Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20050010061A - 양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법,이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 - Google Patents

양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법,이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050010061A
KR20050010061A KR10-2004-7020518A KR20047020518A KR20050010061A KR 20050010061 A KR20050010061 A KR 20050010061A KR 20047020518 A KR20047020518 A KR 20047020518A KR 20050010061 A KR20050010061 A KR 20050010061A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
radical
conh
cooh
Prior art date
Application number
KR10-2004-7020518A
Other languages
English (en)
Inventor
예네게르하르트
프릭크벤델린
플로어슈테파니
린덴슈미트안드레아스
글롬빅하이너
크라머베르너
호이어후베르트
쉐퍼한스-루드비히
Original Assignee
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20050010061A publication Critical patent/KR20050010061A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 저지질혈증제로서 사용하기에 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 {Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof}
본 발명은 양이온적으로 치환된 디페닐아제티디논, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 기능을 갖는 유도체에 관한 것이다.
디페닐아제티디논[예를 들면, 이지티미브(ezetimibe)] 및 고지질혈증, 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 이의 용도는 이미 문헌[참조; Drugs of the Future 2000, 25(7) : 679-685)] 및 미국 특허 제5,756,470호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 이용 가능한 저지질혈증 작용을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 선행 기술에 기재된 화합물에 비해 매우 낮은 정도로 흡수되는 신규한 화합물을 찾아내는 것이다. 매우 낮은 흡수란 장내 흡수율이 10% 미만, 바람직하게는 5% 이하임을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
특히, 신규한 화합물의 흡수도는 이지티미브보다 더 낮아야 한다. 흡수도가 낮은 약제학적 활성 화합물은 일반적으로 부작용이 상당히 덜하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5일 수 있고, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다]; H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이고,
(LAG)n은 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2), -(CH2)O-1O-C(=NH)(NHOH) 또는 -NR7-C(=NR8)(NR9R10)(여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-페닐, 페닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬일 수 있고, n은 1 내지 5일 수 있다)이며,
각각의 경우, R1 내지 R6 라디칼 중의 하나 이상은 (C0-C30)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5이고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다]이어야 한다.
R1 내지 R6 라디칼 중의 하나 이상이 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-, -(C=O)-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 또는 R3 라디칼 중의 하나가 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-, -(C=O)-, -N(CH3)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 또는 R3 라디칼 중의 하나가 -(CH2)0-1-Y-W-(CO-C25)-알킬렌-Y'-W'-(LAG)[여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고, Y 및 W는 각각 독립적으로 NH, NCH3, C=O, O, 결합 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)일 수 있으며, Y' 및 W'는 각각 독립적으로 NH, NCH3, C=O, O, 결합 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)일 수 있거나, Y-W 또는 Y'-W'는 각각의 경우 함께 결합을 형성할 수 있다]인 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
또한, LAG 그룹이 디사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼은, 예를 들면,,또는의 라디칼[여기서, n, m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 10일 수 있고, 하나 이상의 CH2그룹은 각각 독립적으로 O, S(O)n(여기서, n은 0 내지 2일 수 있다), NH, N-(C1-C10)-알킬, N-페닐 또는 N-CH2-페닐로 대체될 수 있다]을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
모노사이클릭 또는 디사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼은, 예를 들면,,,,, 또는의 라디칼[여기서, n, m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 10일 수 있고, 하나 이상의 CH2그룹은 각각 독립적으로 O, S(O)n(여기서, n은 0 내지 2일 수 있다), NH, N-(C1-C10)-알킬, N-페닐 또는 N-CH2-페닐로 대체될 수 있으며, Alk1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다]을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 모 화합물에 비해, 수용성의 증가로 인해, 의료 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따르는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산) 및 유기 산(예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 의료 목적을 위해서는 클로라이드 염을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 본 발명의 범위내에 포함되며, 이들 염은 약제학적으로 허용되는 염을 제조하거나 정제하고/하거나 비치료적 용도, 예를 들면, 시험관내 용도에 사용하기에 유용한 중간체일 수 있다.
본원에서, "생리학적 기능을 갖는 유도체"라는 용어는 포유 동물(예 : 사람)에게 투여시 해당 화합물 또는 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 나타낸다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따르는 화합물을 제공할 수 있다. 이들 프로드럭은 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 다양한 다형체 형태로, 예를 들면, 무정형및 결정형 다형체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
이하, "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 언급은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 생리학적 기능을 갖는 이의 염, 용매화물 및 유도체를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적 기능을 갖는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 유도체는 손상된 지질 대사, 특히 고지질혈증을 치료하기 위한 이상적인 약제이다. 화학식 I의 화합물은 혈청 콜레스테롤 농도를 조절하고 동맥경화증 징후를 예방 및 치료하는 데에도 적합하다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 다른 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 요인, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상학적 상태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 kg당 1일 0.1 내지 100mg(전형적으로 0.1 내지 50mg), 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 전형적으로 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기한 중량 데이타는 염으로부터 유도된 디페닐아제티디논-이온의 중량을 기준으로 한다. 상기한 질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 자체로 사용할 수 있지만, 이들이 허용 가능한 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 기타 구성분과 상용성이고 환자의 건강에 해가 되지 않는다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 이들 둘 다일 수 있으며, 화합물과 함께, 단독 용량으로, 예를 들면, 활성 화합물 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 제형화하는 것이 바람직하다. 또한, 추가의 화학식 I의 화합물을 포함하는 추가의 약제학적으로 허용되는 성분으로도 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 필수적으로 구성분과 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 혼합하는 것으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조할 수 있다.
가장 적합한 투여방법은 각각의 경우에 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도와 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 유형에 따라 좌우되지만, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 설하) 투여에 적합하다. 피복 제형 및 지연방출형 피복 제형도 본 발명의 범위내에 포함된다. 내산성 장용제피가 바람직하다. 적합한 장용제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들면, 각각의 경우 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제, 카셰제, 로젠제 또는 정제와 같은 단독 단위로, 산제 또는 입제로서, 수용액 또는 비수용액 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 화합물과 담체(이는 하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)을 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 따라 제조할 수있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물과 액체 담체 및/또는 미분된 고체 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 필요에 따라, 생성물을 성형하여 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 산제 또는 입제를, 경우에 따라, 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 이유동형 화합물, 예를 들면, 산제 또는 입제를, 경우에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 표면활성제/분산제(들)와 혼합하여 적당한 기기 속에서 정제화하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말상 화합물을 적당한 기기 속에서 성형하여 제조할 수 있다.
비경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 방향제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검을 함유하는 로젠제 및 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 검 속에 화합물을 포함하는 파스틸제(pastille)를 포함한다.
배합 제제에 적합한 기타의 활성 화합물은 문헌(참조; Rote Liste 2001, Chapter 12)에 명시된 모든 항당뇨병제이다. 이들을 특히 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 배합하여 상승작용적으로 향상된 효과를 성취할 수 있다. 활성 화합물 배합물은 활성 화합물의 단독 투여에 의해 환자에게 투여하거나 약제학적 제제에 다수의 활성 화합물을 포함하는 배합 제제의 형태로 투여할 수 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus)R또는 HMR 1964, GLP-1 유도체, 예를 들면, 제WO 98/08871호에 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)에 의해 기재된 바와 같은 것 및 경구 저혈당성 활성 화합물을 포함한다. 경구 저혈당성 활성 화합물은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 제WO 97/26265호와 제WO 99/03861호에 노보 노르디스크 에이/에스에 의해 기재된 바와 같은 것, 인슐린 민감제, 글루코즈 신합성 및/또는 글로코즈 분해 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글로코즈 섭취 조정제, 지질 대사를 조정하는 화합물, 예를 들면, 항고지질혈증 활성 화합물 및 항지질혈증 활성 화합물, 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타아제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 이지티미브, 티퀘사이드, 파마퀘사이드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW 9578, GW 7647과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마효능제, 예를 들면, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트(fibrate), 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 벤자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제, 예를 들면, HMR 1453과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, Bay 194789와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레솔밤과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도체, 예를 들면, HMR1171, HMR1586과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제, 예를 들면, NO-1886과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 분해 효소 억제제, 예를 들면, SB-204990과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성 효소 억제제, 예를 들면, BMS-188494와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면, Cl-1027 또는 니코틴산과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스테이트(Orlistat)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 함께 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호의 문헌(참조; Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리아지드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기한 화합물 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 효능제, NPY 효능제, MC3 또는 MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3-효능제, MCH(멜라닌-자극 호르몬) 길항제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌과 노르아드레날린 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 효능제, 탈커플링 단백질 2 또는 3 조정제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조정제, RXR 조정제 또는 TR-β 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 화합물은 렙틴이다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 화합물은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 화합물은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 화합물은 시부트라민이다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 화합물은 오를리스테이트이다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 화합물은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 섬유, 바람직하게는 불용성 섬유, 예를 들면, 카로맥스(Caromax)R와 함께 투여된다. 카로맥스R와의 배합물은 하나의 제제로 제공되거나 화학식 I의 화합물과 카로맥스R의 별도 투여에 의해 제공될 수 있다. 여기서, 카로맥스R는, 예를 들면, 제과점 또는 뮤즐리 바에서와 같이 식품의 형태로 투여될 수도 있다. 개별 활성 화합물과 비교하여, 화학식 I의 화합물과 카로맥스R와의 배합물은 또한, 특히 LDL 콜레스테롤 감소와 관련한 향상된 작용 이외에, 향상된 내성을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 화합물과 상기한 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과의 각각의 적합한 배합물이 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 두말 할 것도 없다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 입체이성체 혼합물과 화학식 I의 순수한 입체이성체 및 화학식 I의 부분입체이성체 혼합물과 순수한 부분입체이성체 둘 다를 제공한다. 혼합물은 크로마토그래피 방법으로 분리한다.
화학식의 화학식 I의 라세미체 및 에닌티오머성 순수 화합물 둘 다가 바람직하다.
바람직하게 사용되는 아미노 보호 그룹은 촉매적 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질옥시카보닐(Z) 라디칼, 약산에 의해 제거할 수 있는 2-(3,5-디메틸옥시페닐)프로필(2)옥시카보닐(Ddz) 또는 트리틸(Trt) 라디칼, 3M 염산에 의해 제거할 수 있는 t-부틸카바메이트(BOC) 라디칼 및 2급 아민을 사용하여 제거할 수 있는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 라디칼이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 디페닐아제티디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
위의 반응식 1에서,
Y는 S, O, (C=O), (C=S), CH=CH, C ≡C, N ((C1-C6)-알킬), N(페닐), N((C1-C6)-알킬-페닐), N(CO-(CH2)1-10-COOH) 또는 NH일 수 있고,
R11은 H이거나, Y가 (C=O) 또는 (C=S)인 경우, OH일 수 있으며,
W, Y' 및 W'는 각각 독립적으로 Y, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N-(페닐), -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-이거나 결합일 수 있고,
x, y 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 10일 수 있다.
화합물(II)에서, -(CH2)x-Y-R11은 다른 2개의 페닐 환 중의 하나에 결합될 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은, 예를 들면, 화학식 II의 아민 또는 하이드록시 화합물을 바람직하게는 오메가 위치에 추가의 관능기-경우에 따라 보호된 형태의 관능기-를 갖는 알킬화제 또는 아실화제와 반응시킴을 포함한다. 이러한 관능기는 (탈보호 후) 결합(LAG), 예를 들면, 에테르, 아민 또는 아미드 결합을 형성하는 데 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 당해 실시예에 기재된 생성물 및 양태로 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.
실시예 I
4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(3):
(a) 4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐아미노)-5-하이드록시-2-(2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-펜틸]-벤조니트릴(1):
아르곤하에서, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 2.5g을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 4-[(4-플루오로페닐이미노)메틸]벤조니트릴 3.9g을 가하여 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 이들 혼합물에 디이소프로필에틸아민 6.4㎖와 트리메틸실릴 클로라이드 4.05㎖를 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 30분에 걸쳐 가한다. 이 온도에서 추가로 1시간 동안 혼합물을 교반한 다음 -25℃로 냉각시킨다. 이어서, 사염화티탄 0.8㎖를 서서히 가한다. 암색 혼합물을 -25 내지 -30℃에서 밤새 교반한 다음 타르타르산의 7% 농도 용액 35㎖를 사용하여 분해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 20% 농도 중탄산나트륨 용액 15㎖를 가하여, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 상을 분리한 후, 유기 상을 물 30㎖로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 약 10㎖로 되도록 농축시킨다. 비스트리메틸실릴아세트아미드 2㎖를 가한 다음 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 결정화시킨다. 생성물을 흡인여과하여 감압하에 건조시킨다. 이로써 분자량이 653.81인 생성물이 수득된다. (C37H37F2N3O4Si) ; MS (ESI+) : 654.3 (M+H+), 582.2 (M+H+-Si(CH3)3).
(b) {1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤조니트릴(2):
4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐아미노)-5-하이드록시-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸]벤조니트릴(1) 2g을 메틸 3급 부틸 에테르 20㎖에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 100mg 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 1.3㎖와 함께 40℃에서 약 1시간 동안 가열한다. 박막 크로마토그래피로 반응을 모니터링한다. 반응을 완료한 후, 초기에 빙초산 0.2㎖를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하여 농축시킨다. 이소프로판올/2N 황산(10:1)의 혼합물 20㎖를 잔류물에 가하여 이들 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 스파툴라 팁량의 고체 중탄산나트륨을 가한 다음 혼합물을 감압하에 다시 농축시켜, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하여 건조시키며, 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/메탄올 = 100:1)로 정제한다. 이로써 분자량이 418.45인 생성물이 수득된다. (C25H2OF2N202) ; MS (DCI+) : 419 (M+H+).
(c) 4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(3):
하이드록시암모늄 하이드로클로라이드 199mg을 이소프로판올 15㎖ 중의 {1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤조니트릴 200mg과 트리에틸아민 0.45㎖의 용액에 가하여 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 이로써 분자량이 451.48인 생성물이 수득된다. (C25H23F2N303) ; MS (ESI) : 452.10 (M+H+).
실시예 II
4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤즈아미딘(4):
4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(3) 100mg을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 진한 암모니아 2㎖와 함께 75bar의 수소압에서 25℃에서 30시간 동안라니 니켈로 수소화시킨다. 황산마그네슘을 첨가한 후, 반응 용액을 여과한다. 여액을 농축시키고 HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다. 이로써 분자량이 435.48인 생성물이 수득된다. (C25H23F2N302) ; MS (ESI) : 436.18 (M+H+).
실시예 III
4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-N-하이드록시벤즈아미딘(9):
(a) 3-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)-펜타노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(5):
3-[5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 27g,3급 부틸디메틸실릴 클로라이드 13.6g 및 이미다졸 10.2g을 디메틸포름아미드 36㎖에 용해시켜 60℃에서 90분 동안 교반한다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시킨다. 이로써 분자량이 471.65인 3-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(5)이 수득된다. (C26H34FNO4Si) ; MS (ESI) : 340.28 (MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3).
(b) 4-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]-벤조니트릴(6):
3-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온 16.2g을 디클로로메탄 350㎖에 용해시킨다. 휘니그 염기 19.8㎖와 4-[(4-메톡시페닐이미노)메틸]벤조니트릴 10.14g을 용액에 가한 다음 -10℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴트리플레이트 8.52㎖를 냉각된 용액에 가한 다음 -10℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 -30℃로 냉각시키고, 사염화티탄 44㎖를 가한다. 반응 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고, 반응 용액을 2N 황산 200㎖, 20% 농도 아황산수소나트륨 용액 300㎖ 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키며, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제한다. 이로써 분자량이 707.93인 4-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]벤조니트릴(6)이 수득된다. (C41H46FN305Si) ; MS (ESI) : 590.51 (MH+-C7H5N2).
(c) 4-[3-[3-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-3-(4-플루오로페닐)-프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴(7):
4-[5-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)펜틸아미노]벤조니트릴 13.2g을 메틸 3급 부틸 에테르 380㎖에 용해시키고, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 18.6㎖ 및 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 1.86㎖를 가하여 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 완료한 후, 아세트산 10㎖를 가하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트(50/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제한다. 이로써 분자량이 544.75인 4-[3-[3-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴(7)이 수득된다. (C32H37FN203Si) ; MS (ESI) : 545.56 (M+H+).
(d) 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴(8):
4-[3-[3-(3급 부틸디메틸실란일옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴 3.5g을 테트라하이드로푸란 65㎖에 용해시키고, 아세트산 0.74㎖ 및 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 8.03㎖를 가하여 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.82㎖를 추가로 가하여, 혼합물을 환류 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 이로써 분자량이 430.48인 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴(8)이 수득된다. (C26H23FN203) ; MS (ESI) : 431.24 (M+H+).
(e) 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-N-하이드록시벤즈아미딘(9):
하이드록실암모늄 하이드로클로라이드 199mg을 이소프로판올 15㎖ 중의 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(8) 200mg과 트리에틸아민 0.45㎖의 용액에 가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 이로써 분자량이 463.51인 생성물이 수득된다. (C26H26F1N304) ; MS (ESI) 464.19 (M+H+).
실시예 IV
4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤즈아미딘(10):
4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-N-하이드록시벤즈아미딘 40mg을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고, 진한 암모니아 1㎖와 함께 25℃에서 6.5시간 동안 라니 니켈로 수소화시킨다. 황산마그네슘을 가한 다음 반응 용액을 여과한다. 여액을 농축시키고 HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다. 이로써 분자량이 447.51인 생성물이 수득된다. (C26H26F1N303) ; MS (ESI) 448.20 (M+H+).
실시예 V
4-{2-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(12):
(a) 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]-벤조니트릴(11):
화합물(11)은 4-[(4-메톡시페닐이미노)메틸]벤조니트릴 대신에 4-[(4-플루오로벤질리덴)아미노]벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 IIId의 화합물과 유사하게 제조한다.
(b) 4-{2-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(12):
하이드록실암모늄 하이드로클로라이드 279mg을 이소프로판올 15㎖ 중의 4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤조니트릴(11) 280mg과 트리에틸아민 0.65㎖의 용액에 가하여 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물로 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 이로써 분자량이 451.48인 생성물이 수득된다. (C25H23F2N303) ; MS (ESI) 452.10 (M+H+).
실시예 VI
4-{2-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}벤즈아미딘(13):
4-{2-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}-N-하이드록시벤즈아미딘(12) 290mg을 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고, 진한 암모니아 1.5㎖와 함께 25℃에서 6.5시간 동안 라니 니켈로 수소화시킨다. 황산마그네슘을 첨가한 후, 반응 용액을 여과한다. 여액을 농축시킨다. 이로써 분자량이 435.48인 생성물이 수득된다. (C25H23F2N302) ; MS (ESI) : 436.18 (M+H+).
실시예 VII
1-[5-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)펜틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트(15):
(a) 1-(5-카복시펜틸)-4-아자-1-아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(14):
70℃에서, 디메틸 설폭사이드 5㎖ 중의 6-브로모헥산산 1.0g을 디메틸설폭사이드 10㎖ 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 1.5g의 용액에 가한다. 1시간 후, 물 100㎖를 가하여 혼합물을 동결건조시킨다. 잔류물을 아세톤으로 소화시킨다. 잔류물은 분자량이 227.33인 생성물을 함유한다. (양이온 : C12H23N202 +) ; MS (ESI) 227.1 (M+).
(b) 1-[5-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)펜틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(15):
디메틸포름아미드 0.5㎖ 중의 4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아제티딘-2-온 70mg과 트리에틸아민 23㎕의 용액을 디메틸포름아미드 2㎖ 중의 1-(5-카복시펜틸)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(14) 76mg, 디이소프로필카보디이미드 64㎕ 및 하이드록시벤조트리아졸 56mg의 용액에 가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 HPLC(Knauer EUROSPHER-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다. 이로써 분자량이 631.79인 생성물이 수득된다. (양이온 : C37H45F2N403) ; MS (ESI) 631.34 (M+).
실시예 VIII
1-[5-(4-{3-[3-하이드록시-3-페닐프로필]-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일}벤질카바모일)펜틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(17):
(a) 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-페닐아제티딘-2-온(16):
화합물(16)은 4-[(4-메톡시페닐이미노)메틸]벤조니트릴 대신에 4-(벤질리덴아미노)벤조니트릴을 사용하고, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일-4-페닐옥사졸리딘-2-온 대신에 3-[5-(페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 사용하며 생성물(IIId)를 라니 니켈로 환원시키는 것을 제외하고는 실시예 IIIa 내지 d에 기재된 바와 같이 제조한다.
(b) 1-[5-(4-{3-[3-하이드록시-3-페닐프로필]-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일}벤질카바모일)펜틸]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(17):
1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-페닐아제티딘-2-온 60mg을 출발로 하여 실시예 VIIb와 유사하게 합성을 수행한다. 이로써 분자량이 595.81인 생성물이 수득된다. (양이온 : C37H47N403) ; MS (ESI) 595.36 (M+).
실시예 IX
1-[11-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)운데실]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(19):
(a) 1-(11-카복시운데실)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(18):
12-브로모도데칸산 495mg을 출발로 하여 실시예 VIIa와 유사하게 합성을 수행한다. 이로써 분자량이 311.49인 생성물이 수득된다. (양이온 : C18H35N202 +) ; MS (ESI) 311.2 (M+).
(b) 1-[11-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)운데실]-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(19):
실시예 Vllb와 유사하게 합성을 수행한다. 이로써 분자량이 715.96인 생성물이 수득된다. (양이온 : C43H57F2N403) ; MS (ESI) 715.43 (M+).
실시예 X
1-[11-{4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]벤질카바모일}운데실)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(20):
1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-페닐아제티딘-2-온을 출발로 하여 실시예 IXb와 유사하게 합성을 수행한다. 이로써 분자량이 679.97인 생성물이 수득된다. (양이온 : C43H59N403) ; MS (ESI) 679.50 (M+).
실시예 XI
1-(11-{4-[3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-1-일]벤질카바모일}운데실)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트(21):
(a) 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 50mg과 트리에틸아민 25㎕의 용액을 디메틸포름아미드 3㎖ 중의 12-브로모도데칸산 70mg, EDC 50mg 및 하이드록시벤조트리아졸 40mg의 용액에 가하여 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 염화나트륨 수용액으로 3회 세척한다. 유기 상을 실리카겔을 통해 여과하고 농축시켜 섬광 크로마토그래피로 분리한다. 이로써 분자량이 695.72인 알킬 브로마이드(72mg)가 수득된다. (C38H48BrFN204) ; MS (ESI) 695.4 (M+H+).
(b) 앞서 제조한 알킬 브로마이드 72mg을 DABCO 100mg과 함께 100℃에서 20시간 동안 톨루엔 4㎖ 속에서 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 HPLC(Knauer EUROSPHER-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다. 이로써 분자량이 727.99인 생성물이 수득된다. (양이온 : C44H60F1N404) ; MS (ESI) 727.5 (M+).
실시예 XII
N-{4-[3-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-2-옥소-4-페닐아제티딘-1-일]벤질}-N',N"-디이소프로필구아니딘(22)
디메틸포름아미드 2㎖ 중의 1-(4-아미노메틸페닐)-3-[3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-페닐아제티딘-2-온 76mg, 디이소프로필카보디이미드 64㎕, 하이드록시벤조트리아졸 56mg 및 트리에틸아민 23㎕의 용액을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18, 물(0.1% 트리플루오로아세트산)/아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) = 80/20 →10/90)로 분리한다.이로써 분자량이 512.70인 생성물이 수득된다. (C32H4ON402) ; MS (ESI) 513.4 (M+H+).
실시예 XIII
N-(3-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질)-N',N"-디이소프로필구아니딘(23)
4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아제티딘-2-온 60mg으로부터 출발하여 실시예 XII와 유사하게 합성을 수행한다. 이로써 분자량이 548.68인 생성물이 수득된다. (C32H38F2N402) ; MS (ESI) 549.4 (M+H+).
후술하는 방법을 사용하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 활성을 시험한다:
마우스, 랫트 또는 햄스터의 대변을 사용한 콜레스테롤 흡수 +3H-타우로콜산 배설에 미치는 영향
NMRI 마우스, 위스터 랫트 또는 골든 시리언 햄스터(그룹당 n = 4 내지 6마리)를 대사 케이지에 두고, 이들에게 표준 식이(Altromin, Lage(Lippe))를 공급한다. 방사능 트레이서(14C-콜레스테롤)를 투여하기 전 오후에 먹이를 제거하고 동물을 격리시킨다.
추가로, 시험 식이[인트라리피드(Intralipid)R20 중의14C-콜레스테롤, 제조원; Pharmacia-Upjohn)를 경구 투여하기 24시간 전에 동물에게3H-TCA(타우로콜산)(예를 들면, 마우스당 1μCi 내지 랫트당 5μCi)을 피하 라벨링시킨다.
콜레스테롤 흡수 시험 : 마우스 당 0.25㎖의 인트라리피트R20(제조원; Pharmacia-Upjohn)(콜레스테롤 0.1mg 중의14C-콜레스테롤 0.25μCi로 스파이킹함)을 게비지(gavage)에 의해 경구 투여한다.
시험 성분을 0.5% 메틸셀룰로즈(제조원; Sigma)/5% 솔루톨(제조원; BASF, Ludwigshafen) 또는 적당한 부형제 속에서 별도로 제조한다.
시험 성분의 투여 용적은 마우스당 0.5㎖이다. 시험 성분은 시험 식이(14C-콜레스테롤로 라벨링한 인트라리피드) 직전에 투여한다(콜레스테롤 흡수 시험).
24시간에 걸쳐 대변을 수거한다: 24시간 후14C-콜레스테롤과3H-타우로콜산(TCA)의 대변 배설량을 측정한다.
간을 적출하여 균질화시키고, 분취량을 옥시메이트(Model 307, 제조원; Packard)에서 소각하여 흡수된14C-콜레스테롤의 양을 측정한다.
평가 :
대변 샘플 :
총 중량을 측정하고, 샘플을 물로 소정의 용적이 되도록 만든 다음 균질화하여 분취량을 건조될 때까지 증발시키고, 옥시메이트(방사능 라벨링된 샘플 소각용, Model 307, 제조원; Packard)에서 소각시킨다: 방사능3H-H2O와14C-CO2의 양을 각각 배설된3H-타우로콜산과14C-콜레스테롤의 양으로 외삽한다(이중 동위원소 기법). ED200값은, 동시에 처리한 대조군을 기준으로 하여, TCA 또는 콜레스테롤의 배설량이 두배가 되는 용량으로서 용량-효과 곡선으로부터 내삽한다.
간 샘플 : 간에 흡수된14C-콜레스테롤의 양은 투여 용량을 기준으로 한다. ED50값은, 대조군을 기준으로 하여, 간에 의한14C-콜레스테롤의 흡수량이 1/2(50%)로 되는 용량으로서 용량-효과 곡선으로부터 내삽한다.
하기 ED50값은 본 발명에 따르는 의 화학식 I의 화합물의 활성을 입증한다.
실시예 번호 ED50(간)[mg/마우스]
IIIVIIIXXXIXVXVIIIXIXXXIXXIIXXVXXVIXXXIIXXXIV 0.10.10.1< 1.00.30.30.30.30.10.30.10.030.30.3
표로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 매우 우수한 콜레스테롤 강하 작용을 갖는다.
생체흡수도 :
화학식 I의 화합물의 생체흡수도를 카코 세포 모델(Caco cell model)(A.R. Hilgers et al., 장 점막을 가로지르는 약물 운반을 위한 모델로서의 카코-2 세포 단일층)(문헌 참조; Pharm. Res. 1990, 7, 902)을 사용하여 실험한다.
측정한 데이타로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생체흡수도가선행 기술에 기재된 기본 구조의 화합물(이지티미브)보다 상당히 낮다는 것을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5일 수 있고, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다]; H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬,SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이고,
    (LAG)n은 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2), -(CH2)O-1O-C(=NH)(NHOH) 또는 -NR7-C(=NR8)(NR9R10)[여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-페닐, 페닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다]이며,
    각각의 경우, R1 내지 R6 라디칼 중의 하나 이상은 (C0-C30)-알킬렌-(LAG)n[여기서, n은 1 내지 5이고, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소원자는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C ≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N(페닐)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)-, -N(CO-(CH2)1-10-COOH)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다]이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, S02N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 0-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이고,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-, -(C=O)-, -N(CH3)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다); H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이며,
    (LAG)가 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2), -(CH2)O-1O-C(=NH)(NHOH) 또는 -NR7-C(=NR8)(NR9R10)[여기서,R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬- 페닐, 페닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이다]이고,
    각각의 경우, R1 또는 R3 라디칼 중의 하나 이상이 (CO-C3O)-알킬렌-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-, -(C=0)-, -N(CH3)- 또는 -NH-로 대체될 수 있다)이어야 하는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH (C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 0-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이고,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 -(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-알킬렌-Y'-W'-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-로 대체될 수 있다); H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6) 알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알칼 라디칼 중의 1개 이상의 수소 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있다); C(=NH)(NH2), PO3H2, SO3H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, S02N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH,COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 일치환 내지 삼치환될 수 있다)이며,
    Y, W, Y' 및 W'가 각각 독립적으로 NH, NCH3, C=O, O, 결합 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이거나,
    Y-W 또는 Y'-W'가 각각 함께 결합을 형성하고,
    (LAG)가 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄 라디칼, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼, -(CH2)0-10-C(=NH)(NH2), -(CH2)O-1O-C(=NH)(NHOH) 또는 -NR7-C(=NR8)(NR9R10)[여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-페닐, 페닐, (C3-C8)-사이클로알킬이다]이고,
    각각의 경우, R1 또는 R3 라디칼 중의 하나 이상이 -(CH2)O-1-Y-W-(CO-C25)-알킬렌-Y'-W'-(LAG)(여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소원자는 -O-로 대체될 수 있다)이어야 하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, LAG가 트리사이클릭 트리알킬암모늄알킬 라디칼인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 지질 대사를 정상화시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 하나 이상의 항당뇨병제, 저혈당성 활성 화합물, HMGCoA 리덕타아제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 산화방지제, 지단백질 리파제 억제제, ATP 시트레이트 분해 효소 억제제, 스쿠알렌 합성 효소 억제제, 지단백질(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다아제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌-재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌과 노르아드레날린 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 효능제, 탈커플링 단백질 2 또는 3 조정제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조정제, RXR 조정제, TR-β 효능제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  9. 손상된 지질 대사 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  10. 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 이들 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제조함을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  11. 고지질혈증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  12. 혈청 콜레스테롤 농도 강하용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 동맥경화증 징후 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 인슐린 내성 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한항에 따르는 화합물의 용도.
KR10-2004-7020518A 2002-06-19 2003-06-04 양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법,이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 KR20050010061A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227507.6 2002-06-19
DE10227507A DE10227507A1 (de) 2002-06-19 2002-06-19 Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PCT/EP2003/005814 WO2004000803A1 (de) 2002-06-19 2003-06-04 Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050010061A true KR20050010061A (ko) 2005-01-26

Family

ID=29719282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7020518A KR20050010061A (ko) 2002-06-19 2003-06-04 양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법,이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1517890B1 (ko)
JP (1) JP2005533071A (ko)
KR (1) KR20050010061A (ko)
CN (1) CN1662494A (ko)
AT (1) ATE401304T1 (ko)
AU (1) AU2003238209B2 (ko)
BR (1) BR0311984A (ko)
CA (1) CA2490108A1 (ko)
DE (2) DE10227507A1 (ko)
DK (1) DK1517890T3 (ko)
ES (1) ES2310662T3 (ko)
HR (1) HRP20041202A2 (ko)
IL (1) IL165790A (ko)
MA (1) MA27251A1 (ko)
MX (1) MXPA04012308A (ko)
NO (1) NO20050088L (ko)
PA (1) PA8575601A1 (ko)
PL (1) PL372660A1 (ko)
PT (1) PT1517890E (ko)
RS (1) RS108604A (ko)
RU (1) RU2315753C2 (ko)
SV (1) SV2004001555A (ko)
TW (1) TW200406380A (ko)
UY (1) UY27852A1 (ko)
WO (1) WO2004000803A1 (ko)
ZA (1) ZA200409379B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4688819B2 (ja) 2003-12-23 2011-05-25 アストラゼネカ アクチボラグ コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体
KR101351209B1 (ko) 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
BRPI0609614A2 (pt) * 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
TW200738676A (en) 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US9212175B2 (en) 2009-03-06 2015-12-15 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
AU1609702A (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
PL362512A1 (en) * 2000-12-21 2004-11-02 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1517890E (pt) 2008-10-14
EP1517890A1 (de) 2005-03-30
RS108604A (en) 2007-02-05
PA8575601A1 (es) 2004-02-07
CA2490108A1 (en) 2003-12-31
IL165790A (en) 2010-04-15
TW200406380A (en) 2004-05-01
AU2003238209B2 (en) 2009-01-22
DE10227507A1 (de) 2004-01-08
DK1517890T3 (da) 2008-11-10
AU2003238209A1 (en) 2004-01-06
UY27852A1 (es) 2003-12-31
JP2005533071A (ja) 2005-11-04
ATE401304T1 (de) 2008-08-15
RU2005101088A (ru) 2005-06-27
WO2004000803A1 (de) 2003-12-31
SV2004001555A (es) 2004-03-19
EP1517890B1 (de) 2008-07-16
RU2315753C2 (ru) 2008-01-27
ZA200409379B (en) 2006-05-31
MXPA04012308A (es) 2005-02-25
BR0311984A (pt) 2005-04-26
HRP20041202A2 (en) 2005-06-30
IL165790A0 (en) 2006-01-15
CN1662494A (zh) 2005-08-31
NO20050088L (no) 2005-01-06
ES2310662T3 (es) 2009-01-16
PL372660A1 (en) 2005-07-25
MA27251A1 (fr) 2005-03-01
DE50310161D1 (de) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050010061A (ko) 양이온적으로 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법,이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도
US6498156B2 (en) Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use
EP1345895B1 (de) Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
AU2003238210B2 (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
KR20030063462A (ko) 디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도
AU2003242616B2 (en) Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof
US7388004B2 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2275370C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
KR20050016583A (ko) 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application