Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE3013502C2 - [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

[2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE3013502C2
DE3013502C2 DE3013502A DE3013502A DE3013502C2 DE 3013502 C2 DE3013502 C2 DE 3013502C2 DE 3013502 A DE3013502 A DE 3013502A DE 3013502 A DE3013502 A DE 3013502A DE 3013502 C2 DE3013502 C2 DE 3013502C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethyl
prop
ylpiperazin
ester
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3013502A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3013502A1 (de
Inventor
József Dr. Budapest Borsy
Ildikó Dr. Király
Lajos Dr. Toldy
István Dr. Tóth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Original Assignee
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU filed Critical EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Publication of DE3013502A1 publication Critical patent/DE3013502A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3013502C2 publication Critical patent/DE3013502C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit neuroleptischen Wirkungen.
Es sind bereits das 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin (Fluphenazin) und mehrere Ester desselben bekannt. So wurden verschiedene Fettsäureester von 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin (H. L. YaIe und F. Sowinski, J. Am. Chem. Soc. 82 [1960], 2039; H. L. Yale, A. I. Cohen und F. Sowinski, J. Med. Chem. 6 [1963], 347), Ester von 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (L. Toldy, I. Töth und J. Borsy, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 43 [1965], 253) und Ester von 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin mit 1-Adamantancarbonsäure (H. L. Yale, J. Med. Chem. 20 [1977], 302) beschrieben.
Die Dauer der neuroleptischen Wirkung der obigen Ester wurde durch Injizierung von deren öligen Lösungen untersucht. Als vorteilhaftester Vertreter dieser Verbindungsgruppe wurde in der Pharmazie der Caprinsäure-[2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester beziehungsweise das Fluphenazindecanoat verwendet (J. E. Groves, M. R. Mandel, Arch. Gen. Psychiatry 32 [1975], 893). Diese Verbindung übt Ihre neuroleptische Wirkung in der Humantherapie nach dem Injizieren in Form einer Lösung in Sesamöl 3 bis 4 Wochen aus. Über den 1-Adamantancarbonsäureester wurden in Tierversuchen erhaltene ähnliche Ergebnisse berichtet. Andere Ester, zum Beispiel der Önanthsäure-[2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester, zeigen eine kürzere Wirkungsdauer (etwa 1 bis 2 Wochen) und der Essigsäure-[2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester hat eine der Wirkungsdauer der 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2"'-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazinbase, identische Wirkungsdauer. Über die biologische Wirkung von anderen Estern wurde im Schrifttum überhaupt nichts erwähnt.
Aus dem obigen folgt, daß die Veresterung an sich nicht unbedingt Vorteile ergibt; bei ähnlichen Verbindungen sind sogar solche Angaben, welche zeigen, daß die Ester die neuroleptische Wirkung der Grundverbindung überhaupt nicht besitzen, bekannt (H. L. Yale, J. Med. Chem. 20 [1977], 304, 7. Bemerkung).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-yIpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere neuroleptischen, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich festgestellt, daß die im folgenden festgelegten neuen erfindungsgemäßen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"- ylpiperazin-4""-ylath-2'""-yl)]-ester (Fluphenazinester) stark wirkende überlegene Neuroleptika sind, das heißt die für die Phenthiazinstruktur charakteristische die Bewegungsaktivität beziehungsweise Mobilitätsaktivität herabsetzende (SMS), narkosepotenzierende, den bedingten Reflex (CAR) hemmende, dem durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechen entgegenwirkende beziehungsweise dieses antagonisierende und kataleptische Wirkungen in erhöhtem Maße haben, was, insbesondere in Anbetracht der obigen Tatsachen bezüglich des Standes der Technik überraschend ist. Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Wirkung der im folgenden festgelegten erfindungsgemäßen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'''-ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester sowohl bei Injizierung von deren öligen Lösungen unter Verzögerung als auch bei peroraler Verabreichung ihrer Salze und bei Injizierung der Lösungen ihrer löslichen Salze als auch bei Verabreichung ihrer Lösungen oder Sirupe auftritt. Dazu ist noch zu bemerken, daß die letzteren Anwendungsformen bei [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-estern bisher unbekannt waren.
Gegenstand der Erfindung sind daher [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-yIpiperazin-4""-yläth-2'"''-yI)]-ester der allgemeiner Formel
(I),
worin
R für einen Rest der allgemeinen Formeln
(IIa),
(IIb)
beziehungsweise
(IIc),
in welch letzteren
X Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder eine Nitrogruppe bedeutet und n 1 oder 2 ist, wobei, im Falle daß n 2 ist, die X gleich oder verschieden sein können,
steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- beziehungsweise tert.-Butylreste, sein.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den X stehen kann, ein Methyl- oder tert.-Butylrest.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei welchen X für Wasserstoff, den Methyl- beziehungsweise tert.-Butylrest, Chlor beziehungsweise die Nitrogruppe steht und R und n wie oben festgelegt sind, wobei die X gleich oder verschieden sein können.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden: 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-( trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester, 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(nprop-3'"-ylpiperazin-4""-ylath-2'""-yl)]-ester und 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester sowie Ihre Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride und Fumarate.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester der allgemeinen Formel I können solche mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, zum Beispiel Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, oder organische Säuren, zum Beispiel Äthylsulfate (Äthansulfonate), Fumarate, Maleinate, Succinate Tartrate, Citrate, Gluconate oder Saccharinate beziehungsweise Saccharate, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4''-(2'''-hydroxyäthyl)-piperazin-1''-yl]-n-propyl}-phentiazin oder zur Esterbildung fähige reaktionsfähige Derivate desselben mit Carbonsäuren der allgemeinen Formeln
(IIIa),
(IIIb)
beziehungsweise
(IIIc),
worin X und n wie oben festgelegt sind, oder mit zur Esterbildung fähigen reaktionsfähigen Derivaten von solchen in an sich bekannter Weise umgesetzt wird beziehungsweise werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester der allgemeinen Formel I in die freien [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2"'"-yl)]-esterbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze derselben überführt werden.
Vorteilhaft können als zur Esterbildung fähige reaktionsfähige Derivate des 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2"'-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazines Alkaliderivate, vor allem Alkalisalze, insbesondere das Natriumderivat, oder aktive Ester, insbesondere das Chlorid, verwendet werden.
Als Carbonsäuren der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb beziehungsweise IIIc können vorteilhaft die folgenden Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate verwendet werden: Phenoxyisobuttersäure, Mono- und Dimethylphenoxyisobuttersäuren, zum Beispiel 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäuren, Mono- und Ditert.-butylphenoxyisobuttersäuren, zum Beispiel 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäure, (Methyl)-(tert.-butyl) -phenoxyisobuttersäuren, Mono- und Dichlorphenoxyisobuttersäuren, zum Beispiel 4-ChIorphenoxy-isobuttersäure, 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäure und 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäure, 4-Nitrophenoxyisobuttersäure, Naphth-1-oxyisobuttersäure, Naphth-2-oxyisobuttersäure, Mono- und Dimethylnaphthoxyisobuttersäuren, Mono- und Ditert.-butylnaphthoxyisobuttersäuren und (Methyl)-(tert.-butyl)-naphthoxyisobuttersäuren sowie 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure.
Vorteilhaft können als zur Esterbildung fähige reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb beziehungsweise IIIc Alkalisalze, Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, Säureazide oder aktive Ester verwendet werden. Von diesen haben sich die Säurechloride als besonders vorteilhafte Acylierungsmittel erwiesen.
Die Veresterung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann zum Beispiel Benzol, Toluol, Chloroform oder
Dichloräthan verwendet werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff der Formel IIIc verwendbare Carbonsäure, nämlich 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure, ist bekannt (J. T. Harrison, B. Levis, P. Nelson, W. Rooks: J. Med. Chem. 13 [1970], 203). Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Aryloxyisobuttersäuren der allgemeinen Formeln IIIa und IIIb sind zum Teil bekannt, während die neuen von ihnen aus dem entsprechenden Phenol oder Naphthol in an sich bekannter Weise hergestellt worden sein können (Bargellini: Gazz. Chim. Ital. 36 [1906], 334). Die zur Esterbildung fähigen reaktionsfähigen Derivate dieser Säuren können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt worden sein. Die Säurechloride können zum Beispiel aus den entsprechenden Carbonsäuren mit Thionylchlorid hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, wie inerten nicht-toxischen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere neuroleptische, Wirkungen, welche die des bekannten 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazines und von dessen bekannten Estern übertreffen.
In den folgenden Tabellen I bis V sind die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen und den Vergleichssubstanzen 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2"'-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazindihydrochlorid und Caprinsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester zusammengestellt.
Tabelle I
Akute Toxizität an Mäusen bzw. Ratten
Tabelle II
Hemmung der bedingten Abwehrreflexe (CAR) an Ratten im Schaukelkasten
Tabelle III
Entgegenwirken dem durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechen bei Hunden
Tabelle IV
Hemmung der spontanen motorischen Aktivität (SMA) an Mäusen im Animax-Apparat
Tabelle V
Hemmung der bedingten Abwehrreflexe (CAR) an Ratten im Schaukelkasten
Tabelle VIa
Kataleptische Wirkung an Mäusen
Tabelle VIb
Kataleptische Wirkung an Ratten
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der der Vergleichssubstanzen etwa gleich ist. Aus der obigen Tabelle II ergibt sich, daß bei der Bestimmung der Hemmung der bedingten Abwehrreflexe (CAR) an Ratten in der für diesen Versuch maßgebenden 2. Woche sowohl der 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester als auch der 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazn-4""-yiath-2'""-yl)]-ester der Vergleichssubstanz Caprinsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester überlegen waren und der
2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazln-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester die Wirksamkeit der genannten Vergleichssubstanz erreichte. Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen auch in der 3. Woche das durch Apomorphin hervorgerufene Erbrechen stärker hemmten als die Vergleichssubstanz Caprinsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazln-4""-yläth-2'""-yl)]-ester und auch die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen länger war (Wirkung auch noch in der 7. Woche) als die der Vergleichssubstanz (in der 7. Woche überhaupt keine Wirkung mehr).
Den obigen Tabellen IV und V ist zu entnehmen, daß die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen peroral gut resorbiert werden und die spontane motorische Aktivität (SMA) und die bedingten Abwehrreflexe (CAR) in gleichem Maße wie das Salz der Vergleichssubstanz 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin vermindern. Aus den obigen Tabellen Vla und VIb geht hervor, daß die kataleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der des 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazines beziehungsweise Caprinsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esters ähnlich ist.
Speziell bezüglich der Ergebnisse der obigen Tabellen I, IV, V und Vla ist aber zu berücksichtigen, daß, wenn die Dosen beziehungsweise LD[tief]50- beziehungsweise ED[tief]50-Werte der untersuchten Salze auf den 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazingehalt derselben bezogen werden, ersichtlich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durch Einführen einer etwa 0,6fachen 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazinmenge in den zu behandelnden Körper, bezogen auf die bei Verwendung des 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazinsalzes selbst eingeführte 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazinmenge, die gleiche Wirkung wie mit dem 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin selbst erreicht wurde, wobei im ersteren Fall auch die Toxizität günstig war.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln können als Träger zum Beispiel Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Stärke, Mannit, Cellulose, Wasser, Gelatine, Benzylalkohol oder Sesamöl enthalten sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Dragees oder Zäpfchen, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Injektionslösungen, Suspensionen oder Sirupe, vorliegen. Als vorteilhafte Präparate seien die folgenden erwähnt: 2 bis 5%ige Injektionslösungen mit verzögerter Wirkung der [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbasen der allgemeinen Formel I in Sesamöl oder Erdnußöl, peroral verabreichbare Tabletten mit einem [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumaratwirkstoffgehalt von 0,25 bis 10 mg und 0,25 bis 0,5%ige wäßrige Injektionslösungen der wasserlöslichen [2"-(TrifluormethyI)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-estersalze sowie ferner Sirupe und Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,1% an den erfindungsgemäßen Wirkstoffen.
Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie durchgeführt worden sein.
Die erfindungsgemäßen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester können in der Humantherapie bei Erwachsenen vorteilhaft in täglichen Dosen von 1,5 bis 120 mg verabreicht werden. Die bevorzugte tägliche Dosis von 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester beträgt 6 bis 11 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester
a) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-
(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase
Es wurden 21,7 g 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2"'-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl)-n-propyl}-phenthiazin in 180 cm[hoch]3 Dichloräthan gelöst. Der Lösung wurden 15 cm[hoch]3 Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit eiskaltem Wasser während 1/2 Stunde mit 15,7 g 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorid in mehreren Portionen vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde es über Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 180 cm[hoch]3 einer 7%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 200 cm[hoch]3 Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Dichloräthan unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 32 g (97,2% der Theorie) der rohen (2-(3',5'-DimethyIphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterbase erhalten.
b) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Die nach dem vorstehenden Abschnitt a) hergestellte rohe 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase wurde in einer Lösung von 14,8 g Fumarsäure in 250 cm[hoch]3 96%igem Äthanol bei der Siedetemperatur gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgenutscht, mit 50 cm[hoch]3 Äthanol gewaschen und getrocknet. So wurden 24,4 g (56,1% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte rohe 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-)-n-prop-3"'-ylpiperazln-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase, und somit 54,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2"'-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl)-n-propyl}-phenthiazin) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158 °C erhalten. Der Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus der 7fachen Menge Äthanol betrug 158 bis 160 °C.
c) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""yl)]-esterbase aus dem 2-(3'5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurden 20 g wie im vorstehenden Abschnitt b) beschrieben hergestelltes 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat in einem Gemisch von 100 cm[hoch]3 Äther (an Stelle von Äther konnte auch Chloroform oder Dichloräthan eingesetzt werden) und 100 cm[hoch]3 einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Schütteln beziehungsweise Rühren gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 cm[hoch]3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So wurden 11 g (72,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat, und somit 39,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl)-n-propyl}-phenthiazin) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase erhalten.
d) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdihydrochlorid
Es wurden 18 g wie im vorstehenden Abschnitt c) beschrieben hergestellte 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase in 40 cm[hoch]3 Äther gelöst und es wurde ein Gemisch von absolutem Äthanol und Salzsäure zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch auf Kongorot eine saure Reaktion zeigte. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. So wurden 13 g (63,9% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'''''-yl)]-esterbase, und somit 25,3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl-n-propyl}-phenthiazin) 2-(3',5'-Dlmethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)-esterdihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 °C (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete neue 3,5-Dimethylphenoxyisobutttersäurechlorid ist wie folgt hergestellt worden:
Es wurden 54,8 g 3,5-Dimethylphenol in 340 cm[hoch]1 Aceton gelöst. Der Lösung wurden 94,8 g körniges Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf dem erhaltenen heterogenen Gemisch 44,1 cm[hoch]3 Chloroform unter Kühlen und Rühren während 1 Stunde zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt, das überschüssige Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 600 cm[hoch]3 Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit einer 5 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wurde in 300 cm[hoch]3 Chloroform gelöst, die abgetrennte organische Phase wurde 3mal mit je 120 cm[hoch]3 einer 7%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und die wäßrige Phase wurde mit einer 5 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die ausgeschiedene freie 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure wurde in 130 cm[hoch]3 Chloroform aufgenommen und die abgetrennte Chloroformphase wurde mit 100 cm[hoch]3 Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Stehen wurden 56,3 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 60 °C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus der 1 1/2fachen Menge Petroläther wurde die reine 3,5-DimethyIphenoxyisobuttersäure mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 64 °C erhalten. Zur Herstellung ihres Säurechlorides war jedoch auch das Rohprodukt geeignet.
30 g der obigen 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure wurden in 150 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zugabe von 48 cm[hoch]3 Thionylchlorid wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 20 g (36,9% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 3,5-Dimethylphenol) 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorld mit einem Siedepunkt von 115 bis 119 °C/0,6 bis 0,8 mm Hg erhalten.
Beispiel 2
2-(2',5',Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides 2,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(2',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 152 bis 154 °C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete neue 2,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorid ist analog der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispiels 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3,5-Dimethylphenoles 2,5-Dimethylphenol eingesetzt wurde. Die erhaltene 2,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure hatte einen Schmelzpunkt von 98 bis 100 °C und das aus dieser analog wie im Beispiel 1 angegeben erhaltene 2,5-DimethylphenoxyisobuttersäurechIorid hatte einen Siedepunkt von 100 bis 108 °C/0,6 bis 1 mm Hg.
Beispiel 3
2-(2',6'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-]-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides 2,6-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Volumverhältnis von 3:1 hatte das erhaltene 2-(2',6'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 136 bis 138 °C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete neue 2,6-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorid ist analog der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3,5-Dimethylphenoles 2,6-Dimethylphenol verwendet wurde und in der zweiten Stufe (Chloridherstellung) nach dem Erhitzen auf die Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurden, der Rückstand in Benzol gelöst wurde und das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Das so erhaltene rohe 2-(2',6'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2"'"-yl)]-esterdifumarat wurde als Ausgangssubstanz zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
Beispiel 4
2-Phenoxyisobuttersäure-[2'-(trifluormethyl)-phenthiazin-10'-yl-(n-prop-3"-ylpiperazin-4"'-yläth-2""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethoxyisobuttersäurechlorides das bekannte Phenoxyisobuttersäurechlorid (C. A. Bischoff, Ber. 33 [1900], 934) verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-Phenoxyisobuttersäure-[2'-(trifluormethyl)-phenthiazin-10'-yl-(n-prop-3"-ylpiperazin-4'"-yläth-2""-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 152 bis 154 °C.
Beispiel 5
2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides das bekannte 4-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid (D. J. Osborne und R. L. Wein, Science 114 [1951], 92) verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 164 bis 166 °C.
Aus diesem 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat konnte die 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2''-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yltäh-2""'-yl)]-esterbase mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 56 °C nach der im Beispiel 1, Abschnitt c) beschriebenen Verfahrensweise freigesetzt werden.
Beispiel 6
2-(2',6'-Dichlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(2',6'-Dichlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 160 bis 162 °C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete neue 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid ist analog der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3,5-Dimethylphenoles 2,6-DichIorphenol verwendet wurde. Das erhaltene 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid hatte einen Siedepunkt von 120 bis 126 °C/1 bis 1,5 mm Hg.
Beispiel 7
2-(2',3'-Dichlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-
(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides das neue 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(2',3'-Dichlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 154 bis 156 °C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid ist analog der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3,5-Dimethylphenoles 2,3-Dichlorphenol verwendet wurde. Die erhaltene 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäure hatte einen Schmelzpunkt von 94 bis 96 °C und das aus dieser analog wie im Beispiel 1 angegeben erhaltene 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäurechlorid hatte einen Siedepunkt von 120 bis 124 °C/0,4 bis 0,6 mm Hg.
Beispiel 8
2-(4'-Nitrophenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides das bekannte 4-Nitrophenoxyisobuttersäurechlorid (C. A. Bischoff, Ber. 33 [1900], 1601) verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(4'-Nitrophenoxy)-isobuttersäure-(2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 170 bis 172 °C.
Beispiel 9
2-(Naphth-1'-oxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides das bekannte Naphth-1-oxyisobuttersäurechlorid (Frdl. 4, 105) verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(Naphth-1'-oxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl(n-prop-3'''-yl-piperazin-4''"-yläth-2'''''-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 149 bis 151 °C.
Beispiel 10
2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides das bekannte 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäurechlorid (J. T. Harrison und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 13 [1970], 203) verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene (2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 152 bis 154 °C. Die gereinigte 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbase konnte nach der Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt c) hergestellt werden.
Beispiel 11
2-(4'-tert.-Butylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyI)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2"'"yl)]-esterdifumarat
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäurechlorides 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäurechlorid verwendet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das erhaltene 2-(4'-tert.-Butylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterdifumarat einen Schmelzpunkt von 160 bis 162° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäurechlorid wurde aus der bekannten 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäure (W. G. M. Jones und Mitarbeiter, britische Patentschrift 8 60 303) nach der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 1 hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß nach dem Erhitzen auf die Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurden, der Rückstand in Benzol gelöst wurde und das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Das so erhaltene rohe 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäurechlorid wurde ohne Reinigung als Ausgangssubstanz zur weiteren Umsetzung eingesetzt.

Claims (6)

1. [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''-ylpiperazin-4'''''-yläth-2''''-yl)]-ester der allgemeinen Formel
(I)
worin
R für einen Rest der allgemeinen Formeln
(IIa)
(IIb)
beziehungsweise
(IIc),
in welch letzteren
X Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor oder eine Nitrogruppe bedeutet und n 1 oder 2 ist, wobei, im Falle daß n 2 ist, die X gleich oder verschieden sein können,
steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin·4""-yläth-2'""-yl)]-ester sowie seine Säureadditionssalze.
3. 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-ester sowie seine Säureadditionssalze.
4. 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-[2"-(trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester sowie seine Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Trifluormethyl-10-{3'-[4"-(2'"-hydroxyäthyl)-piperazin-1"-yl]-n-propyl}-phenthiazin oder zur Esterbildung fähige reaktionsfähige Derivate desselben mit Carbonsäure der allgemeinen Formeln
(IIIa),
(IIIb)
beziehungsweise
(IIIc),
worin X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 testgelegt sind, oder mit zur Esterbildung fähigen reaktionsfähigen Derivaten von solchen umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3"'-ylpiperazin-4""-yläth-2""'-yl)]-ester der allgemeinen Formel I in die freien [2"-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10"-yl-(n-prop-3'"-ylpiperazin-4""-yläth-2'""-yl)]-esterbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze derselben überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
DE3013502A 1979-04-06 1980-04-08 [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE3013502C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1442A HU179190B (en) 1979-04-06 1979-04-06 Process for preparing new phenthiazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3013502A1 DE3013502A1 (de) 1980-10-16
DE3013502C2 true DE3013502C2 (de) 1985-02-07

Family

ID=10996889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3013502A Expired DE3013502C2 (de) 1979-04-06 1980-04-08 [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS6043345B2 (de)
AT (1) AT375355B (de)
BE (1) BE882535A (de)
CA (1) CA1128940A (de)
CH (1) CH643843A5 (de)
CS (1) CS214704B2 (de)
DD (1) DD150060A5 (de)
DE (1) DE3013502C2 (de)
ES (1) ES8103077A1 (de)
FR (1) FR2453164A1 (de)
GB (1) GB2047694B (de)
HU (1) HU179190B (de)
IT (1) IT1148812B (de)
PL (1) PL127329B1 (de)
SU (1) SU925250A3 (de)
YU (1) YU42663B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4471116A (en) * 1982-07-28 1984-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted (10H-phenothiazin-10-L)-propyl-1-piperazines
JPH0568560U (ja) * 1991-11-05 1993-09-17 理照 大島 握力強化用具
JP3932785B2 (ja) 1999-08-25 2007-06-20 株式会社村田製作所 圧電体の製造方法
WO2006058199A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Fazix Corporation Methods of modulating high-density lipoprotein cholesterol levels and pharmaceutical formulations for the same
PL444423A1 (pl) 2023-04-15 2024-10-21 Ml System Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania laminarnej warstwowej płyty fotowoltaicznej i laminarna warstwowa płyta fotowoltaiczna wytworzona tym sposobem

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL120362C (de) * 1961-04-26

Also Published As

Publication number Publication date
ES490315A0 (es) 1981-02-16
GB2047694A (en) 1980-12-03
JPS6043345B2 (ja) 1985-09-27
CA1128940A (en) 1982-08-03
YU93380A (en) 1983-01-21
ATA184080A (de) 1983-12-15
CS214704B2 (en) 1982-05-28
ES8103077A1 (es) 1981-02-16
CH643843A5 (de) 1984-06-29
AT375355B (de) 1984-07-25
FR2453164A1 (fr) 1980-10-31
PL223267A1 (de) 1981-01-30
HU179190B (en) 1982-09-28
DE3013502A1 (de) 1980-10-16
FR2453164B1 (de) 1983-04-15
BE882535A (fr) 1980-09-30
PL127329B1 (en) 1983-10-31
YU42663B (en) 1988-10-31
GB2047694B (en) 1983-02-02
IT8021186A0 (it) 1980-04-04
IT1148812B (it) 1986-12-03
JPS55153776A (en) 1980-11-29
DD150060A5 (de) 1981-08-12
SU925250A3 (ru) 1982-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1593907C2 (de) alpha eckige Klammer auf 4-(p-subst.Phenyl>phenoxy eckige Klammer zu -carbonsäuren, deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
DE2929777A1 (de) N-alkylimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DE3013502C2 (de) [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE2723051C3 (de) NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2157272C3 (de) Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff
DE3326724A1 (de) In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
EP0152868A2 (de) Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0100516B1 (de) 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2137538C3 (de) oxyamin und seine Salze sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE3026924A1 (de) 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2736268A1 (de) Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2410201B2 (de) 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE1801312A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer neuen Aryloxyalkansaeure und ihrer Salze
DE3028776A1 (de) Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1979000116A1 (en) New glycol compounds for lowering the lipid content
DE1493513B2 (de) 21.01.63 Schweiz 663-63 Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate CIBA-GEIGY AG, Basel (Schweiz)
DE1801312C (de) 2 (4 Biphenylyloxy)-heptansaure, ihre Alkali und Erdalkahsalze und diese Verbin düngen enthaltene Arzneimittel
DE2022790C3 (de) 10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE1543639C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2536387A1 (de) Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2125113C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende Arzneimittel
DE1643460C (de) (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee