DE2723051C3 - NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
oder aber
2) R1 die Gruppe C]0H21—, und R2 eine der
Gruppen
HOOC
oder
bedeuten.
HOOC-(CH2J2-
HOOC-(CHOH)2-
sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze derjenigen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe
aufweisen.
2. N-(p'-Chlorbenzoyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid.
3. N-(Benzoyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid.
4. N-(3-Carboxypropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid.
5. Arzneimittel, insbesondere gegen peptische Ulcera, enthaltend zumindest eine der Verbindungen
gemäß Ansprüchen I bis 4 als Wirkstoff und einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen
wiedergegebenen Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere als Mittel gegen Ulcera wirksam. Chronische
Magen· und Zwölffingerdarm-Geschwüre, welche unter dem Sammelbegriff »peptische Ulcera« bekannt sind,
sind eine übliche leichte Erkrankung, für die die
verschiedensten Behandlungen schon vorgeschlagen
wurden. Die Behandlung hängt von der Ernsthaftigkeit
der Ulcera ab und reicht von einfachen Diätmaßnahmen bis zur medizinischen oder Arzneimittelbehandlung und
zum chirurgischen Eingriff.
Die Behandlung peptischer Ulcera durch eine Arzneimitteltherapie fand neuerdings eine beträchtliche
Aufmerksamkeit, und die meisten Arzneimittel, welche entwickelt wurden, vermeiden die den Atropinderivaten
eigenen anticholinergischen Wirkungen, welche unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. Tachycardie,
Mundtrockenbeit und Diarrhöe, verursachen (vgl. »The Pharmacological Basis of Therapeutics«, Herausg. L S.
Goodman und A. Gilman, Macmillan, New York, 1970). Einige Beispiele für derartige neuerdings entwickelte
Arzneimittel sind Glyzirrhetinsäurederivate (vgl. US-PS 38 91 750) und antisekretorische Verbindungen, wie z. B.
Phenoxypyrimidine(vgI.US-PS38 62 190). '
Eines der am verbreitesten anerkannten Antiulcermittel, das in der Therapie verwendet wird, ist das
Giyzirrhetinsäurederivat Carbenoxolonnatrium (vgi. »Carbenoxolone Sodium: a symposium«, Herausg. J. M.
Robinson und F. M. Sullivan, Butterworth, London, 1968). Von ihm wurde berichtet, daß es in Tierversuchen
die Bildung von Magengeschwüren verhütet und deren Heilung fördert; ferner wurde durch überwachte
klinische Versuche nachgewiesen, daß es die Heilung von Magengeschwüren fördert. Das Carbenoxolonnatrium wurde von europäischen Ärzten für Allgemeinmedizin für unter Ulcera leidenden Patienten verordnet,
und es ist ein Derivat der Essenz der Lakritze, eines europäischen Volksheilmittels für Ulcera. Jedoch ist es
nicht frei von ungünstigen Nebenwirkungen, was von seiner Ähnlichkeit in der Pharmakologie und in
Strukturmerkmalen zu Adrenocorticosteroiden herrührt (vgl. Acta. Med. Scand. Suppl, Band 312, S. 745
[1956]).
Diese Aldosteron-ähnlichen Eigenschaften umfassen
solche Wirkungen wie eine Antidiurese, Kaliumverlust und Muskelschwund, welche offensichtlich die Vorteile
des Carbenoxolonnatriums beeinträchtigen.
Bei einer Untersuchung zur Ermittlung von Verbindungen mit Antiulcerwirkung, welche selektive Eigenschaften von Carbenoxolon besitzen, wurde nun
überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzamide eine dem Carbenoxolon ähnliche,
diesem jedoch überlegene Antiulcerwirksamkeit aufweisen, wobei vorgenannte, diesem eigene unerwünschte Nebenwirkungen weitgehend nicht Auftreten.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäBen Verbindungen als Antiulcerwirkstoffe wurde durch ihre Fähigkeit
bestimmt, die I Ucerbildung bei Ratten nach der in der
US-PS 38 91 750 beschriebenen Methode zu hemmen, welche durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßt
wurden. Bei dieser Methode wird im wesentlichen die mittlere Anzahl gastrischer Erosionen, welche für eine
Kontrollgruppe aufgezeichnet wurde, mit der mittleren Anzahl von gastrischen Erosionen verglichen, welche
für die mit dem Wirkstoff behandelte Gruppe aufgezeichnet wurde, woraus die prozentuale Verminderung der Gesamtzahl an krankhaften Veränderungen
(% R.T.L) leicht berechnet werden kann, welche als Antiulcerwirksamkeit per se wiedergegeben wird.
Nachfolgend werden die Ergebnisse angeführt, welche auf diese Weise mit verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhalten wurden, welche an nicht
nüchterne Rallen teilweise in einer so geringen Dosis von IO mg/kg intraperitoncal verabreicht wurden.
Lfd. Nr, Verbindung
H
CuH27-
Antiulcerv/irksimkeit (% R, τ. U)
10 mg/kg 32 mg/kg
29
| 100 | |
| — | 100 |
| - | 81 |
| 50 | 79 |
| 47 | 80 |
32
92
54
| 9 | Qi)H2,- CH4O2C(CH2),- | 47 | KK |
| IO | Q11H2,- HO2C(CH2I2- | 56 | KK |
| Il | Qi)H21- HO2C(CHOHv- | 97 | |
| Carbcnoxnlonnalrium (Vergleich) | kein Schutz | KO |
Das Vermeiden einer aldosteronähnlichen antidiuretischcn und anticholinergischen Wirksamkeit durch die
erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich anhand einer der bevorzugten Verbindungen, nämlich
N-p-CarboxypropionylJ-p-amino-N'^decylJ-benzamid
(vgl. Beispiel 2) welche bei der oralen Verabreichung in einer Dosis von 32 mg/kg in dem zuvor beschriebenen
Tierversuch (mit durch Zwangsaufenthalt in der Kälte gestreßten Ratten) eine Antiulcerwirksamkeit von 58%
R.T.L. aufwies. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen '''ι Verbindungen und von Carbenoxolon, Diurese hervorzurufen bzw. zu verhüten, wurde nach dem von C. A.
Lip'nski in US-PS 38 91 750 beschriebenen Verfahren ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse waren folgende:
| Behandlung | Dosis | Uriruiussloli |
| (ml) | ||
| Tesi I | ||
| Kontrolle (Placebo) | - | 3,34 ± 1,61 |
| Verbindung des Beispiels 2 | 32 mg/kg, oral | 3,53 ± 0,88 |
| Test 2 | ||
| Kontrolle (Placebo) | - | 2,45 ± 0,55 |
| Ciirbcnoxolonnatrium (Vergleich) | KK) mg/kg, oral | 0,13 ±0,11 |
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäBen
Verbindungen weder eine diuretische noch eine antidiuretische Wirksamkeit aufweisen.
Die An- oder Abwesenheit einer antichlolinergischen Wirksamkeit im biologischen Profil der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde nach dem Verfahren von
M, M. Winbury u. a. in j. Pharm. Exp. Therap„ Band 95,
Seite 53 (J 949) ermittelt
Die Verbindung des Beispiels 2 schützte in einer oralen Dosis von 32 mg/kg die Ratten nicht vor der
durch eine intraperitoneal verabreichte Dosis von 10 mg/kg Methacholinchlorid hervorgerufenen Chromodakryorrhoe
(blutige Tränensekretion).
In diesem System führten 5 mg/kg intraperitoneal verabreichtes Atropinsulfat zu einem vollen Schutz über
mehr als 80 Minuten.
Aufgrund des nachgewiesenen weitgehenden Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen bei hoher Wirksamkeit
bzw. ihrer nachgewiesenen besonders hohen Wirksamkeit bei der Therapie von UIcera sind die
Verbindungen N-(3-CarboxypropionyI)- bzw. N-(p'-Chlorbenzoyl)-p-amino-N'-(decyl)-benzamid
und
N-(benzoyl)-p-amino-N'-(tridecyl)-benzamid insbesondere
von Interesse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I >5
werden hergestellt, indem man ein p-Amino-N-(n-decyI- bzw. n-tridecyl)-benzamid der Formel
(a)
NH2R,
(b) H2
NH2
CONHR1
(c) Acylierungsmittel
H2N
H
CONR1
CONR1
JO
worin Ri die Gruppe n-Cio^
mit einem entsprechenden
allgemeinen Formel
mit einem entsprechenden
allgemeinen Formel
— bzw. n—C13H27— ist,
Acylierungsmittel der
R2 C X
0
0
in Berührung bringt, worin R2 die in Anspruch 1
genannte Bedeutung besitzt und X eine Alkoxycarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der
Alkoxvgruppe, die Imidazol-1-yl-, tert-Butylcarboxygruppe
oder Brom, Iod, insbesondere aber Chlor, bedeutet
Zur Herstellung des p-Amino-N-(n-decyl- bzw. n-tridecyl)-benzamicts (3), das beim zuvor beschriebenen
Verfahren acyliert wird, sind verschiedene Vorstufen geeignet Diese Stufen bilden zusammen mit der Stufe
der Acylierung den vollständigen Syntheseweg für die neuen erfindungsgemäßen Produkte, wie in Schema A
dargestellt ist
Schema A
(D
N-C
-N
C-R,
Die Stufe (a) in Schema A ist eine Schotten-Baumann-Reaktion von p-Nitrobenzoylchlorid (1) mit dem
primären Amin R1NH2, worin Ri die n-Decyl- bzw.
n-Tridecylgruppe ist; Stufe (b) ist eine Reduktion der Nitrogruppe von Verbindung (2) durch katalytische
Hydrierung oder durch Hydrierung mittels eines Metalls in saurem Medium; während Stufe (c) eine
Schotten-Baumann-Reaktion des p-Aminobenzamids (3) mit dem weiter oben definierten Acylierungsmittel
darstellt.
Wie aus Reaktionsschema A ersichtlich, wird das als Ausgangsmaterial benutzte p-Amino-N-(n-decyl bzw.
n-tridecyl)-benzamid (3) durch Reduktion (Stufe b) des p-Nitrobenzamrds (2) hergestellt, welches seinerseits
durch Reaktion (Stufe a) von p-Nitrobenzoylchlorid mit dem gewünschten primären Amin erhalten wird. Die bei
öer Umsetzung der Stufe (a) angewandten Bedingungen sind gewöhnlich diejenigen des Schotten-Baumann-Verfahrens,
welches die Kombination von wässerigem Alkali- und einem organischen Lösungsmittel, in der
Regel Benzol, Chloroform, Toluol oder Methylenchlorid, zur Bildung eines Zweiphasensystems darstellt.
Andere Bedingungen, welche in gleicher Weise zur Vervollständigung dieser Umsetzung erfolgreich sind,
bestehen in einer einphasigen Kombination organischer Base mit organischem Lösungsmittel, wobei die
organische Base gewöhnlich Pyridin oder Triethylamin ist
Die in der Reduktionsstufe (b) angewandte katalytische Hydrierung ist das übliche Verfahren; sie wird nach
bekannten Methoden durchgeführt. Der Katalysator kann aus der Vielzahl erhältlicher und zur Reduktion
einer Nitrogruppe geeigneter Katalysatoren ausgewählt werden, wobei einige dieser Katalysatoren
Platinoxid, Raney-Nickel und Palladium auf Holzkohle sind. Das gewünschte p-Aminobenzamid (3) kann aber
auch synthetisiert werden, indem man das Zwischenprodukt (2), d. h. p-Nitro-N-(n-decyl bzw. n-tridecyl)-benzamid, mit Metall in einem sauren Medium nach dem in ).
Am. Chem. Soc, Band 60, Seite 1081 (1938) beschriebenen Verfahren reduziert. Für die Reduktion der
Nitrogruppe kann eine Vielzahl von Übergangsmetallen und reduktiven Salzen verwendet werden, wie z. B.
Eisen in Essigsäure, Zinn-ll-chlorid in Salzsäure sowie
Zink in Essigsäure. Das zweckmäßigste und bevorzugte Verfahren unter diesen zur Reduktion der Nitrogruppe
geeigneten Verfahren ist die katalytische Reduktion über Platinoxid (Adams-Katalysator).
Die letzte Reaktionsstufe des Schemas A. die Stufe (c),
uui cii weiche die eiiiiiuuiigsgemäBen Produkte hergestellt
werden, wird am zweckmäßigsten durchgeführt, indem man das klassische Zweiphasenverfahren nach
Schotten-Baumann für die Amidbildung modifiziert, indem man ein flüssiges oder festes organisches Amin
verwendet, wünschenswerterweise ein tertiäres Amin. wie z. Ii. Pyridin, Triethylamin oder Lutidin, anstelle des
herkömmlicheren wässerigen Alkalis, wodurch man mit dem inerten, hydrophoben organischen Lösungsmittel
zu einer einphasigen Lösung gelangt. Beispielsweise wird eine Lösung von Benzoylchlorid in einem
trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Chloroform, tropfenweise zu einer
gerührten Lösung von p-Amino-N(n-decyl)-benzamid in einer organischen Base zugegeben, wobei das Lösungsmittel
im Gemisch gewöhnlich aus Benzol oder Chloroform und Pyridin oder Triethylamin besteht, und
die Zugabe bei Raumtemperatur erfolgt. Die Umsetzung beginnt in der Regel unverzüglich, was sich durch
einen teilweisen Niederschlag von Pyridiniumhydrochlorid äußert: ein typisches Verfahren besteht in der
Erwärmung des Reaktionsgemisches unter Rückfluß während 1 bis 5 Stunden oder bis die Bildung des
N-iBenzoyll-p-amino-N'-in-deryh-henzamirk im w»·
sentlichen vollständig ist.
Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt: gewünschtenfalls kann es mit Benzol oder einem
anderen hydrophoben organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat. Chloroform oder Methylenchlorid, vor
der Wasserextraktion verdünnt werden. Jedenfalls besteht das folgende übliche Aufarbeitungsverfahren in
der Extraktion des Reaktionsgemischs mit Wasser, einem Trocknen der rrganichen Phase, beispielsweise
mit einem hydrophilen anorganischen Salz wie Magnesiumsulfat, und einem Abdestillieren des organischen
Lösungsmittels von der filtrierten organischen Lösung im Vakuum. Die letzte Reinigung des erhaltenen
Rohproduktes wird in der Regel durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol.
Methanol, einem Gemisch aus Ethanol und Benzol oder Ethanol und Wasser, vorgenommen. Beispiele für
andere Verfahren zum Reinigen und Isolieren des Produktes aus komplexeren Reaktionsgemischen sind ι
ζ. B. die Säulenchromatographie, das Destillieren unter Vakuum und die Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Das Acylierungsmittel R2CO-CI, welches das Reagens
der Stufe (c) ist, ist leicht zugänglich oder kann leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel führt die Umsetzung der aromatischen Carbonsäure ArCOOH (worin Ar die Phenyl-, Phen-
oxy-, ο- oder p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, Carboxyphenyl- oder 3-Pyridylgruppe ist), mit Thionylchlorid unter trockenen Bedingungen bei Raumtemperatur
während einer kurzen Zeit, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, zum Acylierungsmittel der
allgemeinen Formel ArCOCI. Das übliche Trennverfahren für ein derartiges Acylierungsmittel, d. h. ein
Carbonsäurehalogenid, erfordert die Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid, üblicherweise durch
Abdampfen unter Vakuum und anschließendes Verreiben des erhaltenen rohen Säurechlorids mit einem
inerten organischen Lösungsmittel. Dieses derart behandelte Carbonsäurehalogenid kann sodann als
solches in ungereinigtem Zustand als das Acylierungsmittel der Schotten-Baumann-Reaktion benutzt werden,
um die erfindungsgemäßen Produkte herzustellen. Andere Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurehaiogeniden
sind ebenfalls geeignet, wie z. B. die Behandlung der gewünschten Carbonsäure mit dem
entsprechenden Oxalylhaiogenid, PCh oder PCI5.
Die aus dem zuvor beschriebenen Acylierungsmittel austretende Gruppe ist ein Halogen, wenn das
Acylierungsmittel ein Säurehalogenid ist, jedoch können mit gleicher Leichtigkeit wie der Substituent X des
Acylierungsmittels andere austretende Gruppen benutzt werden. Gemischte Anhydride und »Pseudohalogene«,
wie z.B. der lmidazol-1-rest, sind beides
Gruppen, welche bei ihrer Verwendung als die uus dem Acylierungsmittel austretende Gruppe X leicht die
Acylierung des z. B. p-Amino-N-(n-iiecyl)-benzamids ermöglichen, wenn man die in der Literatur beschriebenen
allgemeinen Reaktionsbedingungen anwendet. Beispielsweise kann Bernsteinsäuremonomethylester
mit Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat oder Pivaloylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und organischen Amins in Berührung gebracht werden wobei sich ein Acylierungsmittel
bildet, welches im Falle von Ethylchlorformiat das gemischte Anhydrid
CHjO2C(CH2)2CO2CO2ethyl
Dieses Acylierungsmittel vom Typ eines gemischten Anhydrids kann sodann auf gleiche Weise wie das
Carbonsäurehalogenid zur Acylierung des p-Amino-N-(n-decyl)-benzamids
verwendet werden, jedoch mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Anwesenheit eines
organischen Amins als Base während der Acylierungsendstufe nicht erforderlich ist.
Die 3 Arten der als Acylierungsmittel verwendeten Carbonsäuremonohalogenide. welche auf zuvor beschriebene
Art hergestellt werden können, sind
A) die zuvor genannten aromatischen Carbonsäurehalogenide ArCOX,
B) die Monohalogenide der 3-Carboxymethyl-propionsäure
und 3-Carboxy-propionsäure der Formeln
und
C) die Weinsäuremonohalogenide der Formel
C) die Weinsäuremonohalogenide der Formel
HOOc-(CHOH)2-CO-CI
Von diesen Typen kann das 3-Carboxymethyl-propionsäurechlorid
durch Vermischen von Thionylchlorid
mit Bernsteinsäuremonomethylester hergestellt werden;
dieser Halbester kann durch Disproportionierung eines stöchio'Tietrischen Gemisches von Bernsteinsäure
und ihres Dimethylesters hergestellt werden. So wird Dimethylsuccinat mit Bernsteinsäure in einer warmen
(120 bis 1400C) Lösung in Di-(n-butyl)-äther und
wasserfreiem HCI disproportioniert, wobei nach Reirrigung in guter Ausbeute der Bernsteinsäuremonomethylester
erhalten wird. Dieser wird sodann mit Thionylchlorid unter Bildung des Säu-cchlorids behandelt.
Die Säuremonohalogenide z. B. des Monomethylcsters der Weinsäure können auf die gleiche Weise
hergestellt werden, jedoch müssen zuerst die Hydroxylgruppen geschlitzt werden, gewöhnlich als Acetylester
nach dem Verfahren in J. Am. Chem. Soc, Band 63, Seite
1655(1941).
Das durch Acylierung des Benzamids(3), worin Ri die n-Decylaruppe bedeutet, mit dem Säuremonochlorid
des Bernsteinsäuremonomethylester erhaltene N-(3-CarboxymethylJ-Derivat
kann durch alkalisches Verseifen in das entsprechende N-(3-Carboxy)-Derivat übergeführt
werden (vgl. Beispiel 2). In ähnlicher Weise wird N (dl-2,3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
durch Verseifung des entsprechenden N-(dl-2,3-Dicetoxy-3-carboxymethyl-propionyl)-Derivates
erhalten, welch letzteres durch Acylierung des Benzamids (3), worin Ri die n-Decylgruppe ist, mit
dem Säuremonochlorid des Weinsäuremonomethylesters deren Hydroxylgruppen acetyliert wurden, hergestellt
wurde (vgl. Beispiel 3).
Das Verfahrensschema A kann kurz als ein solches beschrieben werden, bei dem zuerst der Amidrest und
sodann der Anilidrest gebildet werden. Ein geeignetes Alternativverfahren bringt die Umkehr des zuvor
beschriebenen Verfahrens mit sich, indem nämlich zuerst das Anilidfragment und sodann der Amidrest
gebildet werden.
Bei diesem Alternativverfahren, welches nachfolgend durch das Syntheseschema B veranschaulicht wird,
wobei Ri und R2 jeweils die in Anspruch I genannte
Bedeutung besitzen, wird das Alkyl-p-aminobenzoat (5)
verwendet, woDei aie Aikyigruppe 1 bis 4 Kohienstotiatome
aufweist, und insbesondere der Methylester aufgrund seiner leichten Zugänglichkeit als Ausgangsmaterial
verwendet wird. In der Reaktionsstufe (d) wird die Aminogruppe dieses Benzoats mit dem entsprechenden
Acylierungsmittel R2-CO-X umgesetzt, wonach
das Methylcarboxylat des erhaltenen p-Carboxymethyl-N-(monosubstit.)-anilids
(6) in der Reaktionsstufe (e) mit verdünntem Natriumbicarbonat hydrolysiert wird, wobei
sich das p-Carboxy-N-(monosubstit.)-anilid (7) bildet. Dieses wird sodann in der Reaktionsstufe (f) mit
Thionylchlorid oder einem anderen Halogenierungsmittel unter Bildung des entsprechenden Carbonsäurehalogenids
(8) gerührt das sodann in der Reaktionsstufe (g) mit n-Decyl- bzw. n-Tridecylamin (Ri = n—C10H21 —
bzw. n—C1JH27—) unter Bildung der neuen Stoffe (I)
gemäß der Erfindung in Berührung gebracht wird.
Schema B
NH2
(5)
(d) I Acylierungsmittel
O O
Il /-χ Il
CHjOC / O V NHCR2 (ft)
(Ο NaHCO,
O O
!! ■ Ii
HOC \ O ■ NHCR2 (7)
(Π SOX; (X' = lliilom-n)
O O
1I ,- Il
X' C < O > NIICR,
NH2R1
H O
N C
R,
CR,
Im Schema B ist
die Stufe (d) eine Scholtcn-Baumann-Reaktion der
Verbindung (5) mit dem entsprechenden Acylierungsmittel, welches das gleiche ist, wie im obif^n
Schema A definiert;
Siufe (e) eine alkalische Hydrolyse des Esters;
Stufe (f) die Bildung des Carbonsäurehalogenids (8), welche erreicht wird, indem man die Säure (7) mit PCh, PCI-,, einem Oxalkylhalogenid oder vorzugsweise mit Thionylchlorid umsetzt;
Stufe (g) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (8) mit dem entsprechenden Amin RiNH2;
Stufe (f) die Bildung des Carbonsäurehalogenids (8), welche erreicht wird, indem man die Säure (7) mit PCh, PCI-,, einem Oxalkylhalogenid oder vorzugsweise mit Thionylchlorid umsetzt;
Stufe (g) eine Schotten-Baumann-Reaktion der Verbindung (8) mit dem entsprechenden Amin RiNH2;
X'ein Halogenatom.
Die für die Schotten-Baumann-Reaktionen und die Bildung des Säurehalogenids geeigneten Bedingungen
wurden weiter oben beschrieben. Die alkalische Hydrolyse wird bewirkt, indem man ein Gemisch des
Anilids (6) mit einer Base, wie z. B. Natriumbicarbonat,
Natriumcarbonat oder verdünnter Natron- oder Kalilauge in einem wässerigen Alkohol, wie z. B. Methanol
oder Äthanol, so lange rührt, bis die Esterpaltung im wesentlichen vollständig ist.
Die erfindungsgemäßen, als Antiulcermittel wirksamen
Verbindungen können sowohl intraperitoneal als auch oral zur Beschleunigung der Heilung oder
Verhütung der Bildung von gastrischen Ulcera verabreicht
werden. Ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung gastrischer Ulcerbiidung ist in Situationen
zweckmäßig, wo die Ulcerbildung schon eingetreten ist oder auch in solchen, wo eine prophylaktische
Behandlung angezeigt ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger verabreicht werden, welcher auf Grundlage des ausgewählten Verabreichungsweges und
der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten
verabreicht werdin, welche herkömmliche Exzipientien,
Bindemittel und Sprengmittel (disintegrants) enthalten, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Natriumeitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat, Stärke, Alginsäure, komplexe Silikate, Milchzucker, Gelatine und Gummi
arabicum.
Ähnliche Zusammensetzungen können auch oral in Gelatinekapseln verabreicht werden, wobei die bevorzugten
Exzipientien Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole hohen Molekulargewichtes sind.
Diese Verbindungen können als Elixiere oder orale Suspensionen zubereitet werden, welche Geschmacks-
und/oder Färbemittel enthalten; sie können sodann auch zur oralen Verabreichung zur Ulcerbekämpfung
verwendet werden.
In der Regel werden diese Antiulcermittel gewöhnlich
oral in einer Dosis von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht, obgleich
zwangsläufig Schwankungen auftreten, und zwar in Abhängigkeit vom Zustand und dem individuellen
Ansprechen des Patienten sowie dem speziellen Wirkstoff und der Art der ausgewählten pharmazeutischen
Zubereitung.
Präparat A:
p-Nitro-N-(-decyl)- und p-Nitro-N-(n-tridecyl)-bcnzamid
Eine gerührte Lösung aus 15,73 g (0,10 Mol)
n-Decylamin, gelöst in 200 ml Chloroform, wurde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) mit 18,5 g (0,10MoI)
p-Nitrobenzoylchlorid in Form eines Feststoffs, welcher
in kleine Portionen unterteilt war, versetzt. Nach Abschluß dieser Reaktionsstufe wurden 250 ml einer
5%igen Natronlauge schnell zur Chloroformlösung zugegeben, und das erhaltene zweiphasige Reakiionsgemisch
wurde sodann über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der beiden
Phasen wurde die wässerige Phase einmal mit 200 ml Chloroform gewaschen, und diese Chloroformwaschflüssigkeit
wurde zur organischen Phase zugegeben. Die vereinte organische Lösung wurde sodann einmal mit
300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels unter Absaugen und des Chloroformlösungsmittels
durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene rohe Feststoff aus einer
Minimalmenge Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei 20,82 g (95%) reines p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid
mit einem Schmelzpunkt von 88—900C erhalten wurden.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung einer äquivalenten molaren Menge von
n-Tridecylamin p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid erhalten;
F. 85-86° C.
Präparat B:
p-Amino-N-(n-decyl)- und p-Amino-N-(n-tridecyl)·
benzamid
benzamid
Eine in einer Parr-Schüttelflasche befindliche Aufschlämmung
von 29,00 g (0,095 MoI) p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid in 200 ml Methanol wurde gelinde
erwärmt, um das gesamte Benzamid aufzulösen. Sodann wurden 0,1 g AdanVs-Platinoxid-Katalysator zugegeben,
und das Gemisch wurde auf einen Parr-Wassei'stoffreduktionsapparat
gestellt und so lange geschüttelt, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr festgestellt
werden konnte (innerhalb eines Zeitraums von 0,67 Stunden wurden 12,2 kg Wasserstoff absorbiert).
Der erhaltene Schlamm wurde aus dem Reaktionsge-
in faß entfernt und sodann in 250 ml heißem Methanol
aufgelöst und durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator und eine geringe Menge an nicht-identifiziertem
Material, welches in dem heißen Methanol unlöslich war, zu entfernen. Das alkoholische Filtrat
r> wurde sodann im Vakuum eingeengt, wobei schließlich
ein roher Feststoff erhalten wurde, welcher nach Umkristallisation aus einer Minimalmenge an Methanol
22.0 e (82%) reines p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid mit
einem Schmelzpunkt von 114 bis 117°C ergab.
'" Analyse:(fürCi7H28N2o)
Ben: C 73,76, H 10,21, N 10,14%,
gef. C 74.03, H 9,94, N 10,27%.
gef. C 74.03, H 9,94, N 10,27%.
Nach dem gleichen Verfahren wurde unter Verwen- y>
dung von p-Nitro-N-(n-tridecyl)-benzamid als Ausgangsmaterial p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid hergestellt;
F. 120- I21°C.
PräparatC:
j() J-Carboxymelhyl-propionylchlorid
j() J-Carboxymelhyl-propionylchlorid
Ein gerührter Teil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 13,21 g (0,10 Mol) Bernsteinsäuremonomethylester
in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der
π Lösung unter trockenen Bedingungen über Nacht wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum
abgedampft. Der flüssige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 15 g des farblosen
3-Carboxymethylpropionylchlorids (Ausbeute 98%)
4(i mit einem Siedepunkt von 62 bis 65°C/8 mbar erhalten
wurden.
Präparat D:
p-Chlorbenzoylchlorid
p-Chlorbenzoylchlorid
4i Ein gerührterTeil von 50 ml Thionylchlorid wurde bei
Raumtemperatur mit 2,60 g (0,0165 Mol) p-Chlorbenzoesäure
in Form eines in kleine Teilmengen unterteilten Feststoffs versetzt. Nach dem Rühren der Lösung
unter trockenen Bedingungen über Nacht wurde das
ίο überschüssige Thionylchlorid durch Abdampfen im
Vakuum entfernt, wobei ein roher gelber Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde einmal mit
wasserfreiem Äther gewaschen und sodann unter Vakuum getrocknet, wobei 2,89 g p-Chlorbenzoylchlo-
■ji rid erhalten wurden. Dieses wurde als solches
unverzüglich im Beispiel 4 eingesetzt.
N-(3-Carboxymethylpropionyl)-p-amino-
N'-(n-decyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 9,28 g (0,034 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 100 ml trockenem
bs Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 530 g (0,035 Mol) 3-Carboxymethyl-propionylchlorid
in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 3
Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Es wurde in 150 ml Wasser gegossen, und das
erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 2 Portionen zu je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte
organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Trockenmittels
unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester Rückstand
erhalten, der in heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung dieser Methanollösung mit Aktivkohle und
das nachfolgende Filtrieren unter Absaugen durch Diatomeenerde zur Entfernung des Entfärbungsmittels
führte nach Verdünnung mit Wasser und Abkühlen zu 9,35 g (Ausbeute 70%) reinem N-(3-Carboxymethylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
mit einem Schmelzpunkt von 160 bis I63,5°C.
Analyse: (für C22H34O4N2)
Ber.: C 67,66. H 8,78, N 7,17%,
gef.: Γ 67,85, H 8,81, N 7,32%.
gef.: Γ 67,85, H 8,81, N 7,32%.
N-(3-Carboxypropionyl)-p-amino-N'(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 5,76 g (0,0147 Mol) N-(3-Carboxymethylpropionyl)-p-amino-N
-(n-decyl)-benzamid in 250 ml Methanol (vom Reagensreinheitsgrad) wurde mit 30 ml einer 5%igen (Gew./Gew.) wässerigen
Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde gerührt, und nach etwa 10 Minuten bildete sich ein
Niederschlag. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, und die Aufschlämmung wurde sodann in
200 ml Wasser gegossen und mit In Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert
und sodann mit siedendem 95%igem Äthanol verrieben. Die trübe Äthanollösung wurde gekühlt, und
der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 5,43 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten Verbindung erhalten
aufwies.
Analyse: (für C42HmO4N2 · H2O)
Ber.: C 65.60. H 8,58, N 7,23%,
gef.: C 65,63. H 8,40, N 7,31%.
Ber.: C 65.60. H 8,58, N 7,23%,
gef.: C 65,63. H 8,40, N 7,31%.
N-(dl-2,3-Dihydroxy-3-carboxypropionyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamid
Eine Lösung von 1,12 g (0,002 Mol) N-(dl-2,3-Diacetoxy-S-carboxymethylpropionylJ-p-amino-N'-decylbenzamid
in 50 ml Methanol (vom Reagensreinheitsgrad) wurden mit 25 ml 5%iger (GewVGew.) wässeriger
Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde gerührt, wobei sich nach etwa 10 Minuten ein
Niederschlag bildete. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, und sodann wurde die Aufschlämmung mit
25 ml Chloroform versetzt Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 η Salzsäure neutralisiert Der erhaltene
Niederschlag wurde abfiltriert und sodann mit kochendem 95°/oigem Äthanol verrieben. Die warme Äthanollösung
wurde abgekühlt, und der Niederschlag abfiltriert, wobei 0,84 g (Ausbeute: 98%) der gewünschten
Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 254° C (Zers.) aufwies.
AHaIySe^fUrC42H64O12N4 · 3 H2O)
Ber.: C 57,92, H 7,10, N 6,43%. gef.: C 57,88, H 7,06, N 639%.
Das Ausgangsmaterial N-(dl-2,3-Diacetoxy-3-ca-toxymethylpropionyl)-p-amino-N'-(n-decyI)-benzamid
ίο war wie folgt erhalten worden:
Eine gerührte Aufschlämmung von 8,30 g (0,030 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 100 ml trockenem
Benzol und 50 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 8,80 g (0,030 Mol) dl-2,3-Diacet-
i> oxy-S-carboxymethyl-propionylchlorid (vgl. J. Am.
Chem. Soc, Band 63, Seite 1655 [1941]) in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Nach völliger Zugabe
wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Es wurde in 150 ml
Wasser gegossen, und das erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 2 Portionen Methylenchlorid von je
200 ml extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann
zur Entfernung des Trocknungsmittels unter Absaugen
r. filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum
wurde ein fester roher Rückstand erhalten, welcher in heißem Methanol aufgelöst wurde. Die Entfärbung
dieser Methanollösung mit Aktivkohle und nachfolgende Filtration unter Absaugen durch Diatomeenerde zur
so Entfernung des Entfärbungsmittels führte nach Verdünnung
mit Wasser und Abkühlen zu 2,13 g (Ausbeute: 14%) der gewünschten Verbindung, welche einen
Schmelzpunkt von 60 bis 63°C aufwies.
!' Beispiel 4
N-(p'-Chlorbenzoyl)-p-amino-N'-(n-decylbenzamid
4(i Eine gerührte Aufschlämmung von 4,15 g (0.015 Mol)
p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid in 50 ml trockenem Beii/.ui um] j mi iruckeiiein ryriuin wurde bei
Raumtemperatur mit einer Aufschlämmung · on 2,89 g (0,017 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml trockenem
4-, Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das
Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann
in 150 ml Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Nieder-Schlags
durch Filtrieren unter Absaugen, wurde er aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 4,13 g der
gewünschten Verbindung erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 240 bis 242° C aufwies.
Analyse: (für C24H3IO2N2Cl)
Ber.: C 69,47, H 7,53, N 6,75, Cl 8,54%, gef.: C 69,18, H 7,55, N 6.69, Cl 8.52%
Beispiele 5bis7 N-(aroyl)-p-amino-N'-(n-decyl)-benzamide
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des in Beispie! 4 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid das entsprechende aromatische
Säurechlorid verwendet wurde:
Beisp. Aroylgruppe
Nr,
F. (Q Ber.
GeC
Benzoyl
p'-Methoxybenzoyl
o'-Chlorbenzoyl
213-214
231-232
144-146 C 75,75
H 8,48
N 7,36
H 8,48
N 7,36
C 73,14
H 8,35
N 6,82
H 8,35
N 6,82
C 69,46
H 743
N 6,75
H 743
N 6,75
C 75,53
H 8,51
N 7,31
H 8,51
N 7,31
C 73,03
H 8,08
N 6,49
H 8,08
N 6,49
C 69,44
H 7,46
N 6,54
H 7,46
N 6,54
Beispiel 8
N-(Benzoyi)-p-amino-N'"-(n-tridecyi)-benzamid
N-(Benzoyi)-p-amino-N'"-(n-tridecyi)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,010 MoI) p-Amino-N-(p-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem
Benzol und 5 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 135 g
(0,010MoI) Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Benzol versetzt Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 6
Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann in 150 ml
Wasser gegossen, was zur Bildung eines festen Niederschlags führte. Nach Abtrennung dieses Niederschlags
durch Filtrieren unter Absaugen wurde dieser aus 95°/oigem Äthanol umkristallisiert, wobei 3,79 g
(Ausbeute: 90%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 207 bis 2080C
aufwies.
Analyse: (für C25H38O2N2)
Ber.: C 76,73, H 9,06, N 6,63%,
gef.: C 76,46, H 9,10, N 6,50%.
gef.: C 76,46, H 9,10, N 6,50%.
Beispiel 9
N-Isonicotinyl-p-ainino-N'-in-tridecylJ-benzamid
N-Isonicotinyl-p-ainino-N'-in-tridecylJ-benzamid
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme,
daß anstelle von Benzoylchlorid Isonicotinsäurechlorid verwendet wurde:
202-203
Analyse
ber. (%)
ber. (%)
gef". (%)
C 73,72
H 8,80
N 9,92
H 8,80
N 9,92
Beispiel 10
C 73,4: H 8,8! N 9,8:
N-(PhenoxyfoiTnyl)-p-amino-N'-(n-tridecyl)-benzamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 3,18 g (0,10 Mol) p-Amino-N-(n-tridecyl)-benzamid in 50 ml trockenem
Benzol und 10 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 235 g (0,015
Mol) Phenylchlorformiat in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch
unter Rückfluß über Nacht erwärmt und sodann abkühlen gelassen. Das gesamte Gemisch wurde sodann
in 150 ml Wasser gegossen und mit 2 Portionen Ethylacetat zu je 200 ml extrahiert. Die vereinte
organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Trocknungsmittels
sodann unter Absaugen filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein roher fester
Rückstand erhalten, welcher aus Benzol umkristallisieri wurde; hierbei wurden 1,72 g der gewünschten Verbindung,
welche sich bei 2000C zersetzte, erhalten.
Analyse: (für C27H38OiN2)
Ber.: C 73,94, H 8,73, N 639%,
gef.: C 73,70, H 9,07, N 6,74%.
gef.: C 73,70, H 9,07, N 6,74%.
030 231/34
Claims (1)
1. N-fAcylJ-p-amino-N'-irj-decyl- und n-tridecylj-benzamide der allgemeinen Formel I
N-C
ίο
wonn
I) R, die Gruppe C13H27—, und R2 eine der
Gruppen QH5-, QH5O— oder
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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