ES2200591T3 - Derivados de 1,2-quinolina anelados. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que =X1-X2-X3- es un radical trivalente de fórmula =N-CR6=CR7- (x-1), =CR6-CR7=CR8- (x-6), =N-N=CR6- (x-2), =CR6-N=CR7- (x-7), =N-NH-C(=O)- (x-3) =CR6-NH-C(=O)- (x-8), o =N-N=N- (x-4), =CR6-N=N- (x-9); =N-CR6=N- (x-5), en la que cada R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alquiloxi C1-4, ariloxi, alquiloxicarbonilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alquiloxi (C1-4)-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, ciano, amino, tio, alquiltio C1- 4, ariltio o arilo; >Y1-Y2- es un radical trivalente de fórmula >CH-CHR9- (y-1), >C=N- (y-2), >CH-NR9- (y-3), o >C=CR9- (y-4).

Description

Derivados de 1,2-quinolina anelados.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2-quinolina anelados, a la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y a la utilización de dichos compuestos como medicina así como a procedimientos de tratamiento mediante la administración de dichos compuestos.

Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteínicos de vías de transducción de señales que conducen a una estimulación del crecimiento celular y de la mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a una transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y el crecimiento de células en forma de focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión de ciertos oncogenes está asociada frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes es conocido como ras que han sido identificados en mamíferos, pájaros, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos consta de tres miembros principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Dichos oncogenes ras codifican proteínas muy relacionados conocidas genéricamente como p21^{ras}. Una vez unidos a membranas plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de p21^{ras} proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento incontrolado de células de tumores malignos. Para adquirir dichos potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína p21^{ras} debe experimentar una farnesilación enzimáticamente catalizada del resto de cisteína localizado en un tetrapéptido de terminal carboxilo. Por consiguiente los inhibidores de las enzimas que catalizan dicha modificación, es decir farnesil-transferasa, impedirán la unión a membranas de p21^{ras} y bloquearán el crecimiento aberrante de tumores transformados por ras. Por lo tanto, es aceptado generalmente en la técnica que los inhibidores de farnesil-transferasa pueden ser muy útiles como agentes anticancerosos para tumores en los que ras contribuye a su transformación.

Se ha observado que la isoforma K-ras B es la isoforma dominante que se muta en cánceres humanos, particularmente en cánceres de colon (50% de incidencia) y de páncreas (90% de incidencia). Sin embargo, se encontró asimismo que la activación de la proteína ras en cánceres transformados por la isoforma K-ras B es resistente a la inhibición de farnesil-transferasa. La isoforma confiere resistencia a los inhibidores de farnesil-transferasa, pero convierte dicha isoforma en sustrato para geranilgeranil-transferasa I. Por consiguiente, los inhibidores de geranilgeranil-transferasa pueden inhibir el crecimiento aberrante de tumores transformados por K-ras que son resistentes a inhibidores de farnesil-transferasa.

Puesto que se encuentran frecuentemente formas oncogénicas mutadas en muchos cánceres humanos, muy notablemente en más del 50% de los carcinomas de colon y de páncreas (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores de farnesiltransferasa pueden ser muy útiles contra dichos tipos de cáncer.

En el documento EP-0.371.564 se describen derivados de quinolina y de quinolinona sustituidos con (1H-azol-1-ilmetilo) que suprimen la eliminación en plasma de ácidos retinoicos. Algunos de dichos compuestos presentan asimismo la capacidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de progestinas y/o de inhibir la acción del complejo enzimático aromatasa.

En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de
2-quinolona que exhiben una actividad inhibidora de farnesil-transferasa.

Inesperadamente, se ha encontrado que los presentes nuevos compuestos de 1,2-quinolina anelados, que llevan un imidazol unido a un átomo de nitrógeno o de carbono, muestran una actividad inhibidora de la proteína farnesil-transferasa y de geranilgeranil-transferasa.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

1

\newpage

o a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y a formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que

=X^{1}-X^{2}-X^{3}- es un radical trivalente de fórmula

=N-CR^{6}=CR^{7}-	(x-1),	=CR^{6}-CR^{7}=CR^{8}-	(x-6),
=N-N=CR^{6}-	(x-2),	=CR^{6}-N=CR^{7}-	(x-7),
=N-NH-C(=O)-	(x-3)	=CR^{6}-NH-C(=O)-	(x-8), o
=N-N=N-	(x-4),	=CR^{6}-N=N-	(x-9);
=N-CR^{6}=N-	(x-5),

en la que cada R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, ariloxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquiloxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, ciano, amino, tio, alquiltio C_{1-4}, ariltio o arilo;

>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula

>CH-CHR^{9}-	(y-1),
>C=N-	(y-2),
>CH-NR^{9}-	(y-3), o
>C=CR^{9}-	(y-4);

en la que cada R^{9} es independientemente hidrógeno, halo, halocarbonilo, aminocarbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano, carboxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4} o arilo;

r y s con cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

t es 0, 1, 2 ó 3;

cada R^{1} y R^{2} son independientemente hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, ariloxi o aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; o

dos sustituyentes R^{1} o R^{2} contiguos entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-	(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-	(a-2),
-O-CH=CH-	(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-	(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-5), o
-CH=CH-CH=CH-	(a-6);

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, arilo, aril-alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};

o un radical de fórmula

-O-R^{10}	(b-1),
-S-R^{10}	(b-2),
-NR^{11}R^{12}	(b-3),

en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

\newpage

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, arilcabonilo, halo-alquil-carbonilo C_{1-6}, aril-alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquil-carbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-carbonilo, en el que el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo o alquiloxicarbonilo C_{1-3}, aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquil-carbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};

en la que Alk es alcanodiílo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6},

R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{4} es un radical de fórmula

2

en la que R^{16} es hidrógeno, halo, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{16} puede estar unido asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol de fórmula (c-1) o (c-2), en cuyo caso el significado de R^{16} cuando está unido al átomo de nitrógeno está limitado a arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-
S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo;

R^{5} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

arilo es fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.

Un grupo especial de compuestos contiene los compuestos de fórmula (I) en la que

cada R^{1} y R^{2} son independientemente hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, ariloxi o aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo; o

dos sustituyentes R^{1} o R^{2} contiguos entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-	(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-	(a-2),
-O-CH=CH-	(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-	(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-	(a-5), o
-CH=CH-CH=CH-	(a-6);

R^{16} es hidrógeno, halo, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{16} puede estar unido asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol de fórmula (c-1), en cuyo caso el significado de R^{16} cuando está unido al átomo de nitrógeno está limitado a hidrógeno, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo.

Tal como se han utilizado en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, el término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 4 átomos de carbono tales como, p.ej. metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y otros similares; alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que presentan 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y otros similares; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butano-diílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que presentan de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y otros similares. El término "S(O)" se refiere a un sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente se entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I) que presentan propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y otros ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares.

La expresión sales de adición de ácido comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, p.ej. hidratos, alcoholatos y otras similares.

La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de fórmula (I), tal como se ha utilizado anteriormente, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos en la misma secuencia de enlaces, pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como mezclados entre sí, se pretende que queden comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior se pretende que queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la expresión "compuestos de fórmula (I)" se entiende que incluyen también las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.

Un grupo interesante de compuestos consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

\bullet

=X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) o (x-9) en la que cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino o arilo y R^{7} es hidrógeno;

\bullet

>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-1), (y-2), (y-3) o (y-4) en la que cada R^{9} es independientemente hidrógeno, halo, carboxilo, alquilo C_{1-4} o alquiloxicarbonilo C_{1-4};

\bullet

r es 0, 1 ó 2;

\bullet

s es 0 ó 1;

\bullet

t es 0;

\bullet

R^{1} es halo, alquilo C_{1-6} o dos sustituyentes R^{1} en posiciones orto entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1);

\bullet

R^{2} es halo;

\bullet

R^{3} es halo o un radical de fórmula (b-1) o (b-3) en la que

R^{10} es hidrógeno o un radical de fórmula -Alk-OR^{13};

R^{11} es hidrógeno;

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6};

Alk es alcanodiílo C_{1-6} y R^{13} es hidrógeno;

\bullet

R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) en la que

R^{16} es hidrógeno, halo o mono- o di(alquil C_{1-4})amino;

R^{17} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\bullet

arilo es fenilo.

Un grupo particular de compuestos consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), (x-2), (x-3) o (x-9), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-2), (y-3) o (y-4), r es 0 ó 1, s es 1, t es 0, R1 es halo, alquilo C_{1-4} o forma un radical bivalente de fórmula (a-1), R^{2} es halo o alquilo C_{1-4}, R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o (b-3), R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2), R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo, R^{7} es hidrógeno, R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1- 4}, R^{10} es hidrógeno o -Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno y R^{12} es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6} y R^{13} es hidrógeno;

Son compuestos preferidos los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), >Y1-Y2 es un radical trivalente de fórmula (y-4), r es 0 ó 1, s es 1, t es 0, R^{1} es halo, con preferencia cloro y con la mayor preferencia 3-cloro, R^{2} es halo, con preferencia 4-cloro o 4-flúor, R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o (b-3), R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2), R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno, R^{11} es hidrógeno y R^{12} es hidrógeno;

Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-2) o (x-3), >Y1-Y2 es un radical trivalente de fórmula (y-2), (y-3) o (y-4), r y s son 1, t es 0, R^{1} es halo, con preferencia cloro, y con la mayor preferencia 3-cloro o R^{1} es alquilo C_{1-4}, con preferencia 3-metilo, R^{2} es halo, con preferencia cloro, y con la mayor preferencia 4-cloro, R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-3), R^{4} es un radical de fórmula (c-2), R^{6} es alquilo C_{1-4}, R^{9} es hidrógeno, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{12} es hidrógeno o hidroxi.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son

7-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolina;

\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-imidazo[1,2-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-12H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-1-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-N-hidroxi-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrahidro[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-(3-metilfenil)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina; las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1) y R^{6} y R^{7} son hidrógeno, representados por compuestos de fórmula (I-1), se pueden prepara en general haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de fórmula (III) o con un derivado funcional del mismo, en la que W^{1} es un grupo lábil apropiado (distinto de un grupo hidroxi) tal como cloro, seguido de una ciclización intramolecular que se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción tal como xileno y en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a temperaturas elevadas que varían de 80ºC a la temperatura de reflujo.

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Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-4), R^{9} es hidrógeno y R^{6} y/o R^{7} no son hidrógeno, representados por la fórmula (I-1-a), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo de fórmula (V) seguido de una ciclización intramolecular que se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción tal como etanol. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 80ºC.

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Los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-2), representados por compuestos de fórmula (I-2), se pueden preparar en general haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (VI). Dicha reacción se puede realizar en un disolvente apropiado tal como
1-butanol a temperaturas elevadas que varían de 80ºC a la temperatura de reflujo.

Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula (I-2) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto intermedio de fórmula (VII). Dicha reacción se puede realizar en un disolvente apropiado tal como n-butanol a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con N_{2}H_{4}. Dicha reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como dioxano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 100ºC.

5

6

Se pueden preparar compuestos de fórmula (I-2) en la que R^{6} es una amina, representados por compuestos de fórmula (I-2-a), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con BrCN en un disolvente inerte para la reacción tal como metanol. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre 0ºC y 100ºC.

7

Los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-3), representados por compuestos de fórmula (I-3), se pueden preparar en general haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente inerte para la reacción tal como tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre 0ºC y 50ºC.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-3) se pueden parar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto intermedio de fórmula (II). Dicha reacción se puede realizar en un disolvente apropiado tal como 1-butanol a una temperatura elevada que varía de 80ºC a la temperatura de reflujo.

8

9

Los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-4), representados por compuestos de fórmula (I-4), se pueden preparar en general haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con NaN_{3} en un disolvente inerte para la reacción tal como N,N-dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura elevada que varía entre 60ºC y 150ºC.

10

Los compuestos de fórmula (I-4) se pueden preparar asimismo haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con NaNO_{2} en un medio acuoso ácido tal como, por ejemplo, HCl en agua.

11

Los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-9), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-4) y R^{9} es hidrógeno, representados por compuestos de fórmula (I-5), se pueden preparar en general haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en un disolvente inerte para la reacción tal como metanol. Las temperaturas de reacción convenientes varían entre la temperatura ambiente y 80ºC. Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con SeO_{2} en un disolvente inerte para la reacción tal como dioxano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura elevada que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Se pueden preparar en general compuestos intermedios de fórmula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con 2-propanol en una solución ácida tal como una mezcla de ácido acético y H_{2}SO_{4}. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura elevada que varía ente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

12

14

Los compuestos de fórmula (I-6) definidos como compuestos de fórmula (I) en la que >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-2) o (y-4) se pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula (I-7) en la que >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-3) o (y-1) y R^{9} es hidrógeno, utilizando procedimientos de reducción conocidos en la técnica, tales como un tratamiento con NaBH_{4} o LiAlH_{4} en un disolvente adecuado tal como metanol o tetrahidrofurano.

15

A la inversa, los compuestos de fórmula (I-7) se pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula (I-6) mediante procedimientos de oxidación conocidos en la técnica, tal como una oxidación con MnO_{2} en un disolvente inerte para la reacción tal como diclorometano.

Asimismo, los compuestos de fórmula (I-7) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-7-a) en la que >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-3) o (y-1) y R^{9} es distinto de hidrógeno, haciendo reaccionar dichos compuestos de fórmula (I-7) con un reactivo de fórmula R^{9}-W^{2}, en la que W^{2} es un grupo lábil apropiado tal como yodo, en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida y en presencia de NaH. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre 0ºC y la temperatura ambiente.

16

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es un radical de fórmula (c-2) y R^{4} es hidroxi, representados por compuestos de fórmula (I-8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-8-a) en la que R^{4} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula (I-8) a condiciones de reducción apropiadas, tales como agitando los mismos en ácido acético en presencia de formamida.

17

Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I-8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-8-b) en la que R^{4} es halo, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (I-8) con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula (I-8-b) se pueden tratar con un reactivo de fórmula H-NR^{11}R^{12} en un disolvente inerte para la reacción, con lo cual se obtienen compuestos de fórmula (I-8-c).

18

Los compuestos intermedios de fórmula (II) en la que W^{1} es cloro, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un reactivo de halogenación adecuado tal como POCl_{3}.

19

Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en la que >Y^{1}-Y^{2} presenta la fórmula (y-1) o (y-4) y R^{4} presenta la fórmula (c-1), se pueden preparar tal como se describe en el documento WO 97/16443 de la página 6 línea 16 a la página 16 línea 3.

Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en la que >Y^{1}-Y^{2} presenta la fórmula (y-1) o (y-4) y R^{4} presenta la fórmula (c-2), se pueden preparar tal como se describe en el documento WO 97/21701 de la página 7 línea 28 a la página 16 línea 3.

Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en la que >Y^{1}-Y^{2} presenta la fórmula (y-2) o (y-3) y R^{4} presenta la fórmula (c-1) o (c-2), se pueden preparar tal como se describe en el documento WO 98/49157 de la página 6 línea 27 a la página 13 línea 14.

Alternativamente, se pueden preparar compuestos intermedios de fórmula (II) en la que W^{1} es cloro y R^{3} es hidroxi, representados por compuestos intermedios de fórmula (II-a), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVI), en la que W^{3} es un grupo lábil adecuado tal como Br, con una cetona intermedia de fórmula (XVII). Esta reacción se realiza convirtiendo el compuesto intermedio de fórmula (XVI) en un compuesto organometálico, agitando el mismo con una base fuerte tal como butil-litio y añadiendo posteriormente la cetona intermedia de fórmula (XVII). El derivado de hidroxi se puede convertir posteriormente en otros compuestos intermedios en los que R^{4} tiene otra definición, llevando a cabo transformaciones de grupos funcionales conocidas en la técnica.

20

Se pueden preparar compuestos intermedios de fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con CH_{3}CN en presencia de NaH y de una base adecuada tal como piridina. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura elevada que varía de 50ºC y 100ºC.

Se pueden preparar compuestos intermedios de fórmula (XIV) de acuerdo con procedimientos descritos en los documentos WO 97/16443 y WO 97/21701.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios presentan por lo menos un centro estereogénico en su estructura. Dicho centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o una

\hbox{configuración
S.}

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos anteriormente descritos son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisoméricas mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de la mezcla mediante un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) consiste en una cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivarse asimismo de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos de preparación estereoespecíficos. Dichos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida en enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las forma estereoisoméricas de los mismos presentan propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que presentan sorprendentemente efectos inhibitorios tanto sobre la proteína farnesil-transferasa (FPTasa) como sobre la geranilgeranil-transferasa (GGTasa).

Además, los compuestos de fórmula (I), en particular los compuestos de fórmula (I) en la que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-4), presentan una potente inhibición sobre la GGTasa.

Se ha encontrado que otros compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles para la inhibición de la actividad de la FPTasa.

La presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición del crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. La expresión crecimiento anormal de células se refiere un crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (p.ej. pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras es activada como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación de ras aberrante. Además, se ha sugerido en la bibliografía que los oncogenes ras contribuyen al crecimiento de tumores in vivo, no solamente por un efecto directo sobre el crecimiento de células tumorales, sino también indirectamente, es decir, al facilitar una angiogénesis inducida en el tumor (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por lo tanto, un acceso farmacológico a oncogenes ras mutantes podría suprimir posiblemente el crecimiento de tumores sólidos in vivo, en parte, al inhibir la angiogénesis inducida en el tumor.

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para inhibir el crecimiento de tumores al administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, p.ej. a un mamífero (y más particularmente a un ser humano) con necesidad de dicho tratamiento. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogén ras activado, mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Entre los ejemplos de tumores que se pueden inhibir, pero sin limitarse a ellos, se incluyen cáncer de pulmón (p.ej. adenocarcinoma), cánceres de páncreas (p.ej. carcinoma de páncreas tal como, por ejemplo, carcinoma de páncreas exocrino), cánceres de colon (p.ej. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (p.ej. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimatoso (p.ej. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (p.ej. queratoacantomas), carcinoma de mama, carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas ras son aberrantemente activadas como resultado de una mutación oncogénica en genes. Consiguiéndose dicha inhibición mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos descritos en la presente memoria, a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento. Por ejemplo, la neurofibromatosis de trastornos proliferativos benignos, o tumores en los que el ras es activado debido a una mutación o una sobreexpresión de oncogenes de tirosina-quinasa, se pueden inhibir mediante los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que la isoforma K-ras B es activada como resultado de una mutación oncogénica.

De este modo, la presente invención da a conocer los compuestos de fórmula (I) para su utilización como medicina, así como la utilización de estos compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las afecciones anteriormente mencionadas.

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de una sal de adición de base o de ácido, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual excipiente pueden tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Dichas composiciones farmacéuticas se encuentran, deseablemente en una forma de una dosificación unitaria, con preferencia, para una administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante una inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y otros similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y otros similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación más ventajosa, en cuyo caso se emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Se pueden preparar asimismo suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros similares. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, los cuales aditivos no ocasionan un efecto nocivo importante a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Dichas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, p.ej. en forma de un parche transdérmico, en forma de un toque y en forma de una pomada. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación" tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas fraccionables o revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de las de café, cucharadas soperas y otras similares, y múltiplos agrupados de los mismos.

Las personas expertas en la materia podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan a continuación. En general, se considera que una cantidad eficaz sería de 0,01 mg/kg a
100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requeridas en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,5 a 500 mg, y en particular de 1 mg a 200 mg de ingrediente activo por cada forma de dosificación unitaria.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración.

Parte experimental

En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DME" significa 1,2-dimetoxietano y "EtOAc" significa acetato de etilo.

A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1

a) Una mezcla de (\pm)-6-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (0,0253 mol) en cloruro de fosforilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 10,4 g (99%) de (\pm)-2-cloro-6-[(4-fluoro-fenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenil-quinolina (compuesto intermedio 1).

b) Una mezcla del compuesto intermedio (1) (0,0251 mol) en 2,2-dimetoxietilamina (20 ml) se agitó a una temperatura de 120ºC durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CH_{2}C_{l2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo aceitoso (21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para proporcionar 10 g (83%) de (\pm)-N-(2,2-dimetoxietil)-6-[(4-fluorofenil)(1H-imida-zol-1-il)metil]-4-fenil-2-quinolinamina (compuesto intermedio 2).

Ejemplo A2

a) Preparación del compuesto intermedio (3)

21

Se añade en porciones hidruro de sodio (0,0384 mol) a una mezcla de (\pm)-[2-amino-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]fenil](3-clorofenil)metanona (0,00961 mol) y acetonitrilo (0,058 mol) en piridina
(30 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 90ºC durante 6 horas y a continuación se enfrió. Se añadió H_{2}O. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró el disolvente se evaporó. El residuo (6,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 2,9 g (63%) del compuesto intermedio 3.

\newpage

b) Preparación del compuesto intermedio (4)

22

Se añadió bromopiruvato de etilo (0,0023 mol) a una mezcla del compuesto intermedio (3) (0,0019 mol) en DME (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se separó por filtración una goma, se lavó con éter dietílico y se utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar el compuesto intermedio (4).

Ejemplo A3

Una mezcla de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (0,022 mol) en cloruro de fosforilo (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a vacío, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se basificó con K_{2}CO_{3} (10%). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El producto se utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 8 g (85%) de (\pm)-2-cloro-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenilquinolina (compuesto intermedio 5).

Ejemplo A4

23

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 compuesto intermedio 6 \+  \hskip40mm compuesto intermedio
7\cr}

Una mezcla del compuesto intermedio (6) (0,0242 mol) en hidrato de hidrazina (120 ml) y dioxano (240 ml) se agitó a una temperatura de 70ºC durante una noche y a continuación se llevó a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó, para proporcionar 11,8 g del compuesto intermedio 7.

Ejemplo A5

24

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 compuesto intermedio 8 \+  \hskip40mm compuesto intermedio
9\cr}

Una solución de butil-litio en hexano (1,6 M) (74,4 ml) se añadió gota a gota a una temperatura de -70ºC bajo una corriente de N_{2} a una mezcla de 1-metilimidazol (0,119 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió clorotrietilsilano (0,119 mol). La mezcla se llevó lentamente a una temperatura de 10ºC y se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M) (74,4 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó a -15ºC y se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió gota a gota una mezcla del compuesto intermedio (8) (0,052 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min, se hidrolizó, se extrajo con EtOAc y se decantó. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 12 g (46,5%) del compuesto intermedio (9).

Ejemplo A6

a) Preparación del compuesto intermedio (10)

25

Una mezcla de (\pm)-[2-amino-5-[(4-clorofenil)hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]fenil](3-clorofenil)-metanona (0,0415 mol) y 2-propanona (0,124 mol) en ácido sulfúrico (0,6 ml) y ácido acético (55 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se llevó a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (30 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 12 g (60%) de un producto. Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,25 g (37,5%) del compuesto intermedio (10).

b) Preparación del compuesto intermedio (11)

26

Una mezcla del compuesto intermedio (10) (0,0116 mol) y dióxido de selenio (0,0116 mol) en dioxano (55 ml) y agua (5,5 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se filtró sobre celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó, para proporcionar 5,66 g del compuesto intermedio (11).

Ejemplo A7

27

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip-5mm compuesto intermedio 12 \+ +
\+  compuesto intermedio 13 \+  \hskip30mm compuesto
intermedio
14\cr}

Se añadió gota a gota butil-litio en hexano (1,6 M) (5,3 ml) a una temperatura de -70ºC a una mezcla del compuesto intermedio (12) (0,0071 mol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio (13) (0,0078 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, se hidrolizó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron dos fracciones puras y sus disolventes se evaporaron, para proporcionar 1,3 g (65%) material de partida (compuesto intermedio 13) y 0,71 g (19%) del compuesto intermedio (14).

Ejemplo A8

Preparación del compuesto intermedio (15)

28

Una mezcla de (4-clorofenil)[2-cloro-4-(3-cloro-fenil)-6-quinolinil]metanona (0,016 mol) y NaN_{3} (0,024 mol) en DMF (50 ml) se agitó a una temperatura de 100ºC durante 8 horas, se llevó a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 5,1 g del compuesto intermedio (15) (76%).

Ejemplo A9

Preparación del compuesto intermedio (16)

29

Una mezcla de monohidrocloruro de (4-clorofenil)[2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-quinolinil]metanona (0,0349 mol) e hidrazincarboxaldehído (0,0524 mol) en 1-butanol (180 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante el fin de semana. El disolvente se evaporó. Se añadió THF (100 ml) y HCl 3 N (200 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH, se filtró sobre celita, se lavó con EtOAc y se decantó. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (11,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Producción: 5 g del compuesto intermedio 16 (34%).

Ejemplo A10

a) Preparación del compuesto intermedio (17)

30

Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)-quinolina (0,0276 mol) en THF (30 ml) se enfrió a una temperatura de -70ºC bajo una corriente de N_{2}. Se añadió gota a gota BuLi 1,6 N en hexano (0,033 mol) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota a -70ºC una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (0,0276 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó en frío y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Producción: 5,2 g del compuesto intermedio (17) (46%).

b) Preparación del compuesto intermedio (18)

31

Se añadió MnO_{2} (0,0374 mol) a una mezcla del compuesto intermedio (17) (0,0125 mol) en dioxano (50 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 80ºC durante una noche, se llevó a temperatura ambiente, se filtró sobre celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. Producción: 5 g del compuesto intermedio (18) (96%).

Ejemplo A11

32

a) Una mezcla de (4-clorofenil)(4-nitrofenil)-metanona (0,0382 mol), 1,2-etanodiol (0,0764 mol) y ácido p-toluenosulfónico (0,19 mol) en tolueno (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 24 horas. La mezcla se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% y a continuación con agua. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó, para proporcionar (98%) el compuesto intermedio 19.

b) El compuesto intermedio 19 y a continuación 3-cloro-bencenoacetonitrilo (0,147 mol) se añadieron a una mezcla de NaOH (0,409 mol) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo. Se añadieron hielo y a continuación metanol. Se dejó que la mezcla se cristalizara. El precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó, para proporcionar el compuesto intermedio 20.

c) Se añadió TiCl_{3} (15% en H_{2}; 308 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto intermedio 20 (0,124 mol) en THF (308 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, para proporcionar el compuesto intermedio 21.

d) Una mezcla del compuesto intermedio 21 (0,097 mol) y 2-propanona (0,291 mol) en H_{2}SO_{4} (1 ml) y ácido acético (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y NH_{4}OH y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{3}CN, se separó por filtración y se secó, para proporcionar 24 g (63%) del compuesto intermedio 22.

e) Una mezcla del compuesto intermedio 22 (0,0255 mol), 1,2-etanodiol (0,102 mol) ácido p-tolueno-sulfónico (0,0305 mol) en tolueno (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre hielo. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10% y la mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE y pentano. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 9 g (80%) del compuesto intermedio 23.

f) Una mezcla del compuesto intermedio 23 (0,0206 mol) y SeO_{2} (0,0206 mol) en dioxano (100 ml) y H_{2}O (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtró en caliente sobre celita, se lavó con H_{2}O y con CH_{2}Cl_{2} y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 4,68 g (50%) del compuesto intermedio 24.

g) Una mezcla del compuesto intermedio 24 (0,0104 mol) e hidrazida del ácido 4-metil-benceno-sulfónico (0,0114 mol) en metanol (60 ml) se agitó a una temperatura de 50ºC durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol y se secó, para proporcionar 4,09 g (85%) del compuesto intermedio 25.

Una mezcla del compuesto intermedio 25 (0,00865 mol) en HCl 6 N (40 ml) y THF (140 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió sobre hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 1,2 g (33%) del compuesto intermedio 26.

i) Se añadió NaBH_{4} (0,00344 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto intermedio 26 (0,00286 mol) en THF (10 ml) y metanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, para proporcionar 1,2 g del compuesto intermedio 27.

j) Una mezcla del compuesto intermedio 27 (0,00286 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agitó a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió SOCl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 10ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó, para proporcionar el compuesto intermedio 28.

Ejemplo A12

33

a) Una mezcla del compuesto intermedio 29, preparado de una manera análoga a la del ejemplo A1 (0,0727 mol) en ácido acético (90 ml) y xileno (300 ml) se agitó durante 72 h. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se añadió K_{2}CO_{3} al 10% y se filtró sobre celita. La capa orgánica se decantó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 6,7 g (56%) del compuesto intermedio 30.

b) Se añadió en porciones NaBH_{4} (0,0086 mol) a una temperatura de 10ºC a una solución del compuesto intermedio 30 (0,00719 mol) en metanol (30 ml) y THF (20 ml). La mezcla se agitó a ºC durante 15 min. Se añadió agua y la mezcla se concentró. El concentrado se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,45 g (48%) del compuesto intermedio 31.

c) Una mezcla del compuesto intermedio 30 (0,0096 mol) en formamida (19 ml) y ácido acético (20 ml) se agitó a una temperatura de 160ºC durante 48 horas. La mezcla se enfrió. Se añadió hielo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, para proporcionar 4,2 g del compuesto intermedio 32.

d) Una mezcla del compuesto intermedio 32 (0,0096 mol) en HCl 3 N (60 ml) y 2-propanol (60 ml) se agitó a una temperatura de 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla se vertió sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,15 g (29%) del compuesto intermedio 33.

Ejemplo A13

34

compuesto intermedio 34

Una mezcla del compuesto intermedio 29 (0,0472 mol) en ácido acético (30 ml) y xilenos (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar 15,6 g (75%) del compuesto intermedio 34.

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1

Una mezcla del compuesto intermedio (2) (0,0207 mol) en ácido acético (10 ml) y xilenos mixtos (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas y se enfrió. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua, se basificó con NaOH (2 N) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se convirtió en la sal de ácido etanodioico (2:3) en C_{2}H_{5}OH/CH_{3}OH/2-propanona, para proporcionar 3,5 g (30%) de etanodioato (2:3)\cdot semihidrato de (\pm)-7-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-5-fenil-imidazo[1,2-a]quinolina; pf. 204,3ºC (compuesto 3).

Ejemplo B2

Preparación del compuesto (95)

35

Una mezcla del compuesto intermedio (4) (0,0019 mol) en etanol (5 ml) se agitó a una temperatura de 80ºC durante 5 horas, a continuación se enfrió y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} (10%), se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,14 g (12%) del compuesto (95); pf. 143ºC.

Ejemplo B3

Una mezcla del compuesto intermedio (5) (0,029 mol) y formilhidrazina (0,043 mol) en 1-butanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se evaporó, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (2:3) para proporcionar 4,4 g (26,1 %) de etanodioato (2:3) \cdot semihidrato de (\pm)-7-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-fenil[1,2,4]-triazolo[[4,3-a]quinolina (compuesto 5).

Ejemplo B4

Una mezcla del compuesto intermedio (7) (0,0071 mol) y ortoacetato de trietilo (0,0086 mol) en n-butanol (35 ml) se agitó a una temperatura de 100ºC durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y con una solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,95 g (53%) de (\pm)-5-(3-cloro-fenil)-\alpha-(4-clorofenil)-1-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinolin-7-metanol (compuesto 19).

Ejemplo B5

Preparación del compuesto (20)

36

Se añadió en porciones bromuro de cianógeno (0,00815 mol) a una temperatura de 5ºC a una solución del compuesto intermedio (7) (0,00815 mol) en metanol (80 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 60ºC durante 10 minutos, y a continuación se llevó a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} al 10%, se separó por filtración, se lavó con K_{2}CO_{3} (10%) y con H_{2}O y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en THF/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 1,45 g (34%) del compuesto (20).

Ejemplo B6

Preparación del compuesto (22)

37

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0055 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto intermedio (7) (0,00367 mol) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron hielo y a continuación agua, y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en THF/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,85 g (45%) del compuesto (22).

Ejemplo B7

Una mezcla del compuesto intermedio (5) (0,029 mol) y carbazato de etilo (0,0436 mol) en 1-butanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó a vacío, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1) para proporcionar 1 g (6,3%) de etanodioato (1:1)\cdotsemihidrato de (\pm)-7-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-5-fenil[1,2,4]-triazolo[4,3-a]quinolin-1(2H)-ona; pf. 198,3ºC (compuesto 7).

Ejemplo B8

Una mezcla del compuesto intermedio (9) (0,006 mol) y azida de sodio (0,018 mol) en DMF (20 ml) se agitó a una temperatura de 140ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,2 g (38,2%) de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol; pf. 139ºC (compuesto 29).

Ejemplo B9

Una mezcla del compuesto intermedio (11) (0,0166 mol) y p-toluenosulfonhidrazida (0,0128 mol) en CH_{3}OH
(60 ml) se agitó a una temperatura de 60ºC durante 2 horas y a continuación se llevó a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron dos fracciones puras y sus disolventes se evaporaron. La fracción deseada se cristalizó en 2-propanona y CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,25 g (21%) de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]-quinolin-7-metanol; pf. 222ºC (compuesto 26).

Ejemplo B10

Una mezcla del compuesto (29) (0,008 mol) en metanol (60 ml) se enfrió a una temperatura de 5ºC. Se añadió en porciones tetrahidroborato de sodio (0,008 mol). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, se hidrolizó, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 1,8 g (44,6%) de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol; pf. 212ºC

\hbox{(compuesto 30).}

Ejemplo B11

Una dispersión de hidruro de sodio (80%) en un aceite mineral (0,0083 mol) se añadió a una temperatura de 5ºC bajo una corriente de N_{2} a una mezcla del compuesto intermedio (10) (0,007 mol) en DMF (33 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 min. Se añadió yodometano (0,008 mol). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos y a continuación se hidrolizó. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,8 g (22%) de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]-quinazolin-7-metanol; pf. 235ºC (compuesto 33).

Ejemplo B12

Preparación del compuesto (94)

38

\newpage

Una mezcla de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanol (0,005 mol) en formamida (10 ml) y ácido acético (20 ml) se agitó a una temperatura de 160ºC durante 5 horas, se vertió sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,84 g (35%) del compuesto (94); pf. 166ºC.

Ejemplo B13

Preparación del compuesto (31)

39

El compuesto (29) (0,006 mol) se añadió a baja temperatura a cloruro de tionilo (30 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 40ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, para proporcionar el compuesto (31).

Ejemplo B14

Una mezcla de 2-propanol y NH_{3} (35 ml) se añadió gota a gota rápidamente a una temperatura de 0ºC a una mezcla del compuesto (31) (0,006 mol) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 min y a continuación se llevó a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la mezcla se decantó. La capa orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,6 g (20%) de (\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanamina; pf. 159ºC (compuesto 32).

Ejemplo B15

Se añadió lentamente n-butil-litio (0,0129 mol) a una temperatura de -70ºC bajo una corriente de N_{2} a una solución de 1-metilimidazol (0,0129 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió clorotrietilsilano (0,0129 mol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y a continuación se enfrió a -70ºC. Se añadió n-butil-litio (0,0129 mol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, y a continuación se dejó que se calentara a -15ºC y se enfrió a -70ºC. Se añadió una solución de (\pm)-\alpha-(4-clorofenil)-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-7-metanona (0,0107 mol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en
2-propanona. El precipitado se separó por filtración, para proporcionar 0,9 g (18%) de (\pm)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-7-metanol (compuesto 11).

Ejemplo B16

Preparación del compuesto (25)

40

Una mezcla del compuesto intermedio 28 (0,00286 mol) y 1H-imidazol (0,017 mol) en CH_{3}CN (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas y a continuación se llevó a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,55 g del compuesto 25 (40%).

Ejemplo B17

Preparación del compuesto (144)

41

Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (0,1 ml) a CH_{3}CN (5 ml). A continuación se añadió en porciones el compuesto (142) (0,00042 mol). La mezcla se agitó a una temperatura de 80ºC durante 2 horas, se llevó a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1; 15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Esta fracción se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,11 g del compuesto (144) (44%).

Ejemplo B18

Una mezcla del compuesto 53 (0,00464 mol) en SOCl_{2} (30 ml) se agitó a una temperatura de 60ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó, para proporcionar el compuesto 76.

Ejemplo B19

Una mezcla del compuesto 16 (0,0022 mol) en 1,2-etanodiol (15 ml) y H_{2}SO_{4} (concentrado) (5 gotas) se agitó y se calentó a reflujo a una temperatura de 125ºC durante 6 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 88/12/0,8). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1) en 2-propanona y se cristalizó en CH_{3}CN/2-propanona. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, para proporcionar 0,5 g del compuesto 41 (35%); pf. 150ºC.

Ejemplo B20

Se añadió 4-(3-clorofenil)-\alpha^{6}-(4-clorofenil)-2-hidrazino-\alpha^{6}-(1-metil-1H- imidazol-5-il)-3,6-quinolin-dimetanol
(0,00371 mol) a HCl 1 N (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,00408 mol) en H_{2}O (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, a continuación se vertió en agua helada y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, se lavó con éter dietílico y se secó, para proporcionar 1,95 g del compuesto 82 (92%;
pf. > 280ºC).

Ejemplo B21

Se añadió gota a gota HCl 3 N (20 ml) a una solución del compuesto 51 (0,0123 mol) en H_{2}O (80 ml) (hasta pH=2). La mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 5 g del compuesto 53 (70%); pf. > 260ºC.

Ejemplo B22

Se añadió gota a gota NH_{2}CH_{3} (2,5 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto 25 y el compuesto 47 (0,0086 mol) en THF (45 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 40ºC durante 30 min, se hidrolizó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron tres fracciones y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,4 g del compuesto 48 (9%); pf. 167ºC. La fracción 2 se cristalizó en CH_{3}CN y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,6 g del compuesto 49 (13%);
pf. 206ºC.

Ejemplo B23

Se añadió (R)-1-(1-isocianatoetil)naftaleno (0,0039 mol) a una mezcla del compuesto 18 (0,00196 mol) en THF
(10 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas, se hidrolizó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/2-propanol/NH_{4}OH 70/30/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,55 g del compuesto 135 (40%).

Ejemplo B24

El compuesto 18 (0,008 mol) se purificó y se separó en sus enantiómeros por cromatografía en columna quiral sobre Chiracel OD (eluyente: etanol 100%). Se recogieron dos fracciones puras y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,59 g del compuesto 28 (34%); pf. 180ºC. La fracción 2 se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1) y se cristalizó en etanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,85 g del compuesto 27 (39%); pf. 172ºC.

Ejemplo B25

Se añadió K_{2}CO_{3} (0,096 mol) a una temperatura de 5ºC a una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (0,09 mol) en H_{2}O (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución del compuesto 69 (0,003 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 min. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,3). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,17 g del compuesto 98 (11%); pf. 191ºC.

Ejemplo B26

Se añadió gota a gota NH_{4}OH concentrado (10 ml) a una temperatura de 5ºC a una mezcla del compuesto 76 (0,00464 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron dos fracciones puras y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó en CH_{3}CN y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,55 g del compuesto 77 (21%); pf. > 250ºC. La fracción 2 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,17 g del compuesto 80 (6%); pf. > 250ºC.

Ejemplo B27

Se añadió metanamina (30 ml; 40% en H_{2}O) a una mezcla del compuesto 119 (0,004 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,1 y 80/20/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolventes se evaporó. El residuo se cristalizó en THF y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,1 g del compuesto 121 (48%); pf. 224ºC.

Ejemplo B28

Se añadió LiAlH_{4} (0,00663 mol) a una temperatura de 5ºC bajo una corriente de N_{2} a THF (30 ml). A continuación se añadió en porciones el compuesto 52 (0,00331 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió EtOAc. La mezcla se hidrolizó en frío, se filtró sobre celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/2-propanol/NH_{4}OH 80/20/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Esta fracción se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,98 g del compuesto 75 (51%).

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga a uno de los ejemplos (el número del ejemplo análogo al cual se prepararon se indica entre paréntesis rectangulares después del número del compuesto).

42

56

76

95

116

136

154

171

189

C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.1 Ensayo in vitro para la inhibición de la proteína farnesil-transferasa

Se realizó un ensayo in vitro para la inhibición de farnesil-transferasa esencialmente tal como se describe en el documento WO 98/40383, páginas 33-34.

Ejemplo C.2 Ensayo de reversión del fenotipo de células transformadas por Ras

El ensayo de reversión del fenotipo de células transformadas por ras se realizó esencialmente tal como se describe en el documento WO 98/40383, páginas 34-36.

Ejemplo C.3 Modelo de tumor secundario inhibidor de la proteína farnesil-transferasa

El modelo de tumor secundario inhibidor de la proteína farnesil-transferasa se utilizó tal como se describe en el documento WO 98/40383, página 37.

Ejemplo C.4 Ensayo de geranilgeraniltransferasa de tipo I Fundamento

La enzima GGTasa I cataliza la unión covalente de un resto C-20 geranilgeranilo derivado de pirofosfato de geranilgeranilo al producto de oncogén K-ras, p21^{K-ras}. La geranilgeranilación se desarrolla por medio de la formación un enlace de tioéter a un resto cisteína específico único, contenido en un motivo cys-A-A-X en el que A representa aminoácidos neutros y X representa una leucina o metionina de terminal C. Se requiere la farnesilación de isoformas H, N, y K-ras mediante la proteína farnesil-transferasa para la activación y unión de p21^{ras} a membranas plasmáticas. Sin embargo, la isoforma K-ras, que es la isoforma dominante de ras en tumores humanos, se isoprenila asimismo mediante la GGTasa I. Por consiguiente, los inhibidores de GGTasa I pueden inhibir el crecimiento aberrante de tumores humanos transformados por K-ras que son resistentes a los inhibidores de la proteína farnesiltransferasa.

Procedimientos

Se rastrearon compuestos in vitro utilizando la enzima GGTasa preparada a partir de células de osteosarcoma humano transformadas por virus Kirsten (KHOS). El ensayo mide la unión covalente de radioactividad de pirofosfato de [^{3}H]-geranilgeranilo al sustrato del péptido K-ras biotin-KKKKKKSKTLCVIM o al sustrato biotin YRASNRSCAIL.

Mediciones

Porcentaje de la actividad de GGTasa testigo.

Variables derivadas

Actividad enzimática testigo = [producto del péptido CPM ^{3}H-geranilgeranilo en presencia del disolvente vehículo]

Concentración del compuesto de ensayo = 10 \muM. % actividad testigo del compuesto de ensayo = (producto del péptido CPM ^{3}H-geranilgeranilo en presencia del compuesto de ensayo/actividad enzimática testigo) X 100%.

Condiciones estándar

Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración de 20 mM. Se prepararon diluciones adicionales en DMSO. La concentración final de DMSO en el medio de ensayo fue del 10%. La concentración del compuesto ensayado para el rastreo fue de 10 \muM.

D. Ejemplo de composición: tabletas revestidas con película Preparación del núcleo de las tabletas

Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humidifica con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza de nuevo. A continuación, se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime para formar tabletas, para proporcionar 10 000 tabletas, que comprenden cada una 10 mg de un compuesto de fórmula (I).

Revestimiento

A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La segunda solución se añade a la primera y seguidamente se añaden 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil-pirrolidona y 30 ml de una suspensión de color concentrada y el conjunto se homogeneíza. Los núcleos de tabletas se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)

1

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

=X^{1}-X^{2}-X^{3}- es un radical trivalente de fórmula

=N-CR^{6}=CR^{7}- (x-1), =CR^{6}-CR^{7}=CR^{8}- (x-6), =N-N=CR^{6}- (x-2), =CR^{6}-N=CR^{7}- (x-7), =N-NH-C(=O)- (x-3) =CR^{6}-NH-C(=O)- (x-8), o =N-N=N- (x-4), =CR^{6}-N=N- (x-9); =N-CR^{6}=N- (x-5),

en la que cada R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, ariloxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquiloxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, ciano, amino, tio, alquiltio C_{1-4}, ariltio o arilo;

>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula

>CH-CHR^{9}- (y-1), >C=N- (y-2), >CH-NR^{9}- (y-3), o >C=CR^{9}- (y-4);

en la que cada R^{9} es independientemente hidrógeno, halo, halocarbonilo, aminocarbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano, carboxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4} o arilo;

r y s con cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

t es 0, 1, 2 ó 3;

cada R^{1} y R^{2} son independientemente hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, ariloxi o aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; o

dos sustituyentes R^{1} o R^{2} contiguos entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O- (a-1), -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3),

-O-CH_{2}-CH_{2}- (a-4), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-5), o -CH=CH-CH=CH- (a-6);

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, arilo, aril-alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};

o un radical de fórmula

-O-R^{10} (b-1), -S-R^{10} (b-2), -NR^{11}R^{12} (b-3),

en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, arilcarbonilo, halo-alquilcarbonilo C_{1-6}, aril-alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-carbonilo, en el que el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo o alquiloxicarbonilo C_{1-3}, aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};

en el que Alk es alcanodiílo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilo o aril-alquilo C_{1-6};

R^{4} es un radical de fórmula

2

en la que R^{16} es hidrógeno, halo, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)2-alquilo C_{1-6};

R^{16} puede estar unido asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol de fórmula (c-1) o (c-2), en cuyo caso el significado de R^{16} cuando está unido al átomo de nitrógeno está limitado a hidrógeno, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo;

R^{5} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

arilo es fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{1} y R^{2} son independientemente hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, ariloxi o aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo; o

dos sustituyentes R^{1} o R^{2} contiguos entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O- (a-1), -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH_{2}-CH_{2}- (a-4), -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-5), o -CH=CH-CH=CH- (a-6);

R^{16} es hidrógeno, halo, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{16} puede estar unido asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol de fórmula (c-1), en cuyo caso el significado de R^{16} cuando está unido al átomo de nitrógeno está limitado a hidrógeno, arilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o di-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) o (x-9) en la que cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino o arilo y R^{7} es hidrógeno; >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-1), (y-2), (y-3) o (y-4) en la que cada R^{9} es independientemente hidrógeno, halo, carboxilo, alquilo C_{1-4} o alquiloxicarbonilo C_{1-4}; r es 0, 1 ó 2; s es 0 ó 1; t es 0; R^{1} es halo, alquilo C_{1-6} o dos sustituyentes R^{1} en posiciones orto entre sí en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1); R^{2} es halo; R^{3} es halo o un radical de fórmula (b-1) o (b-3) en la que R^{10} es hidrógeno o un radical de fórmula -Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno, R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, Alk es alcanodiílo C_{1-6} y R^{13} es hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) en la que R^{16} es hidrógeno, halo o mono- o di(alquil C_{1-4})amino; R^{17} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; arilo es fenilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-4), r es 0 ó 1, s es 1, t es 0, R^{1} es 3-cloro, R^{2} es 4-cloro o
4-flúor, R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o (b-3), R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2), R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno, R^{11} es hidrógeno y R^{12} es hidrógeno.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-2) o (x-3), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-2), (y-3) o (y-4), r y s son 1, t es 0, R^{1} es
3-cloro o 3-metilo, R^{2} es 4-cloro, R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-3), R^{4} es un radical de fórmula (c-2), R^{6} es alquilo C_{1-4}, R^{9} es hidrógeno, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{12} es hidrógeno o hidroxi.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, seleccionado entre:

7-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolina;

\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fenilimidazo[1,2-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-imidazo[1,2-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-1-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanol;

5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-N-hidroxi-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrahidro[1,5-a]quinolin-7-metanamina;

\newpage

\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-(3-metilfenil)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-metanamina; una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isoméricas de los mismos.

7. 5-(3-Clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-metanamina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 se mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de fórmula (II)

197

una sal de adición de ácido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que la línea de puntos representa un enlace opcional; W^{1} es un grupo lábil (distinto de un grupo hidroxi), r, s, t, >Y^{1}-Y^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como medicina.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, para la inhibición del crecimiento anormal de células.

13. Un compuesto según la reivindicación 11, para la inhibición del crecimiento de tumores.

14. Un compuesto según la reivindicación 11, para la inhibición de enfermedades proliferativas.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, en el que

a) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1) y R^{6} y R^{7} son hidrógeno, representado por compuestos de fórmula (I-1), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de fórmula (III) o con un derivado funcional del mismo, en la que W^{1} es un grupo lábil apropiado (distinto de un grupo hidroxi), seguido de una ciclización intramolecular;

3

b) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-1), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-4), R^{9} es hidrógeno y R^{6} y/o R^{7} no son hidrógeno, representado por la fórmula (I-1-a), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo de fórmula (V) seguido de una ciclización intramolecular;

4

c) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-2), representado por compuestos de fórmula (I-2), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (VI) o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto intermedio de fórmula (VII);

5

6

d) se preparan compuestos de fórmula (I-2) en la que R^{6} es una amina, representados por compuestos de fórmula (I-2-a), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con BrCN;

7

e) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-3), representado por compuestos de fórmula (I-3), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (IX) o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto intermedio de fórmula (II);

8

9

f) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-4), representado por compuestos de fórmula (I-4), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con NaN3;

10

g) =X^{1}-X^{2}-X^{3} es un radical trivalente de fórmula (x-9), >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-4) y R^{9} es hidrógeno, representado por compuestos de fórmula (I-5), haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII);

198

h) los compuestos de fórmula (I-6) definidos como compuestos de fórmula (I) en la que >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-2) o (Y-4) se convierten en los correspondientes compuestos de fórmula (I-7) en la que
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-3) o (y-1) y R^{9} es hidrógeno, haciendo reaccionar los mismos con NaBH_{4} o LiAlH_{4}; a la inversa, los compuestos de fórmula (I-7) se convierten en los correspondientes compuestos de fórmula (I-6) mediante oxidación con MnO_{2};

15

i) los compuestos de fórmula (I-7) se convierten en compuestos de fórmula (I-7-a) en la que >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de fórmula (y-3) o (y-1) y R^{9} es distinto de hidrógeno, haciendo reaccionar dichos compuestos de fórmula (I-7) con un reactivo de fórmula R^{9}-W^{2}, en la que W^{2} es un grupo lábil

16

j) R^{3} es un radical de fórmula (c-2) y R^{4} es hidroxi, representado por compuestos de fórmula (I-8) que se convierten en compuestos de fórmula (I-8-a) en la que R^{4} es hidrógeno, agitando los compuestos de fórmula (I-8) en ácido acético en presencia de formamida;

17

k) los compuestos de fórmula (I-8) se convierten en compuestos de fórmula (I-8-b) en la que R^{4} es halo, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (I-8) con un agente de halogenación; sucesivamente, los compuestos de fórmula (I-8-b) se tratan con un reactivo de fórmula H-NR^{11}R^{12}, con lo cual se obtienen compuestos de fórmula (I-8-c);

18

en que en los esquemas de reacción anteriores =X^{1}-X^{2}-X^{3}, >Y^{1}-Y^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{16}, R^{17}, r, s y t son como se han definido en la reivindicación 1, y W^{1} y W^{2} son grupos lábiles;

l) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidos en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con un álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio de fórmula (II) según la reivindicación 10, en el que un compuesto intermedio de fórmula (XV) se hace reaccionar con un reactivo de halogenación;

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en las que los radicales >Y^{1}-Y^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1 y W^{1} es un grupo lábil distinto de un grupo hidroxi.