ES2260156T3 - Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de la proteina farnesil-transferasa. - Google Patents
Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de la proteina farnesil-transferasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) una forma estereoisomérica del mismo, una sal de adición de ácido o de base del mismo farmacéuticamente aceptable en la que la línea de puntos representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo C1_12, Ar1, Ar2-alquilo C1-6, quinolinil-alquilo C1-6, piridil-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1_6, alquiloxi (C1~6)-alquilo C1~6, mono- ó di(alquil C1_66)amino-alquiloC1-6, amino-alquilo C1-6 ó un radical de fórmula -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 ó -Alk1-S(O)2-R9, en la que Alk1 es alcanodiílo C1_6, R9 es hidroxi, alquilo C1_6, alquiloxi C1_6, amino, alquilamino C1_8 ó alquilamino C1_8 sustituido con alquiloxicarbonilo C1_6; R2, R3 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1_6, alquiloxi C1_6, hidroxialquiloxi C1_6, alquiloxi (C1~6)-alquiloxi C1-6, amino-alquiloxi C1-6, mono- ó di(alquil C1~6)amino-alquiloxi C1-6, Ar1, Ar2-alquilo C C1-6, Ar2-oxi, , AAr2-alquiloxi C C1-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C2-6, 4, 4-dimetiloxazolilo; ó cuando en posiciones contiguas R2 y R3 tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula -O-CH2O- (a-1) -O-CH2-CH2-O- (a-2) -O-CH=CH- (a-3) -O-CH2-CH2- (a-4) -O-H2-CH2-CH2- (a-5) ó -CH=CHCH=CH- (a-6); R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar1, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C C1-6, alquiloxi (C1-6)alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquil (C1~6)-S(O)-alquiloC1-6 ó alquil (C1-6)-S(O)2-alquilo C1-6; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, Ar2-oxi, , trihalometilo, alquiltio C1-6, di(alquil C1~6)amino, o cuando en posiciones contiguas R6 y R7 tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (c-1),
Description
Derivados de
(imidazol-5-il)metil-2-quinolinona
como inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
(imidazol-5-il)metil-2-quinolinona,
a la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y a la utilización de dichos compuestos
como medicina así como a procedimientos de tratamiento mediante la
administración de dichos compuestos.
Los oncogenes codifican con frecuencia
componentes proteínicos de vías de paso de transducción de señales
que conducen a una estimulación del crecimiento celular y de la
mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce
a una transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células a crecer en agar blando y al crecimiento de células en forma
de focos densos que carecen de la inhibición de contacto que
presentan las células no transformadas. La mutación y/o la
sobreexpresión de ciertos oncogenes están asociadas frecuentemente
con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes es conocido
como ras que han sido identificados en mamíferos, pájaros,
insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de los
oncogenes ras de mamíferos consta de tres miembros
principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras
y N-ras. Dichos oncogenes ras codifican proteínas muy
relacionadas conocidas genéricamente como p21^{\mathit{ras}}. Una
vez unidos a membranas plasmáticas, las formas mutantes u
oncogénicas de p21^{\mathit{ras}} proporcionarán una señal para la
transformación y crecimiento incontrolado de células tumorales
malignos. Para adquirir este potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína p21^{\mathit{ras}} debe experimentar
una farnesilación enzimáticamente catalizada del resto de cisteína
localizado en un tetrapéptido de terminal carboxilo. Por
consiguiente, los inhibidores de la enzima que cataliza esta
modificación, la proteína farnesil-transferasa,
impedirá la unión a membranas de p21^{\mathit{ras}} y bloqueará el
crecimiento aberrante de tumores transformados por ras. De
este modo, es generalmente aceptado en la técnica que los
inhibidores de farnesil-transferasa pueden ser muy
útiles como agentes anticancerosos para tumores en los que el
ras contribuye a la transformación.
Puesto que las formas oncogénicas mutadas de
ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos,
muy notablemente en más del 50% de carcinomas de colon y de páncreas
(Kohl et al., Science. Vol. 260, 1834-1837,
1993), se ha sugerido que los inhibidores de
farnesil-transferasa pueden ser muy útiles contra
estos tipos de cáncer.
En el documento EP-0.371.564 se
describen derivados de quinolina y de quinolinona sustituidos con
(1H-azol-1-ilmetilo)
que suprimen la eliminación en plasma de ácidos retinoicos. Algunos
de dichos compuestos presentan también la capacidad de inhibir la
formación de andrógenos a partir de progestinas y/o de inhibir la
acción del complejo enzimático aromatasa.
Inesperadamente, se ha encontrado que los
presentes nuevos compuestos, que poseen todos un sustituyente fenilo
en la posición 4 del resto 2-quinolona y en los que
el resto imidazol está unido por medio de un átomo de carbono al
resto de la molécula, muestran una actividad inhibidora de la
proteína farnesil-transferasa.
La presente invención comprende los compuestos
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido o de
base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos, en la
que
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
quinolinil-alquilo C_{1-6},
piridil-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, mono- di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}
o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9},
-Alk^{1}-S(O)-R^{9} ó
-Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en la que Alk^{1} es alcanodiílo
C_{1-6},
- R^{9}
- es hidroxi, alquilo C_{1-6,} alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi-alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi
C_{1-6}, amino-alquiloxi
C_{1-6}, mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloxi
C_{1-6,} Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo
C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo;
ó
cuando en posiciones contiguas R^{2} y R^{3}
tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2),
- -O-CH=CH-
- (a-3),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5),
ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-6);
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} o alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, o
cuando en posiciones contiguas R^{6} y R^{7}
tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (c-1),
ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (c-2);
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1),
- -S-R^{10}
- (b-2),
- -N-R^{11}R^{12}
- (b-3),
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} ó
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
- R^{11}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{12}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6,} aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula
- \quad
- -Alk^{2}-OR^{13} ó -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
\newpage
- \quad
- en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};
- R^{13}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} ó Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{14}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} ó Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
- R^{15}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} ó Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} ó
halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} ó halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} ó halo.
R^{4} ó R^{5} puede estar unido a uno de los
átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol. En ese caso, el
hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por R^{4} ó R^{5} y
el significado de R^{4} y R^{5} cuando están unidos al átomo de
nitrógeno está limitado a Ar^{1}, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}.
Tal como se utilizan en las definiciones
anteriores y en lo sucesivo, halo define flúor, cloro, bromo y yodo;
alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6
átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo y otros similares; alquilo
C_{1-8} comprende los radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que se han definido en
alquilo C_{1-6}, así como los homólogos superiores
de los mismos que contienen 7 u 8 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12}
comprende de nuevo alquilo C_{1-8} y los homólogos
superiores del mismo que contienen de 9 a 12 átomos de carbono,
tales como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo;
Alquilo C_{1-16} comprende de nuevo alquilo
C_{1-12} y los homólogos superiores del mismo que
contienen de 13 a 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que presentan de
2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y otros similares; alcanodiílo C_{1-6} define
radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y
ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propano-diílo, 1,
4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los
mismos. El término "C(=O)" se refiere a un grupo carbonilo,
"S(O)" se refiere a un sulfóxido y
"S(O)_{2}" a una sulfona. La expresión
"aminoácido natural" se refiere a un aminoácido natural que
está unido por medio de un enlace amídico covalente formado por la
pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo del
aminoácido y el grupo amino del resto de la molécula. Ejemplos de
aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina, leucina,
isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina,
treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido
aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina.
Las sales de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente se
entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no
tóxicas y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los
compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de
fórmula (I) que presentan propiedades básicas se pueden convertir en
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando
dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos
hidrohálicos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos
sulfúrico; nítrico; fosfórico y otros ácidos similares; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico
(es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares.
Los compuestos de fórmula (I) que presentan
propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una
base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas
apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.ej. las sales de litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares, sales con bases
orgánicas, p.ej. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y otros similares.
La expresión sal de adición de ácido o de base
comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de
disolventes que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.
Ejemplos de dichas formas son, p.ej. hidratos, alcoholatos y otras
similares.
La expresión formas estereoquímicamente
isoméricas de compuestos de fórmula (I), tal como se ha utilizado
anteriormente, define los posibles compuestos constituidos por los
mismos átomos enlazados en la misma secuencia de enlaces pero que
presentan diferentes estructuras tridimensionales que no son
intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A
menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de
un compuesto comprende la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede
poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
fórmula (I), tanto en forma pura como mezclados entre sí, se
entiende que están comprendidos dentro del alcance de la presente
invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no
se indican explícitamente en la fórmula anterior se entiende que
quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la
expresión "compuestos de fórmula (I)" se entiende que incluyen
también las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente
aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Con preferencia, el sustituyente R^{18} está
situado en la posición 5 ó 7 del resto de quinolinona y el
sustituyente R^{19} está situado en la posición 8 cuando R^{18}
está en la posición 7.
Son compuestos interesantes estos compuestos de
fórmula (I) en la que X es oxígeno.
Son asimismo compuestos interesantes estos
compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos representa un
enlace, de modo que se forma un doble enlace.
Otro grupo de compuestos interesantes son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que
Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes
son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno o
halo; y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquiloxi
C_{1-6}, trihalometoxi o
hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.
Un grupo adicional de compuestos interesantes
son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} están
en posiciones contiguas y se toman conjuntamente para formar un
radical bivalente de fórmula (a-1),
(a-2) ó (a-3).
Todavía un grupo adicional de compuestos
interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes
son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno; y
R^{6} es alquilo C_{1-6} ó halo, con preferencia
cloro, especialmente 4-cloro.
Un grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi,
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazol, o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}.
Son compuestos preferidos los compuestos en los
que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que
Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6}; R^{2} es halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi,
hidroxi-alquiloxi C_{1-6} ó
Ar^{1}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo unido al átomo de
nitrógeno en la posición 3 del imidazol; R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es cloro; R^{7} es hidrógeno; R^{8} es hidrógeno,
hidroxi, halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es alquilo
C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno y R^{18} es
hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monohidrocloruro·monohidrato de
6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2
(1H)-quinolinona;
(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona;
una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de
ácido o de base farmacéuticamente aceptable; y
(B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X es
oxígeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula
(I-a), se pueden preparar hidrolizando un éter
intermedio de fórmula (II), en la que R es alquilo
C_{1-6}, de acuerdo con procedimientos conocidos
en la técnica, tales como agitando el compuesto intermedio de
fórmula (II) en una solución acuosa de un ácido. Un ácido apropiado
es por ejemplo ácido clorhídrico. Posteriormente, la quinolinona
resultante en la que R^{1} es hidrógeno se puede transformar en
una quinolinona, en la que R^{1} tiene el mismo significado que se
ha definido anteriormente aparte de hidrógeno, mediante una
N-alquilación conocida en la técnica.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{8}
es hidroxi, denominándose dichos compuestos, compuestos de fórmula
(I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar una
cetona intermedia de fórmula (III) con un compuesto intermedio de
fórmula (IV-a), en la que P es un grupo protector
opcional tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, p.ej. un grupo
dimetilamino-sulfonilo, que se puede eliminar
después de la reacción de adición. Dicha reacción requiere la
presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo,
butil-litio en un disolvente apropiado, tal como,
por ejemplo, tetrahidrofurano y en presencia de un derivado de
silano apropiado, tal como, por ejemplo, trietilclorosilano. Durante
el procedimiento de tratamiento, se hidroliza un derivado intermedio
de silano. Se pueden aplicar asimismo otros procedimientos con
grupos protectores análogos a los derivados de silano.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula
(I-b-1), que son compuestos de
fórmula (I-b) en la que la línea de puntos es un
enlace y R^{1} es hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto
intermedio de fórmula (XXI) con un compuesto intermedio de fórmula
(IV-a), tal como se ha descrito anteriormente para
la síntesis de compuestos de fórmula (I-b). El
compuesto intermedio así obtenido de fórmula (XXII) se somete a una
apertura del anillo del resto de isoxazol agitándolo con un ácido,
tal como, p.ej. TiCl_{3}, en presencia de agua. El tratamiento
posterior de un compuesto intermedio de fórmula (XXIII) con un
reactivo adecuado tal como, p.ej. R^{17}CH_{2}COCl ó
R^{17}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, proporciona ya sea directamente
un compuesto de fórmula (I-b-1) o un
compuesto intermedio que se puede convertir en un compuesto de
fórmula (I-b-1) mediante tratamiento
con una base tal como, p.ej. t-butóxido de
potasio.
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Se pueden preparar convenientemente compuestos
intermedios de fórmula (XXI), tratando un compuesto intermedio de
fórmula (XVI), que se describe a continuación, en condiciones
ácidas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
la que R^{8} es un radical de fórmula
-N-R^{11}R^{12}, estando representados dichos
compuestos por la fórmula (I-g), haciendo reaccionar
un compuesto intermedio de fórmula (XIII), en la que W es un grupo
lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, con un reactivo de
fórmula (XIV). Dicha reacción se puede realizar agitando las
sustancias reaccionantes en un disolvente apropiado tal como, por
ejemplo, tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
asimismo convirtiendo los compuestos de fórmula (I) en otros
compuestos de fórmula (I).
Se pueden convertir compuestos en los la línea
de puntos representa un enlace, en compuestos en los que la línea de
puntos no representa un enlace, mediante procedimientos de
hidrogenación conocidos en la técnica. Y viceversa, se pueden
convertir compuestos en los que la línea de puntos no representa un
enlace, en compuestos en los que la línea de puntos representa un
enlace mediante reacciones de oxidación conocidas en la técnica.
Se pueden convertir compuestos de fórmula (I) en
la que R^{8} es hidroxi, estando representados dichos compuestos
por la fórmula (I-b), en compuestos de fórmula
(I-c), en la que R^{8a} tiene el significado de
R^{10} excepto para hidrógeno, mediante reacciones de
O-alquilación o de O-acilación
conocidas en la técnica; tales como, por ejemplo, haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (I-b) con un
reactivo de alquilación tal como R^{8a}-W en
condiciones apropiadas, tales como, por ejemplo, en un disolvente
aprótico dipolar, p.ej. DMF, en presencia de una base, p.ej. hidruro
de sodio. W es un grupo lábil adecuado, tal como, por ejemplo, halo
o un grupo sulfonilo.
Como alternativa al procedimiento de reacción
anteriormente mencionado, se pueden preparar asimismo compuestos de
fórmula (I-c) haciendo reaccionar un compuesto
intermedio de fórmula (I-b) con un reactivo de
fórmula R^{8a}-OH en un medio ácido.
Se pueden convertir asimismo compuestos de
fórmula (I-b) en compuestos de fórmula
(I-g), en la que R^{11} es hidrógeno y R^{12} es
alquilcarbonilo C_{1-16}, haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (I-b) en un medio ácido, tal
como ácido sulfúrico, con alquil
(C_{1-16})-CN en una reacción de
tipo Ritter. Adicionalmente, se pueden convertir asimismo compuestos
de fórmula (I-b) en compuestos de fórmula
(I-g), en la que R^{11} y R^{12} son hidrógeno,
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I-b) con
acetato de amonio y un tratamiento posterior con NH_{3} (aq.).
Se pueden convertir asimismo compuestos de
fórmula (I-b) en compuestos de fórmula
(I-d), en la que R^{8} es hidrógeno, sometiendo
los compuestos de fórmula (I-b) a condiciones de
reducción apropiadas, tales como, agitando en ácido trifluoroacético
en presencia de un agente reductor apropiado, tal como borohidruro
de sodio o alternativamente agitando los compuestos de fórmula
(I-b) en ácido acético en presencia de formamida.
Además, se pueden convertir compuestos de fórmula
(I-d) en la que R^{8} es hidrógeno en compuestos
de fórmula (I-e) en la que R^{8b} es alquilo
C_{1-6} haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(I-d) con un reactivo de fórmula (V) en un
disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, diglima en presencia de
una base tal como, por ejemplo, butóxido de potasio.
Se puede preparar un compuesto de fórmula
(I-f), definido como un compuesto de fórmula (I) en
la que X es azufre, haciendo reaccionar el correspondiente compuesto
de fórmula (I-a), con un reactivo tal como
pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, piridina.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en
la que R^{1} es hidrógeno y X es oxígeno, siendo definidos dichos
compuestos como compuestos de fórmula
(I-a-1), haciendo reaccionar una
nitrona de fórmula (VI) con un anhídrido de un ácido carboxílico,
tal como, por ejemplo, anhídrido acético, formando de este modo el
correspondiente éster en la posición 2 del resto de quinolina. Dicho
éster de quinolina se puede hidrolizar in situ para formar la
correspondiente quinolinona, utilizando una base tal como, por
ejemplo, carbonato de potasio.
Alternativamente, se pueden preparar compuestos
de fórmula (I-a-1) haciendo
reaccionar una nitrona de fórmula (VI) con un reactivo electrófilo
que contiene sulfonilo tal como, por ejemplo, cloruro de
p-tolueno-sulfonilo en presencia de una base
tal como, por ejemplo, carbonato de potasio acuoso. La reacción
inicialmente implica la formación de un derivado de
2-hidroxiquinolina que se tautomeriza posteriormente
para formar el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de
condiciones conocidas en la técnica de catálisis de transferencia
de fase puede aumentar la velocidad de la reacción.
Se pueden preparar asimismo compuestos de
fórmula (I-a-1) mediante una
transposición fotoquímica intramolecular de compuestos de fórmula
(VI). Dicha transposición se puede llevar a cabo disolviendo los
reactivos en un disolvente inerte para la reacción e irradiando con
una longitud de onda de 366 nm. Resulta ventajoso utilizar
soluciones desgasificadas y llevar a cabo la reacción bajo una
atmósfera inerte tal como, por ejemplo, gas argón o nitrógeno exento
de oxígeno, con el fin de minimizar las reacciones secundarias no
deseadas o la reducción del rendimiento cuántico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir asimismo unos en otros por medio de reacciones conocidas
en la técnica o de transformaciones de grupos funcionales. Cierto
número de dichas transformaciones se han descrito ya anteriormente
en la presente memoria. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres
carboxílicos para formar el correspondiente ácido carboxílico o
alcohol; la hidrólisis de amidas para formar los correspondientes
ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos para formar
las correspondientes amidas; los grupos amino en un imidazol o un
fenilo se pueden reemplazar por un átomo de hidrógeno mediante
técnicas de diazotación conocidas en la técnica y el reemplazo
posterior del grupo diazo por hidrogeno; los alcoholes pueden
convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden
convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se
pueden hidrogenar para formar el correspondiente simple enlace.
Se pueden preparar compuestos intermedios de
fórmula (III) haciendo reaccionar un derivado de quinolinona de
fórmula (VIII) con un compuesto intermedio de fórmula (IX) o con un
derivado funcional del mismo en condiciones apropiadas, tales como,
por ejemplo, con un ácido fuerte, p.ej. ácido polifosfórico en un
disolvente apropiado. Los compuestos intermedios de fórmula (VIII)
se pueden formar mediante ciclización de un compuesto intermedio de
fórmula (VII) mediante agitación en presencia de un ácido fuerte,
p.ej. ácido polifosfórico. Opcionalmente, dicha reacción de
ciclización puede ir seguida de una etapa de oxidación, que se puede
realizar agitando el compuesto intermedio formado después de la
ciclización en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, un
disolvente aromático halogenado, p.ej, bromobenceno, en presencia de
un agente oxidante, p.ej. bromo o yodo. En esta etapa, puede ser
apropiado cambiar el sustituyente R^{1} mediante una reacción de
transformación de grupos funcionales conocida en la técnica.
Se pueden preparar compuestos intermedios de
fórmula (III-a-1), que son
compuestos intermedios de fórmula (III) en la que la línea de puntos
es un enlace, R^{1} y R^{17} son hidrógeno y X es oxígeno, a
partir de un compuesto intermedio de fórmula (XVII), que se prepara
convenientemente protegiendo la correspondiente cetona. Dicho
compuesto intermedio de fórmula (XVII) se agita con un compuesto
intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de una base tal como
hidróxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como un alcohol,
p.ej. metanol. El compuesto intermedio así obtenido de fórmula (XVI)
se somete a una hidrólisis del cetal y a una apertura del anillo del
resto de isoxazol agitando el compuesto intermedio de fórmula (XVI)
con un ácido, tal como por ejemplo, TiCl_{3}, en presencia de
agua. Se utiliza posteriormente anhídrido acético para preparar un
compuesto intermedio de fórmula (XV), que se somete al cierre del
anillo en presencia de una base tal como, por ejemplo,
t-butóxido de potasio.
Se pueden convertir fácilmente compuestos
intermedios de fórmula (III-a-1) en
compuestos intermedios de fórmula (III-a), definidos
como compuestos intermedios de fórmula (III) en la que la línea de
puntos representa un enlace, X es oxígeno, R^{17} es hidrógeno y
R^{1} es distinto de hidrógeno, utilizando procedimientos de
N-alquilación conocidos en la técnica.
Un modo alternativo para preparar compuestos
intermedios de fórmula (III-a-1), en
la que X es oxígeno y R^{1} es hidrógeno, es a partir de un
compuesto intermedio de fórmula (XVI), que se convierte
convenientemente en compuestos intermedios de fórmula (XIX)
utilizando condiciones de hidrogenación, p.ej. utilizando gas
hidrógeno y paladio sobre carbón en un disolvente inerte para la
reacción tal como, p.ej. tetrahidrofurano. Se conviertes compuestos
intermedios de fórmula (XIX) en compuestos intermedios de fórmula
(XX) sometiendo a compuestos intermedios (XIX) a una reacción de
acetilación, p.ej. mediante tratamiento con el anhídrido de un ácido
carboxílico, p.ej. anhídrido acético en un disolvente inerte para
la reacción, p.ej. tolueno, y un tratamiento posterior con una base
tal como, p.ej. t-butóxido de potasio en un
disolvente inerte para la reacción, p.ej.
1,2-dimetoxietano. Se pueden obtener compuestos
intermedios de fórmula (III-a-1)
mediante tratamiento de compuestos intermedios de fórmula (XX) en
condiciones ácidas.
Se pueden preparar compuestos intermedios de
fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula
(X), en la que W es un grupo lábil apropiado, tal como, por ejemplo,
halo, con una cetona intermedia de fórmula (XI). La reacción se
realiza convirtiendo el compuesto intermedio de fórmula (X) en un
compuesto organometálico, agitándolo con una base fuerte tal como
butil-litio y añadiendo posteriormente la cetona
intermedia de fórmula (XI). Aunque esta reacción proporciona en
primera instancia un derivado hidroxilado (es decir R^{8} es
hidroxi), dicho derivado de hidroxi se puede convertir en otros
compuestos intermedios en los que R^{8} presenta otra definición,
realizando transformaciones (de grupo funcional) conocidas en la
técnica.
Las nitronas intermedias de fórmula (VI) se
pueden preparar N-oxidando derivados de quinolina de fórmula
(XII) con un agente oxidante apropiado tal como, por ejemplo, ácido
m-cloro-peroxibenzoico o
H_{2}O_{2} en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo,
diclorometano.
Dicha N-oxidación se puede llevar a cabo
sobre un precursor de quinolina de fórmula (XII).
Se supone que los compuestos intermedios de
fórmula (XII) son metabolizados in vivo para formar
compuestos de fórmula (I) a través de compuestos intermedios de
fórmula (VI). De este modo, los compuestos intermedios de fórmulas
(XII) y (VI) pueden actuar como profármacos de compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios presentan por lo menos un centro
estereogénico en su estructura. Dicho centro estereogénico puede
presentar una configuración R ó S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos anteriormente descritos en la
presente memoria son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros
que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de
sales diastereoisoméricas mediante la reacción con un ácido quiral
adecuado. Dichas formas de sales diastereoisoméricas se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalización selectiva
o fraccionada y los enantiómeros son liberados a partir de la misma
mediante un álcali. Una manera alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) consiste en una
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas se pueden derivar
asimismo de las correspondientes formas puras estereoquímicamente
isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la
reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Con preferencia,
si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizará mediante procedimientos de preparación
estereoespecíficos. Dichos procedimientos emplearán ventajosamente
materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención proporciona un
procedimiento para inhibir el crecimiento anormal de células,
incluyendo células transformadas, administrando una cantidad eficaz
de un compuesto de la invención. La expresión "crecimiento anormal
de células" se refiere al crecimiento de células independiente de
mecanismos de regulación normales (p.ej. pérdida de inhibición de
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2)
células tumorales en las que la proteína ras es activada como
resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
tiene lugar una activación de ras aberrante. Además, se ha
sugerido en la bibliografía que los oncogenes ras no
solamente contribuyen al crecimiento de tumores in vivo
mediante un efecto directo sobre el crecimiento de células
tumorales, sino también indirectamente, es decir, facilitando una
angiogénesis inducida por tumores (Rak. J. et al, Cáncer
Research, 55, 4575-4580, 1955). Por lo
tanto, un acceso farmacológico a oncogenes ras mutantes
podría suprimir posiblemente el crecimiento de tumores sólidos in
vivo, en parte, mediante inhibición de la angiogénesis inducida
por tumores.
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento para inhibir el crecimiento de tumores mediante la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, a un sujeto, p.ej. a un mamífero (y más particularmente a
un ser humano) con necesidad de dicho tratamiento. En particular, la
presente invención proporciona un procedimiento para inhibir el
crecimiento de tumores que expresan un oncogén ras activado
mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos
de la presente invención. Entre los ejemplos de tumores que se
pueden inhibir, pero sin limitarse a ellos, se incluyen cáncer de
pulmón (p.ej. adenocarcinoma), cánceres de páncreas (p.ej. carcinoma
de páncreas tal como, por ejemplo, carcinoma exocrino de páncreas),
cánceres de colon (p.ej. carcinomas colorrectales, tales como, por
ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores
hematopoyéticos de linaje linfoide (p.ej. leucemia linfocítica
aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias
mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer
folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de
origen mesenquimatoso (p.ej. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas),
melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno
de la piel (p.ej. queratoacantomas), carcinoma de mama, carcinoma de
riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma
epidérmico.
La presente invención puede proporcionar
asimismo un procedimiento para inhibir enfermedades proliferativas,
tanto benignas como malignas, en las que las proteínas ras
son activadas aberrantemente como resultado de una mutación
oncogénica en genes, es decir, el propio gen ras no es
activado por mutación a una mutación oncogénica a una forma
oncogénica, efectuándose dicha inhibición mediante la administración
de una cantidad eficaz de los compuestos que se describen en la
presente memoria, a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento.
Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o
tumores en los que el ras es activado debido a la mutación o
sobreexpresión de oncogenes de tirosina-cinasa se
pueden inhibir mediante los compuestos de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer
los compuestos de fórmula (I) para su utilización como medicina así
como la utilización de dichos compuestos de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más de
las afecciones anteriormente mencionadas.
Algunos de los compuestos intermedios de fórmula
(XIII), en la que W es halo pueden mostrar asimismo una actividad
inhibitoria de la proteína farnesil-transferasa.
En vista de sus propiedades farmacológicamente
útiles, los presentes compuestos se pueden formular en diversas
formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención,
una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de una sal
de adición de base o de ácido, como ingrediente activo, se combina
en una mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable,
el cual excipiente puede tomar una amplia diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración. Dichas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, con
preferencia, para una administración por vía oral, rectal,
percutánea, o mediante una inyección parenteral. Por ejemplo, para
preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y otros
similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes,
agentes desintegradores y otros similares en el caso de polvos,
píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de
administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se
emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos sólidos. Para
composiciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente
agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir
otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. Se
pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el
excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o
una mezcla de una solución salina y de glucosa. Se pueden preparar
asimismo suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear
excipientes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros
similares. En las composiciones adecuadas para una administración
percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente
potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado,
combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en proporciones secundarias, los cuales aditivos no
ocasionan un efecto nocivo importante a la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Dichas composiciones se
pueden administrar de diversas maneras, p.ej. en forma de un parche
transdérmico, en forma de un toque y en forma de una pomada. Resulta
especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas
anteriormente mencionadas en una forma unitaria de dosificación para
facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La
expresión "forma unitaria de dosificación" tal como se utiliza
en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el excipiente
farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de
dosificación son tabletas (incluyendo tabletas fraccionables o
revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo, sellos,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de las de café,
cucharadas soperas y otras similares, y múltiplos agrupados de los
mismos.
Las personas expertas en la materia podrían
determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados
de los ensayos que se presentan a continuación. En general, se
considera que una cantidad eficaz sería de 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg
de peso corporal, y en particular de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requeridas en
forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a
intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas
sub-dosis se pueden formular como formas de
dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,01 a 500 mg,
y en particular de 0,1 mg a 200 mg de ingrediente activo por cada
forma de dosificación unitaria.
En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico,
"DCM" significa diclorometano, "DMF" significa
N,N-dimetilformamida y "ACN" significa
acetonitrilo. La configuración estereoquímica absoluta de algunos
compuestos de fórmula (I) no se determinó experimentalmente. En
dichos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en
primer lugar se designa con la letra "A" y la segunda con la
letra "B", sin ninguna referencia adicional a la configuración
estereoquímica real.
Ejemplo
A.1
1a) Se agitaron
N-fenil-3-(3-clorofenil)-2-propenamida
(58,6 g) y ácido polifosfórico (580 g) a una temperatura de 100ºC
durante una noche. El producto se utilizó sin ninguna purificación
adicional, para proporcionar cuantitativamente
(\pm)-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 1-a).
1b) Se agitaron el compuesto intermedio
(1-a) (58,6 g), ácido
4-clorobenzoico (71,2 g) y ácido polifosfórico (580
g) a una temperatura de 140ºC durante 48 horas. La mezcla se vertió
en agua helada y se separó por filtración. El precipitado se lavó
con agua, a continuación con una solución diluida de NH_{4}OH y se
recogió en DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron, y se cristalizaron en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/DIPE, para proporcionar 2,2 g de
(\pm)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-2(1H-quinolinona
(compuesto intermedio 1-b, pf. 194,8ºC).
1c) Se añadió gota a gota bromo (3,4 ml) en
bromobenceno (80 ml) a temperatura ambiente a una solución del
compuesto intermedio (1-b) (26 g) en bromobenceno
(250 ml) y la mezcla se agitó a una temperatura de 160ºC durante una
noche. La mezclas se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con
NH_{4}OH. La mezcla se evaporó, el residuo se recogió en ACN y se
separó por filtración. El precipitado se lavó con agua y se secó en
aire, para proporcionar 24 g (92,7%) de producto. Una muestra se
recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/DIPE, para proporcionar
2,8 g de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-2(1H-quinolinona;
pf. 234ºC (compuesto intermedio 1-c).
1d) Se añadió yodometano (6,2 ml) a una mezcla
del compuesto intermedio (1-c) (20 g) y cloruro de
benciltrietilamonio (5,7 g) en tetrahidrofurano (200 ml) e hidróxido
de sodio (10 N) (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se
decantó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) se
separó por filtración y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,75/0,25/0,1). Las
fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para proporcionar
12,3 g (75%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
pf. 154,7ºC (compuesto intermedio 1-d).
De una manera similar, pero a partir del
compuesto intermedio (1-b), se preparó
(\pm)-6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 1-e).
Ejemplo
A.2
Se añadió gota a gota
butil-litio en hexano (1,6 M) (12,75 ml) a una
temperatura de -20ºC bajo una atmósfera de N_{2} a una solución de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxiquinolina
(6,7 g) en THF (60 ml) y la mezcla se agitó a una temperatura de
-20ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de
(1-butil-1H-imidazol-5-il)(4-clorofenil)metanona
(3,35 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a una temperatura de -20ºC bajo
una atmósfera de N_{2} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron, para proporcionar 2,5 g (48% en
total) de
(\pm)-\alpha-(1-butil-1H-imidazol-5-il)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metoxi-6-quinolinmetanol
(compuesto intermedio 2).
Ejemplo
A.3
3a) Se añadió lentamente
butil-litio (30,1 ml) a una temperatura de -78ºC a
una solución de
N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
(8,4 g) en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 15 minutos. Se añadió clorotrietilsilano (8,1 ml) y la
mezcla se agitó hasta que la temperatura alcanzó un valor de 20ºC.
La mezcla se enfrió hasta -78ºC, se añadió
butil-litio (30,1 ml), la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora, y se dejó que alcanzara una temperatura de -15ºC. La
mezcla se enfrió de nuevo hasta -78ºC, se añadió una solución de
6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona
(15 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó hasta que la
temperatura alcanzó un valor de 20ºC. La mezcla se hidrolizó y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se separó por filtración y se evaporó hasta sequedad. El producto se
utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 26 g
(100%) de
(\pm)4-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)hidroximetil]-N,N-dimetil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol-1-sulfonamida
(compuesto intermedio 3-a).
Una mezcla del compuesto intermedio
(3-a) (26 g) en ácido sulfúrico (2,5 ml) y agua (250
ml) se agitó y se calentó a una temperatura de 110ºC durante 2
horas. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH y se
extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó
por filtración y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,2). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron, para proporcionar 2,4 g (11%)
de
(\pm)-4-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)hidroximetil]-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
(compuesto intermedio (3-b).
Ejemplo
A.4
Se añadió el compuesto (3) (3 g) a temperatura
ambiente a cloruro de tionilo (25 ml). La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo a una temperatura ambiente de 40ºC durante una
noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto se
utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 3,49 g
de hidrocloruro de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-1-metil-6-[1-(4-metilfenil)-1-(4-metil-4H-pirrol-3-il)etil]-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 4).
\newpage
Ejemplo
A.5
a) Se agitó tolueno (1.900 ml) en un matraz de
fondo redondo (5 l) utilizando un separador de agua. Se añadió en
porciones
(4-clorofenil)(4-nitrofenil)metanona
(250 g). Se añadió en porciones ácido
p-toluenosulfónico (54,5 g). Se vertió etilenglicol
(237,5 g) en la mezcla. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo
durante 48 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió
en acetato de etilo (5 l) y se lavó dos veces con una solución al
10% de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
agitó en DIPE, se separó por filtración y se secó (a vacío, 40ºC, 24
horas), para proporcionar 265 g (91%) de
2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-dioxolano
(compuesto intermedio 5-a).
b) Se añadieron hidróxido de sodio (16,4 g) y
(3-metoxifenil)acetonitrilo (20,6 ml) a
temperatura ambiente a una solución del compuesto intermedio
(5-a) (25 g) en metanol (100 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, el
precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol frío y se
secó. El producto se utilizó sin ninguna purificación adicional,
para proporcionar 30 g (90%) de
5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-(3-metoxifenil)-2,1-bencisoxazol
(compuesto intermedio (5-b).
c) El compuesto intermedio (5-b)
(30 g) en THF (250 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón (3 g)
como catalizador a temperatura ambiente durante 12 horas a una
presión de 2,6 10^{5} Pa en un aparato Parr. Después de la
absorción de H_{2} (1 equivalente), el catalizador se filtró a
través de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
producto se utilizó sin ninguna purificación adicional, para
proporcionar 31,2 g (100%) de
(3-metoxifenil)[2-amino-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]metanona
(compuesto intermedio 5-c).
d) Se añadió anhídrido acético (13,9 ml) a una
solución del compuesto intermedio (5-c) (31,2 g) en
tolueno (300 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se
utilizó sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 36,4 g
(100%) de
N-[2-(3-metoxibenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]acetamida
(compuesto intermedio 5-d).
e) Se añadió en porciones t-butóxido de
potasio (33 g) a temperatura ambiente a una solución del compuesto
intermedio (5-d) (36,4 g) en
1,2-dimetoxietano (350 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se hidrolizó y se
extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó
por filtración y se evaporó hasta sequedad. El producto se utilizó
sin ninguna purificación adicional, para proporcionar 43 g de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-(3-metoxifenil)-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio (5-e)
f) Una mezcla del compuesto intermedio
(5-e)(43 g) en HCl (3 N, 400 ml) y metanol (150 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se
enfrió y se separó por filtración. El precipitado se lavó con agua y
éter dietílico y se secó. El producto se utilizó sin ninguna
purificación adicional, para proporcionar 27 g (94%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-metoxifenil)-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 5-f).
g) Se añadió yoduro de metilo (1,58 ml) a una
solución del compuesto intermedio (5-f) (7,6 g) y
cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) (2,23 g) en THF (80 ml) e
hidróxido de sodio (40%, 80 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM 100%). Las
fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, para
proporcionar 7,1 g (90%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-metoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 5-g).
Ejemplo
A.6
a) Se preparó
3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2,1-bencisoxazol
(compuesto intermedio 6-a) de una manera análoga a
la del compuesto intermedio (5-b).
b) Una mezcla del compuesto intermedio
(6-a) (30 g) en HCl 3 N (220 ml) y metanol (165 ml)
se agitó a una temperatura de 100ºC durante 5 horas. La mezcla se
vertió en hielo y se basificó con NH_{3} (aq.). El precipitado se
separó por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó,
para proporcionar 24,9 g (93%) de
(4-clororfenil)[3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il]metanona
(compuesto intermedio 6-b). El producto se utilizó
sin ninguna purificación adicional.
c) Se añadió lentamente
butil-litio en hexanos (10 ml) a una temperatura de
-70ºC bajo una corriente de N_{2} a una solución de
1-metilimidazol (1,31 g) en THF (30 ml). La mezcla
se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se añadió clorotrietilsilano
(2,7 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a una temperatura de
15ºC y se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente
butil-litio (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC
durante 1 hora, se dejó que se calentara a una temperatura de -15ºC
y se enfrió a -70ºC. Se añadió una solución del compuesto intermedio
(6-b) (4,9 g) en THF (60 ml). La mezcla se agitó a
-70ºC durante 30 minutos, a continuación se hidrolizó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y se decantó. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (8,2
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2) y se
cristalizó en 2-propanona/éter dietílico. El
precipitados se separó por filtración y se secó, para proporcionar
1,5 g (25%) de
(\pm)-3-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2,1-bencisoxazol-5-metanol
(compuesto intermedio 6-c).
d) Se añadió TiCl_{3}/15% en H_{2}O (200 ml)
a temperatura ambiente a una solución del compuesto intermedio
(6-c) (38 g) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se vertió sobre
hielo, se basificó con K_{2}CO_{3}, se filtró sobre celita, se
lavó con acetato de etilo y se decantó. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1 y 95/5/0,1), para
proporcionar 18,7 g (49%) de
(\pm)-[2-amino-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]fenil](3-clorofenil)metanona
(compuesto intermedio 6-d).
Ejemplo
B.1
Se agitó 1-metilimidazol (4,69
ml) en tetrahidrofurano (100 ml) a una temperatura de -78ºC. Se
añadió gota a gota una solución de butil-litio en
hexanos (2,5 M) (36,7 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 15
minutos. Se añadió clorotietilsilano (9,87 ml) y la mezcla se llevó
a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, se añadió
gota a gota una solución de butil-litio en hexanos
(2,5 M) (36,7 m,), la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y se
llevó hasta una temperatura de -15ºC. La mezcla se enfrió hasta
-78ºC, se añadió una solución del compuesto intermedio
(1-d) (20 g) en THF (40 ml) y la mezcla se llevó a
temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó a una temperatura de
0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó hasta sequedad,
para proporcionar 36 g de producto. El producto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Las fracciones
puras se recogieron, se evaporaron y se cristalizaron en
2-propanona, CH_{3}OH y
(C_{2}H_{5})_{2}O. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con (C_{2}H_{5})_{2}O y se secó,
para proporcionar 12,4 g (52%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
compuesto 3, pf. 233,6ºC).
De una manera similar, pero utilizando el
compuesto intermedio (5-g) o el compuesto intermedio
(1-e) en lugar del compuesto intermedio
(1-d), se prepararon respectivamente
(\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil-[4-(3-metoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 36) y
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 127).
Ejemplo
B.2
Se añadió ácido clorhídrico (60 ml) a una
solución del compuesto intermedio (2) (2,5 g) en THF (10 ml) y la
mezcla se agitó y se calentó a una temperatura de 100ºC durante 3
horas. La mezcla se enfrió, el precipitado se separó por filtración,
se lavó con agua, a continuación con éter dietílico y se secó, para
proporcionar 2,7 g (100%) de
(\pm)-6-[(1-butil-1H-imidazol-5-il)-(4-clorofenil)hidroximetil]-4-(3-clorofenil)-2(1H)-quinolinona
(compuesto 8).
Ejemplo
B.3
Se añadió hidruro de sodio (0,28 g) a una mezcla
del compuesto (3) (3 g) en DMF (50 ml) bajo una atmósfera de N_{2}
y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió yodometano (1,5
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se hidrolizó y se extrajo con éter dietílico y metanol. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se
evaporó hasta sequedad, para proporcionar 4.4 g de residuo. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95,5/4,5/0,2). Las
fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El producto se
convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1) en
2-propanona y se separó por filtración. El residuo
se cristalizó en 2-propanona, éter dietílico y DIPE.
El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico,
se secó yse recristalizó en 2-propanona, metanol y
DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter
dietílico y se secó, para proporcionar 0,95 g (25%) de
etanodiotato(1:1)·dihidrato de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)metoxi(1-metil)-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;(compuesto
4, pf. 154,6ºC).
Ejemplo
B.4
Se añadió gota a gota yodometano (0,38 ml) a
temperatura ambiente a una solución del compuesto (8) (2,44 g) y
cloruro de N,N,N-trietilbencenometanamonio
(0,54 g) en tetrahidrofurano (30 ml) e hidróxido de sodio (40%) (30
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
96,5/3,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron y
se cristalizaron en 2-propanona y DIPE. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con éter etílico y se
secó, para proporcionar 1,4 g (56%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(1-butil-1H-imidazol-5-il)(4-clorofenil)hidroximetil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
(compuesto 9, pf. 174,6ºC).
Ejemplo
B.5
Se añadió yodometano (1,4 ml) a una mezcla de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona
(7,5 g) y cloruro de benciltrietilamonio (2 g) en THF (75 ml) e
hidróxido de sodio (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó
por filtración y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron. La fracción 1 (3,5 g) se
recristalizó en éter dietílico, para proporcionar 3,3 g (42%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona;
pf. 149,9ºC (compuesto 44). La fracción 2 se recristalizó en
2-propanona, metanol y éter dietílico, para
proporcionar 1,6 g (20%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona
((compuesto 2, pf. 96,8ºC).
Ejemplo
B.6
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (5,6
g) a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} al
compuesto (3) (7,2 g) disuelto en ácido trifluoroacético (150 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla se vertió en hielo, se basificó con NaOH 3 N, a continuación
con NaOH concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó
hasta sequedad. el residuo se purifico por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5).
Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para
proporcionar 4,3 g (62%) de una fracción 1; 0,2 g (3%) de una
fracción 2 y 2 g (29%) de una fracción 3. La fracción 1 se convirtió
en la sal de ácido etanodioico (1:1) en 2-propanona
y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con éter dietílico y se secó, para proporcionar 4,7 g (55%) de
etanodioato(1:1)·monohidrato de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 5, pf. 157,4ºC).
Ejemplo
B.7
Una solución del compuesto 90 (4,2 g) en
1,2-dimetoxietano (70 ml) se agitó bajo una
atmósfera de N_{2} durante 30 minutos. Se añadieron en porciones
yodometano (0,83 ml), seguido de t-butóxido de potasio (2 g)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/2-propanol/NH_{4}OH 85/5/0,5 a
80/20/1) y se convirtió en la sal de ácido etanodioico, se
cristalizó en 2-propanona y se separó por
filtración, para proporcionar 1,16 g (23,6%) de etanodioato (1:1) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
(compuesto 12, pf. 203,9ºC).
De una manera similar, pero reemplazando el
yodometano por diclorometano o dibromometano, se prepararon
respectivamente etanodioato (1:1) de
(\pm)-6-[2-cloro-1-(4-clorofenil)-1-(1-metil-1H)-imidazol-5-il)etil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 69) y
(\pm)-6-[2-bromo-1-(4-clorofenil)-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 70).
Ejemplo
B.8
a) Se separó el compuesto (3) (3 g) (en sus
enantiómeros) y se purificó por cromatografía líquida de alta
resolución sobre Chiracel OD (20 \mum; eluyente: hexano/etanol
50/50). Las fracciones puras (A) se recogieron, y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 1,6 g ((A); LCI: > 99%). Las
fracciones puras (B) se recogieron, y el disolvente se evaporó, para
proporcionar 1,5 g ((B); LCI: > 99%). El residuo (A) se disolvió
en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido
etanodioico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se
secó, para proporcionar 0,6 g (17%) de etanodioato (1:1) de
(A)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
[\alpha]_{D}^{20} = + 17,96º (c = 1% en metanol)
(compuesto 23). El residuo (B) se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal de ácido
etanodioico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se
secó, para proporcionar 0,6 g (17%) de etanodioato (1:1) de
(B)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
[\alpha]_{D}^{20} = -18,87º (c = 1% en metanol)
(compuesto 24).
b) El compuesto 14 (4 g) se separó (en sus
enantiómeros) y se purificó por cromatografía en columna quiral
sobre Chiracel OD (25 cm; eluyente; etanol al 100%; caudal: 0,5
ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones puras (A) se
recogieron, y el disolvente se evaporó. Este residuo se disolvió en
DCM (100 ml), se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se
agitó en DIPE (100 ml), se separó por filtración y se secó, para
proporcionar 1,3 g de
(A)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 74).
Las fracciones puras (B) se recogieron y se
evaporaron. El residuo se cristalizó en 2-propanol.
El precipitado se separó por filtración, para proporcionar 1,3 g de
(B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
([\alpha]_{D}^{20} = + 22,86º (c = 49,22 mg/5 ml en
metanol) (compuesto 75).
Ejemplo
B.9
Se hizo burbujear aire a través de una solución
del compuesto (47) (3,6 g) en THF (40 ml) durante 30 minutos. Se
añadió sal potásica de
2-metil-2-propanol
(4,4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas,
se hidrolizó y a continuación se extrajo con DCM. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 2,9 g de producto. El producto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,3 g (35%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 48).
Ejemplo
B.10
Una mezcla de
(\pm)-4-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)hidroximetil]-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
(2,4 g) en ácido clorhídrico (10 ml), agua (30 ml) y metanol (15 ml)
se agitó y se calentó a una temperatura de 110ºC durante 14 horas.
La mezcla se enfrió, se basificó con NH_{3} (aq.) y se extrajo con
DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración
y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (1,25 g) se
cristalizó en 2-propanona/DIPE, para proporcionar 1
g (48,3%) de monohidrato de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 43).
Ejemplo
B.11
El compuesto (3) (4 g) se disolvió en DCM (10
ml) y ácido acético (5,6 ml) a una temperatura de 45ºC. Se añadieron
cloruro de zinc (5,5 g), seguido de ácido cianoacético (3,5 g). La
mezcla se agitó a una temperatura de 120ºC durante 3 horas y a
continuación a 160ºC durante 10 horas. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al
10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2), se
cristalizó en 2-propanona/DIPE, se separó por
filtración y se secó, para proporcionar 1,95 g (45%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\beta-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-\beta-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-oxo-6-quinolinpropanonitrilo;
(compuesto 25, pf. 151,3ºC).
Ejemplo
B.12
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (1 ml) a
acetonitrilo (30 ml), mientras que se agitaba. Se añadió el
compuesto 3 (3 g). La mezcla se agitó a una temperatura de 80ºC
durante 3 horas y a continuación se enfrió. Se añadió
K_{2}CO_{3} al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3,58 g) se
disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal
(1:1) de ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración,
se secó y se cristalizó en 2-propanona/CH_{3}OH.
El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar
3,5 (92%) de etanodioato (1:1) de
(\pm)-N-[(4-clorofenil)[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]acetamida
(compuesto 56).
Ejemplo
B.13
Se añadió NH_{3} (aq.) (40 ml) a temperatura
ambiente a una mezcla del compuesto intermedio 4 (7 g) en THF (40
ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 80ºC durante una hora,
a continuación hidrolizó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH
80/20/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 4,4 g de
(\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 14).
Ejemplo
B.14
Una solución del compuesto 36 (6,2 g) en DCM
(140 ml) se enfrió y se añadió gota a gota tribromoborano (32 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La
mezcla se vertió en agua helada, se basificó con NH_{3} (aq.) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó hasta
sequedad, para proporcionar 6 g (100%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-hidroxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 54).
Ejemplo
B.15
Una mezcla del compuesto 54 (2,5 g),
2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1,9 g) y
carbonato de potasio (2,2 g) en ACN (50 ml) y DMF (50 ml)se
agitó a una temperatura de 100ºC durante una noche. El disolvente se
evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/agua y se decantó. La capa orgánica se secó, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (2,7 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/01 a 90/10/0,1). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se convirtió en la sal (1:1) de ácido etanodioico en
2-propanona. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con 2-propanona/éter dietílico y
se secó. El residuo se convirtió en la base libre. El precipitado se
separó por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en éter
dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, para
proporcionar 0,35 g (12%) de
(\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-[3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 62).
Ejemplo
B.16
Se añadió P_{4}S_{10} (12 g) a una mezcla
del compuesto 90 (6 g) en piridina (72 ml). La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 6 horas. Se añadió agua helada. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se recogió
en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en 2-propanona/éter dietílico. El
precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1
g de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolintiona
(compuesto 128).
Ejemplo
B.17
Una mezcla de cloruro de
etil-malonilo (6,4 ml) en DCM (50 ml) se añadió gota
a gota a temperatura ambiente a una solución del compuesto
intermedio (6-d) (15 g) y piridina (10,7 ml) en DCM
(150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. Se añadió agua y la mezcla se decantó. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo
(21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanol/NH_{4}OH
92/8/0,4). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 10,9 g (60%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il]-1,2-dihidro-2-oxo-3-quinolincarboxilato
de etilo (compuesto 144).
Ejemplo
B.18
a) Una mezcla de cloruro de benzoílo (3,1 ml) en
DCM (25 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una
solución del compuesto intermedio (6-d) (7 g) y
piridina (5 ml) en DCM (70 ml). la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. Se añadió agua y la mezcla se decantó.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó, para proporcionar 8,8 g de
(\pm)-N-[2-(3-clorobenzoil)-4-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]fenil]benceno-acetamida
(compuesto intermedio 7). El producto se utilizó sin ninguna
purificación adicional.
b) Se añadió t-butóxido de potasio (8,7
g) a una mezcla del compuesto intermedio 7 (8,8 g) en DME (70 ml).
La mezcla se agitó a una temperatura de 50ºC durante 3 horas. Se
añadió agua (5 ml) y el disolvente se evaporó, para proporcionar 8,5
g de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3-fenil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 140).
Ejemplo
B.19
Se enfrió NH_{3} (aq.) (150 ml) a una
temperatura de 5ºC. Se añadió una solución de hidrocloruro de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-1-metil-6-[1-(4-metilfenil)-1-(4-metil-4H-pirrol-3-il)etil]-2(1H)-quinolinona
(16,68 g) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, se decantó y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó hasta sequedad. La reacción se llevó a cabo dos veces. Los
residuos se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH
70-29-1). Las fracciones puras se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}CN. El precipitado se separó por
filtración y la capa madre se evaporó hasta sequedad y se purificó
por cromatografía en columna (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}OAc (0,5%
en H_{2}O) 70/30). Se recogieron dos fracciones puras y sus
disolventes se evaporaron hasta sequedad. La fracción 2 se
recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/éter dietílico. El precipitado se
separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,8 g de
(\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-3-cloro-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 143).
Ejemplo
B.20
Se añadió ácido sulfúrico (1 ml) a temperatura
ambiente a una solución del compuesto 3 (3,5 g) en
metoxiacetonitrilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a una
temperatura de 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se vertió
en he lo, se basificó con NH_{3} (aq.) y se separó por filtración.
El precipitado se recogió en DCM. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,3). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se convirtió en la sal (1:1) de ácido clorhídrico y se
cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se
secó, para proporcionar 2,5 g (58%) de monohidrocloruro de
(\pm)-N-[(4-clorofenil)[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil](1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metoxiacetamida
(compuesto 89).
Ejemplo
B.21
Una solución del compuesto intermedio (4) (3,3
g) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una
solución de metanamina en agua (40 ml). La mezcla se agitó a una
temperatura de 80ºC durante 45 minutos, se recogió en agua y se
extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,3 y 95/5/0,3). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó
por filtración y se secó, para proporcionar 0,89 g (28%) de
monohidrato de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(metilamino)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 61).
Las tablas 1 a 8 relacionan los compuestos que
se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores y la
tabla 9 relaciona los valores de los análisis elementales tanto
experimentales (encabezamiento de la columna "exp") como
teóricos (encabezamiento de la columna "teór.") para carbono,
hidrógeno y nitrógeno de los compuestos tal como se prepararon en la
parte experimental anteriormente mencionada en la presente
memoria.
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{4a} | R^{8} | Datos físicos |
| 3 | B.1 | CH_{3} | CH_{3} | OH | pf. 233,6ºC |
| 4 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | OCH_{3} | pf. 140-160ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O | |||||
| 5 | B.6 | CH_{3} | CH_{3} | H | pf. 165ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O | |||||
| 6 | B.5 | CH_{3} | CH_{2}CH_{3} | H | pf. 180ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1/2H_{2}O | |||||
| 7 | B.2 | H | CH_{3} | H | pf. 260ºC |
| 8 | B.2 | H | (CH_{2})_{3}CH_{3} | OH | - |
| 9 | B.4 | CH_{3} | (CH_{2})_{3}CH_{3} | OH | pf. 174ºC |
| 10 | B.3 | H | CH_{3} | OCH_{2}COOCH_{2}CH_{3} | pf. 185ºC; |
| \cdot3/2C_{2}H_{2}O_{4} | |||||
| 11 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} | pf. 120ºC |
| 12 | B.7 | CH_{3} | CH_{3} | CH_{3} | pf. 210ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4} | |||||
| 13 | B.7 | CH_{3} | CH_{3} | CH_{2}CH_{3} | pf. 196ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4} | |||||
| 14 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | NH_{2} | pf. 220ºC |
| 72 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | NH_{2} | \cdot3/2-(E)-C_{4}H_{4}O_{4} |
| 73 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | NH_{2} | \cdot2HCl |
| 74 | B.8b | CH_{3} | CH_{3} | NH_{2} | (A) |
| 75 | B.8b | CH_{3} | CH_{3} | NH_{2} | (B) |
| 15 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{2}CH_{3} | pf. 135ºC |
| 16 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{2}CH_{3} | pf. 180ºC; |
| \cdotC_{2}H_{4}O_{4}\cdot3/2(H_{2}O) | |||||
| 17 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{2}O-C_{6}H_{5} | pf. 144ºC; |
| \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) | |||||
| 18 | B.2 | H | CH(CH_{3})_{2} | OH | - |
| 19 | B.4 | CH_{3} | CH(CH_{3})_{2} | OH | pf. 254ºC |
| 20 | B.2 | H | (CH_{2})_{2}OCH_{3} | OH | pf. 112ºC |
| 21 | B.4 | CH_{3} | (CH_{2})_{2}OCH_{3} | OH | pf. 192ºC |
| 22 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{2}OH | pf. 198ºC |
| 23 | B.8a | CH_{3} | CH_{3} | OH | pf. 150-200ºC; |
| (A); \cdotC_{2}H_{2}O_{4} | |||||
| 24 | B.8a | CH_{3} | CH_{3} | OH | pf. 150-200ºC; |
| (B); \cdotC_{2}H_{4}O_{4} | |||||
| 25 | B.11 | CH_{3} | CH_{3} | CH_{2}-CN | pf. 154ºC |
| 27 | B.2 | H | (CH_{2})_{3}OCH_{3} | OH | - |
| 28 | B.4 | CH_{3} | (CH_{2})_{3}OCH_{3} | OH | pf. 196ºC; \cdotH_{2}O |
| 29 | B.3 | CH_{3} | CH_{3} | O(CH_{2})_{3}OCH_{2}CH_{3} | pf. 105ºC; |
| \cdot3/2(H_{2}O) |
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{4a} | R^{8} | Datos físicos |
| 31 | B.2 | H | CH_{3} | OH | > 260ºC |
| 32 | B.6 | CH_{3} | (CH_{2})_{2}OCH_{3} | H | 140ºC; |
| \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) | |||||
| 33 | B.6 | CH_{3} | (CH_{2})_{3}OCH_{3} | H | pf. 180ºC; HCl |
| 56 | B.12 | CH_{3} | CH_{3} | -NHCOCH_{3} | \cdotC_{2}H_{2}O_{4} |
| 58 | B.11 | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}COOCH_{2}CH_{3} | \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot3/2(H_{2}O) |
| 60 | B.11 | CH_{3} | CH_{3} | 1-imidazolilo | - |
| 61 | B.21 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-CH_{3} | pf. 164ºC |
| 65 | B.2 | H | (CH_{2})_{3}SOCH_{3} | OH | \cdotH_{2}O |
| 66 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -N(CH_{3})_{2} | \cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O |
| pf. 160ºC | |||||
| 67 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-(CH_{2})_{2}OCH_{3} | pf. 216ºC |
| 68 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-(CH_{2})_{2}-OH | - |
| 69 | B.7 | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}Cl | \cdot2C_{2}H_{2}O_{4} |
| pf. 220ºC | |||||
| 70 | B.7 | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}Br | - |
| 71 | * | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}OH | \cdot2C_{2}H_{2}O_{4} |
| 76 | B.4 | -(CH_{2})_{2}OCH_{3} | CH_{3} | OH | pf. 150ºC |
| 77 | * | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}OCH_{3} | \cdot2C_{2}H_{2}O_{4} |
| pf. 166ºC | |||||
| 78 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-OCH_{3} | pf. 170ºC |
| 79 | B.20 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-CONH_{2} | \cdot2H_{2}O |
| 80 | ** | CH_{3} | CH_{3} | CH_{2}CONH_{2} | - |
| 81 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} | - |
| 83 | B.4 | (CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} | CH_{3} | OH | \cdot3/2C_{2}H_{2}O_{4} |
| \cdot3/2H_{2}O | |||||
| pf. 200ºC | |||||
| 84 | * | CH_{3} | CH_{3} | -CH_{2}N(CH_{3})_{2} | \cdotC_{2}H_{2}O_{4} |
| pf. 210ºC | |||||
| 85 | B.4 | CH_{3} | CH_{3} | -N-(CH_{3})_{2} | - |
| 86 | B.4 | CH_{3} | CH_{3} | NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2} | - |
| 87 | B.4 | CH_{3} | CH_{3} | -NH(CH_{2})_{9}CH_{3} | - |
| 88 | B.4 | CH_{3} | CH_{3} | -NH(CH_{2})_{2}NH_{2} | - |
| 89 | B.20 | CH_{3} | CH_{3} | -NHCOCH_{2}OCH_{3} | \cdotHCl |
| pf. 220ºC | |||||
| 90 | B.6 | CH_{3} | CH_{3} | H | - |
| 91 | B.20 | CH_{3} | CH_{3} | -NHCOCH_{2}C_{6}H_{5} | \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O |
| pf. 170ºC | |||||
| 92 | B.20 | CH_{3} | CH_{3} | -NHCOC_{6}H_{5} | pf. 242ºC |
| 93 | B.20 | CH_{3} | CH_{3} | -NHCOCONH_{2} | \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O |
| pf. 186ºC | |||||
| 94 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | -NHC_{6}H_{5} | pf. 165ºC |
| *: \; preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 70 | |||||
| **: preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 25 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{2} | R^{4a} | R^{5} | R^{8} | Datos físicos |
| 1 | B.1 | CH_{3} | H | CH_{3} | H | OH | pf. > 250ºC |
| 2 | B.5 | CH_{3} | H | CH_{3} | H | H | pf. 100-110ºC |
| 26 | B.1 | CH_{3} | 3-Cl | CH_{3} | 2-CH_{3} | OH | pf. 200ºC |
| 30 | B.6 | CH_{3} | 3-Cl | CH_{3} | 2-CH_{3} | H | pf. 120-140ºC |
| \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})\cdotH_{2}O | |||||||
| 34 | B.1 | CH_{3} | 3-O-CH_{2}-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. 190ºC |
| 35 | B.6 | CH_{3} | 3-O-CH_{2}-CH_{3} | CH_{3} | H | H | pf. 160-180ºC; |
| \cdotHCl\cdotH_{2}O | |||||||
| 36 | B.1 | CH_{3} | 3-O-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. 210ºC |
| 37 | B.1 | CH_{3} | 3-O-(CH_{2})_{2}-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. 150-160ºC |
| 38 | B.1 | CH_{3} | 3-O-(CH_{2})_{3}-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. 150-160ºC |
| 49 | B.1 | CH_{3} | 4-O-CH_{2}-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. 184,2ºC |
| 50 | B.1 | CH_{3} | 3-O-CH-(CH_{3})_{2} | CH_{3} | H | OH | pf. 147,1ºC |
| 51 | B.6 | CH_{3} | 3-O-(CH_{2})_{3}-CH_{3} | CH_{3} | H | H | pf. 164,2ºC |
| \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) | |||||||
| 52 | B.6 | CH_{3} | 3-O-(CH_{2})_{2}-CH_{3} | CH_{3} | H | H | \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) |
| 53 | B.6 | CH_{3} | 3-O-CH-(CH_{3})_{2} | CH_{3} | H | H | pf. 133,9ºC |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O | |||||||
| 54 | B.14 | CH_{3} | 3-OH | CH_{3} | H | OH | - |
| 64 | B.10 | CH_{3} | 3-OH | CH_{3} | H | OH | \cdotHCl\cdotH_{2}O |
| 55 | B.6 | CH_{3} | 3-OH | CH_{3} | H | H | pf. > 250ºC |
| 57 | B.1 | CH_{3} | 2-OCH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | OH | - |
| 59 | B.13 | CH_{3} | 2-OCH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | - |
| 95 | B.8a | CH_{3} | 2-OCH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | (A) |
| 96 | N.8a | CH_{3} | 2-OCH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | (B) |
| 62 | B.15 | CH_{3} | 3-O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} | CH_{3} | H | OH | - |
| 63 | B.11 | CH_{3} | 3-O(CH_{2})_{2}-OH | CH_{3} | H | OH | - |
| 97 | B.1 | CH_{3} | 3-CH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | OH | - |
| 98 | B.13 | CH_{3} | 3-CH_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | pf. 240ºC |
| 99 | B.1 | CH_{3} | 3-(CH_{2})_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | OH | - |
| 100 | B.13 | CH_{3} | 3-(CH_{2})_{2}CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | - |
| 101 | * | CH_{3} | 3-O-(CH_{2})_{2}OCH_{3} | CH_{3} | H | OH | \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) |
| pf. 193ºC | |||||||
| 102 | B.1 | CH_{3} | 3-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf > 250ºC |
| 103 | B.13 | CH_{3} | 3-CH_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | - |
| 104 | B.1 | CH_{3} | 3-Br | CH_{3} | H | OH | - |
| 105 | B.13 | CH_{3} | 3-Br | CH_{3} | H | NH_{2} | - |
| 106 | B.1 | CH_{3} | 3-O-CF_{3} | CH_{3} | H | OH | - |
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{2} | R^{4a} | R^{5} | R^{8} | Datos físicos |
| 107 | B.13 | CH_{3} | 3-O-CF_{3} | CH_{3} | H | NH_{2} | pf. 168ºC |
| 108 | B.1 | CH_{3} | 3-C_{6}H_{5} | CH_{3} | H | OH | - |
| 109 | B.13 | CH_{3} | 3-C_{6}H_{5} | CH_{3} | H | NH_{2} | - |
| 110 | B.1 | CH_{3} | 3-F | CH_{3} | H | OH | - |
| 111 | B.13 | CH_{3} | 3-F | CH_{3} | H | NH_{2} | pf. > 250ºC |
| 112 | B.1 | CH_{3} | 3-(E)-CH=CH-CH_{3} | CH_{3} | H | OH | pf. > 250ºC |
| 113 | B.2 | H | 3-Cl | CH_{3} | 3-Cl | OH | - |
| 114 | B.4 | CH_{3} | 3-Cl | CH_{3} | 3-Cl | OH | - |
| 115 | B.1 | CH_{3} | 3-Cl | H | 3-CH_{3} | OH | - |
| 116 | B.4 | CH_{3} | 3-Cl | CH_{3} | 3-CH_{3} | OH | - |
| 117 | ** | CH_{3} | 3-CN | CH_{3} | H | OH | - |
| 160 | B.1 | CH_{3} | 3-CF3 | CH_{3} | H | OH | - |
| *: \; preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 54 | |||||||
| **: preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 104 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{8} | Datos físicos |
| 39 | B.4 | CH_{2}CONHCH(COOCH_{3})(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}) | H | pf. 240ºC (S) |
| 40 | B.4 | CH_{2}-2-quinolinilo | OH | pf. 240ºC; \cdot2 HCl |
| 41 | B.4 | CH_{2}CONHCH(COOCH_{3})(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}) | OH | pf. > 260ºC (S) |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{2} | R^{4} | R^{5a} | R^{6} | R^{8} | Datos físicos |
| 42 | B.6 | H | H | H | 4-Cl | H | pf. 170ºC; |
| \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1/2 H_{2}O | |||||||
| 43 | B.10 | H | H | H | 4-Cl | OH | pf. 180ºC; \cdotH_{2}O |
| 44 | B.5 | H | H | CH_{3} | 4-Cl | H | pf. 152ºC |
| 45 | B.6 | 3-HCl | H | H | 4-Cl | H | pf. 175ºC; \cdotC_{2}H_{2}O_{4} |
| 46 | B.5 | 3-HCl | H | CH_{2}CH_{3} | 4-Cl | H | pf. 132ºC; \cdotC_{2}H_{2}O_{4} |
| 47 | B.5 | 3-HCl | H | CH_{3} | 4-Cl | H | pf. 115ºC; \cdot3/2C_{2}H_{2}O_{4} |
| 48 | B.9 | 3-HCl | H | CH_{3} | 4-Cl | OH | pf. 230ºC |
| 118 | B.4 | 3-HCl | 3-CH_{3} | CH_{3} | 4-Cl | OH | pf. 222ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | Ej. Nº | -R_{2}-R3- | R^{6} | R^{8} |
| 119 | B.1 | -O-CH_{2}-O- | 4-Cl | OH |
| 120 | B.13 | -O-CH_{2}-O- | 4-Cl | NH_{2} |
| 121 | B.1 | -O-CH_{2}-CH_{2}-O- | 4-Cl | OH |
| 122 | B.13 | -OCH_{2}=CH- | 4-Cl | NH_{2} |
| 123 | B.1 | O-CH=CH- | 4-Cl | OH |
| Comp. Nº | Ej. Nº | X | ----- | R^{2} | R^{3} | R^{16} | R^{8} | Datos físicos |
| - - - - - | ||||||||
| 124 | B.1 | O | doble | 3-OCH_{3} | 4-OCH_{3} | 5-OCH_{3} | OH | pf. 230ºC |
| 125 | B.13 | O | doble | 3-OCH_{3} | 4-OCH_{3} | 5-OCH_{3} | NH_{2} | pf. 218ºC |
| 126 | B.1 | O | simple | 3-Cl | H | H | OH | \cdotC_{2}H_{2}O_{4} |
| pf. 160ºC | ||||||||
| 127 | B.1 | O | simple | 3-Cl | H | H | OH | - |
| 128 | B.16 | S | doble | 3-Cl | H | H | H | - |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{17} | R^{18} | R^{19} | R^{8} | Datos físicos |
| 129 | B.17 | H | CN | H | H | H | - |
| 130 | B.4 | CH_{3} | CN | H | H | H | pf. 202ºC |
| 131 | B.17 | H | CN | H | H | OH | - |
| 132 | B.4 | CH_{3} | CN | H | H | OH | - |
| 133 | B.17 | H | CN | H | H | -CH_{2}CN | - |
| 134 | B.4 | CH_{3} | CN | H | H | -CH_{2}CN | pf. 138ºC |
| 135 | B.18 | H | CH_{3} | H | H | OH | - |
| 136 | B.4 | CH_{3} | CH_{3} | H | H | OH | - |
| 137 | B.13 | CH_{3} | CH_{3} | H | H | NH_{2} | pf. > 250ºC |
| 138 | B.18 | H | C_{6}H_{5} | H | H | H | - |
| 139 | B.4 | CH_{3} | C_{6}H_{5} | H | H | H | \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4}) |
| pf. 180ºC | |||||||
| 140 | B.18 | H | C_{6}H_{5} | H | H | OH | - |
| 141 | B.4 | CH_{3} | C_{6}H_{5} | H | H | OH | - |
| 142 | B.13 | CH_{3} | C_{6}H_{5} | H | H | NH_{2} | - |
| Comp. Nº | Ej. Nº | R^{1} | R^{17} | R^{18} | R^{19} | R^{8} | Datos físicos |
| 143 | B.13 | CH_{3} | Cl | H | H | NH_{2} | - |
| 144 | B.17 | H | -COOCH_{2}CH_{3} | H | H | OH | - |
| 145 | B.4 | CH_{3} | -COOCH_{2}CH_{3} | H | H | OH | - |
| 146 | B.1 | CH_{3} | H | 8-CH_{3} | H | OH | - |
| 147 | B.13 | CH_{3} | H | 8-CH_{3} | H | NH_{2} | \cdotH_{2}O |
| 148 | B.1 | CH_{3} | H | 7-Cl | H | OH | - |
| 149 | B.1 | CH_{3} | H | 7-CH_{3} | H | OH | - |
| 150 | B.1 | CH_{3} | H | 5-CH_{3} | H | OH | - |
| 151 | B.1 | CH_{3} | H | 8-OCH_{3} | H | OH | - |
| 161 | B.1 | CH_{3} | H | 7-CH_{3} | 8-CH_{3} | OH | pf. 255ºC |
| *: \begin{minipage}[t]{153mm} R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente para formar un radical bivalente entre las posiciones 3 y 4 en un resto fenilo\end{minipage} |
| Comp. Nº | Carbono | Hidrógeno | Nitrógeno | |||
| Exp. | Teór. | Exp. | Teór. | Exp. | Teór. | |
| 57 | 67,78 | 69,66 | 4,82 | 5,24 | 7,83 | 8,40 |
| 58 | 58,59 | 58,50 | 4.58 | 4,76 | 5,96 | 6,20 |
| 59 | 69,68 | 69,80 | 5,38 | 5,45 | 11,06 | 11,23 |
| 60 | 65,89 | 66,67 | ,35 | 4,29 | 11,30 | 12,96 |
| 62 | 66,51 | 68,56 | 5,74 | 5,75 | 9,67 | 10,32 |
| 63 | 66,64 | 67,50 | 5,29 | 5,08 | 7,63 | 8,14 |
| 64 | 62,20 | 61,60 | 4,70 | 4,79 | 7,97 | 7,98 |
| 65 | 58,90 | 59,59 | 4,42 | 4,66 | 6,79 | 7,19 |
| 68 | 64,29 | 65,29 | 4,87 | 4,91 | 10,13 | 10,50 |
| 71 | 60,68 | 60,62 | 3,86 | 4,24 | 6,87 | 7,07 |
| 73 | 54,33 | 57,67 | 4,51 | 4,30 | 9,26 | 9,96 |
| 74 | 66,64 | 66,26 | 4,28 | 4,53 | 11,33 | 11,45 |
| 75 | 66,26 | 66,26 | 4,39 | 4,53 | 11,30 | 11,45 |
| 79 | 59,89 | 59,16 | 4,65 | 4,79 | 12,18 | 12,32 |
| 80 | 64,27 | 65,54 | 4,71 | 4,55 | 10,36 | 10,54 |
| 81 | 64,27 | 64,17 | 4,44 | 4,39 | 10,92 | 11,09 |
| 82 | 65,98 | 66,43 | 5,88 | 5,57 | 11,61 | 12,49 |
| 85 | 66,20 | 67,31 | 5,22 | 5,06 | 10,44 | 10,83 |
| 86 | 64,83 | 64,81 | 4,96 | 5,09 | 12,12 | 12,19 |
| 87 | 69,63 | 70,58 | 6,88 | 6,72 | 8,70 | 8,90 |
| 88 | 65,21 | 65,42 | 5,10 | 5,11 | 13,22 | 13,15 |
| 97 | 71,38 | 71,97 | 5,60 | 5,41 | 8,17 | 8,68 |
| 98 | 71,38 | 72,11 | 5,58 | 5,63 | 11,31 | 11,60 |
| 100 | 71,92 | 72,50 | 5,65 | 5,88 | 10,92 | 11,27 |
| 103 | 70,72 | 71,71 | 5,42 | 5,37 | 11,80 | 11,95 |
| 104 | 60,56 | 60,63 | 3,99 | 3,96 | 7,84 | 7,86 |
| 105 | 60,33 | 60,75 | 3,72 | 4,15 | 10,28 | 10,49 |
| 106 | 62,37 | 62,29 | 3,71 | 3,92 | 7,71 | 7,78 |
| 108 | 74,22 | 74,50 | 4,94 | 4,93 | 7,83 | 7,90 |
| 109 | 74,17 | 74,64 | 5,23 | 5,12 | 10,60 | 10,55 |
| 110 | 68,17 | 68,43 | 4,28 | 4,47 | 8,75 | 8,87 |
| 115 | 65,98 | 66,13 | 4,08 | 4,32 | 8,53 | 8,57 |
| 116 | 66,49 | 66,67 | 4,38 | 4,60 | 8,47 | 8,33 |
| 117 | 67,97 | 69,93 | 4,60 | 4,40 | 11,14 | 11,65 |
| 120 | 67,35 | 67,40 | 4,62 | 4,65 | 11,14 | 11,23 |
| 121 | 67,32 | 67,77 | 4,72 | 4,71 | 7,78 | 8,18 |
| 122 | 67,88 | 67,90 | 4,72 | 4,91 | 10,88 | 10,92 |
| 123 | 69,75 | 70,23 | 4,77 | 4,47 | 8,06 | 8,47 |
| 128 | 65,88 | 66,12 | 4,24 | 4,32 | 8,37 | 8,57 |
| 132 | 65,20 | 65,25 | 3,77 | 3,91 | 10,42 | 10,87 |
| 136 | 66,77 | 66,67 | 4,64 | 4,60 | 8,34 | 8,33 |
| 142 | 69,26 | 70,09 | 4,42 | 4,63 | 9,59 | 9,91 |
| 145 | 64,36 | 64,06 | 4,19 | 4,48 | 7,49 | 7,47 |
| 148 | 61,88 | 61,79 | 3,65 | 3,84 | 7,88 | 8,01 |
| 150 | 66,56 | 66,67 | 4,64 | 4,60 | 8,08 | 8,33 |
| 151 | 64,76 | 64,62 | 4,86 | 4,45 | 7,80 | 8,07 |
| 153 | 70,99 | 71,13 | 5,17 | 4,86 | 9,25 | 9,22 |
| 154 | 71,67 | 71,56 | 5,07 | 5,15 | 9,14 | 8,94 |
| 158 | 61,72 | 61,79 | 3,76 | 3,84 | 7,96 | 8,01 |
| 159 | 69,28 | 69,50 | 5,21 | 5,29 | 10,01 | 10,13 |
| 160 | 62,71 | 64,19 | 3,91 | 4,04 | 7,36 | 8,02 |
Ejemplo
C.1
Se preparó la proteína
farnesil-transferasa humana esencialmente tal como
se describe (por Y. Reiss et al, en Methods: A Companion to
Methods in Enzimology, volumen 1, 241-245, 1990). Se
utilizaron como una fuente de la enzima humana células de
osteosarcoma humano transformadas con virus Kirsten (KHOS) (American
Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) cultivadas en forma de
tumores sólidos en ratones desprovistos del sistema inmune o
cultivadas en forma de cultivos de células monocapas. En resumen, se
homogeneizaron células o tumores en una solución tampón que contenía
Tris 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
0,2 mM (pH 7,5). Los materiales homogeneizados se centrifugaron a
28.000 x g durante 60 min y se recogieron los materiales
sobrenadantes. Se preparó una fracción de sulfato de amonio del 30
al 50%, y el precipitado resultante se volvió a suspender en un
pequeño volumen (10 a 20 ml) de una solución tampón de diálisis que
contenía Tris 20 mM, ditiotreitol 1 mM y ZnCl_{2} 20 \muM. La
fracción de sulfato de amonio se dializó durante una noche frente a
dos cambios de la misma solución tampón. El material dializado se
aplicó a 10 x 1 cm de Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB
Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) que se había equilibrado
previamente con 100 ml de la solución tampón de diálisis
complementada con NaCl 0,05 M. La columna se lavó con 50 ml
adicionales de la solución tampón de diálisis más NaCl 0,05 M
seguido de un gradiente de NaCl de 0,05 M a 0,25 M preparado en la
solución tampón de diálisis. La actividad de la enzima se eluyó con
un gradiente lineal de NaCl de 0,25 a 1,0 M preparado en la solución
tampón de diálisis. Se recogieron fracciones que contenían volúmenes
de 4 a 5 ml del material eluido de la columna y se analizaron para
determinar la actividad de la proteína
farnesil-transferasa. Se reunieron las fracciones
con actividad enzimática y
se complementaron con ZnCl_{2} 100 \muM. Se almacenaron muestras de la enzima congeladas a una temperatura de -70ºC.
se complementaron con ZnCl_{2} 100 \muM. Se almacenaron muestras de la enzima congeladas a una temperatura de -70ºC.
La actividad de la proteína
farnesil-transferasa se midió utilizando el ensayo
de proximidad de centelleo de farnesil-transferasa,
Farnesyl Transferase [^{3}H] Scintillation Proximity Assay
(Amersham International plc., Inglaterra) en las condiciones
especificadas por el fabricante. Para ensayar los inhibidores de la
enzima, se mezclaron 0,20 \muCi del sustrato
[^{3}H]-pirofosfato de farnesilo y el sustrato
péptido lamín B biotinilado (biotin-YRASNRSCAIM) con
los compuestos de ensayo en una solución tampón de reacción que
consistía en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, ditiotreitol
5 mM y el 0,01% de Tritón X-100. Los compuestos de
ensayo se suministraron en un volumen de 10 \mul de sulfóxido de
dimetilo (DMSO) para conseguir concentraciones de 1 y 10 \mug/ml
en un volumen final de 100 \mul. La mezcla de reacción se calentó
a una temperatura de 37ºC. La reacción enzimática se comenzó
añadiendo 20 \mul de la proteína
farnesil-transferasa humana diluida. Se añadió una
cantidad de preparación de enzima suficiente para producir una
cantidad comprendida entre 4.000 y 15.000 cpm del producto de
reacción durante los 60 min de incubación de la mezcla de reacción a
una temperatura de 37ºC. Las reacciones se terminaron mediante la
adición del reactivo en perlas de proximidad de centelleo
STOP/scintillation (Amersham). El producto de reacción
[^{3}H]-farnesil-(Cys)-biotina-péptido
lamín-B se capturó sobre la perla de proximidad de
centelleo fijada a estreptoavidina. La cantidad de
[^{3}H]-farnesil-(Cys)-biotina-péptido
lamín-B sintetizada en presencia o ausencia de los
compuestos de ensayo se cuantificó en forma de cpm mediante recuento
en un contador de centelleo de líquido Wallac modelo 1480 Microbeta.
El número de cpm del producto se consideró que era la actividad de
la proteína farnesil-transferasa. La actividad de la
proteína farnesil-transferasa observada en presencia
de un compuesto de ensayo se normalizó a la actividad de
farnesil-transferasa en presencia de DMSO al 10% y
se expresó como porcentaje de inhibición. En estudios
independientes, algunos compuestos de ensayo que presentaron el 50%
de inhibición o superior de la actividad de la proteína
farnesil-transferasa se evaluaron para determinar la
inhibición dependiente de la concentración de la actividad
enzimática. Los efectos de los compuestos de ensayo en dichos
estudios se calcularon en forma de IC_{50} (concentración del
compuesto de ensayo que produce el 50% de inhibición de la actividad
enzimática) utilizando el programa de ordenador LGIC50 desarrollado
por la Science Information División del R. W. Johnson Pharmaceutical
Research Institute (Spring House, PA, USA) en un ordenador VAX.
| Comp. Nº | IC_{50} (nM) | Comp. Nº | IC_{50} (nM) |
| 1 | 6,0 | 58 | 2,8 |
| 2 | 8,0 | 59 | 0,14 |
| 3 | 1,7 | 60 | 0,62 |
| 4 | 24 | 61 | 1,1 |
| 5 | 25 | 63 | 1,0 |
| 7 | 1,6 | 64 | 11,6 |
| 12 | 4,2 | 66 | 4,0 |
| 15 | 18,4 | 67 | 5,9 |
| 24 | 2,7 | 69 | 3,4 |
| 25 | 2,2 | 71 | 26 |
| Comp. Nº | IC_{50} (nM) | Comp. Nº | IC_{50} (nM) |
| 29 | 57 | 74 | 100 |
| 34 | 1,6 | 75 | 0,86 |
| 35 | 0,39 | 95 | 57 |
| 36 | 2,8 | 96 | 0,11 |
| 37 | 10,1 | 97 | 2,9 |
| 39 | 0,59 | 98 | 6,4 |
| 42 | 910 | 99 | 1,7 |
| 45 | 1000 | 100 | 0,52 |
| 52 | 5,7 | 146 | 68 |
Ejemplo
C.2
La inserción de oncogenes activados tales como
el gen ras mutante en células NIH 3T3 de ratones convierte a
las células en un fenotipo transformado. Las células se vuelven
tumorígenas, presentan un crecimiento independiente del anclaje en
un medio semisólido y pierden inhibición de contacto. La pérdida de
inhibición de contacto produce cultivos celulares que ya no forman
monocapas uniformes. En lugar de ello, las células se apilan para
formar nódulos multicelulares y crecen con densidades de saturación
muy elevadas en placas de plástico de cultivo de tejidos. Agentes
tales como los inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa que revierten el fenotipo
transformado con ras restablecen el patrón de crecimiento
uniforme de monocapas. Esta reversión se controla fácilmente
contando el número de células en las placas de cultivo de tejidos.
Las células transformadas alcanzarán números de células superiores a
los de células que se han revertido a un fenotipo no transformado.
Los compuestos que revierten el fenotipo transformado deberán
producir efectos antitumorales en tumores que llevan mutaciones de
genes ras.
Los compuestos se estudian selectivamente en un
cultivo de tejidos en células NIH 3T3 transformadas mediante el gen
H-ras humano activado con T24. Se siembran células
con una densidad inicial de 200.000 células por pocillo (área
superficial 9,6 cm^{2}) en placas de cultivo de tejidos en grupos
de seis pocillos. Los compuestos de ensayo se añaden inmediatamente
a 3,0 ml de un medio de crecimiento celular en un volumen de 3,0
\mul de DMSO, con una concentración final de DMSO en el medio de
crecimiento celular del 0,1%. Los compuestos de ensayo se ensayan a
concentraciones de 5, 10, 50, 100 y 500 nM junto con un testigo de
vehículo tratado con DMSO. (En el caso de que se observe una
actividad elevada a 5 nM, el compuesto de ensayo se ensaya a
concentraciones incluso inferiores). Se deja que las células
proliferen durante 72 horas. A continuación, las células se despegan
en 1,0 ml de medio de disociación de células
Tripisina-EDTA y se cuentan en un contador de
partículas Coulter.
Los números de células expresados como células
por pocillo se miden utilizando un contador de partículas
Coulter.
Todos los recuentos de células se corrigieron
por la densidad de carga de células inicial restando 200.000.
Recuentos de células testigos = [recuentos de
células procedentes de células incubadas con vehículo DMSO -
200.000].
Recuentos de células con compuestos de ensayo =
[recuentos de células procedentes de células incubadas con el
compuesto de ensayo - 200.000].
% de inhibición
del compuesto de ensayo = \left[1-\frac{\text{recuentos de
células con compuesto de ensayo}}{\text{recuentos de células
testigos}}\right] x
100
El IC_{50} (es decir, la concentración de
compuesto de ensayo requerida para inhibir la actividad enzimática
en un 50%) se calcula si existen suficientes datos disponibles, y se
resumen en la tabla 11.
| Comp. Nº | IC_{50} (nM) | Comp. Nº | IC_{50} (nM) |
| 5 | 32 | 88 | 136 |
| 12 | 66 | 89 | 24 |
| 14 | 3,8 | 91 | 47 |
| 22 | 63 | 92 | 218 |
| 23 | 395 | 93 | 45 |
| 24 | 16 | 94 | 62 |
| 25 | 86 | 96 | 0,78 |
| 29 | 345 | 98 | 15 |
| 34 | 3,0 | 100 | 11 |
| 35 | 3,4 | 101 | 366 |
| 39 | 104 | 102 | 24 |
| 40 | 340 | 104 | 4,5 |
| 56 | 23 | 105 | 3,8 |
| 58 | 96 | 107 | 12 |
| 59 | 0,4 | 109 | 409 |
| 60 | 70 | 111 | 16 |
| 61 | 310 | 112 | 18 |
| 63 | 53 | 119 | 46 |
| 66 | 19 | 120 | 7 |
| 67 | 51 | 122 | 133 |
| 68 | 35 | 123 | 41 |
| 69 | 14 | 125 | 128 |
| 71 | 288 | 126 | 208 |
| 72 | 4,6 | 128 | 177 |
| 73 | 6,1 | 130 | 3,2 |
| 74 | 100 | 130 | 547 |
| 75 | 1,7 | 137 | 655 |
| 76 | 18 | 143 | 82 |
| 78 | 4,6 | 146 | 65 |
| 79 | 657 | 148 | 25 |
| 80 | 500 | 152 | 67 |
| 81 | 83 | 153 | 3,5 |
| 83 | 174 | 154 | 4,5 |
| 84 | 231 | 155 | 69 |
| 86 | 91 | 156 | 25 |
| 87 | 251 | 160 | 40 |
Ejemplo
C.3
La enzima proteína
farnesil-transferas cataliza la unión covalente de
un resto farnesilo derivado de pirofosfato de farnesilo al producto
de oncogén p21^{\mathit{ras}}. Esto dirige al p21^{\mathit{ras}}
a que se una a membranas plasmáticas. Una vez unidas a membranas
plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de
p21^{\mathit{ras}} proporcionarán una señal para la transformación
y crecimiento incontrolado de células tumolares malignas. Por
consiguiente, la inhibición de la proteína
farnesil-transferasa impedirá la unión de
p21^{\mathit{ras}} a membranas e inhibirá el crecimiento de
tumores transformados con ras.
A ratones desprovistos del sistema inmune se les
inoculan 1 x 10^{6} de células de fibroblastos NIH 3T3
transformados con genes H-ras humanos activados con T24
(células T24), por vía subcutánea en la región inguinal. Después de
tres días de dejar que los tumores queden establecidos, se comienza
un tratamiento con los compuestos de ensayo por vía oral. Los
compuestos de ensayo se disuelven en
\beta-ciclodextrina al 20% en una solución de HCl
0,1 N y se administran por vía oral en forma de 0,1 ml de la
solución del compuesto por cada 10 g de peso corporal del ratón.
Las dosis rutinarias utilizadas son 6,25, 12,5 y 25 mg/kg. Se
controlan los pesos corporales y los tamaños de los tumores durante
los subsiguientes 15 días de tratamiento. Al final del tratamiento,
se sacrifican los animales y se pesan los tumores.
El "peso medio de tumores tratados con
vehículo" se define como el peso medio de tumores procedentes de
10 a 15 ratones que han sido tratados con el compuesto de
ensayo.
El "peso medio de tumores" se define como
el peso medio de tumores procedentes de 10 a 15 ratones que no han
sido tratados con el compuesto de ensayo.
% de reducción
del peso final de tumores = \left[1-\frac{\text{peso medio
de tumores}}{\text{peso medio de tumores tratados con
vehículo}}\right] x
100%
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. Nº | % de reducción del peso final de tumores a |
| una dosis de 25 mg/kg bid, po | |
| 14 | 66% |
| 34 | 56% |
| 35 | 39% |
| 56 | 42% |
| 59 | 56% |
| 75 | 86% |
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes formulaciones ejemplifican
composiciones farmacéuticas típicas en una forma unitaria de
dosificación adecuada para una administración sistémica o tópica a
animales de sangre caliente de acuerdo con la presente
invención.
La expresión "ingrediente activo" (I.A) tal
como se utiliza a lo largo de estos ejemplos se refiere a un
compuesto de fórmula (I), a una sal de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptable o a una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo.
Ejemplo
D.1
Se disuelven 9 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviendo. En 3 l de esta solución se disuelven en primer
lugar 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxi-butanodioico y
posteriormente 20 gramos del I.A. Esta segunda solución se combina
con la parte restante de la primera solución y se añaden a la mezcla
12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de una solución de
sorbitol al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de
agua y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de
grosella blanca. Esta última solución se combina con la anterior y
se añade agua q.s. hasta un volumen de 20 l, para proporcionar una
solución oral que comprende 5 mg del I.A. por cada cucharadita de
las de café (5 ml). La solución resultante se introduce en
recipientes adecuados.
Ejemplo
D.2
Se agitan con energía conjuntamente 20 g del
I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de
almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2
g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se introduce
posteriormente en 1.000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas,
que comprenden cada una 20 mg del I.A.
\newpage
Ejemplo
D.3
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humidifica con
una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10
g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La
mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza de nuevo. A
continuación, se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15
gramos de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y
se comprime para formar tabletas, para proporcionar 10.000 tabletas,
que comprenden cada una 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
le añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150
ml de diclorometano. A continuación se añaden 75 ml de diclorometano
y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos
de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La
segunda solución se añade a la primera y seguidamente se añaden 2,5
gramos de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y
30 ml de una suspensión de color concentrada y el conjunto se
homogeneiza. Los núcleos de tabletas se revisten con la mezcla así
obtenida en un aparato de revestimiento.
Ejemplo
D.4
Se disolvieron 1,8 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviendo para inyecciones. Después de enfriarse a una
temperatura de aproximadamente 50ºC se añadieron mientras que se
agita 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y se complementó con
agua para inyecciones q.s. hasta un volumen de 1 l, para
proporcionar una solución de 4 mg/ml de I.A. La solución se
esterilizó por filtración y se introdujo en recipientes
estériles.
Ejemplo
D.5
Se disolvieron 3 gramos de I.A. en una solución
de 3 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25
ml de polietilenglicol 400. Se fundieron conjuntamente 12 gramos de
un agente tensioactivo y 300 gramos de triglicéridos. La segunda
mezcla se mezcló bien con la primera solución. La mezcla así
obtenida se vertió en moldes a una temperatura de 37 a 38ºC para
formar 100 supositorios que contenían cada uno 30 mg/ml del I.A.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
una forma estereoisomérica del
mismo, una sal de adición de ácido o de base del mismo
farmacéuticamente aceptable en la
que
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
quinolinil-alquilo C_{1-6},
piridil-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6},
amino-alquilo C_{1-6}
ó un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9},
-Alk^{1}-S(O)-R^{9} ó
-Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo
C_{1-6,} alquiloxi C_{1-6},
amino, alquilamino C_{1-8} ó alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi-alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi
C_{1-6}, amino-alquiloxi
C_{1-6}, mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloxi
C_{1-6,} Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo
C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo;
ó
cuando en posiciones contiguas R^{2} y R^{3}
tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2),
- -O-CH=CH-
- (a-3),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5),
ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-6);
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} ó alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, o cuando en posiciones
contiguas R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un
radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (c-1),
ó
- -CH=CH-CH=CH-
- (c-2);
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1),
- -S-R^{10}
- (b-2),
- -N-R^{11}R^{12}
- (b-3),
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} ó
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1} ó
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-16}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un aminoácido natural,
Ar^{1}-carbonilo,
Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6,}
aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-6})amino-alquilcarbonilo
C_{1-6}, amino, alquilamino
C_{1-6}, alquilcarbonilamino
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} ó
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} ó
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} ó
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1} ó
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} ó
halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} ó halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} ó halo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la línea de puntos representa un enlace.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2
ó 3, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} ó mono- ó di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es
halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6},
trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{8} es hidrógeno, hidroxi,
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monohidrocloruro·monohidrato de
6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2
(1H)-quinolinona;
(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
y
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona;
una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de
ácido o de base de los mismos farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que el compuesto es
(B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende
excipientes farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8.
10. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 9,
caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, se
mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para su utilización como medicina.
12. Un compuesto de fórmula (XII) en la que los
radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son como se han
definido en la reivindicación 1; una forma estereoisomérica o una
forma sal de adición de ácido o de base del mismo farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto de fórmula (VI) en la que los
radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son como se han
definido en la reivindicación 1; una forma estereoisomérica o una
forma de sal de adición de ácido o de base del mismo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) hidrolizar un éter intermedio de fórmula
(II), en la que R es alquilo C_{1-6} en una
solución acuosa de un ácido, preferentemente una solución acuosa de
ácido clorhídrico, para proporcionar un compuesto de fórmula
(I-a) en la que R^{1} es hidrógeno; y
opcionalmente transformar el compuesto de fórmula
(I-a) en la que R^{1} es hidrógeno, en un
compuesto de fórmula (I-a);
b) hacer reaccionar una cetona
intermedia de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula
(IV-a), en la que P es un grupo protector opcional
que se elimina después de la reacción de adición, en presencia de
una base fuerte adecuada en un disolvente apropiado, para
proporcionar un compuesto de fórmula
(I-b);
c) hacer reaccionar un compuesto
intermedio de fórmula (XXI) con un compuesto intermedio de fórmula
(IV-a), tal como se ha descrito en la síntesis de
compuestos de fórmula (I-b), un posterior
tratamiento con un ácido tal como, p.ej. TiCl_{3} en presencia de
agua, y hacer reaccionar el compuesto intermedio (XXIII) así formado
con un reactivo adecuado tal como. p.ej. R^{17}CH_{2}COCl ó
R^{17}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, seguido opcionalmente de un
tratamiento con una base tal como, p.ej. t-butóxido de
potasio, para proporcionar un compuesto de fórmula
(I-b-1),
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto
intermedio de fórmula (XIII), en la que W es un grupo lábil
apropiado con un reactivo de fórmula (XIV) en un disolvente
apropiado, para proporcionar un compuesto de fórmula
(I-g);
en la que los sustituyentes R^{1}
a R^{16} son como se han definido en la reivindicación
1;
o, convertir compuestos de fórmula (I) unos en
otros; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa,
convertir una sal de adición de ácido en una forma de base libre con
un álcali; y/o preparar formas esteroquímicamente isoméricas del
mismo.
15.
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
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