HU229404B1 - 1,2-annelated quinoline derivatives - Google Patents
1,2-annelated quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229404B1 HU229404B1 HU0104582A HUP0104582A HU229404B1 HU 229404 B1 HU229404 B1 HU 229404B1 HU 0104582 A HU0104582 A HU 0104582A HU P0104582 A HUP0104582 A HU P0104582A HU 229404 B1 HU229404 B1 HU 229404B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 182
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- -1 C 1 -C 4 alkyloxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical group [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000615866 Antho Species 0.000 claims 1
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100395452 Mus musculus Hrnr gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical compound CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(Br)C(=O)C(O)=O MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000205585 Aquilegia canadensis Species 0.000 description 1
- 241001424309 Arita Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000218671 Ephedra Species 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 241000282816 Giraffa camelopardalis Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GKWTZACONBQTNK-IVIZKJKWSA-N N-benzyl-7H-purin-6-amine (1R,2R,5R,8R,9S,10R,12S)-12-hydroxy-11-methyl-6-methylidene-16-oxo-15-oxapentacyclo[9.3.2.15,8.01,10.02,8]heptadecane-9-carboxylic acid (1R,2R,5R,8R,9S,10R,12S)-12-hydroxy-11-methyl-6-methylidene-16-oxo-15-oxapentacyclo[9.3.2.15,8.01,10.02,8]heptadec-13-ene-9-carboxylic acid Chemical compound C(Nc1ncnc2nc[nH]c12)c1ccccc1.CC12[C@H]3[C@H](C(O)=O)[C@@]45C[C@@H](CC[C@H]4[C@@]3(CC[C@@H]1O)OC2=O)C(=C)C5.CC12[C@H]3[C@H](C(O)=O)[C@@]45C[C@@H](CC[C@H]4[C@]3(OC1=O)C=C[C@@H]2O)C(=C)C5 GKWTZACONBQTNK-IVIZKJKWSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- LUBJIDZTAZLXNA-UHFFFAOYSA-N O[Si](O)(O)O[Si](O)(O)O.Cl Chemical compound O[Si](O)(O)O[Si](O)(O)O.Cl LUBJIDZTAZLXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N chloromethylsilane Chemical compound [SiH3]CCl AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- INBDPOJZYZJUDA-UHFFFAOYSA-N methanedithiol Chemical compound SCS INBDPOJZYZJUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N phosphorus trifluoride Chemical compound FP(F)F WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010383 sebaceous gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
Description
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, eiano-, 1-6 szénatomos alkil-, trihalogénmetil-, trihalogénmetoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxí-, hidroxi-(1 -6 szénatomosjalkiloxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, (1-6 szénatomos)alkiloxi-(1-6 szénatomosjalkiloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxikarbonil-, amino(1-6 szénatomosjalkiloxi-csoport, mono- vagy di(1 -6 szénatomos)alkil)amino-csoport, mono- vagy di(1-6 szénatomos)alkilamino-(1-6 szénatomosjalkoxi-, aril-, aril(1 -6 szénatomosjalkil-, ariloxi- vagy aril-(1 -6 szénatomosjalkiloxi-, hidroxikarbonil-, 1-6 szénatomos alkiloxikarbonilcsoport; vagy két szomszédos helyzetben lévő R1 vagy R2 kétértékű csoportot képez;
R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, eiano-, halogén-(1-6 szén- atomosjalkil-, hidroxi-(1 -6 szénatomosjalkil-, ciano-(1-6 szénatomosjalkil-, amino(1-6 szénatomosjalkil-, (1-6 szénatomos)alkiloxi-(1-6 szénatomosjalkil-, (1-6 szénatomos)alkiltio-(1-6 szénatomosjalkil-, aminokarbonil-(1-6 szénatomosjalkil-, hidroxikarbonil-, hidroxikarbonil-(1-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkiloxikarbonil-(1-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkilkarbonil-(1-6 szénatomosjalkil-, 1-6 szénatomos alkiloxikarbonil-, aril-, aril-(1 -6 szénatomos)alkiloxi-(1-6 szénatomosjalkil-csoport, mono- vagy di(1 -6 szénatomos)alkilamino-(1-6 szénatomosjalkilcsoport, vagy -O-R10-, -S-R10 vagy -NR11 R12 általános képletű csoport, és
R4 jelentése adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkiloxicsoport vagy halogénatom;
aril jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport.
A fenti vegyületek farnezil-transzferáz és geranilgeranil-transzferáz gátló aktivitással rendelkeznek; a találmány a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek gyógyászati alkalmazására is vonatkozik.
I
1,2-ANELLÁLT KJN0LINSZÁRMAZÉK0K
A. találmáay új l.,2-aneliált töadia-számazékökra, ezek előállítására, a fenti ój vegyületeket tartaímazó· gyógyászati készfunényekre, és: a fenti vegyületek gyógyszerként! alkalmazására, valamiat a fenti vegyületek adagolásával történő kezelési eljárásira vonatkozik.
Az ookogések gyakran kódolják a jelátviteli átveualák olyan protein komponenseit amelyek a sejtnövekedés stimolálásánoz es mitogenezishez vezetnek, Az onkogén expressziója tenyésztett sejtekben a sejtek átalakulásához vezet, amelyre- jellemző, hogy a sejtek képesek lágy agaf&an szaporodni, és a sejtek sűrű tel epekként! növekedéséből hlaayzik a nem-írímszfoonáií sejtekben megfigyelhető kontakt gátlás, Bizonyos onkogenek mutációja és/vagy túfespressziója gyakran társul a humán rákokkal. Az onkogónek egy különleges csoportját ras-nak nevezik, ezeket emlősökben, madarakban, rovarokban, puhatestiiekben, növényekben, gombákban és élesztőkben már kimutatták. Az emlős ras en-kogének családjának három lő tagja (Izofemok) van:: a H-ras, Κ,-ras: és N-ras onfcgének. Ezek a ras onkogének a p2 Γ” néven ismert, egymáshoz nagyon hasonló proteineket kódolnak, A plazma membránhoz történő kapcsolódás után a p2ira* mutáns vagy onkogén formás' jelt adnak a transzformációra, és a rosszíndolatú tumorsejtek szabályozatlan növeke-désére. Az ilyen transzformáló- képesség megszerzéséhez, a p2l''5S onkoprotein prekurzoráb&jt a karhosll-fernnnáhs ieírapephdfeen lokalizált ciszte in-maradék enzinxatikusan· katalizált fornezdáeiőján&k kell lejátszódnia. Ezért a. fenti módosítási katalizáló enzimek, azaz a fáxneziltranszfecáz údnbíterai megakadályozzák a p2lSi membránhoz való kapcsolódását és leállítják a rasír&nszförmák tumorok abnormális növekedését. A szakirodalomban általánosan elfogadott, hogy a lárnezil-hariszféráz inhibitorok nagyon, hasznosak lehetnek rákellenes szerkóm olyan motorok esetén, ahol a transzformálásban ras vesz részt.
A B izoform K-rastóI kimutatják, hogy ez a. domináns izoform, amely humán- rákokban, különösenvastagbélrákban (SÖ% előfordulás) és hasnyálmirigy rákokban (90% előfordulás) mutálódik; Azonban azt is kimutatták, hogy a B izoform Κ,-ras által transzformált rákokban a ras- protein aktiválása rezisztens a ferfiezíl- transzferáx gátlására. Ez az izoform rezisztenciát biztosit a farnezil-transzferáz -inhibitorokkal szemben, azonban ez az izoform a gemsilgeranil-tmirszíeráz I szuhszírátja is. Ezért a gerantlgexamiiranszferáz inhibitorok gátolhatják az olyan K-ras által transzformált tumorok. ahnoonáí-is növekedését, amelyek femezd-iranszferáz inhibitorokra reziszíejtsek.
Mivel a ras mutáns onkogén fonnál gyakran- megtalálhatok sok humán rákban, közelebbről a vastagbélrák és hasnyálmirigy kareiaómák több, mist 50%-ában (Kohl és munkatársai, Science, 260. kötet, 1834-1837 (1993)], feltételezik, hogy a famezil-iranssferáz inhibitorok nagyon hasznosak lehetnek az ilyen típusú rákok elten.
Az EP-Ö371564 számú szabadalmi iratban olyan (IH-azol-i-ilmeiíij-szubsztituált kiooün- és kmoliaon-szánmzékokst ismerteinek, amelyek gátolják a reönsavak plazmából történő eliminálását. A fent; vegyúleték egy része gátolja az aodrogének progesztmekfeól való képződését is. és/vagy gátolják az •aromatáz enzim-komplex hatását
A WO'97/10443,: WO 97/21701, WO 98/40383 és WO 98/49157 számú szabadalmi pubíikációfc94504-3689 Siómé
- 2 bán z-kmídon-sz&mazékokaí tómertstnék, amelyek foraezíi-iraaszíexáz gátló aktivitással rettáslkeznek.
Meglepő módon azt találtok, hogy a találmány szerisii vj 1,2-ímeliált ktaolin-sztómékok, amelyek -nitrogmm vagy szénen kérésztől kapcsolódó. ímidazoigyór&t tartalmaznak, fantól protein trsnsxreráz és gerstólgeraml-transzferáz gátló aktivitással rendelkeznek,
A találmány tárgyát (I) általános képletü vegyítetek, valamint győgyászatilag elfogadható savaddiciős sóik és sztereokémia; izomer termáik képezik, a fenti képletben.
«Χ!-χ4χ\ jelentése
| -N-CR^CS7- | fx-lj, ==-CR6-CR0CR5 | (x-6), |
| -N-htoCRÁ | (x-2), -CR6-N-CR7- | A-7), |
| ^-ΝΉ-CAO}- | jx-3), -CR6-NH-Ctó=O)· | (x-6) |
| -n-n-n- | (x~4), vagy | |
| tóv.cr-y- | (x-S), --cr6-m-n- | (x-9) |
általános képletü három értéka csoport, ahol
R”, R' és R* jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom, 1-4 szénatomos. alkifesopoxt. hidtoxilosoport, 1-4 széoatómos alkifoxscsoport, arilox lesöpört, (1-4 szénatonxosjalkiloxikathoaii-csoport, bidrt*xi-( I-4 szénatomosjalkil-csoport, (1 -4 sxéöaíoRTOs)aMojü-(l-4 szénatomosjaltól-csoport, mono- vagy di(l-4 szénásémas)alkílan;too-{ 1 -4 szénatómosjelkÜ-csoport, clanocsopmt, aminoesoport, sióicsoport, I -4 szénatomon alktítíocsoport, ariluocsoport vagy arilcsoport;
>Y!-Y2. jelentése >CH-CHsC- (y-l), >€—N- (y-2),
Z'CH-NR'Ü (y-3) vagy >000 (y-4) általános képletü csoport, ahol
R‘z jelentése egymástól ihggedemíl. hidrogénatom, halogénatom, halogénkn&onilcsoport, amiaokaritólcsoport, ládroxi-f I -4 ssésatosnesjaikil-csopoR, cianocsoport, karboxitesoporí. .1-4 szémtomos aikilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxicsoport, (1-4 szénatótoos)alkiioxt-(l-4 szé-tatomosjalkilcsoport, (1-4 szénatomesjalkitóxikarbonil-csopon, mono- vagy di(l -4 szenatomnsjalkil-anhac-csoport, s»no· vagy di(l-4 .széna;on'sos)alkila!nlno-( 1 -4 széaat<«nos)alkll-cs«^ort vagy tócsoport;
r és s értéke egymástól feggetleaül Ö, i, 2, 3, 4 vagy 5;
t értéke 0, 1,2 vagy 3;
Rs és R? jelentése egymástól laggotienöl hidroxtfesoport,. httlegésaters, eiaaocsopon, t-ó szánatomos aikilcsoport,. triltatógénmenlcsoport, trihalogéontetoxiesnport, 2-6 szénatomos afkenílcsopört, 1-6 szénatomos alkiloxtósoport, hidroxi-(l-6 szénatomnsjalkiloxr-csoport, 1-6 szénatomom alkiltioeseport, (1-6 szétiaiotnos)alkíloxí-( 1 -6 szénrstoínosjalkdoxl-csoport, (1 -6 szénatómosjalkíloxikarhonil-csoport, amíno-t 1 -6 szénateöslalkiloxiröspport, mono- vagy di( I -6 széítatomosjalkümnino-csoport, mono- vagy di(l-6 szénatoKtos)alkilamisx»-(l-Ó .tómtomosjalkilosi-csoport, tócsoport, aril-(t-6 'szénatomosjalkii-csopon, antoxicsoport vagy tó-(t-6 szénái»· mosjatoloxi-csopejt, feídíOxilkarboml-csoport, (1-6 szénatotnos^alkiiosikathoail· esoport, ammokarbomlesoport, ammo-(l-6 széni3i<ímos)alkd-csoport, mono- vagy di(í~6 saéí;aioíiX!siakí3Ís«iÍnok34>oxiil-csop<!r5. mono- vagy di(l~6 szén&tosnosjalküamiao-íl ~6 .szénstows)alkil-esopo«, vagy két R! vagy R‘ tstnhszhtsens, amely a femlgyűrtm egymással szomszédos helyzetben van, egymástól függetlenül együtt -O-CH; Ό- (a-I).
•O-CI-L-CÍŰ-O- (a-2),
-O-CH-CH- (a-3),
-O-CHrCBr (a-4),
-O-CHj-CH7-CK?- (a-5), vagy -CífoCH-a>CH- (a-6) képietű kétértékű csoportot alkothat;
R? jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatom»» alkílcsoport, clanoosoport, kaíogéa-(l-6 szénatotnoslalkil-csííport, bidrori-i1 -6 szénatomosjaödl-esopoft, eiaík!-(1-6 szénaíomosjaltól-csoport, amino-í 1-6 sxéwtomosjalkd-esoport, (1-6 széaatomos)alkiÍoxl-( 1-6 szésatomoslaikil-csoport, (1-6 szóaaiomos}alkiltio-(l-6 szeaatomosíaikil-csoport, andssokarboml-il-ó szenaiomos)alkil~csoport, feidroxlkarbooilcsoporí, hkíroxi&atbcni 1-(1-6 szenszénatomosj&lkii-esoport. (1.-6 szénatomos}alkiloxíkarboail-C 1 -6 szsmitömostelkii-csoport, (1-6 szésatomos)alkilkadx)a3Hl’ő szénaíomoslalkil-csoport, (1 -6 szónatortios}alkilosikarfKwl-csoport, arilesoporí, mlI1 -6 széöatomös}alkítöxi~{l~6 szénatomoslalkíhcsoporl, mono- vagy ds(l -6 szénatomosjalktl-amino-f 1 -6 szémttotm>s)alkü--csopott, vagy
-O-R™ (b-i),
-S-R'e {b-2),
-NR.i5Ri;i íb-3) általános képietű csoport, ahol
Rl<,: jelenlése hidrogénatom, 1-6 saénatows alkllosopori, (1-6 szésatomoslalkilkashonil-csoport, arUcsoport,. adl-( -6 szénatomosjalfcil-esopert. (I -6 szénatomot;·}»!kiloxikarb<:«od-(l-6 szénaioíaossstkil-esoport, vagy -Alk-ÖRi3 vagy -Alk-NR’tR”' általános képietű csoport,
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ardcsoport vagy adl-íl6 szénaíomoslalkil-csojxort, ,RU jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénate-mes alkílesoport, arílcsoport, hklmsilösoport, amiaecsoport, 1-6 szénatotnos alkiioxlcsoport, (1-6 szénatotnos)a{kilkmbomi~ (1-6 szénatomos íalkil-csoport, arll-(l-6 szémdemos)a!kíl-csoport, (1-6 szénatomos)alkilk&rbomiammo-esoport, mono- vagy d-(.1-6 szónatomos)alkilamino-csoport, (1-6 szérnno3n<;s>aÍkilkarb<!RÍl-csoport, ímánokarbosii-osoport, adl-karboKÍl-csoped, halogén-(l-6 »2énstomo5)aikiikarboHÍl-csoport, ani-( 1 -6 szénatomosíalkilkarborsilesoport, (1-6 szémdomosjaikíloxi-karbosd-osoport, (1-6 szénatomos)&lklfoxi-(l’6 szénatomosjalkiitetafeosil-esoport, mono- vagy <1ií 1 -6 azénatomosjalkifemjnokmb© ml-csqxm, ahol az alkil-snaradék adott esetben egy vagy több szubsztrtaenssel lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól fSggetlenSl milcsoport vagy (1-3 szénatomos^ alkiloxikarbcml-csoport, mabmkarboní.lkatboail-<csop«5rt. mono- vagy díj I -δ szénatoraos}aíkíl~a?níno-{'{' -6 szénatomosjalkilkarfemtll-csoport vagy -Alk-OR13 vagy Álk-NR/'R0 általános képiető csoport közül választunk; ahol
Álk jelentése i-észórtaíojnos alkándtilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6-szénatom»® aílátesoport, <1-6 szénatömostatkilkarbonil-csoport, hidroxi-( 1-6 szémtomosjalkU-caoport, árucsoport vagy arit-(l-ő szésatomosjalkíl-esoport;
R.h jelentése hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkilcsoport, anicsoport vagy aríi(1-6 szénatomosjalkil-csoport;
Ri5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos· alkilcsoport, (1-6 szénaíoamsktlkökariaonü-csoport, arilesoport vagy arll-(i~6 szénatonosjalkd-csoport;
R* jelentése (c-1) vagy íc-2 j általános képiető csoport, ahol
R1$ jelentése hidrogénatom, b&logénatom, aritesoport, 1-6 szénatomos aikdesoport, hidroxs-í 1-6 szmatomosfelfóbosoport, (1-6 szénatomos)altóloxi-(l-6 szénatosnosjalkíl-esoport, 1-6 szsoatomos aíkifexicsoport, 1-6 szénatomos aíkíltlocsoport, aminocsoport, inono- vagy díj 1-6 szánatomos}a&riami»o-csoport, hiároxikarhomleseport, (1-6 széna!oöKís)slkiloxikarfeoí«i-csopork (1-6 szénatontosjalkdlíiö-i I-6 szénatamos)aikii-esq»rtx (1 -6 szénatomosjalkil-SlO)-( 1 -6 széítaíosnoslalkíl-osoport vagy (1-6 széna;oínn$)alkil-S(O}:>-(l-ő szénatomosjalkil-esoport;
R1* a íc-1) vagy (c-2) általános képletü imrdmrlgyörüben lévő nitxogéaatomok egyikéhez is kötődhet, amely esetben oítrogémtomboz kötődő kijelentése csak hidrogénatom, arUcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szén&tomeslalkil-csoport, (1-6 S3énatomos)alkxlöxÍ-(l.-6 -szénatomosjalkiVcsoport, (1-6 szénatomosj&lktkjxikarborál-esoport, (1-6 széna;o:mos)alkil-S(0}-(l-6 szémtrmosjalkil-csoport vagy i 1 -6 .szénatomos jalkil-S(O)j~(l -6 azéaatomosjalkil-csoport fehet.;
R1·' jelentése hidrogénatom·, 1-6 szénatomos aikitesoport, (1-6 szénatomos)alkoxl-(l-6 szénatennosja&il-csopcjrt,. artl-(i-6 szésaromosjalkíl-csoport, írt&ermetücsoport vagy <11(1-4 széHatonxisjalkdaniino-sznlldail-csoport;
R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos altóloxic-soport vagy halögénatom;
aril jelentése femícsopott, nafttlcsoport, vagy halogénatom, 1-6 szénatomos· aikllcseport,
1-6 szénatomos alkiloxiescport és -tniluonmetttesoport közül választott egy vagy több szabsztttoenssel szabsztítaált rendcsoport
Az (I) általános képiető vegyítetek egy speciális csoportját' azok alkotlak, amelyekben .R'ésR' jelentése egymástól függetlenül hídroxi (csoport, .halogénatom, cianocsopozt, i-6 szénatomos alkilcsoport, trihatogénmetttesoport, trihalogénmetoxicsoport, 2-6 szánatomos afkenílcsoport, 1-6 szénatomos altóloxicsoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalksRod-csoport, 1-6 szénatomos aikikioesoport, (1-6 szénatonmslaikdtoxí-tl-ó szénaútnmsjalkilcxj-csoport, (1-6 szén&tontíOS^alkfioxiksrboHSÍ-csöpon, amims-< 1 -6 szértatomos)alk4oxi-csöport>; mono- vagy <U( 1 -6 szénatetnosjalkilamino-esoport, moao- vagy 41(1.-6 szte-tomos)aScii~ammo>( 1-6. szénatomösjalkíioxi-esoport, stóósoport, aril-(l-é szénatomoslalldl-esoporh arito>dcs<;port vagy aríl-(l-6 szénatoojosjaödioxi-csopoit, hidroxikarboitil-csopork (1-6 széaa$os}os)alíá:tox&aíboaiíesoport, vagy a lenőgyőrü tó szomszédos helyzetéhez -kapcsolódó R! vagy R' szabszíitoens. egymástól rüggetlexml
-•O-vli;-O~ is-1),
-O-CfR-CHy-O- ía-2),
-O-CUA1H- (a-3),
-O-CHrCHr (s-4), •G-CHrC:HrC%- (a-5) vagy
-Cií-CH-CHCH- (a-6) képletá kétértékű csoportot képez;
R!é jelentése iúdrogénaíom, halogéuatom, árucsoport, 1-6 szénatomos alkitesoport, hiároxi-í 1-6 száaat«®os)ajJcíl-csoport, (1-6 szénatomos)aitóloxl-(í-6 .szénaíomosjalktl-osopoít, 1-6 szénatomos alídloxicsoport, 1-6 széastomos alkíitioesoport, amiao osoport, mono- vagy 6((1--4 szénatomosjalkilammo-csoport, hithroxiksahomi-esoport, (1-6 szénatöínoshdkiloxikatbonii-csöport, (1-6 szé8átoinos}&;kiiik)--(l-ó -szénateniossaikil-csoport, 11-6 szenatomosjalkíl-Sl 0)-(1-6 szénatoinosjalkil-esoport vagy (1-6 szénatos3os}aikil-S(G}2-í 1-6 szóJ&totnosj&lkll-csoport, vagy
R!é a (c-1) általános képied! imidazolgyőrüben lévő nitrogénatomek egyikéhez is kapcsolódhat amely esetben sitrogénatoxnfcoz kapcsolódó R.i!' jelentése hidrogénatom, arilesoporí, 1-6 a-tenatornos alkilcsoport htáró5d-(l-6 szénatomosjalkil-esoporí, (i-6 széaatomos)aJkítei-(l-6 széaatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomosjaSsitestófeoml-csoport, (1-6 szénatomos)alfcü-S{ÖH 1-6 szértatomosjalkil-«söpört vagy (1-6 szénatomos,Wltíf-S{Ö)j-(l-6 szénatomos)aM-css>pon lehet és
R!' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aiktksoport, trifiuonnenfosopoit vagy 41(1-4 szenaíemos)alkílamin<isznlfo;»!-eseport.
A. fenti definíciókban, és a leírásban is. fcaiogénatonts alatt álíalásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódafomot értünk; az 1 -4 szénatomos alkilcsopört egyenes vagy elágazó szénláneú telített szénhidrogéncsoport lehet, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, ilyenek például a. ínetil-, etil-, propil-, butít-» 1-metiletil2mealpropöcsoport és hasonlók; az 1-6 szénatomos alkitesoport alatt értjük a fenti 1-4 szénatomos alkllcsoportokat és azok ma-gasabh, 5-6 szénatomos homológjaik példáid a péntek, 2-tneölhnttí-, issxii-, 2-meteipenteke$opoitoi és hasonlókat; 1-6 szénatomos alkándiilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportet értünk, amely 1-6 szénatomot taríahnaz, ilyenekre példa a meteíén-, 1,2etándiií-, 1,3-propánd«l~, 1,4-bntánditl·, hS-pentándnl-, 1,6-hexáafiiö-ösöpórt és ezek elágazó láo.eá izómesjei; 2-6 szénatomos alkemlcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláneú szénfeiárogéncsoportokat értőnk, amelyek egy kettős kötést tartalmaznak és 2-6 szénatomból állnak, ilyenek például az etetni-, 2propeaii-, 3-btóe.nrl-, 2-pentenü-, 3«peaíeoil-, 3-metil-2rbötemlkcsoport és hasonlók. Az ”5(0)” képlet sznlfoxidot és .az 8(0}A képlet szokom jelest
A gyógyászatiba elfogadható savaddfeiós sók alatt az (1) általános képietü vegyületek állal képezhető, terápiásai hatékony, nemtoxikas savaddíeibs sókat értjük. .Azok az: (íj általános képietü vegyületek, amelyek bázikos mlajdocságoktal rendelkeznek, gyógyászatilag elfogadtató savaddíciös sókká alakíthatók a Mzisfoma megfelelő savval történő kezelésévéi. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így például a hidrogéntategéttidsk, például sósav vagy hidrogémbromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és hasonló savak, és a. szerves savak, például az ecetsav, propfonsav, hidroxíecetsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, horostyánkősav (azaz huttadisav), msleinsav, fumársav, altnasav, borkösav, eh.romsav, .metánszuífonsav, etánszul&msav, heozoíszulfönsav,. p-tohmtaailfonsav, siklamaisav, szalfesísav, p-aminoszaiicilsav, pameessv és hasonlók.
A savaddseiós só kifejezés magában foglalja az (1) általános- Reptető. vegyületek által képezhető hidrátokat és oldőszer-addíciós formákat is. Ezekre példaként említjük a hidrátokat, alkoholfokát és hasonlókat
Az (Ϊ) általános képietü vegyítetek sztereokémia; izomer formái alatt a. leírásban az: összes tehetséges- vegyűletet értjük, amelyek ugyanazon atomokból és az atomok ugyanazon kötés sorrendjével épülitek fel, azonban elférő háromdimenziós szerkezeiét képeznek, amelyek egymással nem felcserélheti. Hacsak egyébként nem említjük, a vegyület kémiai neve- magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegye!, amellyel az adott vegyület rendelkezhet. A fenti elegy tartalmazhatja a vegyület. alapvető molekutezefkezetéaek öszsses dimteteofnerjéf és/vagy enaatiomejjét. Az (Ij általános képietü vegyítetek összes sztereókén· iaí izomer forrná; mind tiszta formában, mind egymással alkotott etegyeik formájában a találmány tárgykörébe tartozóak.
Az (I) általános képietü vegyületek némelyike tautomer formába® is létezhet Az ilyert fonnák, noha. azokat a fenti képletben kifejezetten nem- jelöltük, a találmány tárgykörébe tartoznak.
A leírásban· (1) általános képiéin vegyület alatt sz összes gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót és az összes sztereofeomer formát is értjak.
Az érdekes vegyületek egy csoportját azok: az (I) általános képietü vegyületek képezik, amelyekre az. alábbi megkötések. közül egy vagy több alkalmazható;
• -Χ’-χ·όχ< jelentése fx- l í, (x-2). (x-3), (x-4) vagy (x-9) általános képietü hárojnértékü csoport, amelyekben 14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1.-4 szénztoroos aíkitesoport, (1-4 szénaítímosjalkilojtikarbonibcsoport, amiaoesopoit vagy arilesoport, és R/ jelentése mőrogéaatom;
»- >ΥΆ- jelentése (y-1), (y-2% (y~3> vagy (y-4) általános· képietü háromértékü csoport, amelyekben R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, karboxilcsoport, 1-4 .sztaatomos· alkilcsoport vagy (1-4 szénatomoslalkiloxíkarbonü-csoport;
• r értéke 0, 1 vagy 2;
• s -értéke 0 vagy 1;
• t értéke ö;
• K! jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a fen ügy érőn egymáshoz képest ortohelyzefben lévő két R: szubsztifeestsk (a-1) képietü kétértékű csoportot: alkot;:
Π2 jetotése Wogénaíbm;
R' jelentése isalogdjiaÉo?» vagy ·<ο-1) vagy (b~3) általános képletü csoport, ahol F jelentése hidrogénatom vagy -Alk-ORi-> általános képiéin csoport R:' jelentése hi'drogémtosn,
R'2 jelentése httfoogénatota, 1-6 szémtomos alküesoport (1-6 szénatomosjalkllkarboatlcsoport, hidroxlksoport, 1-6 széoatotnos alfciloxicsoport vagy mono- vagy 6(-(1-6 széoaíOí3ios)alkilatí«í3o-( I -6 számt<ams}aiki'lfeart>oml~csopmt,
Alk jelentése 1-6 szénatomo-s alkátídiilcsoporí, és S.1' jelentése hidrogénatom;
R? jelentése (c-l) vagy (c-2) általános képlete csoport, ahol
Rtí! jelentése hidrogénatom, halogénaiom vagy mono- vagy di(I-4 széaatomos)a8dlammoesoport
Rí7 jelentése feidrogénatont vagy 1-6 szénatomos alfcilcsoport ♦ ml jelenlése fenilcseporé
Az (í) általános képletü vegyületek egy különleges csoportját azok alkotják,. amelyekben. -X^-X”X- jelentése (χ-ΐχ (x-2), (x-3) vagy (x-9) általános képletü hároraértékü csoport, >Y’-Y2.. jelentése iy-2), (y-3) vagy (y-4) általános képletü bárontértékü csoport, r értéke ö vagy 1, s értéke 1, t értéke Ő, R? jelentése hatogénatont 1-4 szénatomos alktlcsoport vagy két R4 (a-1) általános képletü kétértékű csoportot alkot, Kijelentése kalegénatesn vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R’jelentése hidrogénatom vagy (k-1) vagy fb-3) általános képletü csoport, R4 jelentése (c-1) vagy (e~2) általános képletü csoport, R6'jelentése Ittdrogénatom, 1-4 szénatotnos alfcilcsoport vagy íéallcsoport, R' jelentése hidrogénatom, R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alküesoport, Rkí jelentése hidrogénatom vagy -Alk-OR!'! általános képletü csoport, R* jelentése hidrogénatom és Ru Icleníése hidrogénatom vagy (1-6 széttatotttosjalkllkarhortll-csoport és R13 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok az (!) általáttos képletü vegyületek, amelyekben ~X:-X2~X3» jelentése (x-lj általános képletü hárotnértéká csoport, >Y!-Ya- jelentése (y-4) általános képletü báromértékü csoport, r értéke ö vagy 1, s értéke 1, t értéke O, R* jelentése balogénatom, előnyösen klóratötn, legelőnyösebben 3-klőratom, R4 jelentése halogénatom, előnyösen 4-klót- vagy 4-fiwratom, R3 jelentése hidrogénatom vagy (b1) vagy (b-3) általános képletü csoport, R4 jelentése (c-1) vagy (c-2) általános képleté csoport, R4 jelentése hidrogénatom, &' jelentése- hidrogénatom, R9 jelentése hidrogénatom, Rxft jelentése hidrogénatom, Ru jelentése lüörogénatont és R’4jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (í) általános képletü vegyületek, amelyekben ~X!-xáxj- jelentése (x2) vagy (x-3) általános képletü háromértékö csoport, >Υ!-Υ2 jelentése (y-2), (y-3) vagy (y-4) általános képletü háromértekil csoport, r és s értéke .1, t értéke 0, R' jelentése balogénatotrs, előnyösen klórato-n, legelőnyösebben 3-klór-síom, vagy R? jelentése 1-4 szénatomos alküesoport, előnyösen 3-metil-esoport, R4 jelentése halogénatom, előnyöset! kiérek»»,. még előnyösebben 4-kl6f-aíOín, R.” jelentése (b~l) vagy (b-3) általános képletü csoport, R4 jelentése (c-2) általános képletü csoport, R* jelentése 1-4 szénatomos alküesoport, R5 jelentése hidrogénatom, R‘° és Rtx jelentess tóthOgéaatom, és Ru jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
Legelőnyösebb (I) általános képletü vegyületek a következők:
?-[{4-iInort«miM ln-Íní5Őazol-l-íl)meííl]-5-fctnirtnidazo[Í,2-a)kinolia, α~(4-klörténil) -«.-( -nshíi-lH-iatidazol-5”ií)-5-íeail«njá8zo(l,2-ájláao-U»-?-nseWiOÍ,
S-(3-kiórfcnil)-a-(4-ldóríéní.}>-a-(l-metd- íH-imídazol-5-il)-iniidazo[l,2rajkmolm-?-melaook 5-(3-kléi-ferll)-a-<4-klórfen-il)-a.-(l -metó-lH-lmidazol-S-ii)-tódazö( l.,2-sjkínolin-?-metánamin, 5-(3-kléríénll)-tt-(4-kiérle;5Íi)-íx-(l-motil-lH-imidszoI-5-il)-tetraz<slo(Í,ő-3.lkln;>l!t:-7-metát:inuin, 5-(3-ldórfenií)rtX.-<4~ldórfemÍ>Í-as.etíl'<x-<1-m«lii-ÍH-imiáazol-5..il)-i{2,)któaz-olo[4,3-ajkinoíin-7metanol,
S-(3-iklórfon-ü)-a-(4-káőrfenjl)-<a,-{l-metil-i.H-rn»da2ól--5-il>teífazoÍ<<l,5-a|km<ilin-7~m8támH»in,
S-(3-klórfeml)-a-<4-kíóffenü><x,-(Í*íöolil’l-^*tmí<teoM-il)--tettaac4<^í,5-a.];kraazo1in-7-inelnnol,
-(3 -klöriéml)-a-(4-klórfénii)-4,5-dibldro-tr-( 1 -tnetil- I H-lnődazol-d-il stetezoiol; ,5-ájtónazolía-7~ nreteol,
5-(3-kiőríeml)-<i-(4-kiértéHÍl)-;x-(Í-metiS-lH~hn!íiazoÍ-5-il)-tetrazoioi feS-ajkmazoim-T-meiánamfo, S-{l-klórfeí!Íl)-a-(4-klórfeíul)-M-ladroxi-a-(l-taetii-lR~rte;ídazel~5rtl)tetraití.dro(l,ő-a]klnoltn-7metánatrün, «-(4-klórfentl)-ÍX-(l.-:netil-iH-S!má3z<!l--5-ll)-5--(3--meisifenil)tetrazolo(í,5-íí'jkíuolí!r'7-Ínstáuan.'ÍUi valamint ezek gyógyászatilag. elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái.
Az olyan (I) általános képletű vegyüieteket amelyekben =“Χ!-χ2-χ'- (x-l) általános képletö bárotnértekű csoportot jelent, és R6 és R' jelentése hidrogénatom - ezeke t a vegyüieteket az (l-l) általános képlettel jelöljük - általában ügy álhihatielí elő, hogy egy (II) általános képletö köziitenoéket - ahol Wf jelentése kílépocsoport (amely hiátoxiíesoporttáí eltérő), példáid klóratom - egy (111) képleté reagenssel vagy annak hmkcíonális származékával reagál tatnak, majd inínmtotekniáris dkiizálást végzőnk, -amelyet a reakció szempontjából ínért oldószerben, például alléiban hajthatunk végre -megfelelő sav, például ecetsav jelenlétében. A reakciót célszerűen magasabb, 80 °C és refl-axbömérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre (1. restkelóvázlai}.
Alternatív módón azokat az (1) általános képletö vegyüieteket, amelyekben =ΑΧΥΧ2-Χ}- jelentése (x-i) általános képlletü háwmértékÚ csoport, jelentése (y-4) általános képletű hárotsértekő csoport, R’5 jelentése hidrogénatom és R* és/vagy R! jelentése hldrogéuatotrűól eltérő - ezeket a vegyüieteket az í!-l-a) általános képlettel jelöljük - ögy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletö vegyületet egy (V) általános képletö vegyüicliel reagálhatunk, -majd Inttamoiekulárís- cifclízálást: végzőnk, amelyet a reakció -szempontjából inért oldószerben, például etaaoiban játszattok le. A reakciót célszerűen- szobahőmérséklet és 80 WC közötti hőmérsékletea játszatjuk le (2. reafcctóvázlal).
Azokat az (1) általános képletö vegyüieteket, amelyekben ~Χ!~Χ<Χ’- jelentése (x-2) általános képletö háromértékö csoport - ezeket a vegyüieteket az (1-2) általános képlettel jelöljük - általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (H) általános képletö vegyületet egy (VI) általános képletö fcőzdtennékkeí reágáltatnnk. A lenti reakciói megfelelő oklószcrbeu, például Idrutamlh&n játszatjuk le magasabb hőmérsékleten, amely 80 X és refluxhöstérsékleí között változhat (3. reakcióváziat).
Az (1-2) általános képletö vegyüieteket ügy is előállíthatjuk, hogy egy (Vili) általános képletö vegyöletet egy (VII) általános képletö köztltertsékkei reagál latunk. Ezt a- reakciót megfelelő oldószerben, például n-butasoifeaa- játszatjuk le szobahőmérséklet és refluxhömérséklet közötti hőmérsékleten. A (VII)
.. 9 .
általános képletű közthermékeket ügy áliithatjuk elő, hpgv egy (11) általános képletű vegyületet Njíí4gyel reagáltatonk. A fenti reakciót a reakció szempontjából taerí oldószerben, példád díozáuban játszatják le. A reakciót célszerűen swtóömétséklet és löö 1>C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre (4. reakcióvázhtí).
Azokat az <1-2} általános képletű vegyüfeteket, amelyekben Rö jelentése. ammoésopcrí - amelyeket az <í~2-a) általános képlettel jelölünk - égy állíthatjuk elő, hogy egy (Vll) általános képletű kbrtiíerméksi BrCN-nel reagáltatstác a reakció szempontjából iáért oldószerben, példád metaaolhan. Á reakciót célszerűen 0 °C és IÖÖ ftC közötti hőmérsékleten látszatlak le (5. reakclovázlat).
Azokat az (1) általános képied vegyületeket, amelyekben ·~Χ’-Χ2-Χ'’- jrásntése (x-3) általános képletű hároméríékü csoport - ezeket a vegyöleteket az (1-3) általános képlettel jelöljük - általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vll) általános képletű köztiterméket egy (IX) képied vegyülettel reagálíatnnk a reakció szempontjából inért oldószerben, például telrahidrofuránban. A, reakciót célszerűen ö ’C és SŐ közötti hőmérsékleten játszásuk le (ő. reskcióváziat).
Az (1-3) általános képletű vegyületeket úgy is előállhhatjuk, hogy egy (X) képletű vegyületet egy (Π) általános képied köztitermékkel reagálíadok. Ezt a reakciót megfelelő oldószerben, például 1buíanolban játszatjuk le Sö C és reBuzhoaterséklet közötti emelt hőmérsékleten (7. reakcíöváziat)..
Azokat az (1) általános képletű vegyűleteket, amelyekben :KX'5-Xi-Xí- jelentése (s-4) általános képletű háromértékó csoport - ezeket a vegyöleteket az (1-4) általános képlettel jelöljük. - általában úgy áliitbaljuk elő, hogy egy (11) általános képied köztitermékeí NaNj-rnal reagáhatank a reakció szempontjából inért oldószerben, például 'N.'N-dlmetil&rmamidban, A reakciót célszerűen 60 °C és 151) ’C közötti hőmérsékleten játszatlak le (Ő. reakcióvázktt).
Az (1-4) általános képied vegyületeket ágy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIli) általános képied vegyületet NaNOrvei reagáltatunk savas vizes kőzegbett, például vizes sósavban <9. reakció-vázlat).
Azokat az (I) általános képied vegyületeket, amelyekben jelentése (x-9) általános képletű hárotnértékű csoport, >Yf-YJ- jelentése (y-4) általános képletű báromértékö csoport es R9 jelentése hidrogénatom - ezeket a vegyűletekeí az (1-5) általános képlettel jelöljük - általában úgy állithatjck elő, hogy egy (XI) általános- képletű köztiterméket egy (XII) képletű vegyülettel reagáltatusk a reakció szentpontjából inért oldószerben, példád metanolban, a reakciót célszerűen szobahőmérséklet és 89 *€ közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A (XI) általános képletű közthermékeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (Xlli) általános képletű köztiterméket SeO2-vel resgáltaíunk a reakció szempontjából iáért oldószerben, például diovánban, A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és refluxhömérsékleí közötti emelt hőmérsékleten játszatjuk le. A (XIII) általános képletű közthermékeket általában ügy áliitbaljuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű közíiterméket 2-propsnoanal reagáltattmk savas oldalban, például ecetsav és H2SO4 elegyében. A reakciói célszerűé·! szobahőmérséklet és retluxhötnérsékiet közötti emelt hőmérsékleten játszatjuk le (19. reakcíóvázlal).
Az elvár; (1) általános képletű vegyűletekeí, amelyekben >Y!-YZ- jelentess (y-2) vagy ty-4) általános képletű háromértékű csoport - ezeket & vegyűletekeí az (1-6) általános képlettel jelöljük - az ismert redukciós eljártbek alkalmazásával, példád biaBIB-gycl vagy LiAlbU-gyel történő kezeléssel megfelelő oldószerben, például metanolban vagy tetrahldroferánban megfelelő (1-7) általános képletű: vegyntetekké alakíthatjuk át, amelyekben >¥!~y2- jelentése íy-3) vagy (y-1) általános képletű háromértékű csoport, és
R* jelentése hidrogénatom (I 1. reakcióvázlat).
Hasonló ínódon az (1-7) általános képiéit vegyületeket ismert oxidációs eljárásokkal, például MaQj-vel végzett oxídálássai a reakció szempontjából inért oldószerbe», például dsfctőrmetánha» a megfelelő í 1-6} általános képietü vegyületekké alakíthatjuk át.
Az (Ϊ-7) általános képietü: vegyületeket (ϊ-7-a) általános képietü vegyietekké is átalakíthatjuk, amelyekben >Y‘-YJ- jelentése, (y-3) vagy (y-l) általános képleté hárnmértékü csoport, és. R>? jelentése hidrogénatomtól ekérő, oly módon, hogy az (1-7) általános: képiéin vegyületet R''-W? általános képiért! reagenssel reagáltalak - a képletben W* jelentése megfelelő kilépöcsoport, például jódaíaut - a reakció szempontjából irsert oldószerben, példái diasetilforíaaa-iá'bsn, NaH jelenlétében, A reakciót célszerűen 0 ”C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le (12, reatóóvázlat}.
Azokat az (1) általános képietü vegyületeket,.amelyekben RJ jelentése.(c-2) általános képietü csoport és R* jelentése hidroxi {csoport - ezeket a vegyieteket az f 1-8 j általános képlettel jelöljük - (l-8-a) -általános képietü vegyületekké alakíthatjuk: át, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy az (1-8) általános képietü vegyületet megfelelő redukáló körülmények közé helyezzük, példán! eeeísavba»: keverjük .fórsaamid jelenlétében (13, reakcióvázlat)..
Az (M) állatáms képietü vegyületeket (Ι-8-b) általános képietü vegyietekké is átalakíthatjuk, amelyekben R4 jelentése salogénstoní, oly módon, hogy az (1-8) általános képiéin vegyietet megfelelő halogénezöszerrel, például tioml-kloriódsl vagy feszfor-tnhrofniddal reagáltatok. Ezután az (l-8-h): általános képietü vegyieteket egy H-NRaRu' általános képietü reagenssel kezelhetjük reakció szempontjából inért oldószerben, ily módon (Ι-8-e) áílalános képietü vegyületeket kapunk (14, reakcióvázlat),
A (Π) általános képietü köztlteruiékekeí, ahol Ws jelentése klóraSeut, (XV) általános képietü köztíterutékekhől állthatjuk elő megfelelő halegénezőszerrek például POCb-mal történő reagáltatássa! (15. reakció vázlat).
Azokat a (XV) általános képietü köztitermékekst, amelyekben>Y'!-Y2- jelentése (y-l) vagy (y-4) általános képietü csoport, és R4 jelentése (e-i) általános képietü csoport, a- WO 97/16443 számú szabadalmi publikációban (6. oldal ló, sora -16, oldal 3, sora): ismertetett módonáilkhaijuk elő.
Azokat a (XV) általános képietü közthemékeket, amelyekben >Υϊ-γ<jelentése (y-l) vagy (y-4) általános képied! csoport, és: R4 jelentése (c-2) általános képlett! csoport, a WO 97/21701 számú szabadalmi publikációban (7, oldal 28, sora - 16. oldal 3, sora) ismertetett módon állíthatjuk elő.
Azokat a (XV) általános képietü köztitermékeket, amelyekben > Y ’-Y- jelentése (y-2) -vagy (y-3) általános képietü csoport, és R4 jelentése (c-l) vagy (e-2) általános képietü csoport, a WO 98/49157 számú szabadalmi publikációban (6. oldal 27. -sora - 13·. oldal 14. som) ismertetés módon áll itatjuk elő.
Azokat a (ll) általános képietü kőAltemíékeket, amelyekben W! jelentése idő-tatom és R? jelentése· bidroslíesoport - ezeket a vegyületeket a (O-a) általános képlettel jelöljük - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVI) általános képietü körtitenméket - amelyben W' jelentése megfelelő kiiépöcsoporí, például 8r - egy (XVllj általános képietü keton közdtennékkel reagáitatunk. Ezt a reakciót úgy hajtjáik végre, hogy a (XVI) általános képietü. köztiterméket szerves fernvegyüleöé alakítjuk ál. erős bázissal, például butdlirtnnunal történő keveréssel, majd hozzáadjuk a <XVH) általános képlett! keton körtiterméket. A bidroxil-Siánuazékot ezután ismert funkciós csoport átalakításokkal egyéb olyan köztitermékké alakíthatjuk át, amelyben R* jelentése eltérő csoport, (I ő, reakeiővázlat).
I a
A (IV) általános képleté vegyületekeí égy áliíthatjnk elő, hegy egy (XIV) általános képlete köztiterméket CH}CN-nd reagáltatok -NaM és megfelelő bázis, példád pirídin jelenlétében. A reakciót célszerűen magasabb,, 50 X és löd <:C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A(XIV) általános képletü köztífertnékeltei a WO 97/16443 és a WO 97/21701 száma szabadalmi publikációban ismertetett eljárásokkal állíthattuk elő.
Az (I) általános képletü vegyűletek és azok némelyik kőzthernaéfce legalább egy sztereogén centrumot tartalmaz szerkezetében. Ea a sztereogé®. centrum R vagy S konfigurációban lehet.
A. fettek szerint előállított (1) általános képletü vegyületeket .általában az enantiomerek raeém elegyekéns: kapjak, amelyeket ismert mzolválásl eljárásokkal választhatok szét egymástól. .4 raeém (l) általános képlett vegyületeket megfelelő díassteeomer sóvá alakíthatjuk megfelelő fciráiis savval történő reagáltatással. Ezeket a diasztereomer sókat azután szétválasztjuk például szelektív vagy fiafecionák kristályosítással, és az eaantonereket lúggal felszabadítjuk. Egy alternatív megoldás szerint az (1) általános képletü enanttomer fonnák, szétválasztását folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, kiráíls stacioner fázis alkalmazásával. A fenti tiszta sztereokémia! izomer formákat előállíthatjuk a ntegíelelő kiindulás? anyagok megfelelően tiszta sztereóké in iái izomer formáiból is, feltéve, hogy a reakció szterecspecifikusan megy végbe. Ha egy specifikus sztereolzomect kivártunk előállítani, a vegyületet előnyösen sztereospeeiríkus eljárásokkal állítjuk elő. Ezekben az aljárásokbao előnyösen snatóömeresen tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyüleíek, gyógyászatilag elfogadható savaődíciós sóik és szteneolzemer formáik értékes farmakológiái tdujdonságokkal rendelkeznek, amennyiben ezek. meglepő módon mind iameztl. protexn-transzferáz (FFTáz), mind gentdlgeranil-traaszforáz (GGTáz) gátló hatással rendelkezőnek.
Ezenkívül, az (l) általános képletü vegyűletek, és különösen azok, amelyekben χΥ~Χ”-Χ< jelentése (:x-4) általános képletü háromértékű csoport, erős GGXáz gátló hatást mutatnak.
Más (1) általános képletü vegyületeket különösen alkalmasnak találtunk FPTáz. aktivitás gátlására.
A találmány tárgya továbbá eiiárás sejtek abnormális növekedésének gátlására, beleértve & transzformált sejteket is, oly módon, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk. A. sejtek abnormális növekedése alatt a normális szabályozó mechanizmusoktól független sejtnövekedést (például a kontakt gátlás: hiányát) értjük. Ez magában foglalja az (1) aktívák ras onkogént expresszáló tamorsejtek (tumorok) abnormális növekedését; (2) egy másik gén onkogén mutációjának következtében aktivált ras proteint tartalmazó tumamejísk abnormális növekedését, és (3) egyéb proliíerativ betegségek jóindulatú: és rosszindulatú sejtjeinek abnormális növekedését, amelyekben abnormális ras aklivádó megy végbe. Ezenkívül, a szakirodalomból ismert, begy a ras onkogének nemcsak a tetemeitek növekedésére tófejtett közveden hatással vesznek részt in vivő a tumorok növekedésében, hanem índireki módon is, azaz: a tumor által indukált angiogenezis elősegítésével (Rak. .1. és munkatársai, Cancer Research 55, 4575-45S0 (1995)). Ezért a mutáns ras onkogéuekre kifejtett farmakológia? hatással nagy valószínűséggel gátolhatjuk a szilárd tumorok növekedéséi in vivő, tészben a tnmor-lndukálía angiogenezis gátlásával.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás totontövekedés· gátlására oly módon, hogy a találmány szériád vegyület hatékony mennyiségét az ilyen kezelést ígérsylö egyednek, például egy emlősnek (és közelebbről embernek): adagoljuk. Közelebbről, a találmány szerinti eljárás aktivált ras onkogént • 12 expresszálö tumorok növekedésének gátlására. alkalmas a találmány szerinti vegyületek hatékony menysyiségének adagolásával. A gátolható tantorok közre tartoznak például - a korlátozás szándéka nélkül - a tüdőrák (például adenokammőnia), a hasnyálmirigy-rákok (például hasnyálmirigy karcíaőma, igy példást exokrín hasnyálmirigy tocinóasa), a vaslugbél-rákok. (például kolorefctálís kaminómák, igy vastagbél adeuokajcinóma és vastagbél adextómfo, a li-nfoíd eredetű feetnatopoíetákus tumorok (például akut limfocitás leukémia, 8-sejt límíonsa, Burkítt-féle llmfónra), a míelbtd leukémiák [például akut rnielogén leukémia (AML)j, a pajzsmingy tüszős rák, a mielodiszpiaszttkus szindróma (M.DS), a mezenkimális eredetű, tumorok (például fíhroszarkőuták és rabdenrioszarkómák}, a mdanőmák, teratokarcinémák, neuroblasztomák, glíónsák, jőíndufetú bőrtumorok (például kerafonkastőinák}, mellrák, veserák, petefészek-rák, sólyagrák és felhám-rák,
A találmány tárgyát képezi továbbá mind a jőisdulatú, mind a rosszindulatú proliferativ betegségek gátlására alkalmas eljárás, atei a ras proteinek abnormális módon aktiválódnak a génekben tőrténü onkogén mutáció következtében. .A. fenti gátlást ügy érjük el, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét adagoljuk a kezelésre· szoruló egyednek. Például a seuroíibromatőzís, mint jóindulatú proliferativ rendellenesség, vagy az olyan tumorok, ahol a ras a íirozfo-kmáz orskogének mutációja vagy túlexpresszáiása következtében aktiválódik, szintén gátolhatok a találmány szerinti vegyület&kkel.
A találmány szerinti vegyületek kűlőaósea alkalmasak az olyan· jóindulatú vagy rosszindulatú proliferativ betegségek kezelésére, amelyekben a K-ras S izoform aktiválódik onkogén mutáció eredményeként.
Tehát a találmásty tárgy át képezi az (1) általános képletö vegyületek gyógyszsrkéníi alkalmazásra, valamint az (í) általános képletü vegyületek alkalmazása egy vagy több fent enüitett állapot kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket hasznos ihrraskológiai tulajdonságaik kö vetkeztében adagolásra alkalmas különféle gyógyászati formákká formálhatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati' készítmények előállítására a szabad bázis vagy eavaddtciös só formájában lévő találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségéi, mint hatóanyagot győgyászatilag elfogadható hordozóval elegyítjük, amelyet a készítmény kívánt alkalmazási formájától függően választhatunk meg. Ezek a gyógyászad ifeszirinények célszerűen egységdózis formában varrnak,, atnelyek előnyösen orális, rákiálts, perkután vagy pareateráhs injektálással történő adagolásra alkalmasak. Például az orális dözisformában lévő készítmények előállitására bármely szokásos· gyógyászat! közeg alkalmazható, például viz, glíkoiok, olajok, alkoholok és hasonlók cseppfolyós orális készítmények például szuszpeazlők, szirupok, elixirek és oldatok esetén; vagy szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, .kaolin, esúsztafoanyagok, kötőanyagok, dezúttegrálöszerek és hasonlók a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. Könnyű adagolásuk miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózis formák, snely esetben nyilvánvalóan szilárd gyögyászad hordozóanyagokat alkalmazunk. A pareníeráns készítményekhez a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis nagyrészt, noha egyéb komponensek is lehetnek benne például az oldódás elősegítésére, Injektálható oldatokat állíthatunk elő például, amelyekben a hordozóanyag sooíáaiot, giüközoldaíoi vagy sóoldat és glükózoldat elegyét tartalmazza. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, amely esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat szuszpenúálöszereket és hasonlókat alkalmazhatunk. A perisután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag kívánt. esetben egy penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz adott esetben megfelelő adalékanyagok kis wrsnyiségeivet -asnely adalékanyagok nem. fejtenek ki jelentős káros· hatást a bőrre, Az ilyen adalékanyagok megkönnyítik a bősre történő adagolást és/vagy a kívánt készítmény előáll írását segíthetik elő. Ezeket .a készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, példást •imaszdermáíis tapaszok, spot-on készítmények, kenőcsők formájában. Különösen előnyösen döztsegység formává fonnáljuk a fent említett készítményeket, hogy az adagolást és az egységes dozírozást megkönynyitsük. A dózisegység formák a leírásban fizikailag elkülönülő egységeket jelentenek, amelyek egységes dozlrozásra alkalmasak,. minden egyes egység a hatóanyagnak ·& kívánt terápiás hatás ki váltásához elegendő,· -előre meghatározott mennyiségét tartalmazza a szükséges gyógyászati hordozóanyagokkal kombinációban, A. fenti dózssegység formák lehetnek például tabletták '{beleértve a hornyolt vagy bevonatos tablettákat is), kapszulák, pirulák, porcsomagok, osíyás készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, a teáskanál!»! vagy· evőkanállal adagolható készítmények -és hasonlók, valamint ezek különálló többszörösei.
Szakember egyszerűen meghatározhatja a hatékony mennyiséget az alábbi kísérleti eredményekből. Általában a hatékcrny mennyiség ö,öl mg/kg és löő mg/kg testtömeg,. előnyösen 'ösőő mg/kg ~ 10 mg/kg testtömeg feliét, A .szükséges dózist adott esetben kettő, három,, négy vagy több aldőzisra osztva adagolhatjuk a nap folyamán, megfelelő Időközökben. Ezek az aldozisofc egységdőzis formában lehelnek, például dőzisegységenként 0,5 - 50ö mg, és különösen 1 · 200 mg hatóanyagot, tartalmazó formában.
A raláímányr közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
Ogdshrész
A továbbiakban THF alatt tetrahidroőná-nt, DÍPE alatt düzopropil-éterí, DME alatt 1,2dimetoxietánt és EtOÁc” alatt etÜ-acetátot értünk.
AlKöm&mfekeLgWlíiifea
a) 0,0253 mól fo)ő-((4~E«orföH!l)(lfí-sniii';i2:<>i-í-jl)metilj-4~foöil-2(líí}-kíix>linon 30 ml foszforíl-kloríddal alkotott eíegyét I órás keresztül vlsszafolystő hütő alatt forraljuk. Az. elegyet „szárazta pároljuk, ős a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 1.0,4 g (90%) (a)-2-kiós--6-((4íloorfonilX I H-imidazol-1 íljmehljM-fesÓkjrmlint {1. közti-termék) kapunk;
fe) 0,0251 mól 1. köztítermék 20 mi 2,2-dímetoxfeh.l-&mí«nal alkotott elegvéí 120 °C-on 12 mán kérésziül keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, és -diklötmeránnal extrahálfuk. A szerves fázist magnéznan-szalfiít felett .szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 21 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, oszfopkromatográtiásan tisztítunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és hepároljuk. lö g (83%) (fe)-N(2,2-dhnetosieííl)-ö-{(4-fíÍtörfefiil}(lH·imíóazol· 1 iljmetilj-4-fesil-2-kfoohuamira (2. köztítermék:) kapunk.
A2. példa
a) 3. köztítermék fel) képletű vegysfetj előállítása
0.03S4 mól ná'trium-hldridet adónk: részletekben 0,00961 mól. (A)-[2-;nnine-5-l(4klórfenil)hldroxi--(l-metíl-Tlf-iíaláa2ol-5-il)meti!jforiil)-f3~k!órfeml)met«Bon. és Ö„Ö5'8 mól acetomtol 30 •ml piridíhae! készült elegyéhez. Az elegyet 90 '°C-on ő órán keresztül keverjük, majd lehűtjük. Az elegéhez vizet adunk. Az oldószert elpárologtatjuk.· A maradékot d&lórmetásban felveszszök. A szerves oids14 tol vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett -szárítfük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A 6,1 § maradékot szilikagélen oszlqjkromaíögráfiásim tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az óvszert elpárologtatjuk. 2,9 g {63%) 3. kőzütemfeket kapunk.
h) 4, köztiferarék |(4) képleté vegyüfel] előállítása
0,0023 mól etil-brómpáruvátoí adunk 0,0019 mól 3. kőzdtonaók 5 ml DME-vel készült efegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 óráit keresztül keverjük. A kapott gundszerű anyagot. feszüljük, dietíléterrel mossuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel.
A3. példa
0,022 mól {i)-ó-f(4-kióriéatÍXiH-í«dda-2.ol-i-il)metílj-4-foml-2'(ÍHXköM>lsn.O3X 100 ml íbszferíikloríddal készült elegyét keverés közben 2 órán keresztül visszafelyatö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban betároljuk, a .maradékot diklórmetfehaö felvesszük, és lö%-os kállam-karbosáttal tnegiügosítjok. A szerves fázist magnézium-szulBt feleit szárítjuk, szikjük, és bepároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 8 g (85%) (v)-2-klór-6-p4-klórfeníl}(iH-imlda2ől-l-íl}mötíll-4fenilkinolint (5. kőzútermék) kapunk.
0,0242 mos 6. közdtermék f(ö) képletü vegyüiet] 120 ml hidrazin-hídrátíal és 240 r»l dioxárcnal alkotott elegyét 70 C-or egy éjszakán keresztül keverjük, majd szőbalfernérsékfeíre hűtjük, Az elegyhez vizet altok, és díklórmétármal extrabáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített oátrium-klorid-oldattal mossuk,. magnézium-szulfet felett szárítjuk. szűrjük, és az oldószert elpárelogtatfek. ll.S g 7. kőzíitennéket [(?) képleté vegyüiet] kapunk.
A5. példa
74,4 ml 1,6 M Irexsnos feutíl-Hímm-oldstoí adunk eseppenkém, -70 °C-on, nitrogén alatt 0,119 mól l-medirnndazol 200 ml Tlff-fel készült elegyéhez. Az elegyet -70 T-ott 30 percen keresztül keverjük. 0,119 mól klórtnediszíláat adnak hozzá. Az elegyet lassan 10 °C-ra melegítjük,. majd ismét -?ö C-ra hütjük, Cseppeakéní Ivoszáadunk 74,4 ml 1,6 M hexános baül-iitium-oidatot. Az elegyet -70 <:C-on 1 őrárt keresztül, keverjük, -15 ®C~r& melegítjük, majd ismét -70 Óra Imijük. Cseppeakéní hozzáadjuk 0,052 mól 8. kőxtítermék {(.8) képletü vegyüiet] 200 ml TbiF-foi készült elegyét A reafccióelegyet -70 C-on 30 percen keresztül keverjük, hidrofteáljuk, eísl-aeetátíal exhabáljak, és dekantáljuk. A szerves fázist magsxéziam-szalfát felett szántjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk.. A maradékot szíhkagéfen, oszlopkromatográhásan tisztítják. A tiszta frakciókat ősszegyüjtiük, és az oldószert elpárologtatjuk, 12 g 40,5·% 9. kőztiterméket [(9) képleté vegyüiet] kapunk,
AjLgelda
a) 10, köztisermék j{10) képíetű vegyüietj előállítású
0,0415 mól (i)-i2-amira>-5-[i4-klérfeml)hidroxi-(l-meül-lH-sínláazoi-5-il)metrl]feiM!í-(3idóríenifi-metí-nort és 0,124 mól 2-prepanen0,6 mi kénsavval és 55 ml ecetsavval. készült «legyét keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hüfe alatt ferraljnk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, jégre őrsijük, ammőmom-kidroxiddal meglúgőshjuk, és dlklórmetármal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, snagnézlum-ssulfet feled szárítjuk, szörjök,. és· az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 30' g maradékot szilikagéíen, öszlopkrontatografíásan tisztítjuk. A tiszta fíakesókal összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtat juk. 12 g (60%j terméket kapunk, A kapott termék egy részét(2 g) acetenitrilbői kristályosítjuk.
- IS A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1 ,25 § (31,5%) W. közttatnékstkapunk, &) Π. köztlterm«kj(lí} képfetá vegyűlet] előállítása
0,0116 mól 10. Síoztltermék & 0,0116 mól saeién-dtoxid 55 ml dioxármal és 5,5 ml vízzel készült elegy ét keverés kézben 3 órán keresztül vfeszsfolyató hűtő alatt forraljak. Az. «legyet lehűljük, csitten átszűrjük, dlklórmetá-mai mossuk, magnézium-szulfát felett szárítják, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 5,66 g 11. köztiiermeket kapunk.
AApélda
14. köztiíermék ](Í4) képletü vegyűlet | dóálSítása
5,3· hú 1,6 M hexános butil-lltinm-oldatoi adunk cseppeukértt, -70 ”C-on 0,0071 ásol 12. köztitertnék [(12) képlete vegyűlet] 25 ml tehahídrofüránnal készült eiegyéiíez. Az elegyet -70 w€-on 30 percen keresztül keverjük, Csépienként hozzáadjuk 0,0078 ásol (3. köztifermék [(13) képletö vegyűlet] 10 ml THF-vel készült oldatát. Az elegyet 1 óraá keresztül keverjük, kiítelizáijuk, és EíO Ae-cal extmbáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, ínagtrézíum-sznlfát isiéit szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljak. A kapott 3,9 g maradékot szilíkagélen, osziopkrotHstográfiásatt tisztítják. Két tiszta frakciót gyűjtünk, amelyekből az: oldószereket elpárologtatjuk. 1.3 g (65%) kiindulási anyagot (13. köztiterméket) és 0,71 §{.19%} 14. kőztitermékeí kapónk.
15. köztitermék {05} képletü vegyük-tj előállítása
0,016 moi (4-kiórlenll)-í2-klér-4-(3-kiőrfe!rii)-6-kmolmii]-sne!anon és 0,024 mól NaN-< 50 ml DMF-fel készült elegyet 100 öC-on S órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és jégre öntjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és diklermetönban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A mara-dékot aeetouhrnben felvesszük. A. csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 5,1 g (7675) 15. közöterrrséket kapusk.
16. kóztíferaték |(I6) képletö vegyűlet! előálíitőss
0,0349 mól (4-kíóffemi)-{2~ki6:M-(3-klőriéml)-6-khwlimÍ]-meíanon és 0,0524 mól hidraziakarbaláehid ISO sü 1-betanolkü készült elegyél keverés közben egy hétvégén keresztül vjsszafolyaíó hűtő alatt forraljuk. Az oldószert «Ipárologíatmk. A maradékhoz 100 nü THF-et és 200 rnl 3N'.HO-t adunk. Az elegyet keverés közben 3 órát? keresztül vísszafolyató hűié alatt forraljuk, A reakciőelegyet lehűtjük, jégre öntjük, NHtGH-vai megSögosífjak, csittén átszűrjük, BtOAc-cal mossuk, és dekantáljuk, A szerves fázist MgSíÁ lelett szárítjuk, szikjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 11,5 g maradékot szslikagélen, nszlopkronratogrófiásan tisztítjuk (eluens; C7%CyCHXK/NRd3H “-9773/0,1; 20-45 pót), A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 5 g {34%} 16. köztíterméket kapunk,
A10, példa
a) 17. kőzíltermék |(17) képletö vegyidet! előállítása
0,0276 mól ö-bró.to-2-ki6r-A-(3-kiórléníl)-kínolh: 30 ml Ί'ϊίΡ-tél készüli eiegyét N2 áramban -70 c'C-ra hütjük. -70 *C-osu cseppenként hozzáadunk 0,033 mól 1,6 N hexáaos Bubi-oldatot. Az elegyet -70 °C-ött 1 órán kérésztől keverjük. Az eiegyhez -70 'C-on, eseppenkéuí hozzáadunk 0,0276 mól 2,4-difluorbenzaldehidet 100 sú tetrahidrofuránban oldva. A reakc iőelegyeí -70 eC-on 1 órán keresztül keverjük, hidegen hldroílzáljuk, és eOl-acetáttal extrsháijuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnem- 16 um-szull'ái felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert élpásologtatjxxk. A maradékot .szilikagélen, oszfopkromatográgásaa tíszlfsjuk (ehess: CHjCfoCIffoíK - 99,5/0,5: 20-45 um). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 5,2 g (46%) 17, köztítennékef kapnak.
fe) '18, közísteraiék }{18). képlefü vegyület j előállítása
0,0379 mól kfeOy-t adunk 0,0125 mól 17. köztitermék 50 ml óioxáaaal készült elegyéhez. A reakcióelegyet 80 “C-on egy éjszakán keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hütjük, celiten átszűrjük, és diktörtnetánaal mossak,. A szürletet lapátoljak. 5 g (9636) 18. kö&tternfokeí: kapunk.
ÁLLrsiáa
a) 28» küztltermék ((28) képietű vegyület| előállítása (17. reakció vázlat)
a) 0,0382 mól (4-kfórfean)-'(4-nlttofi5nil)-röetanoa, 0,0764 mól 1,2-eíándsol és 0,19 atol ptöhxfcalftmsav 150 ml fohoílal készük elegyet keverés közben, Dean Stark készülékben vísszafoiyató hűtő alatt fotralj.uk 24 órán keresztül. Az elegyet 1074-os K.?CO5 oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szádíjak, szűrjük, és bepároljuk. 98% 19, tejterméket {(19) képietű vegyület] kapunk.
b) A 19. köztiteneket, majd 0,147 mól 3-kiór-benzolacetoaífriM adnak 0,409 mól NsOH 100 ml metanollal készült elegyéhez.. Áz elegyet keverjük, és vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Jeget, majd etanolt adunk hozzá. Az: elegyet. kristályosodni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, etanoüal mossuk,. és: szárítjuk. 2Ö. köztiterméket ((20) képietű vegyület} kapunk.
c> 308 nal 15%-os vizes TiClj oldatot adunk szobahőmérsékleten 0,124 mól 20; kőztiternrék 308 ml THF-fel készült elegyéfcez. A reatóóelegyei szobahőmérséklete® 48 órán keresztül keverjük. Az •elegyhez vizet adunk, és diklórmei&unal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os káliumkarbonáf-oldattá! mossak, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 21, kóztltermáket ÍÍ21) képietű vegyüísf] kapunk.
d) ö,097 mól 21. köztitermék és 9,291 mól 2spropaaoa i ml fHSO.-gyci és 100 ml ecetsavval készült· elegyét keverés közben 24 órán keresztül vísszafoiyató bűi© abtt forraljuk. Az elegyet jég és NlijOH elegyébe öntjük, és diklőnneíáanál kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot aeetóattöben felvesszük, szűrjük, és szádíjuk. 24 g (6376) 22, köztiterméket f(22> képleté vegyület) kapunk.
e) 0,0255 taol 22..köztitennék, 9,102 mól 1,2-etánóiol és 0,9305 taol p-tóluolszulfonsav 200 mi toluoilal készült elegyét keverés közben 16 órán keresztül vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet jégre öntjük, 10%-os fojCOj-aí adunk hozzá, és az elegyet dikiórmetánnal kétszer extraháltak Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, ás sz oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DiPE-öól és pentánból kristályosítjuk. A csapadékot szúrjak, és szárítjuk. 9 g. (8096) 23. köztiíernréket [(23) képietű vegyüld} kapunk.
O 0,0296 mól 23. köztitemsék és 0,0286 mól Se€h 100 ad hexánnal és 1.0 ml )<20-val készült elegyet keverés közben 3 ó-rán keresztül vísszafoiyató hűtő- alatt forraljuk. A meleg, elegyet celiten átszűrjük, vízzel, és dtklórmetónaal mossak, és dekaatáijuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az. oldószert ei:párotogta(juk. A maradékot szüikagélea, osziopkromatográflásan tisztítjuk felueus: clklohesáívEtólAc. -- 80/20). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az. oldószert elpárologtatjuk, 4,68 g (59%) 24.. któtertaéket ((29) képietű vegyület) kapunk.
§} 0,0104 mól 24, köztítermók és 0,0114 ©ol 4-meolbenzolszulfonsav-hidrazid 60 ©1 sMÁi készült elegyet 50 öC-on egy éjszakán .keresztül keverjük. Az elegyet ssobsbömórsékfetre hagyjuk bütoí. A csapadekot leszűrjék, etanollal mossuk, és szárítják, 4,09 g (85%) 25- köztiterméket {(25) képletö vegyületj kapunk.
b) 0,00865 mól 25. köztermék 40 ml6 N sósavval és 140 ©1 TlíF-iel készül? elegye? szobahőmérsékleten 48 órás kérésziül követjük; Az elegyet jégre öntjük, 10%-os KjCOj-^al .meglúgosítjuk, és htöAe-cal extraháfek. A szerves fázist elválasztjuk- száriíjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatják. A maradékot szílikagéles, osziopkrosnatogréfíássn. tisztítjuk (elnens: CHjCV'EiOAc ~ 95/5). A tiszta .frakciókat összegyüjtjök, és az oldószert elpárologtatjuk,. 1,2 g (3359) 26.. köztítermeket [(26) képletű vegyületl kapunk.
1) 0,00344 ©ol NaSH^-et adunk .szobabóutérsékleten 0,00286 ©ol 25. köztíternték 10 sál THF-vel és 10 mi metanollal készük oldatához. Az elegye·, szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, vizet adunk hozzá, és diklórsnetinmal extraháltak. A szerves fázis? elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 1,2 g 27. köztiíeméfcöt ((27} képlett! vegyület} kapunk.
j) 0,00286 ©ol 27. kőztitermék 20 mi CFOCF-vel készült elegyet 0 ®C-on nitrogén alatt keverjük. 5 ml SÖC-lH-adunk hozzá. Az elegyes 10 cC-oa 1 órán. keresztül bevetjük. Az oldószert elpárologtatva 28. közíiíermékeí [{28} képletö vegyület] kapunk
Al2,£áfefe
33. kózthermék f(33) képietű vegyület j előállításit (18. reakdóvázíáí)
a) 0,0727 ©<?f 29. köztIteroA (.(29) képleté vegyület] - amelyet az Al. példával analóg módon álhtunk elő - 90 mi ecetsavval és és 300 ml xílolia! készült elegyet 72 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklérmeűmban felvesszük, 10%~os IGCOí-a? adunk hozzá, és ceten átszűrjük. A szerves fázist dekantáíjuk, szárítjuk, szűrjék, és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket szilikagélea. öszloptomtográtiássn tisztítjuk (ei-uens: CíijCV'CHjOH ·= 99/lí. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtafjak. A maradékot aeettmitrtiböí kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárit jók. ó,7g (56%) 30. köztiteírnéket [(30) képletö vegyület} kapunk.
h) O.Ö085 mól NaüKí-et adunk részletekben. 10 ''C-on 0.007 I 9 ©ot 30. köziuertek 30 ml metanollal és 20 ml tetrahldroteátímü készült oldatához. Az elegyet X-on 15 percen keresztül keverjük. Az elegyhez vize? adunk,, és koncentráljuk. A könoeteámm diklómetádban felvesszük. A szerves fázist -elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert. elpárologtalak. A maradékot 2~propaac»böl kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1,45 g (48%) 31. kőztiterméket {{31} képletű vegyület] kapunk,
e) 0,0006 mól 30, köztitermék 19 ml formamiddal és 2ö ©1 eeeísavval készült elegyét 160 vC-cn 48 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, és jeget adunk hozzá. Az elegye? diklónnetárml extraháljuk, és dekamáljak. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószer? elpárologtatjuk. 4,2 g 32. köztíterreéket ({32} képletű vegyületl kapunk.
d) 0,0096 mól 32. köziitermék 60 ml 3 N sósavval és 60 sní 2-propísnoilai készült elegyet 80 *C-en 2,5 órán keresztül keverjük. Az elegye? jégre öntjük, MltOll-vaí meglűgosíijtác,. és CH^CC-ve! extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószer? eípárofog?a?jt?k, A maradékot
ΙΑ S2Öíkagélen, oszfopkromstogíáSásaa. űsztílluk (eíuess: CH2C12/CHjOBí'NH<OH' ~ 98/2/0,1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradókpÉ acetORÍtrilból és DIPE-hoí kristály osltjiA. A csapadékét leszűrjük, és szárítják. i, 15 g (29%) 33, köztltennéket kapunk.
34» közíííeraiék |(34) képletö vegyületJ előállítása
0,0472 mól 29, köztíteroiék 30 ml eceíaavval és 200 ml juíolekkal készült «legyét keverés közben 48 őrse kérésztől viszszafelyató hűtő alatt ferraljok. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dikiórtnetanban felvesszük, 10%-os kálium-karbonáttal mossuk,, szárítjuk, szírjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szíkkageieu, oszíopkroHtatográfiásan tisztítják (eluens: CH2Cb/CH5(>K/bií-feOH ~ 99/1/0,1). A tiszta frakciókat összegyójtjSk, és az oldószert lepároíogtatjuk. 15,6 g(75%) 34. kitette:nréfceí. kapunk,
B).,Xgkmékek,eiöáníÍá«t
0,0207 mól 2. köziitersték 10 mi eeeísawal és 100 mi xíloleleggyel készüli «legyét keverés közben 12 óráit kérésziül viszszafolvstó hűtő alatt forraljuk, majd lehűljük. Az elegyet bepároljuk,, és a maradékot vízben felvesszük, 2 N NaÖH-val sufiglügosíljuk, és dildór-netánaal extraháljuk. A maradékot szílikagélen, osztopkromatográ-fiásas tisztítják. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és feepiboljuk. A maradékot CjHsOH/CfíjOHz'S-propaxKS! elegyesen etáodisavas sóvá (2:3) alakítják. 3,5 g (3098) (s0-7-[(4Suorfeni!XÍH-!:öitdaz<5M-d)mesíll-5-ies!lÍmfrdazo(l,2-ajkiaolia-etándtoát{2:3)-l5eoiÍhidrátoí kapunk, olvadáspontja 204,3 X (3. vegyület).
A 2, pej.tla
95. vegyület ((1-95) képlet) döáílstásíí
0,0019 mai 4. köztüennék 5 ml etanoSaí készült elegyet SO X-on 5 órán keresztül keverjük,, majd lehűljük, és diklórotetáobao felvesszük, A szerves oldatot 10%-os K2€O3-mal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziiikagélen, oszlopkrotuaiográfiássú? itsztííjuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonhól és DlPE-bel kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 0,14 g (12%) 95. vegyületet kapunk, olvadáspontja 143 X,
B3z.példa
0,629 mól 5. kóztitercnék és 0,643 snol fomálhidrazm els-gyét 150 ml butanolbau, keverés közben 48 órás keresztül vrsszafolyaió hű;ö alatt forraljuk. Az elegyet bepároljnk, a maradóköt diklórmstánbas felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepótoljuk. A maradókot szílíkagélen, eszlopkronraíegráilasas tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2propanonban oldjuk, és etáadisavas sóvá (2.3) alakítjuk át. 4,4 g (26,1%) %}~?-fr4-kíörfénil)ClHimidszol- l:-ií)raedlj-5-femi-[ 1,2,4]triazolo[4,3-ájkmolia~et»ndioát(2.:3>“bemibídrátot kapunk (5, vegyület).
S4..péidíi
0,0071 ásol 7. kőzíitermék és 0,0086-mól frieíii-ortcacstáí 35 ml n-fetanoílal készült etegyét 10(1 X-o« Ϊ órás keresztül keverjük, .óz oldószert elpárologtatjuk. A maradékot őlktórmetánban felvesszük, vízzel és teltet mitriunr-klorid-eldattai mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A ma- 19 radékot szilikagélen, oszlőpkromatográtlásan tisztítjuk. A. tiszta frakciókatösszegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2^ptopa«onból kristályosltjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1,95 g •{53%) (v)-5-(3-klórfesiS)->x-(4-kiörffeuíl)-1' -me61-«c-( 1 -metil- I B-imtdazoM-il)-1,2,4-trtazobl4,3~ a 1kiísoli»-7-meta»olt kapunk (19. vegyület).
öSdaéMg
20. vegyület ((I~20) képletf előállítása
04)0815 isol ciás-temidot adunk részletekbe», 5 °C-on 0,06315 mól 7. köztítemék: 80 ml metanollal készült oldatához. A reakc-íóelegyet 60 ®C-o» 10 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot '1054-os kálium-karbosát-oldatba» felvesszük, szikjük, 19%-os kálinm-karbofiál-oláskal és vízzel mossuk, és szárítjuk. A maradékot -szifrkagéiea, oszlopkromatogEáfiásan tisztítják. A tiszta frakciókat összegyűjt jűk, és az. oldószert elpárologtatjuk. A maradékot THF/DIPE elegyból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk.. 1,45 g (34%) 21). vegyületet kapunk.
Yngkia
22, vegyület j(J-22) képletj előállítása
0,0655 mól 1 d’-karboiülbisz-111-imiáazolt adunk szobahőmérsékleten 0,00307 mól 7, köztitermék 36 nd mtrafridro&sránsal· készüli oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 perce» keresztül keverjük. Ezután jege t, -majd vizet adónk hozzá, és az: elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljak. Az egyesített szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A -maradékot diklórmetánban felvesszük. A csapadékot széfjük, és szárítjuk. A maradékot 'ITiE/dietíl-éter elegyből kristályosítjuk. A csapadékot szütjük, és szárítjuk. 0,85 g (4554) 22. vegyületet kapunk.
B7,..példa
0,029 mól 5. köztitenaék és 0,0436 mól elii-karbazát elegyét 150 md 1 -butaxtolbaa keverés közbe» egy éjszakás keresztül vísszaíolyató hőtő alatt íörruljuk. Az elegyet vákuumban betároljak, a maradékot diklónnetánhan felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepótoljuk. A maradékot szilikagélen, osziopkrosnaíográfiásan tlsztitjrik. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepótoljuk. A maradékot 2-propanonbau oldjuk, és etáudssavas sóvá (1:3) alakítjuk. 1 g (6,3 %) (^)-7-((4-klórfeaílM lil-tmidazol-1 -il)metií}-5-:feíl-( 1,2,4 jtriawlo(4,3-a]kjttolin-142Il)-»n~Y;fedíöáí( 1:1 }~hemifrídrátot kapnak, olvadáspontja 198,3 :'C (7. vegyület).
B8;...gélda
0,006 mól 9. közűimnek és 0,01 S moi nátrium-amd «legyét 29 nd DfelF-ben, 140 fel-on. 4 órás kérésztől keverjük. Az «legyet szobahőmérsékletre hűljük, és jeges vízbe ősijük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és díklórraetánfes» felvesszük. A szerves oldatot szárítjuk, szürjök, és .az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot aeeíomtrilbül -és 2-proposenböi lírístályositjük. A csapadékot szűrjük, és -szárítjuk. 1,2 g (3-8,2%) {A)-5-(3-klóffet5il)-a’(4-kl6rfeutl)-oc-(l-»setjl-lH-í»«dazol-5-il)teirazofol:l,5>a]kíuazolin-7melarsoh kapunk, olvadáspontja 139 X (29. vegyület).
ALYdö
0,0116 mól '11. k&titeasék és 0,0128 mól p-toluolsziűfotssav-bidrazsd 66 ntí metaaollal készült elegyét 66 °€-on 2 órán keresztül keverjük, maid szobahőmérsékletre Imijük:. Az elegyhez vizet adunk, és ?ο diklónnetannal extraháljak. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szílikagélen, oszlopkremíográfiása-n tisztítjuk. Két tiszta Aukciót gyűjtünk össze, amelyekből az oldószereket elpárologtatjuk. kívánt frakciót 2-propanonból és aeeíonttrilból kristályosítjuk. A csapadékot szörjök, és szárítjuk.. 1,25 g (21%) (*)-5-(3-kiórfcaií)-a~(4-kláífeí3Í'i)--CÍ·-! l-metii-1 H-smídazol-5-rlHí,23.|triazolo[l,5-ájkinolm-?-metaKK>lt kapunk, olvtídáspomja 222 *€ <26. vegyület).
m.gékb
0,008 mól 29. vegyület 60 ml metanollal készült elegyét 5 A'J-ra hütjük. Részletekben hozzáadunk 0,008 mól uátrinm-tetrahiártsborátot. Az elegyet 5 c€-<m 1 órán keresztül keverjük, hidrolizáljidc, diklórmetánnaí exüahájjuk:, és dekantáljuk. A szerves fázist szárítjuk, szikjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanenból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 1,8 g (44,6% j (á)-5-.{3-klórt«mf)“Ot-{4-k}óriénil>4,5-dl^dro-«-(l-meti{-lH-imi<b2ol-5-11Xetrazoloíl,5-a:k1nazolirt-?metanoli kapunk, olvadáspontja 212 °C (80. vegyület).
BlkpsRü
0,6083 mól nátrintn-hldrid 80%-os ásvásyelaí&s diszperzióját 5 X-oa, nitrogénáramban 0,0©? xnol 10. köztitennék 33' ml DMF-fel készült elegyéhez adjuk. Az elegyet 5 “C-on .30- percen keresztül keverjük, majd 0,008 mól jódmetánt adunk hozzá. Az elegyet 5 C-es 3© percen keresztül keverjük, majd hidroilzáljuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és di-klórmet-ártban felvesszük. A szerves oldatot .szárítják, .szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szílikagélen, oszlopkromatográSásaa i-rsztkjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékét acetouítrílből és DÍPE-ből kristályosítjuk. A csapadékai ieszüríök, és szárítják. 0,8 g (2286) (x>5-(3-kíórtemÍ)-oí-(4klőrí'eml)-4,5-djh!.dro-9-tnetíl-:x--(I-metil~ 1 H-naidazol-5-iI)tetrazo.ló( 1,5-a]kmazolm-7-melanolt kapunk, olvadáspontja 235 UC (33. vegyület).
B1.2;.péids
94. vegyület :((1-94) képlet j: előállítása
0,005 mól <*)-5-(3-kl'órfeníl)-a-(4-klőfféaíl)-a-(l-{aetil-l:H-íníldazol-5-il)teöa2olo(!,S-a.]:ktnoll»7-meísrsöl lö nd formaiaddal és 20 ml eeetsavval .készült etegyél 160 °C-oa 5 órán keresztül keverjük, majd jégre ontjuk, •ammőmum-bidroxlddal megiügosítjuk, és diklőnaetánnal extraháljuk. A szerves .fázist elválasztják, szárítják, szűrjük, és sz oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkrtnaatográftósan tisztítjuk.. A tiszta fekríőkaf Osszegyöjtjük, és az oldószert elpárologtalak. A maradékot acetonitrílböl és dlctií-éserból kristályosítják. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 0,84 g (35%) 94. vegyöletet kapunk, olvadáspontja. 1 óó °C,
8l3;.£élda
31. vegyidet ((1-31) iripteí l előállítása
0,006 mól 29, vegyületet adnak alacsony hőmérsékleten 30 ml tíonil-klorídbc-z. .Az elegyet 40 Con 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatva kapjuk a 31. vegyületet.
BlfLpékla
2-propsuol és Nl-fe .35 ml elegyét cseppenként, 0 wC-os hozzáadjak 0,006. mól 31. vegyület 35 ml THF-fel készült efegyéhez, A reakejóeiegyei 5 °C-on 39 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az: oldószert: efeárelögtatjak. A maradékot diklóxmetánba® és vízben felvesszük, és az
- Ή elegyet dékantáljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot .szilikagélen, oszlopkromuiográílásau tisztítjuk. A tiszta frakciókat ősszegyŰjfjűk, és az: oldószert. elpárológtatok. A maradékot átkiórmetánhól ás DiPE-böl kristályos ttjuk. A csapadékot leszűrjük, és szadijuk. 0,6 g (2066) (A}-$-(3-kl6ríeaü)-<í,-(4-kiödesil>rtAl-metii-iH-xmídazol’S-íljíetrwd^í,5-ajkínazotia-7metásamint kapunk, olvadáspontja 159 °C (32. vegyület)..
BIT. példa
0,0129 mól a-böíti-lSí«moi aduok lassan, -70 X-oo, ntogéaáramöan 0,0129 mól l-metOinadazoi 25 ml TH.F-fel készült oldatához. Az elegyet 30 peraea keresztül keverjük, majd 0,0129 mól klórtnetilszilánt adónk hozzá.. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd -70 X-ra hütjük. Hozzáadunk 0,9 129 mai n-tatií-titiumot. Az: elegyet -70 X-on 1 órán keresztül keverjük, majd -IS X-ra hagyjuk melegedni, és újra -70 X-ts hitijük. Hozzáadnak 0,0107 mól (i7-«,-(4-klóríenil)-5-fenil.widazo(l^-ajtónoüs-?-metasont 12 ml íeirafeiáro&ránrtm okivá, A reakcióelegyet -70 X-on 1 urán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet etiJ-acetártaí extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopknmiatogtáftásaa tisztítjuk. A tiszta frakelökat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A. maradékot. 2ptopaiionhől kristályosítjuk. Á csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 0,9 g (18%) (4>-«-(4-klórfenií)-cí-( 1 metil-1 H-jmida2ok5-i))-5-feml.tmídazo(l ,2-a,tRmo.lút-7-meíasol:t kapunk (11. vegyület).
BIó. példa
25. vegyület ftl-SS) képfetj előállítása
0,00286 mól 28. köxií.termék és 0,1? a»l IH-imidazol 2Ö- ml aeetonitrillel készüli elegyet keverés közben 48 órán keresztül visszafoíyató hűtő alatt forraljuk, majd szobabősnérsékíetre feütjük. Az elsgyhez vizel: adnnk., es diklónnetteai extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatlak, A maradékot szilikagélen, esziopkromatográOásaa tisztítjuk. (eiuens: CH2C12íXHjOH/NH4GH - 98/2/0,1 ). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acekmitrilböl és DIFE-hóí kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 0,55 g (40%) 25. vegyöletet kapunk.
Bl?,péida
344- vegyület (0-144) képiétj: előállítása δ, 1 ml tömény HzSO^-et adunk esetemként 5 ml seetönítrllhex, Ezután részletekben hozzáadunk 0,00042 mól 142, vegyületek A reakcióelegyet 80 X-on 2 órás keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hitijük, majd jeges vízbe örsijük. Az elegvhez eíd-aceíéíot adunk, 1039-os kálimsr-karbonát-oídattál meglúgosíijuk, és etil-aeetáttal extiabáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtattak. A maradékot sznikagélen, oszlopkromatográtiAsan tisztítjuk (eiuens:· CHX17C.HX>I-I(NHíO11 96/4/0,1; 15-40 umj, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A kapott frakciót acetonitrílhól & DIPE-böl kristályosítják. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk,. 0,11 g (4439;) (44, vegyűletet kapunk.
Hl 8. példa
0,00464 mól 53. vegyület és 30 ml- SOC12 «legyét 60 X-on 6 órán keresztül keverjük. Az oldószer eípérologísiásával kapjuk a 76. -vegyűletet aiiUiébfe
0,0022 snol 16. vegyidet 15 ml 1,2-etándiollal és 5 csepp tamény kénsayval készük elegyet keverés közben» 125 ”C-on ő órán keresztül visszafolyató hőtő alatt iorrafjuk. 10%-os tófan-kaiboaátót adunk hozzá, és az elegyet difcfónnetánn&l exlrahlljök. A -szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és sz oldószert elpárologtatjuk.. A maradékot szilikagélen, oszfopkrom.mográfíásan tisztítjuk (eluens: tofeokZ-propawVhffiUOH '= 8§/i2/O,8), A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A nwadékat etándisavas sóvá (1:1) alakítjuk 2-propanosban, és acetoríiíril/2-propartol elegyből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, díetil-étertel mossuk, és szárítjuk. 0,5 g (35%) 41. vegyületet kapnak, olvadáspontja 150 cC.
0,003? 1 mól 4-(3Alórfénil)-ac-(4-klórfeml)-2-h!d!-azHu?-íX!:’-.( j-meri!-1 K~imiőazoi-5-íi}~3,6kmoímdimetauolt adunk 25 ml 1 N sósavoídaíhöz, és szobahőmérsékleten keverjük. Cseppenkénr hozzáadjuk 0,00408 mól NaNO2 5 mi HjO-val készült oldatát, és a kapod reakcióelegyet keverés közben .1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt learatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dieíil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,95 g (92%) 32, vsgysleíet kapunk, olvadáspontja >280 C.
BS.Lgéiáa mi 3 N sósavoldatot adunk cseppenként 0,0123 mól 51. vegyület 80 ml vízzel készült oldatához (amíg a pH ~ 2 értéket eleijük). A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 5 g (70%) 53.. vegyületet kapunk, olvadáspomja >260 X7.
BALHÉN
2,5 nd NHaCHraí adunk cseppentett, szobahőmérsékleten a 25. vegyület és a 47. vegyület elegyébez (0,0086 mól) 45 ml THF-ben. A reakeiéelegyet 40 ’'C-on 30 percen keresztül követjük, majd lüdrohzáljuk, és díklórmetánísnl extraháljnk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítják, szűrtök, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szilikagélen, oszlopkromamgráriásan üsztiíjnk (eluens; fohiohzjaopanoVN-HsOH ~ 85/15/1). Három frakciót gyűjtőnk, amelyekből az oldószereket elpárologtatjuk. Az 1. frakciót ocetonitrilhől és DiRE-feöí kristályoshjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 0,4 g (996) 48. vegyületet kapunk, oivadáspontja 167 72. A 2. frakciót acetoltrllből és dleíil-éterböl krístályoslijok. A csapadékot szűrjük, és száritfrík. 0,6 g (13%) 49, vegyületet kapunk, olvadáspontja 206 SC.
S23;. példa
0,0039 mof (R)-l-(l-izoc:ianátosüí)nafralint.adunk 0,00196 utol 18, vegyület és 10 ml TKF «legyéhez. A reakcióelegyet keverés közben 18 órát; keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hidroiizájjuk, és difclánneiánsaí extmháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, száriunk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagókm, oszlopkrcunaíográSásan tisz-íűjuk (tduens: ciklohexás/2propaaoí/NH^ÖK «= 70/30/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A am· dákot acetonitriiböl és DSPE-böl kristályosítjuk, A csapadékot színjük, és szárítjuk. 0,55 g (408-() I35. vegyületet kapunk.
B24;.néldu
0,608 mól 18. vegyületet Chírafeel OD lőhető oszlopon királis oszloptomaűográriávai tisztítunk, és esautioínerjeire szétválasztok, az elválást 100% etanollal végezzük. Két úszta frakciót gyújtok, ame- 23 ivekből az oldószereket elpárologtatjuk. Az 1. teakcíót etásáisavas sóvá (1:1) alakítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 1,59 g (34%) 2S. vegyületet kapunk, olvadáspontja ISO °C. A 2. frakciót stándxsavas sóvá (1:1) alakítjuk, és «tanéiból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1,85 g (39%) 27. vegyűletel kapunk, olvadáspontja 172 X.
BAxpékia
0,096 mól káilutB-kmbonátot adnak 5 X’-on 6,09 mól hídroxílamm-ht^okíorld és lő ml víz «legyéhez. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 6,693 mól 69. vegyűlet 15 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatát. Az elegyet 5 X-en 30 percen keresztül keverjük. Az elegyhez jeges vizet adunk, és diktórmeíánnal extraháljuk. A szerves fá-zasi elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziíikagálen, osziopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: CíLClyCHiOíi/NlCOH :- 95/5/0,3). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etii-aeeíátböl kristályositjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 0,17 g (11%) 98, vegyületet kapunk, olvadáspontja 191 °C.
1326. példa ml tömény Ní%OH oldatot adónk cseppenkénti 5 X-on 6,90464 mól 76. vegyűlet és 20 ml 'Π-.1Ρ elegyéhez. A reakclöelegyeí szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük, és díklórmetánnal esbraháliuk. A szerves lázast elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk.. A maradékot szjükagélea, oszíopkronjatográfiásan tisztítjuk (eluens: CK;;Cij/C.H:;O13/NH<OH ~ 95/5/0.1). Két tiszta frakciót gyűjtőnk, amelyekből az oldószereket elpárologtatjuk. Az 1. frakciót acetenitrílböl és DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 0,55 g (21%) 77. vegyületet kapunk, olvadáspontja >250 X. A 2. frakciót szillkagélen, eszlopkromatográEásau. tisztítjuk (eluens: CHjCEXHjDH/NHíOH ·“ 95/5/0,5; 20-45 pro). A tiszta. frakciókat összegyűjtjük, és az. oldószert elpárologtatjuk. A maradékot ácsion űri! bői kristályosítjuk. Á csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 9,17 g (6%) 60. vegyületet kapunk, olvadáspontja >250 “C,
S27..geldg ml 40%-os vizes metíl-amin-otdaíot adtssk 6,094 mól 119. vegyűlet és 20 ml IMF elegyéhez. Az elegyet i órán keresztül keverjük, 19%-os. kálium-karbonátot adónk hozzá, és .az elegyet dikíőrmetásrssl extraháltak. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk.. A maradékot szilikageleu, oszlopkrosiote^áíiásan tisztítjuk (ebens: CHXijXHjOE/NH^OH ~ 96/10/6,1 és 86/26/0,1). A tiszta ímkciőkat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot THE-bői és diebl-éíerbői kristályosítjuk, A csapadékot szűrjük,, és szárítjuk, 1,1 g (48%) 121, vegyületet kapunk, olvadáspontja 224 X,
B2L.pelÉí
6,69663 mól LíAfX-et adunk 5 ®C-oa, N2 áramban 36 ml THF-hez. Ezután részletekben hozzáadunk 0,00531 mól 52. vegyületek A reakelóelegyet szobahőmérsékleten I órán keresztül keverjük. Az elegyhez etü-acetátot .adunk., hidegen hídrólizágnk, celiten átszűrjük, és etil-aeetáda! mossuk. A szürletet etil-acetáttal extr&báljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítják, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradéköt szilíkagélen, oszlöpkröntatogj'áfí.ásau tisztájuk (eluens: ctklöhexán/2propanoVNíWll - 80/2(1/1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Ezt a.
frakciót 2-propsuaafeól és díetíl-éterböl kristályosítjuk. A csapadékot szögük, és szárítjuk. 0,98 g (51%) 75. vegyületet kapunk.
A fent? példákban, és a?, azokkal analóg módon előállított vegyűletekeí az alábbiakban ismertetjük. A vegyület kepiete alatt kerek zárójelben felnmteiiílk a vegyület számát, és szögletes zárójelben annak a példának a számát,. amellyel analóg módon a vegyületet előállítottuk, A vegyület képlete alatt adott esetben utaltunk a vegyület ső/hidráászotváí/eHajttiomer tonnájára. Végűi adott esetben toltüntettuk az olvadáspontot (op.) is o€-&aa.
a
(3:1) (l) 225eC :3) Hidrát ií]', op, | Etándioát (2:3) Hidrát (2:1) (5) |B3)
Etándioát (2:3)' Hidrát jA(1:1) (2) (Bl); oo. | (6) (B3]j op.
2Ö3°C
itándioát (2:3) Hidrát «Edinát - (00 Hidrát
op.
(?) (S?T<' op.
Etándiöát (2:3) Hidrát jEtáodíoát O;0 (8) (2:1) (á) op,
202*0
Í EtándÍGát . (2:3) 13); op,194°C'
(10) [Bl]; op.
(12)
ÍHidcöklorid (Lí
Eiándioát (1:2)
I31°C (135
Hidrát
1(2:3)' (14) [Bl4j
(2i:
SS (25) (BWóp,242“e ,a
ífHSS^f
1; op,222°C
f(A) - EtándioáF U(28)
(29) |B8]; qpjsrc
3]; op-212’C (Hifirokiöríd (1;Í);
í)-'£tándtoát , (ki) (27) (B24); opJ72°C
159’C op. 235°C X3;
fi''’N!
Hidrák lórid- (M)
Μ & js£SSS!>L
PP« 23? Y
$5 Issssü^ (38)' Wl: «38.
i - - - - - j
(43) |BS1; ofi. >2óÖ*C
££*ΑΑΜ&ΐ
ÍV****^» .2 °c
Hidrák? őri d (1:1)
(54)
op.245aC (56) [Β§]; op.2<M*C Ρ'
Hidrát 0:0 (5?5
SÍ;. op .218*0 κ* n r xfiSSSSí
Hkírddorid 0:0
(70) #814]; .op. 231*0 p=s*í /ύπ1-5
Hidröklorid 0:
X ·>>
|S2SmSN
JU4 Hidroklcsríd (i;l) (64) [W®.
1>268ee ^SSSSS&3
'Hidrokloríd Cl>1)
HidroRloridü:!)
;. opiSPC
; öía 213*0
222*C I (74)
Hidpoklorid 0:1)
y vfiíSSÖtí
5V*****T}X
ΟΠ, ·
; op. 215öC
Hitíroklórid <1:13
Hidfcökiorid O-'í) 43] ^SSSSS^í
A< y y &KSS$ <SI)
03.216X1
; Etándíoát: (2:5) .^ϊ 0:2) (93) 0B14); <!C tíráfc ; HidröktarídH (B2)
J.28ÖX)
-~v ; op. 22Ö°C
Ί» [B12]; op .
I66°C
(817}; op.
24SX
(BI7I; oo.
77->Oí
Hidrát (1:1) ;Í12<BX7); OP-235°C
ÍR(R*,S*)HÍS(R*^*)]:
(128) [B23J; op. IS?
Í24l°C °C (138) (B8); op.
op.
2€0°C
NSSS«
ÍHO)
clesííM
FarnezSl-proteiK-íranszferáz gátlás vizsgálata m vhro
A farsezll-traszteráz gátlás vizsgálatát in yitro lényegében a WO 98/40383 számú szabadakra publikációban (33-34. oldal) leírtak szerint végeztük.
L.Á.i/v.íáü
Rss-íranszfensálí sejt fe&otípns reverzió vizsgálata
A rms-írattszfor-nált sejt fenotípus reverzió vizsgálatát in vitet lényegében a. WO 98/4Ü383 számú szabadalmi publikációban (34-36. oldal) leírtak szerint végeztük.
C/kügkla
Farsezii-protesn-transzáeráz inhibitor szekunder tumor modell
A WO 98/40333 szabadalmi .publikációim (37. oldal) Isötertcíeíí iarnezil-ptöídrt-íraaszfoáz inhibitor szekunder tumor modellt alkalmaztunk..
C4,.péya
l. iiptísn geraniigeranii-trassrieráz vizsgálata
Elv:
A GG'Táz I enzán getasilgeraml-pjrofoszfáíböl származó, a 20-as helyzetű C-atomhoz kapcsolódó getanilgeraml-maradék kovalens kapcsolódását katalizálja a p21K'ras jelű K-ras onkogén tensékbea. A geranílgeransi-maradék egy tioéter kötéssel kapcsolódik a cisz-A-A-X motívumban levő egyetlen specifikus císziein maradékhoz, ahol A jelentése semleges aminosav, és X jelentése C-terminális Icáéin vagy hietiotfei. A Η-, N- és K-ras izolónnok faruezil-proteiK-írajíszferáz általi fámezilezése a p21** akhválásá·Iksz é.s plazma membránokhoz történő· kapcsolásához szüksége». Azonban a K-ras ízofónnot. amely humán tumorokban a domináns ras izofcrm a GGTáz I izoprenilezí is. Ezért a GGTáz í iuhfeüorai valószínűleg gátolják & K-ras-sal iranszíórmált olyan humán ismerők abnormális növekedését, amelyek a ptoteijv-iamezil-lraöszteráz inhibitorokra rezíszsensek.
Módszerek;
A vegyületekeí: in vitro szkriceliük GGTM I enzim. alkalmazásával, amelyet Kirsten vírussal transzformált tamás oszteoszarkóma (KHÖ$) sejtekből preparáltunk. A vizsgálatban mértük a (’Hjgeraniígeranil^pitoibszfá&ól származó radioaktivitás kovalens kötődését a blottnKKKKKRSKTLCVIM K-ras peptid szahszöáthoz, vagy a fekumYRÁSNRSCAÍk szuhsztráthoz.
Mérés;
A GGTáz 1 aktivitás százalékos változását mérjük.
Származtatottváltozók;
Kontroll enzimakiivitás - :[C?M '^-geranílgemoil-peptid termék a hordozó oldószer jelenlétében].
Tesztvegyület koncentrációja = 10 pmol/l.
TeszA-egyület aktivitása a kontroll %-ában “ (C.P.M Έ-geraniÍgeraniÍ-pepdd termék a temvegyület jelenlétébetv'kontroll eazimaktivitás} X 100%.
Standard körülmények;
A vegyületekeí DMSÖ-ban oldjak 20 rnM koncentrációban. A további hígításokat DMSÖ-val készítjük. A DMSO végkoacentráetója a. vizsgálati közegben 10%. A vegyület koncentrációja a vizsgálatban 10 U:M.
teasM*í«SBaag| kilmbevonatos tabletták
Tablettámig előállítása
190 g (1) általános képleté vegyület, $79 g laktóz és 200 g keményítő elegyéí alaixissn összekeverjük, majd 5 g nátríum-dcjdecii-szitlfát és lö g poltvtalpsjolidon körülbelül 200 ml vízzel készül? oldatával nsegnedvesítjök. A nedves porclegyet szitáljuk, szárítjuk, és· újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos: .cellulózt és 1.5 g keményített növényi olajat. A teljes elegyel alaposan összekeverjük, és: tablettákká préseljük, összesen 19009 tablettát kapunk, minden egyes tabletta IS mg (1) ásíaláoos képletü vegyületet tartalmaz.
Bevonni g metíl-celhdéz 75 ml denaturált etanolbl készült oldatához 5 g ebl-eeliulóz 150 ml diklőrntetáanai készült oldatát adjuk. Ezután hozzáadnak 75 ml dtklónnetánf és 2,5 tál 1,2 J-propásjiríoil. 10 -g pehetííéagbkeit megolvasztjuk, és 75 ml ditóótmetánhas oiduak. A kapott oldatot hozzáadjuk, az előzőleg előállítod oldathoz, majd hozzáadunk 2,5 g ruagaézinm-oktadekanoátok 5 g pohvinilpinohdont és 30 ml. tömény színezék szuszpenzióí, és az egész eiegyet homogenizáljuk. Az így kapod eleggyel tavonőkészuléhfcen bevonjak a tafeletíamagokat
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontoki. (1) általános' képletű vegyűlei, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, a képletben -X!-X'-X’- jelentése
-N-CR%CR7- (x-1), -cw’-cr'Mr^ Ú-6), -N-N-ClV- (x-2), •<,?RÍ'-N-CR:- (x-7), =-N-Mi-C(-O)- (x-3), -CRÁHK-CfoO)·· íx-8) ~N-N~N- (x-4), vagy -N-CS>N- (x-5), -CR4-N%N- (x-9) általános képleíü három értékű csoport, aholR\ R; és.R' jelentése egymástól foggeőeöM hidrogénatom, 1-4 szénatomos alldlcsopert, hidroxilcsoporí, 1-4· szénatomos alkiloxi.csoport, ariloxicsoport, ! 1-4 szésatomosjaiktfoxikarbönií-csoport, hidroxí-(l-4 «zénatomosjalkil-csopon, (1-4 szénatoraos)alkiloxl-(l-4 szénato»Kís)a&í!-csoport mono- vagy difi-4 szénatomosjalkílan»no-0-4 szén&toraosjalkil-csoport, ciaoocsopott, aniínooscport, tiolcsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, ariltiocsopört vagy aríicsoport;>Y’-Y< jeleatéseXRi-CHE'·- (y-1),X>N~ (y-2), >CH-NR?'- (y-3) vagy (y-4) általános képletű csoport, aholR’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bafogénatom, h&fogénkárfeonücsqxtrt, amtrtokarbonilcsopon, hidroxi-( 1 -4 szénatomosjaikíi-csoport, cianocsopori, kartatfosopon, 1-4 szésafomos alkilcsoport, 1-4 szénstomos aikiloxicsoport, (1-4 szénatomosjalkiloxl-O-4 szénatonmsjahdfaoport, f 1-4 szénatomosjalkiloxikmbtmil-esoport, mono- vagy diil-4 szémtomoslalfcü-antínocsoport, ítjono- vagy di( 1-4 szénaiemosíalkilammo-i 1-4 széuatoaios)alkil-csoport vagy arilcsoport;r és s értéke egymástól függetlenül Ö, 1, .2, 3,4 vagy 5;t értéke ö, 1, 2 vagy 3;R’és R jelentése egymástól függetlenül hídroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatenos alkrfosoport. trihalogémnetifeoport, tríhaiogénmeíoxictiopert, 2-6 szénatomos alkenrlcsoport, '1-6 szénatomos alkiloxicsoport, iádroxi-(l-6 stzénatomosjalkíloxi-ssoport, 1-6 szénaiomos alkílíáocsoport, (1-6 szésatomos)aljáíoxi-< 1-6 szénatcmosjalkilösa-esopört, (1-6 szémtotHoajaltófoxikarbosd-esoport, amino-(l-6 szénatomos^lklioxi-esoport, mono- vagy di(l-6 asénatomosjalkilamíno-csoport, mono- vagy dí(l-6 szénatomos)aikilajnirm-('l -6 szénatonrnsjaihtóxi-cseport, arii'csopört, aril-(i-6 szénatomosjalkii-esoport, ariloxicsoport vagy arit-(l-6 szénaíemoajalkiloxí-csoport, hidroxilkadsmil-csoport, (1-6 széoafoínosja&iloxikarfaomlcsoport arsüstokaínosücsoport, amino-(!~ő szénatomos saikil-csoport, mono- vagy ái(l-6 :S2émt©mos)altóimmökartK«il-cööport,. mono- vagy di(i-6 szénatössosjalklíamion-i '1 -6 szénatomosjaikil-esoport, vagy két R vagy R: sxobsshnens, amely a íentlgyürttó egymással szomszédos helyzetben van, egymástól fóggeílenül együtt -CkCHrO- (a-l),-O-CHrCH;-O- (3,2),-O-CH-CH- (3,3),-O-CHrCH,- (a-4>,-O-CHj-CIfe-CH;;- (a-S), vagy -CH-CH-CH-CM- (a-6) képietü kétértékű csoportot alkothat;R' jelentése hidrégénatonx» halegéaatom, l-δ szénatomos alkilcsoport, cíawesopori, halogénü l-6 száxaiomosjalklhesoport, hidroxi-fl-é szénatomos)aikil-csoport, cxano-(l-6 szenatemosjalkil-csoport, anű&o-(l-6 szésatojnosjalkíl-csoport, (1-6 széaaíomos}alklíoxí-(I-ő szésstomosjaltól-csoport, ·( 1-6 szésatomos)aíkiltío-(l-6 szénatomoslalki1-csoport, aminokarheöil~( l -6 szénatoinosjalkil-esoport, hidroxikarboniiesoport, kkh<;xikníhoríü-( 146 széaszénatotnos)aíkü-csoport, (I -6 szénaíomoslaikiloxikarbotül-t 1-6 széríafömosjalkil-csoport, (1-6 szénatotaos>aikilkarbon3l-( 1-6 szénatonxos)aSál-csoport, (1-6 szénatomosjalkíioxíkarbonii-csoport, anlcsoport, arií(1-6 szénatomos>alküoxl-(l-ó szématomosjalkil-esoport, mono- vagy dt(l-6 szénatontoskiikll - amino-( 1 -6 szénatomos Jalkil-csopoft, vagy-Ö-IV® (b-1),-S-R10 (b-2),-Nk!;R:· (b-3) általános képietü csoport, ahol 'Ru' jelentése bldrogématom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (}.-§ szénatomosjalkilkíírboml-esoport, arilesupört, sdl-(i~6 ssénatomosjatku-esoport, (1-6 szénstomos)alkÍtoxikarhojnl-( 1-6 szénatomosjaikíi-csoport, vagy -Alk-OR'·’ vagy -Alk-NR!+E.:' általános képietü csoport,Ru jelentése hldrogénatouí, 1-6 szénatomos alkilcsoport, árucsoport vagy aríl(1-6 szétrrtonios jalkii-csoport,Ru jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, anlcsoport, hidroxiicsoport, anssnoesoport, 1-6 szénatomos alkilox;c»oport, (1-6 szénaRmtosjslkilkatóoxnl(1-6 szénatoinosjalkii-esoport, ;uil-(l-6 szénatomosjslkil-csoport, (1-6 szénatomes}alkilkarbonilaunrío-esoport, mono- vagy di(l-6 szénatoroos)alkilan}.«xo-csop<!ri, (1-6 széítstóntosjalkükaritomi-esopert, aminokaíboníl-esöpoft, aril-karbotol-esoporí, haiOgén-(l-6 széssíomosjalkilkiuborsil-csoport,. anl-{ 1 -6 széttaíomosjalkilkarhoiülcsoport, (1 -6 szónatomos)alkÍk;xi-karbonil-csoptsri, (1 -6 szénatom<a?)alkiioxi-( i -6 szénatomosjalkiikarboníl-esoport, mono- vagy difi -6 széoatomosjalkxlaminokarboodrcsopott, ahol az alkd-maradék adott esettem egy vagy több szubsztltoenssel lehet sznbszdtoálva, amelyeket egymástól föggetleaSi antosoport vagy (1-3 széoatomos)alkltoxikarbo-jll-esoport, mmoteateniíkarboaíí-csoport, mono- vagy di(!-6 szénatcmos)alkii-amino-(Í-6 szé-mtemoslaikilkarboail-esopert vagy -Aik-C®?' vagy Alk-NIl/R!' általános képletei csoport közöl választunk; aholAlk jelentése l -bszénatontos alkándidesepott,Rf~' jelentése hidrogénatom, 1-6-szénatomos A-ítosoport, (1-6 szénatomosjaÖEtikaitenii-csoport, hsdroxi-(l-6 szénatomosjalkű-csoport., arik-soport vagy aril-(l-6 széaatomosjaikil-csoport;R*4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aMesoport, árucsoport vagy sríl(I -6 szénatoínosialkd-csííixn·;-,Riy jelentése mdrogéuatom, 1-6 szénatomos alfciJcsoport, <1-6 széssatomosjalkükadx-nil-csoport, anlesopori vagy aril-il-ó széKatöntoslalkil-esoport;R* jelentése (c-1) vagy (e-2) általános képletű csoport, aholR!'s jelentése hidrogénatom, halogénatom, ariiesoporí, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-6 8zénatonios)alkil-esopo;t, (1-6 szénatojnosjaikiloxl-fi-ő szénatomosjaO-csoport, 1-6 szénatomos alkiloxicsoport, 1-6 szénatomos aiksittocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l -6 szénaíOKxxslatkilanuno-c.sopíxt, hidroxikarborálcsoport, (1-6 széoaío«tos)alkiíoxikarho-Hl-esoport, (1-6 szénatomos);dkilílo-(l-6 széaatomosXikitesopGíi (1 -6 szé«aíoinos)aikií-S(O)-(l-6 szénatomosíalksi-esoport •vagy (1 -6 szénatomosjaÖál-Sj O)j -(1 -6 szénatomos jalkil-csoport;Rtw a (c-1) vagy (e-2) általános képletű imídazolgyűrüben lévő nitrogén atomok egyikéhez is kötődhet, amely esetben Bitrogénatomhoz kötődő Kijelentése csak hidrogénatom, arifcsoport, 1-6 szénatomos AUcsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos)•altól-csoport, (1-6 szén&tomos)aIkUox-i-(l-6 szénmomoSíaUsii-esoport, (1-6 széaaíomosjahkiloxikarbonil-eaopstít, (1-6 szén^naos)alkíl-${0)-(í-6 szénaiontosjalkíl-esopott vagy (1-6 szénatoínos)alkjl-S<Öir-i 1-6 széaatomos)dkií-csoport lehet;R5' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, (1-6 szénatomos)alköxi-tl-ó szénatomosjalktl-csoport, arü-(3-6 szenatomosjalkil-csivporí, tófiaormeíilcsoport vagy di( 1 -4 szénatomosjaltólammo-szolfonií-csopcm;'Rs jelentése 1-6 szénatomos· aitotcsoporte I -6 -szénatomos alkiloxícsoport vagy balogénatom;aril jelentése fendcsopoct, nsílilcsoporí, vagy balogénatottt, 1-6 szénatomos alkilesoport,1 -6 szénatomom alkiioxicsoport és triftttormetSesoport közűi választott egy vagy több szabsztnuenssei szatezhtuált femfesoport. - 2'. Az 1. igénypont szerinti vegyidet, amelyben.R‘ és Rá jelentése egymástól taggedenül hidtoxílcsojxto, halogénatom, -etanocsopori, 1-6 szénatomé» túkHcsoport, trihatogénmetdcsoport, iribalogéntoeíoxtosoport, 2-6 szénatomos alkemlcsoport, 1-6-szénatomos altóíoxicsoport, hiároxi-(l-6 szénatomodatkiloxi-esoport, 1-6 szénatomos ídkddoesoport, (1-6 szén&tof«osj&lkik}xi-(í-é szénatomosjníkiloxFcsapost, (1-6 szénatonM)s;)alkÍíoxikarbon£l-esop©rt,. ami»©~( 1-6 szénatomosjaÖdíoxi-cs&port,. mono- vagy di(l-6 szémtomosjaürilmniso-csoport, asmovagy di(l-6 széttatotnosjaílril-amino-Ci-ri széiiatömoskdkOoxí-esoport, arik;sopi>rt, ariHi-6 szénatotnosjAíl-csijpori, aröoxksopon. vagy aril-(I-6 szénatoínos)alkiloxs-esoport, bklroxikarbosil-csoport, (1-6 szénatomoslalkiloxikarboml-csoport, vagy a fenilgyörű két .szomszédos helyzetéhez kapcsolódó R! vagy R? szubsztitnens egymástól luggetleasl -Ö-CIL-Ö- fs-i).-όόί,ΙΊ^-ίΙΙΙ^-θ' (3.-2),-O-CHCH- (s-3),-O-C1L-CH2- (a-4),-O-€'H3-CH2-CHí- (a-5) vagy CH-CH-CH-CH- (a-6) képletö kétértékű csoportot képez;Rx& jelentése bidvegénatotn·, haiogénatotn, arilesoport, 1-6 szénatomos aikitcsoport,1ήί;Γθκί·(1·6 szétxuomoslaikii-esopoö, (1-6 szésiatoroöskdksi©xí-(í-ő szénatoreosiaO-esoport, 1-6 szénatom©» alkiioxicsopert, 1-6 szénatom©» aBaltioeseport, amisoesoport, mono- vagy diíl-4 szénatomosja-Örilmino-esoport, hidroxikarfeonilcsoport (1-6 szén^omosjaikiíoxíkarixmíi-csoport, (1-6 szé«atomos)aMrio-(Í-6 szénatooioslslkil-esoport, (1-6 s2énatom©s}alkü-S(O}-(l-S szénatomosjalkíl-csoport vagy (1-6 szénatomosjalkil-SÍOb-íPh széáato»tos)áltóí<s»pmt, vagyRlft a (c-ls általános képletö hrtídazoigyűrübeo lévő siirogésaíotaok egyikéhez is kapesoiódhat, amely esetbe» & mtrogénatomtmz kapcsolódó Rtó jelentése csak hidrogénatom,, arrlcsoperp 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidfoxi-(l-6 szénatomosjaifeilcsoport, (1-6 széstatomosjalkiloxi-íl-ő szénatomoslalkil-csc-port (1-6 .«zénalomos)alkil.oxikarbonil-csöport, (1-6 szé»at.onx>s;3lkil-S(O)(l-6 szénatomes)aM-csoport vagy (1-6 szénatomos)aikii~S(0}2-(l-6 szétjaíoraosjalldl-esoport lehet ésRi7 jelentése hidcogéaato©, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifiuomtotilcsoport vagy di(1-4 szésatomosíalhilammoszul&sii-csoport,
- 3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben-X-X^-X’- jelentése (x-1), (x-2), (x-3), (s.-4): vagy (x-9) általános képletö háromértékű csoport, asnelyekben R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalomos alkilesoport, (1-4 szénsítomoslaikiloxikarbc’ail-esoport, amiaoesopott vagy ttrilesoport, és R' jelentése hidrogénatom;>Y:-Y'?- jelentése (y-1), (y-2), iy-3) vagy (y-4) általános képletö feáromértékü csoport, amelyekben R* jelentése egymástól thggstlemll hidrogénatom, hafogenatom, ksrboxilcsoport, 1-4 szénatom©» alkilcsoport vagy (1-4 szértalomosjalkiloxikarboml-cworf; értéke ö, 1 vagy 2;értéke 6 vagy 1;t értéke -0;R'f jelentése hategésratom, 1 -6 szénatomos slktlcseport vagy a fetdigyűrtst egymáshoz képest ono-helyzetben lévő két R: szubsztimmts (a- 1) képiető. kétértékű csoportot alkot:R jelentése haíogéaato®;R5 jelentése halogénato® vagy (b-1} vagy (h~3) általános képletü csoport, aholR,e jelentése hidrogéastoín vagy -AlkOR* ’ általános képie tő csoport,R’! jelentése htdrogéa&tom,Ri2 jelentése hiárogéstatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkílkarhoail-csoport, hiároxilesoport. 1-6 szénatomos alkiloxicsoport vagy mono- vagy di-(l.-6 szénaíoraosjalkHasnlno-Cl-ő széaatemosjalkilkarbonll-csoport,.Álk jelentése 1-6 szénatomos alkásdisiosoporí, és Rs}'jelentése tódrogésatom;R* jelentése (e-1) vagy (c-2) általános képtető csoport, aholR'*‘jelentése hidrogénatom, halogéoatom vagy mono- vagy di(l~4 szémomos)aMarnirto-csoport,R*'' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; aril jelentése fenUcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben-Χ'-Χ':-.χ-- jelentése (χ-1) általános képtetö hátomértékö csoport, >Y!-Y :- jelentése (y-4) általános képtetö háromértékS csoport, r értéke 0 vagy 1, s értéke 1,R’R2R?R4RR7R7R:üR:i értéke 0, jelentése 3-klör-atom, jeteíWése 4-fclór- vagy 4-fíuof-atom, jelentése .hidrogénatom vagy (h-1) vagy (b-3)..általános képletü csoport, jelentése (c-1} vagy (e-2) általános képiéit! csoport, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, és jelentése hidrogénatom.
- 5, ás 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet, amelyben ~X!-X:2-X3- jelentése (x-2) vagy (x-3) általános képtető báromértékü csoport, >Y '-Υ'- jelentése (y-2), y-3) vagy (y-4) általános képtetö hárornértékü csoport, r és s értéke 1, í értéke 0,R4R6 jelentése 3-klör-stom vagy 3-metll-esoport, jelentése 4-klór-atém, jelentése (h-1) vagy (b-3) általános képleté csoport, jelentése (e-2) általános képleté csoport, jelentése 1-4 szénatemos aiktlcsopoft, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom vagy hidtexilcsoport.ó, Az I. vagy 2, igénypont szériát! vegyüiet, amelyet az alábbiak közül választunk: 7~({4-fiüorfemI)-( 1 H-téddazol-1 - iljmetií j-S-fetthíttűdazöC 1 té-ajkisadin, a-(4-klórfofol)-«-{ í -maiik 1 H-ittédazol-S-ili-S-fetéihsiáazot 1,2-ajklaelito7-tseíartok ő~(3-klórforsil)-o.-(4..klórfeuü)-a-(l--rnetil-lH-imídazol-5-il)-imidazo[L2-síjktéohn-7-iíitéanok 5-t 3klórfénü}-a-(4-kiörfenil)-a-(l-merd-lH-i«5sdaxol-5-d)-Í!nidazo[ i ,2-íí]ktéolia'7-ir5sténsmtév 5-(3-klörfeiK!)-a-(4-kí<Srfend)-a--í l-íHe;Il-lH-ímidsaté-5-il)-terrazs;téfl,5~ajkíní>bn-7-mtéár!aörin, 5-(3-kl.örteml>-a-(4-klórFeml)-l-metJÍ-tt-(l -metél-1 il-rmidazcl-ó-ili-l ,2i4-triazofo{4,3-ajkinolin-7meismol,5-(3~klórfetél)-a~(4klörfetél)-a-(i?netil'lH-imibazoí~5-il}-íetrazölop,5-alkm<5téi-?-ffietár(3r«té, 5-{3-klórfei!rl)-«· -{4-téórfetéI)~a-( 1 -metíl-1H-imté3tfd-5-d)-íeírazolo{ 1 té-Nkiriazojis-V-íaeíaacl, S-(3-tóöríwií)-a-(4-klőrfe!ÍlH,5-ájlndro-<í-<l-t»etjH:H-ánidazoÍ-5-tl)tetra20Ío(l,5'njtón2®olia-7metanol, '5-(3-klórfenil)-ö.^(4^klór.fonÍl)-N;-hidroxi-tt-(l-metil-líí-tmí<&zo.l-5-}l}tetrahtdro(l,5-a]kinoiin-7meténamin, «-(4-klórfenii)-a-(Í-metíl-lH-lmKlazo-l-5-ir>-5-i(3-metiÍfenil}t;etrazolo(l,5-aJkinolis-7-metánmaln, valamint esek. gyógyászatliag elfogadható savadáieiös sói és sztereokémiái ásómé? formál,
- 7. 5-(3 ~klórfcrül}~a-<4~fclórfofol)-«-( 1 -metél-'1 H-imiáazol-5-üMehazoiö[ 1 ^-ajkínaatolín-T-metán·· amin, valamint ennek gyógyászati lag elfogadható· savaddiciós sói és sztereokémiái izomer formák
- 8. Gyógyászati kószitmény. amely gyógyászatliag elfogadható hordozóanyagot, és hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
- 9. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-7, igénypontok bármelyike .szerinti vegyüiet terápiásán hatékony mennyiségét egy győgyászaiilag elfogadható hordozóanyaggal alaposa® összekeverjük.lü, (11) általános képletü vegyüiet vagy annak savaddiciós- sója vagy sztereokémiái izomer fonnája, a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést Jetet;.W‘ jelentése kilépöcsoport. (amely hidroxiksopofítol eltérő);r, s, t, >Yí-yk> Rf, R\ r* és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.IL Az 1-7. igénypont!)!;.bármelyike szerinti vegyüiet gyógyszerként fortéoó alkakustzásra..12..A H. igénypont szerinti vegyűlet abnormális sejtnövekedés gáöásara.
- 13. A 1L igénypont szerinti vegyalet tumoros növekedés gátlására.
- 14. A 11. igénypont szériád vegyidet proliíéraüv betegségek gátlására.
- 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyáletek előállítására, azzal jellemezve, hogy ttl olyan (1) általános képleté vegyületek előállítására, amelyekben «=Χ*~χΑχΑ jelentése (x-l) általános képletü bárömériékü csoport, és R“ és R' jelentése hidrogénatom [(1-i) általános képletü vegyilletek] egy (11) általános képletü köztiterméket egy (111) képlet» reagenssel - ahol W! jelentése kilépőcsoport (amely hidroxllcsoporttól eltérő) - vagy annak hmtóonális származékával reagábatmtk, majd Istramolekaláris ciklizálást végzőnk:o) olyan (1) általános képlet» vegyületek előállítására, amelyekben -Χ’-χΑχΑ jelentése (χ-1} általános képletö báromértékö csoport, >Υ!-γΑ jelentése (y-4) általános képletü. bárotsértékü csoport, R'’ jelentése hidrogénatom ás R* éri vagy R' jelentése hidrogénatomtól eltérő í(M-sí) általános képletü vegyületskj egy (IV) általános képletü vegyűletet egy (V) áifalánrss képletü vegyüiettel reagálhatunk, majd mtartsolekolárís niklizálási végzünk;e) olyan (1) általános· képletö vegyületek előállítására, amelyekben “-·Χ!~χ·νχ-_ jelentése t x-2) általános képletü báromértékö csoport. [(1-2) általános képlet» vegyületek] egy (11) általános képletü vegyűfctet egy (Vi) álísláttos képletü kőzíiternrékkel reagálhatunk, vagy egy (Vili) általános· képletü vegyűletet egy (VII) általános· képletü közdtermé.kke! reagáltstunk;d) olyan (1-2) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben K8 jelentése ambocsoport I(ί-2-a) -általános képlet» vegyületek] egy (Vli) általános képlet» vegyűletet BrCN-rsel reagálhatnak;e) olyan (t) általános képlet» vegyületek előállítására, amelyekben ~:Χ*-χΑχΑ jelentése (x-3) általános képletü báromértékö csoport ííl-3) általános képletü vegyületek] egy (VII) általános képletü köztitermékei egy (IX) képletü vegyüiettel teagáltaümk. vagy egy (X) képletü vegyűletet egy (1Π általános képletö közíitermékkel rsagáltatank;1) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben :-X!-X”-X3-jelentése (x-4) általános képletü bárömériékü csoport (fí-4) általános képletü vegyületek] egy (II) általános képleté köztiterméket XaXy-mal reagábatank;g) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben -ΧΑχΑχΑ jelentése (x-9) általános képlet» báromértékű csoport, >V!-Y‘. jelentése (y-4) általános képletü háromértékü -csoport, és R'1 jelentése hidrogéaatom 1(1-5) általános képletü vegyületek] egy (XI) általános, képlet» köztkerméket egy (Xll) képlet» vegyüiettel reagáltatok;b) az (i-6) általános képlet» vegyületeket (olyan (1) általános képlet» vegyi!leteket, amelyekben >Y:-yA jelentése (y-2) vagy (y-4) általános képletö hárömériékü csoport] NaSiA-gyel. vagy LíÁiíte-gyel történő reagál tatással (1-7) általános képletü vegyületekké [olyan (1) általános képiéül vegyületekké. amelyekben >Υ'-γΑ jelentése (y-3) vagy (y-l) általános képlet» hárooíértékö csoport és R’- jelentése hidrogénatom] alakújuk át; vagy az (1-7) általános képletü vegyületeket Mn<X-vet történő exidálásssü megfelelő (1-6) általános képletü vegyületekké alakítjuk;:i) az (1-7) általános képlet» vegyületeket Ry-W4 általános képletü reagenssel - ahol W’ jelentése kilépöcsoport - reagálíaiva (i-7-a- általános képlet» vegyületekké [azaz olyan (i) általános képletü vegyülő- 4; tőkké, amelyekbeo >Y}-Y< jelentése (y-3) vagy (y-l) általános képletó háromértékű csoport, és R''' jelentése hidrogénatomtól eltérő] alakítjuk;j) az (1-8) általános képletó veszteteket [olyan (1) általános képletó vegyületeket, amelyekben R' jelentése (c-2) általános képletó csoport és R* .jelentése bidtoxsicsoportl eeetsavbsít, formánná jelenlétébe» történő keveréssel (I-8-&) általános képletó vegyületókké [azaz olyan megfelelő (1) általános képlete vegyöletekké, amelyekben R* jelentése hidrogénatom] alakítjuk;k) az Π-8-a) általános képleté· vegyületeket halosenezösseffel magáliaíva (I-8~b) általános képietű vegyöletekké [azaz· olyas megfelelő (I) általános képletó vegyöletekké, amelyekben R4 jelentése balogénatom) afekítjnk át; majd az (I-S-hj általános képletó vegyületeket HrNRurRu általános kápletó reagenssel reagáltam (ϊ-8-c) általános -képtetó vegyöletekké alakítjuk, ahol a fenti képletekben -X‘-X2-X\ >Y-Y2-, R\ R:\ R\ R4, r\ Ry R7, Κ.ζ R*’, R52. Rtő, R,?, f, s, t jelentése az. L igénypontban megadott, és W: ©s W .jelentése kliépöcsoperbl) vagy az (1) általános képletó vegyületet Ismert átalakítási reakciókkal eltérő (l) általános, képletó vegyületté alakítjuk; vagy kívánt esetben egy (1) általános képletó vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddá sós sóvá alakítunk, vagy az <1> általános képletó vegyölet savaddfciós sóját lúggal történő kezeléssel szabad .bázis formává alakítjuk, és kívánt esetben sztereokémiái izomer formákat állítunk elő.Jó.. Eljárás a tö, igénypont szerinti (Ili általános, képietű köztitermók előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XV) általános képletó . köztiterméket haloaénezöszerrel reagáltatnnk, a képletekben >¥'-¥<, R\ R2, R5, Rt Rs jelentése az 1. igénypontban megadott, és W'jelentése kílépöesoport (amely hídrwőlcsoporttól eltérő).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204444 | 1998-12-23 | ||
| PCT/EP1999/010214 WO2000039082A2 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | 1,2-annelated quinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104582A2 HUP0104582A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0104582A3 HUP0104582A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU229404B1 true HU229404B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=8234557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104582A HU229404B1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | 1,2-annelated quinoline derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458800B1 (hu) |
| EP (1) | EP1140935B1 (hu) |
| JP (1) | JP4725940B2 (hu) |
| KR (2) | KR100818541B1 (hu) |
| CN (1) | CN1178938C (hu) |
| AR (1) | AR021995A1 (hu) |
| AT (1) | ATE240327T1 (hu) |
| AU (1) | AU765437B2 (hu) |
| BG (1) | BG65124B1 (hu) |
| BR (1) | BR9916827A (hu) |
| CA (1) | CA2355717C (hu) |
| CZ (1) | CZ302374B6 (hu) |
| DE (1) | DE69907964T2 (hu) |
| DK (1) | DK1140935T3 (hu) |
| EA (1) | EA004542B1 (hu) |
| EE (1) | EE04962B1 (hu) |
| ES (1) | ES2200591T3 (hu) |
| HK (1) | HK1038746B (hu) |
| HR (1) | HRP20010454B1 (hu) |
| HU (1) | HU229404B1 (hu) |
| ID (1) | ID29241A (hu) |
| IL (2) | IL143859A0 (hu) |
| NO (1) | NO318922B1 (hu) |
| PL (1) | PL199080B1 (hu) |
| PT (1) | PT1140935E (hu) |
| SI (1) | SI1140935T1 (hu) |
| SK (1) | SK286072B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101961T2 (hu) |
| TW (1) | TW531533B (hu) |
| UA (1) | UA71592C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000039082A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105136B (hu) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5491681B2 (ja) * | 2000-02-04 | 2014-05-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| US6838467B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Dosing regimen |
| JP2003525252A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| AU2001239275A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| AU2001244167A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| AU2001244166A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| US20030186925A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-10-02 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| EP1263437A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| AU2001246478A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| US20030125326A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| EP1261348A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| JP2003525246A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| EP1261341A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| AU2001293829A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| EP1322644A1 (en) * | 2000-09-25 | 2003-07-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| ES2313991T3 (es) * | 2000-09-25 | 2009-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 6-heterociclilmetil-quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil transferasa. |
| AU2001293826A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| IL155163A0 (en) * | 2000-10-02 | 2003-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| JP4231691B2 (ja) * | 2000-11-28 | 2009-03-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 炎症性腸疾患の治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| WO2002051835A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| US20040110769A1 (en) * | 2001-02-15 | 2004-06-10 | End David William | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents |
| JP2004526776A (ja) * | 2001-04-25 | 2004-09-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 悪液質を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| US6740757B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
| US7084156B2 (en) * | 2001-11-27 | 2006-08-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Aminoquinoline compounds |
| ATE425978T1 (de) | 2001-12-19 | 2009-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren |
| ES2287466T3 (es) | 2002-03-22 | 2007-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. |
| CA2479109C (en) * | 2002-03-29 | 2011-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
| EP1497295B1 (en) | 2002-04-15 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| JP2007506788A (ja) | 2003-09-26 | 2007-03-22 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法 |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| ES2522830T3 (es) | 2004-11-05 | 2014-11-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Métodos de control de la eficacia de los inhibidores de la farnesiltransferasa |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| WO2007075923A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| DE102006012545A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| NZ572072A (en) | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
| MX2008013533A (es) | 2006-04-20 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa. |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| WO2009151683A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US8343996B2 (en) | 2008-11-13 | 2013-01-01 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| TW201329025A (zh) | 2011-11-01 | 2013-07-16 | Astex Therapeutics Ltd | 醫藥化合物 |
| EP2814814B1 (en) * | 2012-02-13 | 2019-05-08 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors |
| AU2013299922B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| JP6251277B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター |
| CN104884448A (zh) | 2012-10-16 | 2015-09-02 | 詹森药业有限公司 | Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂 |
| ES2632269T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinailo enlazados a metileno de ROR-gamma-t |
| CN105873439A (zh) | 2013-10-15 | 2016-08-17 | 詹森药业有限公司 | RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂 |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| WO2015057626A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| WO2016090107A2 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| EP3285768B1 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-30 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
| RS62709B1 (sr) | 2015-08-17 | 2022-01-31 | Kura Oncology Inc | Postupci za lečenje pacijenata obolelih od kancera pomoću inhibitora farneziltransferaze |
| CN109071425B (zh) * | 2016-03-23 | 2021-01-15 | 陈裕仁 | 法尼基转移酶抑制剂及其用途 |
| RS61745B1 (sr) | 2016-11-03 | 2021-05-31 | Kura Oncology Inc | Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| ES2260156T3 (es) | 1995-12-08 | 2006-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de la proteina farnesil-transferasa. |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| HUP0001122A3 (en) * | 1997-04-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| RU2209066C2 (ru) * | 1997-06-02 | 2003-07-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы |
-
1999
- 1999-12-17 AT AT99969220T patent/ATE240327T1/de active
- 1999-12-17 AU AU27953/00A patent/AU765437B2/en not_active Expired
- 1999-12-17 ES ES99969220T patent/ES2200591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 EA EA200100708A patent/EA004542B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 WO PCT/EP1999/010214 patent/WO2000039082A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 UA UA2001064401A patent/UA71592C2/uk unknown
- 1999-12-17 KR KR1020067021243A patent/KR100818541B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-17 US US09/868,992 patent/US6458800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 HU HU0104582A patent/HU229404B1/hu unknown
- 1999-12-17 CA CA2355717A patent/CA2355717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 EE EEP200100318A patent/EE04962B1/xx unknown
- 1999-12-17 IL IL14385999A patent/IL143859A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-17 EP EP99969220A patent/EP1140935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 DK DK99969220T patent/DK1140935T3/da active
- 1999-12-17 DE DE69907964T patent/DE69907964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 CN CNB99814763XA patent/CN1178938C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 JP JP2000590995A patent/JP4725940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 TW TW088122193A patent/TW531533B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 CZ CZ20012142A patent/CZ302374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 PL PL349504A patent/PL199080B1/pl unknown
- 1999-12-17 BR BR9916827-8A patent/BR9916827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 KR KR1020017006140A patent/KR100712226B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-17 ID IDW00200101373A patent/ID29241A/id unknown
- 1999-12-17 SI SI9930350T patent/SI1140935T1/xx unknown
- 1999-12-17 TR TR2001/01961T patent/TR200101961T2/xx unknown
- 1999-12-17 PT PT99969220T patent/PT1140935E/pt unknown
- 1999-12-17 SK SK873-2001A patent/SK286072B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AR ARP990106687A patent/AR021995A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 HR HR20010454A patent/HRP20010454B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 BG BG105631A patent/BG65124B1/bg unknown
- 2001-06-20 IL IL143859A patent/IL143859A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 ZA ZA200105136A patent/ZA200105136B/en unknown
- 2001-06-21 NO NO20013088A patent/NO318922B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100160.2A patent/HK1038746B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 US US10/179,444 patent/US6914066B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229404B1 (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| JP5591471B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なアザインドール | |
| AU2014272774B2 (en) | Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease | |
| JP7200120B2 (ja) | Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| KR100916613B1 (ko) | 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체 | |
| JP2009525962A5 (hu) | ||
| AU2006272876A1 (en) | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
| KR20090031787A (ko) | Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물 | |
| CA3179700A1 (en) | Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents | |
| JP2008513488A (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なジアミノトリアゾール化合物 | |
| CN112689634B (zh) | Smad3抑制剂 | |
| JP2020511468A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の重水素化アナログおよびその使用 | |
| CN113166156B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂、组成及其方法 | |
| US20220370420A1 (en) | Spirocyclic 2,3-dihydro-7-azaindole compounds and uses thereof | |
| CA3213079A1 (en) | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations | |
| CA2198005C (en) | Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit pdgf receptor protein tyrosine kinase | |
| MXPA06008571A (es) | Derivados de pirrolo-pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
| RU2819642C1 (ru) | Соединения азалактама в качестве ингибиторов hpk1 | |
| AU2002358677A1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |