ES2260316T3 - Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa. - Google Patents
Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.Info
- Publication number
- ES2260316T3 ES2260316T3 ES01988065T ES01988065T ES2260316T3 ES 2260316 T3 ES2260316 T3 ES 2260316T3 ES 01988065 T ES01988065 T ES 01988065T ES 01988065 T ES01988065 T ES 01988065T ES 2260316 T3 ES2260316 T3 ES 2260316T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o a una sal o N-óxido o forma estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: r es 0, 1 ó 2; s es 0 ó 1; t es 0; >Y1-Y2- es un radical trivalente de fórmula >C=N- (y-1) ó >C=CR9- (y-2) en el que R9 es hidrógeno o halógeno; Z es alcanodiilo C1_2; R1 es halógeno, alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6 o dos sustituyentes R1 en posición orto entre ellos sobre el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1) -O-CH2-O- (a-1) R2 es halógeno, ciano, nitro, -CHO, -CR24=N-OR25 en la que R24 es hidrógeno y R25 es hidrógeno o alquilo C1_6; R3 es hidrógeno o un grupo de fórmula (b-1) o (b-3) -O-R10 (b-1) -NR11R12 (b-3) en el que: R10 es hidrógeno o un grupo de fórmula -Alk-OR13; R11 es hidrógeno; R12 es hidrógeno, alquilo C1_6, alquilcarbonilo C1_66; hidroxilo o alquiloxilo C1_6; Alk es alcanodiilo C1_6 y R13 es hidrógeno.
Description
Derivados de quinazolina y quinolina
4-sustituidos que inhiben la farnesil
transferasa.
La presente invención se refiere a derivados
novedosos de quinazolina y quinolina 4-sustituidos,
a la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos novedosos y al uso de estos compuestos
como medicina así como a métodos de tratamiento y administración de
dichos compuestos.
Los oncogenes codifican con frecuencia para
componentes proteicos de rutas de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis.
La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células de crecer en agar blando y el crecimiento de las células
como focos densos que carecen de la inhibición por contacto mostrada
por células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de
ciertos oncogenes se asocia con frecuencia con el cáncer humano. Se
conoce como ras un grupo particular de oncogenes que se ha
identificado en mamíferos, pájaros, insectos, moluscos, plantas,
hongos y levaduras. La familia de los oncogenes ras de
mamíferos consiste en tres miembros ("isoformas") principales:
oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Estos
oncogenes ras codifican para proteínas sumamente relacionadas
conocidas generalmente como la p21^{ras}. Una vez unidas a las
membranas del plasma, las formas mutantes u oncogénicas de la
p21^{ras} proporcionarán una señal para la transformación y el
crecimiento incontrolado de células tumorales malignas. Para
adquirir este potencial de transformación, el precursor de la
oncoproteína p21^{ras} debe experimentar una farnesilación
catalizada enzimáticamente del residuo de cisteína situado en un
tetrapéptido carboxilo-terminal. Por tanto, los
inhibidores de las enzimas que catalizan esta modificación, es
decir, farnesil transferasas, evitarán la unión a la membrana de la
p21^{ras} y bloquearán el crecimiento aberrante de tumores
transformados por ras. Por lo tanto, se acepta generalmente
en la técnica que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden
ser muy útiles como agentes anticancerígenos para tumores en los que
ras contribuye a la transformación.
Dado que las formas oncogénicamente mutadas de
ras se encuentran con frecuencia en muchos cánceres humanos,
más especialmente en más del 50% de los carcinomas de colón y
pancreáticos (Kohl y otros, Science, vol. 260,
1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores
de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles contra estos tipos
de cáncer.
En el documento EP-0.371.564 se
describen derivados de quinolinona y quinolina sustituidos con
1H-azol-1-ilmetilo que
suprimen la eliminación en plasma de ácidos retinóicos. Algunos de
estos compuestos también tienen la capacidad de inhibir la formación
de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del
complejo de enzima aromatasa.
En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO
98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de
2-quinolona que muestran actividad de inhibición de
la farnesil transferasa. El documento WO 00/39082 describe una clase
de compuestos de quinolina 1,2-anelada novedosos,
que llevan un imidazol unido a nitrógeno o a carbono, que muestra
actividad de inhibición de la farnesil proteína transferasa y
geranilgeranil transferasa. Otros compuestos de quinolona que tienen
actividad de inhibición de la farnesil transferasa se describen en
los documentos WO 00/12498, 00/12499, 00/47574 y 01/53289.
De manera inesperada, se ha encontrado que los
presentes compuestos novedosos de quinazolina y quinolina
4-sustituidos muestran actividad de inhibición de la
farnesil proteína transferasa.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I):
o a una sal o N-óxido o forma
estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en los
que:
\newpage
r es 0, 1 ó 2;
s es 0 ó 1;
t es 0;
>Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula
| >C=N- | (y-1) \hskip0,5cm ó | |
| >C=CR^{9}- | (y-2) |
- en el que R^{9} es hidrógeno o halógeno;
Z es alcanodiilo C_{1-2};
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o dos sustituyentes R^{1} en
posición orto entre ellos sobre el anillo de fenilo pueden formar
juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
(a-1)
| -O-CH_{2}-O- | (a-1) |
R^{2} es halógeno, ciano, nitro, -CHO,
-CR^{24}=N-OR^{25} en la que R^{24} es
hidrógeno y R^{25} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(b-1) o (b-3)
| -O-R^{10} | (b-1) | |
| -NR^{11}R^{12} | (b-3) |
- en el que: R^{10} es hidrógeno o un grupo de fórmula -Alk-OR^{13}; R^{11} es hidrógeno; R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}; hidroxilo o alquiloxilo C_{1-6}; Alk es alcanodiilo C_{1-6} y R^{13} es hidrógeno;
R^{4} es un grupo de fórmula
(c-2) o (c-3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que: R^{16} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; ó R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{18a} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno,
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, -alquilCO_{2}R^{24}
C_{1-6},
-alquilC(O)NR^{22}R^{23}
C_{1-6}, -Alk-Ar^{2} o
-Alk-Het^{2} o alquilo C_{1-6};
p es de 0 a 5; R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente
para cada iteración de p superior a 1; R^{22} y R^{23} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
-(CR^{20}R^{21})_{p}-
cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di-(alquil)aminocarbonilo C_{1-6}, amino, mono o di-(alquil)amino C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo; R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o arilalquilo C_{1-6};
cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di-(alquil)aminocarbonilo C_{1-6}, amino, mono o di-(alquil)amino C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo; R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o arilalquilo C_{1-6};
R^{7} es oxígeno o azufre; o
R^{6} y R^{7} juntos forman un radical
trivalente de fórmula (x-1), (x-2),
(x-3), (x-4) o
(x-9):
| -CR^{30}=CR^{31}-N= | (x-1) | -CR^{30}=N-N= | (x-2) | |
| -C(=O)-NH-N= | (x-3) | -N=N-N= | (x-4) \hskip0.5cm ó | |
| -N=N-CR^{30}= | (x-9) |
- en el que: cada R^{30}, R^{31} y R^{32} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{24}, -COOR^{24}, -NR^{22}R^{23}, -alquilOR^{24} C_{1-6}, -alquilSR^{24} C_{1-6}, R^{23}R^{22}N-alquilo C_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, alquenilo C_{2-6}, alquenilAr^{2} C_{2-6}, alquenilHet^{2} C_{2-6}, ciano, amino, tio, alquiltio C_{1-6}, -O-Ar^{2}, -S-Ar^{2} o Ar^{2}; Ar^{2} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituido por de uno a cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxilo, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-; Het^{2} es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo.
Tal como se usa en las definiciones anteriores y
a continuación en el presente documento, halógeno es genérico para
fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4}
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo y
similares; alquilo C_{1-6} incluye alquilo
C_{1-4} y los homólogos superiores de los mismos
que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo,
2-metilbutilo, hexil, 2-metilpentilo
y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes
que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y
los isómeros ramificados de los mismos; haloalquilo
C_{1-6} define un alquilo
C_{1-6} que contiene uno o más sustituyentes
halógenos, por ejemplo trifluorometilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde
2 hasta 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y similares. El término "S(O)" se refiere a un sulfóxido
y "S(O)_{2}" a una sulfona. Arilo define
fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o
trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente
documento se pretende que comprendan las formas de sales de adición
de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha
forma básica con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden,
por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenados, por
ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico;
fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico),
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico,
pamoico y ácidos simila-
res.
res.
El término sales de adición de ácidos también
comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales
formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El término formas estereoquímicamente isómeras
de compuestos de fórmula (I), tal como se usó anteriormente en el
presente documento, define todos los posibles compuestos compuestos
por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero
que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son
intercambiables, que pueden tener los compuestos de fórmula (I). A
menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química
de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas
estereoquímicamente isómeras que puede tener dicho compuesto. Dicha
mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de
la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que
todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla entre ellos, estén
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en sus formas tautómeras. Se pretende que tales
formas, aunque no se indican explícitamente en las formulas
anteriores, estén incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Siempre que se use a continuación en el presente
documento, el término "compuestos de fórmula (I)" se pretende
que incluya también todas las formas estereoisómeras y las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un grupo particular de compuestos consiste en
los compuestos de fórmula (I) en los que r es 0 ó 1, s es 1, t es
0, >Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
alcanodiilo C_{1-2}; R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, o forma un radical bivalente de fórmula
(a-1); R^{2} es halógeno o ciano; R^{3} es
hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o
(b-3) en el que R^{10} es hidrógeno o
-Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno, R^{12} es
hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6} y R^{13} es
hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula (c-2) o
(c-3) en el que R^{16} es hidrógeno, R^{17} es
alquilo C_{1-6}, R^{18} es alquilo
C_{1-6}, R^{18a} es hidrógeno; R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10},
-alquilCO_{2}R^{24} C_{1-6} (R^{24} = H,
Et), aminocarbonilalquilo C_{1-6},
-Alk-Ar^{2} o -Alk-Het^{2};
R^{7} es oxígeno o azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un
radical trivalente de fórmula (x-2),
(x-3) o (x-4).
Los compuestos más preferidos son los compuestos
de fórmula (I) en los que r es 0 ó 1, s es 1, t es 0,
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
alcanodiilo C_{1-2}; R^{1} es halógeno,
preferiblemente cloro y lo más preferiblemente
3-cloro; R^{2} es halógeno, preferiblemente
4-cloro o 4-fluoro, o ciano,
preferiblemente 4-ciano; R^{3} es hidrógeno o un
radical de fórmula (b-1) o (b-3),
R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno, R^{11} es hidrógeno y
R^{12} es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6};
R^{4} es un radical de fórmula (c-2) o
(c-3) en el que R^{16} es hidrógeno, R^{17} es
alquilo C_{1-6}, R^{18} es alquilo
C_{1-6} y R^{18a} es hidrógeno; R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10} o
-alquilAr^{2} C_{1-6}; R^{7} es oxígeno o
azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente de
fórmula (x-2) o (x-4).
Compuestos especialmente preferidos son los
compuestos de fórmula (I) en los que r y s son 1, t es 0,
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
-(CH_{2})_{2}-; R^{1} es halógeno, preferiblemente
cloro, y lo más preferiblemente 3-cloro; R^{2} es
halógeno, preferiblemente cloro, y lo más preferiblemente
4-cloro, o ciano, preferiblemente
4-ciano; R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) o (b-3) en el que R^{9} es
hidrógeno, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{12} es hidrógeno
o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es un radical
de fórmula (c-2) o (c-3) en el que
R^{16} es hidrógeno, R^{17} es alquilo C_{1-6}
preferiblemente metilo, R^{18} es alquilo
C_{1-6} preferiblemente metilo, y R^{18a} es
hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10} o
-alquilAr^{2} C_{1-6}; R^{7} es oxígeno o
azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente de
fórmula (x-4).
Los compuestos más preferidos según la invención
son:
6-[amino-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanamina,
N-[(4-clorofenil)[5-[2-(3-clorofenil)etil]tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-acetamida,
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)[5-(2-feniletil)tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il]metil]-acetamida,
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
N-óxidos y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente
aceptables y pueden prepararse de una manera convencional, por
ejemplo mediante un procedimiento que comprende:
a) ciclizar un compuesto de fórmula (II):
con un reactivo que sirve para
formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno y
R^{7} es
oxígeno;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
en el que W^{1} representa un
grupo reactivo o sustituible, con un reactivo que sirve o bien para
reaccionar con o sustituir el grupo W^{1} en el compuesto (III)
para formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es
hidrógeno y R^{7} es un grupo oxígeno o azufre o bien para
reaccionar con el grupo W^{1} y el átomo de nitrógeno adyacente
para formar directa o indirectamente un compuesto de fórmula (I) en
el que R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente
seleccionado de las fórmulas (x-1) a
(x-10);
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en el que W^{2} es un grupo
sustituible, con un reactivo de imidazol que sirve para sustituir el
grupo W^{2} con un grupo R^{4} de fórmula
(c-1);
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
con un reactivo de imidazol para
formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} es un grupo de
fórmula (c-2), o con un reactivo de
3-mercapto-4-alquil-1,2,4-triazol
C_{1-6} para formar el correspondiente derivado
3-mercapto-4-alquil-1,2,4-triazol
C_{1-6}, que está opcionalmente metilado para
formar el correspondiente derivado 3-metilmercapto,
y posteriormente eliminar el grupo 3-mercapto o
3-metilmercapto para formar un compuesto de fórmula
(I) en el que R^{4} es un grupo de fórmula (c-3)
en el que R^{18} es un grupo alquilo C_{1-6}; o
con un reactivo de 3-bromopiridilo para formar un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} es un grupo de fórmula
(c-4);
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
con un reactivo que sirve para
convertir dicho compuesto (VI) en un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es oxígeno;
y
opcionalmente realizar una o más de las
siguientes conversiones en cualquier orden deseado:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto diferente de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iii) convertir un N-óxido o sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto original de fórmula (I);
(iv) preparar una forma estereoquímicamente
isómera de un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con respecto al procedimiento a), puede
realizarse tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO
97/21701 y WO 98/49157 a los que se hace referencia anteriormente.
Por tanto, puede realizarse la ciclización, por ejemplo, sometiendo
el compuesto de fórmula (II) a una reacción de acetilación, por
ejemplo mediante tratamiento con el anhídrido de un ácido
carboxílico, por ejemplo anhídrido acético, en un disolvente inerte
a la reacción, por ejemplo tolueno, y una reacción posterior con una
base tal como terc-butóxido de potasio en un
disolvente inerte a la reacción tal como
1,2-dimetoxietano.
Con respecto al procedimiento b), también puede
realizarse tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO
97/21701 y WO 98/49157 a los que se hace referencia anteriormente
para la preparación de compuestos en los que R^{7} es oxígeno, por
ejemplo mediante la hidrólisis de un éter de fórmula (II) en el que
W^{1} es alquiloxilo C_{1-6} en una disolución
de ácido acuosa tal como ácido clorhídrico.
Con respecto al procedimiento b), para la
preparación de compuestos en los que R^{6} y R^{7} juntos forman
un radical trivalente de fórmula (x-1) a
(x-10), puede realizarse tal como se describe, por
ejemplo, en el documento WO 00/39082 al que se hace referencia
anteriormente. Por ejemplo, cuando W^{1} es cloro, puede hacerse
reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de azida,
por ejemplo azida de sodio, para formar un compuesto correspondiente
de fórmula (I) en el que R^{6} y R^{7} juntos forman un radical
trivalente de fórmula (x-4).
Con respecto al procedimiento c), puede
realizarse, por ejemplo, mediante N-alquilación de un
producto intermedio de fórmula (IV), en el que W^{2} es un grupo
saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo,
metanosulfoniloxilo o bencenosulfoniloxilo, con un producto
intermedio de fórmula (IVa) para formar un compuesto de fórmula (I)
en el que R^{4} es un grupo de fórmula (c-1)
representado por compuestos de fórmula (I-a):
La reacción puede realizarse en un disolvente
inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La
agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción
puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
También, pueden prepararse compuestos de fórmula
(I-a) mediante la reacción de un producto intermedio
de fórmula (V) en el que W^{2} es hidroxilo con un producto
intermedio de fórmula (X) en el que Y es oxígeno o azufre, tal como,
por ejemplo, un 1,1'-carbonildiimidazol.
Dicha reacción puede realizarse convenientemente
en un disolvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, tal como
hidruro de sodio, y a una temperatura que oscila entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
Con respecto al procedimiento d), los compuestos
de fórmula (I) en los que R^{4} representa un radical de fórmula
(c-2), R^{3} es hidroxilo y R^{17} es alquilo
C_{1-6}, haciéndose referencia a dichos compuestos
como compuestos de fórmula (I-b-1),
pueden prepararse mediante la reacción de una cetona intermedia de
fórmula (V) con un producto intermedio de fórmula
(III-1). Dicha reacción requiere la presencia de una
base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo, butil litio, en un
disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y la
presencia de un derivado de silano apropiado, tal como, por ejemplo,
trietilclorosilano. Durante el procedimiento de tratamiento final se
hidroliza un derivado de silano intermedio. También pueden aplicarse
otros procedimientos con grupos protectores análogos a los derivados
del silano.
También, los compuestos de fórmula (I) en los
que R^{4} es un radical de fórmula (c-2), R^{3}
es hidroxilo y R^{17} es hidrógeno, haciéndose referencia a dichos
compuestos como compuestos de fórmula
(I-b-2), pueden prepararse mediante
la reacción de una cetona intermedia de fórmula (V) con un producto
intermedio de fórmula (III-2), en el que GP es un
grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, por
ejemplo un grupo dimetilaminosulfonilo, que puede eliminarse tras la
reacción de adición. Dicha reacción se realiza de manera análoga
como para la preparación de compuestos de fórmula
(I-b-1), seguido de la eliminación
del grupo protector GP, dando compuestos de fórmula
(I-b-2).
(I-b-2).
También con respecto al procedimiento c), los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa un radical
de fórmula (c-3), pueden prepararse mediante la
reacción del compuesto de fórmula (IV) con el reactivo de triazol,
preferiblemente en un disolvente inerte a la reacción tal como
tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte tal como butil
litio, a una temperatura que oscila desde -78ºC hasta la temperatura
ambiente. Cuando se metila el derivado 3-mercapto,
se realiza convenientemente con yoduro de metilo en presencia de una
base tal como metilato de sodio. La eliminación del grupo
3-mercapto se realiza convenientemente con nitrito
de sodio, por ejemplo en THF/H_{2}O en presencia de ácido nítrico.
La eliminación del grupo 3-metilmercapto se realiza
convenientemente con níquel de Raney en etanol o acetona.
Con respecto al procedimiento e), puede
realizarse, por ejemplo, tal como se describe en el documento WO
97/21701 al que se hace referencia anteriormente, mediante la
reacción de la nitrona de fórmula (VI) con el anhídrido de un ácido
carboxílico, por ejemplo anhídrido acético, formando así el
correspondiente éster en la posición 2 del resto quinolina, éster
que entonces puede hidrolizarse in situ en la correspondiente
quinolinona usando una base tal como carbonato de potasio.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar la nitrona anterior con
cloruro de tosilo para preparar el correspondiente tosilato que
entonces puede hidrolizarse in situ.
Ejemplos de la interconversión de un compuesto
de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) incluyen las
siguientes reacciones:
a) los compuestos de fórmula
(I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-c), definida como un compuesto de fórmula (I) en
el que R^{4} es un radical de fórmula (c-2) y
R^{3} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula
(I-b) a condiciones de reducción apropiadas, tales
como, por ejemplo, agitación en ácido acético en presencia de
formamida, o tratamiento con borohidruro de sodio/ácido
trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
b) los compuestos de fórmula
(I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-f) en los que R^{3} es halógeno, mediante la
reacción de compuestos de fórmula (I-b) con un
agente de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de
tionilo o tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de
fórmula (I-f) pueden tratarse con un reactivo de
fórmula H-NR^{11}R^{12} en un disolvente inerte
a la reacción, dando así compuestos de fórmula
(I-g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) los compuestos de fórmula
(I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-g), por ejemplo mediante tratamiento con
SOCl_{2} y luego NH_{3}/iPrOH, por ejemplo en un disolvente de
tetrahidrofurano, o mediante tratamiento con sal de amonio de ácido
acético a una temperatura que oscila desde 120 hasta 180ºC, o
mediante tratamiento con sulfamida a una temperatura que oscila
desde 120 hasta
180ºC;
d) los compuestos de fórmula
(I-f) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-c), por ejemplo mediante tratamiento con
SnCl_{2} en presencia de HCl concentrado en ácido acético a
reflujo;
e) los compuestos de fórmula (I) en los que X es
oxígeno pueden convertirse en compuestos correspondientes de
fórmula (I) en los que X es azufre con un reactivo tal como
pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, piridina;
f) los compuestos de fórmula (I) en los que
R^{9} es alquiloxicarbonilo C_{1-6} pueden
convertirse en compuestos correspondientes de fórmula (I) en los
que R^{9} es hidroximetilo mediante procedimientos de reducción
convencionales, por ejemplo con el uso de hidruro de litio y
aluminio;
g) los compuestos de fórmula (I) en los que
R^{3} es un radical de fórmula (b-1) en el que
R^{10} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos
correspondientes de fórmula (I) en los que R^{3} es un radical de
fórmula (b-3) en el que R^{11} es hidrógeno y
R^{12} es alquilcarbonilo C_{1-6}, por ejemplo
con un nitrilo apropiado, por ejemplo acetonitrilo;
h) los compuestos de fórmula (I) en los que
R^{6} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos
correspondientes de fórmula (I) en los que R^{6} es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo mediante tratamiento con un
agente de alquilación apropiado, por ejemplo un haluro de alquilo
C_{1-6} en presencia de una base, por ejemplo NaH
en un disolvente apropiado tal como THF y DMF.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
convertirse entre ellos mediante reacciones conocidas en la técnica
o transformaciones de grupos funcionales. Ya se han descrito
anteriormente en el presente documento una variedad de tales
transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres
carboxílicos para dar el correspondiente ácido carboxílico o
alcohol; la hidrólisis de amidas para dar los correspondientes
ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos para dar las
correspondientes amidas; los grupos amino en imidazol o fenilo
pueden sustituirse por un hidrógeno mediante reacciones de
diazotación conocidas en la técnica y posterior sustitución del
grupo diazo por un hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en
ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas
secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden hidrogenarse
para dar el enlace simple correspondiente.
Los productos intermedios y materiales de
partida usados en los procedimientos descritos anteriormente pueden
prepararse de manera convencional usando procedimientos conocidos en
la técnica, por ejemplo tal como se describe en las memorias
descriptivas de las patentes mencionadas anteriormente WO 97/16443,
WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 y WO 00/39082.
Por tanto, pueden prepararse compuestos de
fórmula (III) en los que W^{1} es cloro, usados como materiales
de partida en el procedimiento b), por ejemplo en el caso en el que
R^{3} es hidroxilo y R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3), mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de imidazol,
triazol o piridilo de una manera análoga a la descrita anteriormente
para el procedimiento
d).
El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse
mediante cloración de un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La cloración del compuesto anterior de fórmula
(VII) puede realizarse convenientemente mediante tratamiento con
oxicloruro de fósforo.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
mediante oxidación de un compuesto de fórmula (IX):
La oxidación del compuesto de fórmula (IX) puede
realizarse, por ejemplo, mediante tratamiento del
compuesto con un perácido tal como
ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico,
preferiblemente en un disolvente inerte a la reacción tal como
diclorometano.
El compuesto de fórmula (IX) puede prepararse,
por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula (X):
en el que W^{3} es un grupo oxo o
un grupo oxo protegido tal como un grupo etilendioxilo y W^{4} es
un grupo saliente o un grupo precursor para el resto
(A):
Cuando W^{4} es un grupo saliente, puede ser,
por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo cloro, que puede
hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula:
en el que W^{5} es un grupo
saliente adecuado: por ejemplo, cuando Z es -O-, el grupo saliente
W^{5} puede ser hidrógeno, y cuando W^{4} es cloro, la reacción
puede realizarse en presencia de hidruro de sodio preferiblemente en
un disolvente tal como
dimetilformamida.
Cuando W^{4} es un grupo precursor, puede ser,
por ejemplo, un grupo metilo, que puede hacerse reaccionar con un
grupo de fórmula
en el que W^{6} es un grupo
saliente adecuado tal como un grupo halógeno (por ejemplo, cloro)
para formar un compuesto de fórmula (I) en el que Z es un grupo
-CH_{2}CH_{2}-; la reacción se realiza ventajosamente en un
medio básico, por ejemplo que comprende
N-(1-metiletil)-2-propanamina
y
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etanodiamina
con butil litio en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
La protección de oxo puede eliminarse tras la
reacción del compuesto de fórmula (X), por ejemplo mediante
tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente
tal como metanol. Alternativamente, la protección de oxo puede
mantenerse para formar las formas protegidas en oxo correspondientes
de los compuestos de fórmulas (VII) o (VIII), eliminándose tal
protección tras la formación respectiva de tales compuestos; la
eliminación puede realizarse de una manera análoga a la descrita
para la conversión de compuestos de fórmula (X) en compuestos de
fórmula (IX).
Los compuestos de fórmula (X) usados como
productos intermedios anteriormente pueden prepararse de manera
convencional. Por tanto, cuando W^{4} es un grupo metilo, el
compuesto puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (XI):
con un ácido tal como ácido
clorhídrico, luego con FeCl_{3} y ZnCl_{2} antes de la adición
de 3-buten-2-ona.
Los compuestos de fórmula (X) en los que W^{4} es un grupo alquilo
C_{1-6} diferente pueden obtenerse de manera
análoga.
Los compuestos de fórmula (X) en los que W^{4}
es un grupo cloro pueden obtenerse mediante cloración del
correspondiente grupo hidroxilo en un compuesto de fórmula
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse mediante ciclización de compuestos de fórmula (XI) de
manera convencional.
Los compuestos de fórmula (III) en los que
W^{1} es un grupo alquiloxilo C_{1-6} y R^{3}
es hidroxilo pueden prepararse alternativamente, por ejemplo,
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIII):
en el que W^{7} es un grupo
saliente, por ejemplo un halógeno, por ejemplo grupo bromo, con un
compuesto de fórmula
(XIV):
La reacción de los compuestos de fórmulas (XIII)
y (XIV) puede realizarse convenientemente en presencia de
n-butil litio, por ejemplo en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
El compuesto anterior de fórmula (XIII) puede
prepararse a partir de un compuesto de quinolinona correspondiente,
por ejemplo mediante tratamiento con POCl_{3} para formar el
correspondiente compuesto 2-cloro, que entonces
puede hacerse reaccionar con un alcanol C_{1-6}
apropiado para formar el compuesto 2-alcoxilo
C_{1-6} deseado. El compuesto de quinolinona de
partida puede obtenerse mediante una reacción de ciclización tal
como se describe en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de fórmula (IV) usados como
materiales de partida en el procedimiento c) anterior, por ejemplo
en los que R^{3} es hidrógeno y W^{2} es hidroxilo, pueden
prepararse mediante reducción de compuestos correspondientes de
fórmula (V), usados como materiales de partida para el procedimiento
d); la reducción se realiza convenientemente mediante borohidruro de
sodio en un disolvente tal como metanol. Los compuestos
correspondientes de fórmula (IV) en los que W^{2} es halógeno, por
ejemplo cloro, pueden obtenerse mediante halogenación de los
compuestos hidroxilo anteriores, por ejemplo con cloruro de
tionilo.
Los compuestos de fórmula (V) usados como
materiales de partida en el procedimiento d) pueden prepararse, por
ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII)
anterior de una manera análoga a la descrita para el procedimiento
e), mediante la reacción con cloruro de tosilo y posterior
hidrólisis del tosilato resultante. Si se desea, puede convertirse
el compuesto resultante en el que R^{6} es hidrógeno en un
compuesto con un grupo R^{6} diferente tal como se describió
anteriormente.
Alternativamente, pueden obtenerse compuestos de
fórmula (V) mediante ciclización de un compuesto de fórmula
(XV):
y, si es necesario, eliminando la
protección de oxo
W^{3}.
La ciclización del compuesto de fórmula (XV)
puede realizarse de manera convencional, por ejemplo usando
procedimientos análogos a los descritos en el documento WO 97/16443,
sometiendo ventajosamente el compuesto de fórmula (XV) a una
reacción de acetilación, por ejemplo mediante tratamiento con
anhídrido acético en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo
tolueno, opcionalmente en presencia de una base para capturar el
ácido liberado durante la reacción, y posterior tratamiento con una
base tal como terc-butóxido de potasio en un
disolvente inerte a la reacción, por ejemplo
1,2-dimetoxietano. El grupo oxo protegido W^{3}
puede convertirse en el grupo oxo libre de manera convencional, por
ejemplo tal como se definió anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su
estructura. Este centro estereogénico puede estar presente con una
configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos anteriormente en el
presente documento son generalmente mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos
racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal
diastereómera correspondientes mediante la reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereómera se separan
posteriormente, por ejemplo mediante cristalización selectiva o
fraccional, y se liberan los enantiómeros de la misma mediante
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas
de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía de
líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isómeras puras también pueden derivarse de las
formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido y las formas estereoisómeras farmacéuticamente
aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas
ya que tienen un efecto de inhibición de la farnesil proteína
transferasa (FPTasa) potente.
Esta invención proporciona un método para
inhibir el crecimiento celular anómalo, incluyendo células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención. El crecimiento celular anómalo se
refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos de
regulación normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por
contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2)
células tumorales en las que la proteína ras está activada
como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
se produce una activación de ras aberrante. Además, se ha
sugerido en la bibliografía que los oncogenes ras no sólo
contribuyen al crecimiento de tumores in vivo mediante un
efecto directo sobre el crecimiento celular del tumor sino también
indirectamente, es decir, facilitando la angiogénesis inducida por
el tumor (Rak, J. y otros, Cancer Research, 55,
4575-4580, 1995). Por tanto, es concebible que la
selección farmacológicamente como diana de los oncogenes ras
mutantes podría supri-
mir el crecimiento del tumor sólido in vivo, en parte, mediante la inhibición de la angiogénesis inducida por el tumor.
mir el crecimiento del tumor sólido in vivo, en parte, mediante la inhibición de la angiogénesis inducida por el tumor.
Esta invención también proporciona un método
para inhibir el crecimiento de tumores mediante la administración de
una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un
sujeto, por ejemplo un mamífero (y más particularmente un ser
humano) que necesita tal tratamiento. En particular, esta invención
proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores que
expresan un oncogén ras activado mediante la administración
de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención.
Ejemplos de tumores que pueden inhibirse son, pero no se limitan a,
cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma e incluyendo cáncer de
pulmón de célula no pequeña), cánceres pancreáticos (por ejemplo,
carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colón (por ejemplo, carcinomas colorectales,
tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colón y adenoma de
colón), cáncer de próstata incluyendo la enfermedad avanzada,
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia
linfocítica aguda, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt),
leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA)),
cáncer folicular de la tiroides, síndrome mielodisplásico (SMD),
tumores de origen mesenquimatoso (por ejemplo, fibrosarcomas y
rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas,
gliomas, tumores benignos de la piel (por ejemplo,
queratoacantomas), carcinoma de mama (por ejemplo, cáncer de mama
avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovarios, carcinoma de
vejiga y carcinoma epidérmico.
Esta invención también puede proporcionar un
método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas
como malignas, en las que las proteínas ras están activadas
de manera aberrante como resultado de una mutación oncogénica en los
genes. Consiguiéndose dicha inhibición mediante la administración de
una cantidad eficaz de los compuestos descritos en el presente
documento, a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo,
puede inhibirse la neurofibromatosis de trastorno proliferativo
benigno, o tumores en los que la ras está activada debido a
una mutación o sobreexpresión de los oncogenes de la tirosina
cinasa, mediante los compuestos de esta invención.
El compuesto según la invención puede usarse
para otros fines terapéuticos, por ejemplo:
a) la sensibilización de tumores frente a la
radioterapia mediante la administración del compuesto según la
atención antes, durante o tras la irradiación del tumor para tratar
cánceres, por ejemplo tal como se describe en el documento WO
00/01411;
b) tratar artropatías tales como artritis
reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis,
artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso
sistémico, por ejemplo tal como se describe en el documento WO
00/01386;
c) inhibir la proliferación de células de
músculo liso incluyendo trastornos proliferativos vasculares,
arteriosclerosis y reestenosis, por ejemplo tal como se describe en
el documento WO 98/55124;
d) tratar enfermedades inflamatorias tales como
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad
del injerto contra el huésped, conjuntivitis, asma, SDRA, enfermedad
de Behcets, rechazo de transplante, urticaria, dermatitis alérgica,
alopecia areata, esclerodermia, exantema, eczema, dermatomiositis,
acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki,
esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis cística y bronquitis
crónica;
e) tratar la endometriosis, fibroides uterinos,
hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia del endometrio;
f) tratar la vascularización ocular incluyendo
la vasculopatía que afecta a los vasos de la retina y la
coroides;
g) tratar patologías que resultan de la fijación
de la membrana de la proteína G heterotrimérica incluyendo
enfermedades relacionadas con las siguientes funciones o trastornos
biológicos; olfato, gusto, luz, percepción, neurotransmisión,
neurodegeneración, funcionamiento de glándulas endocrinas y
exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial,
embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunitarias,
diabetes, obesidad;
h) inhibir la morfogénesis viral, por ejemplo
mediante la inhibición de las reacciones de prenilación o
post-prenilación de una proteína viral tal como el
antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento
de infecciones por VIH;
i) tratar la poliquistosis renal;
j) suprimir la inducción de óxido nítrico
inducible incluyendo trastornos mediados por óxido nítrico o
citocina, choque séptico, inhibir la apoptosis e inhibir la
citotoxicidad del óxido nítrico;
k) tratar la malaria.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tanto
benignas como malignas, en las que la isoforma B de la K-ras
está activada como resultado de una mutación oncogénica.
Por tanto, la presente invención describe los
compuestos de fórmula (I) para su uso como medicina así como el uso
de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de uno o más de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
Para el tratamiento de las enfermedades
anteriores, el compuesto de la invención puede emplearse
ventajosamente en combinación con uno o más de otros agentes
medicinales tales como agentes anticancerígenos, por ejemplo
seleccionados de compuestos de coordinación de platino, por ejemplo
cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por ejemplo
paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por ejemplo
irinotecán o topotecán, alcaloides de la vinca antitumorales, por
ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina, derivados de
nucleósidos antitumorales, por ejemplo
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, agentes
de alquilación de nitrosourea o mostaza nitrogenada, por ejemplo
ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina o lomustina, derivados de
antraciclina antitumorales, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina
o idarubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab; y
derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etopósido o
tenipósido; y agentes antiestrógenos incluyendo antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores de receptores de estrógenos
selectivos, preferiblemente tamoxifén, o alternativamente
toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno, o inhibidores de la
aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos
según la presente invención pueden administrarse a pacientes tal
como se describió anteriormente junto con irradiación; tal
tratamiento puede ser especialmente beneficioso ya que los
inhibidores de la farnesil transferasa pueden actuar como
radiosensibilizadores, por ejemplo tal como se describe en la
memoria descriptiva de la patente internacional WO 00/01411,
potenciando el efecto terapéutico de tal irradiación.
Irradiación significa irradiación por ionización
y en particular radiación gamma, especialmente la emitida por
aceleradores lineales o por radionúclidos que son de uso común en la
actualidad. La irradiación del tumor por radionúclidos puede ser
externa o interna.
Preferiblemente, la administración del inhibidor
de la farnesil transferasa comienza hasta un mes, en particular
hasta 10 días o una semana, antes de la irradiación del tumor.
Adicionalmente, es ventajoso fraccionar la irradiación del tumor y
mantener la administración del inhibidor de la farnesil transferasa
en el intervalo entre la primera y la última sesión de
irradiación.
La cantidad de inhibidor de la farnesil proteína
transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las
dosis de irradiación dependerán de una serie de parámetros tales
como el tipo de tumor, su localización, la reacción del paciente a
la quimio o radioterapia, y en última instancia el doctor y los
radiólogos deben determinarlos en cada caso individual.
La presente invención también se refiere a un
método de terapia contra el cáncer para un huésped que alberga un
tumor que comprende las etapas de:
- administrar una cantidad eficaz para
sensibilizar frente a la radiación de un inhibidor de la farnesil
proteína transferasa según la invención anterior, durante o después
de
- administrar radiación a dicho huésped en la
proximidad del tumor.
En vista de sus útiles propiedades
farmacológicas, los compuestos sujeto pueden formularse en diversas
formas farmacéuticas para fines de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto
particular, en forma de sal de adición de ácido o de base, como
principio activo, en mezcla estrecha con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, excipiente que puede tomar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Se desea que estas composiciones
farmacéuticas sean formas farmacéuticas unitarias adecuadas,
preferiblemente, para la administración por vía oral, rectal,
percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar
las composiciones en una forma farmacéutica oral, pueden emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso
de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y disoluciones; o excipientes sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y
similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y
comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica
unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
excipientes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales,
el excipiente comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros componentes para ayudar a la
solubilidad, por ejemplo. Pueden prepararse disoluciones
inyectables, por ejemplo en las que el excipiente comprende solución
salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y
disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones
inyectables, en cuyo caso pueden emplearse excipientes líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones
adecuadas para la administración por vía percutánea el excipiente
comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o
un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no provocan un efecto nocivo significativo para la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración sobre la piel y/o pueden
ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo
como parche transdérmico, como "spot-on"
(aplicación de un líquido sobre la piel), como pomada.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas
farmacéuticas unitarias para su facilidad de administración y
uniformidad de la dosis. Forma farmacéutica unitaria, tal como se
utiliza en la memoria descriptiva y reivindicaciones en el presente
documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado junto con el excipiente farmacéutico requerido.
Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos
(incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas,
pastillas, paquetes de polvos, obleas, suspensiones o disoluciones
inyectables, cucharadas pequeñas, cucharadas soperas y similares, y
múltiplos aislados de las mismas.
Los expertos en la técnica determinarán
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados presentados
a continuación en el presente documento. En general, se contempla
que una cantidad eficaz sería de desde 0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg de
peso corporal, y en particular desde 0,05 mg/kg hasta 10 mg/kg de
peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida
como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo
largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas
farmacéuticas unitarias, que contienen por ejemplo de 0,5 a 500 mg
y, en particular, de 1 mg a 200 mg de principio activo por forma
farmacéutica unitaria.
A continuación en el presente documento,
"THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa
diisopropil éter, "EtOAc" significa acetato de etilo,
"DCM" significa diclorometano, "DMF" significa
dimetilformamida y "BuLi" significa n-butil
litio, "BTEAC" significa sal de benciltrietilamonio.
a) Se agitaron
(4-aminofenil)(4-clorofenil)-metanona
(0,104 moles) y dietil(etoximetilen)malonato (0,114
moles) y se calentaron a 130ºC durante la noche. Se usó el producto
sin purificación adicional, dando etilo
2-[[[4-(4-clorobenzoil)
fenil]amino]carbonil]-3-etoxi-2-propenoato
(producto intermedio 1).
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 1
(0,104 moles) en
1-1'-oxibis-benceno
(100 ml) y se calentó a 300ºC durante 8 h. Se llevó la mezcla a
dietil éter y se filtró el producto dando 14,6 g (39,5%) del etilo
6-(4-clorobenzoil)-4-hidroxi-3-quinolincarboxilato,
punto de fusión > 300ºC (producto intermedio 2).
c) Se agitó una mezcla de producto intermedio 2
(0,051 moles) en hidróxido sódico (35 ml) y agua (100 ml) y se
sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla y se vertió
sobre H_{2}O. Se llevó el pH de la mezcla hasta 7 por adición de
HCl 6 N y se filtró la mezcla. Se lavó el precipitado con dietil
éter, se llevó a DCM y se filtró. Se usó el producto sin
purificación adicional, dando 16 g del ácido
6-(4-clorobenzoil)-4-hidroxi-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 3).
d) Se agitaron el producto intermedio 3 (0,039
moles), Cu en polvo (0,031 moles) y quinolina (0,465 moles) a 250ºC
durante 1 h 15 min. Se enfrió la mezcla, se llevó a DCM y se lavó
con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a dietil éter, se filtró
y se secó, dando 7,9 g (71%) de
(4-clorofenil)(4-hidroxi-6-quinolinil)metanona
(producto intermedio 4).
e) Se agitó una mezcla de producto intermedio 4
(0,027 moles) en cloruro de fosforilo (100 ml) a 60ºC durante 3 h.
Se evaporó la mezcla, se llevó el residuo a DCM y se basificó con
K_{2}CO_{3} al 10%. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se usó el producto sin purificación adicional,
dando 7,6 g (91%) de
(4-clorofenil)(4-cloro-6-quinolinil)metanona
(producto intermedio 5).
f) Se añadió una mezcla de fenol (0,026 moles) e
hidruro sódico (0,035 moles) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente
durante 1 h. Se añadió poco a poco el producto intermedio 5 (0,025
moles) a temperatura ambiente, luego se añadió gota a gota DMF (80
ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió agua y se evaporó la mezcla. Se llevó el residuo a DCM y se
lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. Se usó el producto sin purificación
adicional, dando
(4-clorofenil)(4-fenoxi-6-quinolinil)metanona
(producto intermedio 6).
g) Se agitó una mezcla de producto intermedio 6
(0,025 moles) y ácido
3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,05
moles) en DCM (150 ml) a temperatura ambiente durante 12 h. Se
basificó la mezcla con una disolución de K_{2}CO_{3} al 10% y
se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto sin purificación
adicional, dando N-óxido de
(4-clorofenil)(4-fenoxi-6-quinolinil)metanona
(producto intermedio 7).
h) Se agitó una mezcla de producto intermedio 7
(0,025 moles), cloruro
4-metil-bencenosulfonilo (0,0312
moles) en K_{2}CO_{3} al 10% (100 ml) y DCM (100 ml) a
temperatura ambiente durante 12 h. Se decantó la fase orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se llevó
el residuo a dietil éter, se filtró el precipitado y se secó, dando
5 g (53%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-fenoxi-2(1H)-quinolinona
(producto intermedio 8).
i) Se añadió poco a poco tetrahidroborato de
sodio (0,0159 moles) a temperatura ambiente a una disolución de
producto intermedio 8 (0,0133 moles) en metanol (50 ml) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante l h. Se añadió agua y se
evaporó la mezcla. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y
dietil éter y se secó, dando 4 g (80%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-4-fenoxi-2(1H)-quinolinona
(producto intermedio 9).
a) Se añadió gota a gota HCl/dietil éter (0,15
moles) a una disolución de
(4-aminofenil)(4-clorofenil)-metanona
(0,15 moles) en etanol (250 ml) y se agitó la mezcla durante 15 min.
Se añadieron FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (0,255 moles) y luego
ZnCl_{2} (0,015 moles) y se agitó la mezcla a 65ºC durante 30 min.
Se añadió
3-buten-2-ona (0,15
moles) y se agitó la mezcla a 80ºC durante la noche. Se vertió la
mezcla sobre hielo y se basificó con NH_{4}OH. Se filtró la
suspensión a través de celite y se extrajo el filtrado con DCM. Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
sequedad. Se usó el producto sin purificación adicional, dando 43,1
g (100%) de (4-clorofenil)
(4-metil-6-quinolinil)-metanona,
pf. 114ºC (producto intermedio 10).
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 10
(0,15 moles), 1,2-etanodiol (0,54 moles) y ácido
paratoluensulfónico (0,18 moles) en tolueno (600 ml) y se sometió a
reflujo en un aparato Dean Stark durante la noche. Se enfrió la
mezcla, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM.
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
99,75/0,25/0,2)(35-70 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporaron, dando 35 g (73%) de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-metil-quinolina
(producto intermedio 11).
c) Se añadió gota a gota BuLi (0,0612 moles) a
una disolución fría (-20ºC) de
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etanodiamina
(0,0612 moles) y
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0612 moles) en THF (20 ml) y se agitó la mezcla a -20ºC durante
15 min. Se añadió una disolución de producto intermedio 11 (0,0408
moles) en THF (45 ml) lentamente y se agitó la mezcla a -20ºC
durante 1 h. Se añadió
1-cloro-3-(clorometil)-benceno
(0,049 moles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se extinguió la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30)
(15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras,
dando 3,9 g de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-[2-(3-clorofenil)etil]quinolina
(producto intermedio 12a) y 3,9 g de
4-[2-(3-clorofenil)-1-[(3-clorofenil)metil]etil]-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-quinolina
(producto intermedio 12b).
d) Se añadió ácido
3-clorobencenocarboperoxoico (0,042 moles) a una
mezcla de producto intermedio 12a (0,021 moles) en DCM (100 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la
fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se usó el producto sin purificación adicional, dando
1-óxido de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-[2-(3-clorofenil)etilo]-quinolina
(producto intermedio 13).
e) Se añadieron K_{2}CO_{3} al 10% (150 ml)
y luego cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (0,0315
moles) a una mezcla de producto intermedio 13 (0,021 moles) en DCM
(150 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió dietil éter. Se decantó la mezcla y se extrajo con DCM. Se
separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter. Se
filtró el precipitado y se secó, dando 7 g (71%) de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-2(1H)-quinolinona
(producto intermedio 14).
f) Se añadieron BTEAC (0,0015 moles) y luego
yodometano (0,03 moles) a una mezcla de producto intermedio 14
(0,015 moles) en hidróxido sódico concentrado (50 ml) y THF (50 ml).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante el fin de semana.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando
7,5 g (>100%) de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(producto intermedio 15).
g) Se agitó una mezcla de producto intermedio 15
(0,015 moles) en HCl_{3}N (70 ml) y THF (70 ml) y se sometió a
reflujo durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con
DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en acetonitrilo.
Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE y se secó, dando 4,5 g
(69%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(producto intermedio 16).
a) Se hidrogenó una mezcla de
2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-dioxolano
(descrito en el documento WO 97/16443) (0,164 moles) en metanol
(500 ml) a una presión de 3 bar durante 3 horas con níquel de Raney
(50 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (3
equiv), se filtró el catalizador a través de celite y se evaporó el
filtrado hasta sequedad. Se realizó la reacción otra vez usando las
mismas cantidades. Se combinaron los residuos y se usaron sin
purificación adicional, dando 88 g (97,3%) de
4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-bencenoamina
(producto intermedio 17).
b) Se agitaron el producto intermedio 17 (0,32
moles) y el éster dietílico del ácido
(etoximetilen)-1-propanodioico
(0,352 moles) a 130ºC durante la noche usando un aparato
Dean-Stark y luego se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió DCM. Se lavó la disolución orgánica con agua, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Se purificó el residuo (160 g) mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 75/25;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 120 g (82,7%) de éster etílico del
ácido
2-[[[4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]amino]carbonil]-3-etoxi-(2Z)-2-propenoico
(producto intermedio 18).
c) Se agitó una mezcla de producto intermedio 18
(0,09 moles) en 1,1'-oxibis-benceno
(110 ml) a 300ºC durante 20 horas y luego se enfrió. Se añadieron
DIPE y éter de petróleo. Se filtró el precipitado, se lavó y se
secó. Se realizó la reacción otra vez usando las mismas cantidades.
Se combinaron los residuos y se purificaron mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, para dar
11,5 g de éster etílico del ácido
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-hidroxi-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 19).
d) Se agitó una mezcla de producto intermedio 19
(0,0175 moles) en cloruro de fosforilo (70 ml) a 60ºC durante 2
horas y luego se enfrió. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se
llevó el residuo a DCM. Se lavó la disolución orgánica con
K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Se usó el producto sin purificación adicional, dando
8,1 g de éster etílico del ácido
4-cloro-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 20).
e) Se añadió hidruro sódico (0,0298 moles) a
10ºC bajo un flujo de N_{2} a una disolución de
3-cloro-fenol (0,0193 moles) en DMF
(50 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió gota a gota
una disolución de producto intermedio 20 (0,0175 moles) en DMF (50
ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se
vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase
orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se usó el producto sin purificación
adicional, dando 9,01 g de éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-quinolincarboxílico,
(producto intermedio 21).
f) Se añadió ácido
3-clorobencenocarboperoxoico a temperatura ambiente
a una mezcla de producto intermedio 21 (0,0175 moles) en DCM (100
ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se usó tal cual sin purificación
adicional, dando 1-óxido del éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 22).
g) Se añadió K_{2}CO_{3} al 10% (150 ml) a
una disolución de producto intermedio 22 (0,0175 moles) en DCM (150
ml). Luego se añadió cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (0,0219
moles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Se usó el producto sin
purificación adicional, dando 13 g de éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 23).
h) Se agitó una mezcla de producto intermedio 23
(0,0175 moles) en HCl_{3}N (140 ml) y THF (30 ml) y se sometió a
reflujo durante 4 horas, luego se enfrió, se vertió sobre agua y se
extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con
K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Se purificó el residuo (11,4 g) mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5; 20-45 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente dando
6,4 g (76%) de éster etílico del ácido
6(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenoxi)-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 24).
i) Se añadió poco a poco tetrahidroborato de
sodio (0,034 moles) a 10ºC a una disolución de producto intermedio
24 (0,017 moles) en metanol (100 ml). Se agitó la mezcla durante 1
hora. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la
fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, dando 7,5 g (91%) de éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 25).
j) Se agitó una mezcla de producto intermedio 25
(0,0155 moles) en cloruro de tionilo (75 ml) y se sometió a reflujo
durante 24 horas y luego se enfrió. Se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Se usó el producto sin purificación adicional, dando
éster etílico del ácido
6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenoxi)-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
(producto intermedio 26).
a) Se agitó una mezcla de producto intermedio
12a (0,0087 moles) y de producto intermedio 12b (0,0087 moles) en
HCl 3 N (80 ml) y metanol (30 ml) y se sometió a reflujo durante la
noche. Se vertió la mezcla sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH y
se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 96/4)(15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporaron, dando 2,4 g (34%)
de
(4-clorofenil)[4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-quinolinil]-metanona
(producto intermedio 27a) y 2,8 g (44%) de
(4-clorofenil)[4-[2-(3-clorofenil)-1-[(3-clorofenil)metil]etil]-6-quinolinil]-metanona
(producto intermedio 27b).
b) Se añadió ácido
3-cloro-bencenocarboperoxoico
(0,0129 moles) a una disolución de producto intermedio 27a (0,0059
moles) en DCM (25 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 h. Se añadió una disolución de K_{2}CO_{3} al 10% y se
extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó hasta 50 ml del disolvente que se usó sin
purificación adicional, dando (cantidad) de
(4-clorofenil)[4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-óxido-6-quinolinil]-metanona
(producto intermedio 28).
c) Se agitó una mezcla de producto intermedio 28
(0,0337 moles) en cloruro de fosforilo (100 ml) y se sometió a
reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se
llevó el residuo a hielo y NH_{4}OH. Se agitó la mezcla durante 3
horas y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se purificó el residuo (14,2 g) mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DCM y una cantidad
pequeña de metanol. Se filtró el precipitado y se secó, dando 7,45 g
(50%) de
[2-cloro-4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-quinolinil](4-clorofenil)metanona,
punto de fusión 180ºC (producto intermedio 29).
d) Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M en hexano a
-70ºC a una mezcla de
1-metil-1H-imidazol (0,0098
moles) en THF (15 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió
ClSiEt_{3} (0,0098 moles). Se llevó lentamente la mezcla hasta
10ºC y se enfrió otra vez hasta -70ºC. Se añadió gota a gota BuLi
1,6 M en hexano (6,1 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora, se
llevó rápidamente a -15ºC y se enfrió otra vez hasta -70ºC. Se
añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 29 (0,0082
moles) en THF (40 ml). Se agitó la mezcla a -50ºC, luego se
hidrolizó y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Se purificó el residuo (5,4 g) mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 87/13/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 2,15 g (50%) de
2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-4-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinmetanol
(producto intermedio 30).
a) Se añadió gota a gota BuLi (0,058 moles) a
-20ºC a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,058 moles) y
N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etanodiamina
(0,058 moles) en THF (95 ml) y se agitó la mezcla a -20ºC durante 15
min. Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 11
(0,0387 moles) en THF (13 ml) a -20ºC y se agitó la mezcla a -20ºC
durante l h. Se añadió (clorometil)-benceno (0,0464
moles) a -20ºC y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se
hidrolizó la mezcla y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo
a DCM y K_{2}CO_{3} al 10%. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40)(35-70 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, dando 9 g (56%)
de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-(2-feniletil)-quinolina
(producto intermedio 31).
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 31
(0,0216 moles) en HCl_{3}N (50 ml) y metanol (50 ml) a 60ºC
durante la noche. Se basificó la mezcla con NH_{4}OH y se extrajo
con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. Se usó el producto sin purificación
adicional, dando 6,5 g (80%) de
(4-clorofenil)[4-(2-feniletil)-6-quinolinil]-metanona
(producto intermedio 32).
c) Se agitó una mezcla de producto intermedio 32
(0,0175 moles) y ácido
3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,035
moles) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se
basificó la mezcla con a disolución de K_{2}CO_{3} al 10%. Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
sequedad. Se usó el producto sin purificación adicional, dando 6,7 g
(100%) de
(4-clorofenil)[1-óxido-4-(2-feniletil)-6-quinolinil]metanona
(producto intermedio 33).
d) Se agitó una mezcla de producto intermedio 33
(0,0242 moles) en cloruro de fosforilo (100 ml) y se sometió a
reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se
llevó el residuo a DCM. Se vertió la mezcla sobre agua helada y se
basificó con NH_{4}OH. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se cristalizó el residuo en 2-propanona. Se filtró
el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, dando 4,8 g (49%)
de
(4-clorofenil)[2-cloro-4-(2-feniletil)-6-quinolinil]-metanona
(producto intermedio 34).
e) Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M en hexano
(8,9 ml) a -70ºC bajo un flujo de N_{2} a una mezcla de
1-metil-1H-imidazol (0,0118
moles) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió
ClSiEt_{3} (0,0142 moles). Se llevó lentamente la mezcla a
temperatura ambiente y se enfrió otra vez hasta -70ºC. Se añadió
gota a gota C (8,9 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora, se llevó
rápidamente a -20ºC y se enfrió otra vez hasta -70ºC. Se añadió gota
a gota una disolución de producto intermedio 34 (0,0118 moles) en
THF (50 ml). Se agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó
y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se purificó el residuo (8,8 g) mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 85/15/0,5;
20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y
se evaporaron sus disolventes, dando 1,7 g (35%) de material de
partida de producto intermedio 34 y 2,3 g (40%) de
2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(2-feniletil)-6-quinolinmetanol
(producto intermedio 35).
a) Se añadieron
4-metilbencenosulfonato (0,0364 moles) y luego
trimetoxi-metano (3,636 moles) a una mezcla de
5-bromo-1H-indol-2,3-diona
(0,364 moles) en metanol (1.200 ml). Se agitó la mezcla y se sometió
a reflujo durante 3 horas, se vertió sobre agua helada y se extrajo
con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo
(125 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo (50 g, 52%) a DIPE. Se
filtró el precipitado y se secó, dando 45 g (45%) de
5-bromo-1,3-dihidro-3,3-dimetoxi-2H-indol-2-ona
(producto intermedio 36).
b) Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M en hexano
(0,127 moles) a -70ºC a una mezcla de producto intermedio 36
(0,0577 moles) en THF (150 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora.
Se añadió gota a gota una disolución de
4-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida
(0,0634 moles) en THF (30 ml). Se llevó la mezcla a temperatura
ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se
hidrolizó y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se cristalizó el residuo en 2-propanona y dietil
éter. Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE y se secó, dando
8,05 g (42%) de
5-(4-clorobenzoil)-1,3-dihidro-3,3-dimetoxi-2H-indol-2-ona,
punto de fusión 170ºC (producto intermedio 37).
c) Se agitó una mezcla de producto intermedio 37
(0,151 moles) en HCl_{3}N (300 ml) y THF (300 ml) y se sometió a
reflujo durante la noche y luego se enfrió. Se evaporó el disolvente
parcialmente. Se filtró el precipitado, se lavó varias veces con
dietil éter y se secó con tolueno a vacío, dando 40 g (93%) de
5-(4-clorobenzoil)-1H-indol-2,3-diona
(producto intermedio 38).
d) Se agitó una mezcla de producto intermedio 38
(0,119 moles) en anhídrido acético (150 ml) y se sometió a reflujo
durante 1 hora y luego se enfrió. Se añadió DIPE. Se filtró el
precipitado, se lavó varias veces con DIPE y se secó, dando 35,5 g
(91%) de
1-acetil-5-(4-clorobenzoil)-1H-indol-2,3-diona
(producto intermedio 39).
e) Se agitó una mezcla de producto intermedio 39
(0,078 moles), ácido propanodioico (0,094 moles) y NaOAc (0,0094
moles) en HOAc (140 ml) y se sometió a reflujo durante 48 horas y
luego se enfrió. Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó
varias veces con agua y se secó con tolueno a vacío. Se realizó la
reacción tres veces. Se combinaron los residuos, dando 72,9 g (95%)
de ácido
6-(4-clorobenzoil)-1,2-dihidro-2-oxo-4-quinolincarboxílico,
punto de fusión > 260ºC (producto intermedio 40).
f) Se añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(0,037 moles), 1-hidroxibenzotriazol (0,037 moles)
y trietilamina (0,037 moles) a temperatura ambiente a una disolución
de producto intermedio 40 (0,0244 moles) y
3-cloro-bencenoamida (0,037 moles)
en THF (240 ml) bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió sobre agua helada y
se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo (l1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5;
15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 3,2 g (30%). Se cristalizó una parte
de esta fracción (0,2 g) en CH_{2}Cl_{2}/dietil éter. Se filtró
el precipitado y se secó, dando 0,16 g del hidrato
6-(4-clorobenzoil)-N-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-4-quinolincarboxamida
(1:1), punto de fusión 214ºC (producto intermedio 41).
g) Se agitó una mezcla de producto intermedio 41
(0,0059 moles), yodometano (0,0088 moles) y BTEAC (0,0003 moles) en
NaOH 3 N (30 ml) y THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 6
horas, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la
fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo (2,4 g) mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5 a 95/5/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 0,98 g (35%) de un residuo. Se
cristalizó una muestra del residuo (0,75 g) en CH_{3}CN/dietil
éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,585 g de
6-(4-clorobenzoil)-N-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-N,1-dimetil-2-oxo-4-quinolincarboxamida,
punto de fusión 184ºC (producto intermedio 42).
a) Se añadió una mezcla de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(0,037 moles), 1-hidroxibenzotriazol (0,037 moles)
y trietilamina (0,037 moles) a temperatura ambiente a una disolución
de producto intermedio 40 (0,0244 moles) y
3-metilbencenoamina (0,037 moles) en THF (240 ml)
bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vertió sobre agua helada y se extrajo con
EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el disolvente. Se cristalizó una parte (0,2 g) del
residuo (7,3 g, 72%) en CH_{2}Cl_{2}/dietil éter. Se filtró el
precipitado y se secó, dando 0,16 g de
6-(4-clorobenzoil)-1,2-dihidro-N-(3-metilfenil)-2-oxo-4-quinolincarboxamida,
punto de fusión 230ºC (producto intermedio 43).
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 43
(0,017 moles), yodometano (0,034 moles) y BTEAC (0,0008 moles) en
NaOH 3 N (70 ml) y THF(70 ml) a temperatura ambiente durante
5 horas y se vertió sobre agua helada. Se añadió EtOAc. Se filtró la
mezcla sobre celite. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Se llevó el
residuo a CH_{2}Cl_{2}/dietil éter. Se filtró el precipitado y
se desechó. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo (4,1 g)
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando
2,18 g de un residuo que se purificó aún más mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/CH_{3}OH 95/5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 1,9 g (25%) de
6-(4-clorobenzoil)-1,2-dihidro-N,1-dimetil-N-(3-metilfenil)-2-oxo-4-quinolincarboxamida,
punto de fusión 91ºC (producto intermedio 44).
Se agitó una mezcla de producto intermedio 9
(0,0106 moles), 1,1'-carbonildiimidazol (0,0318
moles) y NaH (0,0001 moles) en THF (60 ml) a temperatura ambiente
durante 30 min. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con
EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 90/10/0,1)
(15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporaron. Se cristalizó el residuo (2,1 g) en
2-propanona/DIPE, dando 1,2 g (46%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenoxi-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 233,3ºC.
Se enfrió una mezcla de
1-metil-1H-imidazol (0,0206
moles) en THF (35 ml) hasta -70ºC bajo un flujo de N_{2}. Se
añadió gota a gota BuLi 1,6 M (12,9 ml). Se agitó la mezcla a -70ºC
durante 30 min. Se añadió clorotrietil-silano
(0,0206 moles). Se dejó calentar la mezcla hasta 10ºC y luego se
enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M (12,9 ml). Se
agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora, luego se llevó a -15ºC, se
enfrió hasta -70ºC y se vertió bajo un flujo de N_{2} sobre una
disolución de producto intermedio 16 (0,00825 moles) en THF (18 ml).
Se agitó la mezcla a -70ºC durante 30 min, luego se hidrolizó, se
extrajo con EtOAc y se decantó. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo (9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporaron sus disolventes. Se cristalizó el residuo en
2-propanona/CH_{3}CN/DIPE. Se filtró el
precipitado y se secó, dando 1,9 g de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
pf. 190ºC.
a) Se enfrió cloruro de tionilo (30 ml) en un
baño de hielo y luego se vertió frío sobre
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(véase el ejemplo B2) (0,0025 moles). Se agitó la mezcla a 40ºC
durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se usó el
producto sin purificación adicional, dando clorhidrato de
6-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona.
b) Se añadió gota a gota
NH_{3}/2-propanol saturado (80 ml) a 10ºC a una
mezcla de
6-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(véase el ejemplo B3a) (0,017 moles) en THF (80 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se hidrolizó y se
extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el
residuo (14 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/2-propanol/NH_{4}OH 64/35/1
y 48/50/2; 15-35 \mum). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 7,2 g de un
residuo que se cristalizó en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y
se secó. Se purificó el residuo (5,3 g) mediante cromatografía en
columna (eluyente: CH_{3}OH/(NH_{4}OAc al 1% en H_{2}O)
80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Se cristalizó el residuo (3,8 g) en CH_{3}CN. Se
filtró el precipitado y se secó, dando 3,2 g (36%) de
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 165ºC.
Se agitó una mezcla de producto intermedio 26
(0,0155 moles),
2-fenil-1H-imidazol (0,0233
moles) y K_{2}CO_{3} (0,0465 moles) en acetonitrilo (200 ml) y
se sometió a reflujo durante 6 horas y luego se enfrió. Se evaporó
el disolvente hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se separó
la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (10,7 g) mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras
(F1 y F2) y se evaporaron sus disolventes, dando 1,35 g de F1 (14%)
de éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
y 0,8 g (8%) de F2. Se cristalizó F2 en 2-propanona
y dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,65 g (7%)
de éster etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-5-il)metil]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico,
punto de fusión 189ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de éster
etílico del ácido
4-(3-clorofenoxi)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxílico
(véase el ejemplo B4) (0,00221 moles) en THF (12 ml) a 5ºC bajo un
flujo de N_{2} a una mezcla de LiAlH_{4} (0,00443 moles) en
THF(10 ml). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 1 hora, se llevó
a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y luego se enfrió. Se añadió gota a gota EtOAc. Se hidrolizó
lentamente la mezcla, se filtró sobre celite y se lavó con EtOAc. Se
extrajo el filtrado con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo (1,25 g) mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en
2-propanona y dietil éter. Se filtró el precipitado
y se secó, dando 0,72 g (57%) de
4-(3-clorofenoxi)-6-[(4-clorofenil)(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-3-(hidroximetil)-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 246ºC.
Se añadió azida sódica (0,0123 moles) a una
mezcla de producto intermedio 30 (0,0041 moles) en DMF (50 ml). Se
agitó la mezcla a 140ºC durante 5 horas y se vertió sobre agua. Se
filtró el precipitado y se llevó a DCM. Se secó la disolución
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Se purificó el residuo (2,2 g) mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 90/10/0,6;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en
2-propanona y CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y
se secó, dando 1 g (46%) de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol,
punto de fusión 242ºC.
a) Se agitó una mezcla de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]qui-
nolin-7-metanol (véase el ejemplo B6) (0,00302 moles) en cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se usó el producto sin purificación adicional, dando clorhidrato de 7-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5-[2-(3-clorofenil)etil]-tetrazol[1,5-a]quinolina (1:1).
nolin-7-metanol (véase el ejemplo B6) (0,00302 moles) en cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se usó el producto sin purificación adicional, dando clorhidrato de 7-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5-[2-(3-clorofenil)etil]-tetrazol[1,5-a]quinolina (1:1).
b) Se añadió gota a gota
2-propanol/NH_{3} saturado (10 ml) a 0ºC a una
mezcla de clorhidrato de
7-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5-[2-(3-clorofenil)etil]-tetrazol[1,5-a]quinolina
(1:1) (véase el ejemplo B7a) (0,00302 moles) en THF(20 ml).
Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min, se hidrolizó y se extrajo
con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo
(1,65 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 90/10/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{3}CN y se
convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:2). Se filtró el
precipitado y se secó, dando 0,18 g (8,2%) de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanamina,
punto de fusión 160ºC.
Se agitó una mezcla de producto intermedio 35
(0,0047 moles) y de azida sódica (0,0141 moles) en DMF (25 ml) a
140ºC durante 3 horas y se vertió sobre agua helada. Se filtró el
precipitado, se lavó con agua y se llevó a DCM. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en
2-propanona y DIPE. Se filtró el precipitado y se
secó, dando 2 g (86%) de
\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-(2-feniletil)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol,
punto de fusión 247ºC.
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,8 ml) a
una mezcla de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol
(véase el ejemplo B6) (0,0019 moles) en acetonitrilo (10 ml). Se
agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas, luego se vertió sobre
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en dietil éter. Se filtró
el precipitado y se secó, dando 0,51 g (47%)de
N-[(4-clorofenil)[5-[2-(3-clorofenil)etilo]tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]acetamida,
punto de fusión 200ºC.
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a
una mezcla de
\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-5-(2-feniletil)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol
(véase el ejemplo B8) (0,00202 moles) en acetonitrilo (10 ml). Se
agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 2 horas, se vertió
sobre hielo y una disolución de NH_{4}OH concentrada y se extrajo
con EtOAc. Se agitó la mezcla durante 30 min. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en dietil éter. Se filtró
el precipitado y se secó, dando 0,45 g (42%) de
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)[5-(2-feniletil)tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il]metil]-acetamida,
punto de fusión 170ºC.
Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M (1,6 ml, 0,0025
moles) a -70ºC a una disolución de
1-metil-1H-imidazol (0,0025
moles) en THF (5 ml) bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla
durante 10 minutos. Se añadió ClSiEt_{3} (0,0026 moles). Se agitó
la mezcla durante 10 minutos. Se añadió BuLi 1,6 M (1,4 ml, 0,0022
moles). Se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió una
disolución de producto intermedio 42 (0,00143 moles) en THF (15 ml).
Se agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora y 30 minutos, se vertió
sobre NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo (1,15 g) mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,3 g) en
2-propanona. Se filtró el precipitado y se secó,
dando 0,21 g (27%) de
N-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1,2-dihidro-N,1-dimetil-2-oxo-4-quinolincarboxamida,
punto de fusión 218ºC.
Se añadió gota a gota BuLi (4,4 ml, 0,0071
moles) a -70ºC a una disolución de
1-metil-1H-imidazol (0,0071
moles) en THF (15 ml) bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla
durante 10 minutos. Se añadió clorotrietil-silano
(0,0073 moles). Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió
BuLi (3,9 ml, 0,0063 moles). Se agitó la mezcla durante 10 minutos.
Se añadió una disolución de producto intermedio 44 (0,004 moles) en
THF (20 ml). Se agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora y 30 minutos,
se vertió sobre NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó
la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo (3,8 g) mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 1,1 g de un residuo que se
cristalizó en éter de petróleo. Se filtró el precipitado y se secó,
dando 0,92 g (43%) de
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1,2-dihidro-N,1-dimetil-N-(3-metilfenil)-2-oxo-4-quinolincarboxamida,
punto de fusión 185ºC.
Se añadió éster del ácido
2,2,2-tricloroetil-clorocarbónico
(0,0072 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
obtenida en el ejemplo B3 (0,0014 moles) en DMF(10 ml). Se
agitó la mezcla durante 1 hora, se vertió sobre agua helada, se
basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se separó la
fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN/DIPE. Se filtró
el precipitado y se secó, dando 0,54 g (65%) de
N'-[(Z)-(4-clorofenil)[4-[2-(3-clorofenil)etil]-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N,N-dimetilmetanimidamida
(E), punto de fusión 198ºC.
Se añadió gota a gota BuLi (0,0105 moles) a
-70ºC a una mezcla de
3-bromo-piridina (0,0105 moles) en
dietil éter (15 ml) bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a
-70ºC durante 15 minutos. Se añadió una disolución de producto
intermedio 16 (0,0053 moles) en THF (25 ml) a -70ºC. Se agitó la
mezcla a -70ºC durante 30 minutos, se vertió sobre agua helada y se
extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 1,5 g (55%) de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi-3-piridinilmetil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 115ºC.
a) Se agitó una mezcla de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi-3-piridinilmetil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
obtenida en el ejemplo B14 (0,0026 moles) en SOCl_{2} (15 ml) a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente
hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se evaporó el disolvente,
dando 1,5 g de clorhidrato de
6-[cloro(4-clorofenil)-3-piridinilmetil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(1:1). Se usó esta fracción directamente en la próxima etapa de
reacción.
b) Se añadió gota a gota NH_{3}/iPrOH (20 ml)
a 10ºC a una mezcla de
6-[cloro(4-clorofenil)-3-piridinilmetil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(0,0026 moles) en THF (15 ml). Se llevó la mezcla a temperatura
ambiente, se agitó durante 2 horas, se vertió sobre agua helada y se
extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,5
g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 0,65 g (48%) de
6-[amino(4-clorofenil)-3-piridinilmetil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 90ºC.
Se añadió éster del ácido
2,2,2-tricloroetilclorocarbónico (0,00724 moles) a
una disolución de
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(R121550), obtenida en el ejemplo B3 (0,00145 moles) en THF (10 ml).
Se agitó la mezcla a 80ºC durante 2 horas y se vertió sobre agua
helada. Se añadió AcOEt y se basificó la mezcla con carbonato de
potasio. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,6 g)
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH/96/4/0.2;
15-40 m). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, dando 0,32 g de un residuo que se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: tolueno/2-propanol/90/10; kromasil 5
\mum), dando 0,139 g (14%) de éster
2,2,2-tricloroetílico del ácido
[(4-clorofenil)[4-[2-(3-clorofenil)etil]-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-carbámico,
EM (MH^{+}) m/e: 691, 693, 695, 697, 699.
Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (3 gotas)
a una mezcla de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol,
obtenida en el ejemplo B6 (0,0013 moles) en
1,2-etanodiol (7 ml). Se agitó la mezcla a 125ºC
durante 18 horas, luego se vertió sobre hielo/K_{2}CO_{3} al 10%
y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se purificó el residuo (0,88 g) mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 85/15/1;
15-40, \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,4 g, 54%) en
CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,32 g (43%)
de
2-[(4-clorofenil)[5-[2-(3-clorofenil)etil]tetrazol[1,5a]quinazolin-7-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]-etanol,
punto de fusión 229ºC.
Se añadió H_{2}SO_{4} (3 gotas) a una mezcla
de
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-
\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanol,
obtenida en el ejemplo B6 (0,0013 moles) en
2-metoxi-etanol (7 ml). Se agitó la
mezcla a 125ºC durante 48 horas, se vertió sobre
hielo/K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo (0,12 g, 16%) en
2-propanona/DIPE y se convirtió en la sal del ácido
etanodioico. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,1 g (11%)
de hidrato (1:1) del etanodioato (1:1) de
5-[2-(3-clorofenil)etil]-7-[(4-clorofenil)(2-metoxietoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-tetrazol[1,5-a]quinolina,
punto de fusión 156ºC.
Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M en hexano
(0,014 moles) a -70ºC a una mezcla de
2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
(0,0074 moles) en THF (40 ml) bajo un flujo de N_{2}. Se agitó la
mezcla a -70ºC durante 30 minutos, luego se llevó a 0ºC, se agitó
durante 30 minutos y se enfrió otra vez hasta -70ºC. Se añadió poco
a poco el producto intermedio 16 (0,0038 moles). Se agitó la mezcla
durante 30 minutos, luego se llevó a 0ºC, se agitó a temperatura
ambiente durante un fin de semana, se vertió sobre agua y se extrajo
con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, dando 0,22 g (10%) de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
EM (MH^{+}) m/e: 551, 553, 555.
Se añadió nitrito de sodio (0,0007 moles) a 0ºC
a una mezcla de ácido nítrico (0,0007 moles) en agua (l ml). Se
añadió gota a gota una disolución de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
obtenida en el ejemplo B19 (0,0007 moles) en THF (3 ml) (reacción
muy exotérmica). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos, se vertió sobre agua helada y se extrajo con DCM. Se
separó la fase orgánica, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,4; 5 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo (0,25 g) a partir de CH_{3}CN. Se filtró el
precipitado y se secó, dando 0,12 g (32%) de
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
punto de fusión 200ºC.
Se prepararon los compuestos siguientes de
manera análoga a la de los ejemplos anteriores (el número de ejemplo
análogo al que se prepararon se indica entre corchetes después del
número de compuesto).
Se realizó un ensayo in vitro para determinar la
inhibición de la farnesil transferasa esencialmente tal como se
describe en el documento WO 98/40383, páginas
33-34.
Se realizó el ensayo de reversión del fenotipo
de células transformadas con ras esencialmente tal como se
describe en el documento WO 98/40383, páginas
34-36.
Se usó el modelo de tumor secundario inhibidor
de la farnesil proteína transferasa tal como se describe en el
documento WO 98/40383, página 37.
Se mezcla bien una mezcla de 100 g de un
compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y
después de eso se humidifica con una disolución de 5 g de
dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en
aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo húmeda,
se seca y vuelve a tamizarse. Entonces, se añaden 100 g de celulosa
microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien
el conjunto y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos,
comprendiendo cada uno 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75
ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de
etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces, se añaden 75 ml
de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se
funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de
diclorometano. Esta última disolución se añade a la primera y luego
se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión colorante concentrada y
se homogeniza el conjunto. Se recubren los núcleos de comprimido con
la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal o N-óxido o forma
estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que:
r es 0, 1 ó 2;
s es 0 ó 1;
t es 0;
>Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula
- en el que R^{9} es hidrógeno o halógeno;
Z es alcanodiilo C_{1-2};
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o dos sustituyentes R^{1} en
posición orto entre ellos sobre el anillo de fenilo pueden formar
juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
(a-1)
R^{2} es halógeno, ciano, nitro, -CHO,
-CR^{24}=N-OR^{25} en la que R^{24} es
hidrógeno y R^{25} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(b-1) o (b-3)
- en el que: R^{10} es hidrógeno o un grupo de fórmula -Alk-OR^{13}; R^{11} es hidrógeno; R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}; hidroxilo o alquiloxilo C_{1-6}; Alk es alcanodiilo C_{1-6} y R^{13} es hidrógeno;
\newpage
R^{4} es un grupo de fórmula
(c-2) o (c-3)
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que: R^{16} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; ó R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{18a} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno,
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, -alquilCO_{2}R^{24}
C_{1-6},
-alquilC(O)NR^{22}R^{23}
C_{1-6}, -Alk-Ar^{2} o
-Alk-Het^{2} o alquilo C_{1-6};
p es de 0 a 5; R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente
para cada iteración de p superior a 1; R^{22} y R^{23} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
-(CR^{20}R^{21})_{p}-
cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di-(alquil)aminocarbonilo C_{1-6}, amino, mono o di-(alquil)amino C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo; R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o arilalquilo C_{1-6};
cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di-(alquil)aminocarbonilo C_{1-6}, amino, mono o di-(alquil)amino C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo; R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o arilalquilo C_{1-6};
R^{7} es oxígeno o azufre; o
R^{6} y R^{7} juntos forman un radical
trivalente de fórmula (x-1), (x-2),
(x-3), (x-4) o
(x-9):
- en el que: cada R^{30}, R^{31} y R^{32} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{24}, -COOR^{24}, -NR^{22}R^{23}, -alquilOR^{24} C_{1-6}, -alquilSR^{24} C_{1-6}, R^{23}R^{22}N-alquilo C_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, alquenilo C_{2-6}, alquenilAr^{2} C_{2-6}, alquenilHet^{2} C_{2-6}, ciano, amino, tio, alquiltio C_{1-6}, -O-Ar^{2}, -S-Ar^{2} o Ar^{2}; Ar^{2} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituido por de uno a cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxilo, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-; Het^{2} es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxilo C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que:
r es 0 ó 1, s es 1, t es 0,
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
alcanodiilo C_{1-2}; R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, o forma un radical bivalente de fórmula
(a-1); R^{2} es halógeno o ciano; R^{3} es
hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o
(b-3) en el que R^{10} es hidrógeno o
-Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno, R^{12} es
hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6} y R^{13} es
hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula (c-2) o
(c-3) en el que R^{16} es hidrógeno, R^{17} es
alquilo C_{1-6}, R^{18} es alquilo
C_{1-6}, R^{18a} es hidrógeno; R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10},
-alquilCO_{2}R^{24} C_{1-6} (R^{24} = H o
Et), aminocarbonilalquilo C_{1-6},
-Alk-Ar^{2} o -Alk-Het^{2};
R^{7} es oxígeno o azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un
radical trivalente de fórmula (x-2),
(x-3) o (x-4).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que:
r es 0 ó 1, s es 1, t es 0,
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
alcanodiilo C_{1-2}, R^{1} es halógeno; R^{2}
es halógeno o ciano; R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula
(b-1) o (b-3) en el que R^{9} es
hidrógeno, R^{10} es hidrógeno, R^{11} es hidrógeno y R^{12}
es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es
un radical de fórmula (c-2) o (c-3)
en el que R^{16} es hidrógeno, R^{17} es alquilo
C_{1-6}, R^{18} es alquilo
C_{1-6} y R^{18a} es hidrógeno; R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10} o
-alquilAr^{2} C_{1-6}; R^{7} es oxígeno o
azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente de
fórmula (x-2) o (x-4).
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que:
r y s son 1, t es 0,
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-1) o (y-2), Z es
-(CH_{2})_{2}-; R^{1} es 3-cloro;
R^{2} es 4-cloro o 4-ciano;
R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o
(b-3) en el que R^{9} es hidrógeno, R^{10} y
R^{11} son hidrógeno y R^{12} es hidrógeno o alquilcarbonilo
C_{1-6}; R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3) en el que R^{16} es
hidrógeno, R^{17} es alquilo C_{1-6}
preferiblemente metilo, R^{18} es alquilo
C_{1-6} preferiblemente metilo, y R^{18a} es
hidrógeno; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10} o
-alquilAr^{2} C_{1-6}; R^{7} es oxígeno o
azufre; o R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente de
fórmula (x-4).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
6-[amino-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[2-(3-clorofenil)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
\alpha-(4-clorofenil)-5-[2-(3-clorofenil)etil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazol[1,5-a]quinolin-7-metanamina,
N-[(4-clorofenil)[5-[2-(3-clorofenil)etil]tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-acetamida,
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)[5-(2-feniletil)tetrazol[1,5-a]quinolin-7-il]metil]-acetamida,
4-[2-(3-clorofenil)etil]-6-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
a) ciclizar un compuesto de fórmula (II):
con un reactivo que sirve para
formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno y
R^{7} es
oxígeno;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
en el que W^{1} representa un
grupo reactivo o sustituible, con un reactivo que sirve o bien para
reaccionar con o sustituir el grupo W^{1} en el compuesto (III)
para formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es
hidrógeno y R^{7} es un grupo oxígeno o azufre o bien para
reaccionar con el grupo W^{1} y el átomo de nitrógeno adyacente
para formar directa o indirectamente un compuesto de fórmula (I) en
el que R^{6} y R^{7} juntos forman un radical trivalente
seleccionado de las fórmulas (x-1) a
(x-10);
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que W^{2} es un grupo
sustituible, con un reactivo de imidazol que sirve para sustituir el
grupo W^{2} con un grupo R^{4} de fórmula
(c-1);
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de imidazol para
formar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} es un grupo de
fórmula (c-2), o con un reactivo de
3-mercapto-4-alquil-1,2,4-triazol
C_{1-6} para formar el correspondiente derivado
3-mercapto-4-alquil-1,2,4-triazol
C_{1-6}, que está opcionalmente metilado para
formar el correspondiente derivado 3-metilmercapto,
y posteriormente eliminar el grupo 3-mercapto o
3-metilmercapto para formar un compuesto de fórmula
(I) en el que R^{4} es un grupo de fórmula (c-3)
en el que R^{18} es un grupo alquilo C_{1-6}; o
con un reactivo de 3-bromopiridilo para formar un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} es un grupo de fórmula
(c-4);
o
\newpage
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
con un reactivo que sirve para
convertir dicho compuesto (VI) en un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es oxígeno;
y
opcionalmente realizar una o más de las
siguientes conversiones en cualquier orden deseado:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto diferente de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iii) convertir un N-óxido o sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto original de fórmula (I);
(iv) preparar una forma estereoquímicamente
isómera de un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicina.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, para uso en inhibir el crecimiento de tumores.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00204715 | 2000-12-27 | ||
| EP00204715 | 2000-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2260316T3 true ES2260316T3 (es) | 2006-11-01 |
Family
ID=8172507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01988065T Expired - Lifetime ES2260316T3 (es) | 2000-12-27 | 2001-12-21 | Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7129356B2 (es) |
| EP (1) | EP1347966B1 (es) |
| JP (1) | JP4351445B2 (es) |
| AT (1) | ATE319704T1 (es) |
| DE (1) | DE60117847T2 (es) |
| ES (1) | ES2260316T3 (es) |
| WO (1) | WO2002051835A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1780202B1 (en) * | 2004-08-04 | 2013-02-27 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Quinoline derivative and insecticide containing same as active constituent |
| WO2006119148A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | The Ohio State University Research Foundation | Keratinocyte growth factor receptor - tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis |
| TW200803855A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
| CA2687976C (en) | 2007-05-23 | 2015-04-07 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| DE102008022221A1 (de) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| WO2010030967A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Wyeth Llc | 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents |
| MX2011005096A (es) * | 2008-11-13 | 2011-11-18 | Link Medicine Corp | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. |
| ES2628365T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T |
| CN105209453B (zh) | 2012-10-16 | 2017-06-20 | 詹森药业有限公司 | ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 |
| AU2013331493A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-04-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| CN105848483A (zh) | 2013-10-15 | 2016-08-10 | 詹森药业有限公司 | RORγt 的喹啉基调节剂 |
| ES2770727T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| WO2015130444A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives useful as cb-1 inverse agonists |
| US9464055B2 (en) | 2014-02-27 | 2016-10-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives useful as CB-1 inverse agonists |
| SG11201800445PA (en) * | 2015-07-17 | 2018-02-27 | Fujifilm Corp | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| EP3563851B1 (en) | 2016-12-27 | 2021-04-21 | FUJIFILM Corporation | Antitumor agent and bromodomain inhibitor |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| US5268380A (en) * | 1988-11-29 | 1993-12-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives |
| TW316902B (es) * | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| EA000710B1 (ru) * | 1995-12-08 | 2000-02-28 | Жансен Фармасетика Н.В. | (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу |
| US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| SK146199A3 (en) * | 1997-04-25 | 2000-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| DK0988038T3 (da) | 1997-06-02 | 2002-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anvendelse af (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinon derivater til hæmning af glat muskelcelleproliferation |
| CA2337800C (en) | 1998-07-06 | 2007-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| IL140721A0 (en) | 1998-07-06 | 2002-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| EA200100135A1 (ru) * | 1998-08-27 | 2001-08-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Алкинилзамещенные производные хинолин-2-она, полезные в качестве противораковых агентов |
| BR9913315A (pt) | 1998-08-27 | 2001-05-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer |
| EE04962B1 (et) | 1998-12-23 | 2008-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliini ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, ühendi kasutamine ravimina ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks |
| JP4090200B2 (ja) | 1999-02-11 | 2008-05-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−２−オン誘導体 |
| HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
-
2001
- 2001-12-21 AT AT01988065T patent/ATE319704T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 EP EP01988065A patent/EP1347966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015234 patent/WO2002051835A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-21 JP JP2002552930A patent/JP4351445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 ES ES01988065T patent/ES2260316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 US US10/451,902 patent/US7129356B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 DE DE60117847T patent/DE60117847T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002051835A1 (en) | 2002-07-04 |
| DE60117847D1 (de) | 2006-05-04 |
| EP1347966A1 (en) | 2003-10-01 |
| EP1347966B1 (en) | 2006-03-08 |
| DE60117847T2 (de) | 2006-11-16 |
| JP2004516323A (ja) | 2004-06-03 |
| JP4351445B2 (ja) | 2009-10-28 |
| ATE319704T1 (de) | 2006-03-15 |
| US20040063944A1 (en) | 2004-04-01 |
| US7129356B2 (en) | 2006-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260316T3 (es) | Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa. | |
| ES2261476T3 (es) | Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil-tranferasa como inhibidores de farnesil-tranferasa. | |
| ES2313991T3 (es) | Derivados de 6-heterociclilmetil-quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil transferasa. | |
| ES2233557T3 (es) | Derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa. | |
| ES2200591T3 (es) | Derivados de 1,2-quinolina anelados. | |
| JP4974437B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| WO2002024687A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives | |
| ES2287466T3 (es) | Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. | |
| US20060135769A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives | |
| ES2328225T3 (es) | Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa. | |
| ES2271574T3 (es) | Derivados triciclicos de quinazolina inhibidores de la farnesiltransferasa, sustituidos con imidazoles o triazoles enlazados al carbono. | |
| ES2323265T3 (es) | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. |