DE1543639C3

DE1543639C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1543639C3
Application number: DE19661543639
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Ariesheim; Pfister Rudolf Dr Basel; Sallmann (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-04-08
Filing date: 1966-04-07
Publication date: 1977-10-06

Description

'5

in welcher R₁ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 und R4 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihrer Salze pharmakologisch bzw. kosmetisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

(H)

in welcher Ri bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat in der Wärme umsetzt, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

CH₂-COOR₅

(III)

in welcher Ri bis R» die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R5 einen niederen Alkyl- oder niederen Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest und A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere einen niederen Alkanoylrest bedeuten, mit einem Alkalimetallhydroxyd-, -carbonat oder -bicarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd, oder einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls R5 den Benzylrest bedeutet, den Benzylrest durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R₄

CH₇-CN

Ν—Α

(IV)

in welcher A und Ri bis R4 die in den Formeln I und III angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in der Wärme umsetzt, und gegebenenfalls die Säure aus dem erhaltenen Salz freisetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene freie Säure in ein anderes Salz mit einer pharmakologisch bzw. kosmetisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Base überführt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Basen als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Salzen mit pharmakologisch bzw. kosmetisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen gemäß Anspruch 1.

Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal, oder, besonders in Form wäßriger Lösungen ihrer Salze, auch parental, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit läßt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-ödem der Ratte nachweisen.

Außerdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290—300 ηιμ zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 ηιμ durchlassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis R4 beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl-, oder

tert. Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome Ri bis R* sind ζ. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste, bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.

Als Lösungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol, ferner können auch Äthylenglykol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels mindestens eines Äquivalents oder mindestens zwei Äquivalenten (bei Methode c) eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats oder Erdalkalimetallhydroxydes, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Falls R₅ in der Formel III der Benzylrest ist, kann dieser auch durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abgespalten werden. Die. Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol vollzogen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die als ' l-Aryl-2-indolinone, 1-Aryl-oxindole oder Lactame der 2-Arylaminophenylessigsäuren bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. analog der des bekannten l-Phenyl-2-indolinons aus den entsprechend unsymmetrisch substituierten Diphenylaminen durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyl-acetaniliden und Erhitzen der letzteren mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160⁰C oder durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol, bei 100—150°C. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für Ri-R4 substituierten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar, z. B. nach der von A. W. C h a p man, J. Chem. Soc. 1929, 569—572 beschriebenen Methode durch Erhitzen von Ν,Ο-Diaryl-iminoestern und Hydrolyse der durch Umlagerung entstandenen Ν,Ν-Diarylamide, oder nach der von R.B.Moffet et al, J. Amer. Chem. Soc. 82, 1605 (1960), verwendeten Methode, ausgehend von gegebenenfalls substituierten j) o-Chlor- oder o-Brombenzoesäuren und substituierten Anilinen und Decarboxylierung der entstandenen o-Anilino-benzoesäuren.

Eine besonders günstige" Methode zur Herstellung von entsprechend der Definition von Ri—R4 substituierten Diphenylaminen ist die Methode von G ο I d b e r g, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, 4541 (1970) wonach man ein gegebenenfalls substituiertes Acetanilid mit einem entsprechend der Definition von R4 substituierten Brombenzol umsetzt.

Ein weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II besteht in der sauren Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV, wobei Ringschluß erfolgt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einer niederen Alkylgruppe als R5 und einer Acylgruppe als A können z. B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanverbindungen in Iminoäther-hydrochloride und Zersetzen der letzteren mit Wasser erhalten werden.

Sie können aber auch ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man diese in der bekannten Weise mit Alkylierungsmitteln, wie Diazoalkanen oder Dialkylsulfaten behandelt.

Die niederen Alkyl- und Aralkylester der allgemeinen Formel III können auch durch andere bekannte Veresterungsverfahren erhalten werden, z. B. nach dem Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetalverfahren, von H. Büchi, K.Steen und A. Eschenmoser (Ang. Chemie 75 [1963], 1176), oder mit Thionylchlorid bei — 10°C in absolutem Alkohol nach Brenner (HeIv. Chim. Acta 36 [1953] 1114).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV

ίο werden z. B. durch Umsetzung von a-Halogen-N-arylo-toluidinen oder -toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. a-Chlor-o-toluidine oder a-Chlor-o-toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen der letzteren mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für Ri-R4 substituierten o-Arylaminobenzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z. B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Methanol oder Natriumborhydrid und Lithiumbromid in Diäthylenglykol-dimethyläther erhältlich. Die N-Aryl-anthranilsäuren können z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmatologisch bzw. kosmetisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äußerlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 1500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitdsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25—300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90% einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat- oder Polyäthylenglykolen mit geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht

man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche ζ. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000,0g Wirkstoff, z.B. 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure oder deren Calcium- oder Lithiumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 200,0 g Wirkstoff z. B. 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Äthylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird ca.

14 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb, der Maschenweite 1,2 bis 1,5 mm geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepreßt. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Schellack, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoffe.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, ζ. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5—5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung. .

Für die Herstellung von Sonnenschutzcremen kann man eine der folgenden Rezepturen zur Anwendung bringen:

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure 1,0 g

Paraff inöl, dünnflüssig 1,0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat 2,0 g

Polyoxyäthylen-Sorbit-Lanolin-Derivat 1,5 g

Sorbitlösung 70% 3,0 g

Stearinsäure 15,0 g

Konservierungsmittel +Parfüm q. s.

Wasser auf 100,0 g

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure	1,0 g
Propylenglykol	28,0 g
Glyderinmonostearat	18,0 g
Polyoxyäthylen-Sorbitan-monolaurat	8,0 g
Na-Äthylmercurithiosalicylat
(Lösung 1 :1000)	1,0 g
Parfüm	q.s.
Wasser _;	auf 100,0 g

Der mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erzielbare anwendungstechnische Fortschritt geht aus folgendem Versuchsbericht hervor:

I. Geprüfte Verbindungen

1. 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure
(gemäß Beispiel 1.1)

2. 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure (gemäß Beispiel 5.1)

3. 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure (gemäß Beispiel 7.1)

4. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyIessigsäure, Natriumsalz (gemäß Beispiel 13)

5. 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure (gemäß Beispiel 8.1.d)

6. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure (gemäß Beispiel 8.1.b)

7. 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylessigsäure (gemäß Beispiel 8.1. a)

8. N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure (gemäß DT-AS 11 86 073)

II. Testmethoden und Ergebnisse

Bolus alba — ödem — Ratte

(W i 1 h e 1 m i, G., J a ρ a η e s e J.

Pharmacol. 15 [1965] 187-198)

Als Versuchstiere dienen männliche Ratten im Gewicht von 110—130 g, 6 Tiere pro Dosis. Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Suspension von Bolus alba in die Fußsohle der rechten Hinterpfote ein ödem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pfote. Das mittlere Gewicht der Schwellung der mit der Versuchssubstanz behandelten Ratte wird mit dem Gewicht der Schwellungen bei Kontrolltieren, die nur die Bolus alba-Injektion, aber keine Versuchssubstanz verabreicht erhielten, verglichen und die Differenz in % der bei den Kontrolltieren festgestellten Schwellung ausgedrückt. Die Versuchssubstanzen werden in einer Dosierungsreihe von 100,50, 25, 10, 5, 2,5 und 1 mg pro kg Körpergewicht bzw. bis zum Verschwinden der Wirksamkeit verabreicht, um innerhalb dieser Reihe die kleinste noch signifikant wirksame Dosis festzustellen. In der nachstehenden Tabelle sind die betreffenden Dosen und die'mit diesen erreichten mittleren Schwellungsverminderungen angegeben.

Tabelle 1

Verbindung

Versuchstiere
Art: Ratte
Anzahl: 6

Dosis D.E.MIN.
niedrigste
signifikant
wirksame Dosis
(mg/kg) p. o.

Schwellungsänderung in %

10,0 -29

25,0 -23

25,0 -36

0,5 -33

50,0 -37

1,0 -30

0,5 -34

50,0 -31

III. Schlußfolgerung

Wie aus Tabelle I hervorgeht, wirkt beispielsweise die analoge Verbindung 7 bereits in einer lOOmal niedrigeren Dosierung als die entsprechend substituierte Verbindung 8 aus der DT-AS 11 86 073 signifikant entzündungshemmend. Auch die weiteren Verbindungen 1—6 zeigen signifikante überlegene Wirkungen, teilweise in Dosen die niedriger sind als jene der vorbekannten Verbindung 8.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1.1 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 40 g l-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-2-indolinon in 280 ml 1 η-Natronlauge und 420 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer Badtemperatur von 40° unter 11 Torr abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis (etwa 50 g) und äußerer Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2 n-Salzsäure zu, bis das pH der Lösung etwa 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 146-149°.

Der dafür nötige Ausgangsstoff, das l-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-2-indolinon, wird wie folgt erhalten:

1.2 N-Phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin

7 g 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-benzoesäure werden während 2 Stunden auf 280° C erhitzt Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2 n-Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-2,6-dichIor-3-methylanilin als gelbes öl erhalten wird, Kp. 115—120°/ 0,001 Torr.

1.3

N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin

4 g N-Phenyl-2,6-dichlor-3-methylanüin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst. Diese Lösung wird mit

10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter

11 Torr eingedampft. Das N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin kristallisiert aus Cyclohexan, Smp.ll7-118°.

1.4 1 -(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon

4 g N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 160° erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf etwa 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter i 1 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon siedet bei 128—130°/0,001 Torr. Das erhaltene öl, welches beim Stehen kristallisiert, schmilzt bei 129-132°.

Beispiel 2

2.1 Analog Beispiel 1.1 erhält man

a) aus l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon die (2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156—158°;

b) aus l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon die

2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlor-phenylessigsäure, Smp. 181 —183° aus Methanol;

c) aus l-(2,6-Dichlor-3-methyIphenyl)-5-chlor-2-indolinon die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-chlorphenylessigsäure, Smp. 152—156° aus Ather-Petroläther.

Die dafür nötigen Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden:

2.2 a) N-Phenyl-2,6-dichloranilin

Zu einer Lösung aus 81 g 2,6-Dichlor-anilin in 30 ml Eisessig läßt man langsam 40 ml Acetylchlorid zutropfen. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man kühlt ab auf Raumtemperatur und gießt die Mischung auf Eis.

Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Eisessig um. Das N-Acetyl-2,6-dichloranilin schmilzt bei 180—181°.

15 g N-Acetyl-2,6-dichloranilin werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rückfluß, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rück-

stand extrahiert man mit 200 ml Äther. Man filtriert die Ätherlösung durch Kieselgur und engt unter 11 Torr zur Trockene ein. Dann löst man den Rückstand in 60 ml 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während 3 Stunden am Rückfluß.

Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert mit 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser extrahiert.

709 640/28

Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das N-Phenyl-2,6-dichloranilin siedet bei 115°/0,01 Torr als gelbes öl.

Analog Beispiel 2.2a erhalt man

b) aus 2,6-Dichloranilin über das N-Acetyl^.ö-dichloranilin mit 4-Chlor-brombenzol das N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichloranilin, Sdp. 12Γ/0.01 Torr;

c) aus 2,6-Dichlor-3-methylanilin über das N-Acetyl-2,6-dichlor-3-methylanilin mit .4-Chlor-brombenzol das N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Sdp. 135-145°/0,005 Torr.

2.3 Analog Beispiel 1.3 erhält man

a) aus N-Phenyl-2,6-dichloranilin das N-Chloracetylr N-phenyl^.ö-dichloranilin, Smp. 143—144° aus Äthanol;

b) aus N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichloraniIin das N-Chloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-2,6-dichloranilin, Smp. 130—131° aus Äthanol/Wasser;

c) aus N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin das N-ChloracetyI-N-(4-chIorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Smp. 106—107° aus Äther/Petroläther.

2.4 Analog Beispiel 1.4 erhält man

a) aus N-Chloracetyl-N-phenyl^.ö-dichloranilin das l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon, Smp. 126—127° aus Methanol;

b) aus N-Chloracetyl-N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichloranilin das l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 130-131° aus Äthanol/Wasser;

c) aus N-Chloracetyl-N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl-5-chlor-2-indolinon, Smp. 152—154° aus Essigester/Petroläther.

Beispiel 3

3.1 Analog Beispiel 1.1 erhält man aus l-(2,6-DichIor-3-methyI-phenyl)-5-methoxy-2-indolinon die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-methoxy-phenylessigsäure, Smp. 120-122° aus Äther/Petroläther;

Der dafür nötige Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden:

3.2 Analog Beispiel 2.2a erhält man aus 2,6-Dichlor-3-methylanilin über das N-Acetyl^.ö-dichlor-S-methylani-Hn mit 4-Brom-anisoI das N-(4-Methoxypheny!)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Sdp. 115—130°/0,001 Torr;

3.3 Analog Beispiel 1.3 erhält man aus N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin das N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyI)-2,6-dichIor-3-methylanilin als gelbes öl.

3.4 1 -(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon

10 g N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 280° erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt die erstarrte Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184—187°; Ausbeute 60% der Theorie.

3.5 l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-methoxy-2-indolinon

8,1 g rohes l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml 1 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während '/2 Stunde am Rückfluß gekocht. · Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 400 ml Essigester extrahiert. Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über eine Aluminiumoxydkolonne Chromatographien. Das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-methqxy-2-indolinon schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 135—136; Ausbeute 20% der Theorie.

Beispiel 4

4.1 Analog Beispiel 1.1 erhält man aus l-(2,6-Dich!orphenyl)-5-brom-2-indolinon die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-brom-phenylessigsäure, umkristallisiert aus Äther/Petroläther, zersetzt sich bei 161 °.

Der benötigte Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden:

4.2 1 -(2,6-Dichlor-phenyl)-5-brom-2-indolinon

Eine Lösung von 11,2g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon (Beispiel 2.4.a) in 700 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid und 2,08 g Brom in 160 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0° stehengelassen. Der Alkohol wird dann abgedampft und der unlösliche Niederschlag von der übrigbleibenden wäßrigen Lösung abfiltriert. Dieser wird dann in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die

4c Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das zu 60% 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nachdem es aus Äther oder Äther/Petroläther mehrmals kristallisiert wurde bei 188—190°.

Beispiel5
5.1 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

9,5 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril werden in 100 ml Äthanol und 90 ml

1 η-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und engt unter 11 Torr bei 40° auf etwa 70 ml ein. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, diese Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit

2 η-Salzsäure angesäuert. Man schüttelt mit 50 ml Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Tor ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther schmilzt die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure bei 112—114°. Die Ausbeute beträgt 35% der Theorie.

Der benötigte Ausgangsstoff, das N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenyl-acetronitril, kann wie folgt erhalten werden:

5.2 2-(3-TrifluormethylaniIino)-benzylalkohol

Zu einer Lösung yon 3,8 g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Äthylenglykol-dimethyläther werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt. Man rührt die Mischung }h Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzoesäure-methylester in 40 ml wasserfreiem Äthylenglykol-dimethyläther tropfenweise zugesetzt. Anschließend erhitzt man 3 Stunden auf 100°, kühlt ab und gießt auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene öl mit 300 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert. Der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol siedet bei 127 —129°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

Nach einer alternativen zweiten Methode werden 9,97 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äußerer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzoesäure-methylester. in 140 ml absolutem Äther langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Wasser, 10 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol als gelbes Öl erhalten, Sdp. 130—131°/ 0,001 Torr.

5.3 N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-

benzylchlorid

Eine Lösung von 23 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die orangenfarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles öl, das aus Äther-Petroläther kristallisiert. Das erhaltene N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid schmilzt bei 83 — 85°.

5.4 N-Acetyl-2-(3-trifluormethyIanilino)-

phenylacetonitril

Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40° unter Rühren eine Lösung von 11,6 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 40° nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 40° gerührt, auf 10° .abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6 η-Salzsäure und anschließend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Tor bei 40° eingeengt. Das als gelbes öl zurückbleibende N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril kann direkt weiterverarbeitet werden.

Beispiel 6

6.1. a) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 16,4 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95%igem Äthanol und 67 ml 2 η-Natronlauge wird 16 Stunden

to unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man das Äthanol unter 11 Torr bei 40° ab und extrahiert die verbleibende wäßrige Lösung mit 40 ml Äther. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0—5° abgekühlt und mit 2 η-Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird in 200 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr ein, ohne zu erwärmen. Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 112-114°.

b) Analog Beispiel 6.1.a erhält man aus N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäu- re-äthylester das 2-(-Methoxy-5-methylanilino)-phenyl-

essigsäure, Smp. 105—107° aus Äther.

Die benötigten Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

6.2 a) N-Acetyl-2-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäureäthylester

Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril (s. Beispiel 5.4) in 550 ml absolutem Äther und 375 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf 0—5° abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht übersteigen soll. Anschließend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann läßt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Tor bei 40° Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 140 ml Wasser, überschichtet mit 150 ml Äther und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß auf dem Dampfbad. Anschließend kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der N-Acetyl-2-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110-115°/0,001 Torr.

b) Analog Beispiel 6.2 erhält man aus N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril das N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäureät- hylester, Kp. 180-185°/0,001 Torr.

Das N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril wird wie folgt erhalten:

6.3 Analog 5.2 erhält man aus 2-(2-Methoxy-5-methylanilino-benzoesäure das 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-benzylalkohol, Smp. 138—139° aus Methanol;

6.4 Analog Beispiel 5.3 erhält man aus 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-benzylalkohol das N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-benzylchlorid, Smp. 121 — 123° aus Petroläther.

6.5 Analog Beispiel 5.4 erhält man aus N-Acetyl-(2-methoxy-5-methylanilino)-benzylchlorid das N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril, Smp. 108—109° aus Cyclohexan.

Beispiel 7

7.1 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 18,4 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril in 120 ml 1 η-Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5° mit 2 η-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 94—96°, Ausbeute 55% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril kann wie folgt erhalten werden:

7.2 Analog Beispiel 5.2.a wird aus der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzoesäure der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylalkohol, Smp. 100—101° aus Petroläther hergestellt.

7.3 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-

benzylchlorid

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung bei etwa 40° unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingeengt. Dann nimmt man den Rückstand mit 200 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das übrigbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 120°/0,001 Torr. Das 2-(2-Chlor-5-trifIuormethylanilino)-benzylchlorid läßt sich aus Petroläther kristallisieren, Smp. 50—51°. Die Ausbeute beträgt 32% der Theorie. _;

7.4 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-

phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40° erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Essigester extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Das 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril siedet bei 122—126°/ 0,01 Torr und kann aus Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Smp. bei 58 — 59°. Die Ausbeute beträgt 74% der Theorie.

8.1

Beispiel 8
a) 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

2 g 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylacetonitril werden mit 3 g Kaliumhydroxyd in 60 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in

Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur, Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 112— 113°.

Analog Beispiel 8.1.a erhält man:

b) aus 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril die 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 124—125° aus Äther/Petroläther;

c) aus 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetonitril die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp.

156 —158° aus Äthyläther/Petroläther;

d) aus 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril die 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 120-127°.

Die benötigten Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden:

8.2 a) Analog Beispiel 5.2 erhält man aus 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzoesäure den 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylalkohol.Sdp. 136-14Γ/0.005 Torr;
b) Analog Beispiel 8.2.c erhält man aus 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzoesäure den 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylalkohol, Smp. 51 —52° aus Äthyläther/Petroläther.

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol

Zu 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5—15° eine Suspension von 65 g 2-(2,6-Dichloranilino)-benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird V2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluß gerührt und anschließend bei 0—5° mit 30 ml 15%iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt 44,4 g eines dunkelbraunen

Öls, das aus Äthyläther/Petroläther kristallisiert. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol schmilzt bei 110-112°.

d) Analog Beispiel 8.2.c erhält man aus 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzoesäure den 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylalkohol.

8.3 a) 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylchlorid

Man setzt zu einer Lösung von 5 g 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylalkohol in 150 ml absolutem Äther tropfenweise unter Rühren 150 ml 5n-absolute ätherische Salzsäure (hergestellt durch Einheiten von Salzsäuregas in absolutem Äther) zu.

Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 400 ml absolutem Äther wieder in Lösung gehen. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Äther zugesetzt hat. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Das 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylchlorid bleibt als Öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt.

Analog Beispiel 8.3.a erhält man:

b) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid als gelbes öl, ausgehend von dem entsprechenden Benzylalkohol;

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylchlorid als gelbes Öl aus dem entsprechenden Benzylalkohol;

d) 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylchlorid, hergestellt aus dem entsprechenden Benzylalkohol.

8.4 Analog Beispiel 7.4 erhält man:

a) aus 2-(2,3-Dimethylanilitio)-benzylchlorid
i)il

das Smp.

()
2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylacetonitril,
95-96°;

b) aus 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid das 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril, Smp. 86-88°;

c) aus 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylchlorid das 2-(2,6-. DichloranilinoJ-phenylacetonitril, Smp. 71 —72° aus

Äthyläther/Petroläther;

d) aus 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylchlorid das 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril.

Beispiel 9

9.1 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Smp. 156—158°) in 150 ml absolutem Äther läßt man langsam 100 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml 1 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester schmilzt bei 101 — 102°. Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.

Analog erhält man 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-äthylester, Smp. 50—52°.

9.2 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 1 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester in 20 ml Methanol und 5 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man engt am Vakuum zur Trockne ein, verdünnt mit 70 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung mit 20 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird mit 2 η-Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 156—158°. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

In gleicher Weise kann man den 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-äthylester, Smp. 50—52° verseifen.

Beispiel 10

In einem Rundkolben wird eine Lösung von 0,5 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester in 40 ml 75%igem Äthanol mit 12 g Ionenaustauscher (OH-Form) 15 Stunden bei 50° gerührt. Dann filtriert man ab. Den Rückstand suspendiert man in 20 ml Wasser und säuert bei 5° mit 1 η-Salzsäure an. Man setzt 30 ml Äther zu, schüttelt und trennt die Ätherlösung ab. Man wäscht die Ätherlösung mit 10 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr kalt zur Trockne ein. Aus Äther-Petroläther kristallisiert die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156—158°. Die Ausbeute beträgt 45% der Theorie. . ■

Beispiel 11

a) 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäurebenzylester

Eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, 1,2 g absolutem Benzylalkohol und 3 g Dimethylformamid-dineopentylacetal in 40 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff während 55 Stunden gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Methylenchlorid

abdestilliert. Man verdünnt mit 50 ml Äthylacetat, extrahiert die Lösung mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 60 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Äther-Petroläther 7 :3, enthalten den reinen 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsüure-benzylester. Die Ausbeute beträgt 30% der Theorie.

Der obengenannte Ester kann auch wie folgt erhalten werden:

Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol läßt man bei —10° unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff 6 ml Thionylchlorid zutropfen. Nach 5 Minuten wird bei -10° eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 10 ml absolutem Benzylalkohol zugetropft. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und gießt auf Eis. Man extrahiert das ausgefallene Öl mit 100 ml Äther. Den Äther'auszug wäscht man mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsul-

fat und dampft die Ätherlösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 90 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 1 und 2, eluiert mit Äther-Petroläther 1:1, enthalten den reinen 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzyl-

ester. Die Ausbeute beträgt 48% der Theorie.

b) 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

1,2 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzylester werden in 50 ml Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 0,2 g 5%iger Pd-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach I¹A Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter 11 Torr bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, die erhaltene 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 156—158°. Die Ausbeute beträgt 67% der Theorie.

709 508/457

Beispiel 12

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 186 g l-(2,6-DichlorphenyI)-2-indolinon in 660 ml Äthanol und 660 ml 2 η-Natronlauge wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und 4 Stunden bei 0—5° stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 283—285°. Die Ausbeute beträgt 97% derTheorie.

Analog erhält man:

a) das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenylessigsäure, Smp. 296° m aus Wasser;

b) das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 287 — 289° aus Wasser;

c) das Natriumsalz der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 225—230° aus Wasser.

Beispiel 13

2-(2,6-Dichloranilino)-- .

. ■":■'-->'. ■' phenylessigsäure,Kaliumsalz : . :■._; :

Zu einer Lösung von 8,9 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 50 ml Äthanol werden 20 ml 8°/oige äthanolische Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle 10 Minuten gekocht, filtriert und unter Torr eingeengt. Beim Zusatz von Äther kristallisiert das Kaliumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 300—330° unter Zersetzung.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH₂-COOH

(I)

.ο