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KR20050016583A - 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도 - Google Patents

환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도

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Publication number
KR20050016583A
KR20050016583A KR10-2004-7020644A KR20047020644A KR20050016583A KR 20050016583 A KR20050016583 A KR 20050016583A KR 20047020644 A KR20047020644 A KR 20047020644A KR 20050016583 A KR20050016583 A KR 20050016583A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
radical
conh
Prior art date
Application number
KR10-2004-7020644A
Other languages
English (en)
Inventor
예네게르하르트
프릭벤델린
플로르스테파니
린덴슈미트안드레아스
글롬빅하이너
크라머베르너
호이어후베르트
셰퍼한스-루드비히
Original Assignee
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority to KR10-2004-7020644A priority Critical patent/KR20050016583A/ko
Publication of KR20050016583A publication Critical patent/KR20050016583A/ko

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 환 치환된 디페닐아제티디논, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제, 및 고지혈증, 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 용도{Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof}
실시예 I
4-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(7):
a) 3-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-펜타노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(1):
3-[5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 27g, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸 10.2g을 디메틸포름아미드 36ml 속에 용해시키고 60℃에서 90분 동안 교반한다. 반응이 종료한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 물로 2회 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 이로써, 3-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(1)이 수득된다. 분자량 471.65 (C26H34FNO4Si); MS(ESI): 340.28 (MH+-HOSi(CH3 )2C(CH3)3).
b)-4-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]벤조니트릴(2):
3-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-펜타노일]-4-5,페닐옥사졸리딘-2-온(1) 16.2g을 디클로로메탄 350ml 속에 용해시킨다. 휘니그 염기 19.8ml 및 4-[(4-메톡시페닐이미노)메틸]벤조니트릴 10.14g을 첨가하고, 생성된 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴 트리플레이트 8.52ml를 냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 교반한다. 이어서, 당해 용액을 -30℃로 냉각시키고, 사염화티탄 용액을 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 용액을 실온으로 가온시키고, 반응 용액을 2N 황산 200ml, 20% 농도의 아황산수소나트륨 300ml 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트 3/1을 사용하여 실리카 겔에서 정제시킨다. 이로써, 4-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]벤조니트릴(2)이 수득된다. 분자량 707.93(C41H466FN305Si); MS(ESI): 590.51 (MH+ - C7H5N2).
c) 4-[3-13-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴 (3):
4-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]벤조니트릴(2) 13.2g을 메틸 3급-부틸에테르 380ml 속에 용해시키고, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 18.6ml와 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.86ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 종료 후, 아세트산 10ml를 가하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트 50/1을 사용하여 실리카 겔에서 정제시킨다. 이로써, 4-[3-[3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(3)을 수득한다. 분자량 544.75(C32H37FN2O3Si); MS(ESI): 545.56(M+H).
d) 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]- 벤조니트릴(4):
4-[3-[3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(3) 3.5g을 테트라하이드로푸란 65ml 속에 용해시키고, 아세트산 0.74ml와 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 8.03ml를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 추가분 4.82ml를 가하고, 혼합물을 또 다시 3시간 동안 환류 온도에서 교반시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트 2/1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이로써, 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(4)을 수득한다. 분자량 430.48(C26H23FN203); MS(ESI): 431.24 (M+H+).
e) 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(5):
4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(4) 1.22g을 에탄올 90ml 속에 용해시키고, 농축 암모니아 용액 10ml 및 과량의 라니 니켈을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 수소압 10bar에서 8시간 동안 교반시킨다. 밤새, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다음날, 촉매를 제거하며, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올/암모니아 용액 10/1/0.1을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제시킨다. 이로써, 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(5)이 수득된다. 분자량 434.51(C26H27FN203); MS(ESI):418.2 (MH+- NH3).
f) 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드 of 4,4'-옥시비스벤조산(6):
실온에서, 4,4'-옥시비스벤조산 0.52g 및 D-글루카민 0.36g을 무수 디메틸포름아미드 10ml 속에 현탁시키고, HOBt 0.31g 및 EDC 0.39g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고진공하에 건조시킨다. 잔사를 물로 철저하게 연마하고, 생성된 현탁액을 여과하고,잔사를 메탄올로 연마한 다음, 다시 여과한다. 여액을 회전식 증발기를 사용하여 용적이 반으로 줄어들 때까지 농축시키고, 용액을 빙욕 속에서 냉각시킨다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 소량의 빙냉 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조시킨다. 이로써, 4,4'-옥시비스벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(6)를 수득한다. 분자량 421.40(C20H23NO9); MS(ESI): 422.28 (MH+).
g) 4-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(7):
상기 공정(e)에서 제조된 화합물 87mg과 상기 공정(f)에서 제조된 화합물 90mg을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 3ml 속에 용해시키고, HOBt 31mg 및 EDC 39mg을 첨가하며, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 고진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 연마한 다음, 흡인 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 감압하에 건조시킨다. 이로써, 4-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(7)를 수득한다. 분자량 837.90(C46H48FN3O11); MS(ESI): 838,39 (MH+ ).
실시예 II
4-(4-{4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(9):
a) 1-(4-아미노메틸페닐)-3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-4-페닐아제티딘-2-온(8):
본 화합물은, 3-[5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-5-페닐펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 및 4-(벤질리덴아미노)벤조니트릴이 사용되는 점을 제외하고는, 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온에 대해 위에서 기술한 바와 같이 제조한다. 이로써, 1-(4-아미노메틸페닐)-3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-4-페닐아제티딘-2-온(8)이 수득된다. 분자량 386.50(C25H26N202); MS(ESI): 370.2 (MH+-NH 3).
b) 4-(4{4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(9):
공정(IIa)로부터의 벤질아민을 실시예 I에 기술된 바와 같이 공정(If)로부터의 4,4'-옥시비스벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드와 반응시킨다. 이로써, 4-(4-{4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]벤질카바모일}페녹시)벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(9)을 수득한다. 분자량 789.89(C45H47N3010); MS(ESI): 790.26 (MH+).
실시예 III
4-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤질카바모일}-벤질}-벤조산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드(10):
실시예 III의 화합물은, 디페닐메탄-4,4'-디카복실산의 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미드가 사용되는 점을 제외하고는 실시예 I의 과정과 유사한 방법으로 수득한다. 이로써, 4-(4-(4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤질카바모일}벤질)벤조산(10)을 수득한다. 분자량 835.93(C47H50FN3O10); MS(ESI): 836.18 (MH+).
실시예 IV
1-[4-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(13):
a) 4-[4-(4-브로모메틸벤질옥시)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3- 하이드록시프로필]아제티딘-2-온(12):
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-하이드록시페닐)-아제티딘-2-온(11) 3.0g, 1,4-비스브로모메틸벤젠 7.0g 및 탄산칼륨 5.0g을 디메틸포름아미드 100ml 속에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반한다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피((n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시킨다. 무색 결정(12) 3.2g이 수득된다. 분자량 592.49(C32H28BrF2NO3); MS(ESI): 592 2(MH+).
b) 1-[4-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(13):
화합물(12) 180mg 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 300g을 톨루엔 5ml 속에 용해시키고, 80℃에서 90분 동안 교반한다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 무색 고체를 흡인 여과시킨다. 이로써, 화합물(13) 195mg을 수득한다. 분자량 704.66(C38H40BrF2N303); MS(ESI): 624.30(MH+).
실시예 V
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-{4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아민)메틸]벤질옥시}페닐)아제티딘-2-온(14)
화합물(12) 60mg 및 글루카민 150mg을 디메틸포름아미드 5ml 속에 용해시키고 80℃에서 90분 동안 교반시킨다. 반응 종료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피((메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 30/10/3)에 의해 정제시킨다. 무색 고체(14) 33mg이 수득된다. 분자량 692.76(C38H42F2N2O8); MS(ESI): 693.5 (MH+).
실시예 VI
1-[2-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(16):
a) 4-[4-(2-브로모메틸벤질옥시)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온(15):
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-하이드록시페닐)-아제티딘-2-온(11)을 실시예 IV에서와 유사하게 1,2-비스브로모메틸벤젠 및 탄산칼륨과 반응시켜, 무색 고체(15)를 수득한다. 분자량 592.49 (C32H28BrF2NO3); MS(ESI): 592.2 (MH+).
b) 1-[4-(4-(1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4- 옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(16):
화합물(15) 및 DABCO를 톨루엔 속에 용해시키고, 실시예 IV에서와 유사하게 반응시켜 무색 고체인 생성물(16)을 수득한다. 분자량 704.66(C38H40BrF2N3O3);Ms(ESl): 624.30 (MH+ ).
실시예 VII
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-{2-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아민)메틸]벤질옥시}페닐)아제티딘-2-온(17):
화합물(15) 및 글루카민을 디메틸포름아미드 속에 용해시키고 실시예 V에서와 유사한 방식으로 반응시켜 생성물(17)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 692.76 (C38H42F2N208); MS(ESI): 693.5 (MH+).
실시예 VIII
1-[3-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(19):
a) 4-[4-(3-브로모메틸벤질옥시)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3- 하이드록시프로필]아제티딘-2-온(18):
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-하이드록시페닐)아제티딘-2-온(11)을 실시예 IV에서와 유사하게 1,3-비스브로모메틸벤젠 및 탄산칼륨과 반응시켜, 무색 고체(18)를 수득한다. 분자량 592.49(C32H28BrF2NO3); MS(ESI): 592.2(MH+).
b) 1-[3-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4- 옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(19):
화합물(18) 및 DABCO를 톨루엔 속에 용해시키고 실시예 IV에서와 유사하게 반응시켜, 생성물(19)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 704.66(C38H40BrF2 N3O3); MS(ESI): 624.30 (MH+).
실시예 IX
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-{3-[(2,3,4,5,6- 펜타하이드록시헥실아민)메틸]벤질옥시}페닐)아제티딘-2-온(20):
화합물(18) 및 글루카민을 디메틸포름아미드 속에 용해시키고 실시예 V에서와 유사하게 반응시켜, 생성물(20)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 692.76 (C38H42F2N208); MS(ESI):693.5 (MH+).
실시예 X
1-[4'-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)비페닐-4-일메틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(22):
a) 4-[4-(4'-브로모메틸비페닐-4-일메톡시)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아제티딘-2-온(21):
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-하이드록시페닐)-아제티딘-2-온(11)을 실시예 IV에서와 유사한 방식으로 4,4'-비스브로모메틸비페닐 및 탄산칼륨과 반응시켜, 무색 고체(21)를 수득한다. 분자량 668.54 (C38H32BrF2NO3); MS(ESI): 668.1(MH+).
b)1-[4'-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시메틸)비페닐-4-일메틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(22):
화합물(21) 및 DABCO를 톨루엔 속에 용해시키고 실시예 IV에서와 유사한 방식으로 반응시켜, 생성물(22)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 780.76 (C44H44BrF2N3O3); MS(ESI): 700.3 (MH+).
실시예 Xl
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-{4'-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아민)-메틸]-비페닐-4-일메톡시}-페닐)-아제티딘-2-온(23):
화합물(21) 및 글루카민을 디메틸포름아미드 속에 용해시키고 실시예 V에서와 유사하게 반응시켜 생성물(23)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 768.86(C44H46F2N2O8); MS(ESI): 769.3 (MH+ ).
실시예 X11
1-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-페녹시메틸}-벤질)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(26):
a)3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(24):
본 화합물은, 4-[(4-메톡시벤질리덴)-아미노]-페놀을 사용하는 점을 제외하고는, 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(단계 a, b, c 및 d)에 대해 위에서 기술한 바와 같이 제조된다. 이로써, 3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(24)이 수득된다. 분자량 421.47(C25H24FNO4 ); MS(ESI): 422.2(MH+).
b) 1-[4-(4-브로모메틸벤질옥시)-페닐]-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(25):
3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온을 실시예 IV에서와 유사한 방식으로 1,4-비스브로모메틸벤젠 및 탄산칼륨과 반응시켜, 무색 고체(25)를 수득한다. 분자량 604.52 (C33H31BrFNO4); MS(ESI): 605.2(MH+).
c) 1-(4-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-페녹시메틸)-벤질)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(26):
화합물(25) 및 DABCO을 톨루엔 속에 용해시키고, 실시예 IV에서와 유사한 방식으로 반응시켜 생성물(26)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 716.70(C39H43BrFN304); MS(ESI): 636.3(MH+).
실시예 XIII
3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-1-(4-{4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아민)-메틸]-벤질옥시}-페닐)-아제티딘-2-온(27):
화합물 (25) 및 글루카민을 디메틸포름아미드 속에 용해시키고 실시예 V에서와 유사하게 반응시켜 생성물(27)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 704.80(C39H45FN209); MS(ESI): 705.31 (MH+).
실시예 XIV
1-[4-(4-{3-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-하이드록시프로필}-페녹시메틸)-벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(30):
a) 1-(4-플루오로페닐)-3-l3-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(28):
본 화합물은, 3-[5-(4-하이드록시페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 및 (4-플루오로페닐)-(4-메톡시벤질리덴)-아민을 사용하는 점을 제외하고는, 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온에 대해 위에서 기술한 바와 같이 제조된다. 이로써, 1-(4-플루오로페닐)-3-[3-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(28)이 수득된다. 분자량 421.47(C25H24FNO4); MS(ESI): 422.2 (MH ).
b) 3-{3-[4-(4-브로모메틸벤질옥시)-페닐]-3-하이드록시프로필}-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온(29):
1-(4-플루오로페닐)-3-[3-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-프로필]-4-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온을 실시예 IV에서와 유사하게 1,4-비스브로모메틸벤젠 및 탄산칼륨으로 반응시켜, 무색 고체(29)를 수득한다. 분자량 604.52 (C33H31BrFNO4 ); MS(ESI): 605.2 (MH+).
c) 1-[4-(4-{3-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-하이드록시프로필}-페녹시메틸)-벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(30):
화합물(29) 및 DABCO를 톨루엔 속에 용해시키고, 실시예 IV에서와 유사하게 반응시켜, 생성물(30)을 무색 고체로서 수득한다. 분자량 716.70(C39H43BrFN3 04); MS(ESI): 636.3(MH+).
실시예 XV
1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(35):
a) 1-(4-카복시메틸벤질)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(31):
70℃에서, 디메틸 설폭사이드 5ml 중의 (3-브로모메틸페닐)아세트산 1.0g을 디메틸 설폭사이드 10ml 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 1.5g의 용액에 첨가한다. 1시간 후, 물 100ml를 가하고, 혼합물을 동결 건조시킨다. 잔사를 아세톤으로 분해한다. 당해 잔사가 생성물을 함유한다. 분자량 261.35(양이온: C15H21N2O2 +); MS(ESI)261.1(M+).
b) 4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐아미노)-5-하이드록시-2-(2-옥소4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-펜틸]-벤조니트릴 (32):
아르곤 하에, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 2.5g을 디클로로메탄 30ml 속에 용해시키고, 4-[(4-플루오로페닐이미노)-메틸]-벤조니트릴 3.9g을 첨가한 다음, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민 6.4ml를 혼합물에 가하고, 30분에 걸쳐서, 트리메틸실릴 클로라이드 4.05ml를 혼합물에 가하여, 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 한다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, -25℃로 냉각시킨다. 이어서, 사염화티탄 0.8ml를 서서히 가한다. 암색 혼합물을 -25 내지 30℃에서 밤새 교반한 다음, 타르타르산 7농도% 용액 35ml를 사용하여 분해시킨 다음, 추가로 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 중탄산나트륨의 20농도% 용액을 가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 상 분리 후, 유기 상을 물 30ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 약 10ml로 농축시킨다. 비스트리메틸실릴아세트아미드 2ml를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 결정화시킨다. 생성물을 흡인 여과하고, 감압하에 건조시킨다. 이로써, 생성물을 수득한다. 분자량 653.81(C37H37F2N3 O4Si); MS(ESI+): 654.3 (M+H+), 582.2 (M+H+-Si(CH3)3).
c) {1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤조니트릴 (33):
4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐아미노)-5-하이드록시-2-(2-옥소4-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-펜틸]-벤조니트릴 2g을 메틸-3급-부틸 에테르 20ml 속에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 100mg 및 비스트리메틸실릴 아세트아미드 1.3ml와 함께 용해시키고, 약 1시간 동안 40℃에서 가열한다. 당해 반응을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 반응 종료 후, 빙초산 0.2ml를 초기에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 이소프로판올/2N 황산 = 10:1의 혼합물 20ml를 잔사에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 고체 중탄산나트륨의 스파튤라 팁을 첨가한 후, 혼합물을 다시 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 속에 취하고, 유기 상을 물로 세척하고 건조시키며, 용해를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 = 100:1)에 의해 정제한다. 이로써 생성물을 수득한다. 분자량 418.45 (C25H20F2N20 2); MS(DCI+): 419 (M+H+).
d) 4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온(34):
{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일)-벤조니트릴 200mg을 에탄올 20ml 속에 라니 니켈 상에 수소화된 농축 암모니아 0.5ml와 함께 수소압 75bar에서 25℃에서 30시간 동안 용해시킨다. 촉매를 흡인 여과하고, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 여과(SiO2, CH2Cl2 /메탄올/농축 NH3 = 100:10:1)에 의해 정제시킨다. 이로써 생성물이 수득된다. 분자량 422.5(C25H22F2N202); MS(DCI+): 423 (M+H +), 405 (M+H+-H20).
e) 1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)-메틸]-벤질}4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄; 트리플루오로아세테이트(35):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 디메틸포름아미드 0.5ml 중의 트리에틸아민 23㎕의 용액을, 디메틸포름아미드 2ml 중의 1-(4-카복시메틸벤질)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 84mg, 디이소프로필카보디이미드 64㎕ 및 하이드록시벤조트리아졸 56mg의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 농축시키고 HPLC[크나우어 유로스퍼(Knauer Eurospher)-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 -> 10/90]에 의해 분리시킨다. 이로써, 생성물을 수득한다. 분자량 665.81(양이온: C40H43F2N403); MS(ESI)665.33(M +).
실시예 XVI
1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(37):
a) 1-(4-카복시메틸벤질)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(36):
1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 1.67g으로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성한다. 이로써 생성물이 수득된다. 분자량 260.36(양이온: C16H22N1O2 +); MS(ESI)260.1(M+).
b) 1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(37):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 1-(4-카복시메틸벤질)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 85mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 664.82(양이온: C41H44F2N3O3 +); MS(ESI) 664.33 (M +).
실시예 XVII
1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-1,4-디메틸피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(39):
a) 1-(4-카복시메틸벤질)-1,4-디메틸피페라진-1-이움 브로마이드(38):
1,4-디메틸피페라진 1.02ml로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 263.36 (양이온: C15H23N2O2 +); MS(ESI) 263.1 (M+).
b) 1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(39):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-~4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 1-(4-카복시메틸벤질)-1,4-디메틸피페라진-1-이움으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 667.82(양이온: C40H45F2N40 3 +); MS(ESI) 667.34 (M+).
실시예 XVIII
4-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-4-메틸모르폴린-4-이움 트리플루오로아세테이트(41):
a) 4-(4-카복시메틸벤질)-4-메틸모르폴린-4-이움 브로마이드(40):
N-메틸모르폴린 1.65ml로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 250.32(양이온: C14H20N103 +); MS(ESI) 250.1 (M+).
b) 4-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질-4-메틸모르폴린-4-이움 트리플루오로아세테이트(41):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 4-(4-카복시메틸벤질)-4-메틸모르폴린-4-이움 브로마이드 82mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 654.78 (양이온: C39H42F2N 304 +); MS(ESI) 654.31 (M+).
실시예 XIX 1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-1,4,7-트리메틸-[1,4,7]트리아조난-1-이움 트리플루오로아세테이트(43):
a) 1,4,7-트리메틸-1-[4-(2-옥소프로필)-벤질]-[1,4,7]트리아조난-1-이움 브로마이드(42):
1,4,7-트리메틸-[1,4,7]트리아조난 500mg으로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 321.47(양이온: C18H31N3O2 +); MS(ESI) 321.2 (M +).
b) 1-{4-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4- 옥소아제티딘-2-일}-벤질카바모일)-메틸]-벤질}-1,4,7-트리메틸-[1,4,7]트리아조난-1-이움 트리플루오로아세테이트(43):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 1,4,7-트리메틸-1-[4-(2-옥소프로필)-벤질]-[1,4,7]트리아조난-1-이움 브로마이드 200mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 724.92(양이온: C40H45F2N4O3 +); MS(ESI) 724.40 (M+).
실시예 XX
1-[4-({4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]-벤질카바모일}-메틸)-벤질]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(44):
1-(4-아미노메틸페닐)-3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-4-페닐아제티딘-2-온(8) 60mg 및 1-(4-카복시메틸벤질)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 82mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 629.83 (양이온: C40H45F2N4 03 +); MS(ESI) 629.35 (M+).
실시예 XXI
N-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질)-2-{4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미노)-메틸]-페닐}-아세트아미드(46):
a) {4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미노)-메틸]-페닐}-아세트산(45):
6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타올로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 329.35 (C15H23N107); MS(ESI)330.2 (M + H+).
b) N-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질)-2-{4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미노)-메틸]-페닐}아세트아미드(46):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-l3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 {4-[(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실아미노)-메틸]-페닐}아세트산 110mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 733.82(C40H45F2N 3O8 +); MS(ESI) 734.32 (M + H+).
실시예 XXII
N-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질)-2-(4-{[메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드(48):
a) (4-{[메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산(47):
6-메틸아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타올로부터 출발하여 실시예 XVa)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 343.38 (C16H25N1O7); MS(ESI) 344.2(M + H+).
b) N-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질)-2-(4-{[메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드(48):
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아제티딘-2-온 70mg 및 (4-{[메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 114mg으로부터 출발하여 실시예 XVe)에서와 유사한 방식으로 합성을 수행한다. 이로써, 생성물이 수득된다. 분자량 747.84(C41H47F2N3O8 +); MS(ESI) 748.35 (M + H+).
표 1은 화학식 I의 화합물의 치환기 정의와 염 형태, 그리고 분자량을 제시한 것이다.
화학식 I
아래에 기술한 방법을 사용하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 활성을 조사한다:
마우스, 래트 또는 햄스터의 분뇨 배설물을 사용하는 콜레스테롤 흡수성 + 3 H-타우로콜산 분비에 미치는 효과
NMRI 마우스, 위스타르 마우스 ㄸ는 골든 시리안 햄스터(4 내지 6마리의 그룹)을 대사용 케이지에 넣고, 표준 식단(알트로민, 레이지(립페)을 공급한다. 방사선활성 트레이서(14C-콜레스테롤)를 투여하기 전 오후에, 먹이 공급을 중단하고, 동물들을 격자위에 둔다.
추가로, 동물을 시험 먹이[인트라리피드(Intralipid)R 20 중의 14C-콜레스테롤, 제조원: Pharmacia-Upjohn]를 구강 내로 투여하기 24시간 전에 3H-TCA(타우로콜산)(예를 들면, 마우스 1마리당 1μCi, 래트 1마리당 5μCi 이하)를 피하내 표지한다.
콜레스테롤 흡수 시험: 0.25ml/마우스 인트라피미드R 20(제조원: Pharmacia-Upjohn)(콜레스테롤 0.1mg 중의 14C-콜레스테롤 0.25μCi로 스파이킹)을 위관에 의해 경구 투여한다.
시험 물질을 0.5% 메틸 셀룰로즈(제조원: Sigma)/15% 솔루톨(제조원: BASF, 독일 루드빅샤펜 소재) 또는 적합한 비히클 속에서 별도로 제조한다. 시험 물질의 투여 용량은 0.5ml/마우스이다. 시험 물질은 시험 먹이(14C-콜레스테롤로 표지된 인트라리피드)를 공급하기 직전에 투여한다(콜레스테롤 흡수 시험).
배설물을 24시간 동안 수거한다: 14C-콜레스테롤 및 3H-타우로콜산(TCA)의 배설물 제거율을 24시간 후 측정한다.
간을 떼어내서 균질화하고, 분취량을 옥시메이트[모델 307, 팩카드(Packard)] 속에서 소각시켜, 섭취/흡수된 14C-콜레스테롤의 양을 측정한다.
평가:
배설물 샘플:
총 중량을 측정하고, 샘플에 물을 채워서 용적을 한정한 다음, 균질화시키고, 분취량을 증발 건조시키고 옥시메이트(모델 307, 제조원: Packard, 방사선 활성 표지된 샘플을 소각시키기 위한 장치) 속에서 소각시킨다: 방사선 표지된 3H-H20 and 14C-C02의 양은 각각 배설된 3H-타우로콜산 및 14 C-콜레스테롤의 양에 외삽한다(이중 동위원소 기술). 투여량 효과 곡선으로부터, 투여량으로서의 ED200 수치는 TCA 또는 콜레스테롤의 배설물이 동시에 처리된 대조용 그룹을 기준으로 하여 2배가 되는 지점에서 투여량으로서 내삽한다.
간 샘플:
간에 의해 섭취된 14C-콜레스테롤의 양은 투여된 양을 기준으로 한다. ED50 수치는, 투여량-효과 곡선으로부터, 간에 의해 섭취된 14C-콜레스테롤의 양이 대조용 그룹을 기준으로 하여 절반(50%)가 되는 지점에서의 투여량으로서 내삽한다.
아래에서 ED50 수치는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 활성을 나타낸다.
위의 표 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 저하 작용이 매우 우수하다.
생물학적 흡수성:
화학식 I의 화합물의 생물학적 흡수성은 카코 세포 모델을 사용하여 조사하였다[참조: A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902].
측정된 데이타로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 흡수성은 하기 화학식을 갖는 선행 기술의 화합물(참조용 구조물)에 비해 훨씬 낮음을 확인할 수 있다.
참조 구조물: 에제티마이브
본 발명은 환 치환된 디페닐아제티디논, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 약리학적 기능을 갖는 유도체에 관한 것이다.
디페닐아제티디논(예: 에제티마이브) 및 고지혈증, 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 이들의 용도가 기술되어 있다[참조: Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685) 및 미국 특허 제5,756,470호].
본 발명의 목적은 치료학적으로 유용한 저지혈 작용을 갖는 화합물을 추가로 제공하는 것이다. 특히, 선행 기술에 기재된 화합물에 비해 매우 낮은 정도로 흡수되는 신규한 화합물을 발견하는 것이 목적이다. 매우 낮은 흡수율은 장내 흡수율이 10% 미만, 바람직하게는 5% 이하임을 의미하는 것으로 이해된다.
특히, 신규한 화합물의 흡수성은 에제티마이브에 비해 낮아야 한다. 일반적으로, 낮은 정도로 흡수되는 약제학적 활성 화합물은 부작용이 훨씬 적다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)n{여기서,
n은 1 내지 5이고,
알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐), -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있으며,
R7은 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[C1-C6)-알킬]2, (C1 -C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1 -C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6 )-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1 -C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C 6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2 , NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
(LAG)n은 당 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기, 사당류 잔기; 당 산, 아미노 당; 아미노산 잔기, 아미노산 2 내지 9개를 포함하는 올리고펩티드 잔기; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -O-(SO2)-OH; -(CH2)0-10 -SO3H; -(CH2)0-10-P(O)(OH)2, -(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2 , -(CH2)0-10-COOH, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0-10-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11)[여기서, n은 1 내지 5이고, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 페닐, (C1-C6 )-알킬-페닐 또는 (C3-C6)-사이클로알킬)일 수 있다]이다};
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n -페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다];
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1 -C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3 , COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
각각의 경우, 라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상은 반드시 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5이고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 추가로 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH 2)1-10-COOH) 또는 -NH-로 추가로 대체될 수 있다]이다.
라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상은 반드시 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5이고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 대체되고, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH) 또는 -NH-로 대체될 수 있다]인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
라디칼 R1과 R3 중의 하나 이상은 반드시 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 추가로 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -N((CH3)-, -N(페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH) 또는 -NH-로 대체될 수 있다]인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
라디칼 R1과 R3 중의 하나 이상은 반드시 -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C0 -C25)-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG) 또는 -(CH2)0-1-(C=O)0-1 -NH(C0-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG)[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 추가로 -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -N((CH3)-, -N(페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10 -COOH) 또는 -NH-로 대체될 수 있다]인 화학식 I의 화합물이 특히 매우 바람직하다.
LAG가 단당류 잔기, 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, 설폰산 또는 카복실산인, 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파 또는 베타-테트랄론, 인다닐 또는 인단-1-오닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
헤테로아릴 라디칼은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리다진-3-오닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
헤테로사이클로알킬 라디칼에서 1 내지 3개의 탄소원자는 서로 독립적으로 NR8, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 대체된다. 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸릴, 피페라지닐 또는 티에파닐 라디칼이다.
비환식 트리알킬암모늄 라디칼은 다음 화학식의 그룹을 의미하는 것으로 이해될 것이다:
위의 화학식에서,
n은 0 내지 10이고,
Alk1 및 Alk2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
비환식 트리알킬암모늄알킬 라디칼은 다음 화학식의 그룹을 의미하는 것으로 이해될 것이다:
위의 화학식에서,
n은 0 내지 10이고,
Alk1, Alk2 및 Alk3는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
모노- 또는 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼은, 예를 들면, 다음과 같은 화학식의 라디칼을 의미하는 것으로 이해될 것이다:
,
위의 화학식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 10이고,
하나 이상의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), NH, N-(C1-C10)-알킬, N-페닐 또는 N-CH2-페닐로 대체될 수 있다.
모너- 또는 디사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼은, 예를 들면, 다음 화학식의 라디칼을 의미하는 것으로 이해될 것이다:
위의 화학식에서,
n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 10일 수 있고, 하나 이상의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), NH, N-(C1-C10)-알킬, N-페닐 또는 N-CH2-페닐로 대체될 수 있으며, Alk1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
약제학적으로 허용되는 염의 경우 모화합물에 비해 수중 용해도가 증가되기 때문에 의료용으로 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기산의 염, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 의료용으로, 클로라이드염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
본 발명의 범주는 또한 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염을 포함하며, 당해 염은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하거나 정제하기 위한 유용한 중간체 및/또는 치료용이 아닌, 예를 들면, 체외 용도로 사용하는 데 유용한 중간체일 수 있다.
본원에서, "생리학적 기능을 갖는 유도체"란 용어는 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 모든 유도체를 지칭하며, 예를 들면, 포유동물(예: 사람)에게 투여시 (직접적으로 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물 또는 활성 대사산물을 형성할 수 있는 에스테르이다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따르는 화합물의 프로드러그이다. 이러한 프로드러그는 체내에서 대사작용을 거쳐 본 발명에 따르는 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 프로드러그 자체는 활성일 수도 있고 활성이 아닐 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 각종 다형상의 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정질 다형상 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 본 발명의 추가 양태를 형성하는 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형상 형태를 포함한다.
이후, "화학식 I의 화합물"은 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 본원에 기술된 바와 같은 생리학적 기능을 갖는 이들의 염, 용매화물 및 유도체를 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적 기능을 갖는 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체는 불량한 지질 대사작용, 특히 고지혈증을 치료하기 위한 이상적인 약제이다. 화학식 I의 화합물은 혈청 콜레스테롤 농도를 조절하고 동맥경화증을 예방 및 치료하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 다른 활성 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정한 화합물, 목적하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 가변적이다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1kg당 1일 0.1mg 내지 100 mg(통상 0.1mg 내지 50mg), 예를 들면 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐은, 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 통상 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상술한 중량 데이터는 염으로부터 유도된 디페닐-아제티디논-이온의 중량에 관한 것이다. 상술한 질환의 예방 또는 치료시, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 캐리어와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 물론, 당해 캐리어는 당해 조성물의 기타 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 무해하다는 견지에서 허용 가능해야 한다. 당해 캐리어는 고체, 액체 또는 이둘 두 상태 모두일 수 있으며, 바람직하게는 활성화합물과 함께 당해 활성 화합물의 0.05 내지 95중량%의 함량으로 개별 투여 제형, 예를 들면, 정제로서 제형화된다. 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하는 추가의 약제학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 구성분들을 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 보조제와 함께 혼합하는 단계를 필수적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 가장 적합한 방식은 치료될 질환의 특성 및 병세의 경중에 따라, 그리고 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 유형에 따라 좌우되기는 하지만, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 또는 구강 내(예: 설하) 투여하기에 적합한 것들이다. 피복된 제형 및 피복된 서방성 제형도 본 발명의 범주에 포함된다. 내산성 및 장용 제형이 바람직하다. 적합한 장용 피복물은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은 별도 유닛으로, 예를 들면, 각각의 경우, 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있는 캡슐, 카세, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있으며, 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 수중유 또는 유중수 유액으로서 존재할 수 있다. 상술한 바와 같이, 이들 화합물은 활성 화합물과 캐리어(당해 캐리어는 하나 이상의 추가 성분들로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 캐리어와 균일하고 균질하게 혼합시켜 제조하며, 필요하다면, 후속적으로 생성물을 성형한다. 예를 들면, 정제는 분말상 또는 과립상 화합물을 필요하다면 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압착시키거나 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 화합물을, 필요하다면, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 표면 활성/분산제와 혼합시켜 적합한 기계에서 타정함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말상 화합물을 적합한 기계 속에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
구강내(설하) 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향료, 통상적인 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 로젠지, 및 당해 화합물을 젤라킨 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 속에 포함하는 파스틸을 포함한다.
배합 제제용으로 적합한 기타 활성 화합물은 문헌[참조: Rote Liste 2001, Chapter 12]에 언급된 모든 당뇨병 치료제이다. 이들은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 함께 배합되어, 특히 증강된 상승작용을 달성할 수 있다. 당해 활성 화합물 배합물은 환자에게 당해 활성 화합물들을 별도로 배합하거나 약제 제조시 다수의 활성 화합물을 포함하는 배합 제 제 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
당뇨병 치료제는 인슐린 및 인슐린 유도체[예를 들면, 란투스(Lantus)R 또는 HMR 1964], GLP-1 유도체[예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)의 WO 98/08871에 기재된 것] 및 경구 저혈당 활성 화합물을 포함한다.
경구 저혈당 활성 화합물은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제[예를 들면 노보 노르디스크 에이/에스의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기재된 것], 인슐린 감작화제, 글루콘 생성 및/또는 글리코겐 생성의 자극과 관련된 간 효소 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사작용 조절 화합물(예: 항고지혈증 활성 화합물 및 항지혈 활성 화합물), 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제, 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴과 함께 투여된다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티마이브, 티쿠에사이드 및 파마쿠에사이드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI262570와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW 9578, GW 7647와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, GW 1536, AVE8042, AVE8134, AVE0847와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제, 예를 들면, HMR 1453와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, Bay 194789와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티르아민, 콜레솔밤와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제, 예를 들면, HMR1171, HMR1586과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시마이브와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들면, OPC-14117과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제, 예를 들면, NO-1886과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면, B~1S-1 88494와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면, Cl-1027 또는 니코틴산과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드 또는 글리클라자이드와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면, 메트포르민과 함께 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면, 레파글리나이드와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 문헌[참조: by Dr. Reddy's Research Foundation in WO 97/41097]에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은, α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, 예를 들면, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리아자이드 또는 레파글리나이드과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상술한 화합물 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트로포르민과 함께, 설포닐우레아 및 아카르보스와 함께, 레파글리나이드 및 메트포르민과 함께, 인슐린 및 설포닐우레아와 함께, 인슐린 및 메트로포르민과 함께, 인슐린 및 트로글리타존과 함께, 인슐린 및 로바스타틴과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 효능제, NPY 효능제, MC3 및 MC4 효능제, 오레신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, p3-효능제, MCH(멜라민 농축 호르몬) 길항제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 효능제, 탈카플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-3 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 렙틴이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 화합물은 시부트라민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 오를리스타트이다.
한 양태에서, 추가의 활성 화합물은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 섬유, 바람직하게는 불용성 섬유, 예를 들면, 카로맥스(Caromax)R와 함께 투여된다. 카로맥스R와의 배합물은 하나의 제제로 제공되거나 화학식 I의 화합물과 카로맥스R를 별도로 투여함으로써 제공할 수 있다. 본원에서, 카로맥스R는, 예를 들면, 빵 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여될 수 있다. 개별 활성 화합물에 비해, 화학식 I의 화합물과 카로맥스R와의 배합물은 증강 작용에 대해 특히 LDL 콜레스테롤 저하와 관련되며, 또한 허용도 개선을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 화합물과 위에서 언급된 하나 이상의 화합물과 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 물질과의 각각의 적합한 배합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 입체이성체 혼합물와 화학식 I의 순수 입체 이성체 뿐만 아니라 화학식 I의 부분입체이성체 혼합물 및 순수한 부분입체이성체를 제공한다. 당해 혼합물들은 크로마토그래피에 의해 분리된다.
다음과 같은 화학식을 갖는, 화학식 I의 화합물의 라세믹 및 에난티오머성 형태가 바람직하다:
당 잔기는 탄소수 3 내지 7의 알도즈 및 케토즈로부터 유도되고 D 또는 L 계열에 속할 수 있는 것으로서 이해될 것이며, 또한 아미노 당, 당 알콜 또는 당 산이 포함된다. 글루코스, 만노스, 프럭토스, 갈락토스, 리보스, 에리트로스, 글리세롤알데히드, 세도헵툴로스, 글루코스아민, 갈락토스아민, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산, 만노산, 글루카민, 3-아미노-1,2-프로판디올, 글루카르산 및 갈락타르산이 예시될 수 있다.
이당류는 2개의 당 단위로 구성된 당류이다. 이당류, 삼당류 또는 사당류는 2개 이상의 당의 아세탈형 결합에 의해 형성된다. 본원에서, 결합은 α-형태 또는 β-형태일 수 있다. 락토스, 말토스 및 셀로바이오스가 예시될 수 있다.
당이 치환되는 경우, 당의 OH 그룹의 수소원자에서 치환되는 것이 바람직하다.
당의 하이드록실 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 실질적으로 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹이다.
용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는, 예를 들면, 다음 화합물의 입체이성체 형태, 즉 D형 또는 L형을 지칭한다:
알라닌, 글리신, 프롤린, 시스테인, 히스티딘, 글루타민, 아스파르트산, 이소류신, 아르기닌, 글루탐산, 라이신, 세린, 페닐알라닌, 류신, 트레오닌, 트립토판, 메티오닌, 발린, 티로신, 아스파라긴, 2-아미노아디프산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노아디프산, 3-아미노이소부티르산, β-알라닌, 2-아미노피멜산, 2-아미노부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 데스모신, 피페리딘 카복실산, 2,2-디아미노피멜산, 6-아미노카프로산, 2,3-디아미노프로피온산, 2-아미노헵탄산, N-에틸글리신, 2-(2-티에닐)글리신, 3-(2-티에닐)알라닌, 펜실아민, 사르코신, N-에틸아스파라긴, N-메틸잇류신, 하이드록시라이신, 6-N-메틸라이신, 알로-하이드록시라이신, N-메틸발린, 3-하이드록시프롤린, 노르발린, 4-하이드록시프롤린, 노르류신, 이소데스모신, 오르니틴, 알로-이소류신, N-메틸글리신.
아미노산을 약칭하기 위해, 관용명을 사용하였다[참조: Schroder, Lubke, The Peptides, Volume I, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974]. 당해 아미노산 pGlu는 피로글루타밀을 나타내고, Nal은 3-(2-나프틸)알라닌을 나타내며, 아자글리-NH2는 화학식 NH2NH-CONH2의 화합물을 나타내고, D-Asp는 아스파르트산의 D형을 나타낸다. 이들의 화학적 특성에 따라, 펩티드는 산 아미드이고, 가수분해시 이들은 아미노산으로 분해된다.
올리고펩티드는 위에서 언급한 아미노산 2개 내지 9개로 이루어진 펩티드를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
아미노산에 대한 적합한 보호 그룹[참조: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"]은 주로 다음과 같다:
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(CI-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzi), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(But).
바람직하게 사용되는 아미노 보호 그룹은, 촉매 수소화 반응에 의해 제거할 수 있는 벤질옥시카보닐(Z) 라디칼; 약산에 의해 제거할 수 있는 2-(3,5-디메틸옥시페닐)프로필(2)옥시카보닐(Ddz) 또는 트리틸(Trt) 라디칼; 3M 염산에 의해 제거할 수 있는 t-부틸카바메이트(BOC) 라디칼; 및 2급 아민을 사용하여 제거할 수 있는 9-플루오로닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 라디칼이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 디페닐아제티디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
위의 반응식에서,
Y는 S, O, (C=O), (C=S), CH=CH, C ≡C, N((C1-C6)-알킬), N(페닐), N((C1-C6-알킬-페닐), N(CO-(CH2)1-10, 0-COOH) 또는 NH이고,
R12는 H, 또는 Y가 (C=O) 또는 (C=S)인 경우, OH이고,
W는, Y와 독립적으로, 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼 또는 -S(O)n -(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡ C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐), -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-이거나 단일결합이고,
v, x, y 및 z는 서로 독립적으로 0 내지 10일 수 있다.
다른 양태에서, 화합물 II에서의 -(CH2)x-Y-R12는 나머지 2개의 페닐 환 중의 하나에 부착될 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은, 예를 들면, 화학식 I의 아민을 바람직하게는 알킬화제 또는 아실화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 당해 알킬화제 또는 아실화제는 ω-위치에서 필요한 경우 보호된 형태의 추가의 관능기를 함유할 수 있다. 당해 관능기는 (탈보호후), 예를 들면, 에테르, 아민 또는 아미드 결합을 형성하면서 (LAG)를 결합시키는 데 사용된다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위함이며, 본 발명이 하기 실시예에 기재된 생성물 및 양태로 한정되지는 않는다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)n{여기서,
    n은 1 내지 5이고,
    알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐), -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있으며,
    R7은 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[C1-C6)-알킬]2, (C1 -C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1 -C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6 )-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1 -C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C 6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2 , NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    (LAG)n은 당 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기, 사당류 잔기; 당 산, 아미노 당; 아미노산 잔기, 아미노산 2 내지 9개를 포함하는 올리고펩티드 잔기; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -O-(SO2)-OH; -(CH2)0-10 -SO3H; -(CH2)0-10-P(O)(OH)2, -(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2 , -(CH2)0-10-COOH, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0-10-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11)[여기서, n은 1 내지 5이고, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 페닐, (C1-C6 )-알킬-페닐 또는 (C3-C6)-사이클로알킬)일 수 있다]이다};
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n -페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1 -C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3 , COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    각각의 경우, 라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상은 반드시 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5이고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 최대 4회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH) 또는 -NH-로 추가로 대체될 수 있다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6 )-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C 1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6 )-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3 , NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH 2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로 (C1-C30)-알킬렌-(LAG){여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -N(CH3)-, -N(페닐), N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있으며; R7은 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[C 1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; PO3H2, SO3H, SO2 -NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C 6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH 2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6 )-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C 6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고; (LAG)는 당 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기, 사당류 잔기; 당 산, 아미노 당; 아미노산 잔기, 아미노산 2 내지 9개를 포함하는 올리고펩티드 잔기; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -O-(SO2)-OH; -(CH2)0-10-SO3H; -(CH2)0-10-P(O)(OH)2 , -(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2, -(CH2)0-10-COOH, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0-10-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11)[여기서, n은 1 내지 5이고, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C3-C6)-사이클로알킬)일 수 있다]이다};
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n -페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1 -C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3 , COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    각각의 경우, 라디칼 R1과 R3 중의 하나 이상은 반드시 (C1-C30)-알킬렌-(LAG)[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -N((CH3)-, -N(페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH) 또는 -NH-로 추가로 대체될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6 )-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C 1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6 )-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3 , NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH 2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로 -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C0-C25 )-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG) 또는 -(CH2)0-1-(C=O)0-1-NH(C0-C 25)-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG){여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 R7로 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되거나 R7로 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체될 수 있고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고; R7은 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3 , CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6 )-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; PO3H2, SO3H, SO 2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬] 2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1 -C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2 -(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C 6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1 -C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n -페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6 )-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH 3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고; (LAG)n은 당 잔기, 이당류 잔기, 삼당류 잔기, 사당류 잔기; 당 산, 아미노 당; 아미노산 잔기, 아미노산 2 내지 9개를 포함하는 올리고펩티드 잔기; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼; 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -O-(SO2)-OH; -(CH2)0-10-SO3H; -(CH2)0-10-P(O)(OH) 2, -(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2, -(CH2)0-10-COOH, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0-10-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11)[여기서, n은 1 내지 5이고, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C3-C6)-사이클로알킬)일 수 있다]이고, R13은 H 또는 CH3이다};
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6 )-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다]; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n -페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n -페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3 , 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 최대 2회 치환될 수 있다]; NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C4-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C 6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2 , SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다]이고,
    각각의 경우, 라디칼 R1과 R3 중의 하나 이상은 반드시 -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C0-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG) 또는 -(CH 2)0-1-(C=O)0-1-NH(C0-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-N(R13)0-1-(LAG)[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 최대 3회 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼로 대체되거나 최대 3회 치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼로 대체되며, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -N((CH3)-, -N(페닐)- 또는 -NH-로 추가로 대체될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, LAG가 단당류 잔기, 비환식 또는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, 설폰산 또는 카복실산인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 지질 대사작용을 정상화시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 하나 이상의 당뇨병 치료제, 저혈당 활성 화합물, HMGCoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 산화방지제, 지단백질 리파제 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 지단백질(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오레신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌-재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 효능제, 탈커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β-효능제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 불량한 지질 대사작용을 치료하기 위한 약제로서 유용한, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 활성 화합물인 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 캐리어와 혼합하는 단계 및 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 약제의 제조방법.
  11. 고지혈증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 혈청 콜레스테롤 농도 저하용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 동맥경화증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 인슐린 내성 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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