TW200406380A - Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use - Google Patents

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200406380 A7 --- B7 五、發明說明（i) 本發明係有關經陽離子取代之二苯基吖丁啶酮、其生 理上可接受之鹽與其具有生理功能之衍生物。 一本基ν丫丁淀酿1 (如，例如：抑丁本（ezetimibe))，及 其於治療高血脂症及動脈粥瘤硬化及高血膽固醇症上之用 5 途已有說明[參見 Drugs of the Future 2000，25(7):679-685]與 US 5, 756, 470]。 本發明之目的為提供另一種在醫療上具有降血脂作用 化a物特疋&之，其一項目的在於發現一種新穎化合 物，其相較於先前技藝曾說明之化合物，已使吸收性降至 10極低程度。極低吸收性咸了解係指腸内吸收性低於 以低於或等於5佳。 1(u •特定言之，新穎化合物之吸收性必須低於抑亍本。吸 收性低之醫藥活性化合物通常指副作用顯著較低。。 因此，本發明係有關式I化合物 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1

-3- 9225〇a 本紙張人皮週用〒國國豕標準(CNS)^規格(210x297公訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 B7 五、發明說明（2) (LAG)n ’其中η可為1 -5，其中伸烧基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換：-S(0)n-(其中

n=0-2)、-0-、-(〇0)-、-(OS)---CH=CH---C 、-N((Ci-Ce)-烧基）-、-N(苯基）、-N((Ci- 5 c6)-烷基-苯基）---IKCCHCHOh。-C00H)-或-NH-; Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 C00H、C00(C广C6)烷基、C0NH2、C0NH(C广C6)-烷 基、C0N[(Cl-Ce)-烧基]2、（Cl-C6)烧基、（C2-C6)-烯基、（C2-c6)-炔基、（KG-G)-烷基，其中烷基 ίο 中一個或多個或所有氫被氟置換； C(=NH)(NH2)、PO3H2、S〇3S、S〇2-冊2、 S〇2NH(Ci_C6)-烧基、S〇2N[(Ci~~C6)-烧基]2、S-(Ci C6)-烷基、S_(CH2)n-苯基、SOdCe)烷基、s0— (CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-C6)-烧基、s〇2-(CH2)n一本 15 基，其中n=0-6，苯基可經下列基團取代炱多二 次：F、Π、Br、OH、CF3、N〇2、CN、0CF3、〇一 (Cl-C6)烧基、（Cl-C6)烧基、NH2 ; NH2、NH-(C1-C6)-烧基、N((Ci-Ce)-炫基）2、 NHCCi-C7)-醯基、笨基、〇-(CH2)n-苯基，其中 2〇 n=0-6，其中苯環可經下列基團取代1 一3次：F、

Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)- 烷基、（C「C6)-烷基、跳、NH(G-C6)-烷基、 N((CrC6)-烷基）2、S〇2-CH3、C00H、COO-（C1 一Ce)一 烷基、C0NH2 ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200406380 Α7 Β7 五、發明說明（3) (LAG)n 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基，單-、雙-或三 環狀三烷基銨烷基、-（CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)(m〇-C(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10) 且R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、（OC6) 5 烷基、（CrC6)-烷基-苯基、苯基、（C3-C8)環烷基 且η可為1-5， 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義必須 為（C。-G。)-伸烧基-(LAG)n，其中η=1-5且其中伸炫基中一 個或多個碳原子可被下列基團置換：-S(0)n-(其中η=0- 10 2)、-〇-、-(〇〇)—、-(c=S)-、-CH=CH-、-CeC-、-N((Cr C6)-烷基）---N(苯基）、-NGG-C6)-烷基-苯基」-N(C0- (CH2) 1]0 - C00H)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 較佳式I化合物為其中R1至中至少一個基團之定 15義為（C°—C3Q)—伸烷基-(LAG)n，其中伸烷基中一個或多個碳 原子可被下列基團置換：—(c=〇)—、—N((Cl_C6)一烷 基）---N(C0-(CH2)h。-C00H)-或-冊-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別佳為式I化合物，其中R1或R3基團之一之定義 為（C〇-Go)-伸烧基一 (lag)，其中伸烷基中一個或多個碳原 20子可被下列基團置換·· 、-（0=〇)-、-N(CH3)-或-NH_。 極特別佳式I化合物為其中R1或R3基團之一之定義 為-(CH2)(m-Y-w-(c。一c25)-伸烧基—γ，—w，一(LAG);其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被氧原子置換且其中γ與w分別 獨立為NH、NCH3、C=0、〇、一鍵結或s⑻n，其中n=0_2, i:祕狀沒迥用τ圏國冢標準((^S)A4規格（21〇χ29^^^- 200406380 A7 B7 五、發明說明（4 ) 且Y，與W，分別獨立為NH、NCH3、00、0、一鍵結或 S(0)n，其中n=0-2，或各情況下之Y-W或Y’-W/可共同為 鍵結。 亦較佳之式I化合物為其中LAG基團為雙環狀二烷基 5 銨烧基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨意指例如：下列基 團： 10

(CH2)n -(CH2)m

或丨

H、(6h2)p 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n，m與p分別獨立為0-10,且一個或多個CH2基 團可分別獨立被下列基團置換：0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(C!-G。)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基。 咸了解單-、雙或三環狀烷基銨烷基意指例如：下列 基團：

(CH2)m

或 、(CH2)p <CH2)n -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（5 ) 她 (CH2)n 或 （CH2)nr 或

或 Ah (CH2)n CH2)m -(CH2)n (CH2)p (CH2)m (CH2)fp

或 、(CH2)n

(CH2)P 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中n，m與p分別獨立為0-10，且一個或多彻CH2基 團可分別獨立被下列基團置換：0、S(0)n(其中η可為0-2)、ΝΗ、N-(Q-Ci〇)-烷基、Ν-苯基或 N-CH2-苯基，且 Alh 為具有1-20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。 由於其於水中之溶解度高於母化合物，因此醫藥上可 接受之鹽特別適合醫藥用途。此等鹽類必須具有醫藥上可 接受之陰離子或陽離子。根據本發明之合適之醫藥上可接 受之酸加成鹽為例如：無機酸之鹽類，如：鹽酸、氫溴 酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸與硫酸，及有機酸之鹽 類，如：乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬 酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來 酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸與三 氟乙酸。特別適合醫藥用途者為氯化物鹽類。合適之醫藥 上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類（如：鈉與鉀鹽） 計 線 m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 A7 _________B7 五、發明說明(〇 ' ---- 與驗土金屬鹽類（如：鎮與約鹽）。 本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽 類，該鹽類適用於製備或純化醫藥上可接受之鹽類與/或 用於非醫療性，例如：活體外之用途。 人此¥具有生理功能之衍生物Π —詞指根據本發明化 。物之任何生理上可接受之衍生物，例如··酯，亦即，投 與哺乳動物（例如：人類）時，可（直接或間接）形成此等化 合物或活性代謝物。 —本發明另一方面為根據本發明化合物之前藥。此等前 1〇藥可於活體内代謝成根據本發明化合物。此等前藥本身可 能有活性或可能沒有活性。 根據本發明化合物亦可呈多種不同多晶“，例如：呈 非晶型及呈多晶型。本發明範圍包括根據本奋明化合物之 所有多晶型，其形成本發明另一方面。 15 下文中，所有提及之”式（I)化合物，，係指上述式（I)化 e物及本文所說明之其鹽類、溶合物與具有生理功能之衍 生物。 式I化合物與其醫藥上可接受之鹽類及具有生理功能 之，生物為可治療脂質代謝受損，特定言之高血脂症之理 20想藥物。式1化合物亦適用於調控血清膽固醇濃度，及供 預防與治療動脈粥瘤硬化症狀。 式（I)化合物亦可與其他活性化合物組合使用。 要達到所需生物效果之式（I)化合物用量依許多因素 而疋例如·所選用之特定化合物、計畫用途、投藥模式 QS5本紙張尺度適用¥國國i^(CNS)A4規格7210 X 297公釐)-----

200406380 A7 B7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明（7) 與患者之臨床病症。通常，其每曰劑量範圍為每公斤體重 O.lmg 至 100mg(典型為 〇.lmg 至 5〇mg)，例如：〇•卜 1〇 mg/kg/天。錠劑或膠囊可包含例如：〇 〇1幻〇〇呢，典型 為0.02至50mg。若為醫藥上可接受之鹽時，上述重量將 隨該鹽所衍生之二笨基吖丁啶酮離子變化。供預防及治療 上述病症之式（I)化合物本身可用為化合物，但最好與可 接受之載劑形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組 合物中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受 者。載劑可為固體或液體或兩者，且最好可與化合物調= 物成個別劑量，例如：錠劑，其可包含〇 〇5%至95重量％ 活性化合物。除了式（I)化合物外，亦可包含其也醫藥活 性物質。根據本發明醫藥組合物可依已知之一種I藥^法 製備，其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受芝栽 /或辅劑。 Μ 根據本發明醫藥組合物為彼等適合口服或經口（例 如··舌下）投藥者，但最適合之投藥方式仍依所治療病症 之性質與嚴重性及各例所使用式（I)化合物之型態而定二 包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍内。以 抗酸性與腸溶性調配物較佳。合適之腸溶性包衣包括纖維 素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維 素敗酸醋及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚入 物。 Ό 適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如· 膠囊、扁囊劑、口含錠或錠劑，其分別包含指定量之式G) _9_ 本紙張尺度適規格⑽χ297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（8 ) 化合物；呈散劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液；或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述，此 等組合物可依據任何合適之製藥方法製備，其包括使活性 化合物與載劑（其中可包括一種或多種其他組成分）接觸之 5步驟。通常組合物之製法為均勻混合活性化合物與液體與 /或細碎之固體載劑，之後，若必要時，再使產物成型。 例如：可使化合物之粉末或顆粒，若適當時，再使用一種 或多種其他組成分進行壓縮或成型，製成錠劑。壓縮錠劑 製法則使呈自由流動形式之化合物如，例如：粉末或顆 10 粒，若適當時，與結合劑、潤滑劑、惰性辦釋劑與/或（許 多）界面活性劑/勻散劑，於合適機器中混甚壓錠。成型之 錠劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體麟釋劑，於合適 機器中濕化成型。 適合經口（舌下）投藥之醫藥組合物包括口含錠，其中 15可包含式（1)化合物與調味劑（通常為蔗糖）與阿拉伯膠或 黃耆膠，及糖衣錠，其中在惰性基質中如：明膠與甘油或 蔗糖與阿拉伯膠中包含化合物。 組合製劑中合適之其他活性化合物為：述於R〇te Liste 2001之第12章中所有抗糖尿病劑。其可與根據本 20發明式I化合物組合，特別用於增強藥效。活性化合物之 組合投藥法可分開投與活性化合物給患者或呈組合製劑形 式投與患者，其中在單一醫藥製劑中包含多種活性成份。 抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如··， Lantus或HMR 1964，GLP-1衍生物如，例如：彼等說明於 -10- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐f--------

裝 計 碍 m 經 濟 部 智 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200406380 A7 B7 五、發明說明（9 )

Novo Nordisk A/S之W0 98/08871中者，及口服用之降血 糖活性化合物。 口服用降血糖活性化合物最好包括··磺醯脲類、雙 脈、1^咐尼（meg 1 i t i π i des )、号二唾淀二嗣類、。塞σ坐咬二 5酮類、糖苷酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、GLP-1促效 劑、鉀通道開放劑如，例如：彼等述於N〇vo Nordisk A/S 之W0 97/26265與W0 99/03861中者，胰島素敏化劑、涉 及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之 抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、調節脂質代謝之化合物， 10如：抗高血脂活性化合物與抗血脂活性化合物、減少攝食 量之化合物、PPAR與PXR促效劑、及作用表石一g胞之依 賴ATP之鉀通道上之活性化合物。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物輿HMG—c〇A 還原酶抑制劑組合投藥，如··辛瓦斯定（simvastatin)、 15佛瓦斯定（fluvastatin)、普瓦斯定（pravastatin)、洛瓦 斯定（lovastatin)、特瓦斯定（at〇rvastatin)、色瓦斯定 (cerivastatin)、魯瓦斯定（rosuvastatin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇吸 收抑制劑組合投藥，如，例如··抑丁本（ezetimibe)、狄 2〇 克賽（tiQueside)、派克賽（pamaqueside)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR γ 一 促效劑組合投藥，如’例如：洛格塔松（rosiglitaz〇ne)、 皮格塔松（pioglitazone)、JTT-501、GI 262570。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ppAR α — -11- 本紙張尺度適用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) 促效劑組合投藥’如’例如·· __、训7647。

本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ppAR α〆 r-促效劑組合投藥’如，例如·· GW 1536、AVE 8〇42、AVE 8134 、 AVE 0847 〇 5 +發明-項具體實施例中，由式I化合物與接脂乙g旨 製劑組合投藥，如，例如：吩布瑞特（fenofibrate)、克 布瑞特（clQfibrate)、赛布瑞特（bezafibrate)。 本發明一項具體實施例中，由式！化合物與Μτρ抑制 劑組合投藥’如’例如：Bay 13-9952、BMS-201038、R-10 103757。 本發明一項具體實施例中，由式丨化涮物與膽酸吸收 抑制劑組合投藥，如，例如：Η皿1453。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與cETp抑 制劑組合投藥，如，例如：Bay 194789。 15 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽 S欠吸附劑組合投藥，如，例如：消膽胺 (cholestyramine)、克速凡（c〇ieseveiam)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與Ldl受體 誘導劑組合投藥，如，例如：HMR1171、HMR1586。 2〇 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑 制劑組合投藥’如，例如：阿瓦賽（avasimibe)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗氧化劑 組合投藥，如，例如：0PC-14117。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白脂 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200406380 A7 B7 五、發明說明（"） ---- 酶抑制劑組合投藥，如，例如：NQ—1886。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ATP檸檬 酸鹽裂解酶抑制劑組合投藥，如，例如：SB-204990。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與f烯合成 5酶抑侧組合投藥，如，例如：MS—188494。 ^ 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白、 抗劑組合投藥’如，例如：CI—1027或菸鹼酸。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制 劑組合投藥，如，例如：歐拉斯特（Orlistat)。 10 纟發明—項具體實施例中，由式I化合物與胰島素組 合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與磺醯脲類組合投 藥如’例如·特布醯胺（tolbutamide)、克本醜胺 (glibenclamide)、格普賽（gHpizide)或格拉赛 15 (gliclazide) 〇 一項具體實施例中，由式I化合物與雙胍類組合投 藥’如’例如·二甲雙脈（metf〇rmin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中，由式I化合物與咪嘴尼 (meglitinide)組合投藥，如，例如：里格耐 20 (repaglinide)。 一項具體實施例中，由式I化合物與喧σ坐咬二酮類組 合投藥’如’例如：特卡松（troglitazone)、希塔松 (ciglitazone)、皮塔松（pi〇gHtazone)、洛塔松 (rosiglitazone)或 Dr. Reddy 研究基金會之 W0 97/41097 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4@ (21〇χ297公憂Γ 200406380 A7 B7 五、發明說明（ 所揭示之化合物，特定言之5-[[4-[(3, 4-二氫-3〜甲基—4— 氧代-2-喳唑咁基甲氧基）苯基]甲基]-2, 4-噻唑啶二_。 一項具體實施例中，由式I化合物與α-糖苷酶抑制 劑組合投藥，如，例如：米格妥（miglitol)或阿卡布斯 5 (acarbose) 〇 一項具體實施例中，由式I化合物與作用在万―細胞 之依賴ATP之鉀通道上之活性化合物組合投藥，如，例 如 ··特布醯胺（tolbutamide)、 克本酿胺 (glibenclamide)、格普赛（glipizide)、格拉赛（gHzide) 10 或里格财（repaglinide)。 一項具體實施例中，由式I化合物與上^一種以上化 合物組合投藥，例如：與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與續 酿脲類及阿卡布斯（acarbose)組合、與里格耐 (repaglinide)及二甲雙胍組合、與胰島素及磺醯脲類組 15 合、與胰島素及二甲雙胍組合、與胰島素及特卡松 (troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定（i〇vastatin> 組合等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合 投藥：CART促效劑、NPY促效劑、MC3或MC4促效劑、歐 20 辛（orexin)促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效 劑、CRF BP拮抗劑、尿可定（urocortin)促效劑、万一3促 效劑、MCH(黑細胞集中激素）括抗劑、CCK促效劑、羥色胺 再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化合物、 5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素（galanin)拮 -14- 200406380 A7 B7 13 五、發明說明 劑、生長激素、釋出生長激素之化合物、TRH促效劑、去 偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖蛋白促效劑、DA促效劑 (>臭克定（bromocriptine)、得普辛（Doprexin))、脂酶/澱 粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-0促效劑。 5 本發明一項具體實施例中，其他活性成份為肥胖蛋 白。 一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非他命或 安非他命。 一項具體實施例中，其他活性成份為夫拉胺 10 (fenfluramine)或右旋夫拉胺（dexfenfluramine)。 另一項具體實施例中，其他活性成份為希他胺 (sibutramine) 〇 一項具體實施例中，其他活性成份為歐拉斯特 (orlistat)。 15 另一項具體實施例中，其他活性成份為麥辛妥

Onazindol)或吩特明（phentermine)。

一項具體實施例中，式I化合物係與纖維一起投藥， 以不可溶之纖維較佳，如，例如·· CaromaxR。與Car〇maxR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之組合可形成同一個製劑，或可分開投與式丨化合物與 Car〇maxR。Car〇maxR亦可呈食品形式投藥，如，例如··含 在烘焙類產品或早餐穀片棒中。相較於個別活性化合物， 式⑴化合物與CaroinaxR之組合除了可加強效用外（特定言 之在降低LDL膽固醇方面），尚具有改善耐受性之特性。 無庸置疑的是，根據本發明化合物與一種或多種上述 -15· 200406380 A7 B7 五、發明說明（14) ttt及可視需要選用之1或多種其他醫藥活性物質之 各5適組合均包括在本發明範圍内。 本發明並提供式1之立體異構物混合物及式I之純立 體異構物，及式1之非對映異構物混合物及式I之純非對 映異構物。混合物可採用層析法分離。 車乂佳為如下結構式之式J消旋性與對映異構性純化合 物： R1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 較適用之胺基保護基為苯甲氧毅基（Z)，其可經催化 性氫化反應脫除，2_(3,5-二甲氧苯基）丙基（2)氧羰基（Ddz) 或三苯甲基（Trt)，其可經弱酸脫除，第三丁基胺曱酸酉旨 20 基（B0C)，其可經3M鹽酸脫除，與9-芴基甲氧幾基 (Fmoc)，其可使用二級胺類脫除。 本發明尚有關一種製備式I二苯基吖丁啶綱衍生物之 方法。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（15)

R1 R1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 可為 S、0、（c=0)、（OS)、CH=CH、c三d、N((trC6)烷 基）、N(苯基）、N((C「C6)烷基-苯基）、N(C0-(CH2)丨-h)_C00H) 或NH ; R11可為Η，或若Y=(O0)或（C=S)時，可為〇H ; 15 W、Y’與W'分別獨立且與Y分別獨立為-s(〇)n-(其中n=0- 2)、—0-、-(〇〇)-、—(OS)-、—CH=CH-、一CeC—、—N((Ci- C6)-烷基）-、-N(苯基）、-N((Ci-C6)-烷基-苯基）—、-n(C0-(CH2)i-i〇-C00H)-或-NH-或為一鍵結， X、y與z分別獨立為〇至1〇。 20 化合物π中，—(CH2)xmi亦可附接另兩個苯環中 之一 0 式I化合物之製法包括例如：由式π胺或羥基化合 物與烷化劑或醯化劑反應，該化合物最好於ω位置帶有另 一個官能基，若適當時，呈保護型。此官能基（在脫除保 -17- 200406380 A7 B7 五、發明說明（b 護基後）係用於附接（LAG)，例如：形成醚、胺或醯胺鍵。 下列實例係更詳細#明本發明，並未將本發明限制於 實例所述之產物與具體實施例。 5 實例1 4 - {1-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟笨基）—3—羥丙基]-4—氧代吖 丁啶-2-基}_N-羥基苯曱月米（3): Η HO—Ν μ

a)4-[5-(4-氟苯基氟苯胺基）-5-羥基-2-(2-氧代- 4-苯基-噚唑啶-3-羰基）戊基]苯基氰（！）： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 於氬氣下，取2. 5 g 3-[5-(4-氣苯基）-5-經戊酿基]一 20 4-苯基噚唾咬-2-酮溶於30ml二氣甲烷中，添加& 9g 4一 [(4-氟本亞胺基）-曱基]笨基氰，混合物冷卻至-i〇〇c。添 加6.4ml 一異丙基乙胺，以3〇分鐘時間添加4· 〇5 ml三 曱矽烷基氣至此混合物中，以使混合物之溫度不超過一5 C。心合物於此溫度下再授掉1小時後，冷卻至—π。。。 -18- 200406380 A7 B7 五、發明說明（17)

慢慢添加〇.8ml四氣化鈦。深色混合物於—25至-3(TC下攪 摔一夜’然後使用35ml濃度7%之酒石酸溶液分解，混合 物再於室溫下攪拌1小時。然後添加15 ml濃度20%碳酸 氫鈉>谷液，再授拌混合物1小時。分相後，有機相經3〇 5 ml水洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮至約10 ml。添加2 ml 雙-二甲矽烧基乙醯胺，混合物加熱至回流分鐘，減壓 濃縮。殘質使用乙酸乙酯/庚烷結晶。抽吸過濾產物，減 壓乾燥。產生分子量653.81之產物（C37H37F2N3〇4Si); MS (ESI+): 654·3 (M+H+)，582.2 (M+H+ -Si(CH3)3)。 10 b){l-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-4」氧代吖 丁啶-2-基}苯基氰（2) : 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取2 g 4-[5-(4-氟苯基M-(氟苯胺基）-5-無基-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基）戊基]苯基氰（1)溶於20 15 ml甲基第三丁基醚中，並與1〇〇 mg四丁基銨化氟三水合 物及1.3 ml雙-三曱矽烷基乙醯胺共同於40°C下加熱約1 小時。以薄層層析法追蹤反應。反應結束後，先添加〇 2 ml冰醋酸，混合物攪拌30分鐘，及濃縮。添加20ml異丙 醇/2N硫酸=10 : 1之混合物至殘質中，攪拌混合物1小 20 時。添加藥起尖端量之破酸氫納固體，混合物再減壓濃 縮，殘質溶於乙酸乙酯中，有機相經水洗滌，脫水，及排 除溶劑後，殘質經管柱層析法純化（Si〇2，CHeCh/曱醇

=100:1)。產生分子量 418.45 之產物（C25H2GF2N2O2); MS (DCI+): 419 (M+H+)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 200406380 A7 B7 18 五、發明說明 C)4—丨1〜(4—氟苯基）-3_[3一(4-氟笨基）-3-羥丙基]-4-氧代 口丫丁咬一2-基}-^}-經基苯甲月米（3): 添加199 mg羥基銨鹽酸鹽至含2〇〇mg{1—(4—氟苯基）一 3 一 [3〜（4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯基氰 與〇·45 ml三乙胺之15 ml異丙醇溶液中，混合物於室溫 下授拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。有機 相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3O3); MS (ESI): 452.10 (M+H+)。 10 實例II ： 4-{1-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）~3-經€基]-4-氧代吖 丁啶-2-基}苯甲脒（4):

計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15

取lOOmg 4-{1-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙 基]-4-氧代口丫丁咬-2-基}-N-經基苯甲脎（3)溶於l〇〇ml四 氫吱喃中，使用2 ml濃氨，於75巴氫壓力與25°C下，經 -20- 線 I I I 眶 籲

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（19) 阮來鎳氫化30小時。添加硫酸鎂後，過濾反應混合物。 濾液濃縮，經 HPLC 分離（Knauer Eurospher-100-10-C18， 水（0· 1%三氟乙酸）/乙腈（0· 1%三氟乙酸）=80/20-- > 10/90)。產生分子量 435.48 之產物（C25H23F2N3〇2): MS 5 (ESI): 436· 18 (Μ + H+)。

實例III 4-[3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-2-(4-曱氧苯基）-4_氧代 吖丁啶-1-基]-N-羥基苯甲月米（9):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)3-[5-(第三丁基二甲碎烧氧基）-5-(4-氟苯基）戊醯基]-4-苯基-崎11 坐贫-2-酮（5):

-21- i本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（20) 取27g 3-[5-(4-氟苯基）-5-經戊醯基]-4-苯基崎吐 啶-2-酮、13.6 g第三丁基二甲矽烷基氣與10.2g咪唑溶 於36ml二甲基曱醯胺中，於60°C下攪拌90分鐘。反應結 束後，混合物溶於乙酸乙酯中，以水萃取2次。有機相經 5 硫酸錢脫水’過渡及減壓濃縮。產生3-[5-(第三丁基二甲 矽烷氧基）—5-(4-氟苯基）戊醯基]-4-苯基呤唑啶_2-酮 (5)，分子量 471.65(C26H34FN〇4Si): MS (ESI): 340.28 (MH+- HOSi(CH3)2C(CH3)3)。 10 b)4-[5-（第三丁基二甲矽烷氧基）-5-(4-氟苯基）-1 -(4-甲 氧基苯基(2-氧代-4-苯基崎°坐咬-3**幾基）戊胺基] 苯基氰（6): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取16.2g 3-[5-（第三丁基二曱矽烷氧基）-5-(4-氟苯 基）戊醯基]-4-苯基u号唑啶一2-酮溶於350ml二氣甲烷中。 15 添加 19.8ml 亨尼氏鹼（Huenig base)與 10· 14 g 4-[(4-甲 氧苯基亞胺基）甲基]苯基氰至溶液中，然後冷卻至一10 °C ’添加8·52 ml三曱矽烷基三氟曱磺酸酯至該冷卻溶液 中，然後於-1(TC下攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-30°C， 添加44ml四氣化鈦溶液。反應混合物於—30至―仙它下授 20 拌2小時。使溶液回升至室溫，反應溶液依序經200ml 2N 硫酸、30〇mi濃度20%亞硫酸氫鈉溶液與飽和氣化鈉溶液 洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，及減壓濃縮，殘質經矽膠使 用正庚貌/乙酸乙g旨3/1純化。產生4-[5-（第三丁基二曱 石夕烧氧基）〜5-(4-氟笨基）-1-(4-甲氧基苯基）一2-(2-氧代一 -22-

200406380 A7 B7 五、發明說明（21) 4-苯基崎吐唆-3-羰基）戊胺基]苯基氰（6)，分子量 707.93(C4iH46FN3〇5Si); MS (ESI): 590·51 (MHM^HsN〗）。 c) 4-[3-[3_(第三丁基二曱矽烷氧基）—3—(4—氟苯基）丙基]一 5 2—(4-曱氧基苯基）-4-氧代吖丁啶—1-基]苯基氰（7) ·· 取13.2 g 4-[5-（第三丁基二甲矽烷氧基）一5—(4一氟苯 基）-1-(4-曱氧基苯基）-2-(2-氧代-4-苯基噚唑啶-3-羰基) 戊胺基]苯基氰溶於380 ml甲基第三丁基_中，添加18.6 ml N，0-雙（三甲矽烷基）乙醯胺與1861111 四丁基銨化氟 10之四氫呋喃溶液，混合物於室溫下攪拌2小時。反應結束 後，添加10ml乙酸，反應混合物減壓濃縮，殘育經矽膠 使用曱苯/乙酸乙酯50/1純化。產生4-[3-[3-（‘三丁基 二甲矽烷氧基）-3-(4-氟苯基）丙基]-2-(4-甲氧基皋基）-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基氰⑺，分子量 15 544.75(C32H37FN2〇3Si)； MS (ESI): 545.56 (M+H+) 〇 d) 4-[3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基）-4一 氧代吖丁啶-1-基]苯基氰（8): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

取3.5 g 4-[3-[3-（第三丁基二甲矽烷氧基）-3-(4-氟 20苯基）丙基]—2-(4-曱氧基苯基）-4-氧代吖丁啶-1-基]苯基 氰溶於65ml四氫呋喃中，添加0.74ml乙酸與8.03ml 1M 四丁基銨化氟之四氫呋喃溶液，混合物於室溫下攪拌2小 時。再添加4.82 ml四丁基銨化氟溶液，混合物於回流溫 度下再攪拌3小時。冷卻之反應混合物減壓濃縮，殘質經 -23- 200406380 A7 _______B7 五、發明說明（22 ) 石夕膠層析法，使用正庚烷/乙酸乙酯2/1純化。產生4-[3-[3-(4-氟苯基）—3-羥丙基]-2—(4-甲氧苯基）—4-氧代吖丁 唆—1-基]苯基氰（8)，分子量 430.48(C26H23FN2〇3); MS (ESI):431.24(M+H+)。 5 eM-[t[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基）-4-氧代吖丁啶-1-基]-N-羥基苯曱腓（9): 添加199 mg羥基铵鹽酸鹽至含200mg 4-[3-[3-(4-氟 苯基）-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基）-4-氧代吖丁啶-1-基] 10 苯基氰（8)與〇· 45 ml三乙胺之15ml異丙醇溶液中，混合 物於室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2 次。有機相經硫酸鎂脫水及濃縮。產生分善量463.51之 產物MS(ESI):464.19(M+H+)。

15 實例IV 4-[3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-2-(4-曱氧基苯基）-4-氧 代吖丁啶-1-基]苯甲脒（1〇): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（23 ) 取40mg 4-[3-[3-（4-敗苯基）-3-經丙基]-2-(4-曱氧基 笨基）-4_氧代p丫丁咬-1-基]苯甲脎溶於10 ml四氫吱喃 中，使用1 ml濃氨，於25°C下經阮來鎳氫化6.5小時。 添加硫酸鎂後，過濾反應溶液。濾液濃縮，經HPLC分離 5 (Knauer Eurospher-100-10-C18，水（0· 1%三氟乙酸）/乙猜 (0· 1%三氟乙酸）=80/20--> 10/90)。產生分子量 447. 51 之產物（。26祕眺）：MS (ESI): 448·20(Μ + H+)〇

實例V 10 4-{2-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-經丙基]-4-氧代ργ 丁啶-1-基}-Ν-羥基苯甲脒（12):

F

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a)4-[3-[-(4-氟苯基）-3-經丙基]-2-(4-氟苯基）-4-氧代ν丫 丁啶-1-基]苯基氰（11): 類似實例Illd之化合物製備化合物（11)，但其差異 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基）甲基]苯基氰改用4 -[(4-氟亞笨曱基）胺基]苯基氰替代。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 B7 24 五、發明說明 b)4〜{2〜(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟笨基）〜3_羥丙基]-4-氧代 v丫丁咬-1-基}-N-經基苯曱脒（12): 添加279 mg羥基銨鹽酸鹽至含28〇mg 4-[3-[3-(4-氟 笨基）〜3-羥丙基]-2-(4_氟苯基）-4-氧代吖丁啶-1_基]苯基 鼠（11)與〇· 65ml二乙胺之15 ml異丙醇溶液中，混合物於 室溫下攪拌12小時。反應溶液經乙酸乙酯/水萃取2次。 有機相經硫酸鎂脫水與濃縮。產生分子量451.48之產物 (C25H23F2N3〇3): MS (ESI): 452.10 (M+H+)。

實例VI 4 一 (2-(4-氟苯基）—3-[3-(4-氟苯基）—3—羥丙4—氧代吖 丁唆-1-基卜苯曱脒（13): 15 經 濟 部 智 慧 財 ▲ 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

NH 20 取29〇mg 4-{2-（4_象本基）-3-[3-（4-敗苯基）-3-經丙 基]_4—氧代吖丁啶_1_基卜N-羥基苯曱脒（12)溶於15ml四 氫呋喃中，使用1· 5 ml濃氨，於25°C下經阮來鎳氫化 6· 5 j 0寸。添加硫酸鎮後，過渡反應溶液。滤液濃縮。產 -26- 8-S 3 一本纸張尺度適用中國國^^5^NS)A4規格（210x297公釐了 200406380 A7 B7 五、發明說明（25 ) 生分子量 435.48 之產物（C25H23F2N3〇2): MS (ESI): 436·81(Μ + H+)。

實例VII 5 l-[5-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-氧代吖 丁咬-2-基]苯曱基胺曱醯基）戊基]-4-氮雜-1-氮錯雙環 [2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽（15):

3)1-(5-羧戊基）-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷溴化物 15 (14)： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於70°C下，添加l.Og 6-溴己酸之5 ml二甲亞砜溶液 至含1.5g 1，4-重氮雙環[2. 2.2]辛烷之10 ml二甲亞砜溶 液中。1小時後，添加100 ml水，混合物冷束乾燥。殘質 經丙酮分解。殘質含有分子量227.33之產物（陽離子： 20 Ci2H23N2〇2+); MS (ESI) 227· 1 (M+)。 b)l-[5-(4-{l-[4-氟苯基]-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基）戊基]-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2.2]辛烷三氟乙酸鹽（15): -27- _免§本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380

五、發明說明（26 ) 添加含70 mg 4-(4-胺基甲基苯基）-1-(4-氟苯基）-3-[3一（4-氟苯基）-3-羥丙基]吖丁啶-2-酮與23 //1三乙胺之 〇.5ml 一甲基甲醯胺溶液至含76 mg 1 -（5-魏基戊基）-4-氮 雜一 1-氮鑕雙環[2.2·2]辛烷溴化物（14)、64 //1二異丙基 5礙化二亞胺與56 mg羥基苯並三唑之2 ml二曱基甲醯胺 溶液中，混合物於室溫下攪拌12小時。反應溶液濃縮， 經 HPLC 分離（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（0.1%三 氟乙酸）/乙腈（0· 1%三氟乙酸）=80/20 --> 10/90)。產生分 子量631.79之產物（陽離子：C37H45F2N4〇3); MS 10 (ESI)631.34(M+)。 實例VI11 1 -[5-（4 {3-[3-經基-3-本丙基]-2-氧代-4-苯基ργ丁唆-1- 基}苯甲基胺甲醯基）-戊基]-4-氮雜-1-氮鏘雙環[2. 2. 2]辛 15 烷三氟乙酸鹽（17):

20 ☆ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)l-(4-胺基曱苯基）-3-[3-羥基-3-苯丙基]一4-苯基吖丁 啶-2-酮（16): 類似實例Ilia-d之方法製備化合物（16),但其差異點 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇X297公爱） 200406380 A7 B7 五、發明說明（27 ) 在於其中之4 - [(4-甲氧基苯亞胺基）曱基]苯基氰改用4一 (亞苯曱基胺基）苯基氰替代，及其中之3-[5-(4-氟苯基）一 5-羥基戊醯基-4-苯基崎唑啶-2-酮改用3-[5-(笨基）-5一經 基戊醯基]-4-苯基啐唾咬-2-酮替代，並使Illd產物使用 5 阮來鎳還原。 b)l-[5-(4-{3-[3-羥基-3-苯丙基]-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基}苯甲基胺甲醯基）戊基]一4-氮雜一 1 一氮鑌雙環[2. 2. 2] 辛烷三氟乙酸鹽（17): 10 類似實例Vllb之合成法，以60mg 1-(4-胺基甲基苯 基）-3- [ 3-(4-氟苯基-3-羥丙基）-4-苯基吖丁啶酮為起 始物。產生分子量595.81之產物（陽離子：C37H47仏〇3); MS (ESI)595.36(M+)。

15 實例IX 1 -[ll-(4-{1-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）_3_羥丙基]-4-氧代吖丁啶-2-基}苯甲基胺曱醯基）十一碳烷基]-4-氮雜-1-氮錆雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽（19): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 五、發明說明（2〇 a) l-(ll_羧基十一碳烷基）-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2. 2. 2]辛 烷溴化物（18): 類似實例Vila之合成法，以495mg 12-溴十二烷酸為 起始物。產生分子量311.49之產物（陽離子：Ci8h35N2〇2+); 5 MS (ESI)311-2(M+)。 b) l_[ 11-(4 -{1-(4-氟苯基）- 3-[3 - (4-氟苯基）-3-羥丙基]- 4-氧代-吖丁啶-2-基}苯甲基胺甲醯基）十一破烷基]_4-氮雜_1_氮銪雙環[2·2·2]辛烧三氟乙酸鹽（19): 10 類似實例Vllb之合成法。產生分子量γΐ5. 96之產物 (陽離子：C43H57F2N4O3O; MS (ESI)715.43(M+)。

實例X 1-[11-{4-[3-(3-經基_3-苯丙基）-2-氧代—4-苯基< 丁唆- 15 1-基]苯甲基胺甲醯基丨十一碳烧基]-4-氮雜一1一氮鐳雙環 [2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽（20):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例IXb之合成法，以74 mg 1 一（4-胺基甲基苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 Α7 Β7 五、發明說明（29) 基）-3-[3-(4_氟苯基）-3-羥丙基]-4-苯基吖丁啶—2-酮為起 始物。產生分子量679.97之產物（陽離子：C43H59N4〇3); MS (ESI)679.50(M+) 〇

5 實例XI 1-[Π-{4-[3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]一2一(4-甲氧基苯 基）-4-氧代吖丁啶-1-基]苯曱基胺甲醯基}十一碳烷基]一 4-氮雜-1-氮銪雙環[2· 2.2]辛烷三氟乙酸鹽（21):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)添加含50 mg 1-(4-胺基甲基苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3〜經丙基]-4-（4-甲氧基苯基）吖丁啶一2-酮與25 "1三 乙胺之1 ml二曱基曱醯胺溶液至含70mg 12-溴十二烷 酸、50 mg EDC與40mg羥基苯並三唑之3 ml二曱基曱 酿胺溶液中，混合物於室溫下攪拌1小時。反應溶液經 乙酸乙酯稀釋，以氣化鈉水溶液洗滌3次。有機相經矽 膠過濾，濃縮及經急驟層析法分離。產生烷基溴化物 (72 mg)，分子量 695.72(C38H48BrFN2〇4); MS (ESI) 695·4 (Μ + r)。 -31- 辦本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公楚） 200406380 A7 B7 五、發明說明（3〇) b)取上述製得之72 mg烧基溴化物與lOOmg DABC0共同於 4 ml甲苯中，於100°C下攪拌20小時。反應溶液濃 縮，經 HPLC 分離（Knauer Eurospher-100-10-C18，水 (0· 1%三氟乙酸）/乙腈（0· 1%三氟乙酸>80/20->10/90)。 5 產生分子量727.99之產物（陽離子：C44H60FA4O4); MS (ESI) 727.500。

實例XII N - {4 - [3-(3-羥基-3-苯丙基）-2-氧代-4-苯基吖丁啶-1-基] 1〇 苯曱基卜N、N〃-二異丙基胍（22) 15

N

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含76mg 1-(4-胺基曱基苯基）-3-[3-羥基-3-笨丙 基]-4-苯基吖丁啶_2-酮、64v 1二異丙基碳化二亞胺、56 mg羥基苯並三唑與23// 1三乙胺之2 ml二曱基曱醯胺溶 液於室溫下攪拌22小時。反應溶液濃縮，經HPLC分離 (Knauer Eurospher-100-10-C18，水（0.1%三氟乙酸）/乙腈 (0.1%三氟乙酸）=80/20-->10/90)。產生分子量512.70之 -32- 本紙張尺度通用干國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（31) 產物（C32H4〇N4〇2); MS (ESI): 513·4(Μ+Η+)。

實例XIII Ν - (3-{1-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-氧代 5 吖丁啶-2-基}苯甲基）-Ν’，Ν"-二異丙基胍（23)

類似實例XII之合成法，以60mg 4-(4-胺基甲基苯 基M-(4-氟苯基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-吖丁啶-15 2-闕為起始物。產生分子量548. 68之產物（C32H38F2N4O2); MS (ESI)·· 549·4(Μ+Η+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（32) 表1 :式I化合物 R1

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Ex. R1,R2 R3, R4 R5, R6 Salt 游離鹼或 酸之 mm 奸量 (教獨 ί XIV 對-0-CH3, Η 4kJ- Η Η. 對 ^丫 CH3，Η CHa CH, 對^ Η CF3C 〇σ 560.72 561.23 (ΜΗ+) XV 對-0-CH3, Η ο νη2 對-F. Η 547.63 548.33 (ΜΗ+) XVI CH. 對广Ο，H Η, Η 對-F, Η Γ 473.26 473.3 (Μ+) XVII h3c、Γ~Λ 對厂IV Η, Η 對-F, Η Γ 489.26 489.3 (Μ+) XVIII 對 jfO ·Η 對-F，Η 對-F, Η Γ 564.27 564,3 (Μ+) XIX 對-0-CH3，Η 對一〒Ο ·Η 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXI 對^.η 對-F，Η 對-F, Η Γ 548.27 548.3 (Μ+) XXI 對-〇-CH3, Η 對一〒〇 ·Η 對-F, Η Γ 560.29 560.3 (Μ+) -34- _省本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406380 A7 五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XXII 對-〇-CH3· Η 對 υ CH, 對-F, Η Γ 576.29 576.3 (Μ+) XXIII 對-〇-CH3, Η 對、一 N ^0：CH, ·Η 0 CHj 對-F, Η Γ 575.30 575.4 (Μ+) XXIV Η, Η 對 V-K K>c ·Η Η, Η Γ 527.30 527.3 (Μ+) XXV 對ν。、广、 0^ON；'CH3，Η ch3 對-F, Η 對-F, Η Γ 564.27 564.3 (Μ+) XXVI 對-O-CH3, Η rNSN *Η «Λ 對-F, Η Γ 587.30 587.4 (Μ+) XXVII 對-F.H 對不， Η ι· 575.28 575.3 (Μ+) XXVIII 對广，Η 對-F，H 對-F, Η cf3c 〇〇· 518.26 518.3； (Μ+) XXIX 對广tS Η Η, Η 對-F， Η Β「· 500.27 500,3 (Μ") XXX 對 O-CH3，Η 對广@Ν .Η 對-F, Η Βγ· 530.28 530.3 (Μ+) XXXI 對广.Η 對-F，H Η, Η Βγ· 500.27 500.3 (Μ+) XXXII 對。〜.Η 對-F, Η 對-F, Η Β「. 574.29 574.3 (Μ+) XXXIII 對-〇-CH3， Η 對_ F.H Βγ_ 784.48 784.5 (Μ+) XXXIV 對广、 r〇c ·Η 對-F,H 對-F, Η Γ 563.28 563.3 (Μ+) ο 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本

格 規 4 )A 釐 公 97 200406380 A7 B7 五、發明說明（34) 採用下述方法，檢視根據本發明式I化合物之活性： 採用小自、A老鼠或倉鼠之糞僮就驗測定對膽固醇吸收 性+3H牛磺膽酸排泄之影響 取NMRI小白鼠、Wistar大老鼠或敘利亞黃金倉鼠（分 5組-6)飼養在代謝籠中，其中餵以標準飼料（Altr〇min， Lage (Lippe))。投與放射活性追蹤劑（uq-膽固醇）前一個 下午，取出飼料。使動物適應鐵籠。 另外’在經口投與試驗飼料（ιγ—膽固醇含於 IntralipidR 20, Pharmacia-Upjohn 藥廠）之前 24 小時， ίο 經皮下對動物標記3h-tca(牛磺膽酸）（例如：i ^Ci/隻小 白鼠至5 /zCi/隻大老鼠）。 膽固醇吸收性試驗：經胃導管投與〇. 2$ ml/隻小白鼠 IntralipidR20 (Pharmacia-Upjohn)(；(添加含 〇.25 "Ci 14C-膽固醇之〇· lmg膽固醇）。 15 另外製備試驗物質含於〇·5%甲基纖維素（Sigma)/5〇/〇

Solutol (BASF，Ludwigshafen)或合適媒劑中。 試驗物質之投藥體積為0·5 ml/隻小白鼠。在即將投 與試驗飼料（標記14C-膽固酵之Intralipid)之前投與試驗 物質（膽固醇吸收性試驗）。 μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 收集糞便24小時：24小時後測定糞便中uc一膽固醇 與3H-牛磺膽酸（TCA)減少量。 取出肝臟，均質化。取一小等份在焚化爐（3〇7型， Packard公司）中焚化，測定被吸收之14C〜膽固醇量。 25 分析法： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7

10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406380 糞便樣本： ★測定總重’加水補充至指定體積 取〆 小等份蒸發至乾，錢化爐⑽7型，P& ” 种 化標記放射性物質之樣本）中焚化：分別5 s C〇2之放射活性量外插得到所排出之^ 固醇量（雙Y位素技術）。以同時進狀對㈣處理為基 準計，由劑量-效應曲線内插得到TCA或膽固醇之排泄量 加倍時之劑量即為EDm值。 肝臟樣本： 肝臟中14c-膽固醇吸收量係以投藥劑量為基準計。以 , 丨 ：-' 對照組處理為基準計，由劑量-效應曲線内插得到、肝臟中 14C-膽固醇吸收量達一半（50%)時之劑量即為ED5Q僅：。 下列ED5。值說明根據本發明式I化合物之活性： 15

20 25 實例Ν〇· ED5q(肝臟）[毫克/隻小 II 0· 1 VII 0· 1 IX 0· 1 X <1.0 XI 0.3 XV 0.3 XVIII 0.3 XIX 0.3 XXI 0· 1 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406380 A7 B7 五、發明說明（36 )

XXII

XXV

XXVI XXXII

5 XXXIV 由表中可見，根據本發明式I化合物具有極佳之降膽 固醇活性。 生物吸收性： 10 採用 Caco 細胞模式（A. R. Hilgers et al.，Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990， 7, 902)檢視式I化合物之生物吸收性。 由所測定數據可見，根據本發明式I化合物之生物吸 15 收性遠低於先前技藝曾說明之化合物（參考結構式）： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

參考結構式： 抑丁本(Ezetimbe) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物

   10 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6 分別獨立為（0(：3(^-伸烷 基-(LAG)n，其中η可為1 -5，其中伸烷基中 一個或多個碳原子可被下列基團菫換：-S(0)n-（其中 η=0-2)、-0-、-（〇0)-、-15 (OS)-、-CH=CH-、-C 三 C-、-NCCCrCO-烧 基）---N(苯基）、-N((Cr·C6)-烷基-苯基 、-KOKCHOh。-C00H)-或-NH-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η、F、Cl、Br、I、CFs、N〇2、N3、CN、 C00H、C00(CrC6)烷基、CONH2、CONHCCra)-20 烷基、coNCCc!-c6)-烷基]2、（G-α)烷基、 (C2-C6)-稀基、（C2-C6)-快基、〇-(Cl-C6)-烧 基，其中烷基中一個或多個或所有氫被氟置 換； C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92250b 200406380 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 SCMHCCrCe)-烷基、SOzNKCrCO-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 基、SO-(CH2)n-苯基、烷基、S〇2-(CH2)n-苯基，其中n=0-6，苯基可經下列基 5 團取代至多二次：F、Cl、Br、OH、CF3、 N〇2、CN、0CF3、Ο-αί-α)烷基、（CrCe)烷 基、NH2 ; NH2、NH-(CrCO-烷基、NCCCi-a)-烷 基）2、NHCG-C?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 10 基，其中n=0-6，其中苯環可經下列基團取代 1 -3 次：F、Cl、Br、I、OH、C|3、N〇2、CN、 0CF3、0-(CrC6)-烷基、（CrCe):烷基、題2、 ΝΗ(〇α)-烷基、N((C!-C6)-烷基)2、S〇2-CH3、 C00H、COO^CrCO-烷基、C0NH2; 15 (LAG)n為單-、雙-或三環狀三烧基錢基，單-、雙- 或三環狀三烷基銨烷基或-陬7-C(=NR8)(NR9R10)、-(CH2)(m〇-C(=NH)(NH2); -(CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、（Ci-CO烷基、 20 (Ci-C6)-烧基-苯基、苯基、（C3-C8)環烧基； η 為1、2、3、4、5， 其中各情況下之R1至R6中至少一個基團之定義 必須為（Co-G。）-伸烷基-（LAG)n，其中η=1-5且其中伸 烷基中一個或多個碳原子可被下列基團置換：-S(0)n- -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (其中 n=0-2)、-0---(00)---(OS)---CH=CH--- C^C-、-N((Ci-C6)-烧基）-、-N(苯基）、-N((Ci-C6)- 烷基-苯基）---NCCO-CCHz：^。-COOH)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 5 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CFs、 N〇2、Ns、CN、COOH、C00(C广C6)烷基、 C0NH2、C0NH(Ci-C6)-烷基、CONKCrCO-烷 基]2、（Cl-C6)烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-〇6)-10 快基、0-(Ci_C6)-烧基，其中烧基中一個或多 個或所有氫可被氟置換； C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S〇2-NH2、 SiMHCCrCe)-烷基、SiMKCrG)-烷基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-苯基、S0(Ci_C6)烧 15 基、SO-(CH2)n-苯基、SOrCCrCe)-烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S〇2-（CH2)n-苯基，其中n=0-6，苯基可經下 列基團取代至多二次：F、Cl、Br、OH、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-(CrC6)烷基、（CrC6) 烷基、NH2 ; 20 NH2、NH-(C!-C6)-烷基、N((CrC6)-烧 基）2、NHCCrC?)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯 基，其中n=0-6，其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、OCF3、〇-(Ci-C6)-烧基、（Ci-C6)-烧基、 -41 - 、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申清專利範圍 ΝΗ2、ΝΗ(〇α)-烷基、NGCrc6)-烷基）2、 S〇2-CH3、C00H、COO-(Ci-C6)_烧基、CONH2; R1、R3分別獨立為（C◦-C3〇)-伸烧基-（LAG)，其中伸烧 基中一個或多個碳原子可被下列基團置換：-5 0---(C=0)---N(CH3)-或-NH-； Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、Ns、CN、 COOH、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKCrCO-烷基]2、（Cr-C6)烷基、 (C2-Ce)-稀基、（C2-Ce)-炔基、〇—((^-⑴-烧 10 基，其中烧基中一個或多個或所有氫可被氟 置換； C(=NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、s〇2-NIL·、 S〇2NH(Ci-C6)-烧基、S〇2N[(Ci-a)—烧基]2、s一 (Ci-Ce)-烧基、S-(CH2)n-苯基、s〇(Ci-Ce)烧 15 基、S0-(CH2)n-苯基、S〇2-(Ci-Ce)-烧基、 S〇2-(CH2)n-苯基，其中n=0-6，苯基可經下 列基團取代至多二次：F、Cl、以、〇H、 CF3、NO2、CN、OCF3、0-(Ci-C6)燒基、c6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、NH2 ; 2〇 腦、NH-(Ci_C6)-烧基、ν(((^-Ce)- 烧 基）2、NH(Ci-C7)-酿基、苯基、苯 基’其中η=0-6 ’其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次：F、Cl、Br、I、〇H、cf3、ν〇2、 CN、OCF3、0-(Ci-C6)-烧基、（CrCe)-烧基、 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 六、申請專利範圍 四2、NtKCrCe)-烷基、N((Crc6)-烷基）2、 S〇2-CH3、COOH、CCKHCrc6)-烷基、C0NH2; (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基，單-、雙-或三環狀三烷基銨烷基、或-NR7-5 C(-NR8)(NR9R10)(CH2)〇-i〇-C(-NH)(NH2) ； (CH2)〇-i〇-C(=NH)(NHOH)； R7、R8、R9與R10可分別獨立為Η、（G-CO烷基、 (Cl-C6)-烧基-苯基、苯基、（C3-C8)環炫基5 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 10 必須為（C〇-C3〇)-伸烷基-（LAG)，其中伸烷基中一個或 多個碳原子可被下列基團置換：-0-、-（〇0)-、-N(CH3)-或-NH-; 及其生理上可接受之鹽類。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 15 R2、R4、R5、R6 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N〇2、N3、CN、C00H、COOCCrCO 烷基、 CONH2、CONHCOC6)-烷基、C0N[(CrC6)-烷 基]2、（Cl-C6)烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-炔基、（KCi-Ce)-烷基，其中烷基中一個或多 20 個或所有氫可被氟置換； C(二NHXNH2)、P〇3H2、S(M、S〇2-NH2、 SiMHCCrC6)-烷基、SiMKCrC6)-烷基]2、S-(G-Ce)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SCKOCe)烷 基、S0-(CH2)n-苯基、SOrCCrCO-烷基、 -43 - ΓΜ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A8 B8

   5 ο IX 5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 S〇2〜（CHOn-苯基，其中n=0-6，笨基可經下 列基團取代至多二次：F、Cl、如、〇H、 CF3、N〇2、CN、0CF3、0-（Cl-Ce)提基、（(^一〇6) 烧基、NH2 ; NH2、NH-(Ci-C6)-烷基、Ν((〇C6)-烷 基）2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇〜（cH2)n一苯 基’其中n=0_6，其中苯環可經下列基團取 代 次·· F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、〇CF3、0-(Ci-Ce)-烧基、（Ci-Ce)-院基、 ΝίΪ2、NHCG-C6)-烷基、NCCG-Ce)-烷基）2、 S0卜CH3、COOH、COO-（C!-C6)-烷基、CONH; Rl、R3 分別獨立為伸烷基-Y,- ^〜(lag)，其中伸烷基中一個或多個碳原子 可被〜〇-置換； Η、F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、 C〇〇H、C00(CrC6)烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烷基、CONKG-CO-烷基]2、（CrCe)烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、0-(〇-C6)-烷 基，其中烷基中一個或多個或所有氫可被氟 置換； C(=NH)(NH2)、P〇3H2、S〇3H、S02-NH2、 SOaNHCCr»α)-烷基、S〇2N[(C「C6)-烷基]2、s-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、S〇(CrC6)烧 基、S0-(CH2)n-苯基、SO2-(CrCe)-烷基、 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 S〇2-(CH2)n-苯基，其中n=0-6，苯基可經下 列基團取代至多二次：F、Cl、Br、0H、 CF3、NO2、CN、0CF3、0-(C!-C6)烷基、（CrC6) 烧基、NH2 ; 5 NIL·、NH-(Ci-Ce)-烧基、N((Ci-C6)-烧 基）2、NH(Ci-C7)-醯基、苯基、〇-(CH2)n-苯 基，其中n=0-6，其中苯環可經下列基團取 代 1-3 次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、0CF3、0-(C1-C6)-烧基、（Cl-Ce)-烧基、 10 NH2、NH(Ci-C6)- 烷基、Ν((0c6)-烷基）2、 S〇2-CH3、C00H、COO-（CrCO-烷基、C〇M2; Y、W、Y'、w，分別獨立為 NH、NCH3、C=0、0、一鍵結 或S(0)n，其中n=0-2 ;或 Y-W或各可共同為鍵結； 15 (LAG) 為單-、雙-或三環狀三烷基銨基，單-、雙- 或二狀二烧基錢烧基、-（CH2)0-l〇- C(=NH)(NH2) ; (CH2)(M(K：(=NH)(NH0H)或-NR7-C(=NR8)(NR9R10); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9與R10可分別獨立為η、（Ci-C6)烷基、 (Ci-Ce)-烧基-苯基、苯基、（(]3_C8)環烧基， 其中各情況下之R1或R3中至少一個基團之定義 必須為（CH2V1-Y-W-(C。-C25)伸烧基-Y，—w，-(LAG)，其 中伸烧基中一個或多個碳原子可被-〇一置換； 及其生理上可接受之鹽類。 -45 - iiW本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406380 A8 B8 C8

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·根據申請專利範圍第！至3項中一項或多項之式^匕 合物，其中 LAG為三環狀三烷基銨烷基， 及其醫藥上可接受之鹽類。 5 5·-種醫藥，其包含—種或多種根據中請專利範圍第丄 至4項中一項或多項之化合物。 6. -種醫藥’其包含—種或多種根據中請專利範圍第】 至4項中-項或多項之化合物’與至少另一種活性化 合物。 10 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥，其中另包含一種或 多種可使脂質代謝正常化之化合物作為另一種活性化 合物。 8·根據申請專利範圍第6或7項之醫藥，其中另包含一 種或多種下列化合物作為另一種活性化合物： 15 抗糖尿病劑、降血糖活性化合物、HMG-CoA還原 酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR 7—促效劑、 PPARa促效劑' ppaRq； / ^ -促效劑、接脂乙醋製劑、 MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合性 膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化 20 劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制 劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗劑、脂酶抑制 劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、咪σ林尼 (meglitinide)、噻唑啶二酮類、α-糖苷酶抑制劑、 作用在沒-細胞之依賴ΑΤΡ之鉀通道上之活性化合物、 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   200406380 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CART促效劑、NPY促效劑、MC4促效劑、歐辛（orexin) 促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效劑、CRF BP拮抗劑、尿可s(urocortin)促效劑、々—3促效 劑、MSH(黑細胞刺激激素）促效劑、cck促效劑、經色 5 胺再吸收抑制劑、混合羥色胺與正腎上腺素激導性化 合物、5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素 (galanin)拮抗劑、生長激素、釋出生長激素之化合 物、TRH促效劑、去偶合蛋白質2或3調節劑、肥胖 蛋白促效劑、DA促效劑（漠克定（bromocriptine)、得 10 普辛（D〇Prexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調節 劑、RXR調節劑或TR-召促效劑或安非他命。 9·根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之化合 物，其係作為治療脂質代謝受損之醫藥。 10·—種製備包含一種或多種根據申請專利範圍第丨至4 15 項中一項或多項之化合物之醫藥之方法，其包括混合 活性化合物與醫藥上可接受之載劑，並使此混合物^ 成適合投藥之型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11· 一種以根據申請專利範圍第丨至4項中一項或多項之 化合物於製備治療高血脂症之醫藥上之用途。 20 I2· 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備降低血膽固醇濃度之醫藥上之用途。 13·—種以根據申請專利範圍第is 4項中一項或多項之 化合物於製備治療動脈粥瘤硬化症狀之醫藥上之用 途。 -47 - 200406380 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 14. 一種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 化合物於製備治療胰島素抗性之醫藥上之用途。 8 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406380

   (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

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