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CN104884448A - Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂 - Google Patents

Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂 Download PDF

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CN104884448A CN201380054071.3A CN201380054071A CN104884448A CN 104884448 A CN104884448 A CN 104884448A CN 201380054071 A CN201380054071 A CN 201380054071A CN 104884448 A CN104884448 A CN 104884448A
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K.A.利奧纳德
K.巴巴伊
J.P.埃德瓦德斯
K.D.克雷尤特
D.A.库梅
U.马哈鲁夫
R.尼斯穆拉
M.尤班斯基
H.文卡特桑
A.王
R.L.沃林
C.R.伍德斯
A.福里伊
X.薛
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明包括式I的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括通过施用治疗有效量的权利要求1所述的至少一种化合物来调节哺乳动物的RORγt活性的方法。

Description

Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂
技术领域
本发明涉及取代的喹啉化合物(其为核受体RORγt的调节剂)、其药物组合物及其使用方法。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚型，其在表面上表达CCR6以介导它们迁移到炎症部位，并依赖于IL-23的刺激，通过IL-23受体来进行其维护和膨胀性生长。Th17细胞产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn，T.，E.Bettelli等人(2009).“IL-17 and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27：485-517.)，其刺激组织细胞产生一组炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17 familymembers and inflammation.”Immunity 21(4)：467-76；Stamp，L.K.，M.J.James等人(2004).“Interleukin-17：the missing link between T-cellaccumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis”Immunol CellBiol 82(1)：1-9)。Th17已被示为是多种自体免疫炎症的模型，包括胶原引发的关节炎(CIA)和实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)中的主要病原性群体(Dong，C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages：finding thefamily root of IL-17-producing cells.”Nat Rev Immunol 6(4)：329-33；McKenzie，B.S.，R.A.Kastelein等人(2006).“Understanding the IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1)：17-23.)。RORγt-缺陷小鼠是健康的并且正常繁殖，但已示出受损的体外Th17细胞分化，显著减少的体内Th17细胞群，并对EAE的易感性下降(Ivanov，II，B.S.McKenzie等人(2006).“The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiationprogram of proinflammatory IL-17+T helper cells.”Cell 126(6)：1121-33.)。IL-23缺陷(Th17细胞存活所需的细胞因子)的小鼠，不能产生Th17细胞，并且耐受EAE、CIA和炎性肠病(IBD)(Cua，D.J.，J.Sherlock等人(2003).“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine forautoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924)：744-8.；Langrish，C.L.，Y.Chen等人(2005).“IL-23 drives a pathogenic T cell population thatinduces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2)：233-40；Yen，D.，J.Cheung等人(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotesinflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest 116(5)：1310-6.)。与这些发现一致，抗IL23特异性单克隆抗体阻断小鼠疾病模型中的牛皮癣类炎症的发展(Tonel，G.，C.Conrad等人，“Cutting edge：A critical functional role forIL-23 in psoriasis.”J Immunol 185(10)：5688-91)。
在人类中，多种观察支持IL-23/Th17途径在炎性疾病的发病中的作用。IL-17(由Th17细胞产生的关键细胞因子)以高含量在多种过敏性和自体免疫疾病中表达(Barczyk，A.，W.Pierzchala等人(2003).“Interleukin-17in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”RespirMed 97(6)：726-33.；Fujino，S.，A.Andoh等人(2003).“Increased expression ofinterleukin 17 in inflammatory bowel disease.”Gut 52(1)：65-70.；Lock，C.，G.Hermans等人(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesionsyields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5)：500-8.；Krueger，J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activationand inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis.”J Allergy ClinImmunol 130(1)：145-154 e9.)。此外，人类基因研究已示出Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与对IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性有关(Gazouli，M.，I.Pachoula等人“NOD2/CARD15，ATG16L1and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn′s disease.”World J Gastroenterol 16(14)：1753-8.，Nunez，C.，B.Dema等人(2008).“IL23R：a susceptibility locus for celiac disease and multiplesclerosis？”Genes Immun 9(4)：289-93.；Bowes，J.和A.Barton“The geneticsof psoriatic arthritis：lessons from genome-wide association studies.”DiscovMed 10(52)：177-83；Kochi，Y.，Y.Okada等人“A regulatory variant in CCR6is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6)：515-9.)。
Ustekinumab阻断IL-12和IL-23两者的抗p40单克隆抗体被批准用于治疗具有中等或重度斑块状牛皮癣的成人患者(18岁或更大)，所述患者为光疗或全身治疗的候选者。当前，仅专一性靶向IL-23从而更选择性地抑制Th17亚型的单克隆抗体也处于牛皮癣的临床开发中(Garber K.(2011).“Psoriasis：from bed to bench and back”Nat Biotech 29，563-566)，进一步暗示了IL-23-和RORγt-驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近II期临床研究的结果强力地支持该假说，因为抗IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体两者在具有慢性牛皮癣的患者中均展示高水平的功效(Papp，K.A.，“Brodalumab，an anti-interleukin-17-receptor antibody forpsoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13)：1181-9.；Leonardi，C.，R.Matheson等人“Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaquepsoriasis.”N Engl J Med 366(13)：1190-9.)。抗-IL-17抗体也已展示在RA和葡萄膜炎的早期试验中具有临床相关的反应(Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，DiPadova，F.(2010)Effects of AIN457，a fully human antibody to interleukin-17A，on psoriasis，rheumatoid arthritis，and uveitis.Sci Transl Med 2，5272.)。
所有上述证据均支持通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基的另外的取代基取代；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl的另外的取代基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2- 3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基的另外的取代基取代；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3，CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选的取代基的选择均是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基的另外的取代基取代；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl的另外的取代基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2- 3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基的另外的取代基取代；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3，CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选的取代基的选择均是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个独立地选自Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN和F的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基的另外的取代基取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基(包括N-C(1-2)烷基-哌啶基)、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个独立地选自C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl的另外的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、和C(1-2)烷基(包括CH3)的另外的取代基取代；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)的取代基取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基(包括SO2CH3)、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基(包括CH3)、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基(包括NHCOCH3)、COC(1-2)烷基(包括C(O)CH3)或SCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3- 6)环烷基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括CH3和CH2CH3)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基(包括CO2C(CH3)3)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自Cl、OCH3和CH3的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代，或被一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3的取代基取代；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R3为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)(包括NH(C(1-2)烷基))、N(C(1-4)烷基)2(包括N(C(1-2)烷基)2)或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基、或N(COCH3)吡嗪基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3(包括OCH2CF3)、OCH2CH2OC(1-4)烷基(包括OCH2CH2OCH3)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(包括C(O)NHCH3)、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2(包括N(CH3)CH2CH2NA1A2)、OC(2-4)烷基NA1A2(包括OCH2CH2NA1A2)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基可以任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)C(1-2)烷基)、或OC(1-4)烷基)(包括OCH3)；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、F、OC(1-4)烷基(包括OCH3)或OH；
Rb为C(1-4)烷基(包括CH3)、C(O)CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自Cl、OCH3和CH3的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-乙基咪唑-5-基和1-甲基咪唑-5-基)；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-甲基咪唑-5-基)任选地被至多两个另外的CH3基团取代，或被一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3的取代基取代；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OC(1-2)烷基)、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、或-N(CO2C(CH3)3)吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基，CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为噻唑基、吡啶基或苯基；其中所述吡啶基和所述苯基任选地被CF3、Cl或OCH3取代；
R2为吡啶-3-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R4为H；
R5为Cl、-CN、CF3或OC(1-2)烷基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基或-N(CO2C(CH3)3)苯基；其中所述-O-苯基任选地被Cl、F或-CN取代；
R7为Cl、-CN、NA1A2或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基或CH2CH2OCH3；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
R8为H；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施例包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物施用给需要预防、治疗或改善的受试者。
本发明提供预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科障碍、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物施用给需要预防、治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供对需要治疗或改善的受试者进行治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括以与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂形成联合治疗的方式将有效量的式I化合物或其组合物或药物施用于受试者，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺疾病，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣性关节炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为克罗恩氏病，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为溃疡性结肠炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为中性粒细胞性哮喘，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类固醇抵抗性哮喘，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为多发性硬化症，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I化合物来调节哺乳动物的RORγt活性的方法。
本发明提供治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
本发明提供治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎，所述方法包括将有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物施用于需要治疗或改善的受试者。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应被理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”是指患者，其可以为动物，通常为哺乳动物，通常为人类，其为治疗、观察或实验的对象，并处于(或易感于)发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险，或具有伴随与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子(优选至多6个碳原子)的直链和支链基团，并且其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。任何烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基基团，或是指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”是指通过从单个环碳原子中去除一个氢原子而衍生的饱和或部分饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的示例包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述通过从具有以下结构的分子中除去氢原子而形成的基团：
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(还称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(含水)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及用于预防、治疗或改善RORγ介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物施用给需要预防、治疗或改善的受试者。
因为RORγt是RORγ的N端同型异构体，所以已经认识到为RORγt的调节剂的本发明化合物也很可能是RORγ的调节剂。因此，机理性描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明化合物可以约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选介于约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状态、体重和年龄，治疗频率以及同步治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和病症的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关联的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间)将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。还可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式I化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。还可将碱性含氮基团用例如烷基卤化物进行季铵化。
本发明的药物组合物可通过任何能实现其指定用途的方式给药。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于非肠胃给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水性溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。此外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在(例如)一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相溶剂化物和可分离溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但这将明显包括在本发明的范围内。
在另一个实施例中，本发明涉及用作药物的如式I所述的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及如式I所述的化合物制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关联的疾病的药物的用途。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物(但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为指定化合物)来治疗所述的多种障碍。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“Design of Prodrugs(前药设计)”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有所描述。
此外，预期在本发明的范围内，具体地讲在与式(I)化合物有关提及时，任何元素应该包含所述元素的所有同位素和同位素混合物，无论其是天然存在还是合成制备的，无论其具有天然丰度或以同位素富集的形式。例如，提及氢其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，提及碳和氧，其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以为放射性或非放射性的。放射性标记的式(I)化合物可包括放射性同位素，所述同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可作为阻转异构体存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转所获得的立体异构体，其中旋转的空间应变阻隔足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有的此类构象异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。
在根据本发明的化合物具有至少一个立构中心的情况下，其可因此作为对映体或非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
在制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术(诸如制备色谱)来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何制备本发明化合物的过程中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，编辑J.F.W.McOmie，Plenum出版社(Plenum Press)，1973年；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
缩写
在本文以及整个专利申请中，可使用如下缩写。
                         埃
Ac                         乙酰基
Boc                        叔丁氧羰基
br                         宽峰
Bu                         丁基
n-BuLi                     正丁基锂
d                          双峰
dba                        二亚苄基丙酮
DCM                        二氯甲烷
Dess-Martin过碘烷(Dess-    1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮
Martin periodinane)
DMAP                       二甲氨基吡啶
DMF                        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                       二甲基亚砜
dppf                       (二苯基膦基)二茂铁
伊顿试剂(Eaton’s Reagent)  7.7重量％五氧化二磷的甲磺酸溶液
EDCI                        N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI                         电喷雾电离
Et                          乙基
Et2O                        二乙醚
EtOAc                       乙酸乙酯
EtOH                        乙醇
Et3SiCl                     三乙基氯硅烷
HATU                        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷
                            酸盐
HPLC                        高压液相色谱
Hz                          赫兹
i-PrOH                      异丙醇
LCMS                        液相色谱法-质谱法
m                           多重峰
M                           摩尔(摩尔/升)
米氏酸(Meldrum’s acid)     2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮
MeOH                        甲醇
MHz                         兆赫兹
min                         分钟
mL                          毫升
MTBE                        甲基叔丁基醚
nm                          纳米
NaOiPr                      异丙醇钠
NMR                         核磁共振
Ph                          苯基
ppm                         百万分之
Pr                          丙基
q                           四重峰
s                           单峰
TFA                         三氟乙酸
THF                         四氢呋喃
TLC                         薄层色谱法
UV                          紫外光
X-Phos                      2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基
一般方案：
本发明中的式I化合物可根据本领域技术人员已知的一般合成方法来合成。以下反应方案仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。
方案1
方案1描述了式VI的6-卤代喹啉中间体的制备。甲基2-氨基-5-卤代苯甲酸盐II可与取代的酰氯III(R6为如上所述的取代的芳氨基、杂芳氨基、芳氧基或杂芳氧基)发生酰化，或可使用EDCI和碱与取代的羧酸IV缩合，以形成酰胺中间体。所述酰胺中间体可通过用碱如双(三甲基硅烷基)酰胺钾处理环化，以获得6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮V。将羟基喹啉-2(1H)-酮V与三氯氧磷(纯的或在溶剂如乙腈中的溶液)加热，获得2，4-二氯喹啉VI。用醇钠置换2，4-二氯喹啉VI的2-Cl可在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中完成，或在升高的温度下在非极性溶剂如甲苯中完成，以提供取代的喹啉VI，其中R5为Cl其R7为O烷基(途径1)。式VI的另外的中间体，其中R7为N(烷基)2可通过用二取代的胺如NHMe2、NHEt2、NHMeEt或氮杂环丁烷，在热极性溶剂如MeOH、EtOH或DMF中置换2，4-二氯喹啉VI的2-Cl基团来获得(途径2)。
方案2
其中R6为取代的芳氨基或杂芳氨基的6-卤代喹啉VI的可供选择的路线示出在方案2中。可将4-卤代苯胺VII与2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(米氏酸)加热以形成3-((4-卤代苯基)氨基)-3-氧代丙酸VIII。然后，VIII在伊顿试剂中于升高的温度下环化可提供4-羟基喹啉中间体(Synth.Commun.2010，40，732)，所述中间体可用(二乙酰氧基碘)苯和三氟甲磺酸处理以获得4-羟基喹啉酮苯基碘三氟甲磺酸盐IX(Org.React.2001，57，327)。这些中间体与芳族胺和杂芳族胺的反应产生取代的3-氨基-4-羟基喹啉酮X(Monatsh.Chem.1984，115(2)，231)，其可在三氯氧磷中加热以提供2，4-二氯喹啉VI。在其中R6为仲胺的情况下，这些中间体可通过与酰氯和叔胺碱反应进一步官能化以形成酰胺，或通过与二碳酸二烷基酯(如二碳酸二叔丁基酯)和DMAP在极性溶剂如THF和DMF中反应以形成氨基甲酸酯。
方案3
方案3描述2-和4-三氟甲基喹啉VI的合成。在-78℃下用二异丙基氨基锂处理1-卤代-4-氟苯XI，之后加入三氟乙酸乙基酯，产生2-氟苯基-2，2，2-三氟乙酮XII。用叠氮化钠置换XII中的2-氟取代基，之后，例如用氯化锡(II)二水合物还原叠氮化物中间体，产生苯胺XIII。在碱(如三乙胺或叔丁醇钾)的存在下，用酰氯III或羧酸IV和偶联剂(如EDCI)酰化苯胺XIII，直接得到环化的喹啉-2(1H)-酮XIV。在二异丙基乙胺的存在下，将4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮XIV与三氯氧磷加热，产生6-卤代喹啉VI，其中R5为CF3并且R7为Cl(途径1)。4-氯-2-(三氟甲基)喹啉可由2-氨基苯甲酸XV开始制备(途径2)。在伊顿试剂中于升高的温度下用取代的1，1，1-三氟丙-2-酮使XV环化，产生4-羟基-2-(三氟甲基)喹啉XVI，其在三氯氧磷中加热时产生6-卤代喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为CF3。
方案4
方案4示出了制备6-卤代喹啉中间体VI的方法，其中R5或R7为氢。通过如前所述的苯胺VII的酰化形成的酰胺XVII，可通过使用Vilsmeier-Haack条件(POCl3/DMF)甲基化，之后进行加热以促进环环化而环化成喹啉VI，其中R5为H且R7为Cl(途径1)。其中R5为Cl且R7为H的6-卤代喹啉VI可由途径2、3和4中所示的方法制得。4-卤代苯胺VII可与原位生成的甲氧基亚甲基米氏酸反应以形成烯胺XVIII，其可通过在非极性高沸点溶剂(如二苯醚)中在250-300℃的范围内加热来环化，以提供4-羟基喹啉XIX(Madrid，P.B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1015)。4-羟基喹啉XIX可通过与硝酸在酸性溶剂(如丙酸)中加热而在3位上硝化，以提供3-硝基-4-羟基喹啉XX(途径3)。这些中间体与POCl3加热，并例如使用氯化锡(II)二水合物还原硝基，提供3-氨基-4-氯喹啉XXI。N-芳基化或N-杂芳基化可使用芳基或杂芳基硼酸以及铜盐(如Cu(OAc)2)，在叔胺碱的存在下来完成。所得的仲胺可通过用卤代烷或烷基酰氯以及碱N-烷化或酰化，而进一步制成式VI的6-卤代喹啉，其中R5为Cl，R6为取代的芳氨基或杂芳氨基，并且R7为H。另选地，4-羟基喹啉XIX可通过在乙酸中与N-溴代琥珀酰胺加热而在3位上溴化，以提供3-溴代-4-羟基喹啉XXII(途径4)。3-溴取代基的置换可通过在铜粉或溴化铜(I)存在下在极性溶剂(如DMF)中，与芳基或杂芳基苯酚钾盐加热来完成，如Collini，M.D.等人，US 20050131014中所述。所得的4-羟基喹啉XXIII可在POCl3中加热以提供6-羟基喹啉VI，其中R5为Cl，R6为芳氧基或杂芳氧基，并且R7为H。
方案5
方案5示出式XXVIII的酮的合成路线(途径1至6)。在途径1中，Weinreb酰胺XXV可通过在碱(如三乙胺或Hunig氏碱)和偶联剂(如EDCI)的存在下，由酸XXIV与N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1，1-羰基二咪唑反应或与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得。酰胺XXV可进一步用Grignard试剂(如可商购获得的R2MgX(X为Br或Cl))处理，或通过在THF中用有机金属试剂(如i-PrMgCl或EtMgCl)处理R2Z来预成形。另选地，Weinreb酰胺XXV可通过使用三乙胺或吡啶作为碱由酰氯XXIX和N，O-二甲基羟胺盐酸盐获得。可在-78℃下用一当量的n-BuLi和一当量的三乙基氯硅烷处理，之后用附加当量的n-BuLi处理1-甲基-1H-咪唑，可向其中加入Weinreb酰胺XXV，以产生酮XXVIII，其中R2为咪唑基(途径2)。
在途径3中，溴化物或碘化物XXVII与i-PrMgCl.LiCl或n-BuLi进行卤素和金属交换，之后加入醛XXX，提供醇XXXI。XXXI用Dess-Martin过碘烷或MnO2氧化可提供酮XXVIII。在途径4中，其中R2为三唑基的酮XXVIII可通过用n-BuLi处理1-甲基-1H-1，2，3-三唑，之后与醛XXX反应以产生可与Dess-Martin过碘烷或MnO2发生氧化的醇XXXI来制备。途径5例示了对称酮XXVIII的制备，其中R1和R2相同。如图所示，含酸性质子的芳基或杂芳基基团XXXIX(Y＝R1或R2)一旦溶于优选的溶剂(如四氢呋喃)中，就可在强碱(如正丁基锂)的存在下于介于0和-78℃的温度下去质子化，然后过量加入甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，以提供芳基酮XXVIII，其中R1和R2相同。芳基或杂芳基溴化物或碘化物XL还可通过与正丁基锂进行锂/卤素交换来锂化，然后如前所述过量加入甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，以提供对称酮XXVIII。还可使用途径6来生成酮XXVIII，途径6利用芳基硼酸XLI与酰氯XLII的钯催化交叉偶联，其使用K3PO4作为碱并使用(Ph3P)2PdCl2作为催化剂在高沸点非极性溶剂(如甲苯)中进行。
方案6
方案6示出了得到式I化合物的合成路线(途径1和2)。如途径1所示，6-卤代喹啉VI在适当溶剂(如THF)中的混合物可与芳基酮XXVIII在-78℃下预混合，然后加入n-BuLi，或可用n-BuLi在-78℃下预处理，然后加入芳基酮XXVIII，以提供式I的叔醇，其中R3为OH。在途径2中，6-碘喹啉VI可用i-PrMgCl处理，之后加入酮XXVIII，以产生式I的化合物，其中R3为OH。
方案7
式I化合物的可供选择的路线如方案7所示。在途径1中，6-溴喹啉VI用n-BuLi在-78℃下处理，然后加入醛XXX提供仲醇喹啉XXXII，其可被Dess-Martin过碘烷或MnO2氧化成酮XXXIII。另选地，酮XXXIII可通过用n-BuLi在-78℃处理6-溴喹啉VI，之后用DMF终止反应，以获得羧醛XXXIV来制备。酮XXXIII可通过将醛XXXIV加入芳基碘化物XXXV与i-PrMgCl.LiCl的反应混合物中，之后用MnO2氧化以两步法来获得(途径2)。芳基卤化物(碘化物或溴化物)XXVII与有机金属试剂(如n-BuLi、i-PrMgCl.LiCl或EtMgCl)在适当温度(如-78℃或0℃)下进行卤素-金属交换，之后与酮XXXIII反应可提供式I的叔醇喹啉。
方案8
方案8示出了用于合成式I化合物的方法，其中R7位上的氯或R5和R7位两者上的氯用氮、氧、硫或烷基基团取代。在途径1和4中，2，4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)与NaO(烷基)或NaS(烷基)(诸如NaOMe、NaSMe、NaOEt、或NaOiPr)在适当溶剂(诸如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF)中于升高的温度下进行亲核取代，或与取代的羟基试剂(如2-甲氧基乙醇)在碱(如氢化钠)的存在下在非极性溶剂(如甲苯)中进行亲核取代，提供式I化合物，其中R5为Cl且R7为O(烷基)、O(CH2)2OCH3或S(烷基)，以及式I化合物，其中R5和R7为O(烷基)或S(烷基)。同样，2，4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)与伯烷基胺或仲烷基胺、杂环胺或N，O-二甲基羟胺在极性溶剂(如MeOH、EtOH、Et2NCHO或DMF)中进行亲核取代，提供式I化合物(途径2)，其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，且R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2，其中A1和A2如上定义。环酰胺的引入可使用Buchwald钯催化偶联条件来实现，以提供式I化合物，其中R7为环，如氮杂环丁烷-2-酮或吡咯烷-2-酮。用烷基基团置换喹啉I(R5和R7为Cl)的2位和4位上的氯，可使用Zn(烷基)2在K2CO3和钯催化剂(如PdCl2(dppf))存在下进行，以提供2-烷基和2，4-二烷基喹啉I(途径3)。
方案9
式I化合物(其中R5为Cl或CN，并且R7为CN或芳基)的合成路线示出在方案9中。在途径1中，2，4-二氯喹啉I与Zn(CN)2在Zn、钯催化剂(如Pd2dba3)以及配体(如dppf或X-phos)在高温下进行氰化反应，可提供2-CN和2，4-二氰基喹啉I。2，4-二氯喹啉I还可与ArB(OH)2或ArB(OR)2以及钯催化剂(如PdCl2(dppf))进行Suzuki反应，产生式I化合物，其中R7为苯基、取代的苯基和五环或六环杂芳基，诸如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑(途径2)。
方案10
如方案10中所示，方案8和9中制得的式I化合物(其中R5为氯且R7不为氯)可通过用烷基硼酸或酯在Suzuki反应条件下处理(途径1)，用醇钠处理(途径2)，或使用先前所述条件用氰化锌处理(途径3)而被进一步取代，以提供式I化合物，其中R5为烷基、O(烷基)或CN且R7如上所述。
方案11
在方案11中，叔醇I可用碱(如NaH)处理，并用MeI在DMF中烷基化，以提供式I化合物，其中R3为OMe。
方案12
式I化合物(其中R3为NH2)的合成路线示出在方案12中。酮亚胺XXXVI可通过Ti(OEt)4介导的酮XXVIII与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在回流THF中的缩合来制备。在-78℃下，将n-BuLi加入酮亚胺XXXVI和6-溴喹啉VI的反应混合物中，之后在MeOH用HCl裂解叔丁烷亚磺酰基基团，释放胺I。
方案13
如方案13中所示，式I的喹啉(其中R7为-CN)可如US20080188521中所述，通过用碳酸钠和过氧化氢处理来水解，以提供式I化合物，其中R7为CONH2(途径1)，或可用强酸(如HCl)处理以将-CN转化成羧酸(途径2)。一旦形成，就可使用适当的偶联剂(如EDCI或HATU)在碱(如三乙胺或Hunig氏碱)存在下，使酸XXXVII进一步偶联到取代的胺，以提供式I化合物，其中R7为CONA1A2。
方案14
式I化合物(其中R7为氨基烷基氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基)的合成可如方案14所示由2-甲基喹啉来制备。如WO2010151740中所述，式I的2-甲基喹啉的溴化可用N-溴代琥珀酰胺在乙酸中于升高的温度下来实现，以提供甲基溴化物中间体XXXVIII。使用本领域已知的程序在碱性条件下进行溴化物的亲核取代可提供式I化合物，其中R7为-CH2N(H)C(2-3)烷基NA1A2或-CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(途径1)或CH2OC(2-3)烷基NA1A2(途径2)，并且A1和A2如上定义。
式I化合物(其中R1、R2或R6为吡啶基)可在氯化溶剂中于室温至40℃下用间氯过苯甲酸处理，以形成式I的吡啶基-N-氧化物。
方案15
如方案15中所示，式I化合物(其中R3为H)可通过在溶剂(如二氯甲烷)中于室温下或在加热情况下用酸(如三氟乙酸)处理式I化合物(其中R3为OH)来制备(WO2009091735)。
实例
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备。以下实例仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。
中间体1：步骤a
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将吡啶(27.6mL，343mmol)加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.7g，172mmol)的DCM(400mL)溶液中。然后，加入4-氯苯甲酰氯(20mL，156mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤除去固体，用DCM洗涤。滤液用1N HCl水溶液洗涤，之后用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，获得为无色液体形式的粗制标题化合物，其在不纯化的情况下用于下一步。
中间体1：步骤b
(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氮气气氛下在冰浴中，经由注射器经过数分钟将溴化乙基镁(3.0M的乙醚溶液，21.5mL，64.4mmol)加入5-溴代-1-甲基-1H-咪唑(10.4g，64.4mmol)的THF(100mL)澄清无色溶液中。在添加期间形成白色沉淀。从冰浴中取出混合物，并搅拌20min，然后在冰浴中再次冷却，之后加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.7g，53.6mmol，中间体1，步骤a)。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液终止反应并用水稀释。将混合物部分浓缩以除去THF并用DCM稀释。用1N HCl水溶液将混合物酸化至pH 1，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和。相分离，并用DCM进一步萃取水相。用水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，获得白色固体。粗产物与EtOAc∶庚烷(1∶1，150mL)的混合物研磨。通过真空过滤收集沉淀的固体，用庚烷洗涤，以获得标题化合物。
中间体2：步骤a
6-(三氟甲基)烟酰氯
经由注射器，向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、60mL加料漏斗和热电偶的1L 3-颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酸(45.0g，236mmol)、二氯甲烷(540mL)和DMF(0.910mL，11.8mmol)。向该溶液中加入草酰氯(24.5mL，283mmol)，并使反应在环境温度下搅拌过夜。然后过滤反应物，并在真空中浓缩澄清滤液，以获得为棕色半固体形式的标题化合物。
中间体2：步骤b
N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L 3-颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酰氯(49.3g，235mmol，中间体2，步骤a)、二氯甲烷(493mL)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.63g，258.8mmol)。在混合物冷却至7℃之后，加入二异丙基乙胺(90.26mL，517.6mmol)使得添加温度不超过16℃。添加之后，使反应升温至室温。然后，反应转移到分液漏斗，并用饱和的NaHCO3(2×100mL)，之后用水(100mL)洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥并过滤。除去溶剂，获得棕色油作为标题化合物。
中间体2：步骤c
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
向配备有顶置式搅拌器、氮鼓泡器和热电偶的3L 4-颈烧瓶中，加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(47.96g，297.9mmol)，之后加入THF(537mL)。向该室温溶液中加入异丙基氯化镁/氯化锂复合物(246.8mL，320.8mmol，1.3M THF溶液)(添加温度维持在16.6和25℃之间)，以提供乳白色悬浮液，然后将反应搅拌60分钟并在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(53.66g，229.14mmol，中间体2，步骤b)的THF(268.3mL)溶液(添加温度介于5.3和5.6℃之间)，以提供橙色混合物。添加之后，经过2小时将反应升温至室温。在室温下搅拌18小时之后，加入THF(200mL)，并将反应搅拌2小时。然后用冰浴将反应冷却至4℃，并小心地用2N HCl水溶液终止反应，至pH＝7，终止反应温度达到12℃。反应物用乙酸乙酯(500mL)稀释，相分离，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层，在硫酸钠上干燥、过滤，并除去溶剂。加入热醚，然后过滤以获得固体形式的标题化合物。
中间体3：步骤a
N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
向可商购获得的噻唑-5-羧酸(1.03g，7.98mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.778g、7.98mmol)和EDCI(1.83g，9.57mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入三乙胺(2.77mL，19.9mmol)。混合物在室温下搅拌72小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液终止反应。加入水(50mL)，之后加入附加的CH2Cl2。混合物搅拌10分钟并分层。将CH2Cl2层在Na2SO4上干燥并过滤。在减压下除去溶剂，并将残余的油进行层析(CH2Cl2/EtOAc)以提供白色固体形式的标题化合物。
中间体3：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮
经过10分钟时间段，向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.14g，7.11mmol)的DCM溶液中滴加乙基溴化镁(2.34mL，7.11mmol；3M二乙醚溶液)。所得的淡黄色溶液在室温下搅拌15分钟，在冰浴中冷却至0℃，并滴加溶于DCM(3mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(中间体3，步骤a)(1.02g，5.92mmol)。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌48小时。向所得的黄色悬浮液中加入水，之后加入6M HCl水溶液至中性pH(pH＝6-7)。用DCM萃取含水混合物，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。加入Et2O并对混合物进行超声。沉淀通过过滤收集并干燥，以提供为棕褐色固体的标题化合物。
中间体4：步骤a
6-氯吡啶-3-碳酰氯
将6-氯吡啶-3-羧酸(15.8g，100mmol)的亚硫酰氯(100mL)溶液置于250-mL圆底烧瓶中。将所得的溶液在回流下加热5小时，并在真空下浓缩以获得黄色油形式的标题化合物。
中间体4：步骤b
6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺
向包含N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.0g，123mmol)和三乙胺(40.0g，395mmol)的1000-mL圆底烧瓶中滴加6-氯吡啶-3-碳酰氯(17.6g，100mmol，中间体4，步骤a)的二氯甲烷(100mL)溶液。将所得的混合物在室温下搅拌12小时并过滤。滤液在真空下浓缩以获得黄色油形式的标题化合物。
中间体4：步骤c
2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶
在-78℃下，向包含1-甲基-1H-咪唑(5.00g，60.9mmol)和四氢呋喃(40mL)溶液的250-mL 3-颈圆底烧瓶中加入n-BuLi(29.3mL，73.3mmol，2.5M己烷溶液)，并搅拌45分钟。向该混合物中加入Et3SiCl(9.15g，61.0mmol)并在-78℃下持续搅拌1小时。向混合物中加入n-BuLi(26.0mL，65.0mmol，2.5M己烷溶液)。搅拌另外45分钟之后，在-78℃下加入6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺(8.13g，40.5mmol，中间体4，步骤b)的四氢呋喃(20mL)溶液。使所得的混合物升温至室温并过夜。向混合物中加入1.0M HCl水溶液直至pH 3-4。在室温下搅拌2小时之后，用1.5M氢氧化钠水溶将混合物碱化，直至pH 9-10。所得的混合物用100mL H2O稀释，并用3×100mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速层析用二氯甲烷/甲醇(100∶0至15∶1)洗脱来纯化，以获得黄色固体形式的标题化合物。
中间体4：步骤d
(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在50-mL圆底烧瓶中放入Na(260mg，11.3mmol)的甲醇(15mL)溶液，并将溶液在室温下搅拌30分钟。然后，加入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶(250mg，1.13mmol，中间体4，步骤c)。将所得的混合物在75℃下搅拌4小时，并在真空下浓缩。通过快速柱层析(硅胶，100∶0-20∶1CH2Cl2∶MeOH)纯化残余物，以获得浅黄色固体形式的标题化合物。
中间体5：步骤a
甲基5-溴-2-(2-苯氧基乙酰胺基)苯甲酸酯
向可商购获得的甲基2-氨基-5-溴代苯甲酸酯(10.0g，43.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2-苯氧基乙酰氯(6.60mL，47.8mmol)。将形成的白色悬浮液冷却至0℃，并滴加三乙胺(13.3mL，95.6mmol)处理。将所得的溶液在室温下搅拌0.5小时。混合物用CH2Cl2稀释，并用水和饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，7％EtOAc-庚烷)纯化残余物，获得标题化合物。
中间体5：步骤b
6-溴-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
在-78℃下，经过7分钟，向甲基5-溴-2-(2-苯氧基乙酰胺基)苯甲酸酯(7.28g，20.0mmol，中间体5，步骤a)的四氢呋喃(215mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M的甲苯溶液，118.7mL，59.37mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，并在0℃下搅拌1.5小时。所得的冷溶液用水猝灭。通过加入过量水使形成的白色固体完全溶解。水相用EtOAc洗涤一次，然后通过缓慢加入2N HCl水溶液酸化至pH＞2。将形成的灰白色沉淀过滤，并在空气中干燥过夜，然后在40℃下干燥1小时，以提供标题化合物。
中间体5：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉
向6-溴-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮(4.30g，13.0mmol，中间体5，步骤b)的CH3CN(30mL)悬浮液中加入三氯氧磷(3.60mL，38.8mmol)。将所得的混合物在100℃下加热16小时。将深色悬浮液冷却至室温并过滤。用冷MeOH洗涤固体残余物，以提供灰白色固体。将滤液浓缩至其体积的三分之一，加入少量MeOH并冷却至0℃，以提供第二批固体悬浮液。将其过滤并用冷MeOH洗涤残余物。将两批固体合并并在真空下干燥，以提供标题化合物。
中间体5：步骤d
6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-苯氧基喹啉-2-胺
将密封管中的6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(2.92g，7.91mmol，中间体5，步骤c)、二乙胺(8.2mL，79.1mmol)和DMF(2mL)的混合物在80℃下加热15小时。将所得的溶液冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机相用水充分洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc-庚烷)纯化残余物，获得标题化合物。
中间体5：步骤e
6-溴-4-氯-N，N-二甲基-3-苯氧基喹啉-2-胺
使用二甲胺代替二乙胺，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物。
中间体6：步骤a
甲基5-溴-2-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯
使用可商购获得的2-(4-氟苯氧基)乙酰氯代替2-苯氧基乙酰氯，根据中间体5，步骤a所述的程序来制备标题化合物。
中间体6：步骤b
6-溴-3-(4-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使用甲基5-溴-2-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体6，步骤a)代替甲基5-溴-2-(2-苯氧基乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体5，步骤a)，根据中间体5，步骤b所述的程序来制备标题化合物。
中间体6：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉
使用6-溴-3-(4-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(中间体6，步骤b)代替6-溴-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮(中间体5，步骤b)，根据中间体5，步骤c所述的程序来制备标题化合物，不同的是通过快速柱层析(硅胶，2％EtOAc∶庚烷)进一步纯化最终固体，从而获得标题化合物。
中间体6：步骤d
6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-(4-氟苯氧基)喹啉-2-胺
使用6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉(中间体6，步骤c)代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物。
中间体7：步骤a
1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
在氩气下于-68℃下搅拌二异丙基胺(22.1mL，157mmol)的140mLTHF溶液，同时分两批经过6分钟以细流形式加入n-BuLi(57.9mL，2.59M己烷溶液，150mmol)。从丙酮/干冰浴中除去所得的淡黄色均匀溶液，并在环境条件下搅拌9分钟，然后冷却回到-68℃，并经过5分钟滴加1-溴-4-氟苯(15.6mL，143mmol)的THF(30mL)溶液。然后，反应物在冰浴中搅拌另外6分钟，然后经过～8分钟滴加三氟乙酸乙基酯(18.7mL，157mmol)的THF(30mL)溶液来处理淡黄色反应物(内部温度升至-47℃)。然后，在丙酮/干冰浴失效时，将淡黄色反应物搅拌过夜(15小时)。用5M NH4Cl(2×50mL)水溶液洗涤所得的黄色均匀溶液，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以提供澄清暗黄色油形式的粗制标题化合物。
中间体7：步骤b
1-(2-氨基-5-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酮
用NaN3(1.76g，27.0mmol)处理1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(6.67g，24.6mmol，中间体7，步骤a)的DMSO(6.2mL)溶液，并在空气下(轻轻封端)于95℃下搅拌1小时。然后，在冰浴中将棕红色不透明反应物冷却至室温，用EtOAc(49mL)稀释，并经过～30秒分多次用SnCl2·二水合物(6.66g，29.5mmol)处理，之后用水(1.33mL，73.8mmol)处理，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。然后用无水Na2SO4(～6g)处理具有深灰白色颗粒的微红色溶液，并剧烈搅拌数分钟。然后在床上过滤混合物，并将浑浊的橙色滤液干载快速层析(～60g硅胶)(庚烷渐变为50％DCM/庚烷)，以提供在静置时结晶的橙色油形式的标题化合物。
中间体7：步骤c
6-溴-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
向1-(2-氨基-5-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酮(2.76g，10.3mmol，中间体7，步骤b)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入可商购获得的2-(4-氯苯氧基)乙酰氯(2.11g，10.3mmol)。所得的白色溶液用冰浴冷却至0℃并滴加三乙胺(4.29mL，30.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时并在60℃下搅拌2小时。混合物在室温下用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，25％EtOAc-庚烷)纯化，获得标题化合物。
中间体7：步骤d
6-溴-2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉
向6-溴-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.08g，2.58mmol，中间体7，步骤c)的三氯氧磷(7.2mL，77.3mmol)悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.33mL，7.74mmol)。将所得的混合物在120℃下加热8小时。将溶液在真空中于室温下浓缩，并用冰浴将所得的残余物冷却至0℃。向冷的残余物中小批加入冰以使过量三氯氧磷淬灭。在停止鼓泡通入之后，用二氯甲烷稀释固体悬浮液。分离出有机相，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以产生标题化合物。
中间体7：步骤e
6-溴-3-(4-氯苯氧基)-N，N-二乙基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺
使用6-溴-2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉(中间体7，步骤d)代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)，根据中间体5，步骤d所述的程序制备标题化合物，不同的是在60℃下在回流冷凝器下将反应混合物加热12小时。
中间体7：步骤f
6-溴-3-(4-氯苯氧基)2-乙氧基-4-(三氟甲基)喹啉
使用6-溴-2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉(中间体7，步骤d)代替(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)，根据实例2所述的程序制备标题化合物，不同的是仅使用一当量乙醇钠。
中间体8：步骤a
6-溴-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
使用可商购获得的2-苯氧基乙酰氯代替2-(4-氯苯氧基)乙酰氯，根据中间体7，步骤c所述的程序来制备标题化合物。
中间体8：步骤b
6-溴-2-氯-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉
使用6-溴-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体8，步骤a)代替6-溴-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体7，步骤c)，根据中间体7，步骤d所述的程序来制备标题化合物。
中间体8：步骤c
6-溴-N，N-二乙基-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺
使用6-溴-2-氯-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉(中间体8，步骤b)代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物，不同的是将反应混合物在100℃下在回流冷凝器下加热2.5小时。
中间体9：步骤a
甲基5-溴-2-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯
使用可商购获得的2-(4-氯苯氧基)乙酰氯代替2-苯氧基乙酰氯，根据中间体5，步骤a中所述的程序来制备标题化合物。
中间体9：步骤b
6-溴-3-(4-氯苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使用甲基5-溴-2-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体9，步骤a)代替甲基5-溴-2-(2-苯氧基乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体5，步骤a)，根据中间体5，步骤b中所述的程序来制备标题化合物。
中间体9：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苯氧基)喹啉
使用6-溴-3-(4-氯苯氧基)4-羟基喹啉-2(1H)-酮(中间体9，步骤b)代替6-溴-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮(中间体5，步骤b)，根据中间体5，步骤c中所述的程序来制备标题化合物。
中间体9：步骤d
2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-氯苯氧基)喹啉
使用6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苯氧基)喹啉(中间体9，步骤c)和氮杂环丁烷(1.1当量)分别替代6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)和二乙胺，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物。
中间体10：步骤a
2-(4-氰基苯氧基)乙酰氯
向可商购获得的2-(4-氰基苯氧基)乙酸(4.0g，22.6mmol)的二氯甲烷(80mL)悬浮液中加入草酰氯(2.17mL，24.8mmol)。向该混合物中滴加N，N-二甲基甲酰胺(30μL)并搅拌2小时，期间观察到气体的逸出停止。所得的溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，并在减压下除去溶剂，以提供油形式的标题化合物，所述油在储存时在冷藏机中变成固体。
中间体10：步骤b
甲基5-溴-2-(2-(4-氰基苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯
使用2-(4-氰基苯氧基)乙酰氯(中间体10，步骤a)代替2-苯氧基乙酰氯，根据中间体5，步骤a中所述的程序来制备标题化合物。
中间体10：步骤c
4-((6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用甲基5-溴-2-(2-(4-氰基苯氧基)乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体10，步骤b)代替甲基5-溴-2-(2-苯氧基乙酰胺基)苯甲酸酯(中间体5，步骤a)，根据中间体5，步骤b中所述的程序来制备标题化合物。
中间体10：步骤d
4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤c)代替6-溴-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮(中间体5，步骤b)，根据中间体5，步骤c中所述的程序来制备标题化合物。
中间体10：步骤e
4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤d)和氮杂环丁烷(1.1当量)分别代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)和二乙胺，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物。
中间体10：步骤f
4-((6-溴-4-氯-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤d)和吡咯烷(3当量)分别代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)和二乙胺，根据中间体5，步骤d中所述的程序来制备标题化合物。
中间体11：步骤a
6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据Synth.Commun.2010，40，732中所述的一般方法，将4-溴苯胺(10.0g，58.1mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(8.40g，58.1mmol)的混合物在80℃下加热1小时，并冷却至室温，以提供固体形式的3-((4-溴苯基)氨基)-3-氧代丙酸。使氮气流通过固体产物，以除去作为副产物形成的液体丙酮。向该固体中加入伊顿试剂(40mL)，并在70℃下加热12小时，并冷却至室温。向所得的混合物中加入水并剧烈搅拌，以提供过滤的悬浮液。将固体残余物用水洗涤并在空气中干燥，以提供标题化合物。
中间体11：步骤b
(6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)(苯基)碘 三氟甲磺酸酯
在0℃下，向6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(11.0g，45.8mmol，中间体11，步骤a)和(二乙酰氧基碘)苯(13.4g，41.7mmol)的二氯甲烷(180mL)悬浮液中滴加三氟甲磺酸(4.06mL，45.8mmol)。所得的混合物在冰浴中搅拌1小时，并在室温下搅拌2小时，以提供过滤的悬浮液。将固体产物用二氯甲烷洗涤，并在真空下于50℃下干燥12小时，以获得标题化合物。
中间体11：步骤c
6-溴-4-羟基-3-(苯氨基)喹啉-2(1H)-酮
将(6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)(苯基)碘三氟甲烷磺酸酯(1.40g，2.36mmol，中间体11，步骤b)和苯胺(1mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向其中加入DCM并将所得的悬浮液过滤。固体首先用DCM洗涤，之后用水洗涤，并在空气中和真空下于50℃下干燥以获得标题化合物。
中间体11：步骤d
6-溴-2，4-二氯-N-苯基喹啉-3-胺
向6-溴-4-羟基-3-(苯氨基)喹啉-2(1H)-酮(648mg，1.96mmol，中间体11，步骤c)中加入三氯氧磷(5mL)并在100℃下加热24小时。将所得的溶液在真空中浓缩以除去过量三氯氧磷并将剩余的粘稠液体冷却至4℃并滴加氢氧化铵水溶液(28-30％)处理，以达到pH 9-10。向其中加入水，在40℃下干燥0.5小时，并将形成的悬浮液过滤。将作为磷酰胺加合物的固体标题化合物悬浮在水中，用浓HCl酸化至pH＝2，并在50℃下加热过夜，且在90℃下加热3小时。将所得的混合物冷却至室温，用3N NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，10％EtOAc-庚烷)纯化，获得标题化合物。
中间体11：步骤e
叔-丁基(6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯
向6-溴-2，4-二氯-N-苯基喹啉-3-胺(226mg，0.610mmol，中间体11，步骤d)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入二碳酸二叔-丁酯(214mg，0.980mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(120mg，0.980mmol)并在室温下搅拌过夜。所得的溶液用EtOAc稀释，并且有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤之后用盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，3％EtOAc-庚烷)纯化，获得标题化合物。
中间体11：步骤f
6-溴-4-羟基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮
使用N-甲基苯胺代替苯胺，根据中间体11，步骤c中所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制固体通过快速柱层析(硅胶，50％EtOAc-庚烷)纯化，提供标题化合物。
中间体11：步骤g
6-溴-3-(乙基(苯基)氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使用N-乙基苯胺代替苯胺，根据中间体11，步骤c中所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制固体通过快速柱层析(硅胶，50％EtOAc-庚烷)纯化，提供标题化合物。
中间体11：步骤h
6-溴-4-羟基-3-(异丙基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮
使用50℃下的N-异丙基苯胺代替室温下的苯胺，根据中间体11，步骤c中所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制固体通过快速柱层析(硅胶，50％EtOAc-庚烷)纯化，提供标题化合物。
中间体11：步骤i
6-溴-2，4-二氯-N-甲基-N-苯基喹啉-3-胺
向6-溴-4-羟基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮(180mg，0.520mmol，中间体11，步骤f)中加入三氯氧磷(1mL)并在100℃下加热12小时。将所得的溶液在真空中浓缩以除去过量三氯氧磷并将剩余的粘稠液体冷却至4℃并滴加氢氧化铵水溶液(28-30％)处理，以达到pH 9-10。向其中加入DCM，并将有机相用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，3％EtOAc-庚烷)纯化，获得标题化合物。
中间体11：步骤j
6-溴-2，4-二氯-N-乙基-N-苯基喹啉-3-胺
使用6-溴-3-(乙基(苯基)氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(中间体11，步骤g)代替6-溴-4-羟基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮，根据中间体11，步骤i中所述的程序来制备标题化合物，从而提供标题化合物。
中间体11：步骤k
6-溴-2，4-二氯-N-异丙基-N-苯基喹啉-3-胺
使用6-溴-4-羟基-3-(异丙基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮(中间体11，步骤h)代替6-溴-4-羟基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-2(1H)-酮，根据中间体11，步骤i中所述的程序制备标题化合物，从而提供标题化合物。
中间体11：步骤1
叔-丁基(6-溴-4-氯-2-(二乙氨基)喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯
将密封管中的叔-丁基(6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯(120mg，0.256mmol，中间体11，步骤e)、二乙胺(4.0mL，38.5mmol)和DMF(1mL)的混合物在120℃下加热12小时。将所得的溶液冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机相用水充分洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，5％EtOAc-庚烷)纯化，获得标题化合物。
实例1：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲醇
在-78℃下，向6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(500mg，1.36mmol，中间体5，步骤c)的四氢呋喃(14mL)溶液中滴加正-丁基锂(1.6M己烷溶液，1.3mL，2.03mmol)，并在该温度下搅拌5分钟。向所得的暗红色溶液中加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(448mg，2.0mmol，中间体1，步骤b)并在冰浴(0℃)中搅拌0.5小时。黄橙色溶液用水猝灭并用EtOA稀释。将经分离的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH-庚烷)纯化，获得DCM标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(br.s.，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.80Hz，1H)，7.80(d，J＝8.80Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.31Hz，2H)，7.42(d，J＝8.31Hz，2H)，7.37(t，J＝7.70Hz，2H)，7.09-7.17(m，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.97(d，J＝8.56Hz，2H)，3.54(s，3H)；MS m/e 511.8[M+H]+。
实例2a：(4-氯-2-乙氧基-3-苯氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇·TFA
向(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(15mg，0.024mmol，实例1)的乙醇(0.25mL)溶液中加入乙醇钠(0.016mL，0.048mmol，21重量％乙醇溶液)。混合物在60℃下加热12小时并浓缩。残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.08(d，J＝2.02Hz，1H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.02，8.59Hz，2H)，7.50(d，J＝8.59Hz，2H)，7.40(d，J＝8.59Hz，2H)，7.33(t，J＝8.08Hz，2H)，7.09(t，J＝7.33Hz，1H)，6.98(d，J＝1.01Hz，1H)，6.90(d，J＝8.08Hz，2H)，4.45(q，J＝7.07Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H))；MS m/e 521.1[M+H]+。
实例2a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，10％EtOH-庚烷)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例2b并且第二洗脱对映体为实例2c。
实例2b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝2.02Hz，1H)，7.84(d，J＝8.59Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.43(d，J＝9.09Hz，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.05-7.11(m，2H)，6.91(d，J＝8.08Hz，2H)，6.17(d，J＝1.01Hz，1H)，4.44(q，J＝7.07Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 521.1[M+H]+。
实例2c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝2.02Hz，1H)，7.84(d，J＝8.59Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.28-7.36(m，4H)，7.05-7.11(m，2H)，6.91(d，J＝7.58Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.44(q，J＝6.74Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H)；MSm/e 521.1[M+H]+。
实例3a：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
在-78℃下，经过1分钟，向6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-苯氧基喹啉-2-胺(525mg，1.29mmol，中间体5，步骤d)的四氢呋喃(12mL)溶液中滴加正-丁基锂(1.6M己烷溶液，1.2mL，1.94mmol)，并在该温度下搅拌5分钟。向所得的暗红色溶液中加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(428mg，1.94mmol，中间体1，步骤b)并在冰浴(0℃)中搅拌0.5小时。黄橙色溶液用水猝灭并用EtOA稀释。将有机相分离，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，5％MeOH-DCM)纯化，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.02Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.46(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.42(d，J＝9.09Hz，2H)，7.29-7.35(m，4H)，7.06(t，J＝7.33Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.80(d，J＝7.58Hz，2H)，6.16(d，J＝1.01Hz，1H)，3.51(q，J＝7.07Hz，4H)，3.34(br.s.，3H)，1.05(t，J＝7.07Hz，6H))；MS m/e 548.8[M+H]+。
实例3a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，10％EtOH-MeOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例3b并且第二洗脱对映体为实例3c。
实例3b：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝2.20Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.80Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.02，8.62Hz，1H)，7.42(d，J＝8.44Hz，2H)，7.30-7.36(m，4H)，7.07(t，J＝7.34Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.81(d，J＝8.07Hz，2H)，6.21(s，1H)，3.54(q，J＝6.97Hz，4H)，3.36(s，3H)，1.07(t，J＝6.97Hz，6H)；MS m/e 548.8[M+H]+。
实例3c：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝1.10Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.80Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.83，8.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.44Hz，2H)，7.30-7.36(m，4H)，7.07(t，J＝7.34Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81(d，J＝8.07Hz，2H)，6.23(s，1H)，3.54(q，J＝6.97Hz，4H)，3.37(s，3H)，1.07(t，J＝6.97Hz，6H)；MS m/e 548.8[M+H]+。
实例4：(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
使用(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体4，步骤d)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例1所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝2.02Hz，1H)，8.08(d，J＝9.09Hz，1H)，7.99(d，J＝2.53Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(dd，J＝2.53，8.59Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.58，8.59Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.12(t，J＝7.33Hz，1H)，6.99(d，J＝8.08Hz，2H)，6.83(d，J＝9.09Hz，1H)，6.22(d，J＝1.01Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.36(s，3H)；MS m/e 507.9[M+H]+。
实例5a：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
使用(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体4，步骤d)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝2.02Hz，1H)，7.89(d，J＝2.02Hz，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.61(dd，J＝2.53，8.59Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.32(t，J＝7.83Hz，2H)，7.06(t，J＝7.07Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.77-6.85(m，3H)，6.18(s，1H)，3.83(s，3H)，3.52(q，J＝6.91Hz，4H)，3.35(s，3H)，1.06(t，J＝6.82Hz，6H)；MS m/e 545.0[M+H]+。
实例5a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，100％EtOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例5b并且第二洗脱对映体为实例5c。
实例5b：1H NMR(600MHz，DMSO-d6，45℃)δ7.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.90(d，J＝1.83Hz，1H)，7.69(d，J＝8.80Hz，2H)，7.62(dd，J＝2.75，8.62Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.83，8.80Hz，1H)，7.33(t，J＝7.89Hz，2H)，7.07(t，J＝7.34Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.78-6.84(m，3H)，6.23(br.s.，1H)，3.85(s，3H)，3.54(q，J＝6.97Hz，4H)，3.39(s，3H)，1.07(t，J＝6.97Hz，6H)；MS m/e 545.0[M+H]+。
实例5c：1H NMR(600MHz，DMSO-d6，45℃)δ7.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.89(d，J＝2.20Hz，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.62(dd，J＝2.57，8.80Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.02，8.99Hz，1H)，7.33(t，J＝8.07Hz，2H)，7.07(t，J＝7.34Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.78-6.84(m，3H)，6.21(br.s.，1H)，3.85(s，3H)，3.54(q，J＝6.97Hz，4H)，3.38(s，3H)，1.07(t，J＝6.97Hz，6H)；MS m/e 545.0[M+H]+。
实例6a：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例3a中所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝1.52Hz，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，7.73(s，1H)，7.70(d，J＝8.59Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.06(t，J＝7.58Hz，1H)，6.81(d，J＝8.08Hz，2H)，6.24(s，1H)，3.52(q，J＝7.07Hz，4H)，3.35(br.s.，3H)，1.06(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e582.9[M+H]+。
实例6a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak，10％ODEtOH-庚烷)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例6b并且第二洗脱对映体为实例6c。
实例6b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.77(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.75(d，J＝8.59Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.55(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.58，8.59Hz，2H)，7.00-7.07(m，1H)，6.75(d，J＝7.58Hz，2H)，6.34(br.s.，1H)，3.60(q，J＝7.07Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.11(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e583.2[M+H]+。
实例6c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.77(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.94(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.08Hz，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.55(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，6.75(d，J＝8.08Hz，2H)，6.34(br.s.，1H)，3.60(q，J＝7.07Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.11(t，J＝6.82Hz，6H)；MS m/e 583.2[M+H]+。
实例7：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶-3-基) 甲醇
使用(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例3a中所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过快速柱层析(硅胶)在30％EtOAc-庚烷中纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.53(m，1H)，8.48(d，J＝2.02Hz，1H)，7.80(d，J＝1.52Hz，1H)，7.68(d，J＝8.59Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.47(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.36-7.42(m，4H)，7.28-7.35(m，2H)，7.18(td，J＝2.02，4.29Hz，1H)，7.03-7.09(m，2H)，6.79(d，J＝8.08Hz，2H)，3.52(q，J＝7.07Hz，4H)，1.05(t，J＝6.82Hz，6H)；MS m/e 545.0[M+H]+。
实例8：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA
使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体3，步骤b)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例3中所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.19(br.s.，1H)，8.98(s，1H)，8.10(d，J＝2.02Hz，1H)，7.84(d，J＝9.09Hz，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.64(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.30(t，J＝8.08Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.06(t，J＝7.58Hz，1H)，6.79(d，J＝8.08Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.65(q，J＝7.07Hz，4H)，1.15(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 521.0[M+H]+。
实例9a：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基))(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-(4-氟苯氧基)喹啉-2-胺(中间体6，步骤d)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例3所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。将盐悬浮于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝1.71Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.20，8.07Hz，1H)，7.92(d，J＝1.96Hz，1H)，7.89-7.91(m，1H)，7.73(d，J＝0.49Hz，1H)，7.70(d，J＝8.80Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.14(t，J＝8.80Hz，2H)，6.85(dd，J＝4.40，9.29Hz，2H)，6.24(d，J＝0.98Hz，1H)，3.52(q，J＝7.09Hz，4H)，3.35(s，3H)，1.06(t，J＝6.97Hz，6H)；MS m/e 600.9[M+H]+。
实例9a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，10％EtOH-庚烷)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例9b并且第二洗脱对映体为实例9c。
实例9b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.76(d，J＝2.02Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.95(d，J＝2.02Hz，1H)，7.83(d，J＝8.08Hz，1H)，7.75(d，J＝9.09Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.76(dd，J＝4.29，9.35Hz，2H)，6.34(d，J＝1.01Hz，1H)，3.59(q，J＝6.74Hz，4H)，3.48(s，3H)，1.12(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实例9c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.76(d，J＝2.02Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.95(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.75(d，J＝8.59Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.02(t，J＝8.59Hz，2H)，6.76(dd，J＝4.04，9.09Hz，2H)，6.34(d，J＝1.01Hz，1H)，3.59(q，J＝7.07Hz，4H)，3.48(s，3H)，1.12(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实例10a：(4-氯-2-乙氧基-3-苯氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例4)代替(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)，根据实例2a所述的程序制备标题化合物，不同的是仅使用一当量乙醇钠。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.08(dd，J＝2.27，17.94Hz，2H)，7.90(d，J＝9.09Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.53，9.09Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.02，8.59Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，2H)，7.09(t，J＝7.33Hz，1H)，7.04(br.s.，1H)，6.92(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，4.45(q，J＝7.07Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.58(br.s.，3H)，1.18(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e518.2[M+H]+。
实例10a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，50％EtOH-MeOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例10b并且第二洗脱对映体为实例10c。
实例10b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.09(d，J＝1.96Hz，1H)，8.02(d，J＝2.20Hz，1H)，7.86(d，J＝8.80Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.64(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.34，8.80Hz，2H)，7.05(t，J＝7.34Hz，1H)，6.79-6.87(m，3H)，6.32(br.s.，1H)，4.46(q，J＝7.09Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.49(s，3H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H)；MS m/e 518.2[M+H]+。
实例10c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.09(d，J＝1.71Hz，1H)，8.02(d，J＝2.20Hz，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，1H)，7.66-7.77(m，2H)，7.64(dd，J＝2.08，8.68Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.58，8.56Hz，2H)，7.05(t，J＝7.34Hz，1H)，6.77-6.88(m，3H)，6.32(br.s.，1H)，4.46(q，J＝7.09Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.49(s，3H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H)；MS m/e 518.2[M+H]+。
实例11
(2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)甲醇
使用6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉(中间体6，步骤c)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例1所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。将盐悬浮于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.80(d，J＝2.02Hz，1H)，8.30(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.81-7.88(m，2H)，7.76(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，6.90(dd，J＝4.29，9.35Hz，2H)，6.40(s，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e 564.9[M+H]+。
实例12
(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 醇
使用6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉(中间体6，步骤c)代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)，根据实例1所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.07(d，J＝9.09Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45(d，J＝9.09Hz，2H)，7.32-7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，6.19(d，J＝1.01Hz，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e 529.8[M+H]+。
实例13
(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)甲醇
使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例1中所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝1.52Hz，1H)，8.22(d，J＝2.02Hz，1H)，8.10(d，J＝9.09Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.02，8.08Hz，，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.60(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.12(t，J＝8.59Hz，1H)，6.99(d，J＝8.08Hz，2H)，6.29(s，1H)，3.35(s，3H)；MS m/e 547.0[M+H]+。
实例14a：(4-氯-2-乙氧基-3-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用(2，4-二氯-3(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例11)代替(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)，根据实例2a所述的程序制备标题化合物，不同的是仅使用一当量乙醇钠。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.78(d，J＝1.96Hz，1H)，8.14(d，J＝1.96Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.20，8.31Hz，1H)，7.88(d，J＝8.56Hz，1H)，7.84(d，J＝8.31Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，6.97-7.07(m，2H)，6.87(dd，J＝4.28，9.17Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.47(q，J＝7.09Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.23(t，J＝7.09Hz，3H)；MS m/e574.2[M+H]+。
实例14a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，100％EtOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例14b并且第二洗脱对映体为实例14c。
实例14b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.78(d，J＝2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝2.02Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，7.84(d，J＝8.59Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.87(dd，J＝4.29，9.35Hz，2H)，6.36(d，J＝1.01Hz，1H)，4.47(q，J＝7.07Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.23(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 574.2[M+H]+。
实例14c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.78(d，J＝2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝2.02Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.77，8.34Hz，1H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，7.84(d，J＝8.08Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.03(t，J＝8.59Hz，2H)，6.87(dd，J＝4.55，9.09Hz，2H)，6.36(d，J＝1.01Hz，1H)，4.47(q，J＝7.07Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.23(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 574.2[M+H]+。
实例15a：(4-氯-2-甲氧基-3-苯氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇
分别使用甲醇和一当量甲醇钠代替乙醇和乙醇钠，根据实例2a所述的程序制备标题化合物。将获得的TFA盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝2.02Hz，1H)，7.88(d，J＝8.84Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.60(dd，J＝2.15，8.72Hz，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，2H)，7.29-7.35(m，4H)，7.11(s，1H)，7.05-7.10(m，1H)，6.91(dd，J＝0.88，8.72Hz，2H)，6.16(d，J＝1.01Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(br.s.，3H)；MS m/e507.1[M+H]+。
实例15a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，100％EtOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例15b并且第二洗脱对映体为实例15c。
实例15b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(br.s.，1H)，8.07(d，J＝1.96Hz，1H)，7.90(d，J＝8.80Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.05-7.11(m，1H)，6.90(dd，J＝0.86，8.68Hz，2H)，6.46(br.s.，1H)，3.96(s，3H)，3.42(s，3H)；MS m/e 507.0[M+H]+。
实例15c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(br.s.，1H)，8.08(d，J＝1.71Hz，1H)，7.91(d，J＝8.80Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.48(d，J＝8.56Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.80Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.58，8.56Hz，2H)，7.05-7.11(m，1H)，6.90(d，J＝7.82Hz，2H)，6.65(br.s.，1H)，3.96(s，3H)，3.46(s，3H)；MS m/e 506.9[M+H]+。
实例16：(4-氯-2-(二甲氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
使用6-溴-4-氯-N，N-二甲基-3-苯氧基喹啉-2-胺(中间体5，步骤e)代替6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-苯氧基喹啉-2-胺(中间体5，步骤d)，根据实例5a所述的程序制备标准化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.91(d，J＝2.02Hz，1H)，7.74(d，J＝8.59Hz，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.57(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.28(dd，J＝7.58，8.59Hz，2H)，7.00-7.07(m，1H)，6.74(d，J＝7.58Hz，2H)，6.28(br.s.，1H)，3.46(s，3H)，3.10(s，6H)；MSm/e 520.8[M+H]+。
实例17：(4-氯-2-(二甲氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
使用6-溴-4-氯-N，N-二甲基-3-苯氧基喹啉-2-胺(中间体5，步骤e)和(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体4，步骤d)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.01(d，J＝2.02Hz，1H)，7.93(d，J＝2.02Hz，1H)，7.72-7.86(m，2H)，7.68(dd，J＝2.53，8.59Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.25-7.32(m，J＝7.07，8.59Hz，2H)，7.01-7.07(m，1H)，6.81(d，J＝8.59Hz，1H)，6.72-6.78(m，2H)，6.37(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，3.51(s，3H)，3.11(s，6H)；MS m/e 516.9[M+H]+。
实例18：(2-氯-4-甲氧基-3-苯氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇
作为副产物从实例15a的反应中分离标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.15(d，J＝2.02Hz，1H)，7.97(d，J＝9.09Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.34-7.42(m，4H)，7.12(t，J＝7.33Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.93(d，J＝8.08Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.54(s，3H)；MS m/e 507.7[M+H]+。
实例19：4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯氧 基喹啉-2-甲腈·TFA
向经烘箱干燥的密封管中加入(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(25mg，0.049mmol，实例1)、Pd2dba3(1.8mg，0.002mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(2.2mg，0.004mmol)、氰化锌(7.0mg，0.059mmol)和锌纳米粉末(0.77mg，0.012mmol)，并将氮气鼓泡通过其中并持续2分钟。向该固体混合物中加入N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)并在120℃下加热7.5小时。所得的深色悬浮液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.30(dd，J＝3.28，5.31Hz，2H)，7.89(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.51(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.58，8.59Hz，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.07(d，J＝8.08Hz，2H)，7.05(s，1H)，3.55(s，3H)；MS m/e 502.0[M+H]+。
实例20：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯氧基喹 啉-2，4-二甲腈·TFA
作为第二产物从实例19的反应中分离标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(br.s.，1H)，8.35(d，J＝9.09Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.92(dd，J＝1.52，9.09Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.40-7.54(m，6H)，7.23-7.35(m，3H)，7.05(br.s.，1H)，3.55(s，3H)；MS m/e 494.0[M+H]+。
实例21：4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-3-苯氢基喹啉-2-甲腈·TFA
使用(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例13)代替(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)，根据实例19所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.82(d，J＝2.02Hz，1H)，8.40(d，J＝2.02Hz，1H)，8.23(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.85(d，J＝8.08Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.10-7.19(m，1H)，6.95(d，J＝8.08Hz，2H)，6.43(s，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e536.8[M+H]+。
实例22a：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)- 3-苯氧基喹啉-2，4-二甲腈
作为产物从实例21的反应中分离标题化合物的TFA盐。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J＝2.02Hz，1H)，8.28(dd，J＝3.54，5.56Hz，2H)，8.07(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.44(dd，J＝7.58，8.59Hz，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.45(s，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e 527.0[M+H]+。
实例22a通过手性HPLC(Daicel Chiralcel OJ，100％MeOH)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例22b并且第二洗脱对映体为实例22c。
实例22b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J＝1.52Hz，1H)，8.25-8.31(m，2H)，8.07(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.52，9.09Hz，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.11-7.18(m，2H)，6.45(br.s.，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e 527.0[M+H]+。
实例22c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J＝1.52Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.07(dd，J＝1.77，8.34Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.52，9.09Hz，1H)，7.85(d，J＝8.08Hz，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，6.47(br.s.，1H)，3.48(s，3H)；MS m/e 527.0[M+H]+。
实例23：4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-(4-氟 苯氧基)喹啉-2-甲腈·TFA
使用(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例12)代替(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)，根据实例19所述的程序制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(br.s.，1H)，8.29(dd，J＝3.54，5.56Hz，2H)，7.89(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.51(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.00(br.s.，1H)，3.53(s，3H)；MS m/e 519.9[M+H]+。
实例24：3-(4-氯苯氧基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈
使用(2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉-6-基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例46)代替(4-氯苯基(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实例1)并使用2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯代替1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁，根据实例19所述的程序，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(br.s.，1H)，8.82(d，J＝2.02Hz，1H)，8.39(d，J＝9.09Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.06-8.14(m，2H)，7.97-8.05(m，2H)，7.46(d，J＝9.09Hz，2H)，7.15(d，J＝9.09Hz，2H)，7.06(br.s.，1H)，3.52(s，3H)；MS m/e 605.1[M+H]+。
实例25a：(3-(4-氯苯氧基)-2-乙氧基-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用6-溴-3-(4-氯苯氧基)-2-乙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(中间体7，步骤f)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例1所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.76(d，J＝1.52Hz，1H)，8.06-8.10(m，1H)，8.01(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.93(d，J＝9.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.08Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.73(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.30(d，J＝8.59Hz，2H)，6.85(d，J＝8.59Hz，2H)，6.36(br.s.，1H)，4.44(q，J＝7.07Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e624.2[M+H]+。
实例25a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，15％EtOH-庚烷)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例25b并且第二洗脱对映体为实例25c。
实例25b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.76(d，J＝1.52Hz，1H)，8.05-8.11(m，1H)，8.01(dd，J＝1.77，8.34Hz，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)，7.84(d，J＝8.08Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.73(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.30(d，J＝9.09Hz，2H)，6.85(d，J＝9.09Hz，2H)，6.37(br.s.，1H)，4.44(q，J＝7.07Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 624.2[M+H]+。
实例25c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.76(d，J＝2.02Hz，1H)，8.07(br.s.，1H)，8.01(dd，J＝1.52，8.08Hz，1H)，7.93(d，J＝9.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.08Hz，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.73(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.30(d，J＝8.59Hz，2H)，6.85(d，J＝8.59Hz，2H)，6.37(br.s.，1H)，4.44(q，J＝7.07Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.17(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 624.2[M+H]+。
实例26：(3-(4-氯苯氧基)-2-(二乙氨基)-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用6-溴-3-(4-氯苯氧基)-N，N-二乙基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺(中间体7，步骤e)代替6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-苯氧基喹啉-2-胺(中间体5，步骤d)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.98(br.s.，1H)，7.94(br.s.，1H)，7.86(d，J＝8.59Hz，1H)，7.65(d，J＝9.09Hz，1H)，7.45(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.27(d，J＝9.09Hz，2H)，6.91(br.s.，1H)，6.67(d，J＝8.59Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.55(q，J＝6.91Hz，4H)，1.04(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 616.8[M+H]+。
实例27a：(3-(4-氯苯氧基)-2-(二乙氨基)-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用6-溴-3-(4-氯苯氧基)-N，N-二乙基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺(中间体7，步骤e)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.85(d，J＝6.57Hz，1H)，7.83(d，J＝5.56Hz，1H)，7.74(br.s.，1H)，7.66(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.27(d，J＝8.59Hz，2H)，6.69(d，J＝9.09Hz，2H)，6.35(br.s.，1H)，3.54(q，J＝6.74Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.04(t，J＝6.82Hz，6H)；MS m/e 651.1[M+H]+。
实例27a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，15％EtOH-庚烷)纯化以产生两种对映体。第一洗脱对映体为实例27b并且第二洗脱对映体为实例27c。
实例27b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.94(t，J＝2.02Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.74(s，1H)，7.66(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.27(d，J＝9.09Hz，2H)，6.68(d，J＝9.09Hz，2H)，6.35(d，J＝1.01Hz，1H)，3.54(q，J＝6.91Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.04(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 651.1[M+H]+。
实例27c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.27，8.34Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.81-7.88(m，2H)，7.74(s，1H)，7.66(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.27(d，J＝9.09Hz，2H)，6.68(d，J＝9.09Hz，2H)，6.35(d，J＝1.01Hz，1H)，3.54(q，J＝6.91Hz，4H)，3.49(s，3H)，1.04(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 651.1[M+H]+。
实例28：(3-(4-氯苯氧基)-2-(二乙氨基)-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(6-甲氧 基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用6-溴-3-(4-氯苯氧基)-N，N-二乙基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺(中间体7，步骤e)和(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体4，步骤d)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.99(s，1H)，8.06(d，J＝2.53Hz，1H)，7.95-8.00(m，1H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.53，8.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.28(d，J＝9.09Hz，2H)，6.98(d，J＝1.52Hz，1H)，6.88(d，J＝8.59Hz，1H)，6.69(d，J＝9.09Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.56(q，J＝6.91Hz，4H)，1.05(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 612.9[M+H]+。
实例29：(4-氯苯基)(2-(二乙氨基)-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用6-溴-N，N-二乙基-3-苯氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-胺(中间体8，步骤c)代替6-溴-4-氯-N，N-二乙基-3-苯氧基喹啉-2-胺(中间体5，步骤d)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.97(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.85(d，J＝9.09Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.45(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.05(t，J＝6.82Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.58-6.71(m，2H)，3.71(s，3H)，3.56(q，J＝7.07Hz，4H)，1.04(t，J＝7.07Hz，6H)；MS m/e 581.8[M+H]+。
实例30a：(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯-3-(4-氯苯氧基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯-3-(4-氯苯氧基)喹啉(中间体9，步骤d)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.85-7.97(m，3H)，7.73(s，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.34-7.42(m，3H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.11(t，J＝7.58Hz，4H)，3.34(br.s.，3H)，2.14-2.29(m，2H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实例30a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD-H，2-丙醇，20％异丙胺)纯化以获得两种对映体。第一洗脱对映体为实例30b并且第二洗脱对映体为实例30c。
实例30b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝1.52Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.02，8.08Hz，1H)，7.95(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.70-7.79(m，2H)，7.55(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.31(d，J＝9.09Hz，2H)，6.81(d，J＝9.09Hz，2H)，6.35(br.s.，1H)，4.23(t，J＝7.58Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.31(quin，J＝7.45Hz，2H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实例30c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.77，8.34Hz，1H)，7.95(d，J＝2.02Hz，1H)，7.83(d，J＝8.08Hz，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.55(dd，J＝2.02，8.59Hz，1H)，7.32(d，J＝9.09Hz，2H)，6.82(d，J＝9.09Hz，2H)，6.34(br.s.，1H)，4.23(t，J＝7.58Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.31(quin，J＝7.71Hz，2H)；MS m/e 601.2[M+H]+。
实例31a：4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤e)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是来自快速柱层析的材料通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)进一步纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝1.01Hz，1H)，7.89-7.99(m，3H)，7.83(d，J＝9.09Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.70(d，J＝9.09Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.09(d，J＝9.09Hz，2H)，6.22(d，J＝1.01Hz，1H)，4.10(t，J＝7.58Hz，4H)，3.34(s，3H)，2.23(quin，J＝7.58Hz，2H)；MS m/e 592.2[M+H]+。
实例31a通过手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，2％异丙胺的20％丙醇-庚烷溶液)纯化以获得两种对映体。第一洗脱对映体为实例31b并且第二洗脱对映体为实例31c。
实例31b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.77，8.34Hz，1H)，7.96(d，J＝2.02Hz，1H)，7.83(d，J＝8.08Hz，1H)，7.69-7.78(m，4H)，7.58(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.01(d，J＝9.09Hz，2H)，6.35(br.s.，1H)，4.22(t，J＝7.58Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.31(quin，J＝7.71Hz，2H)；MS m/e 592.2[M+H]+。
实例31c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.27，8.34Hz，1H)，7.96(d，J＝2.02Hz，1H)，7.83(d，J＝8.08Hz，1H)，7.69-7.78(m，4H)，7.58(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.01(d，J＝9.09Hz，2H)，6.34(br.s.，1H)，4.22(t，J＝7.58Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.31(quin，J＝7.58Hz，2H)；MS m/e 592.2[M+H]+。
实例32a：4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-4-氯喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤e)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是来自快速柱层析的材料通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)进一步纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.90(d，J＝2.02Hz，1H)，7.70-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.58(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.27-7.39(m，4H)，7.00(d，J＝8.59Hz，2H)，6.26(s，1H)，4.21(t，J＝7.58Hz，4H)，3.46(s，3H)，2.31(quin，J＝7.58Hz，2H)；MS m/e 557.1[M+H]+。
实例32a通过手性HPLC(Daicel Chiralcel OD，0.2％异丙胺的100％乙腈溶液)纯化以获得两种对映体。第一洗脱对映体为实例32b并且第二洗脱对映体为实例32c。
实例32b：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.02(s，1H)，8.15(d，J＝2.02Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79-7.86(m，3H)，7.45(d，J＝8.59Hz，2H)，7.40(d，J＝8.59Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，2H)，6.99(s，1H)，4.63(t，J＝7.83Hz，4H)，3.69(s，3H)，2.54(quin，J＝7.71Hz，2H)；MS m/e 557.3[M+H]+。
实例32c：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.02(s，1H)，8.16(d，J＝1.01Hz，1H)，7.99(d，J＝9.09Hz，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.45(d，J＝8.59Hz，2H)，7.40(d，J＝8.59Hz，2H)，7.28(d，J＝8.08Hz，2H)，6.99(s，1H)，4.63(t，J＝7.58Hz，4H)，3.69(s，3H)，2.54(quin，J＝7.71Hz，2H)；MS m/e 557.2[M+H]+。
实例33：4-((4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-3-基)氧基)苯甲腈
使用4-((6-溴-4-氯-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-3-基)氧基)苯甲腈(中间体10，步骤f)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例3a所述的程序制备标题化合物，不同的是来自快速柱层析的材料通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。将该盐悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.01(s，1H)，8.79(d，J＝2.02Hz，1H)，8.07(d，J＝8.08Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.88(d，J＝8.08Hz，1H)，7.77-7.86(m，1H)，7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，7.53-7.63(m，1H)，7.07(br.s.，1H)，6.97-7.04(m，2H)，3.71(br.s.，7H)，1.92(br.s.，4H)；MS m/e 606.2[M+H]+。
实例34：(4-氯-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
分别使用(2，4-二氯-3-苯氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例13)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(5当量)代替6-溴-2，4-二氯-3-苯氧基喹啉(中间体5，步骤c)和二乙胺，根据中间体5，步骤d中所述的程序制备标题化合物。来自快速柱层析的材料通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)进一步纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.03(d，J＝1.01Hz，1H)，8.81(d，J＝2.02Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.27，8.34Hz，1H)，8.05(d，J＝2.53Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.59，12.63Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.02，9.09Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.04-7.12(m，2H)，6.80(d，J＝8.08Hz，2H)，3.85(t，J＝5.56Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.57(t，2H)，3.24(s，3H)，3.24(s，3H)；MS m/e 599.2[M+H]+。
实例35：(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基) 甲醇
在-78℃下，向6-溴-2，4-二氯-N-甲基-N-苯基喹啉-3-胺(85mg，0.22mmol，中间体11，步骤i)和(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(53mg，0.25mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中滴加正-丁基锂(1.6M己烷溶液，0.181mL，0.289mmol)并在该温度下搅拌10分钟和在室温下搅拌12小时。将所得的溶液冷却回到-78℃并滴加(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(53mg，0.25mmol)和正-丁基锂(1.6M己烷溶液，0.181mL，0.289mmol)处理，在该温度下搅拌10分钟，并在室温下搅拌12小时。所得的溶液用水猝灭并用EtOA稀释。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析(硅胶，30％EtOAc-庚烷)纯化，从而获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.55Hz，1H)，8.49(br.s.，1H)，8.13(dd，J＝2.02，4.55Hz，1H)，8.06(d，J＝8.59Hz，1H)，7.74-7.86(m，1H)，7.61-7.74(m，1H)，7.35-7.52(m，4H)，7.28(s，1H)，7.11-7.25(m，3H)，6.75(t，J＝7.33Hz，1H)，6.52(d，J＝8.08Hz，2H)，3.26(s，3H)；MS m/e 521.8[M+H]+。
实例36：(4-氯-2-乙氧基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡 啶-3-基)甲醇·TFA
将(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇(15mg，0.029mmol，实例35)和乙醇钠(0.5mL，21重量％乙醇溶液)的混合物在100℃下加热2小时。所得的反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物经由反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝7.82Hz，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，1H)，7.60(d，J＝8.56Hz，2H)，7.36-7.50(m，3H)，7.25-7.34(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.15(t，J＝7.70Hz，2H)，6.72(t，J＝7.21Hz，1H)，6.50(d，J＝8.07Hz，2H)，4.35-4.49(m，2H)，3.19(s，3H)，1.17(t，J＝6.97Hz，3H)；MSm/e 531.9[M+H]+。
实例37：(3-氯苯基)(2，4-二乙氧基-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(吡啶- 3-基)甲醇
作为另外的产物从实例36的反应中分离标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝4.04Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.90(d，J＝8.08Hz，1H)，7.77(d，J＝2.53Hz，1H)，7.73(d，J＝8.59Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.31，7.83Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.39(s，1H)，7.21(td，J＝2.02，4.29Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.07，8.59Hz，3H)，6.68(t，J＝7.33Hz，1H)，6.50(d，J＝8.08Hz，2H)，4.36(q，J＝7.07Hz，2H)，4.04(q，J＝6.91Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.16(t，J＝7.07Hz，3H)，1.08(t，J＝7.07Hz，3H)；MSm/e 540.9[M+H]+。
实例38：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(甲基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
使用(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)代替(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，根据实例35所述的程序制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.23(dd，J＝1.52，13.64Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.77，8.84Hz，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.74(br.s.，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝3.03，8.59Hz，2H)，7.19(td，J＝3.03，7.83Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.77(t，J＝7.07Hz，1H)，6.52(d，J＝8.08Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.27(s，3H)；MS m/e 524.8[M+H]+。
实例39：(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(乙基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基) 甲醇
使用6-溴-2，4-二氯-N-乙基-N-苯基喹啉-3-胺(中间体11，步骤j)代替6-溴-2，4-二氯-N-甲基-N-苯基喹啉-3-胺(中间体11，步骤i)，根据实例35所述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.04Hz，1H)，8.49(t，J＝2.27Hz，1H)，8.15(t，J＝2.27Hz，1H)，8.06(d，J＝9.09Hz，1H)，7.79(dt，J＝2.34，8.97Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.26，8.34Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.27(s，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，6.74(t，J＝7.33Hz，1H)，6.52(d，J＝8.08Hz，2H)，3.62-3.84(m，2H)，0.83-0.88(m，3H)；MS m/e 535.8[M+H]+。
实例40：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(乙基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用6-溴-2，4-二氯-N-乙基-N-苯基喹啉-3-胺(中间体11，步骤j)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例35所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.24(d，J＝10.61Hz，1H)，8.11(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76-7.85(m，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.04(s，1H)，6.75(t，J＝7.33Hz，1H)，6.52(d，J＝8.08Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.55(s，3H)，1.21(t，J＝7.07Hz，3H)；MS m/e 538.8[M+H]+。
实例41：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(异丙基(苯基)氨基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
使用6-溴-2，4-二氯-N-异丙基-N-苯基喹啉-3-胺(中间体11，步骤k)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例35所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.25(dd，J＝1.96，12.23Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.45，9.05Hz，1H)，7.81(ddd，J＝2.08，8.93，14.18Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.56Hz，2H)，7.43(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17(ddd，J＝3.55，7.34，8.68Hz，2H)，7.06(dd，J＝1.22，5.62Hz，1H)，6.70-6.79(m，1H)，6.52(d，J＝8.31Hz，2H)，4.34(dt，J＝6.30，12.84Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.31(dd，J＝1.22，6.11Hz，3H)，1.15-1.19(m，3H)；MS m/e 552.9[M+H]+。
实例42：(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(苯氨基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇 ·TFA
使用叔-丁基(6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯(中间体11，步骤e)代替6-溴-2，4-二氯-N-甲基-N-苯基喹啉-3-胺(中间体11，步骤i)，根据实例35所述的程序制备标题化合物，不同的是反应产物用三氟乙酸(2.5mL，10％DCM溶液)处理并在室温下搅拌14小时，且在50℃下搅拌2小时。将所得的混合物浓缩并通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝4.89Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，J＝1.71Hz，1H)，8.02(d，J＝8.80Hz，2H)，7.65-7.75(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.25(dd，J＝3.06，6.48Hz，1H)，7.16(t，J＝7.82Hz，2H)，6.78(t，J＝7.21Hz，1H)，6.64(d，J＝7.82Hz，2H)；MS m/e 506.8。
实例43：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(苯氨基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇·TFA
使用叔-丁基(6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯(中间体11，步骤e)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例35所述的程序制备标准化合物，不同的是将反应产物溶于DCM(1mL)中，用三氟乙酸(0.5mL)处理并在50℃下搅拌2小时。将所得的混合物浓缩并通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03-9.14(m，1H)，8.34(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝8.84Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.41(d，J＝8.34Hz，2H)，7.16(t，J＝7.83Hz，2H)，6.99(br.s.，1H)，6.79(t，J＝7.33Hz，1H)，6.64(d，J＝8.08Hz，2H)，3.54(s，3H)；MS m/e 510.8[M+H]+。
实例44：叔-丁基(4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)- 2-(二乙氨基)喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯·TFA
使用叔-丁基(6-溴-4-氯-2-(二乙氨基)喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯(中间体11，步骤1)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1，步骤b)，根据实例35所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化以获得三氟乙酸盐形式的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.73(dd，J＝1.71，8.80Hz，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.37-7.46(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.09-7.19(m，3H)，6.99-7.09(m，1H)，3.65(td，J＝7.34，13.82Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.12-3.21(m，2H)，1.43(s，9H)，0.83-0.92(m，6H)；MS m/e 647.0[M+H]+。
实例45：(4-氯-2-(二乙氨基)-3-(苯氨基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
向叔-丁基(4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(二乙氨基)喹啉-3-基)(苯基)氨基甲酸酯.TFA(25mg，0.039mmol，实例44)的DCM(1.2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)并在50℃下搅拌2小时。将所得的混合物浓缩并通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝8.56Hz，1H)，7.41-7.55(m，4H)，7.38(d，J＝8.31Hz，2H)，7.12(t，J＝7.58Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.71(t，J＝7.21Hz，1H)，6.56(d，J＝8.07Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.42(m，4H)，1.02(t，J＝6.85Hz，6H)；MS m/e 548.0[M+H]+。
实例46
(2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基(6- (三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
使用6-溴-2-氯-3-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)喹啉(中间体7，步骤d)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2，步骤c)，根据实例1所述的程序制备标题化合物，不同的是粗制残余物通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，以获得三氟乙酸盐形式的产物。将盐悬浮于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.78(d，J＝1.96Hz，1H)，8.26(t，J＝1.83Hz，1H)，8.14(d，J＝9.05Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.20，8.31Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.83，8.93Hz，1H)，7.85(d，J＝8.31Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.34(d，J＝9.05Hz，2H)，6.88(d，J＝9.05Hz，2H)，6.41(s，1H)，3.49(s，3H)；MS m/e 614.0[M+H]+。
体外生物学数据
测定
是基于荧光的测定，其通过测量配体对蛋白质热稳定性的效果来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)High-density miniaturized thermal shift assaysas a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6，429-40，以及Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)Thermodynamicstability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity andstoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44，5258-66)。该方法适用于各种体系，并且通过平衡结合常数(KD)的定量而在理论判读上是严密的。
在实验中，其中随温度稳步增加来监测蛋白质稳定性，平衡结合配体造成展开过渡的中点(Tm)在高温下出现。描述成ΔTm的熔点偏移与配体的浓度和亲和力成比例。可按照ΔTm值在单一化合物浓度下的排名顺序，或根据由浓度响应曲线估计的KD来比较化合物效能。
RORγt 测定构造
就用于测定的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号基于人类RORγt，转录变体2的参考序列，NCBI访问号：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。将对野生型人类RORγt配体结合结构域(RORγtLBD)编码的核苷酸850-1635(SEQ ID NO：2)克隆到pHIS1载体中，所述载体为改性的pETE.coli表达载体(Accelagen，San Diego)，其包含框内的N-端His标记和在克隆的插入序列上游的TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQ ID NO：3)。用于Thermofluor测定的RORγt构造的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：4。
实验使用由Janssen Research and Discovery，L.L.C.通过其收购3-Dimensional Pharmaceuticals，Inc.所拥有的仪器来进行。将1，8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分散到黑色384-孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，并用硅油(1μL，Fluka，型号DC 200)覆盖以防止蒸发。
对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到恒温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射而测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光片(380-400nm；＞6OD截断)过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys，Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每个温度下收集图像，并相对于温度记录测定板给定区域中的像素强度总和。基准孔包含RORγt但不包含化合物，并且测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1，8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将计划化合物布置在预先给药的母板中(Greiner Bio-one)，其中化合物在100％DMSO中从10mM的高浓度覆盖12栏以1∶2连续稀释(栏12为包含DMSO，但不包含化合物的基准栏)。使用Hummingbird毛细管液体处理仪(Digilab)，将化合物直接自动分配到测定板(1x＝46nL)中。在化合物分配之后，加入蛋白质和染料的缓冲溶液，之后加入1μL硅油，以获得3μL最终测定体积。
如前所述来估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry usingBiochemistry 44，5258-66)，使用如下蛋白质展开的热力学参数：
基准RORγt Tm：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物数据
RORγt报告基因测定
将报告基因测定用于测试RORγ调节化合物对由RORγt LBD驱动的转录活性的功能活性。用于测定的细胞以两种构造共转染。第一构造，pBIND-RORγt LBD，包含融合至GAL4蛋白质的DNA结合结构域的野生型人类RORγt LBD。第二构造，pGL4.31(Promega货号C935A)，包含多个在荧火虫荧光素酶上游的GAL4响应DNA元素。为产生背景对照，细胞以两种构造相似地共转染，但在第一构造中，RORγt LBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF(SEQ ID NO：5)转变成LFKELF(SEQ ID NO：6)。已示出AF2突变抑制辅激活子结合到RORγt LBD，因此抑制萤火虫荧光素酶的转录。所述突变构造被称为pBIND-RORγt-AF2。
就用于报告基因测定的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号也基于人类RORγt，转录变体2的序列号，NCBI访问号：NM_001001523.1(SEQID NO：1)。就野生型人类RORγt LBD构造而言，将编码野生型人类RORγt LBD的pBIND-RORγt LBD，核苷酸850-1635(SEQ ID NO：2)克隆到pBIND载体(Promega货号E245A)的EcoRI和NotI位点中。pBIND载体包含GAL4 DNA结合结构域(GAL4 DBD)和在SV40启动子控制下的海肾荧光素酶基因。海肾荧光素酶表达用作转染效率和细胞存活率的对照。就背景对照物构造而言，使用Quik Change II定点诱变系统(Stratagene货号200519)来使pBIND-RORγt-AF2，RORγt LBD的AF2域突变。编码具有突变的AF2域的RORγt LBD序列的核苷酸序列显示为SEQ ID NO：7。具有突变的AF2域的野生型RORγt LBD和RORγt LBD的氨基酸序列分别显示为SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9。
通过在T-75烧瓶中，使用Fugene 6(Invitrogen货号E2691)，使HEK293T细胞瞬时转染有5μg pBIND-RORγt LBD或pBIND-RORγt LBD-AF2和5μg pGL4.31(Promega货号C935A)，DNA：Fugene 6的比率为1∶6，其中细胞是至少80％融合的。在大量转染二十四小时之后，以50,000细胞/孔将细胞铺板在96孔板中，培养于包含5％脂质减少FCS和Pen/Strep的无酚红DMEM中。铺板六小时之后，细胞用化合物处理24小时。除去培养基，并且用50μL 1x Glo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞。然后加入Dual Glo荧光素酶试剂(50μL/孔)并在培养十分钟之后在Envision上读取萤火虫荧光素酶发光。最后，加入Stop and Glo试剂(50μL/孔)并在培养十分钟之后在Envision上读取海肾荧光素酶发光。为计算化合物对RORγt活性的效果，测定萤火虫对海肾荧光素酶的比率，并绘制相对于化合物浓度的曲线图。激动剂化合物增加RORγt驱动的荧光素酶表达，并且拮抗剂或反向激动剂化合物减少荧光素酶表达。
人类Th17测定
人类Th17测定测试在偏好Th17分化的条件下，RORγt调节化合物对由CD4 T细胞产生IL-17的影响。
使用CD4+ T细胞分离试剂盒II，按照制造商的说明(MiltenyiBiotec)，将全部CD4+ T细胞与健康供者的周边血液单核细胞(PBMC)分离。将细胞重新悬浮于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸酯和b-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，并以1.5×105每100μL每孔加入到96孔板中。在每个孔中，加入50μL的滴定浓度的化合物的DMSO溶液，使得最终DMSO浓度为0.2％。将细胞温育1小时，然后向每个孔中加入50μL的Th17细胞分化培养基。不同培养基中的抗体和细胞因子(R&D体系)的最终浓度为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠(使用人类T细胞活化/表达试剂盒(Miltenyi Biotec)制备)、10μg/mL抗-IL4、10μg/mL抗-IFNγ、10ng/mL IL1β、10ng/mL IL23、50ng/mL IL6、3ng/mL TGFβ和20U/mLIL2。将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。收集上清液并通过使用细胞因子板，按照制造商的说明(Meso Scale Discovery)测量培养物中累积的IL-17。使用Sector Imager 6000读取所述板，并由标准曲线外推IL-17浓度。IC50s通过GraphPad来测定。
表1
表1(续)：
表1(续)：
表1(续)：
表1(续)：
表1中所示的所有数据为一个数据点的值或多于一个数据点的平均值。在表单元格示出多于一个值的情况下，表单元格右侧所示的带有限定符(诸如～，＞或＜)的值不能被包括在表单元格的左侧所示的值的平均计算中。
ND-无数据
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。

Claims (23)

1. 一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，
式I
其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基的另外的取代基取代；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl的另外的取代基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基的另外的取代基取代；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、–CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3, CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选的取代基的选择均是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3的取代基取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、和；
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F。
2. 根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并任选地被至多两个独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基的另外的取代基取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl的另外的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的另外的取代基取代；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基的取代基取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、–CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基或SCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
、、、、、、、、、、、、和；
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、CH3、OCH3或F。
3. 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自Cl、OCH3和CH3的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3的取代基取代；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、N(COCH3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、N(CO2C(CH3)3)吡啶基、N(COCH3)吡啶基、-O-嘧啶基、-NH嘧啶基、-N(C(1-3)烷基)嘧啶基、N(CO2C(CH3)3)嘧啶基、N(COCH3)嘧啶基、-O-哒嗪基、-NH哒嗪基、-N(C(1-3)烷基)哒嗪基、N(CO2C(CH3)3)哒嗪基、N(COCH3)哒嗪基、-O-吡嗪基、-NH吡嗪基、-N(C(1-3)烷基)吡嗪基、N(CO2C(CH3)3)吡嗪基或N(COCH3)吡嗪基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、–CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
、、、、、、、、和；
Ra为H、F、OC(1-4)烷基或OH；
Rb为C(1-4)烷基、C(O)CH3或苯基。
4. 根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自Cl、OCH3和CH3的另外的取代基取代；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3的取代基取代；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基、-N(CO2C(CH3)3)苯基、-O-吡啶基、-NH吡啶基、-N(C(1-3)烷基)吡啶基、或-N(CO2C(CH3)3)吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基, CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
、、、、、、、、和；
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基。
5. 根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为噻唑基、吡啶基或苯基；其中所述吡啶基和所述苯基任选地被CF3、Cl或OCH3取代；
R2为吡啶-3-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R4为H；
R5为Cl、-CN、CF3或OC(1-2)烷基；
R6为-O-苯基、-NH苯基、-N(C(1-3)烷基)苯基或-N(CO2C(CH3)3)苯基；其中所述-O-苯基任选地被Cl、F或-CN取代；
R7为Cl、-CN、NA1A2或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基或CH2CH2OCH3；或A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
和；
R8为H；
R9为H。
6. 根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
7. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
8. 一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
9. 一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
10. 一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物施用于需要治疗或改善的受试者。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
13. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
14. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为溃疡性结肠炎。
15. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为克罗恩氏病。
16. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
17. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
18. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗性哮喘。
19. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
20. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
21. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
22. 根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺部疾病。
23. 一种对需要治疗或改善的受试者的综合征、障碍或疾病进行治疗或改善的方法，所述方法包括以与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂形成联合治疗的方式将有效量的权利要求1所述的化合物或其组合物或药物施用于所述受试者，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
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