DE2125113C3 - Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
■ . r ■ .. . N
CH3 '5
sowie dessen Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH2-CH2
Y-O-CH2-CH CH2 (III)
\ /
1 ■
CH3
umsetzt, wobei entweder Z1 ein Wasserstoffatom,
Z2 die Gruppen — COOCH3, — COOC2H5 oder
— COCl und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z1 und Z2 jeweils
eine Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die
so erhaltene Verbindung in die Säureanlagerungssalze überführt. ,
X Arzneimittel, bestehend ans einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist der Bis-(4
- chlorphenoxy) - essigsaure - (N - methyl - pyrrolidyl-2)-methylester
der Formel I
brauchbaren anorganischen und organischen Säuren ein Verfahren zu deren Herste»uug sowie Arznei
mittel, welche »us einer dieser vorgenannten Ver
bindungen als Wirkstoff und üblichen Trägermate rialien bestehen.
Alis der französischen Patentschrift 1 575 591 sine
unter anderem Bis-(4-substit.-phenoxy)-essigsaure
(N - alkyl - pyrrolidyl - 2) - alkylester bekanntgeworden die sich von der erfindungsgemäßen Verbindung da
durch unterscheiden, daß der Substituent in 4-Stel lung an den Phenoxyresten kein Chlor- oder eir
anderes Halogenatom ist, während die aus der fran zösischen Patentschrift 7147 M bekanntgewordener
Arzneimittelwirkstoffe Bis-(4-chlorphenoxy)-essig säureester sind, die eine unterschiedliche alkoholisch«
Esterkomponente aufweisen. Die neue Verbindunj und ihre Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauch
baren Säuren zeichnet sich gegenüber diesen bekann ten Verbindungen durch überraschende, sprunghafi
gesteigerte pharmakologische Eigenschaften aus.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung dei Formel I und deren Säureanlagerungssalzen ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekanntei Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Cl
und dessen Anlagerungssalze mit pharmazeutisch (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
CH2-CH2
Y-O-CH2-CH CH2 (III)
Y-O-CH2-CH CH2 (III)
N
I
CH3
I
CH3
umsetzt, wobei entweder Z, ein Wasserstoffalom
Z2 die Gruppen -COOCH3, -COOC2H5 oder
— COCI und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z, und Z2 jeweils ein«
Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die so erhaltene
Verbindung in die Säureanlagerungssalze überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, ir
denen einer der Substituenten Z, und Z2 ein Wasserstoffatom
bedeutet und der andere entweder ein«
— COOCH3, -COOC2H5 oder — COCl-Gruppc
darstellt, sind im »Bulletin de la Societe Chimique de France«, 1964, S. 383 bis 387, beschrieben.
■ In der allgemeinen Formel HI bedeutet Y, falls es ein Alkalimetall darstellt, vorzugsweise Natrium.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z1 ein Wasserstoffatom tltfd Z2 eine der Gruppen
-COOCH3 oder'—COOC2H5 und ist in der Verbindung
der allgemeinen Formel III Y ein Wasserstoffatom, so setzt man diese beiden Verbindungen in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ζ. Β Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Aikoholats
mit niedrigem Molekulargewicht eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natriummelhylat oder Nalriumäthylat,
um. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 15OCC durchgeführt.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z ein Wasserstoffaiom und Z2 eine — COCl-Gruppe,
so setzt man die Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Äther, bei Temperaturen
zwischen -10 und +10° C um. Es ist vorteilhaft, hierbei
in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors zu arbeiten, und zwar entweder durch Verwendung eines
Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel IH oder durch Arbeiten in Gegenwart von Kaliumcarbonat
oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin.
Wird die Verbindung der Formel I durch Einwirken eines Dialkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-malonats, d. h. einer
Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z1 und Z2 jeweils eine Gruppe — COO-niedrig-Alkyl darstellen,
auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 111 hergestellt, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, so
wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol
öder Xylol, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats itiit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Natriummethylat
oder Natriumäthylat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen
80 und 150° C durchgeführt.
DieBis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure ist bekannt (vgl.
Biochemical Journal, Bd. 59 [1955], S. 216 bis 221), ebenso wie der Aminoalkohol der allgemeinen Formel
III.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann
infolgedessen in optisch aktiver Form vorliegen, welche dadurch erhalten werden kann, daß man entweder
auf an sich bekannte Weise ihr Racemat in die Enantiomeren auftrennt oder die erfindungsgemäße
Umsetzung unter Verwendung der optisch aktiven Form des Aminoalkohole der Formel III durchführt.
Die anorganischen oder organischen Salze der Basel, wie z.B. das Hydrochloric Hydrobromid,
Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat und Tartrat, lassen sich nach allen für die Herstellung von Säureanlagerungssalzen
bekannten Verfahren herstellen.
35
40 Die neue Verbindung und ihre Säureanlagerungssalze zeigen pharmakologische Eigenschaften, die sie
in der Therapie wertvoll machen. Sie haben eine starke Wirkung auf den Gehalt des Bluts an Lipoiden,
insbesondere auf seinen Gehalt an Cholesterin, Phospholipoiden
und Triglyceriden. Diese Wirkung tritt im Experiment sowohl beim normalen Tier als auch bei
einem Tier auf, dessen Lipoidspiegel im Blut anormal hoch ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Hydrochlorids wurde zunächst mit Clofibrate hinsichtlich
ihrer pharmakologischen Wirksamkeit verglichen (Test A):
1. Akute Toxizität
Die Bestimmung der LD50 erfolgte oral bei der
Schweizer Maus; sie betrug bei der erfindungsgemäßen
Verbindung 960 (820 bis 1120) mg/kg, bei Clofibrate
1320 (1170 bis 1490) mg/kg; die Werte in Klammern
sind di'i 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen.
II. Den Blutcholesterinspiegel senkende
Eigenschaften
Eigenschaften
a) Bestimmung der 50%igen wirksamen Dosis
(ED50), d. h. der Dosis, weiche die mittlere
Cholesterinämie der normalen Ratte um 50% senkt
Cholesterinämie der normalen Ratte um 50% senkt
220 bis 280 g schwere, männliche Shermanratten
wurden in 6 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt, die mit Dosen von 4,4, 8,75, 10, 17,5, 35 und 70 mg/kg behandelt
wurden. Die Tiere wurden 24 Stunden vor der Verabreichung nüchtern gehalten. Sogleich nach
der Blutcholesterinbestimmung begann die Behandlung, die in der Verabreichung der jeweiligen Dosis
der erfindungsgemäßen Substanz während sieben aufeinanderfolgenden Tagen täglich bestand. Nach der
7. Verabreichung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag wurde der Blutcholesteringehalt
von neuem bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt:
| Dosis | Bluldiolesterinspiegel | nach der | Behandlung _ . |
0.20 | Miniere Abweichung der. | ± | Blutcholesierinspiegels |
| mg/kg) | vor der Behandlung | 0,70 | ±0,05 | 0,11 | ± | 0.07*) (p < 0,001) | |
| 4,40 | 0,90 ±0,10 | 0,75 | ± 0,05 | 0,29 | ± | 0,07*) (0,001 < ρ < 0,01) | |
| 8,75 | 0,85 ±0,10 | 0,60 | ± 0,05 | 0,38 | ± | 0,05*) (p < 0,001) | |
| 10,0 | 0,85 ± 0,05 | 0,50 | ± 0,02 | 0,56 | ± | 0,07*) (p < 0,001) | |
| 17,5 | 0,85 ± 0,05 | 0,20 | ± 0,05 | 0,70 | ± | 0,09*) (p < 0,001) | |
| 35,0 | 0,80 ± 0,05 | 0,10 | ± 0,05 | 0,08*) (p < 0,001) | |||
| 70,0 | 0,80 ± 0,05 | ||||||
*) Signifikante Abweichung mil ρ-Wen in Klammern.
Von diesen Werten ausgehend, wurde das Schaubild Dosis-Wirkung gezeichnet, wobei die Ordinate di(
prozentuale Senkung.des Blutcholesteringehaltes und die Abszisse den Logarithmus der täglich verabreichter
Dosis an der erfindungsgemäßen Substanz darstellte. Aus dieser Kurve ergab sich ein ED50-Wert von 19 mg/kg
Die, % ,das Qo.fibrate als Vergleichssubstanz unter gleichen experimentellen.Bedingungen ermittelten Ergebnisse
sind in nachfolgender Tabellen enthalten. Aus dem entsprechend aufgestellten Schaubild Dosis-Wirk.ung
ergab, sich ein ED50-Wert von 325 mg/kg. . , .. ■ :· ■
Dosis
(mg/kg)
Blutcholesterinspiegel vor der Behandlung nach der Behandlung
Mittlere Abweichung des Blutchoksterinspiegels
150
240
350
500
0,80 ± 0,05 0,85 ± 0,10 0,85 ± 0,10 0,80 ± 0,10
0,45 ± 0,05 0,45 ± 0,05 0,35 ± 0,02 0,40 ± 0,05
0,37 ± 0,05*) (p < 0,001) 0,38 ± 0,10*) (p < 0,001) 0,47 ± 0,10*) (p
< 0,001) 0,40 ± 0,10*) (p < 0,001)
·) Signifikante Abweichung mit p-Wert in Klammern.
b) Cholesterinsenkende Wirkung im Blut einer wirksamen Dosis, die in 3 Teildosen im Tagesverlauf
aufgeteilt ist
2C Jiännliche, 100 bis 120 g wiegende Shermanratten wurden in 2 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt;
die Gruppe Nr. 1 erhielt tätlich, während sieben aufeinanderfolgenden Tagen, eine in 3 Teildosen von je
12 mg/kg unterteilte Dosis von 36 mg/kg der erfindungsgemäßen Substanz, und zwar um 9.00, 13.00
und 20.00 Uhr.
Die Gruppe Nr. 2 wurde in gleicher Weise behandelt, jedoch wurde die erfindungsgemäße Substanz
durch 240 mg/kg Clofibrate, unterteilt in 3 Dosen zu
je 80 mg/kg, ersetzt
Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in nachfolgender Tabelle III aufgeführt
Gruppe
Nr.
1
2
vor der Behandlung nach der Behandlung
0,90 ± 0,07
0,90 ± 0,11
0,40 ± 0,02*) 0,50 ± 0,05*)
40
*) Dieses Ergebnis ist von dem entsprechenden, vor der Behandlung gemessenen Wert signifikant verschieden, überdies zeigt
die statistische Berechnung, daß die durch die erfindungsgemäße Substanz hervorgerufene Senkung des Blutcholesterinspiegels signifikant (0,02
< ρ < 0,05) bedeutender ist als diejenige, die durch
Clofibrate bewirkt wird.
III. Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Gehalt des Plasmas an Triglyceriden
und Phospholipiden
Zu diesem Versuch wurden männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 440 bis 700 g herangezogen.
Es wurden fünf Gruppen zu 10 Ratten benutzt Nach 18 Stunden Nüchternheit wurde jedem der
50 Tiere so viel Blut entnommen, wie zur Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide in ihrem Plasma erforderlich war. Sodann wurden folgende Behandlungen auf oralem Weg während
sieben aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen:
Gruppe 1 (Kontrolle) bekam 0,5 ml dest Wasser, Gruppe 2 erhielt 50 mg/kg Clofibrate in 1 %iger
(Gew/Vol.) Suspension**), Gruppe 3 erhielt 250 mg/kg Clofibrate in 5%iger
(GewyVol.) Suspension**), Gruppe 4 erhielt 35 mg/kg erfindungsgemäße
Lösung,
Gruppe 5 bekam 70 mg/kg erfindungsgemäße
Lösung.
Am 7. Tag der Behandlung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag schritt man zur
Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide im Plasma eines jeden Tieres.
*') Die Clofibratesuspension wurde mittels einer Flüssigkeit
folgender Zusammensetzung hergestellt:
|
Gruppe
Nr. |
Cholesterin | Triglyceride | Phospholipide |
| 1 | 0,80 ± 0,10 | 1,92 ± 0,29 | 1,03 ± 0,15 |
| 2 | 0,75 ±0,10 | 1,80 ± 0,15 | 0,90 ± 0,10 |
| 3 | 0,20 ± 0,05*) | 1,15 ± 0,15·) | 0,538 db 0,04*) |
| 4 | 0,25 ± 0,05*) | 1,29 ± 0,17·) | 0,640 ± 0,073*) |
| 5 | 0,20 ± 0,05·) | 1,26 ± 0,09·) | 0,549 ± 0,106*) |
·) Dieser Wert ist sehr signifikant verschieden (p < 0,001) von dem Tür die Kontrollgruppe Nr. 1 gefundenen enlsprechenden Wert.
IV. Lebertoleranz
Manche den Blutcholesteringehalt senkende Mittel vergrößern das Lebervolumen. Infolgedessen wurde
die Lebertoleranz der erfindungsgemäßen Verbindung und diejenige des Clofibrates verglichen.
Wenn die erfindungsgemäße Substanz während einer Woche täglich in einer oralen Dosis von 10 mg/
kg — d.h. etwa das Dreifache der Tagesdosis beim Menschen (160 mg/kg für einen Erwachsenen von
60 kg Gewicht, das sind etwa 3 mg/kg) — verabreicht wird, ruft sie keine wesentliche Vergrößerung des
Lebergewichts oder des Verhältnisses
Lebergewicht ■ 100
IO
Hirngewicht
hervor.
hervor.
Im Gegensatz hierzu ruft eine Dosis von 17,5 mg/kg
eine wesentliche Erhöhung des Lebergewichts und vorgenannten Verhältnisses hervor.
Demgegenüber ruft das Clofibrate in einer Dosis von 150 mg/kg eine wesentliche Vergrößerung des
Lebergewichtes und vorgenannten Verhältnisses hervor.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen
Verbindung, welche keine Hepatomegatie hervorruft, etwa der Hälfte ihrer ED50 (19 mg/kg) entspricht,
während die Dosis von 150 mg/kg Clofibrate, die Hepatomegalie hervorruft, annähernd der Hälfte von
dessen ED50 (325 mg/kg) entspricht.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein sehr wirksames, den Blutlipidgehalt
senkendes Mittel ist, das auf den Chlolesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel des Piasmas
einwirkt.
Seine wirksame Dosis ED50 ist derjenigen des Clofibrates
beträchtlich überlegen, wenn auch seine Toxizität etwas ungünstiger ist. Sein therapeutischer Index
ist wesentlich besser als derjenige von Clofibrate. Darüber hinaus ist es leberverträglicher als das Clofibrate.
Des weiteren wurde die erfindungsgemäße Verbindung als Hydrochlorid mit [N-Methyl-piperidino-4]-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat
gemäß der französischen Patentschrift 7147 M hinsichtlich ihrer phärmakologischen
Wirkung verglichen (Test B); diese Vergleichssubstanz wird in der Fachliteratur (vgl. Biochemical
Pharmacology 18, S. 1861 bis 1871 [1969]) als »SaH 42—348« bezeichnet.
I. Akute Toxizität
Die LD50 der Vergleichssubstanz bei der Schweizer
Maus betrug 610 (495 bis 750) mg/kg.
II. Den Blutcholesteringehalt senkende
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Diese Wirksamkeit der Vergleichssubstanz wurde nach der zuvor unter A II beschriebenen Methode
bestimmt. Die ED50 betrug 31 mg/kg; dieser Wert
liegt somit um das l,6fache höher als derjenige der erfindungsgemäßen Verbindung.
In Anbetracht dessen, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung etwa l,6mal geringer als
diejenige der Vergleichssubstanz ist, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung einen etwa 2,5fach günstigeren
therapeutischen Index.
III. Wirkungen der Vergleichssubstanz auf den
Gehalt des Plasmas an Triglyceriden und
Phospholipiden
Die Bestimmung erfolgte nach der zuvor unter A 111 beschriebenen Methode.
Es wurden zwei Gruppen zu je 10 männlichen Ratten zum Versuch benutzt. Die Gruppe Nr. 1 war
die Kontrollgruppe, während die Gruppe Nr. 2 mit der Vergleichssubstanz in einer Dosis von 35 mg/kg
behandelt wurde.
In nachfolgender Tabelle V sind die Ergebnisse zusammengefaßt und den mit der erfindungsgemäßen
Substanz erhaltenen Ergebnissen aus den weiter oben angeführten Tests gegenübergestellt.
| Tabelle V | Cholesterin | Triglyceride | Phospholipide | |
| Gruppe Nr. |
0,82 ± 0,10 0,35 ± 0,05 0,25 ± 0,05 |
1,87 ± 0,20 1,58 ± 0,16 U9 ± 0,17 |
0,98 ± 0,16 0,74 ± 0,12 0,640 ± 0,07 |
|
| 1 2 Erfindungsgemäße Verbindung (35 mg/kg) |
||||
IV. Lebertoleranz
Die während einer Woche täglich oral in Dosen zu 10 und 17,5 mg/kg Ratten verabreichte Vergleichssubstanz
fährte zu gleichen Beobachtungen, wie sie weiter oben unter A IV bei der erfindungsgemäßen
Substanz gemacht worden waren.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz gegenüber der Vergleichssubstanz
gemäß der französischen Patentschrift 7147 M einen 2,5fach günstigeren therapeutischen Index aufweist,
wenn man ihre Toxizität und ihre den Blutcholesteringehalt senkende Wirksamkeit betrachtet, überdies
besitzt sie vergleichsweise stärkere Wirkungen S5 bezüglich der Senkung des Bluttriglycerid- und Blutphospholipidspiegels.
Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der neuen Verbindung umfassen hauptsächlich ihren Gebrauch
als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behand-
lung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipämie insbesondere Hypercholesterinämie begleitet
sind.
Die Erfindung umfaßt daher alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die neue Verbindung 1 in
Form der Base oder eines Säureanlagerungssaizes als Wirkstoff in Verbindung mit sämtlichen Arzneimittelträgern
enthalten, die zur oralen Verabreichune geeignet sind.
409645Λ62
Zur oralen Verabreichung verwendet man sämtliche pharmazeutische Formen, die für diese Verabreichungsart
geeignet sind, z. B. Tabletten, Dragees oder Kapseln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Be i s pi e 1 1
Hydrochlorid des (±) Bis-(4-chIorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters
In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne
mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr
befand, führte man eine Lösung von 34,55 g (0,3 MoI) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin und
52 g (0,15 Mol) Äthyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat in
45 ml wasserfreiem Toluol ein. 0,25 g Natriummethylat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde
unter Rühren im ölbad 30 Stunden bei einer Temperatur zwischen 100 und 155 C erhitzt. In dem Auffangkolben
wurde das sich bildende azeotrope Gemisch aus Alkohol und Toluol aufgefangen. Die
Lösung wurde auf 50QC abgekühlt, 300 ml Benzol
wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20° C abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die organische
Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit
jeweils 150 ml Benzol gewaschen; dann wurden die vereinigten orpanischen Phasen zweimal mit jeweils
350 ml Wasser gewaschen. Sie wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert; die organischen Lösungsmittel
wurden im Wasserbad unter Vakuum abgedampft. Eine geringe Menge des nicht umgesetzten
2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins wurde
unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter einem Restvakuum von 15 mm bis
auf 130 C erhöht wurde. Der Rückstand war ein öliges Produkt, dessen Siedepunkt nicht bestimmt
werden konnte, ohne daß es sich zersetzte. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst,
und in letztere Lösung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom geleitet, bis das Ausfallen beendet
war. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde bis zur vollständigen Kristallisation verrieben, getrocknet,
mit wasserfreiem Äther gewaschen und nochmals getrocknet. Anschließend wurde es aus 155 ml eines
Heptan - Äthanol - Gemisrhes (Volumenverhältnis = 3:2) umkristallisiert.
Auf diese Weise wurden 32 g (Ausbeute = 48%) des Hydrochloride des ( ± ) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure
- (N - methyl - pyrrolidyl - 2) - methylesters als weiße kristallisierte wasserlösliche Verbindung vom
Schmelzpunkt 164" C gewonnen.
Analyse C20H22Cl3NO4 (446.5):
Berechnet:
C 53.76, H 4.96. N 3,13. Cl 23,81%:
gefunden:
gefunden:
C 53.86, H 4,80. N 3.24. Cl 24,11%:
53.71 4,76 3,23 23,94%.
53.71 4,76 3,23 23,94%.
Einen 1 1 fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit
absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand,
beschickte man mit einer Lösung von 98,5 (0.238 Mol) Bis-(4-chiorphenoxy)-malonsäureäthylester und 55 g
(0,476 Mol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin in
450 ml wasserfreiem Toluol. Man gab 1,5 g Natriummethylat zu und erhitzte die Lösung während 12 Stunden
im ölbad auf eine Temperatur zwischen 100 und 125°C, wobei in dem Auffangkolben das aus dem
Alkohol und Toluol gebildete azeotrope Gemisch aufgefangen wurde. Die Lösung wurde auf 500C abgekühlt,
450ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 2O0C gekühlt und in 450 ml Wasser gegossen.
Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde
zweimal mit jeweils 250 ml Benzol gewaschen, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen
zweimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Das Toluol und Benzol wurden im Vakuum im Wasserbad
abgedampft, das überschüssige 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin
wurde unter Stickstoff und im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter dem Restdruck von 15 mm bis auf 135 C erhöht
wurde. Der Rückstand wurde in 450 ml wasserfreiem Äther gelöst und in diese letztere Lösung wurde ein
gasförmiger Chlorwasserstoffstrom bis zum Abschluß der Ausfällung geleitet. Das hierbei gebildete Hydrochlorid
wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurde aus 175 ml
eines Heptan-Alkohol-Gemisches (3:2) umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute = 27,5%) des Hydrochlorids des (±) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters
vom Schmelzpunkt 164 C.
B e i s ρ i e 1 3
Hydrochlorid des (+) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methy]esters
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, wobei jedoch das (-) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin
verwendet wurde, erhielt man das Hydrochlorid des (+) Bis - (4 - chlorphenoxy) - essigsäure - (N - methylpyrrolid\l-2)-methylesters.
Schmelzpunkt: 165 C.
ajs = +24D 3 ± 2 C (r = 1.03 in Alkohol).
Hydrochlorid des ( ± ) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl
-2)-methy !esters
In einen 25G ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Kühler mit
darauf angebrachtem Calciumchlorid-Trockenrohr.
einem Thermometer sowie einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde eine Lösung von 23 g (0,2 Mol)
2- Hydroxymethyl - N -methylpyrrolidin in 150 ml
Methylethylketon gegeben. Die Kühlung auf OC erfolgte durch ein äußeres Eisbad, und durch den
Tropftrichter wurde innerhalb von 15 Minuten unter
Aufrechterhaltung einer Temperatur des Gemisches
von 0 bis 5 C eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure
in 200 ml Methyläthylketon zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Stunden im Eisbad und dann eine Nacht lang bei
Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausgefällte 2 - Hydroxymethyl - N - methylpyrrolidinhydrochlorid
wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurde
aus dem Filtrat abgetrieben, und der Rückstand wurde in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Nach
dem Filtrieren wurde ein Chlorwasserstoffstrom so lange in das Filtrat geleitet, bis die Ausfällung abgeschlossen
war. Das so gebildete Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Äther gewaschen, an der
Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Heptan (Volumenverhältnis = 2:3) umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 22,5 g (Ausbeute: 50%) des Hydrochlorids des Racemats obengenannter Verbindung
vom Schmelzpunkt 166° C.
Claims (1)
1. Bis-^-chlorphenoxyJ-essigsäure-tN-methylpyrrolidyl-2)-methylester
der Formel I
(I) CH2-CH2
I I '·
OCH2-CH CH2
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|---|---|
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