NO318922B1 - 1,2-annelerte kinolinderivater - Google Patents
1,2-annelerte kinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO318922B1 NO318922B1 NO20013088A NO20013088A NO318922B1 NO 318922 B1 NO318922 B1 NO 318922B1 NO 20013088 A NO20013088 A NO 20013088A NO 20013088 A NO20013088 A NO 20013088A NO 318922 B1 NO318922 B1 NO 318922B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compounds
- chlorophenyl
- radical
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 84
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- -1 aminocarbonylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HGDNILFTURGNIL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HGDNILFTURGNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- SUMXFQRFMMRQJN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)-(5-phenylimidazo[1,2-a]quinolin-7-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3C=CN=C3C=C2C=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 SUMXFQRFMMRQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQMMMMYFNVTBTJ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3C=CN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HQMMMMYFNVTBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- VLYOWFSEQNDOCR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)-[5-(3-methylphenyl)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N3N=NN=C3C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VLYOWFSEQNDOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUMDFLZNHJCMKW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)-1,5-dihydrotetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3NC2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 JUMDFLZNHJCMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 12
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 10
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 7
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 5
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3N=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKBESMXWXJVMV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTKBESMXWXJVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZAAWGFEQJPNN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)triazolo[1,5-a]quinolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(N3N=NC=C3C=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UBZAAWGFEQJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 1-[(1r)-1-isocyanatoethyl]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N=C=O)C)=CC=CC2=C1 GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1 GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- VPNGZFGEYPRFJB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenylquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(N=C(Cl)C=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 VPNGZFGEYPRFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 2-trans,6-trans,10-trans-geranylgeranyl diphosphate(3-) Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHDALJGTUEZBA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-4-(3-chlorophenyl)quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=C(Cl)C=2)=C1 QJHDALJGTUEZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPUXRZYCQJKAM-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-5-phenyl-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolin-1-one oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.Clc1ccc(cc1)C(c1ccc2c(c1)c(cc1n[nH]c(=O)n21)-c1ccccc1)n1ccnc1 YWPUXRZYCQJKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOBPBDFPYHWNM-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-5-phenylimidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C2N3C=CN=C3C=C(C=3C=CC=CC=3)C2=C1 HAOBPBDFPYHWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ALMGRTIMKJZMAN-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C(C=1C=C2C(=CC=3N(C2=CC1)C=CN3)C3=CC=CC=C3)N3C=NC=C3 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C(C=1C=C2C(=CC=3N(C2=CC1)C=CN3)C3=CC=CC=C3)N3C=NC=C3 ALMGRTIMKJZMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N Geranylgeranyl diphosphate Natural products [P@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)O OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MDURLVPDVHJULR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-chlorophenyl)quinolin-6-yl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N=C(Cl)C=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 MDURLVPDVHJULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKPBKHUQDBIGH-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-chlorophenyl)quinolin-6-yl]-(4-chlorophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N=C(Cl)C=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 BRKPBKHUQDBIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006130 geranylgeranylation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- MHVCTVIKVGWLDG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-4-phenylquinolin-2-amine Chemical compound C=12C=C(C(C=3C=CC(F)=CC=3)N3C=NC=C3)C=CC2=NC(NCC(OC)OC)=CC=1C1=CC=CC=C1 MHVCTVIKVGWLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,2-annelerte kino-linderivater, fremstillingen derav, farmasøytiske sammensetninger omfattende de nye forbindelser og anvendelsen av disse forbindelser som en medisin samt fremgangsmåter for fremstilling av de farmasøytiske sammensetninger.
Onkogener koder hyppig proteinkomponenter av signal-trans-duksjonsveier som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til cellulær transformasjon, karakterisert ved cellenes evne til vekst i myk agar og veksten av celler som tette fokus som mangler kontakthemmingen utvist av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener er ofte assosiert med human cancer. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras, som har blitt identi-fisert i pattedyr, fugler, insekter, bløtdyr, planter, sopp og gjær. Familien med pattedyr ras-onkogener består av tre hoved medlemmer ("isoformer") : H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogener koder for svært beslektede proteiner generelt kjent som p21ras. Med en gang de er knyttet til plasmamembraner, vil de mutante eller onkogene former av p21<ras> gi et signal for transformasjonen og den ukontrollerte vekst av maligne tumorceller. For å få dette transformerende potensial, må forløperen til p21<ras->onko-proteinet undergå en enzymatisk katalysert farnesylering av cysteinresiduet lokalisert i et karboksylterminalt tetra-peptid. Derfor vil inhibitorer av enzymene som katalyserer denne modifikasjon, dvs. farnesyltransferase, forhindre membranbindingen av p21<ras> og blokkere den avvikende vekst av ras-transformerte tumorer. Således er det generelt akseptert i faget at farnesyltransferaseinhibitorer kan være svært nyttige som anticancermidler for tumorer hvor ras bidrar til transformasjon.
K-ras B isoformen har blitt observert å være den domi-nerende isoform som er mutert i human cancere, spesielt i kolon (50 % forekomst) og pankreatiske (90 % forekomst) cancere. Imidlertid ble det også funnet at ras-protein-aktivering i de K-ras B-isoform transformerte cancere er resistent for hemming av farnesyltransferase. Isoformen gir resistens til farnesyltransferaseinhibitorer, men lager også denne isoform til substrat for geranylgeranyltransferase I. Derfor kan inhibitorer av geranylgeranyltransferase hemme den avvikende vekst av K-ras transformerte tumorer som er resistente for farnesyltransferaseinhibitorer.
Siden muterte onkogene former av ras ofte finnes i mange humane cancere, mest nevneverdig i mer enn 50 % av kolon og pankreatiske karsinomer (Kohl et al., Science, vol 260, 1834 - 1837, 1993), har det blitt foreslått at farnesyl-tranferaseinhibitorer kan være svært nyttige mot disse cancertyper.
I EP-0,371,564 er det beskrevet (ltf-azol-l-ylmetyl) sub-stituerte kinolin- og kinolinonderivater som undertrykker plasmaeliminsjonen av retinsyrer. Noen av disse forbindelser har også evnen til å hemme dannelsen av androgener fra progestiner og/eller hemme virkningen av aromatase-enzym-komplekset.
I WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 og WO 98/49157, er det beskrevet 2-kinolonderivater som utviser farnesyl-transf erase-hemmende aktivitet.
Uventet har det blitt funnet at de foreliggende nye 1,2-annelerte kinolinforbindelser, som bærer en nitrogen- eller karbon-bundet imidazol, viser farnesylproteintransferase-og geranylgeranyltransferase-hemmende aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller de stereokjemisk isomere former derav, hvori
=X1-X2-X<3-> er et trivalent radikal med formel
hvori hver R6, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller aryl;
>Y1-y<2-> er et trivalent radikal med formel
hvori hver R<9> uavhengig er hydrogen, halo, halokarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi-«alkyl, karboksyl, Ci_4alkyl, Ci-^alkyloksykarbonyl, mono- eller di (Ci-^alkyl) amino, aryl;
r og s er hver uavhengig 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
t er 0, 1, 2 eller 3;
hver R<1> og R<2> er uavhengig halo eller Ci-galkyl,
R<3> er hydrogen eller halo,
eller et radikal med formel
hvori R10 er hydrogen eller et radikal med formel -Alk-OR<13>;
R<11> er hydrogen eller Ci-ealkyl,
R<12> er hydrogen, Ci_6alkyl, hydroksy, Ci-ealkylkarbonyl-amino, Ci-ealkylkarbonyl, haloCi_6alkylkarbonyl,
Ci_6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) - aminokarbonyl hvori alkylenheten eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra aryl eller Ci-3alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl karbonyl, mono- eller di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkar-bonyl, eller et radikal eller formel -Alk-OR<13> eller -Alk-NR<14>R<15>;
hvori Alk er Ci-6alkandiyl;
R1<3> er hydrogen;
R<14> er hydrogen eller Ci-salkyl;
R1<5> er hydrogen eller Ci-galkyl;
R4 er et radikal med formel
hvori R<16> er hydrogen, halo, Ci-6alkyl, aryltio;
R<17> er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<5> er Ci_6alkyl, Ci-ealkyloksy eller halo;
aryl er fenyl, naftalenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-ealkyl, Ci_6alkyloksy eller trifluormetyl.
En spesiell gruppe forbindelser inneholder de forbindelser med formel (I) hvori
hver R<1> og R2 uavhengig er halo eller Ci-ealkyl,
R<16> er hydrogen eller halo;
R<17> er hydrogen eller Ci-ealkyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, feks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci_6alkyl inkluderer Ci_4alkyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, pentyl, 2-metyl-butyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende; Ci_6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Begrepet "S{0)" refererer til et sulfoksid og "S(0)2<n> til et sulfon. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatte, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, feks. salt-syre eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- ( dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyli-, p-amino-salisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet syreaddisjonssalter omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel {I), som anvendt her tidligere, definerer alle mulige forbindelser lage av de samme atomer bundet ved den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tre-dimensjonale strukturer som ikke er omvekselbare, som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av all mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Nevnte blanding kan inne-holde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med basis molekylstrukturen av nevnte forbindelse. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blanding med hverandre er tenkt å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er tenkt å være
inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes heretter, er det ment å inkludere også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
En gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: • =XX-X2-X<3> er et trivalent radikal med formel (x-1), (x-2), (x-3) eller (x-4) hvori hver R<6> uavhengig er hydrogen, C]_4alkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller aryl og R<7> er hydrogen; • >Y<1->Y<2-> er et trivalent radikal med formel (y-2), (y-3) eller (y-4) hvori hver R<9> uavhengig er hydrogen, halo, karboksyl, Ci-4alkyl eller Ci-^alkyloksykarbonyl; • r er 0, 1 eller 2; • s er 0 eller 1;
t er 0;
R<1> er halo, Ci-6alkyl eller to R<1->substituenter ortho til hverandre på fenylringen kan uavhengig sammen danne et
bivalent radikal med formel (a-1);
R<2> er halo;
R<3> er halo eller et radikal med formel (b-1) eller (b-3)
hvori
R<10> er hydrogen eller et radikal med formel -Alk-OR13, R<11> er hydrogen;
R12 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroksy;
Alk er Ci-ealkandiyl og R<13> er hydrogen;
R<4> er et radikal med formel (c-1) eller (c-2) hvori
R<16> er hydrogen;
R<17> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
aryl er fenyl.
En spesiell gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori =X<1>-X2-X<3> er et trivalent radikal med formel (x-1), (x-2) eller (x-3), >YX-Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-2), (y-3) eller (y-4), r er 0 eller 1, s er 1, t er 0, R<1> er halo eller C(i-4)alkyl, R<2> er halo eller Ci-4alkyl, R3 er hydrogen eller et radikal med formel (b-1) eller (b-3), R<4> er et radikal med formel (c-1) eller (c-2), R6 er hydrogen, Ci-4alkyl eller fenyl, R<7> er hydrogen, R<9> er hydrogen eller Ci_4alkyl, R<10> er hydrogen eller - Alk-OR<13>, R<11> er hydrogen og R<12> er hydrogen eller Ci_6alkyl-karbonyl og R<13> er hydrogen;
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori =X1-X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-1),
>Y<X->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-4), r er 0 eller 1, s er 1, t er 0, R<1> er halo, fortrinnsvis klor og mest foretrukket 3-klor, R<2> er halo, fortrinnsvis 4-klor eller 4-fluor, R<3> er hydrogen eller et radikal med formel (b-1) eller (b-3), R4 er et radikal med formel (c-1) eller (c-2), R<6> er hydrogen, R7 er hydrogen, R<9> er hydrogen, R<10 >er hydrogen, R<11> er hydrogen og R<12> er hydrogen;
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori =X1-X<2->X<3> er et trivalent radikal med formel (x-2) eller (x-3), >Y1- Y2 er et trivalent radikal med formel (y-2) t (y-3) eller (y-4), r og s er 1, t er 0, R<1> er halo, fortrinnsvis klor, og mest foretrukket 3-klor eller R<1> er Ci-4alkyl, fortrinnsvis 3-metyl, R<2> er halo, fortrinnsvis klor, og mest foretrukket 4-klor, R<3> er et radikal med formel (b-1) eller (b-3), R<4> er et radikal med formel (c-2), R6 er Ci^alkyl, R<9> er hydrogen, R10 og R1<1> er hydrogen og R<12> er hydrogen eller hydroksy;
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er 7-[{4-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-5-fenylimidazo-[1,2-a]kinolin; a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-5-fenylimidazo[1,2-a]kinolin-7-metanol; 5- (3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]kinolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl) -a- (l-metyl-lff-imidazol-5-yl) imidazo [1, 2-a]kinolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-1-metyl-a-(l-metyl-lff-imidazol-5-yl) -1,2, 4-triazolo [4, 3-a] kinolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-met<y>l-lff-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-a-(l-metyl-lff-imidazol-5-yl) tetrazolo [ 1, 5-a] kina zolin-7 -metanol; 5- (3-klorf enyl) -cc-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-W-hydroksy-a-(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)tetrahydro[1, 5-a]kinolin-7-metanamin; a-(4-klorfenyl)-a-{1-metyl-ltf-imidazol-5-yl)-5-(3-metylfenyl)tetrazolo[1, 5-a]kinolin-7-metanamin; de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) hvori =X<1->X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-1) og R<6> og R<7> er hydrogen, representert ved forbindelser med formel (I-l), kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et reagens med formel (III) eller et funksjonelt derivat derav, hvori W<1> er en passende utgående gruppe slik som klor, etterfulgt av en intramolekylær cyklisering som kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som xylen og i nærvær av en passende syre, for eksempel eddiksyre. Reaksjonen kan høvelig utføres ved hevede temperaturer som strekker seg fra 80°C til reflukstemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) hvori =X<1->X<2->X<3 >er et trivalent radikal med formel (x-1), >YX-Y2 er et trivalent radikal med formel (y-4), R<9> er hydrogen og R<6 >og/eller R<7> ikke er hydrogen, representert ved formel (1-1-a) fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (IV) med et reagens med formel (V) etterfulgt av en intramolekylær cyklisering som kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som etanol. Reaksjonen kan høvelig utføres ved temperaturer som strekker seg fra romtemperatur til 80°C.
Forbindelsene med formel (I) hvori =X1-X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-2), representert ved forbindelser med formel (1-2), kan generelt fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (II) med et intermediat med formel (VI). Reaksjonen kan utføres i et passende løsningsmiddel slik som 1-butanol ved hevede temperaturer som strekker seg fra 80°C til reflukstemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (1-2) fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (VIII) med et intermediat med formel (VII). Reaksjonen kan utføres i et passende løsningsmiddel slik som n-butanol ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. Intermediatene med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med N2H4. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som dioksan. Reaksjonen kan høvelig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og 100°C.
Forbindelsene med formel (I) hvori =X<1->X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-3), representert ved forbindelser med formel (1-3), kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) med en forbindelse med formel (IX) i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen kan høvelig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom 0°C og 50°C.
Alternativt kan forbindelsene med formel (1-3) fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (X) med et intermediat med formel (II) . Reaksjonen kan utføres i et passende løsningsmiddel slik som 1-butanol ved en hevet
temperatur som strekker seg fra 80°C til reflukstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) hvori =X1-X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-4), representert ved forbindelser med formel (1-4), kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med NaN3 i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid. Reaksjonen kan høvelig utføres ved en hevet temperatur som strekker seg mellom 60°C og 150°C.
Forbindelsene med formel (1-4) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII) med NaN02 i et surt vandig medium slik som, for eksempel HC1 i vann.
Forbindelser med formel (1-6) definert som forbindelser med formel (I) hvori >Y1- Y2 er et trivalent radikal med formel (y-2) eller (y-4) kan konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (1-7) hvori >Y<1->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-3) og R<9> er hydrogen, ved å anvende kjente reduksjonsprosedyrer i faget slik som behandling med NaBH4 eller LiAlH4 i et passende løsningsmiddel slik som metanol eller tetrahydrofuran.
Omvendt kan forbindelser med formel (1-7) konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (1-6) ved kjente oksidasjonsprosedyrer i faget slik som oksidasjon med Mn02 i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som diklormetan.
Forbindelser med formel (1-7) kan også konverteres til forbindelser med formel (I-7-a) hvori >Y<*->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-3) og R<9> er forskjellig fra hydrogen, ved å reagere disse forbindelser med formel (1-7) med et reagens med formel R<9->W<2>, hvori W<2> er en passende utgående gruppe slik som jod, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som dimetylformamid og i nærvær av NaH. Reaksjonen kan høvelig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom 0°C og romtemperatur. ;Forbindelsene med formel (I) hvori R4 er et radikal med formel (c-2) og R3 er hydroksy, representert ved forbindelser med formel (1-8), kan konverteres til forbindelser med formel (I-8-a) hvori R3 er hydrogen, ved å underkaste forbindelsene med formel (1-8) passende reduksjonsbe-tingelser slik som omrøring i eddiksyre i nærvær av formamid. ;Videre kan forbindelser med formel (1-8) konverteres til forbindelser med formel (I-8-b) hvori R3 er halo, ved å reagere forbindelsene med formel (1-8) med et passende halogeneringsmiddel slik som tionylklorid eller fosfor-tribromid. Suksessivt kan forbindelsene med formel (I-8-b) behandles med et reagens med formel H-NR<n>R<12> i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for derved å gi forbindelser med formel (I-8-c). ;Intermediatene med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XV) med et passende halogeneringsreagens slik som POCI3. ;Intermediatene med formel (XV) hvori >Y<1->Y<2> er med formel (y-4) og R4 er med formel (c-1), kan fremstilles som beskrevet i WO 97/16443 fra s. 6 linje 16 til s. 16 linje 3. ;Intermediatene med formel (XV) hvori >Y<1->Y<2> er med formel (y-4) og R4 er med formel (c-2), kan fremstilles som beskrevet i WO 97/21701 fra s. 7 linje 28 til s. 16 linje 3. ;Intermediatene med formel (XV) hvori >Y<*->Y<2> er med formel (y-2) eller (y-3) og R4 er med formel (c-1) eller (c-2), kan fremstilles som beskrevet i WO 98/49157 fra s. 6 linje 27 til s. 13 linje 14.
Alternativt kan intermediater med formel (II) hvori W<1> er klor og R<3> er hydroksy, representert ved intermediater med formel (II-a), fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVI)r hvori W<3> er en passende utgående gruppe slik som Br, med et intermediatketon med formel (XVII). Denne reaksjon utføres ved å konvertere intermediatet med formel (XVI) til en organometallisk forbindelse, ved å omrøre den med en sterk base slik som butyllitium og deretter tilsette intermediatketonet med formel (XVII). Hydroksyderivatet kan deretter konverteres til andre intermediater hvori R<4> har en annen definisjon ved å utføre kjente funksjonelle grup-petransformasjoner i faget.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIV) med CH3CN i nærvær av NaH og en passende base slik som pyridin. Reaksjonen kan høve-lig utføres ved en hevet temperatur som strekker seg mellom 50°C og 100°C.
Intermediater med formel (XIV) kan fremstilles i henhold til metoder som beskrevet i WO 97/16443 og WO 97/21701.
Forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene har minst ett stereogent senter i sin struktur. Disse stereo-gene sentere kan være tilstede i en R- eller en S-kon-figurasjon.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne prosesser er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøre derfra med alkali. En alternativ separasjonsmåte for de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forut-satt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereoisomere former derav har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de overraskende har både farnesylproteintransferase(FPTase)- og geranylgeranyltransferase (GGTase)-hemmende effekter.
Dessuten viser forbindelsene med formel (I), spesielt de forbindelser med formel (I) hvori =X<1->X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-4), potent GGTase-hemming.
Andre forbindelser med formel (I) er funnet å være spesielt nyttige for hemmingen av FPTase aktivitet.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes for hemming av den abnormale vekst av celler, inklusive transformerte celler, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen. Abnormal vekst av celler refererer til cellevekst uavhengig av normale regulerings-mekanismer (feks. tap av kontakthemming). Dette inkluderer den abnormale vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert ras-onkogen; (2) tumorceller hvor ras-proteinet er aktivert som et resultat av onkogen mutasjon av et annet gen; (3) benigne og maligne celler av andre proliferative sykdommer hvor avvikende ras-aktivering skjer. Dessuten har det blitt foreslått i litteraturen at ras onkogener ikke bare bidrar til veksten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumor cellevekst, men også indirekte, dvs. ved å lette tumor-indusert angiogenese (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Således kunne farmakologisk targeting av mutante ras-onkogener mulig undertrykke fast tumorvekst in vivo, del-vis, ved å hemme tumor-indusert angiogenese.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også anvendes for hemming av tumorvekst ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse, til et individ, feks. et pattedyr (og mer spesielt et menneske) som trenger slik behandling. Spesielt hemmer forbindelsene veksten av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved administrasjonen av en effektiv mengde av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på tumorer som kan hemmes er, men er ikke begrenset til, lungcancer (feks. adenokarsinom), pankreascancere (feks. pankreaskarsinom slik som, for eksempel eksokrint pankreaskarsinom), koloncancere (feks. kolorektale karsinomer, slik som, for eksempel, kolon adenokarsinom og kolon adenom), hematopoetiske tumorer av lymfoid herkomst (feks. akutt lymfocyttisk levkemi, B-celle lymfom, Burkitts lymfom), myeloid levkemier (for eksempel, akutt myelogisk levkemi (AML)), tyroid follikulær cancer, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenkymal opprinnelse (feks. fibrosarkomer og rabdomyosarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, gliomer, benign tumor i huden (feks. keratoakantomer), brystkarsinom, nyrekarsinom,
ovariekarsinom, blærekarsinom og epidermalt karsinom.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også benyttes for å hemme proliferative sykdommer, både benigne og malignante, hvor ras-proteiner er avvikende aktivert som et resultat av onkogen mutasjon i gener. Hemmingen oppnås ved administrasjonen av en effektiv mengde av forbindelsene beskrevet heri, til et individ som trenger en slik behandling. For eksempel kan, den benigne proliferative forstyrrelse nevro-fibromatose, eller tumorer hvor ras er aktivert på grunn av mutasjon eller overekspresjon av tyrosinkinase onkogener, hemmes av forbindelsene av denne oppfinnelse.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for behandlingen av proliferative sykdommer, både benigne og malignante, hvori K-ras B isoformen er aktivert som et resultat av onkogen mutasjon.
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) for anvendelse som en medisin samt anvendelsen av disse forbindelser med formel (I) for fremstillingen av et medikament for behandling av en eller flere av de over nevnte tilstander.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonformål.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, denne bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan alle de vanlige farma-søytiske media anvendes, slik som, for eksempel, vann, gly-koler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, elik-sirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farma-søytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for å hjelpe på løslighet for eksempel, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvanns- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kom-binert med passende additiver av en hvilken som helst natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multippler derav.
Fagmannen kan lett bestemme den effektive mengde fra test-resultatene presentert heretter. Generelt er det tenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den kreved dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Subdosen kan være formulert som enhetsdoseringsformer, for eksempel, inneholdende 0,5 til 500 mg, og spesielt 1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
De følgende eksempler er gitt for illustrasjonsformål.
Eksperimentell del
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "DME" betyr 1,2- dimetoksyetan og "EtOAc" betyr etylacetat.
Å. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
a) En blanding av (±)-6- [ (4-fluorfenyl) {lH-imidazol-1-yl)metyl]-4-fenyl-2(lff)-kinolinon (0, 0253 mol) i fosforylklorid (30 ml) ble refluksert i 1 time. Blandingen ble dampet inn til tørrhet og produktet ble brukt uten videre rensing, hvilket ga 10,4 g (99%) (±)-2-klor-6-[(4-fluorfenyl)(lff-imidazol-l-yl)metyl]-4-fenyl-kinolin (interm. 1). b) En blanding av intermediat (1) (0,0251 mol) i 2,2-dimetoksyetylamin (20 ml) ble omrørt ved 120°C i 12 timer.
Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og dampet inn til tørr-het. Det oljeaktige residu (21 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn, hvilket ga 10 g (83%) (±)- N- (2,2-dimetoksy-etyl)-6-[(4-fluorfenyl)(IH-imidazol-l-yl)metyl]-4-fenyl-2-kinolinamin (interm. 2).
Eksempel A2
a) Fremstilling
av
intermediat (3)
Natriumhydrid (0,0384 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av (±)-[2-amino-5-[(4-klorfenyl)hydroksy{1-metyl-ltf-imidazol-5-yl)metyl]fenyl](3-klorfenyl)metanon (0,00961 mol) og acetonitril (0,058 mol) i pyridin (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 90°C i 6 timer og deretter av-kjølt. H2O ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med H2O, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (6,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,9 g (63%) av intermediat 3.
b) Fremstilling
av
intermediat (4)
Etyl brompyruvat (0,0023 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (3) (0,0019 mol) i DME (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. En gummi ble filtrert fra, vasket med dietyleter og anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga intermediat (4).
Eksempel A3
En blanding av (±)-6-[(4-klorfenyl)-lff-imidazol-l-ylmetyl]-4-fenyl-2(1H)-kinolinon (0, 022 mol) i fosforylklorid (100 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble dampet inn in vacuo, residuet ble tatt opp i CH2CI2 og basifiert med K2CO3 (10%). Den organiske fase ble tørket (MgSO/j), filtrert fra og dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 8 g (85%) (±)-2-klor-6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-4-fenylkinolin (interm. 5).
Eksempel A4
En blanding av intermediat (6) (0,0242 mol) i hydrazin-hydrat (120 ml) og dioksan (240 ml) ble omrørt ved 70°C natten over og deretter brakt til romtemperatur. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 11,8 g av intermediat 7.
Eksempel A5
En løsning av butyllitium i heksan (1,6 M) (74,4 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C under N2~strøm til en blanding av 1-metylimidazol (0,119 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter. Klortrietylsilan
(0,119 mol) ble tilsatt. Blandingen ble langsomt brakt til 10°C og avkjølt igjen til -70°C. En løsning av butyllitium i heksan (1,6 M) (74,4 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, brakt til -15°C og avkjølt ogjen til -70°C. En blanding av intermediat (8) (0,052 mol) i THF (200 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 min, hydrolysert, ekstrahert med EtOAc og dekantert. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 12 g (46,5%) av intermediat (9).
Eksempel A6
a) Fremstilling
av
intermediat (10)
En blanding av (±)-[2-amino-5-t(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-ltf-imidazol-5-yl)metyl]fenyl](3-klorfenyl)metanon (0,0415 mol) og 2-propanon (0,124 mol) i svovelsyre (0,6 ml) og eddiksyre (55 ml) ble omrørt og refluksert natten over, brakt til romtemperatur, helt ut på is, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (30 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 12 g (60%) produkt. Del av denne fraksjon (2 g) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,25 g (37,5%) av intermediat (10).
b) Fremstilling
av
intermediat (11)
En blanding av intermediat (10) (0,0116 mol) og selen-dioksid (0,0116 mol) i dioksan (55 ml) og vann (5,5 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert over celite, vasket med CH2Cl2r tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,66 g av intermediat (11).
Eksempel A7
Butyllitium i heksan (1,6 M) (5,3 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C til en blanding av intermediat (12) (0,0071 mol) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter. En løsning av intermediat (13) (0,0078 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 time, hydrolysert og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet (3,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 1,3 g (65%; startmaterial (intermediat 13) og 0,71 g (19%) av intermediat (14).
Eksempel A8
Fremstilling av
intermediat (15)
En blanding av (4-klorfenyl)[2-klor-4-(3-klorfenyl)-6-kinolinyl]metanon (0,016 mol) og NaN3 (0,024 mol) i DMF (50ml) ble omrørt ved 100°C i 8 timer, brakt til romtemperatur og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,1 g av intermediat (15) (76%).
Eksempel A9
Fremstilling av
intermediat (16)
En blanding av (4-klorfenyl)[2-klor-4-(3-klorfenyl)-6-kinolinyl]metanon monohydroklorid (0,0349 mol) og hy-drazinkarboksaldehyd (0,0524 mol) i 1-butanol (180 ml) ble omrørt og refluksert i helgen. Løsningsmidlet ble dampet inn. THF (100 ml) og HC1 3 N (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, helt ut på is, gjort basisk med NH4OH, filtrert over celite, vasket med EtOAc og dekantert. Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet (11,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/- CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20-45 um) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Hvilket ga: 5 g av intermediat 16 (34%).
Eksempel A10
a) Fremstilling
av
intermediat (17)
En blanding av 6-brom-2-klor-4-{3-klorfenyl)kinolin (0,0276 mol) i THF (30 ml) ble avkjølt til -70°C under N2-strøm. BuLi 1,6 N i heksan (0,033 mol) ble tilsatt dråpevis ved - 70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av 2,4-difluorbenzaldehyd (0,0276 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, hydrolysert kald og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, vasket med H20, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,5/0,5; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Hvilket ga: 5,2 g av intermediat (17) (46%).
b) Fremstilling
av
intermediat (18)
Mn02 (0,0374 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (17) (0,0125 mol) i dioksan (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C natten over, brakt til romtemperatur, filtrert over celite og vasket med CH2C12. Filtratet ble dampet inn. Hvilket ga: 5 g av intermediat (18) (96%).
Eksempel All
a) En blanding av (4-klorfenyl)(4-nitrofenyl)-metanon (0,0382 mol), 1,2-etandiol (0,0764 mol) og p-toluensulfonsyre (0,19 mol) i toluen (150 ml) ble omrørt og refluksert i et Dean Stark-apparat i 24 timer. Blandingen ble vasket med K2CO3 10% og deretter med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn, hvilket ga (98%) av intermediat 19. b) Intermediat 19 og deretter 3-klor-benzenacetonitril (0,147 mol) ble tilsatt til en blanding av NaOH (0,409 mol)
i metanol (100 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert. Is og deretter etanol ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert, vasket med etanol og tørket, hvilket ga intermediat 20.
c) TiCl3 (15 % i H20; 308 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 20 (0,124 mol) i THF (308
ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer.
Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, vasket med K2CO3 10%, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga intermediat 21.
d) En blanding av intermediat 21 (0,097 mol) og 2-propanon (0,291 mol) i H2S04 (1 ml) og eddiksyre (100 ml) ble omrørt
og refluksert i 24 timer. Blandingen ble helt ut på is og NH^OH og ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH3CN, filtrert fra og tørket, hvilket ga 24 g (63%) av intermediat 22.
e) En blanding av intermediat 22 (0,0255 mol), 1,2-etandiol (0,102 mol) og p-toluensulfonsyre (0,0305 mol) i toluen
(200 ml) ble omrørt og refluksert i 16 timer. Blandingen ble helt ut på is. K2CO3 10% ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og pentan. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 9 g (80%) av intermediat 23.
f) En blanding av intermediat 23 (0,0206 mol) og Se02 (0,0206 mol) i dioksan (100 ml) og H20 (10 ml) ble omrørt
og refluksert i 3 timer. Blandingen ble filtrert varm over celite, vasket med H20 og med CH2CI2 og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,68 g (50%) av intermediat 24.
g) En blanding av intermediat 24 (0,0104 mol) og 4-metyl-benzensulfonsyre, hydrazid (0,0114 mol) i metanol (60 ml)
ble omrørt ved 50°C natten over. Blandingen ble tillatt å
kjøle til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket, hvilket ga 4,09 g (85%) av intermediat 25.
h) En blanding av intermediat 25 (0,00865 mol) i HC1 6N (40 ml) og THF (140 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48
timer. Blandingen ble helt ut på is, gjort basisk med K2CO3 10% og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,2 g (33%) av intermediat 26.
i) NaBH4 (0,00344 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat 26 (0,00286 mol) i THF (10 ml) og metanol (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. H20 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,2 g av intermediat 27.
j) En blanding av intermediat 27 (0,00286 mol) i CH2C12 (20 ml) ble omrørt ved 0°C under N2. SOCl2 (5ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 10°C i 1 time. Lsningsmiddel ble dampet inn, hvilket ga intermediat 28.
Eksempel A12
a) En blanding av intermediat 29r fremstilt analogt med eksempel Al (0,0727 mol), i eddiksyre (90 ml) og xylen (300 ml) ble omrørt og i 72 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12, K2C03 10% ble tilsatt og filtrert over celite. Den organiske fase ble dekantert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,7 g (56%) av intermediat 30. b) NaBH4 (0,0086 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 10°C til en løsning av intermediat 30 (0,00719 mol) i metanol (30 ml) og THF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved °C i 15 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Konsen-tratet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske fase ble separatert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,45 g (48%) av intermediat 31. c) En blanding av intermediat 30 (0,0096 mol) i formamid (19 ml) og eddiksyre (20 ml) ble omrørt ved 160°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt. Is ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,2 g av intermediat 32. d) En blanding av intermediat 32 (0,0096 mol) i HC1 3 N (60 ml) og 2-propanol (60 ml) ble omrørt ved 80°C i 2,5 timer.
Blandingen ble helt ut på is, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,15 g (29%) av intermediat 33.
Eksempel Al3
En blanding av intermediat 29 (0,0472 mol) i eddiksyre (30 ml) og xylener (200 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12, vasket med K2C03 10%, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/- NH4OH 99/1/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 15,6 g (75%) av intermediat 34.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene.
Eksempel Bl
En blanding av intermediat (2) (0,0207 mol) i eddiksyre (10 ml) og blandede xylener (100 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer og avkjølt. Blandingen ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk med NaOH (2 N) og ekstrahert med CH2CI2. Residuet ble renset ved kolonnekromato-graf i over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble konvertert til etandisyresaltet (2:3) i C2H5OH/CH3OH/2-propanon, hvilket ga 3,5 g (30%) (±)-7-[(4-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-5-fenylimi-dazo[l,2-a]kinolin etandioat (2:3).hemihydrat; srap. 204,3°C (forb. 3) .
Eksempel B2
Fremstilling av
forbindelse (95)
En blanding av intermediat (4) (0,0019 mol) i etanol (5 ml) ble omrørt ved 80°C i 5 timer, deretter avkjølt og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med K2C03 (10%), tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 0,14 g (12%) av forbindelse (95); smp. 143°C.
Eksempel B3
En blanding av intermediat (5) (0,029 mol) og formyl-hydrazin (0,043 mol) i 1-butanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i CH2CI2 og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanon og konvertert til etandisyresaltet (2:3) hvilket ga 4,4 g (26,1%) (±)-7-[{4-klorfenyl)-ltf-imidazol-1-ylmetyl]-5-fenyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]kinolin etandioat(2:3).hemihydrat (forb. 5).
Eksempel B4
En blanding av intermediat (7) (0,0071 mol) og trietyl-orthoacetat (0,0086 mol) i n-butanol (35 ml) ble omrørt ved 100°C natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12, vasket med H2O og med en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 1,95 g (53%)
(±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-1-metyl-a-{1-metyl-lff-imidazol-5-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]kinolin-7-metanol (forb. 19).
Eksempel B5
Fremstilling av
forbindelse (20)
Cyanogenbromid (0,00815 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5°C til en løsning av intermediat (7) (0,00815 mol) i metanol (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 10 minutter og deretter brakt til romtemperatur. Løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i K2CO3 10%, filtrert fra, vasket med K2C03 (10%) og med H20 og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra THF/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 1,45 g (34%) av
forbindelse (20).
Eksempel B6
Fremstilling av
forbindelse (22)
1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0055 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (7) (0,00367 mol) i THF (30 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Is og deretter vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble separatert, tørket, filtrert og
løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra THF/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,85 g (45%) av forbindelse (22) .
Eksempel B7
En blanding av intermediat (5) (0,029 mol) og etylkarbazat (0,0436 mol) i 1-butanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i en natt. Blandingen ble dampet inn in vacuo, residuet ble tatt opp i CH2C12 og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanon og konvertert til etandisyresaltet (1:1) hvilket ga 1 g (6,3%) (±)-7-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]kinolin-1( 2H)-on etandioat (1:1).hemihydrat; smp. 198,3°C (forb. 7).
Eksempel B8
En blanding av intermediat (9) (0,006 mol) og natriumazid (0,018 mol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved 140"C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN og 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 1,2 g (38,2%) (±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lft-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol; smp. 139°C (forb. 29) .
Eksempel B9
En blanding av intermediat (11) (0,0116 mol) og p-toluen-sulfonhydrazid (0,0128 mol) i CH3OH (60 ml)' ble omrørt ved 60°C i 2 timer og deretter brakt til romtemperatur. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Den ønskede fraksjon ble krystallisert fra 2-propanon og CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 1,25 g (21%)
(±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]kinolin-7-metanol; smp. 222°C (forb. 26).
Eksempel B10
En blanding av forbindelse (29) (0,008 mol) i metanol (60ml) ble avkjølt til 5°C. Natriumtetrahydroborat (0,008 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time, hydrolysert, ekstrahert med CH2C12 og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 1,8 g (44,6%) (±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-a-(l-metyl-l/f-imidazol-5-yl) tetrazolo [1, 5-a] kinazolin-7-metanol; smp. 212°C (forb. 30).
Eksempel Bil
En dispersjon av natriumhydrid (80%) i en mineralolje (0,0083 mol) ble tilsatt ved 5°C under N2-strøm til en blanding av intermediat (10) (0,007 mol) i DMF (33 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 min. Jodmetan (0,008 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 minutter og deretter hydrolysert. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,8 g (22%)
(±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-metyl-a-{l-metyl-ltf-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol; smp. 235°C (forb. 33).
Eksempel B12
Fremstilling av
forbindelse (94)
En blanding av (±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinolin-7-metanol (0,005 mol) i formamid (10 ml) og eddiksyre (20 ml) ble omrørt ved 160°C i 5 timer, helt ut på is, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 0,84 g (35%) av forbindelse (94); smp. 166°C
Eksempel B13
Fremstilling av
forbindelse (31)
Forbindelse (29) (0,006 mol) ble tilsatt ved en lav
temperatur til tionylklorid (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (31).
Eksempel B14
En blanding av 2-propanol og NH3 (35 ml) ble tilsatt hurtig dråpevis ved 0°C til en blanding av forbindelse (31) (0,006 mol) i THF (35 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 min og deretter brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12 og H20 og blandingen ble dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH2C12 og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 0,6 g (20%) (±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin; smp. 159°C (forb. 32) .
Eksempel B15
n-Butyllitium (0,0129 mol) ble tilsatt langsomt ved -70°C under N2-strøm til en løsning av 1-metylimidazol (0,0129 mol) i THF (25ml). Blandingen ble omrørt i 30 min. Klor-
trietylsilan (0,0129 mol) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og deretter avkjølt til -70°C. n-Butyllitium (0,0129 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, deretter tillatt å varme til -15°C og avkjølt til -70°C. En løsning av (±)-a-(4-klorfenyl) -5-fenylimidazo[1,2-a]kinolin-7-metanon (0,0107 mol) i THF (12 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og
løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,9 g (18%) (±)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lff-imidazol-5-yl) -5-f enylimidazo [ 1, 2-a] kinolin-7-metanol (forbindelse 11).
Eksempel Bl6
Fremstilling av
forbindelse (25)
En blanding av intermediat 28 (0,00286 mol) og lH-imidazol (0,017 mol) i CH3CN (20 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer og deretter brakt til romtemperatur. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonne over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble . Residuet ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,55 g forbindelse 25 (40%).
Eksempel B17
Fremstilling av
forbindelse (144)
H2S04 kons. (0,1 ml) ble tilsatt dråpevis til CH3CN (5 ml). Deretter ble forbindelse (142) (0,00042 mol) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer, brakt til romtemperatur og helt ut i isvann. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med K2CO3 10% og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjon ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,11 g av forbindelse (144) (44%).
Eksempel B18
En blanding av forbindelse 53 (0,00464 mol) i S0C12 (30 ml) ble omrørt ved 60°C i 6 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse 76.
Eksempel B19
En blanding av forbindelse 16 (0,0022 mol) i 1,2-etandiol (15 ml) og H2SO4 (kons.) (5 dråper) ble omrørt og refluksert ved 125°C i 6 timer. K2C03 10% ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 88/12/0,8). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) i 2-propanon og krystallisert fra CH3CN/2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 0,5 g av forbindelse 41 (35%); smp. 150°C.
Eksempel B20
4-(3-klorfenyl)-a<6->(4-klorfenyl)-2-hydrazino-a<6->(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-3,6-kinolindimetanol (0,00371 mol) ble tilsatt til HC1 1 N (25 ml) og omrørt ved romtemperatur. En løsning av NaN02 (0,00408 mol) i H20 (5 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble tillatt å kjøle til romtemperatur, deretter helt ut i isvann og presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 1,95 g av forbindelse 82 (92%; smp. > 280 °C).
Eksempel B21
HC1 3 N (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av forbindelse 51 (0,0123 mol) i H20 (80 ml) (inntil pH=2). Blandingen ble omrørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5 g av forbindelse 53 (70%); smp.
>260°C.
Eksempel B22
NH2CH3 (2,5ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 25 og forbindelse 47 (0,0086 mol) i THF (45 ml). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 min, hydrolysert og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1). Tre fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Fraksjon 1 ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,4 g av forbindelse 48 (9%); smp. 167°C. Fraksjon 2 ble krystallisert fra CH3CN og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,6 g av forbindelse 49 (13%); smp. 206°C.
Eksempel B23
(R)-1-(1-isocyanatoetyl)naftalen (0,0039 mol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 18 (0,00196 mol) i THF (10 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 18 timer, hydrolysert og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 70/30/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,55 g av forbindelse 135 (40%) .
Eksempel B24
Forbindelse 18 (0,008 mol) ble renset og separatert i sine enantiomerer ved kiral kolonnekromatografi over Chiralcel OD (eluent: etanol 100%). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Fraksjon 1 ble konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,59 g av forbindelse 28 (34%); smp. 180°C. Fraksjon 2 ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) og krystallisert fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,85 g av forbindelse 27 (39%); smp. 172°C.
Eksempel B25
K2C03 (0,096 mol) ble tilsatt ved 5°C til en blanding av hydroksylaminhydroklorid (0,09 mol) i H20 (10 ml). Blandingen ble omrørt i 15 min. En løsning av forbindelse 69 (0,003 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 min. Isvann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,17 g av forbindelse 98 (11%); smp. 191°C.
Eksempel B26
NH4OH kons. (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en blanding av forbindelse 76 (0,00464 mol) i THF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt ut på is og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0,1). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Fraksjon 1 ble krystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,55 g av forbindelse 77 (21%); smp. >250°C. Fraksjon 2 ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/- CH3OH/ NH4OH 95/5/0,5; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,17 g av forbindelse 80 (6%);
smp. >250°C.
Eksempel B27
Metanamin (30 ml; 40% i H20) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 119 (0,004 mol) i THF (20 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time. K2CO3 10% ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separatert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1 og 80/20/0, 1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra THF og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,1 g av forbindelse 121 (48%); smp. 224°C.
Eksempel B28
LiAlH4 (0, 00663 mol) ble tilsatt ved 5°C under N2-strøm til THF (30 ml). Deretter ble forbindelse 52 (0,00331 mol) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble hydrolysert kald, filtrert over celite og vasket med EtOAc. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separatert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 80/20/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjon ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,98 g av forbindelse 75 (51%) .
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt med en av eksemplene over (eksempelnummeret analogt med det de ble fremstilt etter er indikert mellom hakeparenteser etter forbindelsesnummeret).
C. Farmakologisk eksempel.
Eksempel Cl : " In Vitro assay for hemming av farnesylproteintransferase" : En in vitro assay for hemming av farnesyltransferase ble hovedsakelig utført som beskrevet i WO 98/40383 , side 33-34.
Eksempel C. 2 : " Ras- transformert celle fenotype rever-sjonsassay".
ras-transformert celle fenotype reversjonsassayen ble hovedsakelig utført som beskrevet i WO 98/40383 , side 34-36.
Eksempel C. 3 : " Farnesylproteintransferaseinhibitor sekundær tumormodell".
Den farnesylproteintransferaseinhibitor sekundære tumormodell ble anvendt som beskrevet i WO 98/40383, side 37.
Eksempel C. 4 : " Geranylgeranyltransferase type I assay ".
Bakgrunn: Enzymet GGTase I katalyserer den kovalente binding av en C-20 geranylgeranylenhet avledet fra geranyl-geranylpyrofosfat til det K-ras onkogene produkt p21K_ras. Geranylgeranyleringen skrider frem via dannelse av en tio-eterbinding til et enkelt, spesifikt cysteinresidu inne-holdt i en cys-A-A-X-enhet hvori A representerer nøytrale aminosyrer og X representerer en C-terminal leucin eller metionin. Farnesylering av H,N, og K-ras isoformer av farnesylproteintransferase er krevet for aktivering og binding av p21<ras> til plasmamembraner. K-ras isoformen, som er den dominante isoform av ras i humane tumorer, isopreny-leres imidlertid også av GGTase I. Derfor kan inhibitorer av GGTase I hemme den avvikende vekst av K-ras transformerte humane tumorer som er resistente mot protein farnesyltransferaseinhibitorer.
Metoder: Forbindelser ble screenet in vitro ved å anvende GGTase I enzym fremstilt fra Kirsten virus transformerte humane osteosarkom(KHOS)-celler. Assayet måler den kovalente binding av radioaktivitet fra f-^H]-geranylgeranyl-pyrofosfat til K-ras peptidsubstratet biotinKKKKKKSKTLCVIM eller biotinYRASNRSCAIL-substratet.
Målinger: Prosent kontroll GGTase I aktivitet.
Derived Variabler: Kontroll enzymaktivitet = [CPM ^H-geranylgeranyl-peptidprodukt i nærvær av vehikkel-løsnings-middel]
Testforbindelses konsentrasjon = 10 uM. Testforbindelse % kontroll aktivitet = (CPM ^H-geranylgeranyl-peptidprodukt i nærvær av testforbindelse /kontroll enzymaktivitet) X 100%
Standard betingelser: Forbindelser ble løst i DMSO ved en konsentrasjon på 20 mM. Videre fortynninger ble laget i DMSO. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i assaymediumet var 10%. Forbindelseskonsentrasjonen testet for screening var 10 uM.
D. Sammensetningseksempel : Filmbelagte tabletter
En blanding av 100 g av en forbindelse med formel (I), 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktige pulver-blanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes det 100 g mikrokrystallinsk celleulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av en forbindelse med formel (I).
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcelleulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes det en løsning av 5 g etylcelleulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes det 2,5 g magne-siumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et beleggingsapparat.
Claims (10)
1. Forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori =X1-X2-X<3-> er et trivalent radikal med formel
hvori hver R<6>, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller aryl;
>Y<1->Y<2-> er et trivalent radikal med formel
hvori hver R<9> uavhengig er hydrogen, halo, halokarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi_4alkyl, karboksyl, Ci-4alkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) amino, aryl;
r og s er hver uavhengig 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
t er 0, 1, 2 eller 3;
hver R<1> og R<2> er uavhengig halo eller Ci-ealkyl,
R<3> er hydrogen eller halo,
eller et radikal med formel
hvori R10 er hydrogen eller et radikal med formel -Alk-OR<13>;
R<11> er hydrogen eller Ci-ealkyl,
R<12> er hydrogen, Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-ealkylkarbonyl-amino, Ci-6alkylkarbonyl, haloCi-ealkylkarbonyl,
Ci_6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl, mono- eller di (Ci_6alkyl) - aminokarbonyl hvori alkylenheten eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra aryl eller Ci_3alkyloksykarbonyl, aminokar-bonylkarbonyl, mono- eller di (Cj.galkyl) aminoCi_6alkylkar-bonyl, eller et radikal eller formel -Alk-OR<13> eller -Alk-NR<14>R<15>;
hvori Alk er Ci-6alkandiyl;
R1<3> er hydrogen;
R<14> er hydrogen eller Ci-ealkyl;
R<15> er hydrogen eller Ci-6alkyl; R4 er et radikal med formel
hvori R<16> er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, aryltio;
R<17> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R5 er Ci-6alkyl, Ci-ealkyloksy eller halo;
aryl er fenyl, naftalenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-ealkyl, Ci_6alkyloksy eller trifluormetyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver R<1> og R<2>uavhengig er halo eller Ci-ealkyl;
R<16> er hydrogen eller halo;
R<17> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvori =X1-X2-X3 er et trivalent radikal med formel (x-1), (x-2), (x-3) eller (x-4) hvori hver R<6> uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller aryl og R<7 >er hydrogen; >Y<1->Y<2-> er et trivalent radikal med formel (y-2), (y-3) eller (y-4) hvori hver R<9> uavhengig er hydrogen, halo, karboksyl, Ci_4alkyl eller Ci_4alkyloksykarbonyl; r er 0, 1 eller 2; s er 0 eller 1; t er 0; R<1> er halo, Ci-6alkyl eller to R<1->substituenter ortho til hverandre på fenylringen kan uavhengig sammen danne et bivalent radikal med formel (a-1); R<2> er halo; R<3> er halo eller et radikal med formel (b-1) eller (b-3) hvori R<10> er hydrogen eller et radikal med formel -Alk-OR<13>, R<11> er hydrogen, R<12> er hydrogen, Ci-ealkyl, Ci-galkylkarbonyl, hydroksy, Alk er Ci_6alkandiyl og R1<3> er hydrogen; R<4> er et radikal med formel (c-1) eller (c-2) hvori R<16> er hydrogen; R<17> er hydrogen eller Ci-6alkyl; aryl er fenyl.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori =X1-X<2->X<3> er et trivalent radikal med formel (x-1), >Y1-Y2 er et trivalent radikal med formel (y-4), r er 0 eller 1, s er 1, t er 0, R<1> er 3-klor, R2 er 4-klor eller 4-fluor, R<3> er hydrogen eller et radikal med formel (b-1) eller (b-3), R<4> er et radikal med formel (c-1) eller (c-2), R<6> er hydrogen, R7 er hydrogen, R<9> er hydrogen, R10 er hydrogen, R<11> er hydrogen og R<12> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori =X1-X<2->X<3> er et trivalent radikal med formel (x-2) eller (x-3), >Y<1->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-2), (y-3) eller (y-4), r og s er 1, t er 0, R<1> er 3-klor eller 3-metyl, R2 er 4-klor, R<3> er et radikal med formel (b-1) eller (b-3), R4 er et radikal med formel (c-2), R6 er Ci_4alkyl, R<9> er hydrogen, R<1>0 og R1<1> er hydrogen og R<12> er hydrogen eller hydroksy.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 valgt fra: 7-[{4-fluorfenyl)(ltf-imidazol-l-yl)metyl]-5-fenyl-imidazo[1,2-a]kinolin; a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-5-fenylimidazo[1,2-a]kinolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]kinolin-7-metanol; 5-(3-klorf enyl) -a- (4-klorf enyl) -a- (l-metyl-lff-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-a]kinolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl) -a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo [I,5-a]kinolin-7-metanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-1-metyl-a-(l-metyl-ltf-imidazol-5-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]kinolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinolin-7-raetanamin; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-ltf-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-4, 5-dihydro-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol; 5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-ltf-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin; 5- (3-klorfenyl) -a- (4-klorfenyl) -AT-hydroksy-a- (1-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrahydro[1,5-a]kinolin-7-metanamin; a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-5-(3-me-tylfenyl)tetrazolo[1,5-a]kinolin-7-metanamin; farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7,
karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelse som en medisin.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a) =X1-X<2->X<3> er et trivalent radikal med formel (x-1) og R<6> og R<7> er hydrogen, representert ved forbindelser med formel (I-l), ved å reagere et intermediat med formel (II) med et reagens med formel (III) eller et funksjonelt derivat derav, hvori W<1> er en utgående gruppe, etterfulgt av en intramolekylær cyklisering; b) =X<1->X2-X<3> er et trivalent radikal med formel (x-1), >Y1-Y2 er et trivalent radikal med formel (y-4), R<9> er hydrogen og R6 og/eller R<7> ikke er hydrogen, representert ved formel (I-l-a), ved å reagere en forbindelse med formel (IV) med et reagens med formel (V), etterfulgt av en intramolekylær cyklisering; c) =X1-X<2->X<3> er et trivalent radikal med formel (x-2), representert ved forbindelser med formel (1-2), ved å reagere en forbindelse med formel (II) med et intermediat med formel (VI) eller ved å reagere en forbindelse med formel (VIII) med et intermediat med formel (VII). Intermediatene med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med N2H4,* e) =X<X>-X2-X<3> er et trivalent radikal med formel (x-3), representert ved forbindelser med formel (1-3), ved å reagere et intermediat med formel (VII) med en forbindelse med formel (IX) eller ved å reagere en forbindelse med formel (X) med et intermediat med formel (II);f)=X1-X2-X<3> er et trivalent radikal med formel (x-4), representert ved forbindelser med formel (1-4), ved å reagere et intermediat med formel (II) med NaN3; h) forbindelser med formel (1-6) definert som forbindelser med formel (I) hvori >Y<1->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-2) eller (y-4) konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (1-7) hvori >Y<X->Y<2 >er et trivalent radikal med formel (y-3) og R<9> er hydrogen ved å reagere dem med NaBH4 eller LiAlH4; omvendt konverteres forbindelser med formel (1-7) til de tilsvarende forbindelser med formel (1-6) ved oksidasjon med Mn02; i) forbindelser med formel (1-7) konverteres til forbindelser med formel (I-7-a) hvori >Y<X->Y<2> er et trivalent radikal med formel (y-3) og R<9> er forskjellig fra hydrogen, ved å reagere disse forbindelser med formel (1-7) med et reagens med formel R<9->W<2>, hvori W<2> er en utgående gruppe; j) R4 er et radikal med formel (c-2) og R3 er hydroksy, representert ved forbindelser med formel (1-8) konverteres til forbindelser med formel (I-8-a) hvori R<3 >er hydrogen, ved omrøring av forbindelsene med formel (1-8) i eddiksyre i nærvær avformamid; k) forbindelser med formel (1-8) konverteres til forbindelser med formel (I-8-b) hvori R<3> er halo, ved å reagere forbindelsene med formel (1-8) med et halogeneringsmiddel; forbindelsene med formel (I-8-b) behandles suksesivt med et reagens med formel H-NR11R12, som derved gir forbindelser med formel (I-8-c);
hvori i reaksjonsskjemaene over =X<1->X<2->X<3>, >Y<1->Y<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7, R<9>, R<11>, R<12>, R<16>, R<17>, r, s, t, er som definert i krav 1 og W<1> og W<2> er utgående grupper; 1) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget, eller om ønsket, konverteres en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri base-form med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204444 | 1998-12-23 | ||
| PCT/EP1999/010214 WO2000039082A2 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | 1,2-annelated quinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013088L NO20013088L (no) | 2001-06-21 |
| NO20013088D0 NO20013088D0 (no) | 2001-06-21 |
| NO318922B1 true NO318922B1 (no) | 2005-05-23 |
Family
ID=8234557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013088A NO318922B1 (no) | 1998-12-23 | 2001-06-21 | 1,2-annelerte kinolinderivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458800B1 (no) |
| EP (1) | EP1140935B1 (no) |
| JP (1) | JP4725940B2 (no) |
| KR (2) | KR100712226B1 (no) |
| CN (1) | CN1178938C (no) |
| AR (1) | AR021995A1 (no) |
| AT (1) | ATE240327T1 (no) |
| AU (1) | AU765437B2 (no) |
| BG (1) | BG65124B1 (no) |
| BR (1) | BR9916827A (no) |
| CA (1) | CA2355717C (no) |
| CZ (1) | CZ302374B6 (no) |
| DE (1) | DE69907964T2 (no) |
| DK (1) | DK1140935T3 (no) |
| EA (1) | EA004542B1 (no) |
| EE (1) | EE04962B1 (no) |
| ES (1) | ES2200591T3 (no) |
| HK (1) | HK1038746B (no) |
| HR (1) | HRP20010454B1 (no) |
| HU (1) | HU229404B1 (no) |
| ID (1) | ID29241A (no) |
| IL (2) | IL143859A0 (no) |
| NO (1) | NO318922B1 (no) |
| PL (1) | PL199080B1 (no) |
| PT (1) | PT1140935E (no) |
| SI (1) | SI1140935T1 (no) |
| SK (1) | SK286072B6 (no) |
| TR (1) | TR200101961T2 (no) |
| TW (1) | TW531533B (no) |
| UA (1) | UA71592C2 (no) |
| WO (1) | WO2000039082A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200105136B (no) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2262626T3 (es) * | 2000-02-04 | 2006-12-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama. |
| JP2003523381A (ja) | 2000-02-24 | 2003-08-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 投与レジメン |
| CA2397690A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| WO2001064217A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| AU2001239275A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| US20030022918A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-30 | Horak Ivan David | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| EP1261374A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| EP1261356A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| JP2003525234A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| CA2397253A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| US20030181473A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-09-25 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| EP1261342A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| WO2001064196A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| JP4974437B2 (ja) * | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| JP4911866B2 (ja) * | 2000-09-25 | 2012-04-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのファルネシルトランスフェラーゼを阻害するキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| AU2001293835A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| DE60135919D1 (de) * | 2000-09-25 | 2008-11-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6-heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| AU2001293847B2 (en) * | 2000-10-02 | 2007-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| DE60118953T2 (de) * | 2000-11-28 | 2007-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung |
| ATE319704T1 (de) | 2000-12-27 | 2006-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| EP1365763B1 (en) * | 2001-02-15 | 2008-11-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents |
| WO2002085364A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia |
| US6740757B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
| EP1450801A4 (en) * | 2001-11-27 | 2010-10-27 | Merck Sharp & Dohme | 2-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS |
| DE60231646D1 (de) | 2001-12-19 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8-annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren |
| ATE364384T1 (de) * | 2002-03-22 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzylimidazolyl substituierte 2-chinolon und chinazolinon derivate zur verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| EA009334B1 (ru) * | 2002-03-29 | 2007-12-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора |
| JP4384505B2 (ja) | 2002-04-15 | 2009-12-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| WO2005030774A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| ES2403060T3 (es) | 2004-11-05 | 2013-05-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos. |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| JP2009521470A (ja) | 2005-12-23 | 2009-06-04 | リンク メディシン コーポレイション | シヌクレイン障害の治療 |
| DE102006012545A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR101367645B1 (ko) | 2006-04-20 | 2014-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물 |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| WO2007124319A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| MX2011005096A (es) | 2008-11-13 | 2011-11-18 | Link Medicine Corp | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. |
| TW201329025A (zh) | 2011-11-01 | 2013-07-16 | Astex Therapeutics Ltd | 醫藥化合物 |
| RU2014136226A (ru) * | 2012-02-13 | 2016-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные имидазолилкетона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| WO2014025675A1 (en) | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| ES2628365T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T |
| AU2013331493A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-04-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| CN105209453B (zh) | 2012-10-16 | 2017-06-20 | 詹森药业有限公司 | ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 |
| ES2770727T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| CN105848483A (zh) | 2013-10-15 | 2016-08-10 | 詹森药业有限公司 | RORγt 的喹啉基调节剂 |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US20180338993A1 (en) * | 2014-12-04 | 2018-11-29 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| EP3285768B1 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-30 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
| TWI710642B (zh) | 2015-08-17 | 2020-11-21 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶（farnesyltransferase）抑制劑治療癌症病患之方法 |
| US10745370B2 (en) * | 2016-03-23 | 2020-08-18 | Mackay Memorial Hospital | Farnesyl transferase inhibitors and uses thereof |
| HUE053927T2 (hu) | 2016-11-03 | 2021-07-28 | Kura Oncology Inc | Farneziltranszferáz inhibitorok rák kezelésében történõ alkalmazásra |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| EA000710B1 (ru) * | 1995-12-08 | 2000-02-28 | Жансен Фармасетика Н.В. | (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| SK146199A3 (en) * | 1997-04-25 | 2000-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| DK0988038T3 (da) * | 1997-06-02 | 2002-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anvendelse af (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinon derivater til hæmning af glat muskelcelleproliferation |
-
1999
- 1999-12-17 EE EEP200100318A patent/EE04962B1/xx unknown
- 1999-12-17 IL IL14385999A patent/IL143859A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-17 HU HU0104582A patent/HU229404B1/hu unknown
- 1999-12-17 BR BR9916827-8A patent/BR9916827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 US US09/868,992 patent/US6458800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 SK SK873-2001A patent/SK286072B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 ES ES99969220T patent/ES2200591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 KR KR1020017006140A patent/KR100712226B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-17 CA CA2355717A patent/CA2355717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 PL PL349504A patent/PL199080B1/pl unknown
- 1999-12-17 TR TR2001/01961T patent/TR200101961T2/xx unknown
- 1999-12-17 CN CNB99814763XA patent/CN1178938C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 ID IDW00200101373A patent/ID29241A/id unknown
- 1999-12-17 EA EA200100708A patent/EA004542B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 PT PT99969220T patent/PT1140935E/pt unknown
- 1999-12-17 DK DK99969220T patent/DK1140935T3/da active
- 1999-12-17 KR KR1020067021243A patent/KR100818541B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-17 WO PCT/EP1999/010214 patent/WO2000039082A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 DE DE69907964T patent/DE69907964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 AT AT99969220T patent/ATE240327T1/de active
- 1999-12-17 AU AU27953/00A patent/AU765437B2/en not_active Expired
- 1999-12-17 UA UA2001064401A patent/UA71592C2/uk unknown
- 1999-12-17 TW TW088122193A patent/TW531533B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 JP JP2000590995A patent/JP4725940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 CZ CZ20012142A patent/CZ302374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 SI SI9930350T patent/SI1140935T1/xx unknown
- 1999-12-17 EP EP99969220A patent/EP1140935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 AR ARP990106687A patent/AR021995A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-15 HR HR20010454A patent/HRP20010454B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 IL IL143859A patent/IL143859A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 BG BG105631A patent/BG65124B1/bg unknown
- 2001-06-21 ZA ZA200105136A patent/ZA200105136B/en unknown
- 2001-06-21 NO NO20013088A patent/NO318922B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100160.2A patent/HK1038746B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 US US10/179,444 patent/US6914066B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318922B1 (no) | 1,2-annelerte kinolinderivater | |
| WO2002024686A2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| US7173040B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives | |
| NO313143B1 (no) | Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler | |
| IL130363A (en) | Quinazolines that inhibit frenzyl transferase, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US20040063944A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives | |
| EP1351954A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives | |
| US7153958B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
| EP1458720B1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| MXPA01006614A (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| AU2003229688A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |