份蒸發至乾,錢化爐⑽7型,P& ” 种 化標記放射性物質之樣本)中焚化:分別5 s C〇2之放射活性量外插得到所排出之^ 固醇量(雙Y位素技術)。以同時進狀對㈣處理為基 準計,由劑量-效應曲線内插得到TCA或膽固醇之排泄量 加倍時之劑量即為EDm值。 肝臟樣本: 肝臟中14c-膽固醇吸收量係以投藥劑量為基準計。以 , 丨 :-' 對照組處理為基準計,由劑量-效應曲線内插得到、肝臟中 14C-膽固醇吸收量達一半(50%)時之劑量即為ED5Q僅:。 下列ED5。值說明根據本發明式I化合物之活性: 15
20 25 實例Ν〇· ED5q(肝臟)[毫克/隻小 II 0· 1 VII 0· 1 IX 0· 1 X <1.0 XI 0.3 XV 0.3 XVIII 0.3 XIX 0.3 XXI 0· 1 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380 A7 B7 五、發明說明(36 )
XXII
XXV
XXVI XXXII
5 XXXIV 由表中可見,根據本發明式I化合物具有極佳之降膽 固醇活性。 生物吸收性: 10 採用 Caco 細胞模式(A. R. Hilgers et al.,Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)檢視式I化合物之生物吸收性。 由所測定數據可見,根據本發明式I化合物之生物吸 15 收性遠低於先前技藝曾說明之化合物(參考結構式): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
參考結構式: 抑丁本(Ezetimbe) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
Claims (1)
- 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物10 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6 分別獨立為(0(:3(^-伸烷 基-(LAG)n,其中η可為1 -5,其中伸烷基中 一個或多個碳原子可被下列基團菫換:-S(0)n-(其中 η=0-2)、-0-、-(〇0)-、-15 (OS)-、-CH=CH-、-C 三 C-、-NCCCrCO-烧 基)---N(苯基)、-N((Cr·C6)-烷基-苯基 、-KOKCHOh。-C00H)-或-NH-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η、F、Cl、Br、I、CFs、N〇2、N3、CN、 C00H、C00(CrC6)烷基、CONH2、CONHCCra)-20 烷基、coNCCc!-c6)-烷基]2、(G-α)烷基、 (C2-C6)-稀基、(C2-C6)-快基、〇-(Cl-C6)-烧 基,其中烷基中一個或多個或所有氫被氟置 換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 92250b 200406380 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 SCMHCCrCe)-烷基、SOzNKCrCO-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 基、SO-(CH2)n-苯基、烷基、S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下列基 5 團取代至多二次:F、Cl、Br、OH、CF3、 N〇2、CN、0CF3、Ο-αί-α)烷基、(CrCe)烷 基、NH2 ; NH2、NH-(CrCO-烷基、NCCCi-a)-烷 基)2、NHCG-C?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 10 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取代 1 -3 次:F、Cl、Br、I、OH、C|3、N〇2、CN、 0CF3、0-(CrC6)-烷基、(CrCe):烷基、題2、 ΝΗ(〇α)-烷基、N((C!-C6)-烷基)2、S〇2-CH3、 C00H、COO^CrCO-烷基、C0NH2; 15 (LAG)n為單-、雙-或三環狀三烧基錢基,單-、雙- 或三環狀三烷基銨烷基或-陬7-C(=NR8)(NR9R10)、-(CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(Ci-CO烷基、 20 (Ci-C6)-烧基-苯基、苯基、(C3-C8)環烧基; η 為1、2、3、4、5, 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義 必須為(Co-G。)-伸烷基-(LAG)n,其中η=1-5且其中伸 烷基中一個或多個碳原子可被下列基團置換:-S(0)n- -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (其中 n=0-2)、-0---(00)---(OS)---CH=CH--- C^C-、-N((Ci-C6)-烧基)-、-N(苯基)、-N((Ci-C6)- 烷基-苯基)---NCCO-CCHz:^。-COOH)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 5 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其中 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CFs、 N〇2、Ns、CN、COOH、C00(C广C6)烷基、 C0NH2、C0NH(Ci-C6)-烷基、CONKCrCO-烷 基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-稀基、(C2-〇6)-10 快基、0-(Ci_C6)-烧基,其中烧基中一個或多 個或所有氫可被氟置換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 SiMHCCrCe)-烷基、SiMKCrG)-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 15 基、SO-(CH2)n-苯基、SOrCCrCe)-烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、Br、OH、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-(CrC6)烷基、(CrC6) 烷基、NH2 ; 20 NH2、NH-(C!-C6)-烷基、N((CrC6)-烧 基)2、NHCCrC?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、OCF3、〇-(Ci-C6)-烧基、(Ci-C6)-烧基、 -41 - 、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申清專利範圍 ΝΗ2、ΝΗ(〇α)-烷基、NGCrc6)-烷基)2、 S〇2-CH3、C00H、COO-(Ci-C6)_烧基、CONH2; R1、R3分別獨立為(C◦-C3〇)-伸烧基-(LAG),其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被下列基團置換:-5 0---(C=0)---N(CH3)-或-NH-; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 COOH、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKCrCO-烷基]2、(Cr-C6)烷基、 (C2-Ce)-稀基、(C2-Ce)-炔基、〇—((^-⑴-烧 10 基,其中烧基中一個或多個或所有氫可被氟 置換; C(=NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、s〇2-NIL·、 S〇2NH(Ci-C6)-烧基、S〇2N[(Ci-a)—烧基]2、s一 (Ci-Ce)-烧基、S-(CH2)n-苯基、s〇(Ci-Ce)烧 15 基、S0-(CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-Ce)-烧基、 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、以、〇H、 CF3、NO2、CN、OCF3、0-(Ci-C6)燒基、c6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、NH2 ; 2〇 腦、NH-(Ci_C6)-烧基、ν(((^-Ce)- 烧 基)2、NH(Ci-C7)-酿基、苯基、苯 基’其中η=0-6 ’其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、〇H、cf3、ν〇2、 CN、OCF3、0-(Ci-C6)-烧基、(CrCe)-烧基、 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 六、申請專利範圍 四2、NtKCrCe)-烷基、N((Crc6)-烷基)2、 S〇2-CH3、COOH、CCKHCrc6)-烷基、C0NH2; (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙-或三環狀三烷基銨烷基、或-NR7-5 C(-NR8)(NR9R10)(CH2)〇-i〇-C(-NH)(NH2) ; (CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH); R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、(G-CO烷基、 (Cl-C6)-烧基-苯基、苯基、(C3-C8)環炫基5 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 10 必須為(C〇-C3〇)-伸烷基-(LAG),其中伸烷基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換:-0-、-(〇0)-、-N(CH3)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物,其中 15 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N〇2、N3、CN、C00H、COOCCrCO 烷基、 CONH2、CONHCOC6)-烷基、C0N[(CrC6)-烷 基]2、(Cl-C6)烧基、(C2-C6)-稀基、(C2-C6)-炔基、(KCi-Ce)-烷基,其中烷基中一個或多 20 個或所有氫可被氟置換; C(二NHXNH2)、P〇3H2、S(M、S〇2-NH2、 SiMHCCrC6)-烷基、SiMKCrC6)-烷基]2、S-(G-Ce)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SCKOCe)烷 基、S0-(CH2)n-苯基、SOrCCrCO-烷基、 -43 - ΓΜ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B85 ο IX 5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 S〇2〜(CHOn-苯基,其中n=0-6,笨基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、如、〇H、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-(Cl-Ce)提基、((^一〇6) 烧基、NH2 ; NH2、NH-(Ci-C6)-烷基、Ν((〇C6)-烷 基)2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇〜(cH2)n一苯 基’其中n=0_6,其中苯環可經下列基團取 代 次·· F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、〇CF3、0-(Ci-Ce)-烧基、(Ci-Ce)-院基、 ΝίΪ2、NHCG-C6)-烷基、NCCG-Ce)-烷基)2、 S0卜CH3、COOH、COO-(C!-C6)-烷基、CONH; Rl、R3 分別獨立為伸烷基-Y,- ^〜(lag),其中伸烷基中一個或多個碳原子 可被〜〇-置換; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、 C〇〇H、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKG-CO-烷基]2、(CrCe)烷基、 (C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、0-(〇-C6)-烷 基,其中烷基中一個或多個或所有氫可被氟 置換; C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S02-NH2、 SOaNHCCr»α)-烷基、S〇2N[(C「C6)-烷基]2、s-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、S〇(CrC6)烧 基、S0-(CH2)n-苯基、SO2-(CrCe)-烷基、 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 S〇2-(CH2)n-苯基,其中n=0-6,苯基可經下 列基團取代至多二次:F、Cl、Br、0H、 CF3、NO2、CN、0CF3、0-(C!-C6)烷基、(CrC6) 烧基、NH2 ; 5 NIL·、NH-(Ci-Ce)-烧基、N((Ci-C6)-烧 基)2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇-(CH2)n-苯 基,其中n=0-6,其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次:F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、0CF3、0-(C1-C6)-烧基、(Cl-Ce)-烧基、 10 NH2、NH(Ci-C6)- 烷基、Ν((0c6)-烷基)2、 S〇2-CH3、C00H、COO-(CrCO-烷基、C〇M2; Y、W、Y'、w,分別獨立為 NH、NCH3、C=0、0、一鍵結 或S(0)n,其中n=0-2 ;或 Y-W或各可共同為鍵結; 15 (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基,單-、雙- 或二狀二烧基錢烧基、-(CH2)0-l〇- C(=NH)(NH2) ; (CH2)(M(K:(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為η、(Ci-C6)烷基、 (Ci-Ce)-烧基-苯基、苯基、((]3_C8)環烧基, 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 必須為(CH2V1-Y-W-(C。-C25)伸烧基-Y,—w,-(LAG),其 中伸烧基中一個或多個碳原子可被-〇一置換; 及其生理上可接受之鹽類。 -45 - iiW本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200406380 A8 B8 C8經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·根據申請專利範圍第!至3項中一項或多項之式^匕 合物,其中 LAG為三環狀三烷基銨烷基, 及其醫藥上可接受之鹽類。 5 5·-種醫藥,其包含—種或多種根據中請專利範圍第丄 至4項中一項或多項之化合物。 6. -種醫藥’其包含—種或多種根據中請專利範圍第】 至4項中-項或多項之化合物’與至少另一種活性化 合物。 10 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥,其中另包含一種或 多種可使脂質代謝正常化之化合物作為另一種活性化 合物。 8·根據申請專利範圍第6或7項之醫藥,其中另包含一 種或多種下列化合物作為另一種活性化合物: 15 抗糖尿病劑、降血糖活性化合物、HMG-CoA還原 酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR 7—促效劑、 PPARa促效劑' ppaRq; / ^ -促效劑、接脂乙醋製劑、 MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合性 膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化 20 劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制 劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制 劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、咪σ林尼 (meglitinide)、噻唑啶二酮類、α-糖苷酶抑制劑、 作用在沒-細胞之依賴ΑΤΡ之鉀通道上之活性化合物、 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CART促效劑、NPY促效劑、MC4促效劑、歐辛(orexin) 促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效劑、CRF BP拮抗劑、尿可s(urocortin)促效劑、々—3促效 劑、MSH(黑細胞刺激激素)促效劑、cck促效劑、經色 5 胺再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化 合物、5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素 (galanin)拮抗劑、生長激素、釋出生長激素之化合 物、TRH促效劑、去偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖 蛋白促效劑、DA促效劑(漠克定(bromocriptine)、得 10 普辛(D〇Prexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調節 劑、RXR調節劑或TR-召促效劑或安非他命。 9·根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之化合 物,其係作為治療脂質代謝受損之醫藥。 10·—種製備包含一種或多種根據申請專利範圍第丨至4 15 項中一項或多項之化合物之醫藥之方法,其包括混合 活性化合物與醫藥上可接受之載劑,並使此混合物^ 成適合投藥之型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11· 一種以根據申請專利範圍第丨至4項中一項或多項之 化合物於製備治療高血脂症之醫藥上之用途。 20 I2· 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備降低血膽固醇濃度之醫藥上之用途。 13·—種以根據申請專利範圍第is 4項中一項或多項之 化合物於製備治療動脈粥瘤硬化症狀之醫藥上之用 途。 -47 - 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 14. 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備治療胰島素抗性之醫藥上之用途。 8 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200406380(二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 無第2-1頁
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