ES2271574T3 - Derivados triciclicos de quinazolina inhibidores de la farnesiltransferasa, sustituidos con imidazoles o triazoles enlazados al carbono. - Google Patents
Derivados triciclicos de quinazolina inhibidores de la farnesiltransferasa, sustituidos con imidazoles o triazoles enlazados al carbono. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde r y s son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; t es 0, 1, ó 2; cada R1 y R2 son independientemente hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, -(CR16R17)p-cicloalquilo C3-10, ciano-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, R20S- alquilo C1-6, trihalometilo, aril-alquilo C1-6, Het1- alquilo C1-6, -alquilo C1-6-NR18R19, -alquilo C1-6-NR18- alquilo C1-6-NR18R19, -alquil C1-6-NR18CO-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NR18COAlkAr1, -alquil C1-6-NR18COAr1, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6, -O-alquil C1-6-NR18R19, trihalometoxi, aril-alquiloxi C1-6, Het1-alquiloxi C1-6, alquenilo C2-6, ciano- alquenilo C2-6, -alquenil C2-6-NR18R19, hidroxi- carbonil-alquenilo C2-6, alquiloxicarbonil C1-6- alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -CHO, alquilcarbonilo C1-6, hidroxialquilcarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, -CONR18R19, -CONR18-alquil C1-6-NR18R19, -CONR18-alquil C1-6-Het1, -CONR18-alquil C1-6-Ar1, -CONR18-O-alquilo C1-6, -CONR18-alquenilo C1-6, -NR18R19, -OC(O)R20, -CR20=NR21, -CR20=N-OR21, -NR20C(O)NR18R19, -NR20SO2R21, -NR20C(O)R21, -S-R20, -S(O)-R20, -S(O)2R20, -SO2NR20R21, -C(NR22R23)=NR24.
Description
Derivados tricíclicos de quinazolina inhibidores
de la farnesil-transferasa, sustituidos con
imidazoles o triazoles enlazados al carbono.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos de quinazolina sustituidos con imidazoles o
triazoles enlazados al carbono, la preparación de los mismos,
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos
y el uso de estos compuestos como medicamento, así como a métodos de
tratamiento por administración de dichos compuestos.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteínicos de caminos de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento de las células y la
mitogénesis. La expresión de los oncogenes en células cultivadas
conduce a transformación celular, caracterizada por la capacidad de
las células para crecer en agar blando y el crecimiento de las
células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto
exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o
sobre-expresión de ciertos oncogenes está asociada
frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de
oncogenes es conocido como ras que han sido identificados en
mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La
familia de oncogenes ras de mamífero está constituida por
tres miembros ("isoformas") principales: oncogenes
H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes
ras codifican proteínas altamente relacionadas conocidas
genéricamente como p21^{ras}. Una vez unidas a las membranas
plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de p21^{ras}
proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento
incontrolado de las células tumorales malignas. Para adquirir este
potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína
p21^{ras} debe sufrir una farnesilación catalizada enzimáticamente
del residuo cisteína localizado en un tetrapéptido
carboxil-terminal. Por esta razón, los inhibidores
de la enzima que cataliza esta modificación, es decir, la
farnesil-transferasa, evitarán la fijación a la
membrana de p21^{ras} y bloquearán el crecimiento aberrante de los
tumores transformados por ras. Por ello, está aceptado
generalmente en la técnica que los inhibidores de la
farnesil-transferasa pueden ser muy útiles como
agentes anti-cáncer para tumores en los cuales
ras contribuye a la transformación.
Dado que las formas oncogénicas mutadas de
ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos,
muy notablemente en más del 50% de los carcinomas de colon y de
páncreas (Kohl et al., Science, vol. 260,
1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores
de la farnesil-transferasa pueden ser muy útiles
contra estos tipos de cáncer.
En el documento EP-0.371.564 se
describen derivados de quinolina y quinolinona sustituidos con
(1H-azol-1-ilmetilo) que
suprimen la eliminación de ácidos retinoicos del plasma. Algunos de
estos compuestos tienen también la capacidad de inhibir la formación
de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del
complejo enzimático de las aromatasas.
En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO
98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de
2-quinolona que exhiben actividad inhibidora de la
farnesil-transferasa. WO 00/39082 describe una clase
de nuevos compuestos de quinolina condensados en posición 1,2 que
llevan un imidazol enlazado a nitrógeno o carbono, que exhiben
actividad inhibidora de la
farnesil-protein-transferasa y la
geranilgeranil-transferasa. Otros compuestos de
quinolinona y quinazolina que tienen actividad inhibidora de la
farnesil-transferasa se describen en los documentos
WO 00/12498, WO 00/12499, WO 00/47574, WO 01/53289, WO 01/98302, WO
02/24682, WO 02/24683, WO 02/24686 y WO 02/24687.
Inesperadamente, se ha encontrado que los
presentes nuevos compuestos, todos los cuales tienen un sustituyente
fenilo en la posición 4 del resto de quinolinona condensado en 2,3
que llevan un imidazol o triazol unido al carbono, exhiben actividad
inhibidora de la
farnesil-protein-transferasa. Los
presentes compuestos pueden tener propiedades ventajosas en lo que
respecta a solubilidad y estabilidad.
La presente invención concierne a compuestos de
fórmula (I):
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de
los mismos, en
donde
r y s son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó
3;
t es 0, 1, ó 2;
cada R^{1} y R^{2} son independientemente
hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, ciano-alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, R^{20}S-alquilo
C_{1-6}, trihalometilo,
aril-alquilo C_{1-6},
Het^{1}-alquilo C_{1-6},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-alquil
C_{1-6}-NR^{18}CO-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-NR^{18}COAlkAr^{1},
-alquil
C_{1-6}-NR^{18}COAr^{1},
alquilsulfonilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquiloxi
C_{1-6}, -O-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
trihalometoxi, aril-alquiloxi
C_{1-6}, Het^{1}-alquiloxi
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
ciano-alquenilo C_{2-6},
-alquenil
C_{2-6}-NR^{18}R^{19},
hidroxicarbonil-alquenilo C_{2-6},
alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-CHO, alquilcarbonilo C_{1-6},
hidroxialquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Het^{1},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1},
-CONR^{18}-O-alquilo
C_{1-6}, -CONR^{18}-alquenilo
C_{1-6}, -NR^{18}R^{19},
-OC(O)R^{20}, -CR^{20}=NR^{21},
-CR^{20}=N-OR^{21},
-NR^{20}C(O)NR^{18}R^{19},
-NR^{20}SO_{2}R^{21}, -NR^{20}C(O)R^{21},
-S-R^{20}, -S(O)-R^{20},
-S(O)_{2}R^{20}, -SO_{2}NR^{20}R^{21},
-C(NR^{22}R^{23})=NR^{24},
o un grupo de fórmula
-CO-Z
\hskip0,3cm o \hskip0,3cm
-CONR^{y}-Z
- en donde R^{y} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y Z es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando el anillo fenilo o heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, -NR^{18}R^{19}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o fenilo; o
dos sustituyentes R^{1} y R^{2} adyacentes
uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos
independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- -O-CH=CH-
- (a-3)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4) o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5)
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
- -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6,} alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo;
- R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o aril-alquilo C_{1-6};
- R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente hidrógeno y alquilo C_{1-6} o C(O)-alquilo C_{1-6},
- p es 0 ó 1;
R^{3} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, halo-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}R^{19},
aril-alquilo C_{1-6},
Het^{1}-alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, -alquenil
C_{2-6}-NR^{18}R^{19},
alquinilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo,
alquiloxi-carbonilo C_{1-6},
arilo, o Het^{1}; o
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
un radical de fórmula
- -O-R^{7}
- (b-1)
- -S-R^{7}
- (b-2)
- -NR^{8}R^{9}
- (b-3) o
- -N=CR^{7}R^{8}
- (b-4)
- en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, aril-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o -alquil C_{1-6}-C(O)O-alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{9} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, alquiloxi C_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{18}R^{19}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, halo-alquilcarbonilo C_{1-6}, aril-alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalo-alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes arilo y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o Alk-NR^{11}R^{12};
- en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
- R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilcarbonilo C_{1-6};
R^{4} es un radical de fórmula
- en donde R^{13} es hidrógeno,
- R^{14} es metilo;
- R^{15} es alquilo C_{1-6};
R^{5} es ciano, hidroxi, halo, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, o un grupo de fórmula -NR^{18}R^{19}
o -CONR^{18}R^{19};
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, ciano-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-CO_{2}R^{20},
aminocarbonil-alquilo C_{1-6},
-alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
R^{20}SO_{2}, R^{20}SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-OR^{20}, -alquil
C_{1-6}-SR^{20}, -alquil
C_{1-6}CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Het^{1}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-Het^{1},
-alquil
C_{1-6}-CONR^{18}Ar^{1},
-alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-O-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquenilo
C_{1-6}, -Alk-Ar^{1} o
-AlkHet^{1};
Ar^{1} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, -alquilNR^{18}R^{19}, alquiloxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquil-oxicarbonilo C_{1-6},
-CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}R^{19}, alquilsulfonilamino
C_{1-6}, oxima, fenilo, o un sustituyente
bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O- o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
\global\parskip0.990000\baselineskip
Het^{1} es un anillo heterocíclico mono- o
bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
-alquilNR^{18}R^{19}, alquiloxi C_{1-6},
OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}R^{19},
alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g., metilo, etilo, propilo,
butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo
y análogos; alquilo C_{1-6} incluye alquilo
C_{1-4} y los homólogos superiores de los mismos
que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo,
2-metil-butilo, hexilo,
2-metilpentilo y análogos; alcanodiílo
C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados
bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los
mismos; halo-alquilo C_{1-6}
define alquilo C_{1-6} que contiene uno o más
sustituyentes halo, por ejemplo trifluorometilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2
a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y análogos; alquinilo C_{2-6} define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un
enlace triple y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como,
por ejemplo, etinilo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
y análogos; el término "S(O)" hace referencia a un
sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona; arilo
define fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, o
hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o
hidroxicarbonilo; cicloalquilo C_{3-10} incluye
grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo y
análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables abarcan sales farmacéuticamente aceptables de adición de
ácido y sales farmacéuticamente aceptables de adición de base. Las
sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido tales como se
mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal
de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son
capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de
fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por
tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos
apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como
hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico;
sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es
decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente
aceptables de adición de base por tratamiento de dicha forma de
ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sales
de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio,
las sales de metal alcalino y alcalino-térreo, v.g.
las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas,
sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
El término "sales de adición de ácido o de
base" comprende también los hidratos y las formas de adición de
disolvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I).
Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y
análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras
de los compuestos de fórmula (I), como se utiliza anteriormente en
esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por
los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que
tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son
intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A
no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química
de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas isómeras
estereoquímicamente posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha
mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros
de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Debe
entenderse que todas las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla mutua
están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en sus formas tautómeras. Debe entenderse que tales
formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior,
están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utiliza en lo sucesivo, debe
entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye
también las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y
todas las formas estereoisómeras.
Un grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r y s son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
- b)
- t es 0 ó 1;
- c)
- R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, trihalometilo, ciano, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, hidroxicarbonil-alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19}, o -CH=NOR^{21}; o dos sustituyentes R^{1} adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1), o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2);
- d)
- R^{2} es halo, ciano, nitro, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, ciano-alquenilo C_{2-6}, -NR^{18}R^{19}, CHO, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19}; o
- dos sustituyentes R^{2} adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1), o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2);
- e)
- R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-ciclo-alquilo C_{3-10}, halo-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}-NR^{18}R^{19}, o -Het^{1}; o un grupo de fórmula
- -O-R^{7}
- (b-1), o
- -NR^{8}R^{9}
- (b-3),
- en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, o un grupo de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
- en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- f)
- R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) en donde
- R^{13} es hidrógeno;
- R^{14} es metilo;
- R^{15} es alquilo C_{1-6};
- g)
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-CO_{2}R^{20}, -alquil C_{1-6}-C(O)NR^{18}R^{19}, -Alk-Ar^{1}, -AlkHet^{1} o -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- h)
- Het^{1} es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiofenilo, tiazolilo u oxazolilo, o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, especialmente uno en el cual un anillo de benceno está condensado a un anillo heterocíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, o benzodioxolanilo.
Otro grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r es 0, 1 ó 2;
- b)
- s es 0 ó 1,
- c)
- t es 0;
- d)
- R^{1} es halo, ciano, alquilo C_{1-6} o dos sustituyentes R^{1} orto uno con respecto al otro en el anillo fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1);
- e)
- R^{2} es halo, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, CHO, oxima, hidroxicarbonilo, o dos sustituyentes R^{2} orto uno con respecto al otro en el anillo fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1);
- f)
- R^{3} es hidrógeno, Het^{1} o un grupo de fórmula (b-1) o (b-3) en donde
- R^{7} es hidrógeno o un grupo de fórmula -Alk-OR^{10};
- R^{8} es hidrógeno;
- R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino-alquilcarbonilo C_{1-6};
- Alk es alcanodiílo C_{1-6} y R^{10} es hidrógeno;
- g)
- R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2), en donde
- R^{13} es hidrógeno;
- R^{14} es metilo;
- R^{15} es alquilo C_{1-6};
- h)
- R^{6} es alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, -alquil C_{1-10}-CO_{2}R^{20}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, -Alk-Ar^{1} o -AlkHet^{1};
- i)
- arilo es fenilo.
Un grupo particular de compuestos está
constituido por aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en
donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- R^{1} es 3-cloro o 3-metilo;
- b)
- R^{2} es 4-cloro, 4-fluoro o 4-ciano;
- c)
- R^{6} es metilo o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10}, muy preferiblemente -CH_{2}-ciclopropilo;
- d)
- R^{14} es metilo.
Otro grupo particular de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r es 1, s es 1 y t es 0;
- b)
- R^{1} es halo;
- c)
- R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o alquiloxicarbonilo C_{1-6};
- d)
- R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o (b-3) en donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{8} es hidrógeno y R^{9} es hidrógeno;
- e)
- R^{4} es un radical de fórmula (c-1) o (c-2) en donde R^{13} es hidrógeno, R^{14} es metilo y R^{15} es alquilo C_{1-6};
- f)
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, -alquil C_{1-6}-CO_{2}-alquilo C_{1-6} o -Alk-Ar^{1}.
Un grupo particular adicional de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r es 1, s es 1 y t es 0;
- b)
- R^{1} es halo;
- c)
- R^{2} es halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
- d)
- R^{3} es hidrógeno, hidroxi o amino;
- e)
- R^{4} es un radical de fórmula (c-1) en donde R^{13} es hidrógeno y R^{14} es metilo;
- f)
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Otro grupo particular adicional de compuestos
está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde
R^{1} es halo, alquilo C_{1-6} o forma un
radical bivalente de fórmula (a-1); R^{2} es halo,
ciano, alquilo C_{1-6}, o alquiloxi
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno o un radical de
fórmula (b-1) o (b-3) en donde
R^{7} es hidrógeno o Alk-OR^{10}, R^{8} es
hidrógeno, R^{9} es hidrógeno o alquilcarbonilo
C_{1-6} y R^{10} es hidrógeno; R^{4} es un
radical de fórmula (c-1) o (c-2) en
donde R^{13} es hidrógeno, y R^{14} es metilo, y R^{15} son
alquilo C_{1-6}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -CH_{2}-cicloalquilo
C_{3-10} o -alquil
C_{1-6}-Ar^{1}.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde R^{1} es halo, alquilo
C_{1-6} o forma un radical bivalente de fórmula
(a-1); R^{2} es halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, o alquiloxi C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o
(b-3) en donde R^{7} es hidrógeno o
-Alk-OR^{10}, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es
hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6} y R^{10} es
hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula (c-1) en
donde R^{13} es hidrógeno y R^{14} es metilo; y R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
-CH_{2}-cicloalquilo C_{3-10} o
-alquil C_{1-6}-Ar^{1}.
Compuestos más preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en donde r es 1, s es 1 y t es 0; R^{1}
es halo; R^{2} es halo, alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6} o alquiloxicarbonilo
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno o un radical de
fórmula (b-1) o (b-3) en donde
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{8} es
hidrógeno y R^{9} es hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula
(c-1) o (c-2) en donde R^{13} es
hidrógeno, R^{14} es alquilo C_{1-6} y R^{15}
es alquilo C_{1-6}; y R^{6} es hidrógeno,
metilo, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, -alquil
C_{1-6}-CO_{2}-alquilo
C_{1-6} o -Alk-Ar^{1}.
Compuestos aún más preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en donde r es 1, s es 1 y t es 0; R^{1}
es halo; R^{2} es halo, alquilo C_{1-6} o
alquiloxi C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi o
amino; R^{4} es un radical de fórmula (c-1) en
donde R^{13} es hidrógeno y R^{14} es metilo; y R^{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Compuestos muy preferidos son los compuestos No.
2, No. 5, No. 19, No. 20 y No. 23.
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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
N-óxidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos pueden prepararse, por ejemplo, por los
procesos siguientes:
a) los compuestos de fórmula (I) en donde
R^{4} representa un radical de fórmula (c-1),
R^{3} es hidroxi y R^{14} es alquilo C_{1-6},
compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula
(I-a-1), se pueden preparar por
reacción de una cetona intermedia de fórmula (II) con un compuesto
intermedio de fórmula (III-a-1) en
donde R^{14} es alquilo C_{1-6}. Dicha reacción
requiere la presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por
ejemplo, butil-litio en un disolvente apropiado, tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado
de silano apropiado, tal como, por ejemplo, trietilclorosilano.
Durante el procedimiento de acabado, se hidroliza un derivado de
silano intermedio. Pueden aplicarse también otros procedimientos con
grupos protectores análogos a derivados de silano.
b) Los compuestos de fórmula (I),
en donde R^{4} es un radical de fórmula (c-2),
R^{15} es alquilo C_{1-6} y R^{3} es hidroxi,
compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula
(I-a-2), se pueden preparar por
reacción de una cetona intermedia de fórmula (II) con un reactivo de
triazol intermedio de fórmula
(III-a-2) en donde R^{25} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, para formar
compuestos intermedios de fórmula
(IV-a-2) y eliminar
subsiguientemente el grupo 3-mercapto o el grupo
3-alquilmercapto C_{1-6}. Más en
particular, los compuestos de fórmula
(I-a-2) se pueden preparar por
reacción del compuesto de fórmula (II) con el reactivo de triazol
(III-a-2), preferiblemente en un
disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano, en
presencia de una base fuerte tal como butil-litio a
una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.
La eliminación del grupo 3-mercapto se efectúa
convenientemente con nitrito de sodio, por ejemplo en THF/H_{2}O
en presencia de ácido nítrico. La eliminación de, por ejemplo, el
grupo 3-metilmercapto se efectúa convenientemente
con Niquel Raney en etanol o
acetona.
Los compuestos de fórmula
(I-a-1) y
(I-a-2) pueden ser opcionalmente
objeto de una o más de las conversiones siguientes en cualquier
orden deseado:
(i) conversión de un compuesto de fórmula (I) en
un compuesto diferente de fórmula (I);
(ii) conversión de un compuesto de fórmula (I)
en su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable correspondiente;
(iii) conversión de una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto originario de fórmula (I);
(iv) preparación de una forma
estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de la conversión de un compuesto de
fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) incluyen las
reacciones siguientes:
a) los compuestos de fórmula
(I-c) en donde R^{3} es hidroxi, se pueden
convertir en compuestos de fórmula (I-d), definidos
como un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno,
sometiendo los compuestos de fórmula (I-c) a
condiciones de reducción apropiadas, tales como, v.g. agitación en
ácido acético en presencia de formamida, o tratamiento con
borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético.
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b) Los compuestos de fórmula
(I-c) se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I-e) en donde R^{3} es halo, por reacción de los
compuestos de fórmula (I-c) con un agente de
halogenación adecuado, tal como, v.g. cloruro de tionilo o
tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula
(I-e) se pueden tratar con un reactivo de fórmula
H-NR^{8}R^{9} en un disolvente inerte en la
reacción, produciéndose con ello compuestos de fórmula
(I-f).
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c) Alternativamente, los compuestos
de fórmula (I-c) se pueden convertir en compuestos
de fórmula (I-f), por ejemplo, por tratamiento con
SOCl_{2}, y a continuación NH_{3}/iPrOH, v.g. en
tetrahidrofurano como disolvente, o por tratamiento con acetato de
amonio a una temperatura comprendida entre 120 y 180ºC, o por
tratamiento con sulfamida a una temperatura comprendida entre 120 y
180ºC.
d) Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir también unos en otros por reacciones o transformaciones de
grupos funcionales conocidas en la técnica. Cierto número de
transformaciones de este tipo se han descrito ya anteriormente en
esta memoria. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos
para dar el ácido carboxílico o alcohol correspondiente; hidrólisis
de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes;
hidrólisis de nitrilos a las amidas correspondientes; los grupos
amino en imidazol o fenilo pueden reemplazarse por un átomo de
hidrógeno por reacciones de diazotación conocidas en la técnica y
reemplazamiento subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los
alcoholes pueden convertirse en ésteres y éteres; las aminas
primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los
enlaces dobles pueden hidrogenarse para dar el enlace simple
correspondiente; un radical yodo en un grupo fenilo puede
convertirse en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono
en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Los compuestos intermedios y materiales de
partida utilizados en los procesos descritos anteriormente se pueden
preparar de manera convencional utilizando procedimientos conocidos
en la técnica, por ejemplo como se describe en las memorias
descriptivas de patente mencionadas anteriormente WO 97/16443, WO
97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 y WO 00/39082.
Por ejemplo, los compuestos intermedios de
fórmula (V) se pueden preparar por procedimientos descritos en la
Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 00/39082, desde
la página 9 a la página 15, o por procesos análogos a los mismos.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden convertir
ulteriormente en compuestos de fórmula (I) en donde R^{6} es
hidrógeno, haciéndose referencia a dichos compuestos como compuestos
de fórmula (I-g) por calentamiento a 120ºC en un
disolvente apropiado tal como tolueno.
De manera similar, los compuestos intermedios de
fórmula (VI) se pueden convertir en compuestos intermedios de
fórmula (VII).
La preparación de los compuestos intermedios de
fórmula (VI) y la conversión ulterior de los compuestos intermedios
de fórmula (VII) se pueden realizar como se describe en la Memoria
Descriptiva de Patente Internacional No. WO 98/49157, desde la
página 11 a la página 13, y en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional No. WO 00/39082, desde la página 9 a la página 15, o
por procesos análogos a los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su
estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una
configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse
unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la
técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir
en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción
con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras
se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización
selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas
por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía
líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las
formas estereoquímicamente isómeras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con la condición de que la
reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), así como sus
sales de adición de ácido y formas estereoisómeras de los mismos
farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas
valiosas en el sentido de que tienen un efecto inhibidor potente de
la farnesil-protein-transferasa
(FPTasa).
Esta invención proporciona el uso de un
compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de
células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células
se refiere al crecimiento celular independiente de mecanismos
reguladores normales (v.g. pérdida de la inhibición de contacto).
Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales
(tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células
tumorales en las cuales la proteína ras está activada como
resultado de mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y
malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre
activación aberrante de ras. Adicionalmente, se ha sugerido
en la bibliografía que los oncogenes ras no sólo contribuyen
al crecimiento de tumores in vivo por un efecto directo sobre
el crecimiento de las células tumorales sino también indirectamente,
es decir por facilitación de la angiogénesis inducida por los
tumores (Rak, J. et al., Cancer Research, 55,
4575-4580, 1995). Por tanto, el direccionamiento
farmacológico a los oncogenes ras mutantes podría suprimir
supuestamente el crecimiento de tumores sólidos in vivo, en
parte, por inhibición de la angiogénesis inducida por los
tumores.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para inhibir el crecimiento de tumores por administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un
individuo, v.g., un mamífero (y de modo más particular un humano)
que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular,
esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de
tumores que expresan un oncogén ras activado por
administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la
presente invención. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse, pero
sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma
con inclusión de cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres
de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo,
carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas
colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y
adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad
avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia
linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt),
leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)),
cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS),
tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y
rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas,
gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. keratoacantomas), carcinoma
de mama (v.g. carcinoma de mama avanzado), carcinoma de riñón,
carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Esta invención puede proporcionar también el uso
de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un
medicamento para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas
como malignas, en las cuales las proteínas ras están
activadas aberrantemente como resultado de mutación oncogénica en
genes. Dicha inhibición se realiza por la administración de una
cantidad eficaz de los compuestos descritos en esta memoria, a un
individuo que precisa dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno
proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales
está activado ras debido a mutación o
sobre-expresión de oncogenes de
tirosina-quinasa, pueden ser inhibidos por los
compuestos de esta invención.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
- a)
- la sensibilización de tumores a la radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/0,1411;
- b)
- tratamiento de artropatías tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/0,1386;
- c)
- inhibición de la proliferación de células de la musculatura lisa con inclusión de trastornos vasculares proliferativos, ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en el documento WO 98/55124;
- d)
- tratamiento de condiciones inflamatorias tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
- e)
- tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
- f)
- tratamiento de la vascularización ocular, con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinianos y coroideos;
- g)
- tratamiento de patologías resultantes de la fijación de proteína g heterotrímera de la membrana, con inclusión de enfermedades relacionadas con funciones o trastornos biológicos siguientes: olfato, gusto, luz, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, presión sanguínea, embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;
- h)
- inhibición de la morfogénesis viral, por ejemplo por inhibición de reacciones de prenilación o post-prenilación de una proteína viral tal como el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de infecciones de HIV;
- i)
- tratamiento de la enfermedad de riñón poliquístico;
- j)
- supresión de la inducción de óxido nítrico inducible con inclusión de trastornos mediados por óxido nítrico o citoquinas, choque séptico, inhibición de la apoptosis e inhibición de la citotoxicidad por óxido nítrico;
- k)
- tratamiento de la malaria.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las cuales la
isoforma B de K-ras está activada como resultado de mutación
oncogénica.
Por consiguiente, la presente invención describe
los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento así como el
uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una o más de las afecciones
arriba mencionadas.
Para el tratamiento de las afecciones
anteriores, el compuesto de la invención puede emplearse
ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales
adicionales tales como agentes anti-cáncer, por
ejemplo seleccionados de compuestos de coordinación de platino, por
ejemplo cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por ejemplo
paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por ejemplo
irinotecán o topotecán, alcaloides anti-tumorales de
la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina,
derivados nucleosídicos antitumorales, por ejemplo
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina,
mostazas nitrogenadas o agentes alquilantes de nitrosourea, por
ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina,
derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina,
doxorrubicina o idarrubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo
trastzumab; y derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo
etoposido o teniposido; y agentes antiestrógenos con inclusión de
antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores
selectivos de los receptores de estrógenos, preferiblemente
tamoxifeno, o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y
raloxifeno, o inhibidores de las aromatasas tales como exemestano,
anastrozol, letrazol y vorozol.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos
de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un
paciente como se ha descrito arriba, en asociación con irradiación.
Dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso, dado que los
inhibidores de la farnesil-transferasa pueden actuar
como radiosensibilizadores, por ejemplo, como se describe en la
Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO 00/0,1411, mejorando
el efecto terapéutico de dicha irradiación.
Irradiación significa radiación ionizante y en
particular radiación gamma, especialmente la emitida por
aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en
la actualidad. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser
externa o interna.
Preferiblemente, la administración del inhibidor
de la farnesil-transferasa comienza hasta un mes, en
particular hasta 10 días o una semana antes de la irradiación del
tumor. Adicionalmente, es ventajoso fraccionar la irradiación del
tumor y mantener la administración del inhibidor de la
farnesil-transferasa en el intervalo comprendido
entre la primera y la última sesiones de irradiación.
La cantidad de inhibidor de la
farnesil-protein-transferasa la
dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación
dependerán de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor,
su localización, la reacción del paciente a la quimio- o
radioterapia y finalmente corresponde a los médicos y radiólogos
tomar la determinación en cada caso individual.
La presente invención concierne también al uso
de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un
medicamento para la terapia del cáncer para un hospedador que
alberga un tumor, y que comprende los pasos de:
- -
- administrar una cantidad eficaz sensibilizadora de la radiación de un inhibidor de la farnesil-protein-transferasa de acuerdo con la invención antes, durante o después
- -
- administrar radiación a dicho hospedador en la proximidad del tumor.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente
activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración.
Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en
forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente para
administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección
parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en
forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones
líquidas oral tales como suspensiones, jarabes, elixires y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y análogos
en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse
también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear
vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En
las composiciones adecuadas para administración percutánea, el
vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la
penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo
significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de
diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o
como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma unitaria de
dosificación para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza
en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria,
hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
del ingrediente activo, calculada para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico
requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son
tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas),
cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o
suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y
análogas, así como múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los
ensayos presentados más adelante en esta memoria. En general, se
contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde 0,001
mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,5 mg/kg
a 100 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la
dosis requerida como dos, tres, cuatro o más
sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del
día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas
de dosificación unitaria, que contienen por ejemplo 0,5 a 500 mg, y
en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
propósitos de ilustración.
En lo sucesivo, "BTEAC" significa sal de
benciltrietilamonio, "BuLi" significa
n-butil-litio, "DCM" significa
diclorometano, "DIPE" significa diisopropil-éter, "DMA"
significa N,N-dimetil-acetamida, "DMF"
significa N,N-dimetilformamida, "DMSO" significa
dimetilsulfóxido, "EtOH" significa etanol, "EtOAc"
significa acetato de etilo, "iPrOH" significa isopropanol,
"MeOH" significa metanol, "THF" significa
tetrahidrofurano, y "pf" significa punto de fusión,
"Kromasil®" es un material esférico cromatográfico de
empaquetamiento basado totalmente en sílice, desarrollado por Eka
Nobel en Suecia, "diastereoisómero (A)" es la primera fracción
que se eluye después de la cromatografía normal de una mezcla de
diastereoisómeros, "diastereoisómero (B)" es la segunda
fracción que se eluye después de cromatografía normal de una mezcla
de diastereoisómeros
Ejemplo
A1
a) Se añadió gota a gota nBuLi 1,6M en hexano
(0,112 mol) a -70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de
5-bromo-3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol
(0,097 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15
min. Se añadió gota a gota una mezcla de
4-fluorobenzaldehído (0,112 mol) en THF (100 ml). La
mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min, se hidrolizó luego y se
extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se
recogió en dietil-éter y DIPE. El precipitado se separó por
filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 9,2 g (26,8%) de
3-(3-clorofenil)-\alpha-(4-fluorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-metanol
(compuesto intermedio 1), pf. 171ºC.
b) Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0514
mol) y MnO_{2} (18 g) en 1,4-dioxano (200 ml) se
agitó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió luego a la temperatura
ambiente y se filtró sobre celita. El disolvente se evaporó hasta
sequedad. El producto se utilizó sin purificación ulterior,
obteniéndose (cuant.) de
[3-(3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il](4-fluorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 2), pf. 165ºC.
c) Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0514
mol) en THF (180 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
lentamente gota a gota Ti Cl_{3} al 15% en agua (180 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se
vertió luego en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente hasta sequedad, obteniéndose 18,2 g (100% de
[2-amino-5-(4-fluorobenzoil)fenil](3-clorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 3).
d) Se añadió gota a gota cloruro de
tricloro-acetilo (0,0848 mol) a 5ºC a una mezcla de
compuesto intermedio 3 (0,0707 mol) en DCM (250 ml) en corriente de
N_{2}. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos. Se añadió gota
a gota trietilamina (0,0848 mol) a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC
durante 1 hora, luego a la temperatura ambiente durante 2 horas y se
vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. La mezcla se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
dietiléter/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 33,7 g (95%) de
2,2,2-tricloro-N-[2-(3-clorobenzoil)-4-(4-fluorobenzoil)fenil]-acetamida
(compuesto intermedio 4).
e) Se añadió acetato de amonio (0,135 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,0675
mol) en DMSO (300 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas, se
llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua. Se filtró
el precipitado, se lavó con agua, se recogió en CH_{3}CN caliente,
se filtró, se lavó de nuevo con CH_{3}CN, a continuación con
dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose 18,5 g (72%) del
compuesto intermedio 5. La capa de aguas madres se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en 2-propanona/dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,8 g
(7%) de
4-(3-clorofenil)-6-(4-fluorobenzoil)-2(1H)-quinazolinona
(compuesto intermedio 5), pf. 226ºC.
f) Se añadió el compuesto intermedio 5 (0,0528
mol) en cloruro de fosforilo (200 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas y se enfrió a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM. El
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM,
se vertió en agua con hielo, se neutralizó con K_{2}CO_{3}
sólido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo se cristalizó en 2-propanona. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,5 g
(40%) del compuesto intermedio 6. Se evaporó la capa de las aguas
madres. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc 95/5; 15-35
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Una parte (0,5 g) del residuo (8,9 g, 42%) se cristalizó
en 2-propanona. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de
[2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-quinazolinil](4-fluorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 6), pf. 138ºC.
g) Se añadió gota a gota BuLi 1,6M en hexano
(46,5 ml, 0,0744 mol) a -70ºC a una mezcla de
1-metil-1H-imidazol (0,0744
mol) en THF (70 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió gota a gota
clorotrietil-silano (0,0765 mol) a -70ºC. La mezcla
se agitó a -70ºC durante 15 minutos. Se añadió gota a gota BuLi 1,6M
en hexano (41 ml, 0,0659 mol) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC
durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución del compuesto
intermedio 6 (0,0425 mol) en THF (150 ml) a -70ºC. La mezcla se
agitó a -70ºC durante 1 hora y se vertió en agua. Se añadió EtOAc.
La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces
con agua, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Una parte (0,5 g) del residuo (14,6 g,
72%) se cristalizó en 2-propanona/CH_{3}CN. El
precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose
0,17 g de
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-fluorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(compuesto intermedio 7), pf. 212ºC.
h) Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,0125
mol) y azida de sodio (0,038 mol) en DMF (60 ml) se agitó a 90ºC
durante 2 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, se vertió
en agua con hielo y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con
agua, se recogió en DCM, se filtró, se lavó con dietil-éter y se
secó a vacío, obteniéndose 3,5 g (58%) del compuesto intermedio 8.
El filtrado se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,9 g, 15%) se cristalizó en
2-propanona. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,7 g (12%) de
5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-fluorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(compuesto intermedio 8), pf. 200ºC.
i) Se añadió poco a poco hidroborato de sodio
(0,001 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla del compuesto
intermedio 8 (0,001 mol) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en agua con hielo.
Se añadió DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó
por filtración y se secó a vacío. El residuo (0,35 g, 70%) se
cristalizó en etanol. El precipitado se separó por filtración y se
secó a vacío, obteniéndose 0,105 g (21%) de
5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(compuesto intermedio 9), pf. 230ºC.
Ejemplo
A2
a) Se añadió
5-bromo-3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol
(0,13 m) a -70ºC a THF (300 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió
gota a gota una solución de BuLi (0,143 mol). La mezcla se agitó a
-70ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de
N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida (0,117
mol) en THF (100 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a
-70ºC durante 1 hora, se vertió en hielo/EtOAc y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 19,5 g (41%) de [3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il](4-metoxifenil)-metanona (compuesto intermedio 10).
-70ºC durante 1 hora, se vertió en hielo/EtOAc y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 19,5 g (41%) de [3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il](4-metoxifenil)-metanona (compuesto intermedio 10).
b) Se añadió el compuesto intermedio 10 (0,0536
mol) a la temperatura ambiente a THF (200 ml). Se añadió gota a gota
TiCl_{3} al 15% en agua (120 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió
en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica,
se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% y luego con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
20,5 g (cuantitativo) de
[2-amino-5(4-metoxibenzoil)fenil](3-clorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 11).
c) Una mezcla del compuesto intermedio 11
(0,0536 mol) en DCM (200 ml) se enfrió a 5ºC en corriente de
N_{2}. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
tricloro-acetilo (0,0643 mol) a 5ºC. La mezcla se
agitó a 5ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución
de trietilamina (0,0643 mol) a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante
1 hora y luego a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió
en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica,
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 27,4 g (cuantitativo) de
2,2,2-tricloro-N-[2-(3-clorobenzoil)-4-(4-metoxibenzoil)fenil]-acetamida
(compuesto intermedio 12).
d) Se añadió acetato de amonio (0,107 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla del compuesto intermedio 12
(0,0536 mol) en DMSO (250 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4
horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua
con hielo y se agitó. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y
se recogió en CH_{3}CN caliente. Se filtró el precipitado, se lavó
con dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose 16,2 g (77%) del
compuesto intermedio 13. Se evaporó la capa de aguas madres. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH;
95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (1,2 g, 6%) se cristalizó en
2-propanona. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,9 g (4%) de
4-(3-clorofenil)-6-(4-metoxibenzoil)-2(1H)-quinazolinona
(compuesto intermedio 13), pf. 248ºC.
e) Se añadió el compuesto intermedio 13 (0,0432
mol) a la temperatura ambiente a cloruro de fosforilo (150 ml). La
mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas y se llevó luego a la
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El
residuo se recogió en DCM. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en DCM. La mezcla se vertió en agua con hielo, se neutralizó
con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El
precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose
15,5 g (87%) del compuesto intermedio 14. Se purificó la capa de
aguas madres por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: tolueno/EtOAc; 93/7; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,7 g, 4%) se cristalizó en 2-propanona. El
precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose
0,5 g (3%) de
[2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-quinazolinil](4-metoxifenil)-metanona
(compuesto intermedio 14), pf. 175ºC.
f) Se añadió gota a gota nBuLi (0,0665 mol) a
-70ºC a una solución de
1-metil-1H-imidazol (0,0665
mol) en THF (60 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó
durante 15 minutos. Se añadió gota a gota
clorotrietil-silano (0,0684 mol). La mezcla se agitó
durante 15 minutos. Se añadió gota a gota nBuLi (0,059 mol). La
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución del
compuesto intermedio 14 (0,038 mol) en THF (150 ml) a -70ºC. La
mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora y se vertió en agua. Se
añadió EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa
orgánica con agua, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-35 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH; 96/4/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 11 g (59%)
de
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(compuesto intermedio 15).
g) Una mezcla del compuesto intermedio 15
(0,0224 mol) y azida de sodio (0,067 mol) en DMF (120 ml) se agitó a
90ºC durante 2 horas, se llevó a la temperatura ambiente, se vertió
en agua con hielo y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con
agua y se recogió en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH
90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 9 g (80%) de
5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo-[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(compuesto intermedio 16), pf. 200ºC.
h) Se añadió poco a poco NaBH_{4} (0,003 mol)
a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 16
(0,003 mol) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. Se añadió
DCM. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(1,3 g, 86%) se cristalizó en
2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 1 g (67%) de
5-(3-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo-[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(compuesto intermedio 17), pf 220ºC.
Ejemplo
A3
a) Se añadió gota a gota nBuLi 1,6 M en hexano
(0,112 mol) a -70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de
5-bromo-3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol
(0,097 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15
min. Se añadió gota a gota una mezcla de
4-metil-benzaldehído (0,112 mol) en
THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min, se
hidrolizó luego y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/EtOAc
96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 13 g (38,3%) de
3-(3-clorofenil)-\alpha-(4-metilfenil)-2,1-bencisoxazol-5-metanol
(compuesto intermedio 18).
b) Una mezcla del compuesto intermedio 18 (0,071
mol) y MnO_{2} (0,287 mol) en 1,4-dioxano (250 ml)
se agitó a 80ºC durante 2 horas y se enfrió luego a la temperatura
ambiente, se filtró sobre celita y se lavó con DCM. El disolvente se
evaporó hasta sequedad, obteniéndose 24,7 g (100%) de
[3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il](4-metilfenil)-metanona
(compuesto intermedio 19).
c) Una mezcla del compuesto intermedio 19 (0,071
mol) en THF (250 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a
gota Ti Cl_{3} al 15% en agua (250 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se vertió luego en agua con
hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad,
obteniéndose 20,5 g (82,6%) de
[2-amino-5-(4-metilbenzoil)fenil](3-clorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 20).
d) Se añadió el compuesto intermedio 20 (0,0085
mol) a 5ºC a DCM (30 ml) en corriente de N_{2}. Se añadieron gota
a gota cloruro de tricloro-acetilo (0,01 mol) y a
continuación trietilamina (0,01 mol). La mezcla se llevó a la
temperatura ambiente, se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 4,2 g (cuantitativo) de
2,2,2-tricloro-N-[2-(3-clorobenzoil)-4-(4-metilbenzoil)fenil]acetamida
(compuesto intermedio 21).
e) Una mezcla de compuesto intermedio 21 (0,0085
mol) y acetato de amonio (0,0169 mol) en DMSO (42 ml) se agitó a
60ºC durante 4 horas, se enfrió luego y se vertió en agua con hielo.
Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió en CH_{3}CN
caliente, se filtró y se secó a vacío, obteniéndose 2,02 g (63%) de
4-(3-clorofenil)-6-(4-metilbenzoil)-2(1H)-quinazolinona
(compuesto intermedio 22), pf. >260ºC.
f) Una mezcla del compuesto intermedio 22 (0,041
mol) en cloruro de fosforilo (105 ml) se agitó a 100ºC durante 4
horas y se enfrió luego. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en DCM. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
DCM. La mezcla se vertió en agua con hielo, se basificó con
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo. Se separó la capa orgánica, se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 11,4 g (70%) de
compuesto intermedio 23. Se evaporó la capa de aguas madres y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/EtOAc; 90/10; 15-40 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 1,7 g (10,5%) de
[2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-quinazolinil](4-metilfenil)metanona
(compuesto intermedio 23), pf. 156ºC.
g) Se añadió
1-metil-1H-imidazol (0,0507
mol) a -70ºC a THF (90 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió gota a
gota nBuLi (31,5 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos.
Se añadió gota a gota clorotrietil-silano (0,0522
mol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos. Se añadió nBuLi
(28 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos. Se añadió
gota a gota una mezcla del compuesto intermedio 23 (0,029 mol) en
THF (115 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora, se vertió
en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH; 96/4/0,1). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 9 g (65%). Se cristalizó una
muestra (0,3 g) en 2-propanona. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-6-quinazolinametanol
(compuesto intermedio 24), pf. 220ºC.
h) Una mezcla del compuesto intermedio 24
(0,0105 mol) y azida de sodio (0,031 mol) en DMF (70 ml) se agitó a
90ºC durante 2 horas, se enfrió luego y se vertió en agua con hielo.
El precipitado se filtró y se recogió en DCM. Se lavó la capa
orgánica con agua, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH; 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,68 g
(cuantitativo) de
5-(3-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(compuesto intermedio 25), pf. 200ºC.
i) Una mezcla del compuesto intermedio 25
(0,0083 mol) en cloruro de tionilo (80 ml) se agitó a 60ºC durante 3
horas, se enfrió luego y se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en DCM. Se evaporó el disolvente, obteniéndose hidrocloruro
de
7-[cloro(1-metil-1H-imidazol-5-il)(4-metilfenil)metil]-5-(3-clorofenil)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina
(1:1) (compuesto intermedio 26). Este producto se utilizó
directamente en el paso de reacción siguiente.
j) Una mezcla del compuesto intermedio 26
(0,0083 mol) en THF (80 ml) se enfrió a 5ºC en corriente de N_{2}.
Se añadió gota a gota NH_{3}/iPrOH (80 ml). La mezcla se agitó a
100ºC durante una hora, y se llevó luego a la temperatura ambiente.
Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche, se
vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 1,37 g (33%) de hidrato de
5-(3-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-metanamina
(1:1) (compuesto intermedio 27), pf. 150ºC.
k) Se añadió poco a poco hidroborato de sodio
(0,0005 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla del compuesto
intermedio 27 (0,0005 mol) en metanol (2,5 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en agua con
hielo. Se añadió DCM. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la
capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre Kromasil® (5 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/Et_{3}N
97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,1 g, 40%) se recogió en dietil-éter y se
secó a vacío, obteniéndose 0,07 g (28%) de
5-(3-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-tetrazolo[1,5-a]quinazol-ina-6-metanamina
(compuesto intermedio 28), pf. 140ºC.
\newpage
Ejemplo
A4
Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0011 mol)
a 5ºC a una mezcla de
(+)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-metanamida
(descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/98302)
(0,001 mol) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se filtró,
y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,13 g (26%) de compuesto intermedio 29 (S),
pf. 180ºC.
Ejemplo
A5
a) Preparación de
Se añadió
1-metil-1H-imidazol (0,0142
mol) a -70ºC a THF (14 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió gota a
gota BuLi (0,0142 mol). La mezcla se dejó en reposo durante 15
minutos. Se añadió lentamente clorotrietil-silano
(0,0146 mol). La mezcla se dejó en reposo durante 15 minutos. Se
añadió gota a gota BuLi (0,0126 mol). La mezcla se dejó en reposo
durante 15 minutos. Se añadió una solución de
[2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-quinazolinil](4-yodofenil)-metanona
(descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/24683)
(0,0081 mol) en THF (16 ml). La mezcla se dejó en reposo durante 1
hora, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo (7,4 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH; 97/3/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,3 g
(48%) del compuesto intermedio 30.
b) Preparación de
Una mezcla del compuesto intermedio 30 (0,0039
mol) y azida de sodio (0,0117 mol) en DMF (20 ml) se agitó a 140ºC
durante una hora, se enfrió luego y se vertió en agua con hielo. Se
filtró el precipitado, se lavó con agua varias veces y se recogió en
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en
acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 1,8 g (78%) del compuesto intermedio 31, pf.
>260ºC.
c) Preparación de
Se añadió poco a poco hidroborato de sodio
(0,002 mol) a la temperatura ambiente a una solución del compuesto
intermedio 31 (0,002 mol) en MeOH (12 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron hielo y agua. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Se añadió al
filtrado EtOAc. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,116 g (79%) del compuesto intermedio
32.
Ejemplo
A6
a) Preparación de
Una mezcla de
4-(3-clorofenil)-6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2(1H)-quinazolinona
(descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/49157)
(0,056 mol) en cloruro de fosforilo (120 ml) se agitó a 110ºC
durante una hora, se enfrió luego y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. El residuo se recogió en DCM. La capa orgánica se vertió
en NH_{4}OH diluido, se enfrió con hielo y se extrajo con DCM. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo (27,9 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35
\mum) (eluyente: DCM/ciclohexano 80/20). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (14 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-35 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 11 g (42%) del compuesto intermedio 33, pf. 112ºC.
b) Preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azida de sodio (0,0108 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla del compuesto intermedio 33 (0,01
mol) en DMA (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 48 horas. Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó
con agua, y se secó, obteniéndose 5,9 g (>100%) del compuesto
intermedio 34. Este producto se utilizó directamente en el paso de
reacción siguiente.
c) Preparación de
Se añadió poco a poco hidroborato de sodio (0,01
mol) a 5ºC a una mezcla del compuesto intermedio 34 (0,01 mol) en
MeOH (75 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua. Se filtró el
precipitado, se lavó con DIPE y se secó. Una parte (0,58 g) del
residuo (5,8 g) se cristalizó en DCM/MeOH. Se filtró el precipitado,
se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,272 g (58%) del
compuesto intermedio 35, pf. 190ºC.
d) Preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto intermedio 35 (0,009
mol) en tolueno (20 ml) y dioxano (25 ml) se agitó a 120ºC durante 2
horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, obteniéndose 4,4 g
(105%) del compuesto intermedio 36.
e) Preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite
(0,0005 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla del compuesto
intermedio 36 (0,0005 mol) en THF (3 ml) en corriente de N_{2}. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió yodometano (0,0005 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas.
Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. Esta fracción (0,15 g) se cristalizó en DCM/MeOH/DIPE.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
0,137 g (57%) del compuesto intermedio 37, pf. 200ºC.
f) Preparación de
Una mezcla del compuesto intermedio 37 (0,008
mol) en HCl 3N (35 ml) y MeOH (45 ml) se agitó a 60ºC durante 5
horas, se vertió en agua con hielo y se neutralizó con NH_{4}OH.
El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo (3,144
g) se cristalizó en DCM/DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,57 g (74%) del compuesto
intermedio 38, pf. 234ºC.
Ejemplo
A7
Se añadió hidroborato de sodio (0,001 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla del compuesto intermedio
(-)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazolina-7-met-anamina
(descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/98302)
(0,001 mol) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua. La
mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,5 g del compuesto intermedio 39(R).
Ejemplo
B1
Una mezcla de
(\pm)-5-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]-quinazolina-7-metanol
descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO
00/39082)(0,0013 mol) en tolueno (15 ml) se agitó a 120ºC durante 6
horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en
DCM/MeOH/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,19 g (27%) de
9-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-4,9-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo[5,1-b]quinazolina-7-metanol
(compuesto 1), pf. >260ºC.
Ejemplo
B2
Una mezcla del compuesto intermedio 9 (0,0014
mol) en tolueno (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48
horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM. El
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/Et_{3}N 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,4 g, 57%) se lavó con
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó a
vacío, obteniéndose 0,35 g (50%) de
9-(3-clorofenil)-\alpha-(4-fluorofenil)-4,9-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-tetrazolo[5,1-b]quinazolina-7-metanol
(compuesto 2), pf. 180ºC.
Ejemplo
B3
Una mezcla de compuesto intermedio 17 (0,0006
mol) en tolueno (10 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 5
horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM. El
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/Et_{3}N 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,12 g, 40%) se recogió en
DCM. El disolvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 0,08 g
(27%) de
9-(3-clorofenil)-4,9-dihidro-\alpha-(4-metoxifenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[5,1-b]quinazolina-7-metanol
(compuesto 3).
Ejemplo
B4
Una mezcla de compuesto intermedio 28 (0,0001
mol) en tolueno (1 ml) se agitó a 120ºC durante 6 horas, se llevó
luego a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. El residuo se recogió en DCM. El disolvente se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 96/4). Se recogieron
dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,012 g
(24%) de
9-(3-clorofenil)-4,9-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-tetrazolo[5,1-b]quinazol-ina-7-metanamina
(diastereoisómero (A)) (compuesto 4) y 0,01 g (20%) de
9-(3-clorofenil)-4,9-dihidro-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-\alpha-(4-metilfenil)-tetrazolo[5,1-b]quina-zolina-7-metanamina
(diastereoisómero (B)) (compuesto 5).
Ejemplo
B5
Se añadió hidruro de sodio (0,0005 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 3 (0,0005 mol) en THF
(3 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0,0005 mol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se
añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,33 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
92/8/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,083 g) se recogió en dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,06 g
(23%) (mezcla de diastereoisómeros (A/B) (80/20)) del compuesto 6,
pf. 149ºC.
Ejemplo
B6
Una mezcla del compuesto intermedio 17 (0,0043
mol) en tolueno (12,5 ml) y dioxano (12,5 ml) se agitó a 120ºC
durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo
se recogió en DCM/MeOH. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El
residuo (2,05 g, 94%) se cristalizó en DCM/MeOH/CH_{3}CN. El
precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó,
obteniéndose 0,8 g (36%) del compuesto 7 (diastereoisómero (A)), pf.
>260ºC. Se evaporó la capa de aguas madres. Una parte (0,3 g) del
residuo (1,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (35-40 \mum) (eluyente:
DCM/iPrOH/NH_{4}OH 90/10/0,1). Se recogieron las fracciones puras
y se evaporó el disolvente. El residuo (0,06 g) se cristalizó en
DCM/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,037 g (7%) del compuesto 8 (diastereoisómero (B)),
pf. 176ºC.
Ejemplo
B7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,0012 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla del compuesto 7 (diastereoisómero
(A)) (0,0005 mol) en THF (3 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió
(bromometil)-ciclopropano (0,0012 mol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 40ºC
durante una hora, y después a 60ºC durante 2 horas. Se añadió DMF (1
ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante una hora. Se añadió agua. La
mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil®
(10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Este residuo (0,075 g, 27%) se
cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,065 g del compuesto 9, pf. 121ºC.
Ejemplo
B8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (0,1 ml) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 1 (0,0002 mol) en
EtOH (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió agua. La mezcla se recogió en DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,15 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,03 g, 27%) se recogió en DCM y se evaporó hasta sequedad,
obteniéndose 0,023 g (17%) del compuesto 10.
\newpage
Ejemplo
B9
Prelación de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto intermedio 29 (S)
(0,002 mol) en tolueno (5 ml) y dioxano (7,5 ml) se agitó a 110ºC
durante 2 horas, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se
evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (1 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
93/7/0,1 a 93/07/0,5). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,24 g (diastereoisómero (S) (B)) (24%) F1
y 0,26 g (diastereo-isómero (S) (A)) (26%) F2. se
cristalizó F2 en DCM/CH_{3}CN. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,159 g (16%) del compuesto 12
(diastereoisómero (S) (A)), pf. 162ºC. Se cristalizó F1 en
DCM/MeOH/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,157 g (16%) del compuesto 11 (diastereoisómero
(S) (B)), pf. 242ºC.
Ejemplo
B10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,0006 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 7 (diastereoisómero
(A)) (0,0005 mol) en DMF (3 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
éster etílico del ácido cloro-acético (0,0006 mol).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió agua (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE y se
secó. El residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,22 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil®
(10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,2 g, 68%) se
cristalizó en DCM/CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,105 g del compuesto 13 (mezcla
de diastereoisómeros (A/B) (75/25)), pf. 126ºC.
\newpage
Ejemplo
B11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,0006 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 7 (diastereoisómero
(A)) (0,0005 mol) en DMF (3 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con DIPE y se secó.
El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
Kromasil® (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,2 g) se
cristalizó en CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,12 g del compuesto 14 (mezcla
de diastereoisómeros (A/B) (65/35)), pf. 164ºC.
Ejemplo
B12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,0024 mol) poco a
poco a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 3 (0,0021
mol) en DMF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una hora. Se añadió yodometano (0,0024
mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y
30 minutos. Se añadió agua (20 ml). Se filtró el precipitado y se
recogió en DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,74 g,
71%) se cristalizó en DCM/CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 0,166 g del compuesto 15
(mezcla de diastereoisómeros (A/B) (50/50)), pf. 144ºC.
\newpage
Ejemplo
B13
Una mezcla de
5-(3-clorofenil)-1,5-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-\alpha-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tetrazolo-[1,5-a]quinazolina-7-metanol
(descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/24683)
(0,0012 mol) en tolueno (3,5 ml) y dioxano (5,25 ml) se agitó a
110ºC durante 2 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y
se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0,731 g) se
cristalizó en DCM/MeOH/DIPE. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,367 g del compuesto 16 (mezcla de
diastereoisómeros 77/23), pf. 226ºC. Se evaporó el filtrado. El
residuo (0,34 g) se modificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (40 \mum) (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 85/15/1 a
80/20/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,07 g) se cristalizó en DCM/MeOH/DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,05 g
(7%) de compuesto 17 (diastereoisómero (B)), pf. 195ºC.
Ejemplo
B14
Una mezcla del compuesto intermedio 32 (0,0015
mol) en tolueno (4,6 ml) y dioxano (6,9 ml) se agitó a 110ºC durante
2 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo (1,32 g) se cristalizó en
DCM/MeOH/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,85 g (90%) del compuesto 18, (mezcla de
diastereoisómeros (A/B) (80/20)), pf. 225ºC.
Ejemplo
B15
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió BuLi 1,6 M en hexano (0,0095 mol, 5,95
ml) a -78ºC a una solución de
1-metil-1H-imidazol (0,0095
mol) en THF (8 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 15 minutos. Se añadió lentamente
clorotrietil-silano (0,0097 mol). La mezcla se agitó
a -78ºC durante 5 minutos. Se añadió BuLi 1,6 M en hexano (0,0084
mol, 5,27 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se
añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio 18 (0,0054
mol) en THF (9 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas, y se
llevó luego a 0ºC. Se añadieron agua y hielo. El precipitado se
separó por filtración y se secó. Se añadió DCM al filtrado. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (2,48 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1 a 94/6/0,5). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,1 g)
se cristalizó en DCM/DIPE. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,031 g (3%) del compuesto 19 (mezcla de
diastereoisómeros (A/B) (50/50)).
Ejemplo
B16
Una mezcla del compuesto 15 (mezcla de
diastereoisómeros (A/B) (50/50)) (0,0007 mol) en formamida (2 ml) y
ácido acético (4 ml) se agitó a 160ºC durante 3 horas, se vertió en
hielo/NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,55 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,085 g
(23%) del compuesto 20 (mezcla de diastereoisómeros (A/B) (60/40)),
pf. 108ºC.
Ejemplo
B17
Se añadió poco a poco hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,0015 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de
compuesto 18 (mezcla de diastereoisómeros (A/B) (80/20)) (0,0013
mol) en DMF (8 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yodometano (0,0015
mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió agua. El precipitado se separó por filtración y se secó.
El residuo (0,874 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,479 g (60%) del compuesto (R318150). Se cristalizó
una muestra en DCM/DIPE. El precipitado se separó por filtración y
se secó. Rendimiento: 0,07 g del compuesto 21 (mezcla de
diastereoisómeros (A/B) (50/50)), pf. 228ºC.
\newpage
Ejemplo
B18
Se añadió poco a poco hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,0003 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de
compuesto 16 (mezcla de diastereoisómeros (A/B) (77/23)) (0,0002
mol) en DMF (1,5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yodometano (0,0002
mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y
30 minutos. Se añadió agua. Se filtró el precipitado. Se añadió
EtOAc al filtrado. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,071 g) se
cristalizó en CH_{3}CN/DCM. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,054 g del compuesto 22 (mezcla
de diastereoisómeros (A/B) (87/13)), pf. 181ºC.
Ejemplo
B19
Una mezcla de compuesto intermedio 39 (R) (0,001
mol) en tolueno (3 ml) y dioxano (3 ml) se agitó a 110ºC durante 3
horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo (0,6 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre Kromasil® (10 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Esta fracción (0,29 g) se cristalizó en
DCM/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,1 g (20%) del compuesto 23 (diastereoisómero (R)
(B)), pf. >250ºC. El filtrado se evaporó. El residuo (0,18 g) se
recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,158 g (31%) del compuesto 24 (mezcla de
diastereoisómeros (R) (A/B) (80/20)), pf. 183ºC.
Ejemplo
B20
Una mezcla de compuesto 21 (mezcla de
diastereoisómeros (A/B) (50/50) (0,0006 mol), sal de paladio (2+) de
ácido acético (0,00007 mol), trifenil-fosfina (0,001
mol) y carbonato de potasio (0,0013 mol) en DMF (4 ml) y
2-propanol (4 ml) se agitó a 90ºC durante 18 horas
bajo una presión de 5 bar de CO, se enfrió luego a la temperatura
ambiente y se filtró sobre celita. Se lavó la celita con EtOAc, y a
continuación con agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,94 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
93/7/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,17 g, 43%) se cristalizó en dietil-éter.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
0,089 g (22%) de compuesto 25 (mezcla de diastereoisómeros (A/B)
(50/50)), pf. 165ºC.
La Tabla F-1 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
anteriores. Se utilizaron en las tablas las abreviaturas siguientes:
Co. No. significa Número de Compuesto, Ej. [Bnº] se refiere al mismo
método que se describe en los ejemplos Bnº. Algunos compuestos se
han caracterizados por su punto de fusión (pf.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Se realizó un ensayo in vitro para
inhibición de la farnesil-transferasa esencialmente
como se describe en el documento WO 98/40383, páginas
33-34. En este caso los efectos de los compuestos de
ensayo se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo
del valor CI_{50}) y como % de inhibición para 10^{-7} M (véase
Tabla F-2).
Ejemplo
C.2
El ensayo de represión del fenotipo de las
células transformadas con Ras puede realizarse esencialmente como se
describe en el documento WO 98/40383, páginas
34-36.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Tabla F-2: La Tabla
F-2 enumera los resultados de los compuestos que se
ensayaron de acuerdo con el Ejemplo C.1.
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula
(I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se
humidifica después de ello con una solución de 5 g de
dodecil-sulfato de sodio y 10 g de
polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de
agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza
nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g
de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime
en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml
de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de
etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden
luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade
la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de
octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de
suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los
núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un
aparato de recubrimiento.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de
los mismos, en
donde
r y s son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó
3;
t es 0, 1, ó 2;
cada R^{1} y R^{2} son independientemente
hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, ciano-alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, R^{20}S-alquilo
C_{1-6}, trihalometilo,
aril-alquilo C_{1-6},
Het^{1}-alquilo C_{1-6},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-alquil
C_{1-6}-NR^{18}CO-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-NR^{18}COAlkAr^{1},
-alquil
C_{1-6}-NR^{18}COAr^{1},
alquilsulfonilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquiloxi
C_{1-6}, -O-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
trihalometoxi, aril-alquiloxi
C_{1-6}, Het^{1}-alquiloxi
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
ciano-alquenilo C_{2-6},
-alquenil
C_{2-6}-NR^{18}R^{19},
hidroxicarbonil-alquenilo C_{2-6},
alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-CHO, alquilcarbonilo C_{1-6},
hidroxialquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Het^{1},
-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1},
-CONR^{18}-O-alquilo
C_{1-6}, -CONR^{18}-alquenilo
C_{1-6}, -NR^{18}R^{19},
-OC(O)R^{20}, -CR^{20}=NR^{21},
-CR^{20}=N-OR^{21},
-NR^{20}C(O)NR^{18}R^{19},
-NR^{20}SO_{2}R^{21}, -NR^{20}C(O)R^{21},
-S-R^{20}, -S(O)-R^{20},
-S(O)_{2}R^{20}, -SO_{2}NR^{20}R^{21},
-C(NR^{22}R^{23})=NR^{24},
o un grupo de fórmula
-CO-Z
\hskip0,3cm o \hskip0,3cm
-CONR^{y}-Z
- en donde R^{y} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y Z es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando el anillo fenilo o heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, -NR^{18}R^{19}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o fenilo; o
dos sustituyentes R^{1} y R^{2} adyacentes
uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos
independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- -O-CH=CH-
- (a-3)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4) o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5)
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
- -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6,} alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima, o fenilo;
- R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o aril-alquilo C_{1-6};
- R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente hidrógeno y alquilo C_{1-6} o C(O)-alquilo C_{1-6},
- p es 0 ó 1;
R^{3} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, halo-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}R^{19},
aril-alquilo C_{1-6},
Het^{1}-alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, -alquenil
C_{2-6}-NR^{18}R^{19},
alquinilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, arilo, o Het^{1};
o
un radical de fórmula
- -O-R^{7}
- (b-1)
- -S-R^{7}
- (b-2)
- -NR^{8}R^{9}
- (b-3) o
- -N=CR^{7}R^{8}
- (b-4)
- en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, aril-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o -alquil C_{1-6}-C(O)O-alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{9} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, alquiloxi C_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{18}R^{19}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, halo-alquilcarbonilo C_{1-6}, aril-alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalo-alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes arilo y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o Alk-NR^{11}R^{12};
- en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
- R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilcarbonilo C_{1-6};
R^{4} es un radical de fórmula
en donde R^{13} es
hidrógeno,
R^{14} es metilo;
R^{15} es alquilo
C_{1-6};
R^{5} es ciano, hidroxi, halo, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, o un grupo de fórmula -NR^{18}R^{19}
o -CONR^{18}R^{19};
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, ciano-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-CO_{2}R^{20},
aminocarbonil-alquilo C_{1-6},
-alquil C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
R^{20}SO_{2}, R^{20}SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-OR^{20}, -alquil
C_{1-6}-SR^{20}, -alquil
C_{1-6}CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Het^{1}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-Het^{1},
-alquil
C_{1-6}-CONR^{18}Ar^{1},
-alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-O-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-CONR^{18}-alquenilo
C_{1-6}, -Alk-Ar^{1} o
-AlkHet^{1};
Ar^{1} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, -alquilNR^{18}R^{19}, alquiloxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquil-oxicarbonilo C_{1-6},
-CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}R^{19}, alquilsulfonilamino
C_{1-6}, oxima, fenilo, o un sustituyente
bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O- o
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
Het^{1} es un anillo heterocíclico mono- o
bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
-alquilNR^{18}R^{19}, alquiloxi C_{1-6},
OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}R^{19},
alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde r es 1, s es 1 y t es 0; R^{1} es halo;
R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} o alquiloxicarbonilo
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno o un radical de
fórmula (b-1) o (b-3) en donde
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{8} es
hidrógeno y R^{9} es hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula
(c-1) o (c-2) en donde R^{13} es
hidrógeno, R^{14} es metilo y R^{15} es alquilo
C_{1-6}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, -alquil
C_{1-6}-CO_{2}-alquilo
C_{1-6} o -Alk-Ar^{1}.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y 2 en donde r es 1, s es 1 y t es 0; R^{1} es
halo; R^{2} es halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi o amino;
R^{4} es un radical de fórmula (c-1) en donde
R^{13} es hidrógeno y R^{14} es metilo; y R^{6} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 y 3 seleccionado de los compuestos No. 2, No. 5,
No. 19, No. 20 y No. 23.
5. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para
inhibir el crecimiento de los tumores.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para
tratar trastornos proliferativos.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) convertir los compuestos intermedios de
fórmula (V) en compuestos de fórmula (I) en donde R^{6} es
hidrógeno, haciéndose referencia a dichos compuestos como compuestos
de fórmula (I-g) por calentamiento a 120ºC en un
disolvente apropiado; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar una cetona
intermedia de fórmula (II) con un imidazol intermedio de fórmula
(III-a-1) en donde R^{14} es
metilo con la formación de compuestos de fórmula (I) en donde
R^{4} representa un radical de fórmula (c-1),
R^{3} es hidroxi y R^{14} es metilo, haciéndose referencia a
dichos compuestos como compuestos de fórmula
(I-a-1);
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) eliminar el grupo
-S-R^{25}, en donde R^{25} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} del compuesto intermedio de
fórmulas (IV-a-2) en donde R^{4}
es un radical de fórmula (c-2), R^{15} es alquilo
C_{1-6} y R^{3} es hidroxi con la formación de
compuestos de fórmula (I), en donde R^{4} es un radical de fórmula
(c-2), R^{15} es alquilo C_{1-6}
y R^{3} es hidroxi, haciéndose referencia a dichos compuestos como
compuestos de fórmula (I-a-2);
o
d) opcionalmente, efectuar una o
más de las conversiones siguientes en cualquier orden
deseado:
- (i)
- conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;
- (ii)
- conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (iii)
- conversión de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto originario de fórmula (I);
- (iv)
- preparación de una forma estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
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