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DE2410201B2 - 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2410201B2
DE2410201B2 DE19742410201 DE2410201A DE2410201B2 DE 2410201 B2 DE2410201 B2 DE 2410201B2 DE 19742410201 DE19742410201 DE 19742410201 DE 2410201 A DE2410201 A DE 2410201A DE 2410201 B2 DE2410201 B2 DE 2410201B2
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DE
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pyridazine
amino
carbethoxyhydrazino
hydroxypropyl
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DE2410201A1 (de
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Carlo Dr.; Dorigotti Luciano Dr.; Pifferi Giorgio Dipl.-Chem.-Ing. Dr.; Trezzano sulNaviglio Mailand Carpi (Italien)
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I.S.F. S.p.A, Trezzano sul Naviglio, Mailand (Italien)
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Publication of DE2410201B2 publication Critical patent/DE2410201B2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

(D
in der Ri den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, 2-Hydroxy äthyl- oder 2-Hydroxypropyl- und R2 den Allyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxypropylrest bedeuten sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.
2.3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxypropyi)-N-methyl-amino]-pyridazinund
seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
3.3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di-(allyl)-amino]-pyridazinund
seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer beziehungsweise mehreren Verbindungen) nach Anspruch 1 bis 3 als einzigem Wirkstoff beziehungsweise einzige Wirkstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
H 0
I Ii
H2N-N-C-O-C2H5
(III)
senkende Wirksamkeit aufweisen. Die therapeutische Anwendung dieser Arzneimittel ist jedoch durch die Tatsache beschränkt, daß sie auf Grund der Schnelligkeit, mit welcher die blutdrucksenkende Wirkung sich ί entwickelt, Tachykardie beziehungsweise Pulshochfrequenz, Kopfweh, Schwindel und andere Beschwerden herbeiführen; ferner sind wiederholte tägliche Verabreichungen erforderlich, um die blutdrucksenkende Wirkung aufrechtzuerhalten. Auch haben einige dieser ίο bekannten Verbindungen eine für bestimmte Falle nicht ausreichende Wirkung.
Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß bei bestimmten 6-substituierten 3-Hydrazinopyridazinderivaten, in deren Molekül eine υ 2-Carbäthoxyhydrazinogruppe vorliegt, die Wirkung gegen hohen Blutdruck beziehungsweise blutdrucksenkende Wirkung, welche schon an sich überlegen ist, sich langsam steigend entwickelt und im Vergleich zu ähnlichen Arzneimitteln, wie
2(i 1 -Hydrazinophthalazin (Hydralazin),
N'-(!-Phthalazinyl)-hydrazinocarbonsäureäthylester,
3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin,
2> 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxypropyl)-
amino]-pyridazin und
3-Hydrazino-6-(N-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin,
deutlich anhaltender ist, wobei auch ihre Toxizität jo gering ist.
Gegenstand der Erfindung sind daher 6-substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine der allgemeinen Formel
HHO
40
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene -t> Bedeutung haben und X für Chlor- oder Bromatom steht, mit Monocarbäthoxyhydrazin der Formel
50
in an sich bekannter Weise umsetzt und das so erhaltene Produkt, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Salz, in an sich bekannter Weise isoliert.
bO
Die Erfindung betrifft neue Pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere blutdrucksenkende Mittel, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist aus der deutschen Auslegeschrift 15 95 910 und &■> den deutschen Offenlegungsschriften 20 02 107 und 54 245 bekannt, daß einige 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazinderivate eine bemerkenswerte blutdruck-N — N — C—O — GH,
in der Ri den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxypropyl- und R2 den Allyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxypropylrest bedeuten sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.
Als spezielle vorteilhafte Salze seien solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure beziehungsweise Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure, genannt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen) der allgemeinen Formel I als einzigen Wirkstoff beziehungsweise einzige Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakodynamische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften. Einige an wachen Ratten mit erhöhtem Blutdruck in den Nieren nach der Verfahrensweise von A. G r ο 11 m a η (Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 57 [1944], 102) mit erfindungsgemäßen
Verbindungen und bekannten Vergleichssubstanzen erhaltene beispielhafte Ergebnisse sind in der folgende-Tabelle zusammengestellt Die Produkte wurden Gru] pen von 4 Ratten bei jeder Dosis peroral verabreich ι. Der arterielle Druck wurde durch das unblutige Verfahren unmittelbar vor der Verabreichung und in der tsten, 3ten, 5ten, 7ten, 12ten, 24sten, 36sten, 48sten
Tabelle
beziehungsweise 60sten Stunde nach der Verabreichung gemessen.
Die Ermittlung der akuten Toxizität wurde an Mäusen durch Verabreichung der Produkte auf intraperitonealem Wege in 6 verschiedenen Dosen durchgeführt Danach wurde der annähernde LD50-Wert ermittelt
Verbindung
Intraperilonealer Wache Ratten mit erhöhtem Blutdruck in den Nieren
LD50-WeU bei Mäusen
in mg/kg Peroraler
ED20-Wert*)
in mg/kg
Zeit rtes Auftretens der
höchsten
Wirkung
in Stunden
Zeit des Erreichens der Verminderung auf die halbe Wirkung in Stunden
3 20
15
36
48
36
20
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6- 700
[N-(2-hydroxypropyl)-N-(methyl-arnino]-
pyridazin (Beispiel 2)
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di- 300
(allyl)-amino]-pyridazin (Beispiel 4)
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6- 700
[N-(2-hydroxypropyl)-äthylamino]-pyridazin (Beispiel 5)
N'-O-PhthalazinyO-hydrazinocarbonsäure- 500 äthylester
1-Hydrazinophthabzin (Hydralazin) 100
3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)- 300
aminoj-pyridazin (Beispiel 2 der deutschen Auslegeschrift 15 95 910)
3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxypropyl)- > 1000
amino]-pyridazin!Beispiel 2 b) [Verbindung 2] der deutschen Offenlegungsschrift 21 54 2451
3-Hydrazino-6-(N-methyl-2-hydroxypropyl- 600 1 3 7
amino)-pyridazin! Beispiel 3 [Verbindung 3] der deutschen Offenlegungsschrift 2154 245!
*) ED,n-Wert = Dosis welche einen 20%igen Abfall des Blutdruckes gegenüber dem Grundwert herbeirührte. Für jede Verbindung wurden mindestens 3 Dosen untersucht. Der mittlere Ausgangsblutdruck der behändsten T,ere betrug 182 mm Hg ± 5 mm Hg Standardabweichung.
Die in der obigen Tabelle zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität, eine überlegene Wirksamkeit und die Eigenschaft einer allmählicheren Entwicklung der blutdrucksenkenden Wirkung, wie es durch die Werte der Zeit des Auftretens der höchsten Wirkung nachgewiesen wurde, haben. Die höheren Werte der Zeit des Erreichens der Verminderung auf die halbe Wirkung (Halbwirkungszeit) zeigen ferner die wirklich außergewöhnliche Dauer der in den Versuchstieren mit hohem Blutdruck entstandenen blutdrucksenkenden Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den erfindüngsgernäScn Arzneimitteln als solche oder in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln vorliegen und so therapeutisch angewandt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen ·■ Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
hü in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X für Chlor- oder Bromatom steht, mit Monocarbäthoxyhydrazin der Formel
H O
H2N-N-C-O-C2H5
in an sich bekannter Weise Hingesetzt wird und das so erhaltene Produkt, gegebenenfalls nach seiner Überfüh-
rung in ein Salz, in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln mit einem Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel II zum Monocarbäthoxyhydrazin der Formel III von etwa 1 :2 durchge- -, führt. Es ist auch bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 100 bis 1800C, insbesondere 140 bis 160° C, durchzuführen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II und Monocarbäth- ι ο oxyhydrazin der Formel III sind bekannt
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise wie folgt vorgegangen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel U werden mit 2 Äquivalenten Monocarbäthoxyhydrazin, vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei einer Temperatur von 140 bis 1600C, erhitzt Das überschüssige Monocarbäthoxyhydrazin fördert die Reaktion, indem es die während der Kondensation mit der Verbindung der allgemeinen Formel II gebildete Salzsäure bindet beziehungsweise blockiert Die Dauer der Reaktion ist nicht kritisch, sie wird jedoch vorzugsweise durch kurzdauerndes Erhitzen von '/2 Stunde bis 1 Stunde durchgeführt Nach Beendigung des Erhitzens wird die Reaktionsmasse in ein protonisches (protisches), vorzugsweise wäßriges beziehungsweise alkoholisches, Lösungsmittel aufgenommen und die Base der allgemeinen Formel I wird durch Alkalischmachen mit geeigneten basischen Mitteln, wie Bicarbonaten, Carbonaten beziehungsweise Alkoholeten von Alkalimetallen, freigesetzt. Die Isolierung des Endproduktes wird durch Fällen, Einengen beziehungsweise Extrahieren nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt und Analoges gilt für die anschließende Reinigung, welche durch Kristallisieren beziehungsweise Chromatographieren durchgeführt werden kann.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
40
Beispiel 1
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxyäthyl)-N -(methyl)- amino]-pyridazin
Es wurde eine Mischung von 1,87 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-[N-(2-hydroxyäthyI)-N-(methyl)-amino]-pyridazin und 2,08 g (0,02 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 1550C erhitzt und '/2 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde gekühlt, in Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von Natriumchlorid gesättigt Es fiel ein flockiger Niederschlag aus, welcher anschließend durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol kristallisiert wurde. So wurde 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(methyl)-amino]-pyridazin in guter Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt: 131 bis 133° C.
Ultrarotspektrum (in Mineralöl): 3320 bis 3080 cm -'
(OH und NH),
1715cm-1
(C = O von Carbamat),
1500cm-'(Pyridazinring)und
840 cm-'
(2 aromatische
o-Wasserstoffatome)
Analyse
Berechnet: C 47,05, H 6,71, N 27,43%;
gefunden: C 46,89, H 6,81, N 27,74%.
Beispiel 2
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxypropyl)-N-(methyl)-amino]-pyridazin
Es wurde eine Mischung von 6 g (0,029 Mol) 3-Chlor-6-[N-(2-hydroxypropyl)-N-(methyl)-amino]-pyridazin und 6,2 g (0,069 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 145° C erhitzt und 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gekühlt und mit Kaliumcarbonat behandelt, bis die Fällung vollständig war. Der Niederschlag wurde gesammelt und durch Kristallisieren aus Äthanol gereinigt. So wurde 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxypropyl)-N-(methyl)-amino]-pyridazin in guter Ausbeute erhalten.
Schmolzpunkt : 150 bis 152° C. 3450 bis 3150 cm-'
Ultrarotspektrum (OH und N H),
(in Mineralöl): 1735 cm-1
(C = O von Carbamat),
1500 cm-' (Pyridazinring)und
840 cm-'
(2 aromatische
o-Wasserstoffatome)
.H19N5O3:
C 49,06, H 7,11, N 26,00%:
Analyse für Ct C 49,15, H 7,50, N 26,04%.
Berechnet:
gefunden:
Beispiel 3
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazinhydrochlorid
Es wurde eine Mischung von 4,34 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-[N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin
und 4,16 g (0,04 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 14O0C erhitzt und 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde gekühlt, zur Lösung wurde Methanol zugegeben und sie wurde mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methpnol in einem Verhältnis von 8,5 :1,5 eluiert wurde. Die im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen mit demselben Rf-Wert wurden miteinander vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit Chlorwasserstoff angesäuert. So wurde 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di-(2hydroxyäthyl)-amino]-pyridazinhydrochlorid in guter Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt:
U ltrarotspektrum
(in Mineralöl):
162 bis 165° C (unter Zersetzung).
3450 bis 3200 cm-1
(OH und NH),
1710cm-1
(C = O von Carbamat),
1595 cm-1 (Pyridazinring)und
840 cm-1
(2 aromatische
ο-Wasserstoffatome)
Analyse für CuH19N5O4 · HCl:
Berechnet: C41.06, H 6,26, CIlI1Ol, N 21,76%;
gefunden: C 40,90, H 530, Cl 10,50, N 22,41%.
Beispiel 4
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di-(allyl)-amino]-pyridazin
Es wurde eine Mischung von 4,18 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-[N,N-di-(allyl)-amino]-pyridazin und 4,16 g (0,04 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 14O0C erhitzt und 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde in kaltes Wasser aufgenommen und es wurde Natriumcarbonat bis zur Erreichung des neutralen pH-Wertes zugesetzt. Sie wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Auszüge wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand verbliebene öl wurde durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9,5 :0,5 eluiert wurde. Die im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen mit demselben Rf-Wert wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt So wurde 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di-(allyl)-amino]-pyridazin als gelbes Öl erhalten.
Ultrarotspektrum
(in Mineralöl): 3350 bis 3100 cm -' (N H),
1715cm-1
(C = O von Carbamat),
1645 cm-1
\-C=CH2J
und 830 bis 825 cm-1
(2 aromatische
o-Wasserstoffatome)
Analyse für C3Hi9N5O2:
Berechnet: C 56,30, H 6,90, N 25,25%; gefunden: C 56,01, H 6,80, N 25,48%.
Beispiel 5
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxypropyl)-äthylaminoj-pyridazin
Es wurde analog wie im Beispiel 2 beschrieben verfahren, jedoch als Ausgangsmaterial 3-Chlor-6-[N-(2-hydroxypropyl)-äthylamino]-pyridazin verwendet So wurden 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N-(2-hydroxypropyl)-äthylamino]-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 1620C erhalten.
Analyse für Ci2H
Berechnet: C 50,87, H 7,47, N 24,72%; gefunden: C 50,95, H 7,57, N 24,81%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.6-Substituierte 3-Carbäthoxy hydrazinopy ridazine der allgemeinen Formel
HHO
! 1 Il
N-N-C-O-C2H5
DE2410201A 1973-03-07 1974-03-04 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2410201C3 (de)

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IT2129773 1973-03-07

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DE2410201A1 DE2410201A1 (de) 1974-09-26
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CH (1) CH586683A5 (de)
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